WO2021225161A1 - Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた抗うつ・抗不安薬 - Google Patents

Ｐａｃ１受容体拮抗薬を用いた抗うつ・抗不安薬 Download PDF

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一朗 ▲高▼▲崎▼
均 橋本
敦子 早田
勇介 新谷
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Kagoshima University NUC
University of Toyama NUC
University of Osaka NUC
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Kagoshima University NUC
Osaka University NUC
University of Toyama NUC
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an antidepressant / anxiolytic drug using a PAC1 receptor antagonist.
  • Anxiety disorder is a collective name for a group of mental illnesses whose main symptom is anxiety, while “depression” refers to those whose depressed mood is more than a certain degree.
  • anxiety disorder precedes about 40% of depression, and it is said that when anxiety disorder and depression occur together, it tends to be severe and treatment-resistant.
  • Treatment of anxiety disorder / depression can be divided into drug therapy and psychotherapy.
  • drug therapy the first-line drugs for both anxiety disorders and depression in recent years are selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), which are antidepressants, but benzodiazepine derivatives (BZD: benzodiazepine acceptance) are used for early-onset anxiety disorders. Body agonists) are still commonly used.
  • SSRIs serotonin reuptake inhibitors
  • BZD benzodiazepine derivatives
  • Body agonists body agonists
  • psychotherapy is based on cognitive behavioral therapy.
  • SSRIs and BZDs have their own characteristics, and combination therapy is recommended based on the strengths and weaknesses of both.
  • SSRIs have no immediate effect (it takes 2 to 4 weeks to develop the effect), and the initial stage of administration (1 to 2).
  • side effects such as drowsiness, nausea, loss of appetite, diarrhea, and loose stools, and temporary increase in anxiety (serotonin syndrome) may be observed.
  • side effects such as drowsiness, nausea, loss of appetite, diarrhea, and loose stools, and temporary increase in anxiety (serotonin syndrome) may be observed.
  • side effects such as drowsiness, nausea, loss of appetite, diarrhea, and loose stools, and temporary increase in anxiety (serotonin syndrome) may be observed.
  • side effects such as drowsiness, nausea, loss of appetite, diarrhea, and loose stools, and temporary increase in anxiety (serotonin syndrome) may be observed.
  • side effects such as drowsiness, nausea, loss of appetite, diarrhea, and loose stools,
  • ketamine optical isomer esketamine was approved in the United States and Europe as a nasal spray to be used in combination with an oral antidepressant. Esketamine is said to have immediate effects compared to other antidepressants. It has also been reported that ketamine has an immediate effect on suicidal ideation and suicidal ideation in patients with severe depression. However, it is known to have a psychiatric symptom-inducing effect, dissociation symptom, and dependence due to repeated administration, and there is a problem in safety.
  • PACAP Pulitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide
  • PACAP is a neuropeptide isolated and structurally determined from the hypothalamus of sheep using rat pituitary adenylate cyclase activity as an index in 1989, and mechanical pain via spinal cord PAC1 receptor. Although it causes hypersensitivity (mechanical allodynia: a phenomenon in which pain is felt even when touched) (Non-Patent Document 1), it is not clear what kind of pain is clinically (in humans) involved.
  • PACAP PACAP receptor
  • SNL model peripheral nerve impaired pain
  • PACAP PACAP receptor
  • Patent Document 1 describes that an anti-PACAP antibody and an antigen-binding fragment thereof are useful as a prophylactic or therapeutic agent for depression, anxiety disorders, and the like.
  • Patent Document 2 shows that the compounds PA-8 and PA-9 and their derivatives have PAC1 receptor antagonistic activity and analgesic activity, but mentions antidepressant / anxiolytic activity. No.
  • Compound PA-8 has the following formula (A): The compound is represented by the following formula (B): It is a compound indicated by.
  • the above compounds are common in that they have a nitrogen-containing heterocyclic structure and a lactam structure containing two or more nitrogen atoms.
  • the present invention has a mechanism of action different from SSRI and BZD, which are conventionally widely used for the treatment of anxiety disorders / depression, and is an effective anti-treatment resistant (refractory) stress disorder / anxiety disorder / depression.
  • the challenge is to provide depression and anxiolytics.
  • the gist of the present invention is as follows.
  • Antidepressant / anxiolytic drug containing the compound represented by (1) or a salt thereof or a solvate thereof.
  • the anxiolytic / anxiolytic agent of the present invention has a mechanism (PAC1 receptor antagonism) different from SSRI and BZD, which are conventionally used for the treatment of anxiety disorders / depression, and BZD using rodents. It enables treatment of anxiety disorders and depression that avoids the sedative effect (leading to adverse effects such as drowsiness and dizziness) at the medicinal dose often observed in the effect examination of SSRI.
  • PAC1 receptor antagonism PAC1 receptor antagonism
  • the antidepressant / anxiolytic drug of the present invention does not show a pharmacological effect on normal mice, but is highly effective in a pathological model (stress-induced anxiety / depression-like model mouse), and thus has side effects. It makes it possible to perform treatment that is specific to a small number of pathological conditions.
  • the antidepressant / anxiolytic agent of the present invention has both anxiolytic and anxiolytic effects, it can be expected to improve the QOL of depressed patients with anxiety disorders, which are considered to be highly intractable.
  • FIG. 1 shows the effects of PA-8 and PA-81004 (evaluation in an open field test) in normal mice.
  • FIG. 2 shows the effects of PA-8 and PA-81004 (evaluation in a light-dark test) in normal mice.
  • FIG. 3 shows the effects of PA-8 and PA-81004 in normal mice (evaluation in an elevated cross maze test).
  • FIG. 4 shows the effects of PA-8 and PA-81004 (evaluation in a forced swimming test) in normal mice.
  • FIG. 5 shows the effects of PA-9 and PA-915 (evaluation in an open field test) in normal mice.
  • FIG. 6 shows the effects of PA-9 and PA-915 (evaluation in a light-dark test) in normal mice.
  • FIG. 1 shows the effects of PA-8 and PA-81004 (evaluation in an open field test) in normal mice.
  • FIG. 2 shows the effects of PA-8 and PA-81004 (evaluation in a light-dark test) in normal mice.
  • FIG. 3 shows the
  • FIG. 7 shows the effects of PA-9 and PA-915 in normal mice (evaluation in an elevated cross maze test).
  • FIG. 8 shows the effects of PA-9 and PA-915 (evaluation in a forced swimming test) in normal mice.
  • FIG. 9 shows the improvement effect (evaluation in the open field test) of PA-8 and PA-81004 on single restraint stress-induced anxiety-like behavior.
  • FIG. 10 shows the improving effect of PA-8 and PA-81004 on single restraint stress-induced anxiety-like behavior (evaluation in a light-dark test).
  • FIG. 11 shows the improvement effect of PA-9 and PA-915 on single restraint stress-induced anxiety-like behavior (evaluation in an open field test).
  • FIG. 12 shows the improving effect of PA-9 and PA-915 on single restraint stress-induced anxiety-like behavior (evaluation in a light-dark test).
  • FIG. 13 shows a comparison of the effects of PA-915 and the existing drug fluoxetine on single-restraint stress-induced anxiety-like behavior (evaluation in an open field test (10-minute free search)).
  • FIG. 14 shows a comparison of the effects of PA-915 and the existing drug fluoxetine on single-restraint stress-induced anxiety-like behavior (evaluation in an open field test (30-minute free search)).
  • FIG. 15 shows the improving effect of daily administration of PA-8 once daily for 7 days for chronic social defeat stress-induced social behavioral abnormalities (depression-like behavior).
  • FIG. 16 shows the improving effect of continuous administration of PA-8 for 7 days on the suppression of sucrose preference (depression-like behavior) due to chronic social defeat stress.
  • FIG. 17 shows the effect of daily administration of PA-9 once daily for 7 days on chronic social defeat stress-induced social behavioral abnormalities (depression-like behavior).
  • FIG. 18 shows the improving effect of single and 7-day continuous administration of PA-9 on sucrose palatability suppression (depression-like behavior) due to chronic social defeat stress.
  • FIG. 19 shows the immediate antidepressant effect 60 minutes after a single administration of PA-915 on chronic social defeat stress-induced social behavioral abnormalities (depression-like behavior).
  • FIG. 20 shows a sustained antidepressant effect 7 days after a single dose of PA-915 on chronic social defeat stress-induced social behavioral abnormalities (depressive behavior).
  • FIG. 21 shows a sustained antidepressant effect 28 days after a single dose of PA-915 on chronic social defeat stress-induced social behavioral abnormalities (depressive behavior).
  • FIG. 22 shows the immediate anxiolytic effect (evaluation in a light-dark test) 60 minutes after a single administration of PA-915 on anxiety-like behavior due to chronic social defeat stress.
  • FIG. 23 shows a significant anxiolytic effect (evaluation in an open field test) 24 hours after a single administration of PA-915 on anxiety-like behavior due to chronic social defeat stress.
  • FIG. 24 shows a sustained anxiolytic effect (evaluation in an elevated cross maze test) 48 hours after a single dose of PA-915 on anxiety-like behavior due to chronic social defeat stress.
  • FIG. 25 shows the improvement effect of a single dose of PA-915 on depressive behavior due to chronic social defeat stress and abnormal plasma corticosterone secretion (sucrose preference test, forced swimming test, enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)). Evaluation) is shown.
  • FIG. 26 shows the immediate and sustained improvement effect of a single dose of PA-915 on cognitive dysfunction due to chronic social defeat stress (evaluation in Y-shaped maze test and novel object recognition test).
  • FIG. 27 shows the immediate effect (after 60 minutes) and persistence (7 days, 14) of PA-915, ketamine and the existing drug fluoxetine on chronic social defeat stress-induced social behavioral abnormalities (depression-like behavior). (Day, 28, 56 days later) Comparison of effects is shown.
  • FIG. 28 shows the immediate effect (after 24 hours) and persistence (8 days) of PA-915, ketamine and the existing drug fluoxetine on sucrose palatability suppression (depression-like behavior) due to chronic social defeat stress.
  • a comparison of the effects (15 days, 29 days, 57 days later) is shown.
  • FIG. 29 shows a comparison of the effects of PA-915 and ketamine and the existing drug fluoxetine in normal mice (spontaneous momentum, prepulse inhibition, evaluation in radial maze test).
  • FIG. 30 shows the immediate antidepressant effect 60 minutes after oral administration of PA-915 on chronic social defeat stress-induced social behavioral abnormalities (depressive behavior).
  • FIG. 31 shows a significant anxiolytic effect (evaluation in an elevated cross maze test) of oral administration of PA-915 on anxiety-like behavior due to chronic social defeat stress.
  • FIG. 32 shows a significant improvement effect of oral administration of PA-915 on depressive behavior and cognitive dysfunction due to chronic social defeat stress (evaluation in sucrose preference test, forced swimming test, Y-maze test).
  • FIG. 33 shows a significant improvement effect (evaluation in a forced swimming test) of PA-915 on depressive behavior due to long-term isolated breeding stress.
  • FIG. 34 shows a comparison of the effects of PA-915, ketamine and the existing drug fluoxetine on depressive behavior due to repeated corticosterone administration (compulsory swimming test, evaluation in enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)). show.
  • ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
  • FIG. 35 shows a significant improvement effect (evaluation in a forced swimming test) of PA-915 on depressive behavior by repeated administration of corticosterone using female mice.
  • FIG. 36 shows the effect of PA-915 (evaluation in the Y-shaped labyrinth test and the novel object recognition test) in normal mice.
  • FIG. 37 shows the results of a study using a fear conditioning learning model (PTSD model) regarding the fear memory recall suppressing effect of PA-915.
  • PTSD model fear conditioning learning model
  • Examples of the C 1-6 -alkyl group represented by R 1 or R 2 in the formula (I) include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, and a sec-butyl group (1).
  • -Methylpropyl group tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, 1-ethylpropyl group, hexyl group, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group.
  • Examples of the C 1-6 -alkoxy group represented by R 1 or R 2 in the above formula (I) include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopropoxy group, a butoxy group, an isobutoxy group, and a sec-butoxy group. Examples thereof include a tert-butoxy group, a pentyloxy group, an isopentyloxy group, a hexyloxy group, a cyclopropyloxy group, a cyclobutyloxy group, a cyclopentyloxy group and a cyclohexyloxy group.
  • Examples of the C 2-6 -alkenyloxy group represented by R 1 or R 2 in the above formula (I) include a vinyloxy group, a 1-propenyloxy group, an allyloxy group, a 1-butenyloxy group and a 2-butenyloxy (crotyloxy). Examples thereof include a group, a pentenyloxy group, a 3-methyl-2-butenyloxy (prenyloxy) group, and a hexenyloxy group.
  • Examples of the halogen atom represented by R 1 or R 2 in the formula (I) include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • Examples of the C 1-6 -haloalkyl group represented by R 1 or R 2 in the formula (I) include a trifluoromethyl group.
  • Examples of the C 1-6 -haloalkoxy group represented by R 1 or R 2 in the formula (I) include a trifluoromethoxy group.
  • the phenyl group represented by R 1 or R 2 in the above formula (I) is a C 1-6 -alkyl group, a C 1-6 -alkoxy group, a methylenedioxy group, a C 2-6 -alkenyloxy group, and an aralkyl group.
  • Oxy groups eg, benzyloxy group, 4-methylbenzyloxy group, 3-methylbenzyloxy group, 2-methylbenzyloxy group, 4-fluorobenzyloxy group, 3-fluorobenzyloxy group, 4-chlorobenzyloxy group, 3-Chlorobenzyloxy group), halogen atom, C 1-6 -haloalkyl group, C 1-6 -haloalkoxy group, substituted or unsubstituted phenyl group, acyl group (eg, formyl group, acetyl group, propanoyl group, butanoyl) C 1-6 -aliphatic acyl group such as group, pentanoyl group, hexanoyl group; alloyl group such as benzoyl group and toluoil group), acyloxy group (for example, formyloxy group, acetoxy group, propanoyloxy group, butanoyloxy group) , C 1-6 -aliphatic
  • R 1 is a C 1-6 -alkoxy group or a C 1-6 -haloalkoxy group (for example, a trifluoromethoxy group) is preferable.
  • the indazolyl group substituted with the halogen atom represented by R in the above formula (II) is substituted with at least one halogen atom (preferably chlorine atom) selected from a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • halogen atom preferably chlorine atom
  • Examples of the aralkyl group represented by R in the above formula (II) include a benzyl group and a phenethyl group.
  • the phenyl group and aralkyl group represented by R in the above formula (II) are C 1-6 -alkyl groups (for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group (for example).
  • C 1 -6- Adiphilic acyl group ; alloyl group such as benzoyl group and toluoil group), acyloxy group (for example, formyloxy group, acetoxy group, propanoyloxy group, butanoyloxy group, pentanoyloxy group, hexanoyloxy group, etc. 1 or more substituents selected from C 1-6 -aliphatic acyloxy group; alloyloxy group such as benzoyloxy group and toluoiloxy group), hydroxyl group, carboxyl group, acetamido group, carbamoyl group, cyano group, nitro group and the like. It may be replaced with.
  • alloyl group such as benzoyl group and toluoil group
  • acyloxy group for example, formyloxy group, acetoxy group, propanoyloxy group, butanoyloxy group, pentanoyloxy group, hexanoyloxy group, etc.
  • the salt of the compound represented by the formula (I) or (II) is preferably a pharmaceutically acceptable salt, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitrate, pyro.
  • Inorganic acids such as sulfuric acid and metaphosphoric acid, or organic acids such as citric acid, benzoic acid, acetic acid, propionic acid, fumaric acid, maleic acid and sulfonic acid (eg, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid).
  • salt can be mentioned.
  • Examples of the solvate of the compound represented by the formula (I) or (II) or a salt thereof include hydrates.
  • the compound represented by the formula (I) is, for example, Shi, D. Q. et al. J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1331-1334, or Tu, S. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. It can be manufactured as shown below according to the method described in 2006, 16, 3578-3581.
  • the corresponding aromatic aldehyde compound, 2,4-diamino-6-hydroxypyrimidine (also known as 2,6-diaminopyrimidine-4 (3H) -one) and Meldrum's acid were added to (i) triethylbenzylammonium chloride in water.
  • the target compound (I) can be produced by reacting under heating in the presence of (ii) reacting under heating under microwave irradiation, or (iii) reacting under heating in an organic solvent. can.
  • the compound represented by the formula (II) can be produced, for example, according to the method described in JP-A-2006-510596 as shown below.
  • the target compound (II) is obtained by reacting the corresponding amine compound with itaconic acid to convert it to ⁇ -lactamcarboxylic acid, and then reacting it with histamine in the presence of a condensing agent (for example, carbodiimide).
  • a condensing agent for example, carbodiimide
  • the above compound can be formulated as an antidepressant / anxiolytic drug in combination with a conventional pharmaceutical carrier.
  • the administration form is not particularly limited and is appropriately selected and used as necessary. Tablets, capsules, granules, fine granules, powders, sustained release preparations, liquids, suspensions, emulsions, syrups. , Oral preparations such as elixirs, parenteral preparations such as injections and suppositories, but oral preparations are preferable.
  • Oral preparations are produced by a conventional method using, for example, starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethyl cellulose, inorganic salts and the like.
  • binders, disintegrants, surfactants, lubricants, fluidity promoters, flavoring agents, colorants, fragrances and the like can be appropriately added.
  • binder examples include starch, dextrin, gum arabic, gelatin, hydroxypropyl starch, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, crystalline cellulose, ethyl cellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol and the like.
  • disintegrant examples include starch, hydroxypropyl starch, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose and the like.
  • surfactant examples include sodium lauryl sulfate, soybean lecithin, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80 and the like.
  • lubricant examples include talc, waxes, hydrogenated vegetable oil, sucrose fatty acid ester, magnesium stearate, calcium stearate, aluminum stearate, polyethylene glycol and the like.
  • fluidity accelerator examples include light anhydrous silicic acid, dry aluminum hydroxide gel, synthetic aluminum silicate, magnesium silicate and the like.
  • the injection is produced according to a conventional method, and generally distilled water for injection, physiological saline, aqueous glucose solution, olive oil, sesame oil, lacquer oil, soybean oil, corn oil, propylene glycol, polyethylene glycol and the like can be used as the diluent. .. Further, if necessary, a bactericide, a preservative, a stabilizer, an isotonic agent, a soothing agent and the like may be added. Further, from the viewpoint of stability, the injection can be filled in a vial or the like and then frozen, water is removed by a usual freeze-drying technique, and the liquid preparation can be re-prepared from the freeze-dried product immediately before use.
  • the proportion of the compound of formula (I) or (II) in the injection may vary from 5 to 50% by weight, but is not limited thereto.
  • parenteral preparations examples include suppositories for rectal administration, external preparations for topical administration (for example, eye drops, ointments, pasta preparations), etc., which are manufactured according to a conventional method.
  • the formulated antidepressant / anxiolytic drug varies depending on the dosage form, administration route, etc., but for example, it is possible to administer 1 to 4 times a day for a period of 1 week to 3 months.
  • the weight of the compound of the above formula (I) or (II) is, for example, 0. It is appropriate to take 1 to 1000 mg, preferably 1 to 500 mg, in several divided doses a day.
  • the weight of the compound of the above formula (I) or (II) is usually used, for example. It is appropriate to administer 0.1 to 1000 mg, preferably 1 to 500 mg, by intravenous injection, intravenous drip infusion, subcutaneous injection, intramuscular injection, intraperitoneal administration, or intrathecal (subarachnoid space) administration.
  • the antidepressant / anxiolytic agent of the present invention has a mechanism different from SSRI and BZD (PAC1 receptor antagonism), and sedation at a drug efficacy often observed in the effect study of BZD / SSRI using rodents. It is possible to treat anxiety and depression while avoiding the effects (leading to adverse effects such as drowsiness and dizziness).
  • SSRI and BZD PAC1 receptor antagonism
  • the antidepressant / anxiolytic drug of the present invention does not show a pharmacological effect on normal mice, but is highly effective in a pathological model (stress-induced anxiety / depression-like model mouse), and thus has side effects. It makes it possible to perform treatment that is specific to a small number of pathological conditions.
  • the antidepressant / anxiety agent of the present invention is useful for treating and / or preventing psychiatric disorders, particularly anxiety disorders, stress disorders and / or psychiatric disorders such as depression.
  • Example 3 Effect of the antidepressant / anxiolytic drug of the present invention on normal mice (1) Effect of PA-8 and PA-81004 (evaluation in open field test) Open field test of the effects of PA-8 and PA-81004 on normal mice (using a box with a length and width of 40 cm and a height of 30 cm, using the property of mice to search in a novel environment, spontaneously in a novel environment. A test to measure the activity. The locomotor activity is measured from the total distance traveled. In addition, the staying time and the number of invasions in the central section (20 cm in length and width) are measured by utilizing the property that the mouse prefers the wall and avoids a bright environment. It was evaluated by a test) to evaluate anxiety-like behavior.
  • Elevated cross maze test (a test that utilizes the property that mice avoid high places and prefers the wall surface. A wall with a length of 26 cm and a width of 8 cm installed at a height of 50 cm. A mouse was placed in the center of a maze in which no open arm and a closed-arm with a wall were arranged in a cross shape, and the time and frequency of staying in the open arm were measured to evaluate anxiety-like behavior).
  • restraint stress stress of retaining the mouse in a 2.8 cm diameter tube with a hole for breathing
  • Example 7 Improvement effect of PA-9 and PA-915 on single restraint stress-induced anxiety-like behavior (evaluation in light-dark test)
  • Light-dark test on the improvement effect of PA-9 and PA-915 on single-time restraint stress-induced anxiety-like behavior (using the property of mice to avoid bright environments, a box connecting a light box and a dark box (each length 20 cm, height 30 cm) ),
  • a test to measure voluntary activity using the property of mice to avoid bright environments, a box connecting a light box and a dark box (each length 20 cm, height 30 cm)
  • a test to measure voluntary activity A test to evaluate anxiety-like behavior by measuring the time spent in the bright box and the dark box and the number of times the mouse was moved between the bright box and the dark box).
  • Example 8 Comparison of the effects of PA-915 and the existing drug fluoxetine on single-restraint stress-induced anxiety-like behavior (evaluation in an open field test) Open field test of the effects of PA-915 and fluoxetine on single-restraint stress-induced anxiety-like behavior A test to measure voluntary activity underneath. Spontaneous movement is measured from the total distance traveled. Also, taking advantage of the property that the mouse prefers the wall and avoids a bright environment, the staying time and the number of invasions in the central section (length and width 20 cm) was compared by a test) that evaluates anxiety-like behavior by measuring.
  • Example 9 Chronic social defeat Improvement effect of PA-8 on stress-induced social behavioral abnormalities (depression-like behavior)
  • Male C57BL / 6N mice (8-12 weeks old) coexist with large ICR mice Then, the male C57BL / 6N mouse escapes at first in order to avoid the attack of the ICR mouse, but due to the repeated load for 5 to 10 days, the front leg is immediately raised and the pose (submission) to admit the loss is taken. (Chronic social defeat stress (SDS) load).
  • the Social Preference or Avoidance Test is a test that has been attracting attention in recent years as a screening system for highly extrapolated antidepressants. SPAT evaluates the degree of interest (sociality) with other individuals. Install a box (with wire mesh on the contact surface) in the open field. The first time, the target (ICR mouse) was not put in the box, and the second time, the target (ICR mouse) was put in the box, and the contact time with the target (stay in the social behavior area: stayed in the Interaction Zone). Time) and the time spent in the avoidance zone (time spent in the avoidance zone) are measured, and the second stay time / first stay time is calculated (social interaction ratio). In chronic social defeat stress mice, the Social Interaction Ratio is reduced. There are individual differences in stress sensitivity, and sensitive individuals (Social Interaction Ratio ⁇ 1) and resilient individuals (Social Interaction Ratio ⁇ 1) can be seen.
  • mice Male C57BL / 6N mice (8-12 weeks old) that had been bred alone for 10 days or more were subjected to chronic social defeat stress for 10 days (Days 1-10) for 10 minutes / day.
  • Example 10 Improvement effect of PA-8 on suppression of sucrose preference (depression-like behavior) due to chronic social defeat stress
  • sucrose preference test a sucrose solution and a bottle containing normal water were simultaneously applied to mice. give. Normal mice prefer to drink sweet sucrose solution, but depressed mice drink less sucrose solution.
  • mice Male C57BL / 6N mice (8-12 weeks old) that had been bred alone for 10 days or more were subjected to chronic social defeat stress for 10 days (Days 1-10) for 10 minutes / day.
  • Day 11 was SPAT and susceptible mice were selected.
  • Example 11 Effect of PA-9 on chronic social defeat stress-induced social behavioral abnormalities (depression-like behavior)
  • a social behavior test (SPAT) was performed on Day 11, and susceptible mice were selected.
  • the results are shown in FIG. 17 (A: social behavior ratio, B: time spent in the social behavior area, C: time spent in the repellent area).
  • PA-9 tended to improve social behavioral abnormalities.
  • the data are shown as mean ⁇ standard error. * P ⁇ 0.05 (One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test).
  • the data are shown as mean ⁇ standard error. * P ⁇ 0.05 (One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test).
  • the results are shown in FIG. 19 (A: social behavior ratio, B: time spent in the social behavior area, C: time spent in the repellent area).
  • a single dose of PA-915 significantly improved social behavioral abnormalities (immediate-acting antidepressant effect).
  • the data are shown as mean ⁇ standard error. ** P ⁇ 0.01; * P ⁇ 0.05 (One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test).
  • Example 14 Persistent antidepressant effect of a single dose of PA-915 on chronic social defeat stress-induced social behavioral abnormalities (depression-like behavior)
  • Example 15 Chronic social defeat Effect of single injection of PA-915 on stress-induced anxiety-like behavior
  • Effect of PA-915 evaluation in light-dark test
  • a light-dark test of the effect of PA-915 on mice loaded with chronic social defeat stress using the property of mice to avoid a bright environment, put the mouse in a box (length and width 20 cm, height 30 cm) in which a light box and a dark box are connected.
  • a test to measure voluntary activity A test to evaluate anxiety-like behavior by measuring the time spent in the light box and the dark box and the number of times the light box and the dark box were moved).
  • mice Male C57BL / 6N mice (8-12 weeks old) bred independently for 10 days or more were subjected to chronic social defeat stress for 10 days (Days 1-10) for 10 minutes / day.
  • a social behavior test (SPAT) was performed on Day 11, and susceptible mice were selected.
  • mice Male C57BL / 6N mice (8-12 weeks old) bred independently for 10 days or more were subjected to chronic social defeat stress for 10 days (Days 1-10) for 10 minutes / day.
  • a social behavior test was performed on Day 11, and susceptible mice were selected.
  • the results are shown in FIG. 23 (A: total distance traveled, B: number of times the central section has entered, C: time spent in the central section).
  • the data are shown as mean ⁇ standard error. ** P ⁇ 0.01; * P ⁇ 0.05 (One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test).
  • mice Male C57BL / 6N mice (8-12 weeks old) bred independently for 10 days or more were subjected to chronic social defeat stress for 10 days (Days 1-10) for 10 minutes / day.
  • a social behavior test was performed on Day 11, and susceptible mice were selected.
  • the results are shown in FIG. 24 (A: total travel distance, B: open arm approach count, C: open arm stay time). The data are shown as mean ⁇ standard error. ** P ⁇ 0.01; * P ⁇ 0.05 (One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test).
  • the data are shown as mean ⁇ standard error. ** P ⁇ 0.01; * P ⁇ 0.05 (One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test).
  • Example 19 A single dose of PA-915, a single dose of ketamine, and a continuous dose of the existing drug fluoxetine for suppression of sucrose palatability (depression-like behavior) due to chronic social defeat stress.
  • Comparison of Sustainable Effects Male C57BL / 6N mice (8-12 weeks old) that had been bred alone for 10 days or more were subjected to chronic social defeat stress for 10 days (Days 1-10) for 10 minutes / day.
  • a social behavior test (SPAT) was performed on Day 11, and susceptible mice were selected.
  • a single dose of PA-915 and ketamine improved sucrose palatability with immediate effect and maintained its effectiveness after 8, 15, 29 and 57 days (persistent antidepressant effect).
  • fluoxetine did not improve sucrose preference with a single dose and improved sucrose preference suppression with continuous administration for 14 days, but its effectiveness could not be maintained after drug suspension.
  • Example 20 Comparison of effects of PA-915, ketamine and the existing drug fluoxetine on spontaneous motility, startle response, and spatial work memory in normal mice (1)
  • PA-915, ketamine (1) in normal mice Open field test of the effects of ketamine) and the existing drug fluoxetine (using the property of mice to search in a novel environment, using a box 45 cm in length and width and 30 cm in height, spontaneously in a novel environment It was evaluated by a test to measure various activities).
  • prepulse inhibition test a relatively weak stimulus precedes a sudden sensory stimulus, resulting in a significant startle response.
  • the phenomenon of inhibition is called prepulse inhibition.
  • the stimulus given for seconds was given 20 times at random.
  • the ratio of PPI at that time was calculated as [(average value of startle amplitude without prepulse)-(average value of startle amplitude of trial with prepulse)] / (average value of startle amplitude without prepulse) ⁇ 100.
  • the result of the PPI ratio is shown in FIG. 29B.
  • the data are shown as mean ⁇ standard error. ** P ⁇ 0.01; * P ⁇ 0.05 (One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test). Prepulse inhibition was observed by administration of ketamine, but administration of PA-915 did not give a significant change.
  • the results are shown in FIG. 30 (A: social behavior ratio, B: time spent in the social behavior area, C: time spent in the repellent area).
  • Oral administration of PA-915 showed a tendency to improve social behavioral abnormalities (immediate-acting antidepressant effect).
  • the data are shown as mean ⁇ standard error. ** P ⁇ 0.01; * P ⁇ 0.05 (One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test).
  • Example 22 Effect of oral administration of PA-915 on anxiety-like behavior due to chronic social defeat stress (evaluation in an elevated cross maze test)
  • a social behavior test (SPAT) was performed on Day 11, and susceptible mice were selected.
  • Example 24 Effect of PA-915 on depressive behavior due to long-term isolated breeding stress (evaluation in forced swimming test) Long-term social isolation from early childhood is known to cause aggression, anxiety, and depressive behavior after maturity, and is widely used as an evaluation model for antidepressants.
  • the data are shown as mean ⁇ standard error. * P ⁇ 0.05 (One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test).
  • a single dose of PA-915 improved depressive behavior indexed by akinesia time in depression model animals other than chronic social defeat stress.
  • Example 25 Comparison of the effects of PA-915, ketamine, and the existing drug fluoxetine on depressive behavior due to repeated administration of corticosterone (compulsory swimming test, evaluation in enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)) ) (1) Improvement effect of PA-915 on depression-like behavior (evaluation in forced swimming test)
  • the chronic corticosterone-administered model mouse is a model mouse that mimics the high plasma corticosterone level associated with hyperactivation of the hypothalamus-pituitary-adrenal system in stress conditions, and is widely used as a depression model mouse.
  • the data are shown as mean ⁇ standard error. ** P ⁇ 0.01 (One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test).
  • a single dose of PA-915 improved depressive behavior indexed by akinesia time in this depression model as well as ketamine.
  • fluoxetine did not show an improving effect.
  • Example 26 Effect of PA-915 on depressive behavior of female mice by repeated administration of corticosterone (evaluation in forced swimming test)
  • Female C57BL / 6J mice (9 weeks old) were subcutaneously administered with Vehicle (0.5% carboxymethyl cellulose solution) or corticosterone (20 mg / kg) for 21 days (0.1 mL / 10 g), and on the 21st day.
  • the data are shown as mean ⁇ standard error. ** P ⁇ 0.01 (One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test).
  • PA-915 improved depressive behavior using immobility time as an index not only in male mice but also in female mice.

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Abstract

本発明は、次式（Ｉ）又は（II）： （式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ２－６－アルケニルオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６－ハロアルキル基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、又は置換又は無置換のフェニル基であり；Ｒ２は水素原子、Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ２－６－アルケニルオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６－ハロアルキル基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、又は置換又は無置換のフェニル基であり；Ｒはハロゲン原子で置換されたインダゾリル基、置換又は無置換のフェニル基、ピラゾリル基、又は置換又は無置換のアラルキル基である。） で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗うつ・抗不安薬に関する。

Description

ＰＡＣ１受容体拮抗薬を用いた抗うつ・抗不安薬
　本発明は、ＰＡＣ１受容体拮抗薬を用いた抗うつ・抗不安薬に関する。
　近年のストレス社会を背景に、本邦における不安障害、うつ病、統合失調症などの精神疾患により医療機関にかかっている患者数は、最近大幅に増加しており、平成２６年は３９２万人、平成２９年では４００万人を超えている。「不安障害」は、精神疾患の中で不安を主症状とする疾患群をまとめた名称であり、一方、「うつ病」は抑うつ気分がある程度以上重症であるものを指す。また、近年の疫学研究から、うつ病の約４割に不安障害が先行しており、不安障害とうつ病を併発すると、重症かつ治療抵抗性になりやすいといわれる。
　不安障害・うつ病の治療は、薬物療法と精神療法に分けられる。薬物療法に関しては、不安障害・うつ病ともに近年の第一選択薬は抗うつ薬の選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）であるが、早期発症の不安障害にはベンゾジアゼピン誘導体（ＢＺＤ：ベンゾジアゼピン受容体作動薬）も依然よく使用されている。一方、精神療法は認知行動療法が基本として行われている。
　ＳＳＲＩとＢＺＤにはそれぞれ特徴があり、両者の長所・短所を踏まえた併用療法が推奨されているが、ＳＳＲＩは即効性がなく（効果発現に２～４週間かかる）、投与初期（１～２週間）に眠気、吐き気、食欲低下、下痢、軟便などの副作用や、一時的な不安の増強（セロトニン症候群）がみられることもある。また、薬物相互作用も多く、急に中止すると、断薬症状（頭痛、めまい、感冒様症状など）が出る。一方のＢＺＤは長期服用で依存性を生じやすく、乱用の危険がある。ＢＺＤも急な断薬はリバウンドや離脱症状（不眠、焦燥、知覚異常など）が出やすい。このように、ＳＳＲＩやＢＺＤには多くの欠点や限界があり、また奏効率も決して高いものとはいえない（奏効率５０％以下）。従って、新規の作用メカニズムを持った薬物の開発が課題になっている。
　２０１９年にケタミン光学異性体であるエスケタミンが経口抗うつ剤と併用する点鼻薬として米国及びヨーロッパで承認された。エスケタミンは他の抗うつ薬と比較して即効性があるとされている。また、ケタミンは重度のうつ病患者の希死念慮・自殺願望にも即効性の効果があることが報告されている。しかしながら、精神症状惹起作用、解離症状や繰り返し投与による依存性を有することが知られ安全性に課題がある。
　ＰＡＣＡＰ（Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide）は、１９８９年に、ラット下垂体アデニル酸シクラーゼ活性を指標としてヒツジ視床下部より単離、構造決定された神経ペプチドであり、脊髄ＰＡＣ１受容体を介して機械的疼痛過敏（mechanical allodynia：機械的アロディニア：触られただけでも痛みを感じる現象）を引き起こす（非特許文献１）が、臨床的（ヒトにおいて）にどのような痛みに関与するのかは明らかではない。
　動物実験（マウス・ラット）レベルにおいては、ＰＡＣＡＰは末梢神経（脊髄神経）障害性疼痛（ＳＮＬモデル）に関与することが示唆されている（非特許文献２）が、関与するＰＡＣＡＰ受容体（ＰＡＣＡＰ受容体には、ＰＡＣ１、ＶＰＡＣ１、ＶＰＡＣ２の少なくとも３種が存在する）に関しては明らかではない。
　特許文献１には、抗ＰＡＣＡＰ抗体及びその抗原結合性断片がうつ病、不安障害等の予防薬又は治療薬として有用であることが記載されている。
　特許文献２には、前記化合物ＰＡ－８及びＰＡ－９、並びにそれらの誘導体がＰＡＣ１受容体拮抗作用、鎮痛作用を有することが示されているが、抗うつ・抗不安作用については言及されていない。
　化合物ＰＡ－８は、次式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 で示される化合物であり、化合物ＰＡ－９は次式（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 で示される化合物である。
　前記の化合物は、窒素原子を２つ以上含む含窒素複素環構造及びラクタム構造を有する点で共通する。
特表２０１９－５１３３９８号公報 国際公開第２０１９／０６５７９４号
Yokai et al. Mol. Pain 2016. 12, 1-13. Mabuchi et al., J Neurosci 2004, 24, 7283-7291.
　本発明は、従来、不安障害・うつ病治療に汎用されているＳＳＲＩやＢＺＤとは異なる作用機序を持ち、治療抵抗性（難治性）のストレス性障害・不安障害・うつ病に有効な抗うつ・抗不安薬を提供することを課題とする。
　本発明者らは、前記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、特許文献２に記載の前記化合物ＰＡ－８及びＰＡ－９、並びにそれらの誘導体が、拘束や慢性社会的敗北ストレスにより生じる不安・うつ様行動を示すマウスに強い抗不安・抗うつ効果を示すことを見出し、本発明を完成させるに至った。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）次式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ２－６－アルケニルオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６－ハロアルキル基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、又は置換又は無置換のフェニル基であり；Ｒ２は水素原子、Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ２－６－アルケニルオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６－ハロアルキル基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、又は置換又は無置換のフェニル基である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗うつ・抗不安薬。
（２）不安障害、ストレス性障害及び／又はうつ病を治療及び／又は予防するための前記（１）に記載の抗うつ・抗不安薬。
（３）経口投与される前記（１）１又は（２）に記載の抗うつ・抗不安薬。
（４）次式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒはハロゲン原子で置換されたインダゾリル基、置換又は無置換のフェニル基、ピラゾリル基、又は置換又は無置換のアラルキル基である。）
で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗うつ・抗不安薬。
（５）前記式（II）において、Ｒがハロゲン原子で置換されたインダゾリル基である前記（４）に記載の抗うつ・抗不安薬。
（６）前記式（II）において、Ｒが塩素原子で置換されたインダゾリル基である前記（４）に記載の抗うつ・抗不安薬。
（７）不安障害、ストレス性障害及び／又はうつ病を治療及び／又は予防するための前記（４）～（６）のいずれかに記載の抗うつ・抗不安薬。
（８）経口投与される前記（４）～（７）のいずれかに記載の抗うつ・抗不安薬。
　本発明の抗うつ・抗不安薬は、従来、不安障害・うつ病治療に汎用されているＳＳＲＩやＢＺＤとは異なるメカニズム（ＰＡＣ１受容体拮抗作用）を持ち、またげっ歯類を用いたＢＺＤ・ＳＳＲＩの効果検討でしばしば認められる薬効量での鎮静効果（眠気・めまいなどの有害作用につながる）を回避した不安障害・うつ病治療を可能とする。
　また、本発明の抗うつ・抗不安薬は、正常マウスに対しては薬理学的作用を示さないが、病態モデル（ストレス誘発不安・うつ様モデルマウス）には有効性が高いため、副作用の少ない、病態に特化した治療を行うことを可能とする。
　更に、本発明の抗うつ・抗不安薬は、抗不安・抗うつ作用を併せ持つため、難治度が高いとされる不安障害が併発したうつ病患者のＱＯＬ改善が期待できる。
図１は正常マウスにおけるＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の効果（オープンフィールドテストにおける評価）を示す。 図２は正常マウスにおけるＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の効果（明暗試験における評価）を示す。 図３は正常マウスにおけるＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の効果（高架式十字迷路試験における評価）を示す。 図４は正常マウスにおけるＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の効果（強制水泳試験における評価）を示す。 図５は正常マウスにおけるＰＡ－９及びＰＡ－９１５の効果（オープンフィールドテストにおける評価）を示す。 図６は正常マウスにおけるＰＡ－９及びＰＡ－９１５の効果（明暗試験における評価）を示す。 図７は正常マウスにおけるＰＡ－９及びＰＡ－９１５の効果（高架式十字迷路試験における評価）を示す。 図８は正常マウスにおけるＰＡ－９及びＰＡ－９１５の効果（強制水泳試験における評価）を示す。 図９は単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の改善効果（オープンフィールドテストにおける評価）を示す。 図１０は単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の改善効果（明暗試験における評価）を示す。 図１１は単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－９及びＰＡ－９１５の改善効果（オープンフィールドテストにおける評価）を示す。 図１２は単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－９及びＰＡ－９１５の改善効果（明暗試験における評価）を示す。 図１３は単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－９１５と既存薬フルオキセチン（fluoxetine）の効果の比較（オープンフィールドテスト（１０分間自由探索）における評価）を示す。 図１４は単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－９１５と既存薬フルオキセチン（fluoxetine）の効果の比較（オープンフィールドテスト（３０分間自由探索）における評価）を示す。 図１５は慢性社会的敗北ストレス誘発社会性行動異常（うつ様行動）に対するＰＡ－８の７日間１日１回連日投与の改善効果を示す。 図１６は慢性社会的敗北ストレスによるショ糖嗜好性抑制（うつ様行動）に対するＰＡ－８の７日間連続投与の改善効果を示す。 図１７は慢性社会的敗北ストレス誘発社会性行動異常（うつ様行動）に対するＰＡ－９の７日間１日１回連日投与の効果を示す。 図１８は慢性社会的敗北ストレスによるショ糖嗜好性抑制（うつ様行動）に対するＰＡ－９の単回及び７日間連続投与の改善効果を示す。 図１９は慢性社会的敗北ストレス誘発社会性行動異常（うつ様行動）に対するＰＡ－９１５単回投与６０分後の即効性抗うつ効果を示す。 図２０は慢性社会的敗北ストレス誘発社会性行動異常（うつ様行動）に対するＰＡ－９１５単回投与７日後における持続的な抗うつ効果を示す。 図２１は慢性社会的敗北ストレス誘発社会性行動異常（うつ様行動）に対するＰＡ－９１５単回投与２８日後における持続的な抗うつ効果を示す。 図２２は慢性社会的敗北ストレスによる不安様行動に対するＰＡ－９１５単回投与６０分後の即効性抗不安効果（明暗試験における評価）を示す。 図２３は慢性社会的敗北ストレスによる不安様行動に対するＰＡ－９１５単回投与２４時間後における有意な抗不安効果（オープンフィールドテストにおける評価）を示す。 図２４は慢性社会的敗北ストレスによる不安様行動に対するＰＡ－９１５単回投与４８時間後における持続的な抗不安効果（高架式十字迷路試験における評価）を示す。 図２５は慢性社会的敗北ストレスによるうつ様行動及び血漿コルチコステロン分泌異常に対するＰＡ－９１５単回投与の改善効果（ショ糖嗜好性試験、強制水泳試験、酵素結合免疫吸着アッセイ法（ELISA）における評価）を示す。 図２６は慢性社会的敗北ストレスによる認知機能障害に対するＰＡ－９１５単回投与の即効性で持続する改善効果（Ｙ字迷路試験、新奇物体認識試験における評価）を示す。 図２７は慢性社会的敗北ストレス誘発社会性行動異常（うつ様行動）に対するＰＡ－９１５、ケタミン（ketamine）及び既存薬フルオキセチン（fluoxetine）の即効性（６０分後）及び持続性（７日、１４日、２８日、５６日後）効果の比較を示す。 図２８は慢性社会的敗北ストレスによるショ糖嗜好性抑制（うつ様行動）に対するＰＡ－９１５、ケタミン（ketamine）及び既存薬フルオキセチン（fluoxetine）の即効性（２４時間後）及び持続性（８日、１５日、２９日、５７日後）効果の比較を示す。 図２９は正常マウスにおけるＰＡ－９１５とケタミン（ketamine）及び既存薬フルオキセチン（fluoxetine）の効果の比較（自発運動量、プレパルスインヒビション、放射状迷路試験における評価）を示す。 図３０は慢性社会的敗北ストレス誘発社会性行動異常（うつ様行動）に対するＰＡ－９１５の経口投与６０分後の即効性抗うつ効果を示す。 図３１は慢性社会的敗北ストレスによる不安様行動に対するＰＡ－９１５の経口投与における有意な抗不安効果（高架式十字迷路試験における評価）を示す。 図３２は慢性社会的敗北ストレスによるうつ様行動、認知機能障害に対するＰＡ－９１５の経口投与における有意な改善効果（ショ糖嗜好性試験、強制水泳試験、Ｙ字迷路試験における評価）を示す。 図３３は長期隔離飼育ストレスによるうつ様行動に対するＰＡ－９１５の単回投与における有意な改善効果（強制水泳試験における評価）を示す。 図３４はコルチコステロン反復投与によるうつ様行動に対するＰＡ－９１５、ケタミン（ketamine）及び既存薬フルオキセチン（fluoxetine）の効果の比較（強制水泳試験、酵素結合免疫吸着アッセイ法（ELISA）における評価）を示す。 図３５は雌性マウスを用いたコルチコステロン反復投与によるうつ様行動に対するＰＡ－９１５の単回投与における有意な改善効果（強制水泳試験における評価）を示す。 図３６は正常マウスにおけるＰＡ－９１５の効果（Ｙ字迷路試験、新奇物体認識試験における評価）を示す。 図３７はＰＡ－９１５の恐怖記憶想起抑制効果に関する恐怖条件付け学習モデル（ＰＴＳＤモデル）での検討結果を示す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　前記式（Ｉ）においてＲ１又はＲ２で表されるＣ１－６－アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基（１－メチルプロピル基）、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）においてＲ１又はＲ２で表されるＣ１－６－アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）においてＲ１又はＲ２で表されるＣ２－６－アルケニルオキシ基としては、例えばビニルオキシ基、１－プロペニルオキシ基、アリルオキシ基、１－ブテニルオキシ基、２－ブテニルオキシ（クロチルオキシ）基、ペンテニルオキシ基、３－メチル－２－ブテニルオキシ（プレニルオキシ）基、ヘキセニルオキシ基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）においてＲ１又はＲ２で表されるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　前記式（Ｉ）においてＲ１又はＲ２で表されるＣ１－６－ハロアルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）においてＲ１又はＲ２で表されるＣ１－６－ハロアルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ基が挙げられる。
　前記式（Ｉ）においてＲ１又はＲ２で表されるフェニル基は、Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ２－６－アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基（例えばベンジルオキシ基、４－メチルベンジルオキシ基、３－メチルベンジルオキシ基、２－メチルベンジルオキシ基、４－フルオロベンジルオキシ基、３－フルオロベンジルオキシ基、４－クロロベンジルオキシ基、３－クロロベンジルオキシ基）、ハロゲン原子、Ｃ１－６－ハロアルキル基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、置換又は無置換のフェニル基、アシル基（例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等のＣ１－６－脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等のアロイル基）、アシルオキシ基（例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等のＣ１－６－脂肪族アシルオキシ基；ベンゾイルオキシ基、トルオイルオキシ基等のアロイルオキシ基）、水酸基、カルボキシル基、アセトアミド基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　前記式（Ｉ）で示される化合物としては、Ｒ１がＣ１－６－アルコキシ基又はＣ１－６－ハロアルコキシ基（例えばトリフルオロメトキシ基）である化合物が好ましい。
　前記式（II）においてＲで表されるハロゲン原子で置換されたインダゾリル基は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子から選ばれる少なくとも１つのハロゲン原子（好ましくは、塩素原子）で置換されたインダゾリル基であれば特に制限はないが、好ましくは、少なくとも１つの塩素原子で置換された３－インダゾリル基が挙げられる。
　前記式（II）においてＲで表されるアラルキル基としては、例えばベンジル基、フェネチル基が挙げられる。
　前記式（II）においてＲで表されるフェニル基及びアラルキル基は、Ｃ１－６－アルキル基（例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基（１－メチルプロピル基）、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、１－エチルプロピル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）、Ｃ１－６－アルコキシ基（例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ－ブトキシ基、ｔｅｒｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基）、メチレンジオキシ基、Ｃ２－６－アルケニルオキシ基、アラルキルオキシ基（例えばベンジルオキシ基、４－メチルベンジルオキシ基、３－メチルベンジルオキシ基、２－メチルベンジルオキシ基、４－フルオロベンジルオキシ基、３－フルオロベンジルオキシ基、４－クロロベンジルオキシ基、３－クロロベンジルオキシ基）、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、Ｃ１－６－ハロアルキル基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、置換又は無置換のフェニル基、アシル基（例えばホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基等のＣ１－６－脂肪族アシル基；ベンゾイル基、トルオイル基等のアロイル基）、アシルオキシ基（例えばホルミルオキシ基、アセトキシ基、プロパノイルオキシ基、ブタノイルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基等のＣ１－６－脂肪族アシルオキシ基；ベンゾイルオキシ基、トルオイルオキシ基等のアロイルオキシ基）、水酸基、カルボキシル基、アセトアミド基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基等から選ばれる１以上の置換基で置換されていてもよい。
　前記式（Ｉ）又は（II）で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、ピロ硫酸、メタリン酸等の無機酸、又はクエン酸、安息香酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、スルホン酸（例えば、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸）等の有機酸との塩が挙げられる。
　前記式（Ｉ）又は（II）で示される化合物又はその塩の溶媒和物としては、例えば水和物が挙げられる。
　前記式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、Shi, D. Q. et al. J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1331-1334、又はTu, S. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3578-3581に記載の方法に従い、以下に示すようにして製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ１及びＲ２は前記式（Ｉ）と同義である。）
　すなわち、対応する芳香族アルデヒド化合物、２，４－ジアミノ－６－ヒドロキシピリミジン（別名、２，６－ジアミノピリミジン－４（３Ｈ）－オン）及びメルドラム酸を、（ｉ）水中、トリエチルベンジルアンモニウムクロリドの存在下、加熱下反応させるか、（ii）マイクロウェーブ照射下で加熱下反応させるか、(iii) 有機溶媒中で加熱下反応させることにより、目的とする化合物（Ｉ）を製造することができる。
　前記式（II）で示される化合物は、例えば、特表２００６－５１０５９６号公報に記載の方法に従い、以下に示すようにして製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒは前記式（II）と同義である。）
　すなわち、対応するアミン化合物とイタコン酸を反応させて、γ－ラクタムカルボン酸に変換した後、縮合剤（例えば、カルボジイミド）の存在下、ヒスタミンと反応させることにより、目的とする化合物（II）を製造することができる。
　前記のようにして得られる生成物を精製するには、通常用いられる手法、例えばシリカゲル等を担体として用いたカラムクロマトグラフィーやメタノール、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ｎ－ヘキサン－酢酸エチル、水等を用いた再結晶法によればよい。カラムクロマトグラフィーの溶出溶媒としては、メタノール、エタノール、クロロホルム、アセトン、ヘキサン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　前記の化合物は、抗うつ・抗不安薬として、慣用の製剤担体と組み合わせて製剤化することができる。投与形態としては、特に限定はなく、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、徐放性製剤、液剤、懸濁剤、エマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤等の経口剤、注射剤、坐剤等の非経口剤が挙げられるが、経口剤が好ましい。
　経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、無機塩類等を用いて常法に製造される。また、これらに加えて、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着色剤、香料等を適宜添加することができる。
　結合剤としては、例えばデンプン、デキストリン、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えばデンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　界面活性剤としては、例えばラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリソルベート８０等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばタルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
　流動性促進剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。
　注射剤は、常法に従って製造され、希釈剤として一般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、オリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロコシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等を用いることができる。更に必要に応じて、殺菌剤、防腐剤、安定剤、等張化剤、無痛化剤等を加えてもよい。また、注射剤は、安定性の観点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾燥物から液剤を再調製することもできる。前記式（Ｉ）又は（II）の化合物の注射剤中における割合は、５～５０重量％の間で変動させ得るが、これに限定されるものではない。
　その他の非経口剤としては、直腸内投与のための坐剤、局所投与のための外用剤（例えば、点眼剤、軟膏剤、パスタ剤）等が挙げられ、常法に従って製造される。
　製剤化した抗うつ・抗不安薬は、剤形、投与経路等により異なるが、例えば、１日１～４回を１週間から３ヶ月の期間、投与することが可能である。
　経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）又は（II）の化合物の重量として、例えば０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを、１日数回に分けて服用することが適当である。
　非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人の場合、前記式（Ｉ）又は（II）の化合物の重量として、例えば０．１～１０００ｍｇ、好ましくは１～５００ｍｇを、静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射、腹腔内投与、髄腔内（くも膜下腔内）投与により投与することが適当である。
　本発明の抗うつ・抗不安薬は、ＳＳＲＩやＢＺＤとは異なるメカニズム（ＰＡＣ１受容体拮抗作用）を持ち、またげっ歯類を用いたＢＺＤ・ＳＳＲＩの効果検討でしばしば認められる薬効量での鎮静効果（眠気・めまいなどの有害作用につながる）を回避した不安・うつ治療が可能となる。
　また、本発明の抗うつ・抗不安薬は、正常マウスに対しては薬理学的作用を示さないが、病態モデル（ストレス誘発不安・うつ様モデルマウス）には有効性が高いため、副作用の少ない、病態に特化した治療を行うことを可能とする。
　したがって、本発明の抗うつ・抗不安薬は、精神疾患、特に、不安障害、ストレス性障害及び／又はうつ病などの精神疾患の治療及び／又は予防するために有用である。
　本明細書は、本願の優先権の基礎である特願２０２０－０８２４６５の明細書及び図面に記載される内容を包含する。
　以下、実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン誘導体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　文献１）に記載の方法に従い、Ａｒ雰囲気下、市販のアルデヒド（１ａ，ｂ，ｄ，ｅ，ｆ，ｇ，ｊ，ｋ，ｍ，ｎ，ｏ，ｐ，ｑ，ｒ）あるいは文献既知のアルデヒド（１ｃ，ｈ，ｉ，ｌ，ｓ，ｔ）アルデヒド（１．００ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（０．５ｍＬ）溶液に２，４－ジアミノ－６－ヒドロキシピリミジン（０．６７ｍｍｏｌ）、メルドラム酸（１．００ｍｍｏｌ）を室温にて順次加えて、１００℃で２０時間攪拌した。放冷後、反応液を濾過、更にメタノール（０．５ｍＬ×３）で洗浄し、淡黄色結晶２ａ～ｕを得た。
2-Amino-5-(4-ethoxy-3-methylphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2a)
Yield: 46%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3455, 3166, 2856, 2699, 1578, 1477 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (1H, br s), 10.01 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 3.95 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz), 2.42 (1H, d, J = 16.0 Hz), 2.07 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.10, 161.42, 156.45, 155.20, 154.95, 135.08, 128.74, 125.49, 124.61, 111.22, 92.07, 63.14, 32.12, 16.21, 14.83; MS (EI) m/z 314 (M+).
2-Amino-5-(4-ethoxy-3-methoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2b)
Yield: 37%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3462, 3309, 2850, 2743, 1582, 1521 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.02 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.7 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 6.50 (2H, br s), 4.05 (1H, d, J = 7.7 Hz), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.69 (3H, s), 2.88 (1H, dd, J = 16.4, 7.7 Hz), 1.27 (3H, t, J = 6.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.34, 161.47, 156.43, 155.01, 148.89, 146.63, 136.09, 117.65, 112.90, 111.24, 92.03, 63.73, 55.38, 38.71, 32.44, 14.81; MS (EI) m/z 330 (M+).
2-Amino-5-(3-methoxy-4-propoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2c)
Yield: 38%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3450, 3167, 2959, 2876, 1652, 1591 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.03 (1H, br s), 6.83 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 2.88 (1H, dd, J = 16.4, 7.9 Hz), 1.67 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 0.92 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.22, 161.69, 158.44, 157.50, 146.831, 145.48, 137.33, 117.79, 113.05, 111.44, 99.65, 69.86, 55.57, 38.73, 32.52, 22.20, 10.53; MS (EI) m/z 344 (M+).
2-Amino-5-(3,4-diethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2d)
Yield: 41%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3188, 2977, 2868, 1653, 1635 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, s), 10.01 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 6.50 (2H, br s), 4.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.93 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.92 (2H, q, J = 6.9 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 16.0, 7.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.27, 161.47, 156.42, 154.97, 148.11, 146.87, 136.19, 117.94, 113.45, 112.69, 92.07, 63.83, 63.78, 38.66, 32.37, 14.82; MS (EI) m/z 344 (M+).
2-Amino-5-(3,4-difluorophenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2e)
Yield: 34%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3471, 3161, 1646, 1592 cm-1; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (1H, br s), 10.13 (1H, br s), 7.32 (1H, dt, J = 10.8, 8.4 Hz), 7.18 (1H, ddd, J = 10.8, 8.4, 2.4 Hz), 6.95 (1H, m), 6.57 (2H, br s), 4.12 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 16.3, 7.2 Hz); 13C NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ 170.86, 161.41, 156.68, 155.24, 149.02, 147.17, 141.45, 122.88, 117.41 (d, J = 17.0 Hz), 115.62 (d, J = 17.0 Hz), 91.05, 38.22, 32.24; MS (EI) m/z 292 (M+).
2-Amino-5-(3-bromo-4-ethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2f)
Yield: 40%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3458, 3080, 2863, 2751, 1540, 1475 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.09 (1H, s), 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.56 (2H, br s), 4.09 (1H, m), 4.04 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.2, 6.7 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 170.93, 161.39, 156.55, 155.10, 153.29, 137.33, 130.87, 126.80, 113.77, 110.89, 91.53, 64.39, 38.47, 31.82, 14.58; MS (EI) m/z 379 (M+).
2-Amino-5-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2g)
Yield: 45%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3461, 3160, 2841, 1591, 1516 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.03 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.50 (1H, br s), 4.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 3.96-3.88 (2H, m), 3.68 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 16.0, 7.8 Hz), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.30, 161.55, 156.51, 155.00, 147.88, 147.66, 136.10, 117.81, 112.20, 111.90, 92.11, 63.68, 55.54, 38.72, 32.42, 14.83; MS (EI) m/z 330 (M+).
5-(3-Allyloxy-4-methoxyphenyl)-2-amino-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2h)
Yield: 35%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3462, 3169, 1636, 1617, 1591 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.02 (1H, s), 6.84 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 5.99 (1H, ddd, J = 17.6, 10.4, 5.2 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 17.6, 2.0 Hz), 5.22 (1H, dd, J = 10.4, 2.0 Hz), 4.46 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.03 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.68 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 15.8, 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.16, 158.72, 156.11, 154.99, 147.79, 147.55, 136.10, 133.95, 118.27, 117.88, 112.81, 112.09, 92.02, 69.10, 55.65, 32.41; MS (EI) m/z 342 (M+).
2-Amino-5-(4-methoxy-3-propoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2i)
Yield: 41%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3463, 3160, 2846, 1695, 1591, 1539, 1516 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.03 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.55 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.51 (2H, br s), 4.04 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.84-3.81 (2H, m), 3.67 (3H, s), 2.87 (1H, dd, J = 16.4, 7.2 Hz), 1.68 (2H, sext, J = 6.8 Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.8 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.24, 161.48, 156.43, 154.96, 148.04, 147.68, 136.14, 117.78, 112.27, 112.04, 92.06, 69.63, 55.61, 38.66, 32.38, 22.12, 10.46; MS (EI) m/z 344 (M+).
2-Amino-5-(3-ethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2j)
Yield: 43%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3447, 3170, 2854, 1592, 1539 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.06 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 7.8, 2.4 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.53 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 7.4 Hz), 3.94 (2H, q, J = 6.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.3, 7.4 Hz), 1.28 (3H, t, J = 6.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.04, 161.40, 158.57, 156.59, 155.03, 145.32, 129.28, 118.56, 113.19, 111.58, 91.65, 62.78, 38.50, 32.86, 14.65; MS (EI) m/z 300 (M+).
5-(3-Allyloxyphenyl)-2-amino-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2k)
Yield: 45%; mp: >300 ℃; IR (KBr): 3085, 2855, 2727, 1520 cm-1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.06 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 6.71 (2H, m), 6.53 (2H, br s), 6.00 (1H, ddd, J = 17.4, 10.6, 5.5 Hz), 5.36 (1H, dd, J = 17.4, 1.6 Hz), 5.23 (1H, dd, J = 10.6, 1.6 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.07 (1H, d, J = 7.5 Hz), 3.89 (1H, dd, J = 16.2, 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.09, 161.41, 158.26, 156.58, 155.06, 145.35, 133.75, 129.48, 118.78, 117.56, 113.43, 112.03, 91.60, 68.11, 38.50, 32.86; MS (EI) m/z 312 (M+).
2-Amino-5-(3-chloro-4-ethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2l)
Yield: 30%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (1H, br s), 10.09 (1H, s), 7.15 (1H, s), 7.02 (2H, s), 6.55 (2H, br s), 4.06 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.0, 161.38, 156.52, 155.11, 153.38, 136.81, 127.90, 126.09, 121.07, 113.90, 91.53, 64.28, 38.42, 31.87, 14.57.
2-Amino-5-(3-chlorophenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2m)
Yield: 35%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (1H, br s), 10.11 (1H, s), 7.30 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.16 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.57 (2H, br s), 4.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.0, 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 170.85, 161.42, 156.76, 155.18, 146.35, 133.07, 130.46, 126.49, 126.41, 125.20, 91.61, 38.24, 32.72.
2-Amino-5-(3-bromophenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2n)
Yield: 25%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (1H, br s), 10.12 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.31 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.57 (2H, br s), 4.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.2, 8.0 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 170.81, 161.40, 156.74, 155.18, 146.63, 130.77, 129.38, 129.30, 125.57, 121.78, 91.03, 38.25, 32.71.
2-Amino-5-(3-trifluoromethoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2o)（ＰＡ－８１００４）
Yield: 23%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.64 (1H, br s), 10.15 (1H, s), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.17 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.12 (1H, s), 6.58 (2H, br s), 4.18 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.97 (1H, dd, J = 16.2, 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.26, 161.71, 156.92, 155.40, 148.72, 146.70, 130.66, 120.22 (q, J = 254.60 Hz), 119.21, 119.08, 116.41, 91.23, 38.31, 32.81.
2-Amino-5-(3-methoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2p)
Yield: 35%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (1H, br s), 10.07 (1H, s), 7.17 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.75 (1H, dd, J = 7.6, 2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.70 (1H, s), 6.54 (2H, br s), 4.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 3.69 (3H, s), 2.92 (1H, dd, J = 16.0, 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.24, 161.45, 159.34, 156.54, 155.11, 145.32, 129.53, 118.56, 112.85, 111.29, 91.65, 54.91, 38.51, 32.89.
2-Amino-5-(3-propoxyphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2q)
Yield: 32%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.05 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.74-6.67 (3H, m), 6.52 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 3.84 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.91 (1H, dd, J = 16.4, 8.0 Hz), 1.69 (2H, sext, J = 6.4 Hz), 0.94 (3H, t, J = 6.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.09, 161.47, 158.76, 156.62, 155.05, 145.34, 129.50, 118.54, 112.19, 111.74, 91.68, 68.76, 38.52, 32.89, 22.05, 10.47.
2-Amino-5-biphenyl-3-yl-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2r)
Yield: 37%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (1H, br s), 10.09 (1H, s), 7.53 (2H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.42 (5H, m), 7.32 (2H, t, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.51 (2H, brs), 4.17 (1H, d, J = 7.6 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.0, 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.38, 161.86, 155.22, 144.66, 140.62, 140.46, 129.37, 129.21, 127.71, 126.94, 126.85, 125.65, 125.20, 91.95, 62.93, 38.71, 33.17.
2-Amino-5-(3-ethylphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2s)
Yield: 37% ; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (1H, br s), 10.07 (1H, s), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.00 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.53 (2H, br s), 4.08 (1H, d, J = 7.2 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 16.6, 7.2 Hz), 2.52 (2H, q, J = 7.6 Hz), 1.13 (3H, t, J = 7.6 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.27, 161.52, 156.60, 155.09, 143.76, 128.43, 126.14, 125.87, 123.66, 91.75, 62.82, 32.95, 28.24, 15.61.
2-Amino-5-(3-propylphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2t)
Yield: 18%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.05 (1H, s), 7.14 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.97 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.52 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.2, 8.0 Hz), 1.52 (2H, sext, J = 7.2 Hz), 0.86 (3H, t, J = 7.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.20, 161.48, 156.59, 155.04, 143.66, 142.24, 128.32, 126.63, 126.43, 123.73, 91.75, 38.87, 37.38, 32.90, 24.18, 13.74.
2-Amino-5-(3-butylphenyl)-5,8-dihydro-3H,6H-pyrido[2,3-d]pyrimidine-4,7-dione (2u)
Yield: 30%; mp: >300 ℃; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (1H, br s), 10.01 (1H, s), 7.13 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.97 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.52 (2H, br s), 4.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 16.4, 8.0 Hz), 1.48 (2H, quin, J = 7.4 Hz), 1.27 (2H, sext, J = 7.4 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.16, 161.46, 156.59, 155.04, 143.66, 142.42, 128.33, 126.59, 126.39, 123.67, 91.76, 38.70, 34.93, 33.20, 32.90, 21.82, 13.82.
1) Tu, S. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 3578-3581.
2) Muskinja, J. et al. Med. Chem. Res. 2016, 25, 1744-1753.
3) McDonald, B. et al. Org. Lett. 2015, 17, 98-101.
4) 米国特許出願公開第２０１５／０２１０６８２号明細書
5) 特表２０１０－５２６１３８号公報
6) Wang, B. et al. Eur. J. Org. Chem. 2009, 22, 3688-3692.
7) ＷＯ２００８／１３６７５６
8) Shi, D. Q. et al. J. Heterocyclic Chem. 2009, 46, 1331-1334.
［実施例２］ＰＡ－９誘導体の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　文献１）（特表２００６－５１０５９６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ａ～ｄ（１．０ｅｑ）とイタコン酸（１．０ｅｑ）を室温にて混合し、６０℃から１５０℃まで徐々に加熱した。１５０℃で３０分加熱後、室温まで冷却し、カルボン酸２ａ～ｄを淡黄色固体として得た。カルボン酸２ａ～ｄ（１．０ｅｑ）のＤＭＦ溶液にジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（１．２ｅｑ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（１．２ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝５：１）で精製、更にＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ＝５：１（０．５ｍＬ×３）で洗浄し、３ａ～ｄを白色固体として得た。
1-(4-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid (2a)
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 10.74 (1H, br s), 7.73 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 2.1, 8.6 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 13.0, 7.6 Hz), 4.44 (1H, t, J = 7.6 Hz), 3.40 (1H, quint, J = 7.6 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 17.6, 7.6 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 17.6, 7.6 Hz).
1-(5-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid (2b)
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.53 (1H, br s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 8.4, 7.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.2 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 13.0, 7.5 Hz), 4.52 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.39 (1H, quint, J = 7.5 Hz), 2.76 (1H, dd, J = 17.5, 7.5 Hz), 2.57 (1H, dd, J = 17.5, 7.5 Hz).
1-(6-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid (2c)
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.63 (1H, br s), 7.71 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 9.0, 1.7 Hz), 4.65 (1H, dd, J = 13.0, 7.7 Hz), 4.44 (1H, t, J = 7.7 Hz), 3.40 (1H, quint, J = 7.7 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 17.1, 7.7 Hz), 2.60 (1H, dd, J = 17.1, 7.7 Hz).
1-(7-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxylic acid (2d)
1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.66 (1H, br s), 7.67 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.7, 7.3 Hz), 4.71 (1H, dd, J = 13.4, 7.4 Hz), 4.48 (1H, t, J = 7.4 Hz), 3.42 (1H, quint, J = 7.4 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 17.6, 7.4 Hz), 2.61 (1H, dd, J = 17.6, 7.4 Hz).
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3a)
mp: 190-191 ℃; IR (KBr): 3566, 3437, 3306, 1695, 1636, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.00 (1H, br s), 7.96 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.15(1H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.4 Hz), 4.72 (1H, t, J = 9.1 Hz), 3.96-3.85 (3H, m), 3.26 (1H, dd, J = 15.6, 9.1 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.78 (1H, dd, J = 15.6, 9.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.56, 168.62, 147.59, 134.59, 131.61, 126.70, 123.80, 119.28, 116.97, 115.67, 107.11, 48.23, 36.47, 32.61, 26.57.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(5-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3b)
Yield: 24% over two steps; mp: 208-209 ℃; IR (KBr): 3735, 3649, 3097, 1684, 1653, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.04 (1H, br s), 8.05 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.68 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 9.6 Hz), 7.71(1H, s), 5.09 (1H, dd, J = 13.6, 8.4 Hz), 4.73 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.94-3.86 (3H, m), 3.28 (1H, dd, J = 14.8, 8.4 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 14.8, 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.63, 168.21, 145.55, 134.50, 133.79, 131.92, 127.15, 123.19, 118.50, 118.39, 116.85, 108.13, 48.33, 38.747, 36.33, 32.92, 26.53.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(6-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3c)
Yield: 17% over two steps; mp: 196-198 ℃; IR(KBr): 3290, 3213, 3101, 1683, 1636, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.12 (1H, br s), 8.30 (1H, s), 7.83 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, s), 6.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 5.03 (1H, dd, J = 13.0, 8.3 Hz), 4.71 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.91-3.84 (3H, m), 3.27 (1H, dd, J = 15.2, 8.3 Hz), 3.12 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 15.2, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.79, 168.28, 147.25, 134.03, 132.74, 132.42, 131.35, 121.77, 119.93, 116.53, 115.03, 106.65, 48.23, 38.21, 36.25, 32.92, 25.47.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(7-chloro-1H-indazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3d)（ＰＡ－９１５）
Yield: 36% over two steps; mp: 238-239 ℃; IR(KBr): 3319, 3231, 3213, 1663, 1636, 1558, 1508 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.02 (1H, br s), 8.49 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.52 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.40 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.98 (1H, s), 6.88 (1H, t, J = 7.5 Hz), 5.13 (1H, dd, J = 14.6, 8.5 Hz), 4.81 (1H, t, J = 8.5 Hz), 3.95-3.86 (3H, m), 3.26 (1H, dd, J = 16.2, 8.5 Hz), 3.11 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 16.2, 8.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.56, 168.32, 144.32, 134.51, 133.83, 133.30, 125.80, 120.48, 119.42, 119.04, 116.84, 109.42, 48.36, 38.77, 36.32, 32.95, 26.57. 
　文献２）（特表２０１２－５２９４７６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ｅ～ｊ（１．０ｅｑ）の水溶液（３ｍＬ）にイタコン酸（１．２ｅｑ）を室温にて加え、２０時間撹拌下加熱還流した。室温まで冷却後、析出した固体を濾取し、カルボン酸２ｅ～ｊを得た。カルボン酸２ｅ～ｊ（１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ混合溶液に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．２ｅｑ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、３ｅ～ｊを白色固体として得た。
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-phenyl-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3e)
Yield: 63%; mp: 149-151 ℃; IR (KBr): 3675, 3306, 1678, 1643, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.11 (1H, t, J = 5.8 Hz),7.90 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.09 (1H, s), 7.06 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.13 (1H, dd, J = 9.6, 8.3 Hz), 3.93 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.83 (2H, q, J = 7.5 Hz ), 3.47 (1H, quint, J =8.3 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 16.7, 8.3 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 16.7, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.16, 171.96, 139.22, 134.58, 133.95, 128.70, 124.00, 119.36, 116.83, 50.73, 38.66, 35.66, 35.43, 26.38.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-methylphenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3f)
Yield: 93%; mp: 176-178 ℃; IR (KBr): 3306, 3088, 1675, 1639, 1556 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 9.10 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.91 (1H, s), 7.64 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.07 (1H, s), 4.14 (1H, dd, J = 9.6, 8.0 Hz), 3.92 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.83 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.46 (1H, quint, J = 8.0 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 17.6, 8.0 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 17.6, 8.0 Hz), 2.13 (3H, s); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.17, 172.10, 137.00, 134.86, 134.44, 133.26, 129.30, 119.58, 117.04, 51.00, 39.17, 36.02, 35.84, 27.01, 20.63.
1-(4-chlorophenyl)-N-[2-(1H-imidazol-4yl)ethyl]- 5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3g)
Yield: 93%; mp: 196-198 ℃; IR (KBr): 3119, 3017, 1695, 1647, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.16 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.95 (1H, s), 7.71 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.11 (1H, s), 4.10 (1H, dd, J = 9.4, 8.3 Hz), 3.92 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.83 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.50 (1H, quint, J = 8.3 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 17.5, 8.3 Hz), 3.09 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 17.5, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.20, 171.68, 137.90, 134.43, 133.95, 128.36, 127.49, 120.60, 116.62, 50.47, 38.74, 35.62, 35.30, 26.52.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-fluorophenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3h)
Yield: 94%; mp: 232-234 ℃; IR (KBr): 3140, 3126, 1688, 1645, 1570 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.13 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.72-7.68 (2H, m), 7.92 (1H, s), 7.11 (1H, s), 7.09-7.04 (2H, m), 4.12 (1H, dd, J = 12.2, 8.7 Hz), 3.92 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.49 (1H, quint, J = 8.7 Hz), 3.14 (1H, dd, J = 17.2, 8.7 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 17.2, 8.7 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.05, 171.90, 158.44 (d, J = 240.3 Hz), 135.64, 134.62, 134.14, 121.35 (d, J = 7.6 Hz), 116.81, 115.25 (d, J = 22.0 Hz), 50.92, 38.92, 35.68, 35.58, 26.72.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-methoxyphenyl)-5-oxo-3pyrrolidinecarboxamide (3i)
Yield: 95%; mp: 151-153 ℃; IR (KBr): 3239, 3075, 1684, 1635, 1568 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 9.08 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.91 (1H, s), 7.68 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.6 Hz),4.16 (1H, dd, J = 9.4, 8.4 Hz), 3.93 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.84 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.62 (3H, s), 3.46 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 17.1, 8.4 Hz), 3.09 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 17.1, 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 171.97, 171.57, 155.80, 134.65, 134.26, 132.41, 121.20, 116.80, 113.82, 55.20, 51.03, 38.95, 35.68, 35.62, 26.81.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-cyanophenyl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3j)
Yield: 69%; mp: 211-212 ℃; IR (KBr ): 3151, 3019, 2231, 1703, 1646, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 9.17 (1H, t, J = 5.2 Hz), 7.92 (1H, s), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.60 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.11 (1H, s), 4.12 (1H, dd, J = 9.6, 8.4 Hz), 3.96 (1H, t, J = 8.4 Hz), 3.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.51 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 17.2, 8.4 Hz), 3.10 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 17.2, 8.4 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 173.28, 171.75, 143.03, 134.67, 133.06, 119.03, 118.93, 105.53, 51.51, 38.98, 36.03, 35.39, 26.85.
　文献１）（特表２００６－５１０５９６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ｋ～ｍ（１．０ｅｑ）とイタコン酸（１．０ｅｑ）を室温にて混合し、６０℃から１５０℃まで徐々に加熱した。１５０℃で３０分加熱後、室温まで冷却し、カルボン酸２ｋ～ｍを得た。カルボン酸２ｋ～ｍ（１ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ混合溶液にＥＤＣ（１．２ｅｑ）、ＤＭＡＰ（０．１ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、３ｋ～ｍをそれぞれ白色、黄色及び赤色泡状固体として得た。
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(2-hydroxyphenyl)-5-oxo-3pyrrolidinecarboxamide (3k)
Yield: 40%; IR (KBr): 3651, 3265, 3213, 1684, 1670, 1558 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 9.08 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.21-7.15 (2H, m), 7.10 (1H, s), 6.92-6.88 (1H, m), 4.30 (1H, dd, J = 9.2, 7.5 Hz), 4.10 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.4 Hz), 3.47 (1H, quint, J = 7.5 Hz), 3.13 (1H, dd, J = 16.4, 7.5 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.4 Hz), 2.83 (1H, dd, J = 16.4, 7.5 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.52, 172.22, 152.77, 134.68, 128.30, 128.24, 125.48, 119.12, 118.74, 116.87, 116.74, 51.68, 38.98, 37.09, 34.39, 26.85.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(3-hydroxyphenyl)-5-oxo-3pyrrolidinecarboxamide (3l)
Yield: 58%; IR (KBr): 3790, 3439, 3337, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 8.97 (1H, br s), 8.09 (1H, s), 7.93 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.13 (1H, s), 6.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 9.0, 8.3 Hz), 3.98 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.89 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.36 (1H, quint, J = 8.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 17.1, 8.3 Hz), 3.09 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 17.1, 8.3 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.07, 171.93, 157.55, 140.28, 134.68, 129.38, 111.17, 109.78, 106.63, 50.84, 39.00, 35.99, 35.54, 26.89.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(4-hydroxyphenyl)-5-oxo-3pyrrolidinecarboxamide (3m)
Yield: 54%; IR (KBr): 3585, 3251, 3190, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 11.49 (1H, br s), 8.97 (1H, br s), 7.93 (1H, s), 7.76 (2H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.15 (2H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.14 (1H, s), 4.29 (1H, td, J = 8.4, 2.1 Hz), 3.95 (1H, td, J = 8.4, 2.1 Hz), 3.90 (2H, q, J = 6.3 Hz), 3.39 (1H, quint, J = 8.4 Hz), 3.22 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 2.1 Hz), 3.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.84 (1H, ddd, J = 16.7, 8.4, 2.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.52, 171.86, 154.61, 135.20, 131.48, 122.05, 115.61, 51.67, 39.49, 36.23, 36.09, 27.40.
　文献１）（特表２００６－５１０５９６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ｎ（１．０ｅｑ）とイタコン酸（１．０ｅｑ）を室温にて混合し、６０℃から１５０℃まで徐々に加熱した。１５０℃で３０分加熱後、室温まで冷却し、カルボン酸２ｎを得た。カルボン酸２ｎ（１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ混合溶液にＤＣＣ（１．２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、３ｎを白色固体として得た。
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-(1H-pyrazol-3-yl)-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3n)
Yield: 30%; mp: 213-211 ℃; IR (KBr): 3676, 3320, 3203, 1689, 1652, 1635, 1557 cm-1; 1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5): δ 12.24 (1H, br s), 9.00 (1H, br s), 8.03 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.56 (1H,s), 7.10(1H, s), 4.78 (1H, dd, J = 12.6, 8.1 Hz), 4.26 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.82 (2H, q, J = 6.7 Hz), 3.69 (1H, quint, J = 8.1 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 15.3, 8.1 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 15.3, 8.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 169.67, 168.26, 162.33, 138.77, 138.73, 134.64, 134.53, 89.01, 47.04, 38.87, 36.72, 33.00, 26.97.
　文献１）（特表２００６－５１０５９６号公報）に従い、Ａｒ雰囲気下、アミン１ｏ～ｒ（１．０ｅｑ）とイタコン酸（１．０ｅｑ）を室温にて混合し、６０℃から１５０℃まで徐々に加熱した。１５０℃で３０分加熱後、室温まで冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、カルボン酸２ｏ～ｒを得た。カルボン酸２ｏ～ｒ（１．０ｅｑ）のＣＨ２Ｃｌ２及びＤＭＦ混合溶液にＤＣＣ（１．２ｅｑ）、ＨＯＢｔ（１．２ｅｑ）及びヒスタミン（１．２ｅｑ）を室温にて順次加え、１５時間撹拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、３ｏ～ｒを黄色固体又は白色泡状固体として得た。
N-[2-(1H-imidazol-4yl)ethyl]-5-oxo-1-(phenylmethyl)- 3-pyrrolidinecarboxamide (3o)
Yield: 29%; IR (KBr): 3271, 3155, 1670, 1652, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 8.85 (1H, br), 7.92 (1H, s), 7.33-7.25 (5H, m), 7.08 (1H, s), 4.56 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.85 (2H, q, J = 6.5 Hz), 3.67 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.39 (1H, t, J = 8.0 Hz), 3.25 (1H, quint, J = 8.0 Hz), 3.10 (1H, dd, J =17.0, 8.0 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 17.0, 8.0 Hz).
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-[(2-hydroxyphenyl)methyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3p)
Yield: 30%; IR (KBr): 3748, 3738, 3651, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 11.36 (1H, br s) 8.81 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.13 (1H, td, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.5, 1.3 Hz), 7.03 (1H, s), 6.81 (1H, td, J = 1.3, 7.5 Hz), 4.74 (1H, d, J = 15.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 15.2 Hz), 3.82 (1H, dd, J = 9.6, 8.2 Hz), 3.77 (2H, q, J = 6.6 Hz), 3.57 (1H, t, J = 8.2 Hz), 3.22 (1H, quint, J = 8.2 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 16.5, 8.2 Hz), 2.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.63 (1H, dd, J = 16.5, 8.2 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.57, 172.18, 155.26, 134,67, 128.78, 128.38, 122.58, 119.03, 115.21, 49.63, 40.57, 38.94, 35.93, 33.91, 26.87.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-[(3-hydroxyphenyl)methyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3q)
Yield: 40%; IR (KBr): 3734, 3647, 3623, 1684, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 8.83 (1H, br s), 7.93 (1H, s), 7.24 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.84 (2H, q, J = 6.1 Hz), 3.72 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.45 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.23 (1H, quint, J = 8.1 Hz), 3.09 (1H, dd, J = 16.0, 8.1 Hz), 3.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.0, 8.1 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): δ 172.31, 172.05, 157.63, 138.14, 134.66, 134.18, 129.55, 118.17, 116.90, 114.41, 114.30, 49.14, 45.31, 38.88, 35.89, 26.78.
N-[2-(1H-imidazol-4-yl)ethyl]-1-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-5-oxo-3-pyrrolidinecarboxamide (3r)
Yield: 29%; IR (KBr): 3651, 3271, 3213, 1663, 1653, 1558 cm-1; 1H NMR (400MHz, Pyridine-d5): δ 8.85 (1H, br s), 7.91 (1H, s), 7.28 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.44 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.91-3.71 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 8.8, 7.9 Hz), 3.45 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.26 (1H, quint, J = 7.9 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 15.0, 7.9 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 15.0, 7.9 Hz); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) : δ 172.15, 156.66, 134.68, 129.07, 126.80, 115.30, 48.93, 44.83, 38.94, 35.83, 34.03, 26.89.
1) 特表２００６－５１０５９６号公報
2) 特表２０１２－５２９４７６号公報
3) Saczewski, F. et al. Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 321-329
4) Mestichelli, P. et al. Org. Lett. 2013, 15, 5448-5451
5) Commercially available, Aurora Building Blocks, A17.818.885
6) Commercially available, Aurora Building Blocks, A21.884.126
［実施例３～２９］
　以下の実施例では、前記式（Ｉ）で示される化合物として、ＰＡ－８及びＰＡ－８１００４（実施例１の化合物２ｏ）、前記式（II）で示される化合物として、ＰＡ－９及びＰＡ－９１５（実施例２の化合物３ｄ）を用いた。
［実施例３］正常マウスにおける本発明の抗うつ・抗不安薬の効果
（１）ＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の効果（オープンフィールドテストにおける評価）
　正常マウスにおけるＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の効果をオープンフィールドテスト（マウスが新奇環境下で探索行動を行う性質を利用し、縦横４０ｃｍ、高さ３０ｃｍの箱を用いて、新奇環境下での自発的な活動を測定する試験。総移動距離から自発運動量を測定する。また、マウスが壁際を好み明るい環境を避ける性質を利用し、中央区画（縦横２０ｃｍ）の滞在時間や侵入回数を測定することで不安様行動を評価する試験）により評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）を実験室（照度４０ ｌｘ）に６０分間馴化した。その後、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１１）、ＰＡ－８（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝９）あるいはＰＡ－８１００４（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１２）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後６０分経過後、１０分間の試験を行った。結果を図１に示す（Ａ：総移動距離、Ｂ：中央区画進入回数、Ｃ：中央区画滞在時間）。
　ＰＡ－８及びＰＡ－８１００４は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
（２）ＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の効果（明暗試験における評価）
　正常マウスにおけるＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の効果を明暗試験（マウスが明るい環境を避ける性質を利用し、明箱と暗箱を連結させた箱（各縦横２０ｃｍ高さ３０ｃｍ）にマウスを入れ、自発的な活動を測定する試験。明箱と暗箱に滞在した時間、明箱と暗箱を移動した回数を測定することで不安様行動を評価する試験）により評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）を実験室に６０分間馴化した。その後、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１３）、ＰＡ－８（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１２）あるいはＰＡ－８１００４（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１２）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後６０分経過後、１０分間の試験を行った。結果を図２に示す（Ａ：明箱滞在時間、Ｂ：明暗箱間移動回数。明箱照度：３３０ ｌｘ）。
　ＰＡ－８及びＰＡ－８１００４は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
（３）ＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の効果（高架式十字迷路試験における評価）
　正常マウスにおけるＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の効果を高架式十字迷路試験（マウスが高所を避け、壁際を好む性質を利用した試験。高さ５０ｃｍに設置された長さ２６ｃｍ幅８ｃｍの壁のないopen armと壁のあるclosed-armを十字に配置した迷路の中央にマウスを置き、open armに滞在した時間、回数を測定することで不安様行動を評価する試験）により評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）を実験室（照度５０ ｌｘ）に６０分間馴化した。その後、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１３）、ＰＡ－８（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１２）あるいはＰＡ－８１００４（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１２）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後６０分経過後、５分間の試験を行った。結果を図３に示す（Ａ：総移動距離、Ｂ：open arm（壁なし走路）進入回数、Ｃ：open arm滞在時間）。
　ＰＡ－８及びＰＡ－８１００４は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
（４）ＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の効果（強制水泳試験における評価）
　正常マウスにおけるＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の効果を強制水泳試験（避けることのできない環境で水泳させられたマウスが積極的な逃避行動から受動的な浮遊又は無動状態になることを利用した試験。水（水温２５℃）を深さ１５ｃｍまで満たした直径２０ｃｍ高さ２５ｃｍのアクリル製シリンダーにマウスを入れ、受動的な浮遊や無動の時間を測定することでうつ様行動を評価する試験）により評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）を実験室（照度２００ ｌｘ）に６０分間馴化した。その後、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝９）、ＰＡ－８（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝９）あるいはＰＡ－８１００４（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝９）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後６０分経過後、６分間強制水泳させ、無動時間を計測した。結果を図４に示す。
　ＰＡ－８及びＰＡ－８１００４は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
（５）ＰＡ－９及びＰＡ－９１５の効果（オープンフィールドテストにおける評価）
　正常マウスにおけるＰＡ－９及びＰＡ－９１５の効果をオープンフィールドテストにより評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）を実験室（照度４０ ｌｘ）に６０分間馴化した。その後、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１０）、ＰＡ－９（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１１）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１０）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後６０分経過後、１０分間の試験を行った。結果を図５に示す（Ａ：総移動距離、Ｂ：中央区画進入回数、Ｃ：中央区画滞在時間）。
　ＰＡ－９及びＰＡ－９１５は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
（６）ＰＡ－９及びＰＡ－９１５の効果（明暗試験における評価）
　正常マウスにおけるＰＡ－９及びＰＡ－９１５の効果を明暗試験により評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）を実験室（照度３３０ ｌｘ）に６０分間馴化した。その後、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１２）、ＰＡ－９（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１０）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１０）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後６０分経過後、１０分間の試験を行った。結果を図６に示す（Ａ：明箱滞在時間、Ｂ：明暗箱間移動回数。明箱照度：３３０ ｌｘ）。
　ＰＡ－９及びＰＡ－９１５は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
（７）ＰＡ－９及びＰＡ－９１５の効果（高架式十字迷路試験における評価）
　正常マウスにおけるＰＡ－９及びＰＡ－９１５の効果を高架式十字迷路試験により評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）を実験室（照度５０ ｌｘ）に６０分間馴化した。その後、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝８）、ＰＡ－９（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝８）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝７）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後６０分経過後、５分間の試験を行った。結果を図７に示す（Ａ：総移動距離、Ｂ：open arm進入回数、Ｃ：open arm滞在時間）。
　ＰＡ－９及びＰＡ－９１５は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
（８）ＰＡ－９及びＰＡ－９１５の効果（強制水泳試験における評価）
　正常マウスにおけるＰＡ－９及びＰＡ－９１５の効果を強制水泳試験により評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）を実験室（照度２００ ｌｘ）に６０分間馴化した。その後、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１０）、ＰＡ－９（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝９）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝９）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後６０分経過後、６分間強制水泳させ、無動時間を計測した。結果を図８に示す。
　ＰＡ－９及びＰＡ－９１５は、正常マウスに対して薬理学的作用を示さなかった。
［実施例４］単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の改善効果（オープンフィールドテストにおける評価）
　単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の改善効果をオープンフィールドテスト（マウスが新奇環境下で探索行動を行う性質を利用し、縦横４０ｃｍ、高さ３０ｃｍの箱を用いて、新奇環境下での自発的な活動を測定する試験。総移動距離から自発運動量を測定する。また、マウスが壁際を好み明るい環境を避ける性質を利用し、中央区画（縦横２０ｃｍ）の滞在時間や侵入回数を測定することで不安様行動を評価する試験）により評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）を実験室（照度４０ ｌｘ）に６０分間馴化した。その後、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１１）、ＰＡ－８（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１１）あるいはＰＡ－８１００４（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝８）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後３０分経過後、３０分間の拘束ストレス（マウスを呼吸のできる穴の開いた直径２．８ｃｍの筒に保定するストレス）を加えた。拘束終了直後からオープンフィールドケージを１０分間自由探索させた。なお、保定せずに３０分間餌水なしでホームケージにて自由行動したマウスをコントロール（ｎ＝１０）とした。結果を図９に示す（Ａ：総移動距離、Ｂ：中央区画進入回数、Ｃ：中央区画滞在時間）。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１、＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例５］単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の改善効果（明暗試験における評価）
　単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－８及びＰＡ－８１００４の改善効果を明暗試験（マウスが明るい環境を避ける性質を利用し、明箱と暗箱を連結させた箱（各縦横２０ｃｍ高さ３０ｃｍ）にマウスを入れ、自発的な活動を測定する試験。明箱と暗箱に滞在した時間、明箱と暗箱を移動した回数を測定することで不安様行動を評価する試験）により評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）を実験室（照度３３０ ｌｘ）に６０分間馴化した。その後、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝９）、ＰＡ－８（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝９）あるいはＰＡ－８１００４（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１０）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後３０分経過後、３０分間の拘束ストレス（マウスを呼吸のできる穴の開いた直径２．８ｃｍの筒に保定するストレス）を加えた。拘束終了直後から明暗試験（１０分間）を行った。なお、保定せずに３０分間餌水なしでホームケージにて自由行動したマウスをコントロール（ｎ＝１２）とした。結果を図１０に示す（Ａ：明箱滞在時間、Ｂ：明暗箱間移動回数。明箱照度：３３０ ｌｘ）。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１、＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例６］単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－９及びＰＡ－９１５の改善効果（オープンフィールドテストにおける評価）
　単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－９及びＰＡ－９１５の改善効果をオープンフィールドテスト（マウスが新奇環境下で探索行動を行う性質を利用し、縦横４０ｃｍ、高さ３０ｃｍの箱を用いて、新奇環境下での自発的な活動を測定する試験。総移動距離から自発運動量を測定する。また、マウスが壁際を好み明るい環境を避ける性質を利用し、中央区画（縦横２０ｃｍ）の滞在時間や侵入回数を測定することで不安様行動を評価する試験）により評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）を実験室（照度４０ ｌｘ）に６０分間馴化した。その後、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１０）、ＰＡ－９（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１３）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１２）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後３０分経過後、３０分間の拘束ストレス（マウスを呼吸のできる穴の開いた直径２．８ｃｍの筒に保定するストレス）を加えた。拘束終了直後からオープンフィールドケージを１０分間自由探索させた。なお、保定せずに３０分間餌水なしでホームケージにて自由行動したマウスをコントロール（ｎ＝１０）とした。結果を図１１に示す（Ａ：総移動距離、Ｂ：中央区画進入回数、Ｃ：中央区画滞在時間）。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１、＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例７］単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－９及びＰＡ－９１５の改善効果（明暗試験における評価）
　単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－９及びＰＡ－９１５の改善効果を明暗試験（マウスが明るい環境を避ける性質を利用し、明箱と暗箱を連結させた箱（各縦横２０ｃｍ高さ３０ｃｍ）にマウスを入れ、自発的な活動を測定する試験。明箱と暗箱に滞在した時間、明箱と暗箱を移動した回数を測定することで不安様行動を評価する試験）により評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）を実験室（照度３３０ ｌｘ）に６０分間馴化した。その後、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１１）、ＰＡ－９（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝８）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝９）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後３０分経過後、３０分間の拘束ストレス（マウスを呼吸のできる穴の開いた直径２．８ｃｍの筒に保定するストレス）を加えた。拘束終了直後から明暗試験（１０分間）を行った。なお、保定せずに３０分間餌水なしでホームケージにて自由行動したマウスをコントロール（ｎ＝１１）とした。結果を図１２に示す（Ａ：明箱滞在時間、Ｂ：明暗箱間移動回数。明箱照度：３３０ ｌｘ）。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１、＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例８］単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－９１５と既存薬フルオキセチン（fluoxetine）の効果の比較（オープンフィールドテストにおける評価）
　単回拘束ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－９１５とフルオキセチンの効果をオープンフィールドテスト（マウスが新奇環境下で探索行動を行う性質を利用し、縦横４０ｃｍ、高さ３０ｃｍの箱を用いて、新奇環境下での自発的な活動を測定する試験。総移動距離から自発運動量を測定する。また、マウスが壁際を好み明るい環境を避ける性質を利用し、中央区画（縦横２０ｃｍ）の滞在時間や侵入回数を測定することで不安様行動を評価する試験）により比較した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）を実験室（照度４０ ｌｘ）に６０分間馴化した。その後、Vehicle（Ｖ：１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；コントロール群ではｎ＝９、拘束（restraint）群ではｎ＝１０）、ＰＡ－９１５（ＰＡ：３０ｍｇ／ｋｇ；コントロール群ではｎ＝１０、拘束（restraint）群ではｎ＝１１）あるいはフルオキセチン（Ｆ：２０ｍｇ／ｋｇ；コントロール群ではｎ＝９、拘束（restraint）群ではｎ＝９）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後３０分経過後、３０分間の拘束ストレス（マウスを呼吸のできる穴の開いた直径２．８ｃｍの筒に保定するストレス）を加えた。拘束終了直後からオープンフィールドケージを３０分間自由探索させた。なお、保定せずに３０分間餌水なしでホームケージにて自由行動したマウスをコントロール群とした。最初の１０分間又は３０分間自由探索させた結果を、それぞれ図１３又は図１４に示す（Ａ：総移動距離、Ｂ：中央区画進入回数、Ｃ：中央区画滞在時間）。データは平均値±標準誤差で表示した。＊Ｐ＜０．０５（Two-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例９］慢性社会的敗北ストレス誘発社会性行動異常（うつ様行動）に対するＰＡ－８の改善効果
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に対して体格の大きいＩＣＲマウスを共存させると、雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウスはＩＣＲマウスの攻撃を避けるため、最初のうちは逃げ回るが、５日から１０日間の繰り返し負荷により、直ぐ前脚をあげ、負けを認めるポーズ（服従）をとるようになる（慢性社会的敗北ストレス（ＳＤＳ）の負荷）。
　社会性行動試験（ＳＰＡＴ；Social Preference or Avoidance Test）は外挿性の高い抗うつ薬のスクリーニング系として近年注目されている試験である。ＳＰＡＴでは他個体に対する関心度（社交性）を評価する。オープンフィールドの中に、箱（接触面に金網をはってある）を設置する。１回目は箱の中にターゲット（ＩＣＲマウス）を入れずに、２回目は箱の中にターゲット（ＩＣＲマウス）を入れて、ターゲットとの接触時間（社会性行動領域滞在：Interaction Zoneに滞在した時間）、忌避領域滞在時間（avoidance zoneに滞在した時間）を測定し、２回目の滞在時間／１回目の滞在時間を計算する（社会性行動比率：Social Interaction Ratio）。慢性社会的敗北ストレスマウスでは、Social Interaction Ratioが減少する。ストレス感受性には個体差があり、感受性個体（Social Interaction Ratio＜１）とレジリエント個体（Social Interaction Ratio≧１）が見られる。
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１に社会性行動試験（ＳＰＡＴ）を行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。Ｄａｙ１２より７日間Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１２）あるいはＰＡ－８（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝９）を１日１回連日腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、７日目（Ｄａｙ１８）の最終投与後３０分後に１５０秒間のＳＰＡＴを行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝１２）とした。結果を図１５に示す（Ａ：社会性行動比率、Ｂ：社会性行動領域滞在時間、Ｃ：忌避領域滞在時間）。データは平均値±標準誤差で表示した。＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例１０］慢性社会的敗北ストレスによるショ糖嗜好性抑制（うつ様行動）に対するＰＡ－８の改善効果
　ショ糖嗜好性試験では、ショ糖溶液及び通常の水の入ったボトルを同時にマウスに与える。通常のマウスは甘いショ糖溶液を好んで飲むが、うつ状態のマウスではショ糖溶液を飲む割合が少なくなる。
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１にＳＰＡＴを行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。Ｄａｙ１２より７日間Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１１）あるいはＰＡ－８（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝９）を１日１回連日腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、７日目（Ｄａｙ１８）の最終投与後３０分後にショ糖嗜好性試験を行った（１７時間のショ糖嗜好割合を検討）。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝１０）とした。結果を図１６に示す。データは平均値±標準誤差で表示した。＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例１１］慢性社会的敗北ストレス誘発社会性行動異常（うつ様行動）に対するＰＡ－９の効果
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１に社会性行動試験（ＳＰＡＴ）を行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。Ｄａｙ１２より７日間Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１２）あるいはＰＡ－９（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝９）を１日１回連日腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、７日目（Ｄａｙ１８）の最終投与後３０分後に１５０秒間のＳＰＡＴを行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝１２）とした。結果を図１７に示す（Ａ：社会性行動比率、Ｂ：社会性行動領域滞在時間、Ｃ：忌避領域滞在時間）。ＰＡ－９は社会性行動異常を改善する傾向にあった。データは平均値±標準誤差で表示した。＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例１２］慢性社会的敗北ストレスによるショ糖嗜好性抑制（うつ様行動）に対するＰＡ－９の改善効果
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１にＳＰＡＴを行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。Ｄａｙ１２より７日間Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１１）あるいはＰＡ－９（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝９又は８）を１日１回連日腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、初日（Ｄａｙ１２）及び７日目（Ｄａｙ１８）の投与後３０分後から、ショ糖嗜好性試験を行った（１７時間のショ糖嗜好割合を検討）。結果を図１８に示す。ＰＡ－９は単回投与でもショ糖嗜好性を改善し（図１８、Ａ：即効性抗うつ効果）、その効果は７日間の反復投与後も持続した（図１８、Ｂ：持続性抗うつ効果）。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝１０）とした。データは平均値±標準誤差で表示した。＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例１３］慢性社会的敗北ストレス誘発社会性行動異常（うつ様行動）に対するＰＡ－９１５単回投与６０分後の即効性抗うつ効果
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１に社会性行動試験（ＳＰＡＴ）を行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、マウスにVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１７）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１７）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、６０分後に１５０秒間のＳＰＡＴを行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝２２）とした。結果を図１９に示す（Ａ：社会性行動比率、Ｂ：社会性行動領域滞在時間、Ｃ：忌避領域滞在時間）。ＰＡ－９１５の単回投与は、社会性行動異常を有意に改善した（即効性抗うつ効果）。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例１４］慢性社会的敗北ストレス誘発社会性行動異常（うつ様行動）に対するＰＡ－９１５単回投与の持続性抗うつ効果
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１に社会性行動試験（ＳＰＡＴ）を行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、マウスにVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１７、Ｄａｙ４０のみｎ＝１６）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１７）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、７日後（Ｄａｙ１９）又は２８日後（Ｄａｙ４０）に１５０秒間のＳＰＡＴを行った（社会性行動比率の検討）。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝２２）とした。結果を図２０又は２１に示す（Ａ：社会性行動比率、Ｂ：社会性行動領域滞在時間、Ｃ：忌避領域滞在時間）。ＰＡ－９１５の単回投与は、社会性行動異常を改善した７日後（図２０）及び２８日後（図２１）においてもその有効性（社会性行動異常の改善）を維持していた（持続性抗うつ効果）。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例１５］慢性社会的敗北ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－９１５単回投の効果
（１）ＰＡ－９１５の効果（明暗試験における評価）
　慢性社会的敗北ストレスを負荷したマウスにおけるＰＡ－９１５の効果を明暗試験（マウスが明るい環境を避ける性質を利用し、明箱と暗箱を連結させた箱（縦横２０ｃｍ高さ３０ｃｍ）にマウスを入れ、自発的な活動を測定する試験。明箱と暗箱に滞在した時間、明箱と暗箱を移動した回数を測定することで不安様行動を評価する試験）により評価した。
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１に社会性行動試験（ＳＰＡＴ）を行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、マウスにVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１２）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１２）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後６０分経過後から５分間の試験を行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝８）とした。結果を図２２に示す（Ａ：明箱滞在時間、Ｂ：明暗箱間移動回数。明箱照度：３３０ ｌｘ）。データは平均値±標準誤差で表示した。＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
（２）ＰＡ－９１５の効果（オープンフィールドテストにおける評価）
　慢性社会的敗北ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－９１５の改善効果をオープンフィールドテスト（マウスが新奇環境下で探索行動を行う性質を利用し、縦横４０ｃｍ、高さ３０ｃｍの箱を用いて、新奇環境下での自発的な活動を測定する試験。総移動距離から自発運動量を測定する。また、マウスが壁際を好み明るい環境を避ける性質を利用し、中央区画（縦横２０ｃｍ）の滞在時間や侵入回数を測定することで不安様行動を評価する試験）により評価した。
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１に社会性行動試験（ＳＰＡＴ）を行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、マウスにVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１２）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１２）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、Ｄａｙ１３にマウスを実験室（照度４０ ｌｘ）に６０分間馴化し、その後１０分間のオープンフィールドテストを行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝８）とした。結果を図２３に示す（Ａ：総移動距離、Ｂ：中央区画進入回数、Ｃ：中央区画滞在時間）。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
（３）ＰＡ－９１５の効果（高架式十字迷路試験における評価）
　慢性社会的敗北ストレス誘発不安様行動に対するＰＡ－９１５の改善効果を高架式十字迷路試験（マウスが高所を避け、壁際を好む性質を利用した試験。高さ５０ｃｍに設置された長さ２６ｃｍ幅８ｃｍの壁のないopen armと壁のあるclosed-armを十字に配置した迷路の中央にマウスを置き、open armに滞在した時間、回数を測定することで不安様行動を評価する試験）により評価した。
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１に社会性行動試験（ＳＰＡＴ）を行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、マウスにVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１１）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１２）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）した。２日後（Ｄａｙ１４）、マウスを実験室（照度５０ ｌｘ）に６０分間馴化し、その後、５分間の高架式十字迷路試験を行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝８）とした。結果を図２４に示す（Ａ：総移動距離、Ｂ：open arm進入回数、Ｃ：open arm滞在時間）。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例１６］慢性社会的敗北ストレス誘発うつ様行動に対するＰＡ－９１５単回投の効果
（１）ショ糖嗜好性抑制（うつ様行動）に対するＰＡ－９１５の改善効果
　ショ糖嗜好性試験では、ショ糖溶液及び通常の水の入ったボトルを同時にマウスに与える。通常のマウスは甘いショ糖溶液を好んで飲むが、うつ状態のマウスではショ糖溶液を飲む割合が少なくなる。
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１にＳＰＡＴを行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、マウスにVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１１）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１０）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後３０分後から、ショ糖嗜好性試験を行った（１７時間のショ糖嗜好割合を検討）。結果を図２５Ａに示す。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝１５）とした。データは平均値±標準誤差で表示した。＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
（２）ＰＡ－９１５の効果（強制水泳試験における評価）
　慢性社会的敗北ストレス誘発うつ様行動に対するＰＡ－９１５の改善効果を強制水泳試験（避けることのできない環境で水泳させられたマウスが積極的な逃避行動から受動的な浮遊又は無動状態になることを利用した試験。水（水温２５℃）を深さ１５ｃｍまで満たした直径２０ｃｍ高さ２５ｃｍのアクリル製シリンダーにマウスを入れ、受動的な浮遊や無動の時間を測定することでうつ様行動を評価する試験）により評価した。
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１にＳＰＡＴを行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、マウスにVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１１）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１０）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）した。Ｄａｙ１３に６分間強制水泳させ、無動時間を計測した。結果を図２５Ｂに示す。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝１５）とした。データは平均値±標準誤差で表示した。＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
（３）ＰＡ－９１５の効果（血漿コルチコステロン量における評価）
　身体的・精神的ストレス負荷に伴って、副腎皮質から糖質コルチコイド(マウスでは主にコルチコステロン) の血漿中分泌量が増加することが知られており、血漿コルチコステロン量はストレス応答の指標として汎用される。
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１にＳＰＡＴを行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、マウスにVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝３）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝３）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）した。Ｄａｙ１３に断頭し、全身循環血を採取した。Cayman社のCorticosterone ELISA kitを用いて、血漿コルチコステロン量を測定した。結果を図２５Ｃに示す。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝４）とした。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例１７］慢性社会的敗北ストレスによる認知機能低下に対するＰＡ－９１５単回投与の改善効果
（１）ＰＡ－９１５の効果（Ｙ字迷路試験における評価）
　慢性社会的敗北ストレスによる認知機能異常に対するＰＡ－９１５単回投与の効果をＹ字迷路試験（各アームが長さ４０ｃｍ、幅３ｃｍ、高さ１２ｃｍのＹ字型の装置を用いて、マウスが直前に侵入したアームと異なるアームに侵入しようとする性質を利用した空間認知機能試験。装置内を自由に探索させた際の自発的な交替行動（異なる三つのアームに連続して入った回数）から総侵入回数を除した交替行動率（Alterations ratio）を求めることで短期作業記憶を評価する試験）により評価した。
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１にＳＰＡＴを行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、マウスにVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１５）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１６）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後６０分経過後、マウスを実験室（照度２０ ｌｘ）でＹ字迷路を５分間探索させた。結果を図２６Ａに示す。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝１６）とした。データは平均値±標準誤差で表示した。＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
（２）ＰＡ－９１５の効果（新奇物体認識試験における評価）
　慢性社会的敗北ストレスによる認知機能異常に対するＰＡ－９１５単回投与の効果を新奇物体認識試験（マウスの新奇性を好んで探索する性質を利用し、縦横３０ｃｍ、高さ３５ｃｍの箱において、総探索時間に対する新奇物体の探索時間割合を求めることで視覚的認知記憶を評価する試験）により評価した。
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１にＳＰＡＴを行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、マウスにVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１５）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１５）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、Ｄａｙ１３からＤａｙ１５に毎日１０分間、test boxを探索させ馴化した。Ｄａｙ１６に２つの形の異なる物体をtest boxに入れ、１０分間自由に探索させた（訓練試行）。探索終了６０分後に、２つのうち片方の物体をさらに形の異なる新奇物体に変え、５分間探索させ（保持試行）、新奇・既知物体の探索時間を計測した。結果を図２６Ｂ及びＣ（Ｂ：識別指数、Ｃ：新奇物体探索割合）に示す。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝１５）とした。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例１８］慢性社会的敗北ストレス誘発社会性行動異常（うつ様行動）に対するＰＡ－９１５単回投与、ケタミン（ketamine）単回投与及び既存薬フルオキセチン（fluoxetine）の連続投与による即効性及び持続性効果の比較
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１に社会性行動試験（ＳＰＡＴ）を行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、マウスにVehicle（Ｖ：１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１７）、ＰＡ－９１５（Ｐ：３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１５）、ケタミン（Ｋ：２０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１５）あるいはフルオキセチン（Ｆ：２０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１６）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、６０分後、７日後（Ｄａｙ１９）、１４日後（Ｄａｙ２６）、２８日後（Ｄａｙ４０）、５６日後（Ｄａｙ６８）に１５０秒間のＳＰＡＴ（社会性行動比率の検討）を行った。ただし、フルオキセチン投与群においては、Ｄａｙ１２からＤａｙ２６まで１４日間の連続投与（Ｆ：２０ｍｇ／ｋｇ, 腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ））を行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝２２）とした。社会性行動比率の結果を図２７に示す。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５（Unpaired t-test）。ＰＡ－９１５とケタミンの単回投与は、即効性に社会性行動異常（うつ様行動）を改善し(Ｄａｙ１２)、７、１４、２８日後においてもその有効性を維持していた（持続性抗うつ効果）。一方で、フルオキセチンは、単回投与、１４日間の連続投与においても社会性行動異常を改善しなかった。
［実施例１９］慢性社会的敗北ストレスによるショ糖嗜好性抑制（うつ様行動）に対するＰＡ－９１５単回投与、ケタミン（ketamine）単回投与及び既存薬フルオキセチン（fluoxetine）の連続投与による即効性及び持続性効果の比較
　１０日以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１に社会性行動試験（ＳＰＡＴ）を行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、マウスにVehicle（Ｖ：１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１７）、ＰＡ－９１５（Ｐ：３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１５）、ケタミン（Ｋ：２０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１５）あるいはフルオキセチン（Ｆ：２０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１６、ＤＡＹ６９のみｎ＝１５）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、２４時間後（Ｄａｙ１３）、８日後（Ｄａｙ２０）、１５日後（Ｄａｙ２７）、２９日後（Ｄａｙ４１）、５７日後（Ｄａｙ６９）にショ糖嗜好性試験を行った（各日、前日１７時から当日１０時までのショ糖嗜好割合を検討）。ただし、フルオキセチン投与群においては、Ｄａｙ１２からＤａｙ２６まで１４日間の連続投与（Ｆ：２０ｍｇ／ｋｇ, 腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ））を行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝２２）とした。社会性行動比率の結果を図２８に示す。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。ＰＡ－９１５とケタミンの単回投与は、ショ糖嗜好性抑制を即効性に改善し、８、１５、２９、５７日後においてもその有効性を維持していた（持続性抗うつ効果）。一方で、フルオキセチンは、単回投与ではショ糖嗜好性を改善せず、１４日間の連続投与においてショ糖嗜好性抑制を改善したが、休薬後はその有効性を維持できなかった。
［実施例２０］正常マウスにおけるＰＡ－９１５、ケタミン（ketamine）及び既存薬フルオキセチン（fluoxetine）の自発運動量、驚愕反応、空間作業記憶への影響の比較
（１）正常マウスにおけるＰＡ－９１５、ケタミン（ketamine）及び既存薬フルオキセチン（fluoxetine）の効果をオープンフィールドテスト（マウスが新奇環境下で探索行動を行う性質を利用し、縦横４５ｃｍ、高さ３０ｃｍの箱を用いて、新奇環境下での自発的な活動を測定する試験）により評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）を箱（照度１００ ｌｘ）に入れ、６０分間自由探索させた。その後、Vehicle（Ｖ：１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝８）、ＰＡ－９１５（ＰＡ：３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝９）、ケタミン（Ｋ：２０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝８）あるいはフルオキセチン（Ｆ：２０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１１）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）した。投与前３０分及び投与後３０分の総移動距離を指標に、自発運動量を測定した。総移動距離の結果を図２９Ａに示す。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５（Two-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。フルオキセチンにより自発運動量の低下、ケタミンにより自発運動量の亢進が認められたが、ＰＡ－９１５では、このような自発運動量の有意な変化が認められなかった。
（２）正常マウスにおけるＰＡ－９１５及びケタミン（ketamine）の効果をプレパルスインヒビション（prepulse inhibition:ＰＰＩ）試験（突然の感覚刺激の直前に比較的弱い刺激を先行することにより驚愕反応が大幅に抑制される現象をプレパルスインヒビションという。縦３３ｃｍ、横４３ｃｍ、高さ３３ｃｍの箱を用いて、音刺激に対する驚愕反応を測定することで、感覚情報処理能力を測定する試験）により評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）にVehicle（Ｖ：１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１３）、ＰＡ－９１５（ＰＡ：３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１０）あるいはケタミン（Ｋ：２０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１５）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、６５dBのバックグラウンドノイズに５分間、装置中で馴化させた。馴化終了後から３０分間の間に１２０dB、startle sound５０ミリ秒を与える刺激、あるいは７３dB、７７dB、及び８１dBのprepulse soundを２０ミリ秒与え、各prepulse soundの５０ミリ秒後に１２０dBのstartle soundを５０ミリ秒与える刺激をランダムに２０回ずつ与えた。その際のＰＰＩの割合は、[(startle amplitude without prepulseの平均値) - (startle amplitude of trial with prepulseの平均値)]/(startle amplitude without prepulseの平均値) × 100 として算出した。ＰＰＩ割合の結果を図２９Ｂに示す。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。ケタミンの投与によりプレパルス抑制障害が認められたが、ＰＡ－９１５の投与は有意な変化を与えなかった。
（３）正常マウスにおけるＰＡ－９１５及びケタミン（ketamine）の効果を放射状迷路試験（マウスの採餌行動を利用し、各アームの長さ４０ｃｍ、幅１０ｃｍ、高さ１２ｃｍの８方向放射状になった装置を用いて、空間作業記憶を評価する試験）により評価した。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８週齢）をＤａｙ０において、実験室（照度２００ ｌｘ）で、装置内を１０分間自由探索させることで、装置に馴化させた。Ｄａｙ１～２に正解アームに報酬（フードペレット、５mg）がある状況で、正解アームのみを１０分間探索させた。Ｄａｙ３～９に正解アームの先端に報酬がある状況下で、報酬を摂餌し終えるまで最大５分間、全アームを探索させた。Ｄａｙ１０において、Vehicle（Ｖ：１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１０）、ＰＡ－９１５（ＰＡ：３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１０）あるいはケタミン（Ｋ：２０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１０）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、３０分後から自由探索させ、報酬のないアームに侵入した回数（エラー回数）を計測した。なお、試験期間中、食餌制限を行い、著明なマウス体重変化がないことを確認した。Ｄａｙ１０のエラー回数の結果を図２９Ｃに示す。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。ケタミンは空間認知機能を低下させたが、ＰＡ－９１５では、このような有意な影響が認められなかった。
［実施例２１］慢性社会的敗北ストレス誘発社会性行動異常（うつ様行動）に対するＰＡ－９１５の経口投与６０分後の即効性抗うつ効果
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１に社会性行動試験（ＳＰＡＴ）を行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１５）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１６）を経口投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、６０分後に１５０秒間のＳＰＡＴを行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝１０）とした。結果を図３０に示す（Ａ：社会性行動比率、Ｂ：社会性行動領域滞在時間、Ｃ：忌避領域滞在時間）。ＰＡ－９１５の経口投与は、社会性行動異常の改善傾向が認められた（即効性抗うつ効果）。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例２２］慢性社会的敗北ストレスによる不安様行動に対するＰＡ－９１５の経口投与の効果（高架式十字迷路試験における評価）
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１に社会性行動試験（ＳＰＡＴ）を行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１５）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１６）を経口投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、２日後（Ｄａｙ１４）、マウスを実験室（照度５０ ｌｘ）にて、５分間の高架式十字迷路試験を行った。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝１１）とした。結果を図３１に示す（Ａ：総移動距離、Ｂ：open arm進入回数、Ｃ：open arm滞在時間）。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例２３］慢性社会的敗北ストレス誘発うつ様行動に対するＰＡ－９１５の経口投与の効果
（１）ショ糖嗜好性抑制（うつ様行動）に対するＰＡ－９１５の経口投与の改善効果
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１にＳＰＡＴを行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１６）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１７）を経口投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、Ｄａｙ１５にショ糖嗜好性試験を行った（Ｄａｙ１４の１７時からＤａｙ１５の１０時までのショ糖嗜好割合を検討）。結果を図３２Ａに示す。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝１２）とした。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
（２）うつ様行動に対するＰＡ－９１５の経口投与の改善効果（強制水泳試験における評価）
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１にＳＰＡＴを行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１４）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１６）を経口投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）した。Ｄａｙ１５に６分間強制水泳させ、無動時間を計測した。結果を図３２Ｂに示す。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝１２）とした。データは平均値±標準誤差で表示した。＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
（３）認知機能障害に対するＰＡ－９１５の経口投与の改善効果（Ｙ字迷路試験における評価）
　１０日間以上単独飼育した雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ系マウス（８～１２週齢）に１０日間（Ｄａｙ１～１０）、１０分間／日の慢性社会的敗北ストレスを加えた。Ｄａｙ１１にＳＰＡＴを行い、感受性（susceptible）マウスを選別した。その翌日（Ｄａｙ１２）において、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１５）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１６）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、Ｄａｙ１３にマウスを実験室（照度２０ ｌｘ）で５分間Ｙ字迷路を探索させた。結果を図３２Ｃに示す。なお、慢性社会的敗北ストレスを負荷せずにホームケージで１０日間飼育したマウスをコントロール（ｎ＝１６）とした。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１；＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。
［実施例２４］長期隔離飼育ストレスによるうつ様行動に対するＰＡ－９１５の効果（強制水泳試験における評価）
　幼若期からの社会的長期隔離飼育は、成熟後に攻撃、不安、うつ様行動などを引き起こすことが知られており、抗うつ薬の評価モデルとして汎用される。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（３週齢）を６週間、周囲の見えない灰色のケージ(縦２４ｃｍ、横１７ｃｍ、高さ１２ｃｍ)に個別飼育した。マウスにVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１４）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１３）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、２４時間後に６分間強制水泳させ、無動時間を計測した。結果を図３３に示す。なお、長期隔離飼育せずに同サイズのケージで、１ケージあたり６匹で群飼育したマウスをコントロール（ｎ＝１６）とした。データは平均値±標準誤差で表示した。＊Ｐ＜０．０５（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。ＰＡ－９１５の単回投与は、慢性社会的敗北ストレス以外のうつ病モデル動物においても、無動時間を指標にしたうつ様行動を改善した。
［実施例２５］コルチコステロン反復投与によるうつ様行動に対するＰＡ－９１５、ケタミン（ketamine）及び既存薬フルオキセチン（fluoxetine）の効果の比較（強制水泳試験、酵素結合免疫吸着アッセイ法（ELISA）における評価）
（１）うつ様行動に対するＰＡ－９１５の改善効果（強制水泳試験における評価）
　慢性コルチコステロン投与モデルマウスは、ストレス病態における視床下部―下垂体―副腎系の過活性化に伴う血漿コルチコステロン高値を模倣したモデルマウスであり、うつ病モデルマウスとして汎用される。
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（６週齢）に２１日間、Vehicle（０．５％カルボキシメチルセルロース溶液）あるいはコルチコステロン（２０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、２１日目の投与３時間後にVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１１）、ＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１３）、ケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１３）あるいはフルオキセチン（２０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１５）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）した。２４時間後に６分間強制水泳させ、無動時間を計測した。結果を図３４Ａに示す。なお、コルチコステロン反復投与せずにVehicle反復投与したマウスをコントロール（ｎ＝１１）とした。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。ＰＡ－９１５の単回投与は、ケタミンと同様、本うつ病モデルにおいても、無動時間を指標にしたうつ様行動を改善した。一方、フルオキセチンは、改善効果を示さなかった。
（２）うつ様行動に対するＰＡ－９１５の改善効果（血漿コルチコステロン量における評価）
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（７週齢）に２１日間、Vehicle（０．５％カルボキシメチルセルロース溶液）あるいはコルチコステロン（２０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、２１日目の投与３時間後にVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝４）、ＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝４）あるいはケタミン（２０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝４）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）した。翌日に強制水泳試験を実施後、断頭し全身循環血を採取した。Cayman社のCorticosterone ELISA kitを用いて、血漿コルチコステロン量を測定した。結果を図３４Ｂに示す。なお、コルチコステロン反復投与せずにVehicle反復投与したマウスをコントロール（ｎ＝４）とした。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。ＰＡ－９１５の単回投与は、ケタミンと同様に血漿コルチコステロン量を減少させた。
［実施例２６］コルチコステロン反復投与による雌性マウスうつ様行動に対するＰＡ－９１５の効果（強制水泳試験における評価）
　雌性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（９週齢）に２１日間、Vehicle（０．５％カルボキシメチルセルロース溶液）あるいはコルチコステロン（２０ｍｇ／ｋｇ）を皮下投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、２１日目の投与直後にVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝８）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝９）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）した。２４時間後に６分間強制水泳させ、無動時間を計測した。結果を図３５に示す。なお、コルチコステロン反復投与せずにVehicle反復投与したマウスをコントロール（ｎ＝８）とした。データは平均値±標準誤差で表示した。＊＊Ｐ＜０．０１（One-way ANOVA followed by Tukey-Kramer test）。ＰＡ－９１５は、雄性マウスだけでなく、雌性マウスにおいても、無動時間を指標にしたうつ様行動を改善した。
［実施例２７］正常マウスにおけるＰＡ－９１５の効果（Ｙ字迷路試験における評価）
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）にVehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１１）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１０）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、投与後６０分経過後、マウスを実験室（照度２０ ｌｘ）で５分間Ｙ字迷路を探索させた。結果を図３６Ａに示す。データは平均値±標準誤差で表示した。ＰＡ－９１５は、正常マウスに対して認知機能に影響を及ぼさなかった。
［実施例２８］正常マウスにおけるＰＡ－９１５の効果（新奇物体認識試験における評価）
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８週齢）を３日間毎日１０分間、test boxを探索させ馴化した。４日目に２つの形の異なる物体をtest boxに入れ、１０分間自由に探索させた（訓練試行）。探索終了２３時間後に、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝１０）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１０）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）した。６０分後に２つのうち片方の物体を新奇物体に変え、５分間探索させ(保持試行)、新奇・既知物体の探索時間を計測した。結果を図３６Ｂ及びＣ（Ｂ：識別指数、Ｃ：新奇物体探索割合）に示す。データは平均値±標準誤差で表示した。ＰＡ－９１５は、正常マウスの認知機能に影響を及ぼさなかった。
［実施例２９］ＰＡ－９１５の恐怖記憶想起抑制効果：恐怖条件付け学習モデル（ＰＴＳＤモデル）での検討
　雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ系マウス（８～１２週齢）をＤａｙ０で実験環境に馴化させた。翌日（Ｄａｙ１）において、文脈刺激（テストケージに導入すること）と無条件刺激（それだけですくみ反応を引き起こす刺激。本検討では電気刺激のこと）を関連させて学習させることにより、文脈刺激のみで恐怖応答（すくみ反応）が生じるようにさせた（恐怖条件付け）。その翌日（Ｄａｙ２）において、Vehicle（１０％ＤＭＳＯ溶液；生理食塩水に溶解；ｎ＝９）あるいはＰＡ－９１５（３０ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１０）を腹腔内投与（０．１ｍＬ／１０ｇ）し、６０分後に３分間の文脈刺激（電気刺激のあるテストケージに導入すること）を行い、文脈刺激中のすくみ反応時間割合（Freezing rate）を測定した。結果を図３７に示す。ＰＡ－９１５は恐怖記憶想起を有意に抑制した（即効性抗不安効果）。データは平均値±標準誤差で表示した。＊Ｐ＜０．０５（Student’s t-test）。
　本明細書中で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明細書中にとり入れるものとする。

Claims (8)

  1. 　次式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ２－６－アルケニルオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６－ハロアルキル基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、又は置換又は無置換のフェニル基であり；Ｒ２は水素原子、Ｃ１－６－アルキル基、Ｃ１－６－アルコキシ基、Ｃ２－６－アルケニルオキシ基、ハロゲン原子、Ｃ１－６－ハロアルキル基、Ｃ１－６－ハロアルコキシ基、又は置換又は無置換のフェニル基である。）
    で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗うつ・抗不安薬。
  2. 　不安障害、ストレス性障害及び／又はうつ病を治療及び／又は予防するための請求項１記載の抗うつ・抗不安薬。
  3. 　経口投与される請求項１又は２記載の抗うつ・抗不安薬。
  4. 　次式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒはハロゲン原子で置換されたインダゾリル基、置換又は無置換のフェニル基、ピラゾリル基、又は置換又は無置換のアラルキル基である。）
    で示される化合物もしくはその塩又はそれらの溶媒和物を含有する抗うつ・抗不安薬。
  5. 　前記式（II）において、Ｒがハロゲン原子で置換されたインダゾリル基である請求項４記載の抗うつ・抗不安薬。
  6. 　前記式（II）において、Ｒが塩素原子で置換されたインダゾリル基である請求項４記載の抗うつ・抗不安薬。
  7. 　不安障害、ストレス性障害及び／又はうつ病を治療及び／又は予防するための請求項４～６のいずれか１項に記載の抗うつ・抗不安薬。
  8. 　経口投与される請求項４～７のいずれか１項に記載の抗うつ・抗不安薬。
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