WO2022005228A1 - 3-케토아실 coa 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

3-케토아실 coa 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer and an anticancer adjuvant comprising a 3-ketoacyl CoA thiolase inhibitor and a carnitine acylcarnitine transporter inhibitor.
  • Normal cells are capable of regular and elastic proliferation and inhibition as needed, whereas cancer cells proliferate indefinitely, which is a cell mass composed of undifferentiated cells, also called tumor. These cancer cells infiltrate into surrounding tissues and metastasize to other organs of the body, causing severe pain and eventually death.
  • cancer cells proliferate indefinitely, which is a cell mass composed of undifferentiated cells, also called tumor. These cancer cells infiltrate into surrounding tissues and metastasize to other organs of the body, causing severe pain and eventually death.
  • the number of cancer patients in Korea has continuously increased and has increased by about 44% over the past 10 years.
  • anticancer agents there are first-generation anticancer agents, chemotherapy, and second-generation, targeted anti-cancer agents.
  • immuno-oncology agents have been developed as third-generation anticancer agents and are being continuously studied.
  • the biggest problem in current cancer treatment is the recurrence of cancer. The reason is that it is difficult to target a specific cancer due to the variety of mutations in the cancer, and resistance to the anticancer drugs used in the treatment of relapsed cancer occurs. Because the cases are rare. After all, even after treating the primary cancer, most of the patients die due to metastasis and recurrent cancer. Accordingly, in order to enhance the effect of anticancer drugs, a strategy for combining anticancer drugs and treating them in combination has been proposed.
  • Trimetazidine a 3-ketoacyl CoA thiolase (ACAA) inhibitor
  • ACAA an anti-ischemic (anti-anginal) metabolizer or fatty acid oxidation inhibitor
  • Omeprazole a Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor
  • CAC Carnitine Acylcarnitine Carrier
  • Korean Patent Laid-Open No. 10-2020-0041806 relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a malic acid-aspartic acid reciprocal transport inhibitor and a carnitine acylcarnitine transporter transport inhibitor. It is stated that metazidine or omeprazole is included.
  • the present inventors have made diligent efforts to provide a combined anticancer agent capable of significantly inhibiting cancer cells.
  • a 3-ketoacyl CoA thiolase inhibitor and a carnitine acylcarnitine transporter inhibitor are treated in combination, compared to the case of treatment alone It was confirmed that the cancer cell inhibitory effect was significantly increased, and the present invention was completed.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer or an anticancer adjuvant comprising a 3-ketoacyl-CoA thiolase inhibitor and a carnitine acylcarnitine transporter inhibitor.
  • the present invention provides a 3-ketoacyl CoA thiolase (ACAA) inhibitor and a Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor represented by Formula 1 below.
  • ACAA 3-ketoacyl CoA thiolase
  • CAC Carnitine Acylcarnitine Carrier
  • R 1 to R 4 are each independently H, C 1-6 alkyl optionally substituted or unsubstituted with one or more halogen, or C 1-6 alkoxy optionally substituted or unsubstituted with one or more halogen, wherein halogen is selected from the group consisting of F, Cl, Br, and I.
  • the present invention provides an anticancer adjuvant comprising a 3-ketoacyl CoA thiolase (ACAA) inhibitor and a Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor represented by Formula 1 above.
  • ACAA 3-ketoacyl CoA thiolase
  • CAC Carnitine Acylcarnitine Carrier
  • the ACAA inhibitor may be trimetazidine (KN713), ranolazine (KN715), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the CAC inhibitor may be omeprazole (KN510), lansoprazole (KN511), pantoprazole (KN512), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the ACAA inhibitor and the CAC inhibitor may be included in a concentration ratio of 1: 100 to 100: 1.
  • the ACAA inhibitor and the CAC inhibitor may be administered sequentially or simultaneously.
  • the cancer may include one or more selected from the group consisting of colon cancer, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, brain cancer, melanoma, glioblastoma, prostate cancer, ovarian cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, blood cancer, and liver cancer.
  • the pharmaceutical composition or anticancer adjuvant may further include an additional anticancer agent.
  • the additional anticancer agent may be irinotecan, paclitaxel, capecitabine (5-fu), gemcitabine, vemurafenib, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention provides a composition comprising a 3-ketoacyl CoA thiolase (ACAA) inhibitor and a Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor represented by Formula 1 above as active ingredients It is possible to provide a method for preventing or treating cancer comprising administering or administering to a subject.
  • ACAA 3-ketoacyl CoA thiolase
  • CAC Carnitine Acylcarnitine Carrier
  • the present invention relates to a composition
  • a composition comprising a 3-ketoacyl CoA thiolase (ACAA) inhibitor and a Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor represented by Formula 1 above as active ingredients. It may provide a use for preventing or treating cancer.
  • ACAA 3-ketoacyl CoA thiolase
  • CAC Carnitine Acylcarnitine Carrier
  • composition comprising the 3-ketoacyl-CoA thiolase inhibitor and the carnitine acylcarnitine transporter inhibitor of the present invention can grow cancer cells compared to the case of using the 3-ketoacyl-CoA thiolase inhibitor or the carnitine acylcarnitine transporter inhibitor alone, respectively. , oxygen consumption and tumor size are significantly reduced, so it can be provided as an effective combination anticancer agent.
  • FIG. 1 shows the growth inhibitory effect of a cell line by treatment with trimetazidine (KN713) and/or omeprazole (KN510) on pancreatic cancer cell lines (MIA PaCa2 and Capan1). It was confirmed that the growth of the cell line was significantly inhibited when treated in combination with trimetazidine or omeprazole, respectively, compared to the case of treatment alone.
  • Figure 2 shows the growth inhibitory effect of cell lines treated with trimetazidine (KN713) and/or omeprazole (KN510) on pancreatic cancer cell lines (Capan2 and BxPC-3). It was confirmed that the growth of the cell line was significantly inhibited when treated in combination with trimetazidine or omeprazole, respectively, compared to the case of treatment alone.
  • Figure 3 shows the growth inhibitory effect of cell lines treated with trimetazidine (KN713) and/or omeprazole (KN510) on pancreatic cancer cell lines (SNU-213 and SNU-324). It was confirmed that the growth of the cell line was significantly inhibited when treated in combination with trimetazidine or omeprazole, respectively, compared to the case of treatment alone.
  • Figure 4 shows the oxygen consumption according to the treatment of trimetazidine (KN713) and / or omeprazole (KN510) in the pancreatic cancer cell line MIA PaCa2. It was confirmed that the oxygen consumption was significantly reduced when treated in combination with trimetazidine or omeprazole compared to when treated alone.
  • KN713 trimetazidine
  • MIA PaCa2 pancreatic cancer cell line MIA PaCa2.
  • Trimetazidine inhibits 3-ketoacyl CoA thiolase (ACAA1) in the peroxisome, and omeprazole inhibits carnitine acylcarnitine carrier transport in the mitochondria.
  • ACAA1 3-ketoacyl CoA thiolase
  • Figure 7a shows the results of analyzing the effect of the combined treatment of the CAC inhibitor KN510 (Omeprazole) and the ACAA inhibitor KN715 (Ranolazine).
  • Figure 7b shows the results of analyzing the effect of the combined treatment of the CAC inhibitor KN511 (Lansoprazole) and the ACAA inhibitor KN713 (Trimetazidine).
  • Figure 7c shows the results of analyzing the effect of the combined treatment of the CAC inhibitor KN512 (Pantoprazole) and the ACAA inhibitor KN713 (Trimetazidine).
  • Figure 7d shows the results of analyzing the effect of the combined treatment of the CAC inhibitor KN511 (Lansoprazole) and the ACAA inhibitor KN715 (Ranolazine).
  • Figure 7e shows the results of analyzing the effect of the combined treatment of the CAC inhibitor KN512 (Pantoprazole) and the ACAA inhibitor KN715 (Ranolazine).
  • CAC Carnitine Acylcarnitine Carrier
  • AAC 3-ketoacyl CoA thiolase
  • KN713 trimetazidine
  • Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor KN510: omeprazole
  • ACA 3-ketoacyl CoA thiolase
  • KN713 in a Renal cell Carcinoma cell line.
  • Trimetazidine Trimetazidine
  • triple combination treatment of anticancer drugs show the results of analyzing the effect on cell growth.
  • Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor KN510: omeprazole
  • CAA 3-ketoacyl CoA thiolase
  • KN713 trimetazidine
  • AAC carnitine acylcarnitine carrier
  • AAA 3-ketoacyl CoA thiolase inhibitor
  • KN713 trimetazidine
  • CAC Carnitine Acylcarnitine Carrier
  • AAC 3-ketoacyl CoA thiolase
  • KN713 Trimetazidine
  • CAC Carnitine Acylcarnitine Carrier
  • AAC 3-ketoacyl CoA thiolase
  • KN713 Trimetazidine
  • Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor KN510: omeprazole
  • CAA 3-ketoacyl CoA thiolase
  • GBM glioblastoma
  • CAC carnitine acylcarnitine carrier
  • AAC carnitine acylcarnitine carrier
  • AAA 3-ketoacyl CoA thiolase inhibitor
  • KN713 trimetazidine
  • AAC carnitine acylcarnitine carrier
  • AAA 3-ketoacyl CoA thiolase
  • PDAC pancreatic cancer
  • Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor KN510: omeprazole
  • CAA 3-ketoacyl CoA thiolase
  • KN713 trimetazidine
  • Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor KN510: omeprazole
  • CAA 3-ketoacyl CoA thiolase
  • KN713 Trimetazidine
  • the conventional anticancer drugs used for cancer treatment have problems in that side effects and drug resistance are easy to occur, so the development of anticancer targeted therapeutics as an alternative thereto is required.
  • a composition comprising a 3-ketoacyl CoA thiolase (ACAA) inhibitor and a Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor comprises a 3-ketoacyl CoA thiolase (ACAA) inhibitor.
  • ACAA 3-ketoacyl CoA thiolase
  • -Ketoacyl CoA thiolase: ACAA) inhibitor or Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor compared to the case of using each alone, cancer cell growth, oxygen consumption, and tumor size are significantly reduced, so cancer prevention or treatment It is effective as a composition or anticancer adjuvant.
  • the present invention provides a pharmaceutical for preventing or treating cancer comprising a 3-ketoacyl CoA thiolase (ACAA) inhibitor and a Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor represented by the following Chemical Formula 1 Provides an enemy composition.
  • ACAA 3-ketoacyl CoA thiolase
  • CAC Carnitine Acylcarnitine Carrier
  • R 1 to R 4 are each independently H, C 1-6 alkyl optionally substituted or unsubstituted with one or more halogen, or C 1-6 alkoxy optionally substituted or unsubstituted with one or more halogen, wherein halogen is selected from the group consisting of F, Cl, Br, and I.
  • the ACAA inhibitor may be trimetazidine (KN713), ranolazine (KN715), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the CAC inhibitor may be omeprazole (KN510), lansoprazole (KN511), pantoprazole (KN512), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the ACAA inhibitor and the CAC inhibitor may be included in a concentration ratio of 1: 100 to 100: 1.
  • the ACAA inhibitor and the CAC inhibitor may be administered sequentially or simultaneously.
  • the cancer may be selected from the group consisting of colon cancer, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, brain cancer, melanoma, glioblastoma, prostate cancer, ovarian cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, blood cancer and liver cancer.
  • composition of the present invention may be in various oral or parenteral formulations.
  • buffers eg, saline or PBS
  • antioxidants e.g, bacteriostatic agents, chelating agents (eg, EDTA or glutathione), fillers, bulking agents, binders, adjuvants (eg, aluminum hydroxide), suspending agents, thickening agents, wetting agents, disintegrating agents or surfactants, diluents or excipients.
  • bacteriostatic agents eg, EDTA or glutathione
  • chelating agents eg, EDTA or glutathione
  • fillers e.g, bulking agents, binders, adjuvants (eg, aluminum hydroxide), suspending agents, thickening agents, wetting agents, disintegrating agents or surfactants, diluents or excipients.
  • adjuvants eg, aluminum hydroxide
  • suspending agents thickening agents
  • wetting agents e.g
  • Solid preparations for oral administration include tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and such solid preparations include at least one excipient in one or more compounds, for example, starch (corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch, etc.), calcium carbonate, sucrose, lactose, dextrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol maltitol, cellulose, methyl cellulose, sodium carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethyl - It is prepared by mixing cellulose or gelatin.
  • tablets or dragees can be obtained by blending the active ingredient with solid excipients, grinding them, adding suitable adjuvants, and processing them into a mixture of granules.
  • Liquid formulations for oral administration include suspensions, internal solutions, emulsions or syrups.
  • various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances or preservatives may be included.
  • cross-linked polyvinylpyrrolidone, agar, alginic acid or sodium alginate may be added as a disintegrant, and an anti-aggregating agent, a lubricant, a wetting agent, a flavoring agent, an emulsifier, and a preservative may be additionally included. .
  • Formulations for parenteral administration include sterile aqueous solutions, non-aqueous solutions, suspension solutions, emulsions, lyophilized formulations, or suppositories.
  • Non-aqueous solvents and suspensions may include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, and injectable esters such as ethyl oleate.
  • injectable esters such as ethyl oleate.
  • As the base of the suppository witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin, glycerol, gelatin, and the like can be used.
  • composition of the present invention may be administered orally or parenterally, and when administered parenterally, for external use; It can be formulated according to methods known in the art in the form of injections for intraperitoneal, rectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebrovascular injection.
  • suitable carriers include, but are not limited to, water, ethanol, polyols (eg, glycerol, propylene glycol and liquid polyethylene glycol, etc.), mixtures thereof, and/or a solvent or dispersion medium containing vegetable oil.
  • suitable carriers include Hanks' solution, Ringer's solution, phosphate buffered saline (PBS) with triethanolamine or isotonic solutions such as sterile water for injection, 10% ethanol, 40% propylene glycol and 5% dextrose. etc. can be used.
  • the injection may further include various antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like.
  • various antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like.
  • the injection may further contain an isotonic agent such as sugar or sodium chloride.
  • composition of the present invention is administered in a pharmaceutically effective amount.
  • a pharmaceutically effective amount means an amount sufficient to treat a disease with a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment, and the effective dose level is the patient's disease type, severity, drug activity, drug sensitivity, and administration time. , administration route and excretion rate, duration of treatment, factors including concomitant drugs, and other factors well known in the medical field.
  • the composition of the present invention may be administered as an individual therapeutic agent or in combination with other therapeutic agents, may be administered sequentially or simultaneously with conventional therapeutic agents, and may be administered singly or multiple times.
  • the total effective amount of the composition of the present invention may be administered to a patient as a single dose, and may be administered by a fractionated treatment protocol in which multiple doses are administered for a long period of time. .
  • the preferred dosage of the composition varies depending on the patient's condition, body weight, degree of disease, drug form, administration route and period, but may be appropriately selected by those skilled in the art, for example, 0.0001 to 2,000 mg/kg per day, more Preferably, it can be administered at 0.001 to 2,000 mg/kg. Administration may be administered once a day, or may be administered in several divided doses. However, the scope of the present invention is not limited by the dosage.
  • composition of the present invention can be used alone or in combination with methods using surgery, radiation therapy, hormone therapy, chemotherapy, and biological response modifiers.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer comprising a 3-ketoacyl CoA thiolase (ACAA) inhibitor and a Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor of the present invention is a cancer cell line
  • ACAA 3-ketoacyl CoA thiolase
  • CAC Carnitine Acylcarnitine Carrier
  • the control used to compare the cancer cell suppression effect is a medium treated with a vehicle solvent, and the vehicle may be DW (1%), DMSO (0.1% to 0.2%) or SMSO (0.1%). have.
  • the present invention provides an anticancer adjuvant comprising a 3-ketoacyl CoA thiolase (ACAA) inhibitor and a Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor represented by Formula 1 above.
  • ACAA 3-ketoacyl CoA thiolase
  • CAC Carnitine Acylcarnitine Carrier
  • the ACAA inhibitor may be trimetazidine (KN713), ranolazine (KN715), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the CAC inhibitor may be omeprazole (KN510), lansoprazole (KN511), pantoprazole (KN512), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the ACAA inhibitor and the CAC inhibitor may be included in a concentration ratio of 1: 100 to 100: 1.
  • the ACAA inhibitor and the CAC inhibitor may be administered sequentially or simultaneously.
  • the cancer may be selected from the group consisting of colon cancer, lung cancer, stomach cancer, breast cancer, brain cancer, melanoma, glioblastoma, prostate cancer, ovarian cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, blood cancer and liver cancer.
  • the anticancer adjuvant of the present invention refers to any form for enhancing the anticancer effect of an anticancer agent or suppressing or improving the side effects of an anticancer agent.
  • the anticancer adjuvant of the present invention may be administered in combination with various types of anticancer agents or anticancer adjuvants, and when administered in combination, even if the anticancer agent is administered at a level lower than the dose of a conventional anticancer agent, the same level of anticancer therapeutic effect may be exhibited, so it is safer anticancer treatment can be performed.
  • the administration route of the anticancer adjuvant may be administered through any general route as long as it can reach the target tissue.
  • the anticancer adjuvant of the present invention may be administered intraperitoneally, intravenously, intramuscularly, subcutaneously, orally, intrapulmonary or rectal, depending on the purpose, but is not limited thereto.
  • the anticancer adjuvant may be administered by any device capable of transporting an active substance to a target cell.
  • the anticancer adjuvant of the present invention may be preferably formulated as an anticancer adjuvant by including one or more pharmaceutically acceptable carriers in addition to the active ingredient for administration.
  • Carriers, excipients or diluents that may be included in the anticancer adjuvant of the present invention include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, xylitol, erythritol, maltitol, starch, acacia gum, alginate, gelatin, calcium phosphate, calcium silicate, cellulose, methyl cellulose, microcrystalline cellulose, polyvinyl pyrrolidone, water, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate and mineral oil.
  • the anticancer adjuvant of the present invention may be a formulation for oral or parenteral administration, and the description of the formulation is substituted for the formulation of the pharmaceutical composition.
  • Pancreatic cancer (MIA PaCa2, Capan1, Capan2, BxPC-3, SNU-213 or SNU-324) cell lines (100 ⁇ l) were harvested in 96-well microtiters at densities ranging from 7,500 to 10,000 cells/well, depending on the doubling time of each cell line. Plates were inoculated.
  • OCR oxygen consumption rate
  • basal respiration and ATP production ATP
  • MIA PaCa-2 cell culture plates (Seahorse Bioscience, North Billerica). MIA PaCa-2 cells were seeded at 15,000 cells/well (XF96 plate), respectively, and then cultured in a humidified 37° C. incubator of 5% CO 2 for 24 hours. Before performing the assay, the growth medium in the wells had a minimum concentration of 1:1000, and 170 ⁇ l of the assay medium was added to the cells. While calibrating the sensor cartridge, the cell plate was incubated for 60 minutes in a 37° C./non-CO 2 incubator prior to the start of the assay. All experiments were performed at 37 °C.
  • Each measurement cycle consisted of a mixing time of 2 min and a data collection cycle time of 4 min.
  • 25 ⁇ l of respiratory chain inhibitors of oligomycin, carbonyl cyanide-4-(trifluoromethoxy)phenylhydrazone), and Rotenone & antymycin A were prepared in the cartridge in an appropriate concentration, adjusted to pH 7.4, and then added to each injection port. .
  • Three baselines were measured before addition of the respiratory chain inhibitor, and three responses were measured after each addition.
  • OCR data points represent the average absolute velocity (pmoles/min) over the measurement period. [Table 4] shows the basal respiratory rate to ATP production of [FIG. 4].
  • Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor and The effect of co-treatment with 3-ketoacyl CoA thiolase (ACAA) inhibitors on cell growth was analyzed.
  • the degree of cell growth based on the control (100%) standard was analyzed.
  • the SRB assay was performed as follows: 96-well microtiter of cells (100 ⁇ l) at plating densities ranging from 5,000 to 20,000 cells/well depending on doubling time of each cell line. Plates were inoculated. After cell inoculation, microtiter plates were incubated for 24 hours before addition of experimental drug. Drugs were prepared at the indicated concentrations and 100 ⁇ l was added to each well; The plates were then incubated in a CO2 incubator. Then, cold TCA was added to stop the analysis. Cells were fixed in situ by gentle addition of 50 ⁇ l of cold 50% (w/v) TCA (final concentration: 10% TCA) and incubated at 4° C. for 60 min.
  • Carnitine Acylcarnitine Carrier (CAC) inhibitor KN510: omeprazole
  • 3-ketoacyl CoA thiolase (ACAA) inhibitor The effect of triple combination treatment with KN713: trimetazidine) and anticancer drugs on cell growth was analyzed (see Table 11).
  • the SRB assay was performed as follows: Cells (100 ⁇ l) containing 5,000 to 40,000 cells/well (cells/well) were incubated in 96-well microtiter plates depending on the doubling time of each cell line. After 24 hours, drug (100 ⁇ l per well) was added to each well and the culture was incubated at 37° C. for 48 hours. Cells are then fixed in 50% TCA (50 ⁇ l per well) and plates are incubated at 4°C for a minimum of 1 hour or a maximum of 3 hours, after which the liquid is removed from the plate followed by rinsing 5 times with water and approximately 12 to 24 at room temperature (RT). dried for an hour.
  • GI 50 is the maximum concentration at the moment of 50% inhibition of cell proliferation and IC 50 is the concentration of the drug that inhibits the enzyme activity in vitro by 50% in this study.
  • a carnitine acylcarnitine carrier (CAC) inhibitor KN510: omeprazole
  • 3-ketoacyl CoA thiolase 3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA
  • an anticancer agent KN713: trimetazidine
  • ACHN Caki-1 Control 100 KN510 100 ⁇ M 61.16778 102.1283 KN713 2.5 mM 65.67007 47.58285 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 22.828 40.01216 Paclitaxel 10 nM 105.2409 128.124 Triple 8.758354 62.66342
  • Huh-7 SK-hep-1 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 77.72926 60.37567 KN713 2.5 mM 52.08983 157.7818 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 22.39551 48.12165 5-FU 5 ⁇ M 34.9345 149.7317 Triple -6.36307 19.0966
  • Huh-7 SK-hep-1 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 77.72926 60.37567 KN713 2.5 mM 52.08983 157.7818 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 22.39551 48.12165 Paclitaxel 10 nM 63.00686 78.75671 Triple 10.79226 21.95886
  • Huh-7 SK-hep-1 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 77.72926 60.37567 KN713 2.5 mM 52.08983 157.7818 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 22.39551 48.12165 Irinotecan 2.5 ⁇ M 15.47099 -15.5188 Triple -5.55209 4.695886
  • Huh-7 SK-hep-1 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 77.72926 60.37567 KN713 2.5 mM 52.08983 157.7818 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 22.39551 48.12165 Cisplatin 1 ⁇ M 66.68746 136.3148 Triple 23.95508 75.17889
  • Huh-7 SK-hep-1 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 77.72926 60.37567 KN713 2.5 mM 52.08983 157.7818 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 22.39551 48.12165 Gemcitabine 2.5 ⁇ M 33.12539 22.18247 Triple 23.58079 24.86583
  • OVCAR-8 SK-OV-3 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 68.74947 85.05874 KN713 2.5 mM 72.86018 83.37182 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 30.75373 61.36158 Paclitaxel 10 nM 76.60752 62.40586 Triple 21.10149 29.31017
  • OVCAR-8 SK-OV-3 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 68.74947 85.05874 KN713 2.5 mM 72.86018 83.37182 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 30.75373 61.36158 Irinotecan 2.5 ⁇ M 36.34067 13.56562 Triple 19.489 18.22472
  • OVCAR-8 SK-OV-3 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 68.74947 85.05874 KN713 2.5 mM 72.86018 83.37182 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 30.75373 61.36158 Gemcitabine 2.5 ⁇ M 21.23776 24.20926 Triple 15.37828 31.76022
  • OVCAR-8 SK-OV-3 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 68.74947 85.05874 KN713 2.5 mM 72.86018 83.37182 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 30.75373 61.36158 5-FU 5 ⁇ M 77.83392 80.76112 Triple 25.30305 61.56241
  • OVCAR-8 SK-OV-3 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 68.74947 85.05874 KN713 2.5 mM 72.86018 83.37182 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 30.75373 61.36158 Cisplatin 1 ⁇ M 84.76082 75.0979 Triple 29.16395 64.57476
  • PC-3 DU145 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 59.63027 76.71094 KN713 2.5 mM 45.05589 55.68388 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 22.26999 40.39147 Irinotecan 5 ⁇ M 37.70421 28.60357 Triple 14.25193 7.449075
  • PC-3 DU145 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 59.63027 76.71094 KN713 2.5 mM 45.05589 55.68388 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 22.26999 40.39147 5-FU 5 ⁇ M 51.6552 59.63442 Triple 13.04815 20.28833
  • PC-3 DU145 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 59.63027 76.71094 KN713 2.5 mM 45.05589 55.68388 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 22.26999 40.39147 Paclitaxel 10 nM 47.85039 46.381 Triple 15.86414 13.40674
  • PC-3 DU145 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 59.63027 76.71094 KN713 2.5 mM 45.05589 55.68388 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 22.26999 40.39147 Gemcitabine 5 ⁇ M 48.0 45.32964 Triple 9.479794 0.2489
  • PC-3 DU145 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 59.63027 76.71094 KN713 2.5 mM 45.05589 55.68388 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 22.26999 40.39147 Cisplatin 1 ⁇ M 67.15391 60.84506 Triple 21.15219 35.48516
  • MIA PaCa-2 AsPC-1 Control 100 100 KN510 100 ⁇ M 65.94065 65.83338 KN713 2.5 mM 39.45194 58.70792 KN510 100 ⁇ M+KN713 2.5mM 18.72939 35.89975 5-FU 10 ⁇ M 36.7557 64.54196 Triple 8.758154 15.80494

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Abstract

본 발명은 3-케토아실 CoA 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 항암보조제에 대한 것이다. 본 발명의 3-케토아실 CoA 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 조성물은 3-케토아실 CoA 타이올레이스 억제제 또는 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 암세포의 성장, 산소 소비량 내지 종양의 크기가 유의적으로 감소하므로, 효과적인 병용 항암제로서 제공될 수 있다.

Description

3-케토아실 COA 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 출원은 2020년 7월 1일에 출원된 대한민국 특허출원 제10-2020-0080973호를 우선권으로 주장하고, 상기 명세서 전체는 본 출원의 참고문헌이다.
본 발명은 3-케토아실 CoA 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 항암보조제에 대한 것이다.
정상세포는 필요에 따라 규칙적이고 탄력적인 증식과 억제를 할 수 있는 반면에 암세포는 무제한의 증식을 하며, 이는 미분화 세포로 구성된 세포덩어리로서 종양이라고도 한다. 이러한 암세포는 주위의 조직으로 침투하고 신체의 다른 기관으로 전이가 되어 심각한 고통을 수반하고 결국 죽음을 초래한다. 의학의 발전에도 불구하고, 국내 암환자 발생자수는 지속적으로 증가하여 최근 10년간 약 44%가 증가하였으며, 국제적으로도 항암제 시장 역시 증가하여 연간 약 1000억 달러의 규모를 가지는 것으로 보고된 바 있다.
항암제는 1세대 항암제인 화학항암제, 2세대 항암제인 표적항암제가 있으며, 이들의 부작용을 극복하고자 3세대 항암제로서 면역항암제가 개발되어 계속적으로 연구가 진행되고 있다. 그러나 현재 암 치료에서 가장 큰 문제가 되는 점은 암의 재발에 있는데 그 이유는 암의 돌연변이가 다양하여 특정 암을 표적으로 하는 것이 어려울 뿐더러, 재발된 암의 치료 과정에서 사용한 항암제에 내성이 발생하는 경우가 비일비재하기 때문이다. 결국, 원발암을 치료한 이후에도 전이 및 재발한 암에 의해 환자가 사망하는 경우가 대부분이다. 이에 따라, 항암제의 효과를 증진시키기 위해, 항암제를 혼합하여 병용치료하고자 하는 전략이 제시되고 있다.
3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제인 트리메타지딘(Trimetazidine)은 항허혈(항협심증) 대사제 내지 지방산 산화 억제제로서 지방산 대사 억제를 통해 심근 포도당 이용을 향상시키는 효과가 있는 것으로 알려져 있으며, 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제인 오메프라졸(Omeprazole)은 양성자 펌프 억제제(proton-pump inhibitor)로서 위식도 역류 질환, 소화성 궤양, 침식성 식도염 또는 호산구 식도염 치료효과가 있는 것으로 알려져 있다.
대한민국 공개특허 제10-2020-0041806호는 말산-아스파르트산 왕복수송 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 대한 것으로서, 카르니틴 아실카르니틴 운반자 수송 억제제의 종류에 트리메타지딘 또는 오메프라졸이 포함됨을 기재하고 있다.
그러나 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제를 병용하여 항암효과를 얻을 수 있는지 여부에 대한 연구 내지 기재는 개시된 바 없다.
이에 본 발명자들은 암세포를 유의적으로 억제할 수 있는 병용 항암제를 제공하고자 예의 노력한 결과, 3-케토아실 CoA 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제을 병용하여 처리하는 경우 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 암세포 억제 효과가 유의적으로 상승하는 것을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 3-케토아실 CoA 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 내지 항암보조제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 및 하기 화학식 1로 표시되는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021008362-appb-img-000001
(여기서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 H, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시이고, 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군에서 선택된다.)
또한, 본 발명은 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 및 상기 화학식 1로 표시되는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제를 포함하는 항암보조제를 제공할 수 있다.
상기 ACAA 억제제는 트리메타지딘(KN713), 라놀라진(KN715), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
상기 CAC 억제제는 오메프라졸(KN510), 란소프라졸(KN511), 판토프라졸(KN512), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
상기 ACAA 억제제 및 CAC 억제제는 1 : 100 내지 100 : 1 의 농도비로 포함될 수 있다.
상기 ACAA 억제제 및 CAC 억제제는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 교모세포종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암, 혈액암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 약학적 조성물 또는 항암보조제는 추가의 항암제를 더 포함할 수 있다.
상기 추가의 항암제는 이리노테칸, 파클리탁셀, 카페시타빈(5-fu), 젬시타빈, 베무라페닙(Vermurafenib), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
또한 본 발명은, 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 및 상기 화학식 1로 표시되는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여 또는 복용시키는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법을 제공할 수 있다
또한 본 발명은, 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 및 상기 화학식 1로 표시되는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물의 암 예방 또는 치료용도를 제공할 수 있다.
본 발명의 3-케토아실 CoA 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 조성물은 3-케토아실 CoA 타이올레이스 억제제 또는 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 암세포의 성장, 산소 소비량 내지 종양의 크기가 유의적으로 감소하므로, 효과적인 병용 항암제로서 제공될 수 있다.
도 1은 췌장암 세포주(MIA PaCa2 및 Capan1)에 트리메타지딘(KN713) 및/또는 오메프라졸(KN510)을 처리함에 따른 세포주의 성장 억제 효과를 나타낸다. 트리메타지딘 또는 오메프라졸을 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 병용하여 처리하는 경우 세포주의 성장이 유의적으로 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
도 2는 췌장암 세포주(Capan2 및 BxPC-3)에 트리메타지딘(KN713) 및/또는 오메프라졸(KN510)을 처리함에 따른 세포주의 성장 억제 효과를 나타낸다. 트리메타지딘 또는 오메프라졸을 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 병용하여 처리하는 경우 세포주의 성장이 유의적으로 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
도 3은 췌장암 세포주(SNU-213 및 SNU-324)에 트리메타지딘(KN713) 및/또는 오메프라졸(KN510)을 처리함에 따른 세포주의 성장 억제 효과를 나타낸다. 트리메타지딘 또는 오메프라졸을 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 병용하여 처리하는 경우 세포주의 성장이 유의적으로 억제되는 것을 확인할 수 있었다.
도 4는 췌장암 세포주 MIA PaCa2 에 트리메타지딘(KN713) 및/또는 오메프라졸(KN510)을 처리함에 따른 산소 소비량을 나타낸다. 트리메타지딘 또는 오메프라졸을 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 병용하여 처리하는 경우 산소 소비량이 유의적으로 감소한 것을 확인할 수 있었다.
도 5는 췌장암 세포주 MIA PaCa2을 이식한 마우스 모델에 트리메타지딘(KN713)을 투여함에 따른 종양의 크기 변화를 나타낸다. KN713의 투여량이 증가할수록 종양의 크기가 유의적으로 억제된 것을 확인할 수 있었다.
도 6은 트리메타지딘(Trimetazidine) 및 오메프라졸(Omeprazole)의 작용점을 나타낸다. 트리메타지딘은 퍼옥시좀(Peroxisome)에서 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase, ACAA1)를 억제하며, 오메프라졸은 미토콘드리아에서 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier) 수송을 억제한다.
도 7a는 CAC 억제제인 KN510(Omeprazole)과 ACAA 억제제인 KN715(Ranolazine)의 병용 처리 효과를 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 7b는 CAC 억제제인 KN511(Lansoprazole)과 ACAA 억제제인 KN713(Trimetazidine)의 병용 처리 효과를 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 7c는 CAC 억제제인 KN512(Pantoprazole)와 ACAA 억제제인 KN713(Trimetazidine)의 병용 처리 효과를 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 7d는 CAC 억제제인 KN511(Lansoprazole)과 ACAA 억제제인 KN715(Ranolazine)의 병용 처리 효과를 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 7e는 CAC 억제제인 KN512(Pantoprazole)와 ACAA 억제제인 KN715(Ranolazine)의 병용 처리 효과를 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 8은 결장암(Colon Cancer) 세포주에서 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 (KN510: omeprazole), 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 (KN713: trimetazidine) 및 항암제의 삼중 병용 처리가 세포 성장에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 9는 신장암(Renal cell Carcinoma) 세포주에서 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 (KN510: omeprazole), 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 (KN713: trimetazidine) 및 항암제의 삼중 병용 처리가 세포 성장에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 10은 간암(Liver Cancer) 세포주에서 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 (KN510: omeprazole), 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 (KN713: trimetazidine) 및 항암제의 삼중 병용 처리가 세포 성장에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 11은 유방암(Breast Cancer) 세포주에서 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 (KN510: omeprazole), 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 (KN713: trimetazidine) 및 항암제의 삼중 병용 처리가 세포 성장에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 12는 난소암(Ovarian Cancer) 세포주에서 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 (KN510: omeprazole), 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 (KN713: trimetazidine) 및 항암제의 삼중 병용 처리가 세포 성장에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 13은 전립선암(Prostate Cancer) 세포주에서 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 (KN510: omeprazole), 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 (KN713: trimetazidine) 및 항암제의 삼중 병용 처리가 세포 성장에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 14는 교모세포종(GBM) 세포주에서 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 (KN510: omeprazole), 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 (KN713: trimetazidine) 및 항암제의 삼중 병용 처리가 세포 성장에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 15는 흑색종(Melanoma) 세포주에서 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 (KN510: omeprazole), 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 (KN713: trimetazidine) 및 항암제의 삼중 병용 처리가 세포 성장에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 16은 췌장암(PDAC) 세포주에서 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 (KN510: omeprazole), 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 (KN713: trimetazidine) 및 항암제의 삼중 병용 처리가 세포 성장에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 17은 위암(Stomach Cancer) 세포주에서 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 (KN510: omeprazole), 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 (KN713: trimetazidine) 및 항암제의 삼중 병용 처리가 세포 성장에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타내는 것이다.
도 18은 비소세포폐암(NSCLC) 세포주에서 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 (KN510: omeprazole), 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 (KN713: trimetazidine) 및 항암제의 삼중 병용 처리가 세포 성장에 미치는 영향을 분석한 결과를 나타내는 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
상술한 바와 같이, 종래에 암 치료로 사용되는 화학물질 항암제는 부작용 및 약제 내성이 발생하기 쉽다는 문제점이 있기 때문에 이의 대체제로서 항암 표적 치료제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명에 따른 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제를 포함하는 조성물은 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 또는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제를 각각 단독으로 사용하는 경우에 비하여 암세포의 성장, 산소 소비량 내지 종양의 크기가 유의적으로 감소하므로 암 예방 또는 치료용 조성물 내지 항암보조제로서 효과적이다.
따라서, 본 발명은 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 및 하기 화학식 1로 표시되는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
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(여기서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 H, 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시이고, 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군에서 선택된다.)
상기 ACAA 억제제는 트리메타지딘(KN713), 라놀라진(KN715), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
상기 CAC 억제제는 오메프라졸(KN510), 란소프라졸(KN511), 판토프라졸(KN512), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다
상기 ACAA 억제제 및 CAC 억제제는 1 : 100 내지 100 : 1 의 농도비로 포함함될 수 있다.
상기 ACAA 억제제 및 CAC 억제제는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 교모세포종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암, 혈액암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제형화할 경우에는 하나 이상의 완충제(예를 들어, 식염수 또는 PBS), 항산화제, 정균제, 킬레이트화제(예를 들어, EDTA 또는 글루타치온), 충진제, 증량제, 결합제, 아쥬반트(예를 들어, 알루미늄 하이드록사이드), 현탁제, 농후제 습윤제, 붕해제 또는 계면활성제, 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분(옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분 등 포함), 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose), 락토오스(lactose), 덱스트로오스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨 말티톨, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오즈 및 하이드록시프로필메틸-셀룰로즈 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 예컨대, 활성성분을 고체 부형제와 배합한 다음 이를 분쇄하고 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공함으로써 정제 또는 당의정제를 수득할 수 있다.
또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다. 또한, 경우에 따라 가교결합 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 나트륨 알기네이트 등을 붕해제로 첨가할 수 있으며, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제 및 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여시 피부외용; 복강내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사하는 주사제의 형태로 당업계에 공지된 방법에 따라 제형화할 수 있다.
상기 주사제의 경우에는 반드시 멸균되어야 하며 박테리아 및 진균과 같은 미생물의 오염으로부터 보호되어야 한다. 주사제의 경우 적합한 담체의 예로는 이에 한정되지는 않으나, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 혼합물 및/또는 식물유를 포함하는 용매 또는 분산매질일 수 있다. 보다 바람직하게는, 적합한 담체로는 행크스 용액, 링거 용액, 트리에탄올 아민이 함유된 PBS(phosphate buffered saline) 또는 주사용 멸균수, 10% 에탄올, 40% 프로필렌 글리콜 및 5% 덱스트로즈와 같은 등장 용액 등을 사용할 수 있다. 상기 주사제를 미생물 오염으로부터 보호하기 위해서는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 티메로살 등과 같은 다양한 항균제 및 항진균제를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 주사제는 대부분의 경우 당 또는 나트륨 클로라이드와 같은 등장화제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 약제학적으로 유효한 양은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 즉, 본 발명의 조성물의 총 유효량은 단일 투여량(single dose)으로 환자에게 투여될 수 있으며, 다중 투여량(multiple dose)으로 장기간 투여되는 분할 치료 방법(fractionated treatment protocol)에 의해 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
상기 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태, 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있으며, 예컨대 1일 0.0001 내지 2,000 mg/kg으로, 더욱 바람직하게는 0.001 내지 2,000 mg/kg으로 투여할 수 있다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수회 나누어서 투여할 수도 있다. 다만, 상기 투여량에 의해서 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 암세포주에 처리하는 경우 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 유의적으로 상승한 암세포 억제 효과를 얻을 수 있다. 이때 암세포 억제 효과 비교를 위해 사용된 대조군(control)은 비히클(vehicle) 용매를 처리한 배지로서, 상기 비히클은 DW(1%), DMSO(0.1%~0.2%) 또는 SMSO(0.1%) 일 수 있다.
또한, 본 발명은 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 및 상기 화학식 1로 표시되는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제를 포함하는 항암보조제를 제공할 수 있다.
상기 ACAA 억제제는 트리메타지딘(KN713), 라놀라진(KN715), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다.
상기 CAC 억제제는 오메프라졸(KN510), 란소프라졸(KN511), 판토프라졸(KN512), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염일 수 있다
상기 ACAA 억제제 및 CAC 억제제는 1 : 100 내지 100 : 1 의 농도비로 포함함될 수 있다.
상기 ACAA 억제제 및 CAC 억제제는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 교모세포종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암, 혈액암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 항암보조제는 항암제의 항암효과를 증대시키거나 항암제의 부작용을 억제 또는 개선시키기 위한 모든 형태를 의미한다. 본 발명의 항암보조제는 다양한 종류의 항암제 또는 항암보조제와 병용투여될 수 있으며, 병용투여시 통상적인 항암제의 투여량보다 낮은 수준으로 항암제를 투여하더라도 동등한 수준의 항암치료효과를 나타낼 수 있으므로 보다 안전한 항암치료를 수행할 수 있다.
상기 항암보조제의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 본 발명의 항암보조제는 목적하는 바에 따라 복강 내 투여, 정맥 내 투여, 근육 내 투여, 피하 투여, 경구 투여, 폐 내 투여, 직장 내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 상기 항암보조제는 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 항암보조제는 투여를 위해서 유효 성분 이외에 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 1종 이상 포함하여 항암보조제로 바람직하게 제제화할 수 있다. 본 발명의 항암치료 보조제에 포함될 수 있는 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 항암보조제는 경구 또는 비경구 투여를 위한 제제일 수 있으며, 제제에 대한 설명은 상기 약학적 조성물의 제제에 대한 기재로 대신한다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 제한되는 것으로 해석하지 않는 것은 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명한 것이다.
[실시예1]
SRB 분석 1
췌장암(MIA PaCa2, Capan1, Capan2, BxPC-3, SNU-213 또는 SNU-324) 세포주(100 ㎕)를 각 세포주의 배가 시간에 따라 7,500 내지 10,000 세포/웰 범위의 밀도로 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 접종하였다. 트리메타지딘(Trimetazidine, KN713) 1mM, 오메프라졸(Omeprazole, KN510) 100 또는 200 μM, 트리메타지딘 1mM + 오메프라졸 100 μM, 트리메타지딘 1mM + 오메프라졸 200 μM 을 각각 100 ㎕ 씩 각 웰에 첨가한 후 플레이트를 CO2 인큐베이터에서 인큐베이션한 후, 차가운 TCA를 첨가하여 분석을 종료하였다. 50 ㎕의 차가운 50 %(w/v) TCA(최종 농도: 10 % TCA)를 부드럽게 첨가하여 세포를 그대로 고정시키고 4 ℃에서 60 분 동안 배양하였다. 상청액을 버리고, 플레이트를 수돗물로 5 회 세척 한 다음 공기 건조시켰다. 1 % 아세트산 중 0.4 %(w/v)의 Sulforhodamine B 용액(100 ㎕)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10 분 동안 방치 하였다. 염색 후, 1 % 아세트산으로 5 회 세척하여 결합되지 않은 염료를 제거한 후 플레이트를 공기 건조시켰다. 이어서, 결합된 염료를 10 mM 트리즈마 염기(trizma base)로 가용화시키고, 흡광도를 515 nm에서 자동화된 플레이트 판독기를 사용하여 기록하였다.
그 결과, [도 1] 내지 [도 3]에 나타나는 바와 같이 트리메타지딘 또는 오메프라졸을 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 병용하여 처리하는 경우 시너지가 발생하여 암세포주 성장 억제 효과가 유의적으로 상승하는 것을 확인할 수 있었다. 하기 [표 1] 내지 [표 3]은 각각 [도 1] 내지 [도 3]의 췌장암 세포주에 대한 성장 억제 정도(대조군 대비 %)를 나타낸다.
Mia PaCa2 Capan1
Control 0 0
KN713 1mM 30.24 31.20
KN510 100μM 70.83 97.63
KN510 200μM 92.75 111.22
KN713 1mM + KN510 100μM 73.06 125.91
KN713 1mM + KN510 200μM 161.62 156.95
Capan2 BX-PC3
Control 0 0
KN713 1mM -22.25 12.30
.KN510 100μM 1.30 79.47
KN510 200μM 49.49 96.87
KN713 1mM + KN510 100μM 53.83 108.81
KN713 1mM + KN510 200μM 111.23 131.07
SNU-213 SNU-324
Control 0 0
KN713 1mM 48.13 -3.16
KN510 100μM 80.98 68.23
KN510 200μM 89.59 89.81
KN713 1mM + KN510 100μM 115.85 82.30
KN713 1mM + KN510 200μM 128.65 100.74
[실시예 2]
산소 소비량 측정
XF96 Extracellular Flux 분석기(Seahorse Bioscience, North Billerica, MA, USA)를 이용하여 리놀레산-BSA, 올레산-BSA 또는 BSA 존재 하에 산소 소비량(OCR, oxygen consumption rate), 기저 호흡량(Basal Respiration) 내지 ATP 생산량(ATP Production)을 측정하였다.
구체적으로, 세포들은 MIA PaCa-2 세포 배양 플레이트(Seahorse Bioscience, North Billerica)에 플레이팅 되었다. MIA PaCa-2 세포는 15,000 세포/웰(XF96 plate)로 각각 시드(seed)한 후, 5% CO2의 습한 37℃ 인큐베이터에서 24시간 동안 배양하였다. 분석을 수행하기 전, 웰 내의 성장 배지는 최소 농도가 1 : 1000 이었으며, 분석 배지 170 ㎕ 를 세포에 첨가하였다. 센서 카트리지를 보정하는 동안, 분석 시작 전 세포 플레이트를 37 ℃/비-CO2 인큐베이터에서 60 분 동안 인큐베이션하였다. 모든 실험은 37 ℃에서 수행되었다. 각 측정주기는 2 분의 혼합 시간과 4 분 동안의 데이터 수집주기 시간으로 구성되었다. 카트리지에 올리고마이신(oligomycin), FCCP(carbonyl cyanide-4-(trifluoromethoxy)phenylhydrazone), Rotenone & antymycin A 의 호흡 사슬 억제제 25㎕를 적절한 농도로 제조하고 pH 7.4로 조정한 후 각각의 주입 포트에 첨가하였다. 상기 호흡 사슬 억제제 첨가 전 3 개의 기준선을 측정하고, 각각 첨가한 후 3 개의 반응을 측정하였다. OCR 데이터 포인트는 측정주기 동안의 평균 절대 속도(pmoles/min)를 나타낸다. [표 4]는 [도 4] 의 기저 호흡량 내지 ATP 생산량을 나타낸다.
Basal Respiration ATP Production
Control 91.55 77.12
KN713 1mM 81.59 68.33
KN510 200μM 45.59 36.88
KN713 1mM + KN510 200μM 17.46 13.57
그 결과, [도 4]에서 나타나는 바와 같이 트리메타지딘 또는 오메프라졸을 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 병용하여 처리하는 경우 산소 소비량, 기저 호흡량 내지 ATP 생산량이 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 3]
이종이식 종양 모델
6-8주령 Balb/c-nu 마우스(Orient, Seoul, Korea)에 100 ㎕ PBS 중 MIA PaCa-2 세포(1 ㅧ 107)를 1 ㎖ 시린지를 사용하여 피하로 접종하였다. 일주일 후, 마우스를 대조군(용매 처리), KN713 40mg/kg/100㎕ 처리군 및 KN713 80mg/kg/200㎕ 처리군 의 3 그룹으로 나누었다. KN713은 하루 1회 복강 내로 투여하였다(49일 동안, 6일/1주, n=7). 캘리퍼를 사용하여 매주 1 차 종양 크기를 측정하였으며, 종양 부피는 V = (A ㅧ B2)/2 공식을 사용하여 계산하였다(V = 부피(mm3), A = 긴 직경, B = 짧은 직경). 본 실험은 국립 암센터 연구소의 기관 동물 관리 및 사용위원회 (IACUC)에 의해 검토 및 승인되었으며, 국립 암센터 연구소는 실험실 동물 자원 안내서(프로토콜 : ncc-19-494)를 따르는 국제실험동물인증협회(AAALAC International)의 승인을 받은 기관이다. [표 5]는 [도 5] 의 종양 크기를 나타낸다.
3 4 5 6 7 8
Control 148.59 448.52 748.89 944.41 1472.13 1709.54
40mg/kg 147.09 319.40 499.29 593.57 790.38 965.18
80mg/kg 147.36 279.36 372.00 420.82 589.49 558.42
그 결과, [도 5]에서 나타나는 바와 같이 트리메타지딘 또는 오메프라졸을 각각 단독으로 처리하는 경우에 비하여 병용하여 처리하는 경우 종양의 크기가 유의적으로 감소하는 것을 확인할 수 있었다.
[실시예 4]
SRB 분석 2
SRB 분석을 통하여, 췌장암 세포주인 SW1990, MIA PaCa2, Panc-1,SU.86.86, BxPC-3, AsPC-1, SNU-213, SNU-324에서 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제와 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제의 병용 처리가 세포 성장에 미치는 영향을 분석하였다. 대조군 (100%) 기준으로 했을 때의 세포 성장 정도를 분석하였다.
SRB 분석은 다음과 같이 수행하였다: 각 세포주의 배가 시간에 따라 5,000 내지 20,000 세포/웰(cells/well) 범위의 플레이팅 덴시티(plating densities)에서 세포(100 ㎕)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 접종하였다. 세포 접종 후, 실험 약물을 첨가하기 전에 마이크로타이터 플레이트를 24 시간 동안 인큐베이팅하였다. 지시된 농도로 약물을 준비하였고 각 웰에 100 ㎕씩 첨가하였다; 그 다음 플레이트를 CO₂인큐베이터에서 배양하였다. 이후 차가운 TCA를 첨가하여 분석을 종료하였다. 50 ㎕의 차가운 50 %(w/v) TCA(최종 농도: 10 % TCA)를 부드럽게 첨가하여 세포를 그 자리에서 (in situ) 고정시키고 4 ℃에서 60 분 동안 배양하였다. 상청액을 버리고, 플레이트를 수돗물로 5 회 세척 한 다음 공기 건조시켰다. 1 % 아세트산 중 0.4 %(w/v)의 SRB (Sulforhodamine B) 용액(100 ㎕)을 각 웰에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 10 분 동안 방치 하였다. 염색 후, 1 % 아세트산으로 5 회 세척하여 결합되지 않은 염료를 제거한 후 플레이트를 공기 건조시켰다. 이어서, 결합된 염료를 10 mM 트리즈마 염기(trizma base)로 가용화시키고, 흡광도를 515 nm에서 자동화된 플레이트 판독기를 사용하여 기록하였다.
도 7a 및 표 6은 CAC 억제제인 KN510(Omeprazole)과 ACAA 억제제인 KN715(Ranolazine)의 병용 처리 효과를 분석한 결과를 나타내는 것이다. 순서대로대조군(Control), KN510 100 μM 단독, KN510 200 μM 단독, KN715 200 μM 단독, KN510 100 μM + KN715 200 μM (병용 처리), KN510 200 μM + KN715 200 μM (병용 처리)을 췌장암 세포주에서 48 시간 동안 처리한 결과이다. 도 7a 및 표 6에서 나타내는 바와 같이, CAC 억제제인 KN510(Omeprazole)과 ACAA 억제제인 KN715(Ranolazine)를 병용 처리하는 경우 세포 성장을 현저히 억제되는 것으로 확인되었다.
Control 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
KN510 100 μM 90.16 86.46 63.06 78.12 40.19 77.31 97.11 43.26
KN510 200 μM 63.83 44.41 19.45 53.01 17.37 28.00 54.29 19.68
KN715 200 μM 84.42 87.91 45.56 90.37 46.24 86.53 50.00 23.58
KN510 100 μM + KN715 200 μM 66.15 48.61 13.74 58.10 24.05 71.08 40.67 0.37
KN510 200 μM + KN715 200 μM 28.98 6.73 -8.57 30.76 -0.57 12.68 33.86 -17.58
도 7b 및 표 7은 CAC 억제제인 KN511(Lansoprazole)과 ACAA 억제제인 KN713(Trimetazidine)의 병용 처리 효과를 분석한 결과를 나타내는 것이다. 순서대로 대조군(Control), KN511 50 μM 단독, KN511 100 μM 단독, KN713 2.5 mM 단독, KN511 50 μM + KN713 2.5 mM (병용 처리), KN511 100 μM + KN713 2.5 mM (병용 처리)을 췌장암 세포주에서 48 시간 동안 처리한 결과이다. 도 7b 및 표 7에서 나타내는 바와 같이, CAC 억제제인 KN511(Lansoprazole)과 ACAA 억제제인 KN713(Trimetazidine)을 병용 처리하는 경우 세포 성장이 현저히 억제되는 것으로 확인되었다.
SW1990 MIA PaCa-2 Panc-1 SU.86.86 BxPC-3 AsPC-1 SNU213 SNU324
Control 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
KN511 50 μM 2.62 72.22 65.77 44.93 30.51 44.46 46.12 16.15
KN511 100 μM -25.25 24.61 24.53 17.55 -4.87 20.33 18.10 4.93
KN713 2.5 mM 100.37 78.16 90.36 88.97 36.83 61.66 -0.24 53.40
KN511 50 μM + KN713 2.5 mM -17.47 45.45 22.57 29.28 -5.87 30.22 -27.75 3.95
KN511 100 μM +KN713 2.5 mM -52.78 -11.98 -2.61 -4.91 -41.27 10.21 -31.83 -11.52
도 7c 및 표 8은 CAC 억제제인 KN512(Pantoprazole)와 ACAA 억제제인 KN713(Trimetazidine)의 병용 처리 효과를 분석한 결과를 나타내는 것이다. 순서대로 대조군(Control), KN512 100 μM 단독, KN512 200 μM 단독, KN713 2.5 mM 단독, KN511 50 μM + KN713 2.5 mM (병용 처리), KN512 100 μM + KN713 2.5 mM (병용 처리)을 췌장암 세포주에서 48 시간 동안 처리한 결과이다. 도 7c 및 표 8에서 나타내는 바와 같이, CAC 억제제인 KN512(Pantoprazole)와 ACAA 억제제인 KN713(Trimetazidine)을 병용 처리하는 경우 세포 성장이 현저히 억제되는 것으로 확인되었다.
MIA PaCa-2 Panc-1 SW1990 SU.86.86 SNU213 SNU324 AsPC-1 BxPC-3
Control 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
KN512 100 μM 62.60 54.90 70.30 59.26 66.09 61.20 64.75 34.14
KN512 200 μM 5.82 6.03 25.58 19.69 36.60 23.82 23.37 -10.63
KN713 2.5 mM 58.31 42.98 47.15 65.95 1.98 61.55 62.56 32.97
KN512 100 μM + KN713 2.5 mM 37.92 18.55 39.85 24.79 -20.29 24.62 43.78 -9.31
KN512 200 μM +
KN713 2.5 mM		 -5.90 -5.66 13.95 -3.96 -21.51 -3.03 14.15 -51.24
도 7d 및 표 9는 CAC 억제제인 KN511(Lansoprazole)과 ACAA 억제제인 KN715(Ranolazine)의 병용 처리 효과를 분석한 결과를 나타내는 것이다. 순서대로 대조군(Control), KN511 50 μM 단독, KN511 100 μM 단독, KN715 200 μM 단독, KN511 50 μM + KN715 200 μM (병용 처리), KN511 100 μM + KN715 200 μM (병용 처리)을 췌장암 세포주에서 48 시간 동안 처리한 결과이다. 도 7d 및 표 9에서 나타내는 바와 같이, CAC 억제제인 KN511(Lansoprazole)과 ACAA 억제제인 KN715(Ranolazine)를 병용 처리하는 경우 세포 성장이 현저히 억제되는 것으로 확인되었다.
MIA PaCa-2 Panc-1 SW1990 SU.86.86 SNU213 SNU324 AsPC-1 BxPC-3
Control 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
KN511 50 μM 68.24 39.30 7.49 31.47 49.55 17.09 38.02 41.39
KN511 100 μM 16.12 8.07 -25.25 6.37 6.76 8.06 14.98 -1.66
KN715 200 μM 65.15 7.04 22.15 63.92 12.22 23.63 57.91 45.76
KN511 50 μM +
KN715 200 μM		 25.16 -18.92 -34.22 -1.40 -26.62 -6.68 14.73 -9.98
KN511 100 μM + KN715 200 μM -13.19 -28.13 -45.33 -24.57 -29.64 -19.45 -2.95 -40.69
도 7e 및 표 10은 CAC 억제제인 KN512(Pantoprazole)와 ACAA 억제제인 KN715(Ranolazine)의 병용 처리 효과를 분석한 결과를 나타내는 것이다. 순서대로 대조군(Control), KN512 100 μM 단독, KN512 200 μM 단독, KN715 200 μM 단독, KN512 100 μM + KN715 200 μM (병용 처리), KN512 200 μM + KN715 200 μM (병용 처리)을 췌장암 세포주에서 48 시간 동안 처리한 결과이다. 도 7e 및 표 10에서 나타내는 바와 같이, CAC 억제제인 KN512(Pantoprazole)와 ACAA 억제제인 KN715(Ranolazine)를 병용 처리하는 경우 세포 성장이 현저히 억제되는 것으로 확인되었다.
MIA PaCa-2 Panc-1 SW1990 SU.86.86 SNU213 SNU324 AsPC-1 BxPC-3
Control 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00 100.00
KN512 100 μM 66.74 57.01 73.00 70.59 59.49 74.13 71.27 49.52
KN512 200 μM 1.98 12.81 41.93 26.47 51.18 21.77 25.43 -6.75
KN715 200 μM 73.29 20.30 74.06 73.38 18.98 27.45 63.15 59.04
KN512 100 μM + KN715 200 μM 32.10 -2.98 37.25 30.34 27.76 -2.21 42.93 -0.12
KN512 200 μM + KN715 200 μM -12.33 -14.10 -5.15 -0.13 -6.03 -6.34 21.15 -28.09
[실시예 5]
SRB 분석 3
SRB 분석(n=3)을 통하여, 암세포주에서 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 (KN510: omeprazole), 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 (KN713: trimetazidine) 및 항암제의 삼중 병용 처리가 세포 성장에 미치는 영향을 분석하였다 (표 11 참조).
Panel Name Cell Line Name Positive/
Negative		 Drugs
Colon Cancer HT-29 Positive 　Paclitaxel, 5-fu
COLO-205 Negative 　Irinotecan, Gemcitabine, Cisplatin
Renal cell Carcinoma ACHN Positive 5-fu　
CAKI-1 Negative 　Irinotecan, Gemcitabine, Cisplatin, Paclitaxel
Liver Cancer SNU-449 Positive Paclitaxel, 5-fu
Huh-7 Negative 　Irinotecan, Gemcitabine, Cisplatin
Breast Cancer BT-549 Positive Paclitaxel, Irinotecan
MDA MB 231 Negative Gemcitabine, Cisplatin, 5-fu
Ovarian Cancer SK-OV-3 Positive Paclitaxel
OVCAR-3 Negative Irinotecan, Gemcitabine, 5-fu, Cisplatin
Prostate Cancer PC-3 Positive Paclitaxel, Irinotecan, Gemcitabine, 5-fu
DU-145 Negative Cisplatin
GBM U87MG Positive Irinotecan, Paclitaxel, 5-fu
T87G Negative Gemcitabine, Cisplatin
Melanoma UACC62 Positive Paclitaxel, Irinotecan, Vermurafenib, Gemcitabine
A375 Negative Cisplatin, 5-fu
PDAC MIA PaCa-2 Positive Paclitaxel, Irinotecan, Gemcitabine, 5-fu
PANC-1 Negative Cisplatin
Stomach Cancer MKN-28 Positive Paclitaxel, Irinotecan, 5-fu
AGS Negative 　Gemcitabine, Cisplatin
NSCLC A549 Positive Paclitaxel, Irinotecan, 5-fu
H522 Negative 　Gemcitabine, Cisplatin
SRB 분석은 다음과 같이 수행하였다: 각 세포주의 배가 시간에 따라 5,000 내지 40,000 세포/웰 (cells/well)을 포함하는 세포 (100 ㎕)를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 인큐베이팅하였다. 24 시간 후, 약물 (웰당 100 ㎕)을 각 웰에 첨가하고 배양물을 37℃에서 48시간동안 배양하였다. 이어서 세포를 50 % TCA (웰당 50μl)에 고정시킨 후 플레이트를 4℃에서 최소 1 시간 또는 최대 3 시간 동안 인큐베이팅한 후, 플레이트에서 액체를 제거한 다음 물로 5 회 헹구고 실온 (RT)에서 약 12 ~ 24 시간 동안 건조시켰다. 고정된 세포를 실온에서 10 분 동안 0.4 % SRB (웰당 100μl)로 염색한 후, 플레이트를 1 % 빙초산으로 3 회 세척하고 실온에서 약 12-24 시간 동안 건조시켰다. SRB 염색을 10mM Trizma 염기에 용해시키고 515nm에서 흡광도를 판독하였다. 약물의 효과는 GI50 (50 % 성장 억제), TGI (총 성장 억제) 또는 LC50 (치사 농도)으로 표시하였다. GI50은 세포 증식이 50 % 억제되는 순간의 최대 농도이고 IC50은 이 연구에서 시험관 내 (in vitro) 효소 활성을 50 % 억제하는 약물의 농도이다.
분석 결과, 도 8 내지 도 18, 표 12 내지 표 67에서 나타내는 바와 같이, 암세포주에 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제 (KN510: omeprazole), 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 (KN713: trimetazidine) 및 항암제를 삼중 병용 처리하는 경우 세포 성장이 현저히 억제되는 것으로 확인되었다.
COLO-205 HCT-116
Control 100 100
KN510 100 μM 78.02787 79.64545
KN713 2.5 mM 31.61844 36.64073
KN510 100 μM + KN713 2.5 mM 12.62058 18.41602
5-FU 5 μM -4.95713 14.61548
Triple -16.7738 -1.58143
COLO-205 HCT-116
Control 100 100
KN510 100μM 78.02787 79.64545
KN713 2.5 mM 31.61844 36.64073
KN510 100μM+KN713 2.5mM 12.62058 18.41602
Paclitaxel 10 nM -8.62808 15.07461
Triple -29.0997 1.415636
COLO-205 HCT-116
Control 100 100
KN510 100μM 78.02787 79.64545
KN713 2.5 mM 31.61844 36.64073
KN510 100μM + KN713 2.5mM 12.62058 18.41602
Irinotecan 2.5μM 10.02144 -0.34434
Triple -24.8928 -1.4539
COLO-205 HCT-116
Control 100 100
KN510 100μM 78.02787 79.64545
KN713 2.5 mM 31.61844 36.64073
KN510 100μM+KN713 2.5mM 12.62058 18.41602
Gemcitabine 2.5μM 6.028939 3.787782
Triple -6.8328 1.058538
COLO-205 HCT-116
Control 100 100
KN510 100μM 78.02787 79.64545
KN713 2.5 mM 31.61844 36.64073
KN510 100μM+KN713 2.5mM 12.62058 18.41602
Cisplatin 1μM 83.44051 100.5484
Triple 10.36977 21.77018
ACHN Caki-1
Control 100 100
KN510 100μM 61.16778 102.1283
KN713 2.5 mM 65.67007 47.58285
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.828 40.01216
5-FU 5μM 26.38058 59.41016
Triple -23.4611 29.8267
ACHN Caki-1
Control 100 100
KN510 100μM 61.16778 102.1283
KN713 2.5 mM 65.67007 47.58285
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.828 40.01216
Irinotecan 2.5μM -43.8973 22.65126
Triple -33.0988 22.37762
ACHN Caki-1
Control 100 100
KN510 100μM 61.16778 102.1283
KN713 2.5 mM 65.67007 47.58285
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.828 40.01216
Cisplatin 1μM 118.1147 113.4691
Triple 23.98874 49.16388
ACHN Caki-1
Control 100 100
KN510 100μM 61.16778 102.1283
KN713 2.5 mM 65.67007 47.58285
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.828 40.01216
Paclitaxel 10 nM 105.2409 128.124
Triple 8.758354 62.66342
ACHN Caki-1
Control 100 100
KN510 100μM 61.16778 102.1283
KN713 2.5 mM 65.67007 47.58285
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.828 40.01216
Gemcitabine 2.5μM -47.9775 28.94497
Triple -46.9926 25.87413
Huh-7 SK-hep-1
Control 100 100
KN510 100μM 77.72926 60.37567
KN713 2.5 mM 52.08983 157.7818
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.39551 48.12165
5-FU 5μM 34.9345 149.7317
Triple -6.36307 19.0966
Huh-7 SK-hep-1
Control 100 100
KN510 100μM 77.72926 60.37567
KN713 2.5 mM 52.08983 157.7818
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.39551 48.12165
Paclitaxel 10 nM 63.00686 78.75671
Triple 10.79226 21.95886
Huh-7 SK-hep-1
Control 100 100
KN510 100μM 77.72926 60.37567
KN713 2.5 mM 52.08983 157.7818
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.39551 48.12165
Irinotecan 2.5μM 15.47099 -15.5188
Triple -5.55209 4.695886
Huh-7 SK-hep-1
Control 100 100
KN510 100μM 77.72926 60.37567
KN713 2.5 mM 52.08983 157.7818
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.39551 48.12165
Cisplatin 1μM 66.68746 136.3148
Triple 23.95508 75.17889
Huh-7 SK-hep-1
Control 100 100
KN510 100μM 77.72926 60.37567
KN713 2.5 mM 52.08983 157.7818
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.39551 48.12165
Gemcitabine 2.5μM 33.12539 22.18247
Triple 23.58079 24.86583
MCF7 MDA-MB-231
Control 100 100
KN510 100μM 70.29813 86.99128
KN713 2.5 mM 60.36329 74.5469
KN510 100μM+KN713 2.5mM 24.26251 65.57537
Irinotecan 2.5μM 7.426893 78.25128
Triple -1.43548 41.26542
MCF7 MDA-MB-231
Control 100 100
KN510 100μM 70.29813 86.99128
KN713 2.5 mM 60.36329 74.5469
KN510 100μM+KN713 2.5mM 24.26251 65.57537
Paclitaxel 10 nM 17.28189 70.48077
Triple 3.525956 32.77141
MCF7 MDA-MB-231
Control 100 100
KN510 100μM 70.29813 86.99128
KN713 2.5 mM 60.36329 74.5469
KN510 100μM+KN713 2.5mM 24.26251 65.57537
5-FU 5μM 11.29361 73.95362
Triple 6.696893 63.12991
MCF7 MDA-MB-231
Control 100 100
KN510 100μM 70.29813 86.99128
KN713 2.5 mM 60.36329 74.5469
KN510 100μM+KN713 2.5mM 24.26251 65.57537
Cisplatin 1μM 70.82282 93.90804
Triple 22.84814 68.07872
MCF7 MDA-MB-231
Control 100 100
KN510 100μM 70.29813 86.99128
KN713 2.5 mM 60.36329 74.5469
KN510 100μM+KN713 2.5mM 24.26251 65.57537
Gemcitabine 2.5μM 12.30877 65.05444
Triple 5.214081 61.3356
OVCAR-8 SK-OV-3
Control 100 100
KN510 100μM 68.74947 85.05874
KN713 2.5 mM 72.86018 83.37182
KN510 100μM+KN713 2.5mM 30.75373 61.36158
Paclitaxel 10 nM 76.60752 62.40586
Triple 21.10149 29.31017
OVCAR-8 SK-OV-3
Control 100 100
KN510 100μM 68.74947 85.05874
KN713 2.5 mM 72.86018 83.37182
KN510 100μM+KN713 2.5mM 30.75373 61.36158
Irinotecan 2.5μM 36.34067 13.56562
Triple 19.489 18.22472
OVCAR-8 SK-OV-3
Control 100 100
KN510 100μM 68.74947 85.05874
KN713 2.5 mM 72.86018 83.37182
KN510 100μM+KN713 2.5mM 30.75373 61.36158
Gemcitabine 2.5μM 21.23776 24.20926
Triple 15.37828 31.76022
OVCAR-8 SK-OV-3
Control 100 100
KN510 100μM 68.74947 85.05874
KN713 2.5 mM 72.86018 83.37182
KN510 100μM+KN713 2.5mM 30.75373 61.36158
5-FU 5μM 77.83392 80.76112
Triple 25.30305 61.56241
OVCAR-8 SK-OV-3
Control 100 100
KN510 100μM 68.74947 85.05874
KN713 2.5 mM 72.86018 83.37182
KN510 100μM+KN713 2.5mM 30.75373 61.36158
Cisplatin 1μM 84.76082 75.0979
Triple 29.16395 64.57476
PC-3 DU145
Control 100 100
KN510 100μM 59.63027 76.71094
KN713 2.5 mM 45.05589 55.68388
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.26999 40.39147
Irinotecan 5μM 37.70421 28.60357
Triple 14.25193 7.449075
PC-3 DU145
Control 100 100
KN510 100μM 59.63027 76.71094
KN713 2.5 mM 45.05589 55.68388
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.26999 40.39147
5-FU 5μM 51.6552 59.63442
Triple 13.04815 20.28833
PC-3 DU145
Control 100 100
KN510 100μM 59.63027 76.71094
KN713 2.5 mM 45.05589 55.68388
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.26999 40.39147
Paclitaxel 10 nM 47.85039 46.381
Triple 15.86414 13.40674
PC-3 DU145
Control 100 100
KN510 100μM 59.63027 76.71094
KN713 2.5 mM 45.05589 55.68388
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.26999 40.39147
Gemcitabine 5μM 48.0 45.32964
Triple 9.479794 0.2489
PC-3 DU145
Control 100 100
KN510 100μM 59.63027 76.71094
KN713 2.5 mM 45.05589 55.68388
KN510 100μM+KN713 2.5mM 22.26999 40.39147
Cisplatin 1μM 67.15391 60.84506
Triple 21.15219 35.48516
T87G U87MG
Control 100.00 100.00
KN510 100μM 67.87 84.15
KN713 2.5 mM 59.89 66.40
KN510 100μM+KN713 2.5mM 15.71 29.58
Irinotecan 2.5μM 71.53 6.31
Triple -11.41 -23.93
T87G U87MG
Control 100.00 100.00
KN510 100μM 67.87 84.15
KN713 2.5 mM 59.89 66.40
KN510 100μM+KN713 2.5mM 15.71 29.58
Paclitaxel 10 nM 56.70 28.87
Triple -12.63 14.18
T87G U87MG
Control 100.00 100.00
KN510 100μM 67.87 84.15
KN713 2.5 mM 59.89 66.40
KN510 100μM+KN713 2.5mM 15.71 29.58
Paclitaxel 10 nM 56.70 28.87
Triple -12.63 14.18
T87G U87MG
Control 100.00 100.00
KN510 100μM 67.87 84.15
KN713 2.5 mM 59.89 66.40
KN510 100μM+KN713 2.5mM 15.71 29.58
Gemcitabine 5μM 53.69 3.67
Triple 22.23 10.51
T87G U87MG
Control 100.00 100.00
KN510 100μM 67.87 84.15
KN713 2.5 mM 59.89 66.40
KN510 100μM+KN713 2.5mM 15.71 29.58
Cisplatin 1μM 120.49 87.30
Triple 19.50 37.97
A375 UACC62
Control 100.00 100.00
KN510 100μM 79.18 50.83
KN713 2.5 mM 70.33 54.65
KN510 100μM+KN713 2.5mM 7.28 -19.72
Irinotecan 2.5μM -23.32 -13.35
Triple -53.75 -53.85
A375 UACC62
Control 100.00 100.00
KN510 100μM 79.18 50.83
KN713 2.5 mM 70.33 54.65
KN510 100μM+KN713 2.5mM 7.28 -19.72
Paclitaxel 10 nM 40.20 65.90
Triple -13.83 -24.49
A375 UACC62
Control 100.00 100.00
KN510 100μM 79.18 50.83
KN713 2.5 mM 70.33 54.65
KN510 100μM+KN713 2.5mM 7.28 -19.72
Vermutafenib 0.5μM 7.77 2.10
Triple -37.35 -34.57
A375 UACC62
Control 100.00 100.00
KN510 100μM 79.18 50.83
KN713 2.5 mM 70.33 54.65
KN510 100μM+KN713 2.5mM 7.28 -19.72
Gemcitabine 5μM 25.12 31.60
Triple 2.61 6.30
A375 UACC62
Control 100.00 100.00
KN510 100μM 79.18 50.83
KN713 2.5 mM 70.33 54.65
KN510 100μM+KN713 2.5mM 7.28 -19.72
5-FU 5μM 95.91 59.14
Triple 0.75 4.10
A375 UACC62
Control 100.00 100.00
KN510 100μM 79.18 50.83
KN713 2.5 mM 70.33 54.65
KN510 100μM+KN713 2.5mM 7.28 -19.72
Cisplatin 1μM 85.06 91.68
Triple 14.69 13.56
MIA PaCa-2 AsPC-1
Control 100 100
KN510 100μM 65.94065 65.83338
KN713 2.5 mM 39.45194 58.70792
KN510 100μM+KN713 2.5mM 18.72939 35.89975
Irinotecan 2.5μM 2.589799 45.74677
Triple -51.3477 6.120637
MIA PaCa-2 AsPC-1
Control 100 100
KN510 100μM 65.94065 65.83338
KN713 2.5 mM 39.45194 58.70792
KN510 100μM+KN713 2.5mM 18.72939 35.89975
5-FU 10μM 36.7557 64.54196
Triple 8.758154 15.80494
MIA PaCa-2 AsPC-1
Control 100 100
KN510 100μM 65.94065 65.83338
KN713 2.5 mM 39.45194 58.70792
KN510 100μM+KN713 2.5mM 18.72939 35.89975
Paclitaxel 10 nM 16.40365 41.94357
Triple 2.382746 13.34487
MIA PaCa-2 AsPC-1
Control 100 100
KN510 100μM 65.94065 65.83338
KN713 2.5 mM 39.45194 58.70792
KN510 100μM+KN713 2.5mM 18.72939 35.89975
Gemcitabine 2.5μM 25.9 20.82769
Triple 1.057626 11.62992
MIA PaCa-2 AsPC-1
Control 100 100
KN510 100μM 65.94065 65.83338
KN713 2.5 mM 39.45194 58.70792
KN510 100μM+KN713 2.5mM 18.72939 35.89975
Cisplatin 1μM 95.90651 94.83738
Triple 39.30893 34.37957
MKN45 AGS
Control 100 100
KN510 100μM 62.39428 65.05158
KN713 2.5 mM 72.84838 60.34412
KN510 100μM+KN713 2.5mM 14.8862 9.068564
Irinotecan 2.5μM 40.94276 13.57683
Triple 9.158589 -14.6287
MKN45 AGS
Control 100 100
KN510 100μM 62.39428 65.05158
KN713 2.5 mM 72.84838 60.34412
KN510 100μM+KN713 2.5mM 14.8862 9.068564
5-FU 5μM 51.02643 39.83588
Triple 5.797369 6.497184
　 MKN-45 AGS
Control 100 100
KN510 100μM 62.39428 65.05158
KN713 2.5 mM 72.84838 60.34412
KN510 100μM+KN713 2.5mM 14.8862 9.068564
Paclitaxel 20 nM 8.846056 20.3903
Triple -1.27703 1.341407
MKN-45 AGS
Control 100 100
KN510 100μM 62.39428 65.05158
KN713 2.5 mM 72.84838 60.34412
KN510 100μM+KN713 2.5mM 14.8862 9.068564
Gemcitabine 2.5μM 36.14287 15.95099
Triple 10.64648 10.49868
MKN-45 AGS
Control 100 100
KN510 100μM 62.39428 65.05158
KN713 2.5 mM 72.84838 60.34412
KN510 100μM+KN713 2.5mM 14.8862 9.068564
Cisplatin 1μM 96.28497 74.02414
Triple 11.81218 0.859212
　 H1975 A549
Control 100 100
KN510 100μM 84.1319 55.4
KN713 2.5 mM 62.57796 68.8
KN510 100μM+KN713 2.5mM 41.60139 23
Irinotecan 2.5μM 25.70731 17.6
Triple -0.43811 7.4
　 H1975 A549
Control 100 100
KN510 100μM 84.1319 55.4
KN713 2.5 mM 62.57796 68.8
KN510 100μM+KN713 2.5mM 41.60139 23
5-FU5 μM 58.333 28.5
Triple 18.28156 10.7231
　 H1975 A549
Control 100 100
KN510 100μM 84.1319 55.4
KN713 2.5 mM 62.57796 68.8
KN510 100μM+KN713 2.5mM 41.60139 24.85251
Paclitaxel 10 nM 45.05661 17.6
Triple 20.07201 8.104702
　 H1975 A549
Control 100 100
KN510 100μM 84.1319 55.4
KN713 2.5 mM 62.57796 68.8
KN510 100μM+KN713 2.5mM 41.60139 23
Gemcitabine 2.5μM 16.13815 19.65176
Triple 16.7865 14.31353
　 H1975 A549
Control 100 100
KN510 100μM 84.1319 30.1
KN713 2.5 mM 62.57796 79.2
KN510 100μM+KN713 2.5mM 41.60139 42.4
Cisplatin 1μM 97.49364 75.07433
Triple 41.74869 18.31467

Claims (18)

  1. 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 및 하기 화학식 1로 표시되는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021008362-appb-img-000003
    (여기서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 H, 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시이고, 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군에서 선택된다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 ACAA 억제제는 트리메타지딘, 라놀라진, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 CAC 억제제는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACAA 억제제 및 CAC 억제제는 1 : 100 내지 100 : 1 의 농도비로 포함되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACAA 억제제 및 CAC 억제제는 순차적으로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 교모세포종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암, 혈액암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 항암제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 이리노테칸, 파클리탁셀, 카페시타빈(5-fu), 젬시타빈, 베무라페닙(Vermurafenib), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약학적 조성물.
  9. 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 및 하기 화학식 1로 표시되는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제를 포함하는 항암보조제.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021008362-appb-img-000004
    (여기서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 H, 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시이고, 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군에서 선택된다.)
  10. 제9항에 있어서, 상기 ACAA 억제제는 트리메타지딘, 라놀라진, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 항암보조제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 CAC 억제제는 오메프라졸, 란소프라졸, 판토프라졸, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 항암보조제.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACAA 억제제 및 CAC 억제제는 1 : 100 내지 100 : 1 의 농도비로 포함되는 것을 특징으로 하는 항암보조제.
  13. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 ACAA 억제제 및 CAC 억제제는 순차적으로 또는 동시에 투여되는 것을 특징으로 하는 항암보조제.
  14. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 대장암, 폐암, 위암, 유방암, 뇌암, 흑색종, 교모세포종, 전립선암, 난소암, 신장암, 췌장암, 혈액암 및 간암으로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상의 암인 것을 특징으로 하는 항암보조제.
  15. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 항암제를 더 포함하는 항암보조제.
  16. 제15항에 있어서, 상기 추가의 항암제는 이리노테칸, 파클리탁셀, 카페시타빈(5-fu), 젬시타빈, 베무라페닙(Vermurafenib), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 항암보조제.
  17. 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 및 하기 화학식 1로 표시되는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여 또는 복용시키는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021008362-appb-img-000005
    (여기서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 H, 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시이고, 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군에서 선택된다.)
  18. 3-케토아실 CoA 타이올레이스(3-ketoacyl CoA thiolase: ACAA) 억제제 및 하기 화학식 1로 표시되는 카르니틴 아실카르니틴 운반자(Carnitine Acylcarnitine Carrier: CAC) 억제제를 유효성분으로 포함하는 조성물의 암 예방 또는 치료용도.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021008362-appb-img-000006
    (여기서, R1 내지 R4는 각각 독립적으로 H, 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알킬, 또는 하나 이상의 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않은 C1-6 알콕시이고, 여기서 할로겐은 F, Cl, Br, 및 I로 이루어진 군에서 선택된다.)
PCT/KR2021/008362 2020-07-01 2021-07-01 3-케토아실 coa 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Ceased WO2022005228A1 (ko)

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