WO2022004730A1 - 体液分析装置、体液検体を判定するための方法、および、コンピュータープログラム - Google Patents

体液分析装置、体液検体を判定するための方法、および、コンピュータープログラム Download PDF

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Definitions

  • the present invention assists physicians in differentiating whether a patient has a viral or bacterial infection or the severity of a viral infection (eg, COVID-19) patient.
  • the present invention relates to a body fluid analyzer that provides information that assists a doctor in fully fulfilling the obligation to explain a medical condition to a patient or a guardian of the patient.
  • the body fluid sample collected from the subject is obtained from a subject having a viral infection, is obtained from a subject having a bacterial infection, or is collected from a patient having a viral infection.
  • the present invention relates to a method for determining whether a body fluid sample obtained is obtained from a severely ill patient or a mildly ill patient, and a computer program for the determination.
  • one of the purposes of prescribing a drug in consideration of the result of differentiation is to determine whether or not an antibiotic (including an antibacterial drug) should be administered. This is because the administration of antibiotics is not only ineffective in treating viral infections, but can also cause new problems such as reduction of indigenous bacteria and development of resistant bacteria.
  • WBC blood test values
  • C-reactive protein hereinafter, may be referred to as "CRP”
  • WBC number of leukocytes
  • CRP C-reactive protein
  • Non-Patent Document 1 the relationship between the measured values (test values) of individual blood test items such as white blood cell count and CRP value and viral infections and bacterial infections is individually (for each item). ) Is shown. Therefore, even if a doctor tries to distinguish from the blood test results of a patient based on such findings, for example, (the leukocyte count belongs to the area of viral infection and the CRP value also belongs to the area of viral infection). Since it belongs to, it is differentiated from viral infections), and by logically considering the test values of each test item, it will be linked to the final discrimination.
  • the subject of the present invention solves the above-mentioned problems, and a doctor or the like distinguishes whether a patient has a viral infection or a bacterial infection, or whether a patient with a viral infection is severely ill. It is an object of the present invention to provide a body fluid analyzer capable of giving useful judgment information, a method capable of giving the judgment information, and a computer program capable of giving the judgment information.
  • the body fluid analyzer, the method, and the computer program are used by a doctor to make a definitive diagnosis of whether a patient has a viral infection or a bacterial infection, or by a health center or the like for a patient with a viral infection. It is suitable for assisting in determining the necessity of hospitalization (assistance) and for obtaining more understandable information for the patient (or the patient's guardian) in fulfilling the doctor's accountability.
  • a body fluid analyzer wherein the body fluid analyzer is It has a parameter receiving unit that accepts multiple parameters for use in determining whether a subject has a viral or bacterial infection.
  • the plurality of parameters include the CRP value of the body fluid sample collected from the subject, and include the test value for one or more body fluid test items selected from the body fluid test items other than the CRP value.
  • It has an infectious disease determination unit, and the infectious disease determination unit uses the following relational expression (I) stored in advance, and the subject is either a viral infection or a bacterial infection based on the plurality of parameters. It is configured to calculate the determination information of whether or not you have an infectious disease.
  • the relational expression (I) is expressed from a plurality of data contributors known to have a viral infection and from a plurality of data contributors known to have a bacterial infection, respectively.
  • the explanatory variables are the multiple types of parameters of the same type as the above-mentioned multiple types of parameters
  • the objective variable is the determination information as to whether the plurality of data providers were suffering from a viral infection or a bacterial infection, respectively.
  • the body fluid analyzer [1a] A body fluid analyzer, wherein the body fluid analyzer is It has a parameter receiving unit that accepts multiple types of parameters for use in determining whether a patient with a viral infection is severely ill.
  • the plurality of parameters include the CRP value of the body fluid sample collected from the subject, and include the test value for one or more body fluid test items selected from the body fluid test items other than the CRP value. It has an infectious disease determination unit, and the infectious disease determination unit uses the following relational expression (I) stored in advance and determines whether or not the virus-infected patient is seriously ill based on the plurality of parameters. It is configured to calculate the judgment information of The relational expression (I) is from a plurality of data contributors known to be suffering from a severe viral infection and from a plurality of data providers known to be suffering from the non-severe viral infection.
  • the body fluid analyzer is one or more analyzes selected from discriminant analysis, logistic regression analysis, multiple regression analysis, Cox hazard regression analysis, principal component analysis, factor analysis, dispersion analysis, and cluster analysis.
  • the body fluid analyzer according to the above [1].
  • the multivariate analysis is one or more analyzes selected from discriminant analysis, logistic regression analysis, multiple regression analysis, Cox hazard regression analysis, principal component analysis, factor analysis, dispersion analysis, and cluster analysis.
  • the body fluid analyzer according to the above [1a].
  • the test value of the body fluid sample for one or more body fluid test items selected from the body fluid test items other than the above CRP value includes the white blood cell count.
  • the body fluid analyzer is A white blood cell measurement chamber and a white blood cell count calculation unit for measuring the white blood cell count of a body fluid sample collected from the above subject, and a white blood cell count calculation unit, and It further has a CRP measurement chamber for measuring the CRP value of the body fluid sample and a CRP value calculation unit.
  • the body fluid analyzer according to the above [1] or [2].
  • the test value of the body fluid sample for one or more body fluid test items selected from the body fluid test items other than the above CRP value includes the white blood cell count.
  • the body fluid analyzer is A white blood cell measurement chamber and a white blood cell count calculation unit for measuring the white blood cell count of a body fluid sample collected from the above subject, and a white blood cell count calculation unit, and It further has a CRP measurement chamber for measuring the CRP value of the body fluid sample and a CRP value calculation unit.
  • a plurality of parameters for determining whether the subject has a viral infection or a bacterial infection includes a neutrophil count.
  • the infectious disease determination unit uses the relational expression (I) and is based on at least the white blood cell count and the CRP value contained in the test value, and / or at least based on the neutrophil count and the CRP value. It is configured to calculate determination information indicating that the subject may have either a viral or bacterial infection.
  • the body fluid analyzer according to any one of the above [1] to [3]. [4a] A plurality of parameters for use in determining whether or not the virus-infected patient is severely ill include a platelet count.
  • the infectious disease determination unit uses the relational expression (I), and based on at least the platelet count and CRP value contained in the test value, and / or at least based on the platelet count, white blood cell count, and CRP value.
  • the body fluid analyzer according to any one of the above [1a] to [3a].
  • the body fluid analyzer according to any one of [1a] to [4a] further comprising a chamber for measuring the platelet count of a body fluid sample collected from the virus-infected patient and a platelet count calculation unit.
  • [6a] The body fluid analyzer according to any one of [1a] to [5a] above, wherein the body fluid is blood.
  • the plurality of types of parameters (A) include the CRP value of the body fluid sample, and include the test values for one or more body fluid test items selected from the body fluid test items other than the CRP value.
  • the relational expression (I) is The plurality of species obtained from multiple data contributors known to have a viral infection and from multiple data contributors known to have a bacterial infection, respectively.
  • the explanatory variables are multiple types of parameters of the same type as the parameters of. Using the determination information as to whether the plurality of data providers were suffering from a viral infection or a bacterial infection, respectively, as the objective variable. An equation showing the relationship between the explanatory variables and the objective variables obtained by multivariate analysis. The method.
  • the method is The first step of preparing multiple types of parameters in (A) below, Using the plurality of parameters and the following relational expression (I), the body fluid sample is obtained from a subject suffering from a severe viral infection or suffers from the non-severe viral infection.
  • the plurality of types of parameters (A) include the CRP value of the body fluid sample, and include the test values for one or more body fluid test items selected from the body fluid test items other than the CRP value.
  • the relational expression (I) is Obtained from multiple data contributors known to have a severe viral infection and from multiple data contributors known to have the non-severe viral infection.
  • multiple types of parameters of the same type as the above-mentioned multiple types of parameters are used as explanatory variables.
  • An equation showing the relationship between the explanatory variables and the objective variables obtained by multivariate analysis. The method.
  • the test value of the body fluid sample for one or more body fluid test items selected from the body fluid test items other than the CRP value in the plurality of parameters of the above (A) includes the white blood cell count, the above [7].
  • the method described in. [8a] The test values of the body fluid sample for one or more body fluid test items selected from the body fluid test items other than the CRP value in the plurality of parameters of the above (A) include the white blood cell count and / or the platelet count. , The method according to the above [7a].
  • [10] Computer As a parameter acceptance means for accepting a plurality of the following parameters (A) for use in determining whether a subject has a viral or bacterial infection, and As an infectious disease determination means for calculating determination information as to whether the subject is suffering from a viral infection or a bacterial infection based on the plurality of parameters using the following relational expression (I).
  • the plurality of types of parameters (A) include the CRP value of the body fluid sample derived from the subject, and include the test values for one or more body fluid test items selected from the body fluid test items other than the CRP value.
  • the relational expression (I) is The plurality of species obtained from multiple data contributors known to have a viral infection and from multiple data contributors known to have a bacterial infection, respectively.
  • the explanatory variables are multiple types of parameters of the same type as the parameters of. Using the determination information as to whether the plurality of data providers were suffering from a viral infection or a bacterial infection, respectively, as the objective variable. An equation showing the relationship between the explanatory variables and the objective variables obtained by multivariate analysis. The computer program.
  • [10a] Computer As a parameter acceptance means for accepting the following multiple types of parameters (A) for use in determining whether a patient with a viral infection is seriously ill, and As an infectious disease determination means for calculating determination information as to whether or not the virus infectious disease patient is severe based on the plurality of parameters using the following relational expression (I).
  • the plurality of types of parameters (A) include the CRP value of the body fluid sample derived from the virus-infected patient, and include the test values for one or more body fluid test items selected from the body fluid test items other than the CRP value.
  • the relational expression (I) is Obtained from multiple data contributors known to have a severe viral infection and from multiple data contributors known to have the non-severe viral infection.
  • multiple types of parameters of the same type as the above-mentioned multiple types of parameters are used as explanatory variables.
  • An equation showing the relationship between the explanatory variables and the objective variables obtained by multivariate analysis. The computer program.
  • the test value of the body fluid sample for one or more body fluid test items selected from the body fluid test items other than the CRP value in the plurality of parameters of the above (A) includes the white blood cell count.
  • the computer program described in. [11a] The test values of the body fluid sample for one or more body fluid test items selected from the body fluid test items other than the CRP value in the plurality of parameters of the above (A) include the white blood cell count and / or the platelet count. , The computer program according to the above [8a].
  • [12] The method according to [10] or [11] above, wherein the body fluid is blood.
  • Non-Patent Document 1 the relationship between individual items of blood tests such as white blood cell count and CRP value, and the relationship with viral infections and bacterial infections is individually clarified. That is, in Non-Patent Document 1, the test values of individual items of blood tests, such as the relationship between viral infections and leukocyte counts and the relationship between bacterial infections and leukocyte counts, are considered to be simple regression analysis. Based on the above, it has been linked to a viral or bacterial infection, and the fluctuations in the leukocyte count and CRP value are only shown separately.
  • test values of a plurality of items such as leukocyte count / neutrophil count and CRP value are associated with each other by using them as explanatory variables for multivariate analysis, and are viral infections or bacterial. It is linked to the judgment of infectious disease (objective variable). As a result, it is more likely that a correct discrimination result will be obtained than in the case where each test value is independently linked for discrimination.
  • the area under the ROC curve (hereinafter, may be abbreviated as "AUC") analyzed by the multivariate in the examples described later is a numerical value extremely close to 1, and the plurality of types adopted in the present invention. It is understood that the parameters provide highly accurate discrimination results.
  • the method and calculation formula of the multivariate analysis used in the present invention are virus infection (RSV subtype A & B, Parainfluenza virus 1 & 2, Parainfluenza virus 1 & 2, Parainfluenza virus) using the results of real-time PCR.
  • virus infection RSV subtype A & B, Parainfluenza virus 1 & 2, Parainfluenza virus 1 & 2, Parainfluenza virus
  • bacterial infections S. pneumoniae, H. influenzae, M. pneumoniae, C. pneumoniae, S. pyogenes, and L.
  • the doctor can refer to the judgment information shown by the body fluid analyzer and distinguish whether it is a viral infection or a bacterial infection with higher credibility, and as a result, an antibiotic. It is possible to reduce the erroneous administration of the virus, reduce the number of indigenous bacteria, and suppress the outbreak of resistant bacteria. Furthermore, as will be understood from the results of AUC in the examples described later, the differential information obtained from the apparatus of the present invention is extremely reliable, and the display format of the information is also a viral infection.
  • the doctor fulfills the above-mentioned obligation to explain to patients and the like to patients (or their guardians) of a wide range of ages more easily and smoothly than before. This can lead to the satisfaction of patients and the like with respect to the medical care provided by doctors.
  • WBC leukocytes
  • test values of a plurality of items such as white blood cell count / lymphocyte count, platelet count, and CRP value are associated with each other by using them as explanatory variables for multivariate analysis, including COVID-19. It is linked to the determination of the severity (objective variable) of patients with viral infections. As a result, it is more likely that a correct discrimination result will be obtained than in the case where each test value is independently linked to discrimination, and it is possible to objectively determine the necessity of treatment intervention.
  • FIG. 1 is a block diagram showing an example of a preferable configuration of the blood analyzer of the present invention.
  • FIG. 2 is a flowchart illustrating an outline of the operation of the blood analyzer illustrated in FIG. The flowchart is also a flowchart for explaining the method of the present invention and the configuration of the computer program of the present invention.
  • FIG. 3 shows the results of discriminating bacterial or viral infections of subjects using two types of multiple logistic regression relational expressions created using a combination of two parameters (age + WBC + CRP and age + neutrophils + CRP) as explanatory variables. It is a figure comparing.
  • the graph on the left shows cases with a definite diagnosis of bacterial infection by PCR, and the graph on the right shows cases with a definite diagnosis of viral infection by PCR.
  • the numerical value of each axis is determined to be 0 or more and less than 0.5: virus infection, more than 0.5 and 1 or less: bacterial infection.
  • the body fluid analyzer of the present invention may be an analyzer (data processing apparatus) having only a parameter receiving unit and an infectious disease determination unit, but one embodiment is shown in FIG. As shown, it is further preferable to have a configuration (mechanism and data processing function) for receiving a container containing a body fluid sample and performing analysis of total blood count and analysis of CRP value.
  • the body fluid sample that can be used in the apparatus is not particularly limited as long as it is a body fluid derived from a subject, and examples thereof include blood, ascites, pleural effusion, and cerebrospinal fluid. Blood is preferred.
  • the body fluid analyzer may be expressed as a blood analyzer, the body fluid measurement mechanism as a blood measurement mechanism, the body fluid test item as a blood test item, the body fluid sample as a blood sample, etc., but the present invention is limited to blood. However, it is clear that it includes an embodiment in which another body fluid is used as a sample.
  • the device will be described in detail with reference to the configuration of the blood analyzer shown in FIG. Further, the description of each configuration included in the apparatus is also a description of each configuration included in the method of the present invention and the computer program of the present invention.
  • the device has at least a parameter receiving unit 600 and an infectious disease determination unit 700.
  • the parameter receiving unit 600 is used to determine whether (a) the subject has a viral or bacterial infection, or (b) the subject suffering from a viral infection is severe. This is the part that accepts multiple types of parameters related to the subject.
  • the plurality of parameters essentially include the CRP value of the body fluid sample collected from the subject, and the test of the body fluid sample for one or more body fluid test items selected from the body fluid test items other than the CRP value. Includes a value.
  • multivariate analysis is used to determine morbidity or severity, and the number of variables (parameters) to be multivariate analyzed is multiple (ie, at least two).
  • Representative examples of the plurality of parameters include, but are not limited to, CRP values and white blood cell counts. Details of the plurality of parameters will be described later.
  • the infectious disease determination unit 700 uses the relational expression (I) described later obtained and stored in advance by multivariate analysis, and based on the plurality of parameters, (a) the subject is a viral or bacterial infectious disease. It is a part configured to calculate the determination information regarding the discrimination of whether or not the subject suffering from any of the above or (b) the subject suffering from a viral infection is severe.
  • the device is based on the patient's blood sample, whether the patient has (a) a viral or bacterial infection, or (b) a severe viral infection. It becomes possible to provide more credible judgment information as to whether or not a person suffers from an infectious disease.
  • the plurality of parameters used in the present invention are a plurality of explanatory variables required for multivariate analysis.
  • the essential parameter is the CRP value
  • the other parameters are the test values for one or more blood test items selected from the blood test items other than the CRP value.
  • the test values for the one or more blood test items include white blood cell count, lymphocyte count, granulocyte count, neutrophil count, (neutrophil / lymphocyte ratio), (granulocyte count / lymphocyte ratio), and the like.
  • the number of platelets and the like can be mentioned.
  • white blood cell count is mentioned as a test value that can be combined with the CRP value to provide more accurate differentiation.
  • Preferred combinations include number, CRP value and white blood cell count and granulocyte count, and CRP value and white blood cell count and neutrophil count and granulocyte count.
  • the number, lymphocyte count, and platelet count are also preferred combinations.
  • additional parameters can be used as explanatory variables in order to further enhance the credibility of the discrimination result.
  • additional parameters include one or more selected from age, gender, elapsed time from onset, and the like.
  • the age of the patient to which the determination according to the present invention is applied is not particularly limited, but is less than 6 years old in a preferred embodiment when distinguishing whether the subject has a viral infection or a bacterial infection.
  • a numerical value of age when inputting a numerical value of age as a parameter, when a numerical value larger than a predetermined age threshold (for example, 5 (years)) is input, (because the age is not less than 6 years old).
  • a predetermined age threshold for example, 5 (years)
  • a mode in which a message or warning such as (calculation impossible) is displayed, or a mode in which an error is displayed may be adopted.
  • Etc. may be displayed.
  • These indications may be verbal indications or may be indications by lamps or the like.
  • the format of the parameters processed in the device was converted into numerical values with predetermined units for general reference by humans (users such as doctors and patients) such as health test results and blood test results. It may be a signal value or data before conversion that can be used for arithmetic processing inside the device.
  • the parameter receiving unit 600 is a part that accepts the above-mentioned plurality of types of parameters and delivers them to the infectious disease determination unit 700.
  • the apparatus has a blood measuring mechanism 100 and a measured value processing unit 500 as a preferred embodiment, and is configured to be able to calculate at least a white blood cell count and a CRP value from a blood sample collected from a subject.
  • the parameter receiving unit 600 is configured to receive the white blood cell count and the CRP value from the measured value processing unit 500.
  • the blood measurement mechanism 100 and the measurement value processing unit 500 are configured so that further blood test values such as neutrophil count, lymphocyte count, and platelet count can be obtained, and the parameter receiving unit 600 receives the further blood test values. It may be configured to be accepted.
  • the configuration example shown in FIG. 1 is merely a preferable example, and the plurality of types of parameters received by the parameter receiving unit 600 may be a CRP value and the above-mentioned test value, and further, age, gender, and course from onset. One or more parameters selected from time and the like may be added.
  • the test value of the blood sample collected from the subject may be a value analyzed by an external blood analyzer, in which case the parameter receiving unit 600 uses the test value for the Internet, LAN, and various data communications. It may be accepted from the interface (not shown).
  • the arrow line connected to the parameter receiving unit 600 represents a signal line for receiving a parameter from the outside.
  • Parameters other than the test values such as the age and sex of the subject are posted on the label attached to the sample container containing the blood sample using a barcode or the like (not shown), and the blood measurement mechanism 100 is attached to the label.
  • the listed parameters may be read, and the read parameters may be configured to be accepted by the parameter receiving unit 600. Further, these parameters may be received from the outside via the above-mentioned communication port.
  • the device may be provided with various input devices (not shown) such as a keyboard and a touch panel, and the parameter receiving unit 600 is useful for distinguishing the subject's age, gender, elapsed time from onset, and the like. Additional parameters may be received from the input device.
  • infectious disease determination unit 700 uses the following relational expression (I) obtained and stored in advance to use the above-mentioned plurality of parameters (for example, CRP value and other test values (red blood cell count (WBC), neutrophil count).
  • CRP value red blood cell count (WBC), neutrophil count.
  • lymphocyte count (NEU #), lymphocyte count (LYM #), platelet count (PLT), total red blood cell count (TNC), red blood cell count (RBC), hemoglobin concentration (HGB), hematocrit value (HCT), average red blood cell volume ( MCV), average erythrocyte hemoglobin amount (MCH), average erythrocyte hemoglobin concentration (MCHC), erythrocyte distribution width (RDW-CV, RDW-SD), platelet distribution width (PDW), platelet clit value (PCT), average platelet volume (MCV) MPV), small erythrocyte ratio (MIC%), macrocytic erythrocyte ratio (MAC%), lymphocyte ratio (LYM%), monosphere count (MON #), monosphere ratio (MON%), neutrophils Ratio (NEU%), Erythrocyte count (EOS #), Erythrocyte ratio (EOS%), Erythrocyte count (BAS #), Erythrocyte ratio (BAS%), Atypical lymphocyte count (ALY #)
  • determining whether a subject has a viral infection or a bacterial infection means that in a preferred embodiment of the present invention, (the subject has either a viral infection or a bacterial infection). Determining that you are affected).
  • determination information as to whether a plurality of data providers have suffered from a viral infection or a bacterial infection, respectively means that, in a preferred embodiment of the present invention, each data provider has a viral infection. And information when suffering from one of the bacterial infections. Therefore, it is preferable to exclude the determination that both are affected and the information that both are affected.
  • the verdicts are (subject is likely to have a bacterial infection), (subject is likely to have a viral infection), (subject is likely to have a bacterial infection and virus). It is highly possible that you have both infectious diseases).
  • the "determination information as to whether the plurality of data providers each suffered from a viral infection or a bacterial infection” each data provider suffers from both a viral infection and a bacterial infection. It may include information that it was done.
  • a virus-infected patient is severe (whether or not a subject is suffering from a severe virus infection)
  • a virus-infected patient It is meant to determine whether the subject is suffering from the severe viral infection or is suffering from the non-severe (mild or moderate) viral infection.
  • determination information as to whether a plurality of data providers were suffering from a severe virus infection or a non-severe virus infection, respectively is, in a preferred embodiment of the present invention, each data provision. Information when a person is suffering from either a severe viral infection or a non-severe (mild or moderate) viral infection.
  • “Severe” and “non-severe” are classified according to the viral infection of interest according to the criteria for clinical severity.
  • the viral infection whose severity can be differentiated by the present invention is not particularly limited, but in one preferred embodiment, it is SARS-CoV-2 infection (COVID-19).
  • SARS-CoV-2 infection COVID-19
  • “severe” means that the patient is in a state of respiratory failure to the extent that artificial respiration management or intensive care by ECMO is required.
  • the degree of respiratory failure is usually assessed by oxygen saturation (SPO2). In the examples described later, SPO2 of less than 94 is defined as severe, and SPO2 of 94 or more is defined as mild (not severe).
  • the relational expression (I) is obtained in advance by multivariate analysis according to the following procedures (a1) and (a2).
  • (A1) From a plurality of data providers known to have a viral infection and from a plurality of data providers known to have a bacterial infection, the above-mentioned plurality, respectively. Get the same multiple parameters as the species parameters. For example, when the CRP value and the white blood cell count are acquired in advance from the above-mentioned data provider as a plurality of parameters, and the relational expression (I) is constructed and stored, the infectious disease determination unit 700 also performs the blood of the patient.
  • Judgment information regarding discrimination is calculated from the CRP value and white blood cell count of the sample.
  • the above-mentioned plurality of types of parameters are referred to as "explanatory variables".
  • the determination information regarding the discrimination of whether the data provider was suffering from a viral infection or a bacterial infection is used as the "objective variable”.
  • a relational expression for example, a multiple regression equation, a multiple discriminant, etc. showing the relationship between the "explanatory variable” and the "objective variable” is obtained.
  • the relational expression (I) is obtained in advance by multivariate analysis according to the following procedures (b1) to (b2).
  • (B1) From multiple data contributors known to have a severe viral infection and from multiple data contributors known to have the non-severe viral infection, respectively.
  • the same multiple types of parameters as the above-mentioned multiple types of parameters are obtained. For example, when the CRP value, the white blood cell count, and the platelet count are acquired in advance from the above-mentioned data provider as a plurality of parameters, and the relational expression (I) is constructed and stored, the infectious disease determination unit 700 also performs.
  • Judgment information regarding discrimination is calculated from the CRP value, white blood cell count, and platelet count of the patient's blood sample.
  • explanatory variables The above-mentioned plurality of types of parameters are referred to as "explanatory variables".
  • determination information regarding the discrimination between the severe viral infection and the non-severe viral infection, respectively is used as the "objective variable”.
  • a relational expression for example, a multiple regression equation, a multiple discriminant, etc.
  • the relational expression (I) is stored in a storage device in the device or an external communicable storage device so that the infectious disease determination unit 700 can refer to it.
  • the relational expression (I) is stored in the relational expression holding unit 710 provided in one area of the storage device in the apparatus.
  • the specific analysis method itself for multivariate analysis is not particularly limited, but for example, discriminant analysis, logistic regression analysis, multiple regression analysis, Cox hazard regression analysis (also called Cox proportional hazard analysis), principal component analysis. , Factor analysis, dispersion analysis, and one or more analytical methods selected from cluster analysis are preferred. In the present invention, it is preferable to carry out one of these analysis methods, but by selecting and carrying out two or more analysis methods, the determination may be confirmed and the accuracy of the determination may be higher. ..
  • discriminant analysis In a discriminant analysis of whether a subject has a viral or bacterial infection, for example, multiple data contributors (Dw) who have been proven to have a viral infection, and a bacterial infection.
  • Dw multiple data contributors
  • the leukocyte count X1 and CRP value X2 are used as explanatory variables to determine whether the disease is a viral or bacterial infection.
  • the two values be the objective variable (Y1). For example, a viral infection is 0 and a bacterial infection is 1.
  • the regression coefficients (a 1 , a 2 , a 0 ) are calculated by using the following equation (i) as the relational expression (I).
  • Y1 a 1 X1 + a 2 X2 +. .. .. + A 0 formula (i) a 1 X 1 represents the product of a 1 and X 1. a 0 is also referred to as a constant term.
  • the additional parameters X3, X4 ,. .. .. Is added as an explanatory variable, (a 3 ⁇ X3 + a 4 ⁇ X4 + ...) is added to the right side of the above equation (i).
  • the regression coefficient of the relational expression is, for example, the value of the actual discrimination of the data provider (whether it is a viral infection or a bacterial infection) and the value obtained by applying each parameter (explanatory variable) of the data provider to the relational expression. It is calculated so that the correlation ratio is maximized.
  • the test value (white blood cell count, CRP value) is input to the above formula (i), and if Y1 ⁇ 0, the subject is highly likely to have a viral infection. If Y1> 0, the determination information that the subject has a high possibility of bacterial infection is output. Further, when the result of the calculation by the relational expression (I) is obtained as the probability of bacterial infection (%) and the probability of viral infection (%), the calculation result (judgment result) exceeds 50%. It may be determined that one is affected. For example, if it is calculated that the probability of bacterial infection is 55% and the probability of viral infection is 45%, the determination information that the subject has a high probability of bacterial infection is output. It may be configured as follows.
  • the discrimination information for dividing into two groups of viral infection and bacterial infection was calculated, and the discrimination information is, for example, four groups (1. Only affected by viral infection). 2. Affected only with bacterial infections 3. Affected with both viral and bacterial infections 4. Not affected with either viral or bacterial infections), etc.
  • the information may be divided into three or more groups. Further, in that case, parameters from data providers proved to belong to each group may be collected and the above relational expression (I) may be calculated, and if necessary, a plurality of the relational expressions may be used. There may be.
  • logistic regression analysis In logistic regression analysis (also referred to as multiple logistic regression analysis), whether the subject has a viral or bacterial infection using a pre-calculated relational expression based on the parameters from the above data provider. The probability is calculated. The parameters from the data provider used in the logistic regression analysis are the same as those in the above-mentioned discriminant analysis.
  • the number of each of the data providers (Dw, Db) of the past data in the multivariate analysis exemplified above is not particularly limited, but for example, k-fold cross-validation (eg, 2-split, 3-split, 5-split, etc.) ) Is preferably the number of people who can execute.
  • the data provider Dw is 260 cases
  • the data provider Db is 229 cases
  • the age is from less than 1 year to 16 years
  • 258 cases are male
  • 231 cases are female
  • the relationship has high credibility. Enough to get the formula.
  • the same procedure as above can be used to distinguish whether or not a virus-infected patient is severely ill. For example, from multiple data contributors (Dw) who have been proven to have a severe viral infection and from multiple data contributors (Db) who have been proven to have the non-severe viral infection, respectively.
  • Dw data contributors
  • Db data contributors
  • the white blood cell count X1, the CRP value X2, and the platelet count X3 are used as explanatory variables, and whether the disease is severe or not is used as the objective variable (Y1, Y2).
  • the regression coefficients (a 1 , a 2 , a 3 , a 0 ) are calculated by using the above equation (i) or (ii) as the relational expression (I).
  • the regression coefficient of the relational expression is, for example, the correlation ratio between the actual discrimination value of the data provider (severe or not) and the value obtained by applying each parameter (explanatory variable) of the data provider to the relational expression. It is required to be the maximum.
  • the test values (white blood cell count, platelet count, CRP value) are input to the above formula (i) or (ii) to obtain the Y1 or Y2 value, and the same as above is performed.
  • the subject can obtain determination information that is likely to be severe or not likely to be severe. Further, as in the case of discriminating the type of infectious disease, the information for discriminating the severity of the viral infection is, for example, four groups (1. severe, 2. moderate, 3. mild, 4. asymptomatic) and the like. The information may be divided into three or more groups. In that case, parameters from data providers proved to belong to each group may be collected and the above relational expression (I) may be calculated, and if necessary, the relational expression may be plural. May be good.
  • the device further comprises a blood measuring mechanism 100.
  • the blood measurement mechanism 100 receives the sample container 80 containing the blood sample M1 at a predetermined position, measures the blood sample M1 in the sample container 80, and sends the obtained measurement signal to the measurement value processing unit 500. It is configured. Since the CRP value is indispensable for differentiation and the white blood cell count is suitable as another blood test item, the white blood cell measurement mechanism 100 is a white blood cell measurement chamber for measuring the white blood cell count of the blood sample M1 (hereinafter referred to as “white blood cell measurement chamber”).
  • the red blood cell measuring chamber (hereinafter, also referred to as RBC chamber) 20 is provided as well as the blood analyzer of Patent Document 1.
  • the RBC chamber 20 is a chamber configured to count red blood cells and platelets, but in order to distinguish the severity of a virus-infected patient, the platelet count is used as an explanatory variable in addition to the CRP value and the white blood cell count. Therefore, it is desirable that the blood measuring mechanism 100 includes an RBC chamber.
  • the counting in the following description includes not only simply counting the number of blood cells such as white blood cells, but also measuring the volume of each blood cell. This makes it possible to analyze how many volumes of blood cells are present (that is, the volume frequency distribution of blood cells).
  • the "frequency" in the volume frequency distribution is the number of particles for each volume (or channel).
  • the volume measurement value indicating the volume of blood cells is not a specific numerical value, and the total width from the minimum value (which may be zero) to the maximum value of the volume measurement value is 256 steps (0 to 255) or 1024 steps (0 to 255 steps). It is preferable to classify into 0 to 1023) and the like. This facilitates the handling of data when performing the process of obtaining the frequency distribution by the analysis unit described later.
  • Each section divided as described above is also called a channel.
  • the WBC chamber 30 In the WBC chamber 30, hemolysis treatment is applied to the blood sample M1 and a diluted solution is added to form a sample solution, leukocytes in the sample solution are counted, and a signal at the time of counting is transmitted. The signal may be processed by the analysis unit 220.
  • the WBC chamber 30 may be configured to count at least leukocytes by, for example, an impedance method.
  • leukocytes are treated so that they can be classified into lymphocytes, monocytes, and granulocytes by adding additional reagents to the sample solution.
  • the frequency distribution of lymphocytes, monocytes, and granulocytes can be obtained.
  • the diluted solution also has an action of protecting the cell membrane of leukocytes.
  • the hemolytic agent destroys red blood cells and platelets and exerts a contractile effect on three types of white blood cells (lymphocytes, monocytes, and granulocytes).
  • lymphocytes hemolytic agents cause dehydration from within the cytoplasm, causing the nuclear envelope to contract (naked nucleation).
  • monocytes and granulocytes the degree of naked nucleation is different from each other, and granulocytes are smaller than monocytes.
  • the WBC chamber 30 may also be configured to be capable of measuring hemoglobin concentration (Hgb).
  • the RBC chamber 20 is a chamber configured to count red blood cells and platelets based on an impedance method or the like, and by analyzing the counting results, the volume frequency distribution of red blood cells and platelets can also be obtained.
  • the hematocrit value (Hct) is calculated by dividing the total volume of red blood cells in a sample obtained by an impedance method or the like by the total volume of blood.
  • a chamber for measuring the number of neutrophils As a chamber for measuring the number of neutrophils, leukocytes are treated with a reagent into particles that can be counted into lymphocytes, monocytes, neutrophils, and eosinophils, and the particles are counted.
  • a measuring chamber can be mentioned. Examples of such a measurement chamber include the LMNE cell (LMNE chamber) described in Patent Document 2.
  • LMNE chamber examples of such a measurement chamber include the LMNE cell (LMNE chamber) described in Patent Document 2.
  • LMNE chamber particles are counted using a reagent and a particle counting mechanism (particularly a mechanism for performing a condensing flow impedance method).
  • the frequency distribution of lymphocytes, monocytes, neutrophils, and eosinophils can be obtained, and thus the number of neutrophils can also be obtained.
  • the CRP value and the neutrophil count are used.
  • a relational expression showing the relationship between the objective variable (viral infection and bacterial infectious disease) is obtained, and the discrimination results of the subjects are compared between the two, so that erroneous judgment can be further reduced.
  • the blood measuring mechanism 100 further includes a chamber for measuring the number of neutrophils.
  • a measurement chamber for counting basophils may be provided. This enables 5 classifications of leukocytes and enables more detailed blood analysis.
  • particle components other than basophils are hemolyzed and contracted by a hemolytic agent, and basophils are counted by a particle counting mechanism.
  • the CRP chamber is configured to measure a CRP parameter value, which is an indicated value corresponding to the CRP value of the blood sample M1, and transmit the measured value.
  • Examples of the method for obtaining the CRP parameter value in the measurement chamber include the CRP latex immunonephelometer RATE method.
  • Examples of the configuration of the CRP chamber include a configuration in which a light irradiation unit and a light detection unit are provided on the lower wall surface to acquire the intensity of the detected transmitted light or scattered light.
  • a blood sample is mixed with an anti-human C reactive protein (CRP) antibody-sensitized latex in the presence of a buffer, and the CRP and the latex particles in the sample are mixed.
  • CRP C reactive protein
  • the rate of agglutination caused by the antigen-antibody reaction with and is measured, and the CRP concentration is obtained using a polymorphic calibration line prepared in advance based on standard serum with the rate of agglutination as a variable.
  • CRP C reactive protein
  • the hematocrit value which is the ratio of red blood cells contained in a certain amount of blood, exceeds a certain value (example: 55%)
  • the amount of plasma derived from the subject is small, so that citrate is used.
  • the sodium citrate concentration increases. Therefore, when obtaining the value, hematocrit correction may be performed by adjusting the amount of sodium citrate solution by a predetermined method in consideration of the CLSI guideline.
  • the process of agglutinating latex particles by causing an antibody reaction (Ii) The step of measuring the turbidity change rate due to the agglutination reaction with red light and determining the CRP concentration in the hemolytic sample using a polymorphic calibration curve prepared in advance based on standard serum, and (iii) hematocrit measured at the same time.
  • the correction may be performed by a method including a step of converting the value into the plasma CRP concentration of the subject and then displaying the value.
  • a mechanism for executing the impedance method (electric resistance method) (a mechanism for measuring the volume of a particle by using a change in the electrical characteristics (impedance) in the aperture when the particle passes through the aperture).
  • Mechanism for performing flow cytometry (The volume of the particles is determined from the optical characteristics such as light scattering and light absorption obtained by irradiating the particles in the sample liquid traveling through the flow cell with a predetermined irradiation light. Measuring mechanism), Condensing flow impedance method (a mechanism in which an impedance method and a mechanism for performing flow cytometry are mixed in one flow path so that each particle can be measured by the impedance method and flow cytometry). And so on.
  • Conventionly known techniques such as Patent Documents 1 and 2 can be referred to.
  • the blood measuring mechanism 100 has a dispensing mechanism 70 in addition to the CRP chamber 10, the RBC chamber 20, and the WBC chamber 30.
  • the dispensing mechanism 70 has a sampling nozzle 50 and a moving mechanism 60.
  • the moving mechanism 60 includes a horizontal moving mechanism 61 and a vertical moving mechanism 62 so that the sampling nozzle 50 can be moved in the horizontal direction and the vertical direction.
  • the sampling nozzle 50 moves to the sample container 80, various reagent containers (not shown), the CRP chamber 10, the RBC chamber 20, and the WBC chamber 30 under the control of the mechanism control unit 300 included in the control unit 200, and blood.
  • It is an elongated tube that sucks and discharges samples, reagent solutions, diluents, sample solutions created in the chamber, and so on.
  • the blood measuring mechanism 100 is appropriately provided with a dilution mechanism, a cleaning mechanism, a suction / discharge pump, a syringe, an electromagnetic valve, and the like (these are not shown).
  • a dilution mechanism a cleaning mechanism, a suction / discharge pump, a syringe, an electromagnetic valve, and the like.
  • conventionally known particle analyzers, blood analyzers, and blood cell counters can be referred to.
  • control unit 200 In the example of FIG. 1, the control unit 200 has a mechanism control unit 300 and an analysis unit 220 which is a main part of the calculation.
  • the mechanism control unit 300 is a part that controls and operates the blood measurement mechanism 100.
  • An external drive circuit or the like for controlling the blood measuring mechanism may be appropriately connected to the control unit 200.
  • the analysis unit 220 receives the identification information of the subject read from the sample container 80 by the blood measurement mechanism 100, receives the signal of the measurement result from the blood measurement mechanism 100, calculates the blood test value of the sample, and receives the blood test value of the sample. Judgment information for discrimination is calculated, and these blood test values and judgment information are output. In the example of FIG.
  • the analysis unit 220 is a unit that receives, processes, and outputs data for analyzing blood and calculating determination information for discrimination, and is a measurement value receiving unit 400 and a measured value processing unit. It includes 500, a parameter receiving unit 600, an infectious disease determination unit 700, a calculation result output unit 800, and the like.
  • the control unit 200 may be constructed by a logic circuit or the like, but it is appropriate that the control unit 200 is composed of a computer and a computer program.
  • the computer executes a computer program configured to control the operation of each part of the blood measuring mechanism 100, and to calculate blood test values and determination information for discrimination.
  • the measured value receiving unit 400 receives the measured value transmitted from each measuring unit (10, 20, 30) in the blood measuring mechanism 100 as data that can be calculated.
  • the measured value receiving unit 400 may be configured to have an interface as hardware and software (computer program) for receiving the received measured value signal as a measured value data set.
  • the measured value receiving unit 400 may store each received measured value in a storage device (not shown).
  • the measured value processing unit 500 has a CRP value calculation unit 510, a red blood cell count calculation unit 520, and a white blood cell count calculation unit 530.
  • the red blood cell count calculation unit 520 receives the measured value (data as measured) in the RBC chamber from the measured value receiving unit 400, and calculates the red blood cell count, the platelet count, and their volume frequency distribution in the blood sample M1.
  • the white blood cell count calculation unit 530 receives the measured value in the WBC chamber from the measured value receiving unit 400, and calculates the white blood cell count and the volume frequency distribution in the blood sample M1.
  • the leukocyte count calculation unit 530 receives the measured values in the WBC chamber from the measured value receiving unit 400 and lymphocytes in the blood sample M1. The number, monocyte count, granulocyte count and their volume frequency distribution are further calculated. Further, the CRP value calculation unit 510 receives the measured value (signal value transmitted from the light receiving sensor) in the CRP chamber from the measured value receiving unit 400, and determines the CRP value of the blood sample M1.
  • the measurement value processing unit 500 may further include a neutrophil number calculation unit or the like. The neutrophil number calculation unit receives the measured value in the chamber for measuring the neutrophil from the measured value receiving unit 400, and calculates the neutrophil number and the volume frequency distribution in the blood sample M1.
  • the calculation result output unit 800 displays the calculation result (blood analysis result of the conventional blood analyzer) in the measurement value processing unit 500 and the determination information related to the above discrimination calculated by the infectious disease determination unit 700 in the display device 900 or the printer. It is a part that outputs to peripheral devices such as, communication lines, external computers, etc.
  • FIG. 2 is a flowchart illustrating an outline of the operation of the apparatus illustrated in FIG.
  • the CRP value analysis steps s1 to s4 and the white blood cell count analysis steps s5 to s8 are shown in parallel, but the operations of these two series may be in series.
  • the numbers assigned to each step are for identification purposes.
  • RBC chambers are added, blood samples are distributed to each chamber in a predetermined order, in which sample solution is formed (a part of the blood sample diluted in the WBC chamber is transferred to the RBC chamber).
  • the movement of the sample solution between the chambers is also included, such as being further diluted there), and then the measurement proceeds independently in each chamber, and the time required for the measurement is also independent for each chamber.
  • the operation of each part is based on the command of the control part.
  • the case where the CRP value and the white blood cell count are used as a plurality of types of parameters will be taken as an example, and the flow of measuring these parameters and calculating the judgment information using them will be described.
  • Step s1 CRP value measurement steps s1 to s4
  • nozzle sampling nozzle
  • the dispensing mechanism 70 is activated, and the sampling nozzle (hereinafter referred to as “nozzle”) 50 moves to measure the CRP value, and the reagent required for the measurement (the reagent container is not shown) and the blood sample in the sample container 80.
  • a predetermined amount of M1 is supplied to the CRP chamber 10, and a sample liquid for measuring the CRP value is formed there. Nozzles are cleaned as appropriate.
  • Step s2 A measured value (absorbance) corresponding to the CRP value is obtained in the CRP chamber, and the measured value is transmitted to the analysis unit 220.
  • the measured value receiving unit 400 of the analysis unit 220 receives the measured value of CRP from the CRP chamber.
  • the CRP value calculation unit 510 of the measurement value processing unit 500 receives the CRP measurement value from the measurement value acceptance unit 400 and determines the CRP value.
  • the CRP value calculation unit 510 may have a reference table for converting the measured value of CRP into the CRP value.
  • the CRP value is sent to the parameter receiving unit 600.
  • Step s5 The dispensing mechanism 70 is activated, and the nozzle 50 supplies a predetermined amount of the blood sample M1 in the sample container 80 to the WBC chamber 30, and a predetermined amount of a diluted solution (water, physiological saline, phosphate buffer diluted) is supplied thereto. (Liquid, etc.) is supplied to dilute the blood sample M1.
  • a diluted solution water, physiological saline, phosphate buffer diluted
  • Liquid, etc. is supplied to dilute the blood sample M1.
  • a hemolytic agent that dissolves (hemolyzes) red blood cells is further added to the diluted blood sample to form a sample solution in which red blood cells are dissolved.
  • Step s6 White blood cells are counted in the WBC chamber 30, the volume of each white blood cell is measured, and the measured value (a signal having a size corresponding to the volume) is transmitted to the analysis unit 220.
  • the hemoglobin concentration may be measured by an optical device for performing a colorimetric method (non-cyan method), and the measured value may be transmitted.
  • a process for further classifying leukocytes into lymphocytes, monocytes, and granulocytes may be performed.
  • particle counting is also performed in the RBC chamber 20, the volume of particles containing red blood cells and platelets is measured, and the measured value is sent to the analysis unit 220.
  • the measured value receiving unit 400 receives the measured value related to the white blood cell count from the WBC chamber.
  • the white blood cell count calculation unit 530 of the measurement value processing unit 500 receives the measured value of white blood cells from the measurement value receiving unit 400 and calculates the white blood cell count per blood unit volume.
  • the white blood cell count is sent to the parameter receiving unit 600.
  • the red blood cell count calculation unit 520 receives the measured values of red blood cells and platelets from the measured value receiving unit 400, and calculates the red blood cell count and the platelet count per blood unit volume.
  • the calculation result in the measured value processing unit 500 may be output through the calculation result output unit 800, or may be displayed on the display device 900 or the like as a histogram or scattergram.
  • the infectious disease determination unit 700 receives the leukocyte count and CRP value from the parameter receiving unit 600, and substitutes these leukocyte count and CRP value into the above relational expression (I) stored in the relational expression holding unit 710 as explanatory variables for the subject. Then, the objective variable Y is calculated. Judgment information on whether the subject has a viral infection or a bacterial infection (if the objective variable is the severity of the viral infection patient, whether the subject is severe or not) according to the calculation result. Is selected (when the objective variable Y is an established value, it may be used as it is as determination information).
  • Judgment information is preferably calculated by the above steps.
  • the calculated determination information is transmitted to the calculation result output unit 800 and output to a display device or the like.
  • the display of the result of the determination information obtained by the infectious disease determination unit 700 may be, for example, "there is a high possibility of a viral infection (or a bacterial infection)” or "the possibility of a viral infection (or a bacterial infection)”. ⁇ % "Or” likely to be a severe (or non-severe) viral infection", “possible to be a severe (or non-severe) viral infection” It may be a sentence, a numerical value, a symbol, or the like that can be understood by the operator of the blood analyzer or the person who sees the analysis result as a reference for the above discrimination, such as "the sex is ⁇ %".
  • the blood sample derived from the subject is (a) obtained from a subject with a viral infection, obtained from a subject with a bacterial infection, or (b) a severe viral infection. It is a method of determining whether it is obtained from a subject with a disease or a subject with a non-severe viral infection.
  • the blood sample derived from the subject is, for example, a blood sample collected from the subject.
  • whether the subject who is the donor of the blood sample has (a) a viral infection (affected by a viral infection) or a bacterial infection (bacterial infection).
  • the method has a first step of preparing the plurality of parameters described above.
  • the method for acquiring the plurality of parameters is not particularly limited, but it is preferable to use the blood analyzer according to the present invention described above.
  • the method uses the plurality of parameters and the above-mentioned relational expression (I), and whether the blood sample is obtained from a subject having (a) a viral infection or a subject having a bacterial infection.
  • the determination method using the above-mentioned relational expression (I) is as described in detail above.
  • the multivariate analysis used in the method according to the invention is selected from discriminant analysis, logistic regression analysis, multiple regression analysis, Cox hazard regression analysis, principal component analysis, factor analysis, dispersion analysis, and cluster analysis, as described above. It may be one or more analyzes.
  • test values of the blood sample for one or more blood test items selected from the blood test items other than the above CRP values are as described above.
  • Computer program according to the present invention may be provided as recorded on a computer-readable medium, or may be provided from another computer or an external storage device via a network.
  • the program is a computer program that causes a computer to function as the above-mentioned parameter receiving unit (that is, parameter receiving means) and as the above-mentioned infectious disease determination unit (that is, infectious disease determination means).
  • the parameter receiving unit and the infectious disease determination unit are as described in detail above.
  • the program further includes a computer program that causes the computer to function as each part (white blood cell count calculation unit, CRP value calculation unit, neutrophil count calculation unit, control unit, etc.) of the blood analyzer according to the present invention described above. You may go out.
  • Example 1 Outline of clinical trial The clinical trial was conducted according to a predetermined protocol approved by the review committee of the National Hospital Organization Tokyo Medical Center (J Infect Chemother (2012) 18: 832-840).
  • Example 2 Setting of relational expression (I) by multivariate analysis
  • samples derived from infants under 7 years old were infected with virus, infected with bacteria, and mixed (virus) by PCR test. It was classified into (both bacterial) infection and mycoplasma infection (virus infection 260 cases, bacterial infection 229 cases, mixed infection 208 cases, mycoplasma infection 86 cases (783 cases in total).
  • the samples classified above were statistically analyzed using StatFlex (Artec Co., Ltd.).
  • Example 3 Evaluation of Relational Expression (I) by K-Divided Cross Validation
  • the method of validation 1 is based on the raw data obtained from the above clinical trial (J Infect Chemother (2012) 18: 832-840).
  • (I) Divide into 5 parts, create a calculation formula (that is, corresponding to the formula (ii) of the present invention) by one of the divisions, and evaluate all 5 divisions.
  • (Ii) Divide into three, create a calculation formula (that is, corresponding to the formula (ii) of the present invention) by one of the divisions, and evaluate all three divisions (see Table 3 for the results).
  • Validation 2 From the results of the above validation 1, the validity of the formula (ii) of the present invention set in Example 2 (validity of the analysis method) was sufficiently verified and confirmed, but from the viewpoint of further improving the reliability, the following Validation 2 was performed.
  • the method of validation 2 is to first divide the raw data obtained from the above clinical trial (J Infect Chemother (2012) 18: 832-840) into two and use one of the two divisions to calculate (the present invention). (Equivalent to equation (ii)) was created and the remaining 1 division was evaluated. Next, all the raw data is shuffled and divided into two again, a calculation formula (corresponding to the formula (ii) of the present invention) is created by one of the two divisions, and the remaining one division is evaluated. The work was repeated 5 times. The five evaluations were given as processing A, B, C, D, and E, respectively.
  • Example 4 Comparison of differentiation results by two relational expressions with different parameters StatFlex (stat) of blood samples collected from 286 cases of viral infections and 409 cases of bacterial infections (695 cases in total) confirmed by PCR.
  • StatFlex stat
  • PCR multivariate analysis (multiple logistics regression) of Flex Co., Ltd.
  • the neutrophil, and the case where CRP was selected the regression coefficients (a 0 to a 3 ) of the above equation (ii) were obtained so that the area under the ROC curve (AUC) was maximized, respectively.
  • the results are shown in Tables 6-1 and 6-2 below.
  • Example 5 Differentiation of severity of SARS-CoV-2 infection (COVID-19) 42 cases confirmed to be SARS-CoV-2 positive by PCR were severely affected by oxygen saturation (SPO2). It was classified into 31 cases (SPO2: less than 94) and 11 mild cases (SPO2: 94 or more). For blood samples collected from these cases, severe COVID-19 and mild COVID-19 were selected as objective variables and explanatory variables using multivariate analysis (multiple logistic regression) of StatFlex (Artec Co., Ltd.). After selecting WBC, CRP, platelets (PLT), lymphocytes (LYM), etc., we evaluated and examined what combination had the largest area under the ROC curve (AUC). The results are shown in Tables 7-1 and 7-2 below.
  • Tables 8-1 and 8-2 are examples in which the severity is differentiated by substituting the actual test values using the relational expression (ii) having the regression coefficients shown in Tables 7-1 or 7-2 above. Shown in.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY it becomes possible to provide useful determination information for a doctor to distinguish whether a patient has a viral infection or a bacterial infection, whereby a viral cold can be obtained. Nevertheless, erroneous prescriptions such as prescribing antibiotics have been suppressed, and problems caused by erroneous prescriptions such as the development of resistant bacteria have been suppressed. Further, according to the present invention, it becomes possible to objectively determine whether or not a patient with a viral infection (eg, COVID-19) is seriously ill, regardless of the subjective judgment of the patient or the interviewer. , It has become possible to appropriately judge the necessity of intervention and the selection of treatment method.
  • a viral infection eg, COVID-19

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Abstract

本発明は、患者の（ウイルス感染症／細菌感染症、またはウイルス感染症の重症度）の鑑別を支援する判定情報を与えることができる体液分析装置、判定方法、および、コンピュータープログラムを提供する。当該装置は、（ウイルス感染症／細菌感染症、またはウイルス感染症の重症度）の判定に用いる複数種のパラメーターを受入れるパラメーター受入れ部６００と、該複数種のパラメーターに基づいて、前記判定の情報を計算するよう構成された感染症判定部７００を有する。感染症判定部は、予め記憶された関係式（Ｉ）を用い、前記複数種のパラメーターに基づいて前記判定の情報を計算するよう構成されている。複数種のパラメーターは、少なくともＣＲＰ値を含んでおり、関係式（Ｉ）は過去のデータについての多変量解析によって予め求められた重回帰式または重判別式である。当該装置では、本発明の判定方法が実施され得、本発明のコンピュータープログラムが実行され得る。

Description

体液分析装置、体液検体を判定するための方法、および、コンピュータープログラム
　本発明は、患者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているか、あるいは、ウイルス感染症（例、ＣＯＶＩＤ－１９）患者の重症度を、医師が鑑別する際に該鑑別を支援し、かつ医師の患者あるいは患者の保護者に対する病状の説明義務を十分に果たすための支援となる情報を提供する体液分析装置に関する。また、本発明は、被験者から採取された体液検体が、ウイルス感染症の被験者から得たものであるか、それとも細菌感染症の被験者から得たものであるか、あるいは、ウイルス感染症患者から採取された体液検体が、重症患者から得たものであるか、それとも軽症患者から得たものであるかを判定する方法、および、該判定のためのコンピュータープログラムに関する。
　従来、医師が、かぜなどの症状を訴える患者の診断を行い薬剤を処方する場合、医師は、問診や聴診などの診察結果や、臨床検査（とりわけ血液検査）の結果に含まれる各検査項目の数値の増減などに基づいて、該患者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているのかを鑑別し、該鑑別結果を考慮して薬剤を処方していた。以下、「患者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの鑑別」を、単に「鑑別」ともいう。
　医師は、薬剤を処方するに当たっては、患者（あるいは患者の保護者）に対し、診断結果（病名、病状等）、処方する薬剤の内容、当該薬剤の副作用等について十分に説明する義務を負っており、近年、治療等に使用し得る薬剤が多様化する中で、患者等に対してより分かり易い形でこれらの情報を提供する必要がある。
　また、鑑別の結果を考慮して薬剤を処方する目的の１つとして、抗生物質（抗菌薬をも含む）を投与すべきかどうかを判断することが挙げられる。これは、抗生物質の投与が、ウイルス感染症の治療に効果を示さないだけではなく、常在菌の減少や、耐性菌の発生といった新たな問題を引き起こし得るからである。
　一方、従来より鑑別の指標として、白血球（以下、「ＷＢＣ」という場合がある）数や、Ｃ反応性蛋白（以下、「ＣＲＰ」という場合がある）値などの血液検査値が参照可能であることが知られていた（例えば、非特許文献１）。
特開平１１－１０８９２３公報 特開２０１４-２１５２１０号公報
Takafumi Okada ら、「A practical approach estimating etiologic agents using real-time PCR in pediatric inpatients with community-acquired pneumonia」、J Infect Chemother (2012) 18：832-840
　しかしながら、上記非特許文献１では、白血球数やＣＲＰ値など、個々の血液検査項目の測定値（検査値）と、ウイルス感染症および細菌感染症との関連性が、個別に（個々の項目ごとに）示されている。よって、このような知見に基づいて、医師が、患者の血液検査結果から鑑別を試みたとしても、例えば、（白血球数がウイルス感染症の領域に属し、かつ、ＣＲＰ値もウイルス感染症の領域に属するので、ウイルス感染症と鑑別する）といったように、個々の検査項目の検査値を論理和的に考慮することで、最終的な鑑別に結びつけることになる。
　上記のような鑑別のプロセスでは、例えば、如何なる検査値を組み合わせると効果的な鑑別を行うことができるのかということや、複数の検査値を組み合わせる場合、どの検査値を優先するのかといった内容は、個々の医師の能力に依拠しており、誤った鑑別結果に至る可能性がある。そして、その結果、上記したように、ウイルス性のかぜであるにも関わらず抗生物質を処方するというような誤った処方がなされ、耐性菌の発生といった新たな問題が引き起される可能性もある。
　また、それとは別に、昨今の新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の感染の拡大に伴って、医療の逼迫が危惧されており、ＰＣＲ検査で陽性であっても、自覚症状がないか、愁訴から軽症と判断される場合には、自宅や宿泊施設での待機を余儀なくされ、その結果、急激に重症化して治療を受けられないまま死亡する症例が報告されている。そのため、ＣＯＶＩＤ－１９をはじめとするウイルス感染症患者の重症度もしくは重症化リスクを客観的に判定できる手法が求められている。
　本発明の課題は、上記の問題を解決し、患者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているか、あるいは、ウイルス感染症患者が重症であるか否かを、医師等が鑑別する際の有用な判定情報を与えることができる体液分析装置、該判定情報を与えることができる方法、および、該判定情報を与えることができるコンピュータープログラムを提供することにある。また、該体液分析装置、該方法、および、該コンピュータープログラムは、医師による、患者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの確定診断、あるいは、保健所等によるウイルス感染症患者の入院要否の判断の支援（補助）や、医師の説明義務を果たすに際しての、患者（あるいは患者の保護者）に対するより分かり易い情報を取得するために適している。
　本発明の主たる構成は、次のとおりである。
〔１〕体液分析装置であって、当該体液分析装置は、
　被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの判定に用いるための複数種のパラメーターを受入れるパラメーター受入れ部を有し、
　前記複数種のパラメーターは、該被験者から採取された体液検体のＣＲＰ値を含み、かつ、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目についての検査値を含み、
　感染症判定部を有し、該感染症判定部は、予め記憶された下記の関係式（Ｉ）を用い、前記複数種のパラメーターに基づいて、前記被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの判定情報を計算するよう構成されており、
　該関係式（Ｉ）は、ウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、および、細菌感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者からそれぞれに得た、前記複数種のパラメーターと同じ種類の複数種のパラメーターを説明変数とし、前記複数のデータ提供者がそれぞれウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患していたかの判定情報を目的変数として、多変量解析によって求められた説明変数と目的変数との関係を示す式である、
前記体液分析装置。
〔１ａ〕体液分析装置であって、当該体液分析装置は、
　ウイルス感染症患者が重症であるか否かの判定に用いるための複数種のパラメーターを受入れるパラメーター受入れ部を有し、
　前記複数種のパラメーターは、該被験者から採取された体液検体のＣＲＰ値を含み、かつ、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目についての検査値を含み、
　感染症判定部を有し、該感染症判定部は、予め記憶された下記の関係式（Ｉ）を用い、前記複数種のパラメーターに基づいて、前記ウイルス感染症患者が重症であるか否かの判定情報を計算するよう構成されており、
　該関係式（Ｉ）は、重症のウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、および、重症でない該ウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、それぞれに得た、前記複数種のパラメーターと同じ種類の複数種のパラメーターを説明変数とし、前記複数のデータ提供者がそれぞれ重症のウイルス感染症および重症でない該ウイルス感染症のいずれに罹患していたかの判定情報を目的変数として、多変量解析によって求められた説明変数と目的変数との関係を示す式である、
前記体液分析装置。
〔２〕上記多変量解析が、判別分析、ロジスティック回帰分析、重回帰分析、Ｃｏｘハザード回帰分析、主成分分析、因子分析、分散分析、および、クラスター分析から選択される１以上の分析である、上記〔１〕に記載の体液分析装置。
〔２ａ〕上記多変量解析が、判別分析、ロジスティック回帰分析、重回帰分析、Ｃｏｘハザード回帰分析、主成分分析、因子分析、分散分析、および、クラスター分析から選択される１以上の分析である、上記〔１ａ〕に記載の体液分析装置。
〔３〕上記のＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目に関する該体液検体の検査値が、白血球数を含んでおり、
　当該体液分析装置は、
　　上記被験者から採取された体液検体の白血球数を測定するための白血球測定チャンバーと白血球数算出部、および、
　　該体液検体のＣＲＰ値を測定するためのＣＲＰ測定チャンバーとＣＲＰ値算出部をさらに有する、
上記〔１〕または〔２〕に記載の体液分析装置。
〔３ａ〕上記のＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目に関する該体液検体の検査値が、白血球数を含んでおり、
　当該体液分析装置は、
　　上記被験者から採取された体液検体の白血球数を測定するための白血球測定チャンバーと白血球数算出部、および、
　　該体液検体のＣＲＰ値を測定するためのＣＲＰ測定チャンバーとＣＲＰ値算出部をさらに有する、
上記〔１ａ〕または〔２ａ〕に記載の体液分析装置。
〔４〕上記被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの判定に用いるための複数種のパラメーターが、好中球数を含んでおり、
　上記感染症判定部が、上記関係式（Ｉ）を用い、前記検査値に含まれた少なくとも白血球数とＣＲＰ値とに基づいて、並びに／あるいは少なくとも好中球数とＣＲＰ値とに基づいて、上記被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれかに罹患している可能性を示す判定情報を計算するよう構成されている、
上記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の体液分析装置。
〔４ａ〕上記ウイルス感染症患者が重症であるか否かの判定に用いるための複数種のパラメーターが、血小板数を含んでおり、
　上記感染症判定部が、上記関係式（Ｉ）を用い、前記検査値に含まれた少なくとも血小板数とＣＲＰ値に基づいて、並びに／あるいは少なくとも血小板数と白血球数とＣＲＰ値に基づいて、上記ウイルス感染症患者が重症であるか否かを示す判定情報を計算するよう構成されている、
上記〔１ａ〕～〔３ａ〕のいずれかに記載の体液分析装置。
〔５〕上記被験者から採取された体液検体の好中球数を測定するためのチャンバーと好中球数算出部をさらに有する、上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の体液分析装置。
〔５ａ〕上記ウイルス感染症患者から採取された体液検体の血小板数を測定するためのチャンバーと血小板数算出部をさらに有する、上記〔１ａ〕～〔４ａ〕のいずれかに記載の体液分析装置。
〔６〕体液が血液である、上記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の体液分析装置。
〔６ａ〕体液が血液である、上記〔１ａ〕～〔５ａ〕のいずれかに記載の体液分析装置。
〔７〕被験者由来の体液検体が、ウイルス感染症の被験者から得たものであるか、細菌感染症の被験者から得たものであるかを判定する方法であって、
　当該方法は、
　下記（Ａ）の複数種のパラメーターを準備する第１のステップと、
　前記複数種のパラメーターと、下記の関係式（Ｉ）とを用い、前記体液検体が、ウイルス感染症の被験者から得たものであるか、細菌感染症の被験者から得たものであるかを判定する第２のステップとを有し、
　該（Ａ）の複数種のパラメーターは、前記体液検体のＣＲＰ値を含み、かつ、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目についての検査値を含むものであり、
　該関係式（Ｉ）は、
　　ウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、および、細菌感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、それぞれに得た、前記複数種のパラメーターと同じ種類の複数種のパラメーターを説明変数とし、
　　前記複数のデータ提供者がそれぞれウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患していたかの判定情報を目的変数として、
　　多変量解析によって求められた説明変数と目的変数との関係を示す式である、
前記方法。
〔７ａ〕被験者由来の体液検体が、重症のウイルス感染症に罹患している被験者から得たものであるか、重症でない該ウイルス感染症に罹患している被験者から得たものであるかを、判定する方法であって、
　当該方法は、
　下記（Ａ）の複数種のパラメーターを準備する第１のステップと、
　前記複数種のパラメーターと、下記の関係式（Ｉ）とを用い、前記体液検体が、重症のウイルス感染症に罹患している被験者から得たものであるか、重症でない該ウイルス感染症に罹患している被験者から得たものであるかを判定する第２のステップとを有し、
　該（Ａ）の複数種のパラメーターは、前記体液検体のＣＲＰ値を含み、かつ、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目についての検査値を含むものであり、
　該関係式（Ｉ）は、
　　重症のウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、および、重症でない該ウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、それぞれに得た、前記複数種のパラメーターと同じ種類の複数種のパラメーターを説明変数とし、
　　前記複数のデータ提供者がそれぞれ重症のウイルス感染症および重症でない該ウイルス感染症のいずれに罹患していたかの判定情報を目的変数として、
　　多変量解析によって求められた説明変数と目的変数との関係を示す式である、
前記方法。
〔８〕上記（Ａ）の複数種のパラメーターにおける、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目に関する該体液検体の検査値が、白血球数を含んでいる、上記〔７〕に記載の方法。
〔８ａ〕上記（Ａ）の複数種のパラメーターにおける、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目に関する該体液検体の検査値が、白血球数および／または血小板数を含んでいる、上記〔７ａ〕に記載の方法。
〔９〕体液が血液である、上記〔７〕または〔８〕に記載の方法。
〔９ａ〕体液が血液である、上記〔７ａ〕または〔８ａ〕に記載の方法。
〔１０〕コンピューターを、
　　被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの判定に用いるための下記（Ａ）の複数種のパラメーターを受入れるパラメーター受入れ手段として、および、
　　下記の関係式（Ｉ）を用い、前記複数種のパラメーターに基づいて、前記被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの判定情報を計算する感染症判定手段として、
機能させるためのコンピュータープログラムであって、
　該（Ａ）の複数種のパラメーターは、前記被験者由来の体液検体のＣＲＰ値を含み、かつ、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目についての検査値を含むものであり、
　該関係式（Ｉ）は、
　　ウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、および、細菌感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、それぞれに得た、前記複数種のパラメーターと同じ種類の複数種のパラメーターを説明変数とし、
　　前記複数のデータ提供者がそれぞれウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患していたかの判定情報を目的変数として、
　　多変量解析によって求められた説明変数と目的変数との関係を示す式である、
前記コンピュータープログラム。
〔１０ａ〕コンピューターを、
　　ウイルス感染症患者が重症であるか否かの判定に用いるための下記（Ａ）の複数種のパラメーターを受入れるパラメーター受入れ手段として、および、
　　下記の関係式（Ｉ）を用い、前記複数種のパラメーターに基づいて、前記ウイルス感染症患者が重症であるか否かの判定情報を計算する感染症判定手段として、
機能させるためのコンピュータープログラムであって、
　該（Ａ）の複数種のパラメーターは、前記ウイルス感染症患者由来の体液検体のＣＲＰ値を含み、かつ、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目についての検査値を含むものであり、
　該関係式（Ｉ）は、
　　重症のウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、および、重症でない該ウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、それぞれに得た、前記複数種のパラメーターと同じ種類の複数種のパラメーターを説明変数とし、
　　前記複数のデータ提供者がそれぞれ重症のウイルス感染症および重症でない該ウイルス感染症のいずれに罹患していたかの判定情報を目的変数として、
　　多変量解析によって求められた説明変数と目的変数との関係を示す式である、
前記コンピュータープログラム。
〔１１〕上記（Ａ）の複数種のパラメーターにおける、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目に関する該体液検体の検査値が、白血球数を含んでいる、上記〔１０〕に記載のコンピュータープログラム。
〔１１ａ〕上記（Ａ）の複数種のパラメーターにおける、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目に関する該体液検体の検査値が、白血球数および／または血小板数を含んでいる、上記〔８ａ〕に記載のコンピュータープログラム。
〔１２〕体液が血液である、上記〔１０〕または〔１１〕に記載の方法。
〔１２ａ〕体液が血液である、上記〔１０ａ〕または〔１１ａ〕に記載の方法。
　非特許文献１では、白血球数やＣＲＰ値などの血液検査の個々の項目と、ウイルス性感染症との関係および細菌性感染症との関係が個別に明らかにされている。即ち、非特許文献１では、ウイルス性感染症と白血球数との関係や、細菌性感染症と白血球数との関係のように、血液検査の個々の項目の検査値が、単回帰分析の考えに基づいて、ウイルス性感染症または細菌性感染症に結び付けられており、白血球数やＣＲＰ値のそれぞれの変動が別個に示されているにすぎない。
　これに対して、本発明では、白血球数／好中球数やＣＲＰ値などの複数の項目の検査値を、多変量解析の説明変数とすることで互いに関連付けて、ウイルス性感染症か細菌性感染症の判定（目的変数）に結びつけている。これにより、それぞれの検査値を単独に鑑別に結びつける場合よりも、正しい鑑別結果が得られる可能性が高くなる。この点、後述する実施例における多変量で解析したROC曲線下の面積（以下、「ＡＵＣ」と略記する場合がある）が１に極めて近い数値となっており、本発明において採用した複数種のパラメーターにより、精度の高い鑑別結果が得られることが理解される。また、後述の実施例において詳述するように本発明において用いる多変量解析の手法や計算式は、リアルタイムＰＣＲの結果を用いてウイルス感染（RSV subtype A & B、Parainfluenza virus 1 & 2、Parainfluenza virus 3 & Human metapneumovirus、Influenza virus A & B、及びRhinovirus & Enterovirus (optional)）であるか、細菌感染（S. pneumoniae、H. influenzae、M. pneumoniae、C. pneumoniae、S. pyogenes、及びL. pneumophila）であるかを確定診断した７８３例もの検体を処理することにより達成し得たものであり、よって、該手法等は極めて妥当なものであり、非常に優れた精度により所望する鑑別を達成し得るものである。
　よって、医師は、当該体液分析装置によって示される判定情報を参照し、より高い信憑性にて、ウイルス感染症であるか細菌感染症であるかの鑑別を行うことができ、その結果、抗生物質の誤った投与を低減させることができ、常在菌の減少や、耐性菌の発生を抑えることもできる。さらに、後述する実施例でのAUCの結果からも理解されるように、本発明の装置から得られる鑑別情報は、極めて信頼性の高いものであり、そして該情報の表示形式もウイルス性感染症か細菌性感染症のいずれに罹患しているのかが一目で分かるものである。従って、医師は本発明の装置から得られる情報を用いて、従来よりもより分かり易く、そして円滑に、幅広い年齢の患者（あるいは患者の保護者）に対して、患者等に対する上記説明義務を果たすことが可能となり、ひいては、医師が提供する医療に対する患者等の満足に繋がり得る。
　上記効果の具体的な例としては、本発明の体液分析装置では、血液検体中の白血球（ＷＢＣ）数が１００００個／μｌ、ＣＲＰ値が３ｍｇ／ｄｌの場合に、所定の計算式（後述する「式ｉｉ」に相当）の結果、「９０％の確率で細菌感染と判断される」ことが表示されるため、自己の病状について容易に理解できるため、極めてペイシェント・フレンドリーなものである。
　また、本発明によれば、白血球数／リンパ球数、血小板数、ＣＲＰ値などの複数の項目の検査値を、多変量解析の説明変数とすることで互いに関連付けて、ＣＯＶＩＤ－１９をはじめとするウイルス性感染症患者の重症度の判定（目的変数）に結びつけている。これにより、それぞれの検査値を単独に鑑別に結びつける場合よりも、正しい鑑別結果が得られる可能性が高くなり、客観的に治療介入の要否等を判断することができる。
図１は、本発明の血液分析装置の好ましい構成の一例を示すブロック図である。 図２は、図１に例示した血液分析装置の作動の概要を例示するフローチャートである。また、該フローチャートは、本発明の方法および本発明のコンピュータープログラムの構成を説明するためのフローチャートでもある。 図３は、２通りのパラメーターの組み合わせ（年齢＋ＷＢＣ＋ＣＲＰおよび年齢＋好中球＋ＣＲＰ）を説明変数として作成した２通りの多重ロジスティック回帰の関係式を用いて、被験者の細菌感染またはウイルス感染の判別結果を比較した図である。左グラフはＰＣＲ検査で細菌感染と確定診断された症例、右グラフはＰＣＲ検査でウイルス感染と確定診断された症例をそれぞれ示す。各軸の数値は、０以上、０．５未満：ウイルス感染、０．５超、１以下：細菌感染と判別する。
（本発明の体液分析装置の構成例）
　本発明の体液分析装置（以下、当該装置ともいう）は、パラメーター受入れ部と感染症判定部だけを備えるだけの分析装置（データ処理装置）であってもよいが、図１に一実施例を示すように、体液検体が収容された容器を受入れて、全血算の分析とＣＲＰ値の分析とを行う構成（機構およびデータ処理機能）をさらに有することが好ましい。当該装置において使用できる体液検体としては、被験者由来の体液であれば特に制限はないが、例えば、血液、腹水、胸水、脳脊髄液などが挙げられる。好ましくは、血液である。本明細書では以下、体液の代表例である血液を検体とする場合を例に挙げて、本発明の体液分析装置、体液検体の検査方法、そのためのコンピュータープログラムについて説明する。そのため、体液分析装置を血液分析装置、体液測定機構を血液測定機構、体液検査項目を血液検査項目、体液検体を血液検体などと、限定的に表現する場合があるが、本発明は血液に限定されず、他の体液を検体として用いる態様を包含することは明らかである。
　以下の説明では、図１に示した血液分析装置の構成を参照しながら、当該装置を詳細に説明する。また、当該装置に含まれる各構成の説明は、本発明の方法および本発明のコンピュータープログラムに含まれる各構成の説明でもある。
　図１に示すように、当該装置は、パラメーター受入れ部６００と感染症判定部７００とを少なくとも有する。
　パラメーター受入れ部６００は、（ａ）被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているか、または（ｂ）ウイルス感染症に罹患している被験者が重症であるか否かの判定に用いるための、該被験者に関する複数種のパラメーターを受入れる部分である。該複数種のパラメーターは、該被験者から採取された体液検体のＣＲＰ値を必須に含み、かつ、該ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目についての、該体液検体の検査値を含む。本発明では、罹患または重症度の判定のために多変量解析を用いており、多変量解析すべき変量（パラメーター）は、複数（即ち、少なくとも２つ）である。該複数種のパラメーターの代表的な例としては、ＣＲＰ値と白血球数が挙げられるがそれらに限定されない。該複数種のパラメーターの詳細については後述する。
　一方、感染症判定部７００は、予め多変量解析によって求められ記憶された後述の関係式（Ｉ）を用い、前記複数種のパラメーターに基づいて、（ａ）被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているか、または（ｂ）ウイルス感染症に罹患している被験者が重症であるか否かの鑑別に関する判定情報を計算するように構成された部分である。以上の構成を有することによって、当該装置は、患者の血液検体に基づいて、該患者が（ａ）ウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているか、または（ｂ）重症のウイルス感染症に罹患しているか否かについての、より信憑性の高い判定情報を与えることが可能になる。
（複数種のパラメーター）
　本発明で用いられる複数種のパラメーターは、多変量解析に必要な複数の説明変数である。上記したように、必須のパラメーターはＣＲＰ値であり、他のパラメーターは、ＣＲＰ値以外の血液検査項目から選ばれる１以上の血液検査項目についての検査値である。該１以上の血液検査項目についての検査値としては、白血球数、リンパ球数、顆粒球数、好中球数、（好中球／リンパ球比率）、（顆粒球数／リンパ球比率）、血小板数などが挙げられる。これらの検査値の中でも、ＣＲＰ値と組み合わされて、より精度の高い鑑別を提供し得る検査値として、白血球数が挙げられる。また、（ａ）被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかを鑑別する場合、ＣＲＰ値と好中球数、ＣＲＰ値と顆粒球数、ＣＲＰ値と白血球数と好中球数、ＣＲＰ値と白血球数と顆粒球数、ＣＲＰ値と白血球数と好中球数と顆粒球数も好ましい組み合わせとして挙げられる。一方、（ｂ）ウイルス感染症に罹患している被験者が重症であるか否かを鑑別する場合は、ＣＲＰ値と白血球数と血小板数、ＣＲＰ値とリンパ球数と血小板数、ＣＲＰ値と白血球数とリンパ球数と血小板数も好ましい組み合わせとして挙げられる。
　上記したＣＲＰ値と検査値の組み合わせに加えて、鑑別結果の信憑性をより高めるために、さらなるパラメーターを説明変数として用いることができる。そのようなさらなるパラメーターとしては、年齢、性別、発症時からの経過時間などから選択される１以上のものが挙げられる。
　本発明による判定を適用すべき患者の年齢は、特に限定はされないが、被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかを鑑別する場合、好ましい態様では６歳未満である。この場合、パラメーターとして年齢の数値を入力する場合に、予め定めておいた年齢の閾値（例えば、５（歳））よりも大きい数値を入力した際には、（年齢が６歳未満ではないので計算不能）などといったメッセージや警告が表示される態様や、エラー表示がなされる態様を採用してもよい。他の追加的なパラメーターも同様であり、それぞれのパラメーターについて、適正な範囲を予め定めておき、その範囲外のパラメーターが入力された場合には、前記のようなメッセージや、警告、または、エラーなどが表示されるようにしてもよい。これらの表示は、文言による表示であっても、ランプ等による表示であってもよい。
　当該装置内で処理されるパラメーターの形式は、健康診断の結果や血液検査結果のような人間（医師や患者などのユーザー）が一般に参照し得るように所定の単位を持った数値に換算されたものであってよいし、当該装置の内部で演算処理に利用可能な、換算前の信号値やデータであってもよい。
（パラメーター受入れ部６００）
　パラメーター受入れ部は、上記した複数種のパラメーターを受入れ、それらを感染症判定部７００に引き渡す部分である。図１の例では、当該装置は、好ましい態様として血液測定機構１００と測定値処理部５００を有し、被験者から採取された血液検体から少なくとも白血球数とＣＲＰ値を算出し得るように構成されている。図１の例では、パラメーター受入れ部６００は、測定値処理部５００から白血球数とＣＲＰ値を受入れるように構成されている。好中球数、リンパ球数、血小板数などのさらなる血液検査値が得られるように、血液測定機構１００と測定値処理部５００が構成され、かつ、該さらなる血液検査値をパラメーター受入れ部６００が受入れるように構成されてもよい。図１に示した構成例は、あくまでも好ましい一例であって、パラメーター受入れ部６００が受入れる複数種のパラメーターは、ＣＲＰ値と上記した検査値であってよく、さらに、年齢、性別、発症からの経過時間などから選択される１以上のパラメーターが加えられてもよい。
　被験者から採取した血液検体の検査値は、外部の血液分析装置で分析された値であってもよく、その場合、パラメーター受入れ部６００は、該検査値を、インターネット、ＬＡＮ、種々のデータ通信用のインターフェース（図示せず）から受入れてもよい。図１の例において、パラメーター受入れ部６００に接続された矢印線は、外部からパラメーターを受入れるための信号線を表している。
　血液検体を収容した検体容器に貼付されたラベルに、被験者の年齢や性別など検査値以外のパラメーターをバーコードなどを用いて掲載しておき（図示せず）、血液測定機構１００が該ラベルに掲載されたパラメーターを読み込むことができるようにし、そして、読み込まれたパラメーターをパラメーター受入れ部６００が受入れるように構成してもよい。また、これらのパラメーターは、上記した通信ポートを介して外部から受入れてもよい。また、当該装置にはキーボードやタッチパネルなどの種々の入力装置（図示せず）が設けられてもよく、パラメーター受入れ部６００は、被験者の年齢、性別、発症からの経過時間などの、鑑別に有用なさらなるパラメーターを、該入力装置から受入れてもよい。
（感染症判定部７００）
　感染症判定部７００は、予め求められ記憶された下記の関係式（Ｉ）を用い、上記した複数種のパラメーター（例えば、ＣＲＰ値と他の検査値（白血球数（ＷＢＣ）、好中球数（ＮＥＵ＃）、リンパ球数（ＬＹＭ＃）、血小板数（ＰＬＴ）、総有核細胞数（ＴＮＣ）、赤血球数（ＲＢＣ）、ヘモグロビン濃度（ＨＧＢ）、ヘマトクリット値（ＨＣＴ）、平均赤血球容積（ＭＣＶ）、平均赤血球ヘモグロビン量（ＭＣＨ）、平均赤血球ヘモグロビン濃度（ＭＣＨＣ）、赤血球分布幅（ＲＤＷ－ＣＶ、ＲＤＷ－ＳＤ）、血小板分布幅（ＰＤＷ）、血小板クリット値（ＰＣＴ）、平均血小板容積（ＭＰＶ）、小球性赤血球比率（ＭＩＣ％）、大球性赤血球比率（ＭＡＣ％）、リンパ球比率（ＬＹＭ％）、単球数（ＭＯＮ＃）、単球比率（ＭＯＮ％）、好中球比率（ＮＥＵ％）、好酸球数（ＥＯＳ＃）、好酸球比率（ＥＯＳ％）、好塩基球数（ＢＡＳ＃）、好塩基球比率（ＢＡＳ％）、異形リンパ球数（ＡＬＹ＃）、異形リンパ球比率（ＡＬＹ％）、大型幼若細胞数（ＬＩＣ＃）、大型幼若細胞比率（ＬＩＣ％）、幼若リンパ球数（ＩＭＬ＃）、幼若リンパ球比率（ＩＭＬ％）、幼若単球数（ＩＭＭ＃）、幼若単球比率（ＩＭＭ％）、幼若顆粒球数（ＩＭＧ＃）、幼若顆粒球比率（ＩＭＧ％）、有核赤血球数（ＮＲＢＣ＃）、有核赤血球比率（ＮＲＢＣ％）、体液中赤血球数（ＢＦＲＢＣ）、体液中白血球数（ＢＦＷＢＣ）、体液中単球数（ＢＦＭＮ＃）、体液中単球比率（ＢＦＭＮ％）、体液中多形核細胞数（ＢＦＰＮ＃）、体液中多形核細胞比率（ＢＦＰＮ％）、光学的測定による血小板数（ＰＬＴＯＰＴ）、網赤血球数（ＲＥＴ＃）、網赤血球比率（ＲＥＴ％）、低蛍光網赤血球比率（ＲＥＴＬ％）、中蛍光網赤血球比率（ＲＥＴＭ％）、高蛍光網赤血球比率（ＲＥＴＨ％）、補正網赤血球数（ＣＲＣ）、平均網赤血球容積（ＭＲＶ）、平均網赤血球蛍光指数（ＭＦＩ％）、幼若網赤血球成熟指数（ＩＲＦ）、網赤血球細胞内ヘモグロビン濃度（ＲＨＣｃ）、平均赤血球蛍光レベル（ＰＩＣ）などの自動血球計数装置から得られる情報や値）、さらには年齢など）に基づいて、被験者が（ａ）ウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているか、または（ｂ）重症のウイルス感染症に罹患しているか否かの鑑別に関する判定情報を計算するように構成された部分である。感染症判定部の詳細は後述する。
　本発明において「被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの判定」とは、本発明の好ましい態様では、（被験者がウイルス感染症および細菌感染症のうちのいずれか一方に罹患していることを判定すること）を意味する。同様に、本発明において「複数のデータ提供者がそれぞれウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患していたかの判定情報」とは、本発明の好ましい態様では、各データ提供者が、ウイルス感染症および細菌感染症のうちのいずれか一方に罹患していた場合の情報である。よって、両方に罹患しているという判定や、両方に罹患していたという情報は、排除されることが好ましい。
　しかしながら、本発明の他の態様では、複数種のパラメーターをより詳細に分析し、その結果に応じて、（被験者がウイルス感染症および細菌感染症の両方に罹患している）と判定する場合を、前記の二者択一的な判定に加えてもよい。その場合には、判定は、（被験者は細菌感染症に罹患している可能性が高い）、（被験者はウイルス感染症に罹患している可能性が高い）、（被験者は細菌感染症とウイルス感染症の両方に罹患している可能性が高い）などとなる。また、その場合、「複数のデータ提供者がそれぞれウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患していたかの判定情報」には、各データ提供者が、ウイルス感染症および細菌感染症の両方に罹患していたという情報が含まれていてもよい。
　本発明において「ウイルス感染症患者が重症であるか否か（被験者が重症のウイルス感染症に罹患しているか否か）の判定」とは、本発明の好ましい態様では、ウイルス感染症患者である被験者が、重症の該ウイルス感染症に罹患している、あるいは、重症でない（軽症もしくは中等症の）該ウイルス感染症に罹患している、のいずれであるかを判定することを意味する。同様に、本発明において「複数のデータ提供者がそれぞれ、重症のウイルス感染症および重症でない該ウイルス感染症のいずれに罹患していたかの判定情報」とは、本発明の好ましい態様では、各データ提供者が、重症のウイルス感染症および重症でない（軽症もしくは中等症の）該ウイルス感染症のいずれか一方に罹患していた場合の情報である。
　「重症」及び「重症でない」は、対象となるウイルス感染症に応じて、臨床的な重症度の判別基準に従って分類される。本発明によって重症度の鑑別が可能なウイルス感染症は特に限定されないが、好ましい一実施態様においては、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）である。ＣＯＶＩＤ－１９の場合、「重症」とは、人工呼吸管理やＥＣＭＯによる集中治療を要する程度に呼吸不全の状態にあることをいう。呼吸不全の度合いは、通常、酸素飽和度（ＳＰＯ２）により評価される。後述の実施例においては、ＳＰＯ２が９４未満を重症、９４以上を軽症（重症でない）と規定している。
（関係式（Ｉ））
　被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかを鑑別する場合、関係式（Ｉ）は、次の（ａ１）～（ａ２）の手順による多変量解析によって予め求められる。
　（ａ１）ウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者、および、細菌感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、それぞれに、上記した複数種のパラメーターと同じ複数種のパラメーターを得る。例えば、予め前記のデータ提供者から、複数種のパラメーターとして、ＣＲＰ値と白血球数を取得して関係式（Ｉ）を構築し記憶した場合には、感染症判定部７００においても、患者の血液検体のＣＲＰ値と白血球数から鑑別に関する判定情報を計算する。
　（ａ２）前記の複数種のパラメーターを「説明変数」とする。一方、前記データ提供者がそれぞれウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患していたかの鑑別に関する判定情報を「目的変数」とする。そして、多変量解析によって、「説明変数」と「目的変数」との関係を示す関係式（例えば、重回帰式や重判別式など）を求める。
　ＣＲＰ値と上記した検査値以外のさらなるパラメーターを説明変数として加える場合も、上記（ａ１）、（ａ２）のとおり、ウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者、および、細菌感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、それぞれにさらなるパラメーターを得、それらをＣＲＰ値と白血球数等の検査値と共に説明変数とすればよい。
　ウイルス感染症患者が重症であるか否かを鑑別する場合、関係式（Ｉ）は、次の（ｂ１）～（ｂ２）の手順による多変量解析によって予め求められる。
　（ｂ１）重症のウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者、および、重症でない該ウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、それぞれに、上記した複数種のパラメーターと同じ複数種のパラメーターを得る。例えば、予め前記のデータ提供者から、複数種のパラメーターとして、ＣＲＰ値と白血球数と血小板数を取得して関係式（Ｉ）を構築し記憶した場合には、感染症判定部７００においても、患者の血液検体のＣＲＰ値と白血球数と血小板数から鑑別に関する判定情報を計算する。
　（ａ２）前記の複数種のパラメーターを「説明変数」とする。一方、前記データ提供者がそれぞれ重症のウイルス感染症および重症でない該ウイルス感染症のいずれに罹患していたかの鑑別に関する判定情報を「目的変数」とする。そして、多変量解析によって、「説明変数」と「目的変数」との関係を示す関係式（例えば、重回帰式や重判別式など）を求める。
　ＣＲＰ値と上記した検査値以外のさらなるパラメーターを説明変数として加える場合も、上記（ｂ１）、（ｂ２）のとおり、重症のウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者、および、重症でない該ウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、それぞれにさらなるパラメーターを得、それらをＣＲＰ値と白血球数等の検査値と共に説明変数とすればよい。
　関係式（Ｉ）は、感染症判定部７００が参照可能であるように、当該装置内の記憶装置または外部の通信可能な記憶装置に記憶される。図１の例では、関係式（Ｉ）は、当該装置内の記憶装置の一領域に設けられた関係式保持部７１０に記憶されている。
（関係式（Ｉ）を求めるための多変量解析）
　多変量解析のための具体的な解析法自体は、特に限定はされないが、例えば、判別分析、ロジスティック回帰分析、重回帰分析、Ｃｏｘハザード回帰分析（コックス比例ハザード分析などとも呼ばれる）、主成分分析、因子分析、分散分析、および、クラスター分析から選択される１以上の解析法が好ましいものとして挙げられる。本発明では、これらの解析法のうちの１つを実施することが好ましいが、２以上の分析法を選択し実施することで、判定の確認を行い、判定の精度をより高くしてもよい。
（判別分析）
　被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの判別分析では、例えば、ウイルス感染症であることが証明されている複数のデータ提供者（Ｄｗ）、および、細菌感染症であることが証明されている複数のデータ提供者（Ｄｂ）からそれぞれに採取した血液検体の血液検査値のうち、白血球数Ｘ１とＣＲＰ値Ｘ２とを説明変数とし、ウイルス感染症か細菌感染症かの２値を目的変数（Ｙ１）とする。例えば、ウイルス感染症を０とし、細菌感染症を１とする。そして、次式（ｉ）を関係式（Ｉ）として、回帰係数（ａ１、ａ２、ａ０）を計算しておく。
　Ｙ１＝ａ１Ｘ１＋ａ２Ｘ２＋．．．＋ａ０　　　　　　　式（ｉ）
　ａ１Ｘ１は、ａ１とＸ１との積を表す。ａ０は定数項ともいう。
　上記したさらなるパラメーターＸ３、Ｘ４、．．．を説明変数として加える場合には、上記式（ｉ）の右辺に（ａ３×Ｘ３＋ａ４×Ｘ４＋．．．）が加えられる。
　関係式の回帰係数は、例えば、データ提供者の実際の鑑別の値（ウイルス感染症か細菌感染症か）と、その関係式にデータ提供者の各パラメーター（説明変数）を当てはめた値との相関比が最大となるように求められる。
　被験者から採取した血液検体の判別では、例えば、検査値（白血球数、ＣＲＰ値）を上記式（ｉ）に入力し、Ｙ１＜０であれば、該被験者はウイルス感染症の可能性が高いとの判定情報が出力され、Ｙ１＞０であれば、該被験者は細菌感染症の可能性が高いとの判定情報が出力される。
　また、関係式（Ｉ）による計算の結果が、細菌感染症の確率（％）とウイルス感染症の確率（％）として求められるような場合、計算の結果（判定結果）が５０％を超えた方を罹患していると判定してもよい。例えば、細菌感染症の確率が５５％であり、ウイルス感染症の確率が４５％であると算出された場合には、該被験者は細菌感染症の可能性が高いとの判定情報が出力されるように構成してもよい。
　前記の例では、ウイルス感染症か細菌感染症かの２つのグループに分けるための判別情報を算出したが、該判別情報は、例えば、４つのグループ（１．ウイルス感染症のみに罹患している、２．細菌感染症のみに罹患している、３．ウイルス感染症および細菌感染症の両方に罹患している、４．ウイルス感染症および細菌感染症のいずれにも罹患していない）など、３以上のグループに分ける情報であってもよい。また、その場合には、各グループに属することが証明されたデータ提供者からのパラメーターを収集し、上記関係式（Ｉ）を算出してもよく、必要に応じて、該関係式は複数であってもよい。
（ロジスティック回帰分析）
　ロジスティック回帰分析（多重ロジスティック回帰分析ともいう）では、上記データ提供者からのパラメーターに基づいて予め算出された関係式を用いて、被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの確率が算出される。ロジスティック回帰分析に用いられるデータ提供者からのパラメーターなどは、上記した判別分析と同様である。ロジスティック回帰分析の関係式（Ｉ）は、次式（ｉｉ）のように表される。
　Ｙ２＝１／｛１＋ｅｘｐ〔－（ａ１Ｘ１＋ａ２Ｘ２＋．．．＋ａ０）〕｝　　　　（式ｉｉ）
　上記で例示した多変量解析における過去データのデータ提供者（Ｄｗ、Ｄｂ）のそれぞれの数は、特に限定はされないが、例えば、ｋ-分割クロスバリデーション（例：２分割、３分割、５分割等）を実行可能な人数であることが好ましい。本発明の実施例では、データ提供者Ｄｗは２６０例、データ提供者Ｄｂは２２９例、年齢は１歳未満～１６歳、男性は２５８例、女性は２３１例であり、高い信憑性を有する関係式を得るには十分な数である。
　ウイルス感染症患者が重症であるか否かを鑑別する場合も上記と同様に行うことができる。例えば、重症のウイルス感染症であることが証明されている複数のデータ提供者（Ｄｗ）、および、重症でない該ウイルス感染症であることが証明されている複数のデータ提供者（Ｄｂ）からそれぞれに採取した血液検体の血液検査値のうち、白血球数Ｘ１とＣＲＰ値Ｘ２と血小板数Ｘ３を説明変数とし、重症か重症でないかを目的変数（Ｙ１、Ｙ２）とする。そして、上式（ｉ）または（ｉｉ）を関係式（Ｉ）として、回帰係数（ａ１、ａ２、ａ３、ａ０）を計算しておく。関係式の回帰係数は、例えば、データ提供者の実際の鑑別の値（重症か重症でないか）と、その関係式にデータ提供者の各パラメーター（説明変数）を当てはめた値との相関比が最大となるように求められる。
　被験者から採取した血液検体の判別では、例えば、検査値（白血球数、血小板数、ＣＲＰ値）を上記式（ｉ）または（ｉｉ）に入力し、Ｙ１またはＹ２値を求め、上記と同様にして、該被験者は重症である可能性が高い、または重症でない可能性が高いとの判定情報を得ることができる。
　また、感染症の種類の判別の場合と同様に、ウイルス感染症の重症度の判別情報は、例えば、４つのグループ（１．重症、２．中等症、３．軽症、４．無症状）など、３以上のグループに分ける情報であってもよい。その場合には、各グループに属することが証明されたデータ提供者からのパラメーターを収集し、上記関係式（Ｉ）を算出してもよく、必要に応じて、該関係式は複数であってもよい。
　上記の多変量解析において、説明変数として、ＣＲＰ値以外の血液検査項目や、年齢、性別、発症時からの経過時間などのさらなるパラメーターを別のパラメーターに代えて、２通りの関係式（Ｉ）を作成し、それらを用いて被験者の鑑別を行い、結果を比較することにより、誤判定を低減することができる。例えば、被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの鑑別において、（１）ＣＲＰ値と白血球数と年齢とを説明変数とした場合と、（２）ＣＲＰ値と好中球数と年齢とを説明変数とした場合とで、それぞれロジスティック回帰分析の関係式（Ｉ）を作成し、各関係式（Ｉ）に被験者の検査値等を入力して鑑別結果を比較すると（図３）、細菌感染およびウイルス感染の双方について、（１）と（２）との間で判定が一致せず（図３の各グラフを４分割した場合の左上部分と右下分）、（１）の判定が正しい場合（左グラフの右下部分と右グラフの左上部分）と（２）の判定が正しい場合（左グラフの左上部分と右グラフの右下部分）とが存在する。（１）と（２）との間で判定が異なる場合に、判定を保留し、ＰＣＲ検査等による確定診断に委ねることとすることで、誤判定の頻度を低減することができる。
（血液測定機構）
　図１に示す例では、当該装置は、血液測定機構１００をさらに有する。該血液測定機構１００は、血液検体Ｍ１を収容した検体容器８０を所定位置に受入れ、該検体容器８０中の血液検体Ｍ１を測定し、得られる測定信号を測定値処理部５００へと送るように構成されている。鑑別のためにＣＲＰ値が必須であり、他の血液検査項目として白血球数が好適である点からは、血液測定機構１００は、該血液検体Ｍ１の白血球数を測定するための白血球測定チャンバー（以下、ＷＢＣチャンバーともいう）３０、および、該血液検体Ｍ１のＣＲＰ値を測定するためのＣＲＰ測定チャンバー（以下、ＣＲＰチャンバーともいう）１０とを備えていることが好ましい。図１の例では、上記特許文献１の血液分析装置と同様に、赤血球測定チャンバー（以下、ＲＢＣチャンバーともいう）２０をも備えている。後述のとおり、ＲＢＣチャンバー２０は赤血球や血小板を計数するように構成されたチャンバーであるが、ウイルス感染症患者の重症度の鑑別には、ＣＲＰ値と白血球数に加えて血小板数を説明変数とすることが好ましいため、血液測定機構１００はＲＢＣチャンバーを備えていることが望ましい。
　以下の説明における計数とは、白血球等の血液細胞の数をただ単純にカウントするだけではなく、血液細胞ごとの体積を測定することを含む。これにより、何程の体積の血液細胞が何程の数だけ存在しているか（即ち、血液細胞の体積度数分布）の分析が可能になる。該体積度数分布における「度数」とは、各体積（またはチャンネル）ごとの粒子の数である。
　血液細胞の体積を示す体積測定値は、具体的な数値ではなく、体積測定値の最小値（ゼロであってもよい）から最大値までの全幅を２５６段階（０～２５５）や１０２４段階（０～１０２３）などに区分することが好ましい。これにより、後述の分析部によって度数分布を求める処理を行う際のデータの取り扱いが容易になる。前記のように区分された各区間はチャンネルとも呼ばれる。
（ＷＢＣチャンバー３０）
　ＷＢＣチャンバー３０では、血液検体Ｍ１に溶血処理が施され希釈液が加えられて試料液が形成され、該試料液中の白血球が計数され、該計数時の信号が送信される。該信号は分析部２２０で処理されてよい。ＷＢＣチャンバー３０は、例えば、インピーダンス法などによって少なくとも白血球の計数を行うように構成され得る。血液分析装置としての好ましい態様では、試料液にさらなる試薬を加えることで、白血球は、リンパ球、単球、顆粒球に分類し得るように処理される。これにより、ＷＢＣチャンバー３０から得られる各粒子の体積を示す信号データを分析することで、リンパ球、単球、顆粒球の度数分布が得られる。例えば、前記希釈液は、白血球の細胞膜を保護する作用をも示す。溶血剤は、赤血球と血小板を破壊し、かつ、３種類の白血球（リンパ球、単球、顆粒球）に収縮作用を及ぼす。リンパ球では、溶血剤によって細胞質内から脱水が起こり、核膜が収縮（裸核化）する。単球、顆粒球では、裸核化の程度が互いに異なり、単球よりも顆粒球の方が小さくなる。よって、これらの現象を利用することによって、粒子の大きさに基づいたリンパ球、単球、顆粒球の区別（３分類）が可能になる。また、ＷＢＣチャンバー３０は、ヘモグロビン濃度（Ｈｇｂ）を測定し得るよう構成されてもよい。
（ＲＢＣチャンバー２０）
　ＲＢＣチャンバー２０は、インピーダンス法等に基づいて、赤血球や血小板を計数するように構成されたチャンバーであるが、その計数結果を分析することで、赤血球、血小板の体積度数分布も得ることができる。ヘマトクリット値(Ｈｃｔ)は、インピーダンス法等によって求められたサンプル中の赤血球の体積の総和を血液の総容積で除ずることによって算出される。
（好中球数を測定するためのチャンバー）
　好中球数を測定するためのチャンバーとして、白血球を、リンパ球、単球、好中球、好酸球へと計数可能な粒子へと試薬で処理し、粒子の計数を行うよう構成された測定チャンバーが挙げられる。そのような測定チャンバーとしては、上記特許文献２に記載されたＬＭＮＥセル（ＬＭＮＥチャンバー）が挙げられる。ＬＭＮＥチャンバーでは、試薬と粒子計数機構（とりわけ集光型フローインピーダンス法を行う機構）を用いて粒子の計数が行われる。該粒子の計数結果を分析することで、リンパ球、単球、好中球、好酸球の度数分布が得られ、よって、好中球数も得られる。上述のように、ＣＲＰ値と白血球数とを説明変数として、目的変数（ウイルス感染症と細菌感染症）との関係を示す関係式を求めるのに加えて、ＣＲＰ値と好中球数とを説明変数として、同様に目的変数（ウイルス感染症と細菌感染症）との関係を示す関係式を求め、被験者の鑑別結果を両者で比較することにより、より誤判定を低減することができるので、血液測定機構１００は、好中球数を測定するためのチャンバーをさらに備えていることが望ましい。
（好塩基球を測定するためのチャンバー）
　前記のＬＭＮＥチャンバーに加えて、好塩基球を計数するための測定チャンバー（ＢＡＳＯチャンバー）が設けられてもよい。これにより白血球５分類が可能になり、より詳細な血液分析が可能になる。ＢＡＳＯチャンバーでは、溶血剤により、好塩基球以外の粒子成分を溶血、収縮させ、粒子計数機構によって好塩基球が計数される。
（ＣＲＰチャンバー１０）
　ＣＲＰチャンバーは、血液検体Ｍ１のＣＲＰ値に対応する指示値であるＣＲＰパラメーター値を測定し、その測定値を送信するように構成されている。該ＣＲＰパラメーター値を測定チャンバーで得る方法としては、ＣＲＰラテックス免疫比濁ＲＡＴＥ法などが挙げられる。ＣＲＰチャンバーの構成としては、例えば、下部壁面に光照射部と光検出部が備えられ、検出された透過光または散乱光の強度を取得する構成が挙げられる。ＣＲＰラテックス免疫比濁ＲＡＴＥ法を実施するための構成例では、血液検体を緩衝液の存在下で抗ヒトＣ反応性蛋白（ＣＲＰ）抗体感作ラテックスと混合し、検体中のＣＲＰと前記ラテックス粒子との抗原抗体反応によって生じる凝集の速度を計測し、その凝集の速度を変数として、標準血清を基にあらかじめ作成した多項式検量線を用いてＣＲＰ濃度を求める。血液検体に全血を用いる場合は、あらかじめ全血を溶血剤で溶血させたものをサンプルとして用い、上記で算出したヘマトクリット値から被検体の血漿中ＣＲＰ濃度に換算し表示する例が挙げられる。一連のＣＲＰの測定は、後述の分析部２２０のＣＲＰ値算出部５１０において実施される。
　該ＣＲＰ値について、一定量の血中に含まれる赤血球の割合であるヘマトクリット値が一定の値（例：５５％）を超える被験者（例：患者）では、該被験者由来の血漿量が少ないためクエン酸ナトリウム濃度が高くなる。このため、該値を得る際に、ＣＬＳＩガイドラインを考慮して、所定の方法によりクエン酸ナトリウム溶液量を調節することでヘマトクリット補正を行ってもよい。具体的には、例えば、以下の（i）～（iii）の工程：
　（i）全血を溶血剤で溶血させた後、緩衝液の存在下で抗ヒトＣ反応性蛋白（ＣＲＰ）抗体感作ラテックス試薬を反応させ、検体中のＣＲＰと試薬中のラテックス粒子が抗原抗体反応を起こすことで、ラテックス粒子を凝集させる工程、
　（ii）該凝集反応による濁度変化速度を赤色光で計測し、標準血清を基に予め作成した多項式検量線を用いて溶血検体中のＣＲＰ濃度を求める工程、及び
　（iii）同時に計測したヘマトクリット値から被検体の血漿中ＣＲＰ濃度に換算した上で表示する工程
を含むような方法を用いて、該補正を行ってもよい。
　上記した各測定チャンバーにおける粒子計数機構としては、
　　インピーダンス法（電気抵抗法）を実行する機構（粒子がアパーチャーを通過するときの該アパーチャー内の電気的特性（インピーダンス）の変化を利用して、該粒子の体積を測定する機構）、
　　フローサイトメトリーを実行する機構（フローセルの流路を進む試料液中の粒子に所定の照射光を照射し、その結果得られる光散乱や光吸収度などの光学的特性から、該粒子の体積を測定する機構）、
　　集光型フローインピーダンス法（各粒子をインピーダンス法とフローサイトメトリーとによって測定し得るよう、１つの流路にインピーダンス法とフローサイトメトリーを実施する機構を混在させた機構）
などが挙げられる。
　白血球数や赤血球数の計数と分析の技術、白血球のさらなる分類の技術、ＣＲＰ値の測定技術自体については、上記特許文献１、２など、従来公知の技術を参照することができる。
（分注機構など）
　図１の例では、血液測定機構１００は、ＣＲＰチャンバー１０、ＲＢＣチャンバー２０、ＷＢＣチャンバー３０に加えて、分注機構７０を有する。該分注機構７０は、サンプリングノズル５０と移動機構６０とを有する。該移動機構６０は、サンプリングノズル５０を水平方向、上下方向に移動し得るよう、水平移動機構６１と垂直移動機構６２とを有して構成されている。サンプリングノズル５０は、制御部２００に含まれる機構制御部３００による制御の下、検体容器８０、各種の試薬容器（図示せず）、ＣＲＰチャンバー１０、ＲＢＣチャンバー２０、ＷＢＣチャンバー３０に移動し、血液検体、試薬液、希釈液、チャンバー内で作り出した試料液などの吸引と吐出を行なう細長い管である。
　その他、血液測定機構１００には、希釈機構、洗浄機構、吸引／吐出用のポンプ、シリンジ、電磁バルブなどが適宜設けられる（これらは図示を省略している）。血液測定機構については、従来公知の粒子分析装置、血液分析装置、血球計数装置を参照することができる。
（制御部２００）
　図１の例では、制御部２００は、機構制御部３００と演算の主要部分である分析部２２０とを有する。機構制御部３００は、血液測定機構１００を制御し作動させる部分である。制御部２００には、血液測定機構を制御するための外付けの駆動回路などが適宜に接続されていてもよい。分析部２２０は、血液測定機構１００が検体容器８０から読み取った被験者の識別情報を受入れ、かつ、血液測定機構１００から測定結果の信号を受入れ、かつ、検体の血液検査値を計算し、かつ、鑑別のための判定情報を計算し、これら血液検査値および判定情報を出力する。図１の例では、分析部２２０は、血液の分析、鑑別のための判定情報の算出のためのデータの受入れ、処理、出力を行う部分であって、測定値受入れ部４００、測定値処理部５００、パラメーター受入れ部６００、感染症判定部７００、計算結果出力部８００などを含む。
　制御部２００は、ロジック回路等によって構築されたものであってもよいが、コンピューターとコンピュータープログラムとで構成することが適切である。該コンピューターでは、血液測定機構１００の各部の動作を制御し、かつ、血液検査値の算出、鑑別のための判定情報の算出を行うように構成されたコンピュータープログラムが実行される。
（測定値受入れ部４００）
　図１の例では、測定値受入れ部４００は、血液測定機構１００中の各測定部（１０、２０、３０）から送信される測定値を演算処理可能なデータとして受入れる。測定値受入れ部４００は、ハードウェアとしてのインターフェースと、受入れた測定値の信号を測定値のデータセットとして受入れるソフトウェア（コンピュータープログラム）とを有して構成されてよい。測定値受入れ部４００は、受入れた各測定値を、記憶装置（図示せず）に格納してもよい。
（測定値処理部５００）
　図１に示す例では、測定値処理部５００は、ＣＲＰ値算出部５１０と、赤血球数算出部５２０と、白血球数算出部５３０を有している。赤血球数算出部５２０は、測定値受入れ部４００からＲＢＣチャンバーでの測定値（測定されたままのデータ）を受取り、血液検体Ｍ１における赤血球数、血小板数およびそれらの体積度数分布を算出する。同様に、白血球数算出部５３０は測定値受入れ部４００からＷＢＣチャンバーでの測定値を受取り、血液検体Ｍ１における白血球数や体積度数分布を算出する。白血球がリンパ球、単球および顆粒球に分類し得るように処理される場合には、白血球数算出部５３０は測定値受入れ部４００からＷＢＣチャンバーでの測定値を受取り、血液検体Ｍ１におけるリンパ球数、単球数、顆粒球数およびそれらの体積度数分布をさらに算出する。また、ＣＲＰ値算出部５１０は、測定値受入れ部４００からＣＲＰチャンバーでの測定値（受光センサーから送信される信号値）を受入れて、血液検体Ｍ１のＣＲＰ値を決定する。血液測定機構が、例えば、好中球を測定するためのチャンバー等をさらに備える場合、測定値処理部５００は、好中球数算出部等をさらに有し得る。好中球数算出部は、測定値受入れ部４００から好中球を測定するためのチャンバーでの測定値を受取り、血液検体Ｍ１における好中球数や体積度数分布を算出する。
（計算結果出力部８００）
　計算結果出力部８００は、測定値処理部５００での算出結果（従来の血液分析装置の血液分析結果）や、感染症判定部７００で計算された上記鑑別に関する判定情報を、表示装置９００やプリンターなどの周辺機器、通信回線、外部コンピューターなどに出力する部分である。
（当該装置の主たる作動の流れ）
　図２は、図１に例示した装置の作動の概要を例示するフローチャートである。該フローチャートの例では、ＣＲＰ値の分析ステップｓ１～ｓ４と、白血球数の分析ステップｓ５～ｓ８とが並行して示されているが、これら２つの系列の作動は直列的であってもよい。各ステップに付された番号は、識別のためである。図１の例では、ＲＢＣチャンバーが加えられ、各チャンバーには所定の順番で血液検体が分配され、そこで試料液が形成され（ＷＢＣチャンバーで希釈された血液検体の一部がＲＢＣチャンバーに移され、そこでさらに希釈されるといったように、チャンバー間での試料液の移動も含まれる）、その後、各チャンバー内では独立的に測定が進行し、測定に要する時間もチャンバーごとに独立的である。各部の作動は、制御部の命令に基づいている。以下、複数種のパラメーターとしてＣＲＰ値と白血球数を用いた場合を例として挙げ、これらのパラメーターの測定と、それを用いた判定情報の算出の流れを説明する。
（ＣＲＰ値の測定ステップｓ１～ｓ４）
（ステップｓ１）
　分注機構７０が作動し、サンプリングノズル（以下、ノズル）５０が、ＣＲＰ値を測定するために移動し、測定に必要な試薬（試薬容器は図示せず）と、検体容器８０中の血液検体Ｍ１を、それぞれ所定量だけＣＲＰチャンバー１０に供給し、そこでＣＲＰ値を測定するための試料液が形成される。ノズルの洗浄は適宜行われる。
（ステップｓ２）
　ＣＲＰチャンバーでＣＲＰ値に応じた測定値（吸光度）が得られ、該測定値が分析部２２０へ送信される。
（ステップｓ３）
　分析部２２０の測定値受入れ部４００が、ＣＲＰチャンバーからＣＲＰの測定値を受入れる。
（ステップｓ４）
　測定値処理部５００のＣＲＰ値算出部５１０が、測定値受入れ部４００からＣＲＰの測定値を受入れ、ＣＲＰ値を決定する。ＣＲＰ値算出部５１０は、ＣＲＰの測定値をＣＲＰ値へと変換するための参照テーブルを有していてもよい。ＣＲＰ値は、パラメーター受入れ部６００へと送られる。
（白血球数の測定ステップｓ５～ｓ８）
（ステップｓ５）
　分注機構７０が作動し、ノズル５０が、ＷＢＣチャンバー３０に、検体容器８０中の血液検体Ｍ１を所定量だけ供給し、そこへ所定量の希釈液（水、生理食塩水、リン酸緩衝希釈液など）が供給されて、血液検体Ｍ１が希釈される。図２のフローチャートには細部の動作を具体的に示していないが、ＷＢＣチャンバーで希釈された血液検体の一部がＲＢＣチャンバーに移され、そこでさらに希釈されて、赤血球と血小板の計数が行われる。これらの希釈倍率は従来公知の計数技術を参照してよい。ＷＢＣチャンバーでは、希釈された血液検体に、さらに赤血球を溶解（溶血）する溶血剤が加えられ、赤血球が溶解した試料液が形成される。
（ステップｓ６）
　ＷＢＣチャンバー３０で白血球の計数が行われ、各白血球の体積が測定され、測定値（体積に応じた大きさの信号）が分析部２２０へ送信される。尚、ＷＢＣチャンバーでは、比色法（ノンシアン法）を行うための光学装置によってヘモグロビン濃度が測定され、測定値が送信されてもよい。また、ＷＢＣチャンバー３０では、白血球をさらにリンパ球、単球、顆粒球へと分類するための処理が行われてもよい。また、ＲＢＣチャンバー２０でも粒子計数が行われ、赤血球および血小板を含んだ粒子の体積が測定され、測定値が分析部２２０へ送られる。
（ステップｓ７）
　測定値受入れ部４００が、ＷＢＣチャンバーから白血球の計数に関する測定値を受入れる。
（ステップｓ８）
　測定値処理部５００の白血球数算出部５３０が、測定値受入れ部４００から白血球の測定値を受入れ、血液単位体積当たりの白血球数を計算する。白血球数はパラメーター受入れ部６００へと送られる。同様に、赤血球数算出部５２０が、測定値受入れ部４００から赤血球や血小板の測定値を受入れ、血液単位体積当たりの赤血球数や血小板数を計算する。測定値処理部５００における計算結果は、計算結果出力部８００を通じて出力されてもよく、ヒストグラムやスキャッターグラムとして表示装置９００などに表示されてもよい。
（鑑別のための判定情報の計算ステップ）
（ステップｓ９）
　感染症判定部７００が、パラメーター受入れ部６００から白血球数とＣＲＰ値を受取り、これら白血球数とＣＲＰ値を被験者に関する説明変数として、関係式保持部７１０に記憶された上記関係式（Ｉ）に代入し、目的変数Ｙを計算する。その計算結果に応じて、被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているか（目的変数がウイルス感染症患者の重症度の場合は、被験者が重症であるか否か）の判定情報が選択される（目的変数Ｙが確立値である場合には、そのまま判定情報として用いられてもよい）。
　以上のステップによって、判定情報が好ましく計算される。計算された判定情報は、計算結果出力部８００に送信され、表示装置などに出力される。
〔判定情報の表示〕
　感染症判定部７００によって得られた判定情報の結果の表示は、例えば、「ウイルス感染症（または細菌感染症）の可能性が高い」、「ウイルス感染症（または細菌感染症）の可能性が～％である」あるいは、「重症のウイルス感染症である（または重症でないウイルス感染症である）可能性が高い」、「重症のウイルス感染症である（または重症でないウイルス感染症である）可能性が～％である」といったように、当該血液分析装置の操作者または分析結果を見る者が、上記鑑別のための参考として理解できる文、数値、記号、などであってよい。
〔本発明による方法〕
　本発明による方法は、被験者由来の血液検体が、（ａ）ウイルス感染症の被験者から得たものであるか、細菌感染症の被験者から得たものであるか、または（ｂ）重症のウイルス感染症の被験者から得たものであるか、重症でない該ウイルス感染症の被験者から得たものであるかを、判定する方法である。被験者由来の血液検体とは、例えば、被験者から採取された血液検体である。本発明による方法は、（医師等が）血液検体の提供者である被験者が、（ａ）ウイルス感染症であるか（ウイルス感染症に罹患しているか）、細菌感染症であるか（細菌感染症に罹患しているか）、または（ｂ）重症のウイルス感染症であるか（重症のウイルス感染症に罹患しているか）、重症でないウイルス感染症であるか（重症でないウイルス感染症に罹患しているか）を鑑別するための補助方法であるということもできる。
　当該方法は、上記した複数種のパラメーターを準備する第１のステップを有する。該複数種のパラメーターを取得する方法は、特に限定はされないが、上記した本発明による血液分析装置を用いることが好ましい。また、当該方法は、前記複数種のパラメーターと、上記した関係式（Ｉ）とを用い、前記血液検体が、（ａ）ウイルス感染症の被験者から得たものであるか、細菌感染症の被験者から得たものであるか、または（ｂ）重症のウイルス感染症の被験者から得たものであるか、重症でない該ウイルス感染症の被験者から得たものであるかを判定する第２のステップを有する。上記した関係式（Ｉ）を用いた判定手法については、上記で詳細に説明したとおりである。
　本発明による方法において用いられる多変量解析は、上記したとおり、判別分析、ロジスティック回帰分析、重回帰分析、Ｃｏｘハザード回帰分析、主成分分析、因子分析、分散分析、および、クラスター分析から選択される１以上の分析であってよい。
　上記のＣＲＰ値以外の血液検査項目から選ばれる１以上の血液検査項目に関する該血液検体の検査値は、上記したとおりである。
〔本発明によるコンピュータープログラム〕
　本発明によるコンピュータープログラム（以下、当該プログラムともいう）は、コンピューターが読み取り可能な媒体に記録されたものとして提供されてもよいし、他のコンピューターや外部記憶装置からネットワークを通じて提供されてもよい。
　当該プログラムは、コンピューターを、上記したパラメーター受入れ部（即ち、パラメーター受入れ手段）として、および、上記した感染症判定部（即ち、感染症判定手段）として、機能させるコンピュータープログラムである。パラメーター受入れ部および感染症判定部については、上記で詳細に説明したとおりである。
　また、当該プログラムは、さらに、コンピューターを、上記した本発明による血液分析装置の各部（白血球数算出部、ＣＲＰ値算出部、好中球数算出部、制御部など）として機能させるコンピュータープログラムを含んでいてもよい。
　実施例１：臨床試験の概要
　臨床試験を、国立病院機構東京医療センターの審査委員会により承認された所定のプロトコールにより行った（J Infect Chemother (2012) 18：832-840）。
　実施例２：多変量解析による関係式（I）の設定
　該臨床試験において取得したサンプル中、7歳未満の乳幼児由来のサンプルについて、まず、ＰＣＲ検査にてウイルス感染、細菌感染、混合（ウイルス・細菌の両方）感染、及びマイコプラズマ感染に分類した（ウイルス感染２６０例、細菌感染２２９例、混合感染２０８例、マイコプラズマ感染８６例（合計７８３例）。
　次に、上記分類したサンプルについて、ＳｔａｔＦｌｅｘ（スタットフレックス 株式会社アーテック）を用いて統計解析を行った。具体的には、ＳｔａｔＦｌｅｘの多変量解析（多重ロジスティックス回帰）を用いて、目的変数としてＰＣＲによるウイルス感染、細菌感染、混合感染、マイコプラズマ感染を選択し、説明変数として年齢、ＷＢＣ、ＣＲＰ、性別、病日、発熱日、好中球、重症度、ウイルス量を選択した後、如何なる組み合わせが、最もＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）が大きくなるかを評価・検討した。
　結果を以下の表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　上記関係式（Ｉ）（式（ｉｉ））のａ0～ａ３（回帰係数）として、表１のβの値を用いることで、本発明の式（ｉｉ）として設定することができる。
　実施例３：K-分割クロスバリデーションによる関係式（I）の評価
　上述の手法により設定した本発明の式（ｉｉ）について、該設定の妥当性を検証・確認するために、以下のバリデーション１及び２を行った。
（１）バリデーション１
　バリデーション１の方法は、上記臨床試験（J Infect Chemother (2012) 18：832-840）から得られた生データを用いて、以下：
（ｉ）５分割し、その中の１つの分割で計算式（即ち、本発明の式（ｉｉ）に相当）を作成して、５分割全ての評価を行う、
（ｉｉ）３分割し、その中の１つの分割で計算式（即ち、本発明の式（ｉｉ）に相当）を作成して、３分割すべての評価を行う（結果は、表３を参照）、及び
（ｉｉｉ）２分割し、その中の１つの分割で計算式（即ち、本発明の式（ｉｉ）に相当）を作成して、２分割すべての評価を行う（結果は、表４を参照）
の方法にて、検証・確認した。
　（ｉ）５分割のバリデーションの結果を、以下の表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　（ｉｉ）３分割のバリデーションの結果を、以下の表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　（ｉｉｉ）２分割のバリデーションの結果を、以下の表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　上記表２～４中の、一致率とＡＵＣ（少なくとも０．９以上（即ち、一般にhigh accuracy））、並びにそれらの標準偏差（ＳＤ）及び変動係数（ＣＶ）等から理解されるように、バリデーション１の結果、実施例２で設定した本発明の式（ｉｉ）の設定（解析）手法について、十分妥当なものであり、そして極めて精度の高い鑑別が可能なものであることが検証・確認された。
（２）バリデーション２
　上記バリデーション１の結果から、実施例２で設定した本発明の式（ｉｉ）の妥当性（解析手法の妥当性）は十分に検証・確認されたが、さらに信頼性を高める観点から、以下のバリデーション２を行った。
　バリデーション２の方法は、上記臨床試験（J Infect Chemother (2012) 18：832-840）から得られた生データをまず２分割して、２分割のその中の１つの分割で計算式（本発明の式（ｉｉ）に相当）を作成し、残りの１分割を評価した。
　次に、全ての生データをシャッフルして再度２分割し、２分割のその中の１つの分割で計算式（本発明の式（ｉｉ）に相当）を作成し、残りの１分割を評価する作業を５回繰り返した。該５回の評価について、それぞれ、加工Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥとした。
　結果を、以下の表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表５に示されるように、加工Ａ～Ｅの全てにおいて、細菌感染とウイルス感染の可能性を示す割合を指標とした場合、その割合は極めて近いものとなっている。従って、バリデーション２の結果からも、実施例２で設定した本発明の式（ｉｉ）の設定（解析）手法について、十分妥当なものであることが検証・確認された。
実施例４：パラメーターの異なる２つの関係式による鑑別結果の比較
　ＰＣＲ検査にて確定診断されたウイルス感染症２８６例、細菌感染症４０９例（計６９５例）から採取した血液サンプルについて、ＳｔａｔＦｌｅｘ（スタットフレックス 株式会社アーテック）の多変量解析（多重ロジスティックス回帰）を用いて、目的変数としてＰＣＲによるウイルス感染、細菌感染を選択し、説明変数として年齢、ＷＢＣ、ＣＲＰを選択した場合と、説明変数として年齢、好中球、ＣＲＰを選択した場合とで、それぞれ、ＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）が最大となるように、上記式（ｉｉ）の回帰係数（ａ0～ａ３）を求めた。結果を以下の表６－１および６－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　各サンプルの数値を上記表６－１または６－２に示される回帰係数を有する式（ｉｉ）にそれぞれ代入し、得られる数値（細菌感染の確率）を、細菌感染の確定診断症例（図３左グラフ）およびウイルス感染の確定診断症例（図３右グラフ）ごとに、横軸を説明変数（年齢＋ＷＢＣ＋ＣＲＰ）、縦軸を説明変数（年齢＋好中球＋ＣＲＰ）としてプロットした。各グラフを４分割した場合に左下部分と右上部分とが２つの関係式間で鑑別結果が一致したものを示し、太字実践で囲んだ部分が確定診断と一致したもの、点線で囲んだ部分は確定診断と一致しなかったものを示す。一方、各グラフの左上部分と右下部分とは、２つの関係式間で鑑別結果が一致しなかったものを示し、不一致となる例が一定程度存在することが明らかとなった。このことは、２通りのパラメーターを説明変数として２通りの鑑別結果を得ることで、誤判定を低減し得ることを示している。
実施例５：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）の重症度の鑑別
　ＰＣＲ検査によりＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２陽性であることが確定診断された４２症例を、酸素飽和度（ＳＰＯ２）により重症３１例（ＳＰＯ２：９４未満）、軽症１１例（ＳＰＯ２：９４以上）に分類した。これらの症例から採取した血液サンプルについて、ＳｔａｔＦｌｅｘ（スタットフレックス 株式会社アーテック）の多変量解析（多重ロジスティックス回帰）を用いて、目的変数として重症ＣＯＶＩＤ－１９、軽症ＣＯＶＩＤ－１９を選択し、説明変数としてＷＢＣ、ＣＲＰ、血小板（ＰＬＴ）、リンパ球（ＬＹＭ）などを選択した後、如何なる組み合わせが、最もＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣ）が大きくなるかを評価・検討した。
　結果を以下の表７－１および７－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　ＣＲＰ値とＷＢＣ数とＰＬＴ数を説明変数とした場合と、ＣＲＰ値とＬＹＭ数とＰＬＴ数とを説明変数とした場合に、同程度の高いＡＵＣが得られた。
　上記表７－１または７－２に示す回帰係数をそれぞれ有する関係式（ｉｉ）を用いて、実際の検査値を代入して重症度の鑑別を行った例を表８－１および８－２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　本発明によって、患者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかを医師が鑑別する際の有用な判定情報を与えることができるようになり、これにより、ウイルス性のかぜであるにも関わらず抗生物質を処方するというような誤った処方が抑制され、耐性菌の発生など、誤った処方に起因する問題が抑制されるようになった。
　また、本発明によって、ウイルス感染症（例、ＣＯＶＩＤ－１９）患者が重症であるか否かを、患者本人や問診者の主観的判断によらず、客観的に判定することができるようになり、適切に治療介入の要否や治療方法の選択等を判断できるようになった。
　本出願は、２０２０年６月３０日付で日本国に出願された特願２０２０－１１３６０７を基礎としており、ここで言及することによりその内容はすべて本明細書に包含されるものである。
　　Ｍ１　　血液検体
　　１０　　ＣＲＰ測定チャンバー
　　２０　　赤血球測定チャンバー
　　３０　　白血球測定チャンバー
　　１００　血液測定機構
　　２００　制御部
　　２２０　分析部
　　３００　機構制御部
　　４００　測定値受入れ部
　　５００　測定値処理部
　　５１０　ＣＲＰ値算出部
　　５２０　赤血球数算出部
　　５３０　白血球数算出部
　　６００　パラメーター受入れ部
　　７００　感染症判定部
　　７１０　関係式保持部
　　８００　計算結果出力部

Claims (11)

  1. 　体液分析装置であって、当該体液分析装置は、
    　被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの判定に用いるための複数種のパラメーターを受入れるパラメーター受入れ部を有し、
    　前記複数種のパラメーターは、該被験者から採取された体液検体のＣＲＰ値を含み、かつ、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目についての検査値を含み、
    　感染症判定部を有し、該感染症判定部は、予め記憶された下記の関係式（Ｉ）を用い、前記複数種のパラメーターに基づいて、前記被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの判定情報を計算するよう構成されており、
    　該関係式（Ｉ）は、ウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、および、細菌感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者からそれぞれに得た、前記複数種のパラメーターと同じ種類の複数種のパラメーターを説明変数とし、前記複数のデータ提供者がそれぞれウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患していたかの判定情報を目的変数として、多変量解析によって求められた説明変数と目的変数との関係を示す式である、
    前記体液分析装置。
  2. 　上記多変量解析が、判別分析、ロジスティック回帰分析、重回帰分析、Ｃｏｘハザード回帰分析、主成分分析、因子分析、分散分析、および、クラスター分析から選択される１以上の分析である、請求項１に記載の体液分析装置。
  3. 　上記のＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目に関する該体液検体の検査値が、白血球数を含んでおり、
    　当該体液分析装置は、
    　　上記被験者から採取された体液検体の白血球数を測定するための白血球測定チャンバーと白血球数算出部、および、
    　　該体液検体のＣＲＰ値を測定するためのＣＲＰ測定チャンバーとＣＲＰ値算出部をさらに有する、
    請求項１または２に記載の体液分析装置。
  4. 　上記被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの判定に用いるための複数種のパラメーターが、好中球数を含んでおり、
    　上記感染症判定部が、上記関係式（Ｉ）を用い、前記検査値に含まれた少なくとも白血球数とＣＲＰ値とに基づいて、並びに／あるいは少なくとも好中球数とＣＲＰ値とに基づいて、上記被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれかに罹患している可能性を示す判定情報を計算するよう構成されている、
    請求項１～３のいずれか1項に記載の体液分析装置。
  5. 　上記被験者から採取された体液検体の好中球数を測定するためのチャンバーと好中球数算出部をさらに有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の体液分析装置。
  6. 　体液が血液である、請求項１～５のいずれか１項に記載の体液分析装置。
  7. 　被験者由来の体液検体が、ウイルス感染症の被験者から得たものであるか、細菌感染症の被験者から得たものであるかを判定する方法であって、
    　当該方法は、
    　下記（Ａ）の複数種のパラメーターを準備する第１のステップと、
    　前記複数種のパラメーターと、下記の関係式（Ｉ）とを用い、前記体液検体が、ウイルス感染症の被験者から得たものであるか、細菌感染症の被験者から得たものであるかを判定する第２のステップとを有し、
    　該（Ａ）の複数種のパラメーターは、前記体液検体のＣＲＰ値を含み、かつ、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目についての検査値を含むものであり、
    　該関係式（Ｉ）は、
    　　ウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、および、細菌感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、それぞれに得た、前記複数種のパラメーターと同じ種類の複数種のパラメーターを説明変数とし、
    　　前記複数のデータ提供者がそれぞれウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患していたかの判定情報を目的変数として、
    　　多変量解析によって求められた説明変数と目的変数との関係を示す式である、
    前記方法。
  8. 　上記（Ａ）の複数種のパラメーターにおける、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目に関する該体液検体の検査値が、白血球数を含んでいる、請求項７に記載の方法。
  9. 　体液が血液である、請求項７または８に記載の方法。
  10. 　コンピューターを、
    　　被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの判定に用いるための下記（Ａ）の複数種のパラメーターを受入れるパラメーター受入れ手段として、および、
    　　下記の関係式（Ｉ）を用い、前記複数種のパラメーターに基づいて、前記被験者がウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患しているかの判定情報を計算する感染症判定手段として、
    機能させるためのコンピュータープログラムであって、
    　該（Ａ）の複数種のパラメーターは、前記被験者由来の体液検体のＣＲＰ値を含み、かつ、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目についての検査値を含むものであり、
    　該関係式（Ｉ）は、
    　　ウイルス感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、および、細菌感染症に罹患していることが既知である複数のデータ提供者から、それぞれに得た、前記複数種のパラメーターと同じ種類の複数種のパラメーターを説明変数とし、
    　　前記複数のデータ提供者がそれぞれウイルス感染症および細菌感染症のいずれに罹患していたかの判定情報を目的変数として、
    　　多変量解析によって求められた説明変数と目的変数との関係を示す式である、
    前記コンピュータープログラム。
  11. 　上記（Ａ）の複数種のパラメーターにおける、ＣＲＰ値以外の体液検査項目から選ばれる１以上の体液検査項目に関する該体液検体の検査値が、白血球数を含んでいる、請求項１０に記載のコンピュータープログラム。
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