WO2022025279A1 - 水性組成物 - Google Patents

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大空 久保
紗衣子 林
亜希子 喜多
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Rohto Pharmaceutical Co Ltd
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    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to an aqueous composition.
  • Janus kinase is a non-receptor tyrosine kinase that plays an important role in intracellular immune activation signal transduction, and drugs with Janus kinase inhibitory activity suppress excessive activation of immune responses. It is expected to improve autoimmune diseases and allergic diseases.
  • the ophthalmic preparation containing delgocitinib is required to have a certain degree of stability.
  • a new problem has been found that when iron is mixed even in a small amount in the production stage of an ophthalmic preparation containing delgocitinib, the ophthalmic preparation is colored and its stability is lowered.
  • An object of the present invention is to provide an aqueous composition containing delgocitinib or a salt thereof as an active ingredient, which is excellent in stability even when a small amount of iron is mixed.
  • An aqueous composition containing (A) delgocitinib or a salt thereof, and (B) at least one selected from the group consisting of citric acid, phosphoric acid, and salts thereof.
  • A delgocitinib or a salt thereof
  • B at least one selected from the group consisting of citric acid, phosphoric acid, and salts thereof.
  • an aqueous composition containing delgocitinib or a salt thereof as an active ingredient which is excellent in stability even when a small amount of iron is mixed.
  • the aqueous composition according to the present embodiment is selected from the group consisting of (A) delgocitinib or a salt thereof (also referred to as “component (A)”) and (B) citric acid, phosphoric acid, and salts thereof. It contains at least one kind (also referred to as “component (B)”).
  • Delgocitinib is 3-[(3S, 4R) -3-methyl-6- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) -1,6-diazaspiro [3.4] octane-1-yl).
  • the salt of delgocitinib is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • Specific examples of such salts include salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with acidic amino acids, salts with basic amino acids, and the like. ..
  • Examples of the salt with the inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like.
  • Salts with organic acids include, for example, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid (mesylic acid), ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid. And so on.
  • Examples of the salt with the inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt and ammonium salt.
  • Examples of the salt with an organic base include salts with diethylamine, diethanolamine, meglumine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • Examples of the salt with an acidic amino acid include a salt with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Examples of the salt with a basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • the aqueous composition according to the present embodiment contains dergocitinib or a salt thereof as an active ingredient, and is caused by an endogenous disease such as dry eye (dry eye syndrome), Sjogren's syndrome, Stevens-Johnson syndrome, etc. It can be used for the treatment of conjunctival epithelial disorder or keratoconjunctival epithelial disorder caused by postoperative, drug-induced, traumatic, extrinsic diseases such as wearing contact lenses.
  • the aqueous composition according to the present embodiment can be used for improving dry eye because it promotes the secretion of tears by containing delgocitinib or a salt thereof.
  • the dry eye may be a dry eye caused by an autoimmune disease such as Sjogren's syndrome, or may be a dry eye caused by a factor other than the autoimmune disease.
  • the content of the component (A) in the aqueous composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type and content of other compounding components, the formulation form, and the like.
  • the content of the component (A) from the viewpoint of exerting the effect of the present invention more remarkably, for example, the total content of the component (A) is 0. 003% by mass to 3% by mass, 0.005% by mass to 1% by mass, 0.01% by mass to 0.5% by mass, 0.015% by mass to 0.4% by mass, or 0.03% by mass to 0 It may be 3% by mass.
  • the components (B), citric acid, phosphoric acid, and salts thereof, are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • citrate and the phosphate examples include a salt with an inorganic base (for example, an ammonium salt; an alkali metal (sodium, potassium, etc.), an alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.), a salt with a metal such as aluminum, etc.).
  • an inorganic base for example, an ammonium salt; an alkali metal (sodium, potassium, etc.), an alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.), a salt with a metal such as aluminum, etc.
  • Etc. salts with organic bases (eg, salts with organic amines such as methylamine, triethylamine, triethanolamine, morpholin, piperazine, pyrrolidine, tripyridine, picolin, etc.) and the like.
  • citric acid or a salt thereof citric acid and an alkali metal salt of citric acid are preferable, citric acid and sodium citrate are more preferable, and citric acid is further preferable.
  • Citric acid and its salt may be hydrated or anhydrous. Citric acid or a salt thereof may be used alone or in combination of two or more.
  • phosphoric acid or a salt thereof phosphoric acid and an alkali metal salt of phosphoric acid are preferable, and phosphoric acid, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate and dipotassium hydrogen phosphate are more preferable.
  • Phosphoric acid is more preferred.
  • Phosphoric acid and salts thereof may be hydrates or anhydrides. Phosphoric acid or a salt thereof may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the component (B) in the aqueous composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type and content of other compounding components, the formulation form, and the like.
  • the total content of the component (B) is 0, based on the total amount of the aqueous composition according to the present embodiment. It may be 0.001% by mass or more, 0.00005% by mass or more, 0.0001% by mass or more, 0.0005% by mass or more, 0.05% by mass or less, 0.04% by mass or less, 0.03% by mass.
  • it may be 0.02% by mass or less.
  • 0.000001% by mass to 10% by mass 0.00001% by mass to 1% by mass, 0.0001% by mass to 0.1% by mass, 0.0005% by mass to 0.05% by mass, 0.0001% by mass. It may be% to 0.05% by mass, 0.00001% by mass to 0.1% by mass, or 0.00001% by mass to 0.05% by mass.
  • the content ratio of the component (B) to the component (A) in the aqueous composition according to the present embodiment is not particularly limited, and depends on the type of the component (B), the type and content of other compounding components, the formulation form, and the like. Is set as appropriate.
  • the total content of the component (B) contained in the aqueous composition according to the present embodiment is 1 part by mass.
  • the total content of the component (B) is 0.0000003 parts by mass to 4000 parts by mass, 0.00001 parts by mass to 200 parts by mass, 0.0002 parts by mass to 10 parts by mass, or 0.001 to 4 parts. It may be a mass part.
  • the aqueous composition according to the present embodiment may further contain a buffering agent other than the component (B).
  • a buffering agent other than the component (B).
  • the buffer is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • the buffer is not limited, but is, for example, a boric acid buffer (for example, boric acid, a combination of boric acid and boric acid, etc.), a carbon dioxide buffer, an acetate buffer, a tris buffer, aspartic acid, and aspartate. And so on.
  • a boric acid buffer for example, boric acid, a combination of boric acid and boric acid, etc.
  • carbon dioxide buffer for example, an acetate buffer, a tris buffer, aspartic acid, and aspartate.
  • the buffering agent a commercially available one may be used.
  • the buffer may be used alone or in combination of two or more. Boric acid is preferred as the buffer.
  • the content of the buffering agent in the aqueous composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type of the buffering agent, the type and content of other compounding components, the use of the aqueous composition, the formulation form, and the like.
  • the total content of the buffer is 0.01% by mass to 10% by mass, 0, based on the total amount of the aqueous composition. It may be 0.05% by mass to 5% by mass, or 0.1% by mass to 3% by mass.
  • the content ratio of the buffering agent to the component (A) in the aqueous composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the type of the component (B) and the buffering agent, the type and content of other compounding components, and the aqueous composition. It is appropriately set according to the intended use, the form of the formulation, and the like.
  • the total content of the buffer may be 0.03 parts by mass to 500 parts by mass, 0.1 parts by mass to 250 parts by mass, or 0.3 parts by mass to 150 parts by mass.
  • the content ratio of the buffer to the component (B) in the aqueous composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the type of the buffer, the type and content of other compounding components, the use and the formulation form of the aqueous composition, etc. It is set appropriately according to.
  • the total content of the buffer may be 0.01 parts by mass to 1,000,000 parts by mass, 0.5 parts by mass to 50,000 parts by mass, or 2 parts by mass to 6000 parts by mass.
  • the aqueous composition according to this embodiment may further contain inorganic salts.
  • the aqueous composition further contains inorganic salts, the effect of the present invention is more remarkable.
  • the inorganic salts are not particularly limited as long as they are pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable.
  • inorganic salts examples include chloride salts such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride.
  • chloride salts such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride.
  • the inorganic salts commercially available ones may be used.
  • the inorganic salts one kind may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • sodium chloride and potassium chloride are preferable.
  • the content of the inorganic salt in the aqueous composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set according to the type of the inorganic salt, the type and content of other compounding components, the use of the aqueous composition, the formulation form, and the like.
  • the total content of the inorganic salts is 0.00001% by mass to 3% by mass, 0, based on the total amount of the aqueous composition. It may be .0001% by mass to 2% by mass, or 0.001% by mass to 1.5% by mass.
  • the pH of the aqueous composition according to this embodiment is 5.0 to 6.5.
  • the stability of the aqueous composition containing delgocitinib or a salt thereof as an active ingredient is significantly improved.
  • the pH of the aqueous composition is preferably 5.0 to 6.0.
  • the pH of the aqueous composition may be 4.0 to 6.0, 4.2 to 5.8, 4.3 to 5.7, or 4.5 to 5.5.
  • the aqueous composition according to the present embodiment can be adjusted to an osmotic pressure ratio within a range acceptable to the living body, if necessary.
  • the appropriate osmotic pressure ratio can be appropriately set depending on the use, formulation form, usage method, etc. of the aqueous composition, and can be, for example, 0.4 to 5.0, and 0.6 to 3.0. It is preferably 0.8 to 2.2, more preferably 0.8 to 2.0.
  • the osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (osmotic pressure of 0.9w / v% sodium chloride aqueous solution) based on the 17th revised Japanese Pharmacy, and the osmotic pressure is the osmotic pressure measurement method described in the Japanese Pharmacy. Measure with reference to (freezing point depression method).
  • the standard solution for measuring the osmotic pressure ratio (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) is prepared by drying sodium chloride (standard reagent according to the Japanese Pharmacopoeia) at 500 to 650 ° C. for 40 to 50 minutes and then in a desiccator (silica).
  • 0.900 g thereof can be accurately weighed and dissolved in purified water to prepare exactly 100 mL, or a commercially available standard solution for measuring osmotic pressure ratio (0.9 w / v% sodium chloride aqueous solution) can be used.
  • the viscosity of the aqueous composition according to the present embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmaceutically) or physiologically acceptable range.
  • the viscosity of the aqueous composition according to the present embodiment for example, the viscosity at 20 ° C. measured with a rotary viscometer (RE550 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor; 1 ° 34' ⁇ R24) is 0.5. It is preferably about 10 mPa ⁇ s, more preferably 1 to 5 mPa ⁇ s, and even more preferably 1 to 3 mPa ⁇ s.
  • the aqueous composition according to the present embodiment can be prepared, for example, by adding and mixing the component (A), the component (B), and, if necessary, other contained components so as to have a desired content.
  • can Specifically, for example, it can be prepared by dissolving or suspending the above components in purified water and sterilizing by filtration sterilization or the like.
  • the aqueous composition according to the present embodiment can take various dosage forms depending on the purpose, and examples thereof include liquid preparations, gel preparations, semi-solid preparations (ointments, etc.) and the like.
  • the aqueous composition according to this embodiment can be used for ophthalmology. Further, the aqueous composition according to the present embodiment is, for example, as an eye drop (also referred to as eye drops or eye drops; the eye drops include artificial tears and eye drops that can be instilled while wearing contact lenses). Can be used.
  • eye drops also referred to as eye drops or eye drops; the eye drops include artificial tears and eye drops that can be instilled while wearing contact lenses.
  • the dosage and administration thereof is not particularly limited as long as it is effective and has few side effects, but for example, adults (15 years old or older) and 7 years old.
  • a method of instilling 1 drop or 1 to 2 drops at a time 4 times a day and a method of using 1 drop or 1 to 2 drops at a time 5 to 6 times a day can be exemplified. ..
  • Example 1 Visual stability evaluation
  • An aqueous composition was prepared according to a conventional method with the compositions shown in Table 1. Both aqueous compositions were adjusted to pH 5.5 with hydrochloric acid and sodium hydroxide. Each prepared aqueous composition was dispensed into three glass containers by 5 mL each, iron sulfate heptahydrate was added to each dispensed aqueous composition to a concentration of 4 ppm, and then the temperature was 60 ° C. for 3 weeks. It was left still. Each aqueous composition that had been allowed to stand under the above conditions was subjected to a colorless test tube (inner diameter 15 mm: Lighterbrand Disposable Culture Tubes Borosilicate Glass 16 ⁇ 150 mm (Cat.
  • Example 2 Stability evaluation by absorbance measurement
  • the aqueous composition was prepared by pouring it into a glass container (Test Examples 14 to 21) and a polyethylene container (Test Examples 22 to 32) according to a conventional method.
  • "phosphoric acid” is sodium dihydrogen phosphate
  • "edetic acid” is sodium edetate.
  • Both aqueous compositions were adjusted to pH 5.5 with hydrochloric acid and sodium hydroxide. After adding iron sulfate heptahydrate to a concentration of 4 ppm to each of the prepared aqueous compositions, the mixture was allowed to stand at 60 ° C. for 10 days.

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Abstract

本発明は、（Ａ）デルゴシチニブ又はその塩と、（Ｂ）クエン酸、リン酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する水性組成物に関する。

Description

水性組成物
　本発明は、水性組成物に関する。
　ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、細胞内の免疫活性化シグナル伝達に重要な役割を果たす非受容体型チロシンキナーゼであり、ヤヌスキナーゼ阻害活性を有する薬剤は免疫反応の過剰な活性化を抑制することで、自己免疫疾患やアレルギー性疾患を改善することが期待されている。ここで、ヤヌスキナーゼの阻害作用を有する化合物の一つとして、３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリル（一般名：デルゴシチニブ）が知られている（例えば、特許文献１）。
国際公開第２０１７／００６９６８号
　デルゴシチニブを眼科領域における疾患の治療薬として用いる場合、デルゴシチニブを含有する眼科製剤には一定の安定性を有していることが求められる。ここで、デルゴシチニブを含有する眼科製剤の製造段階において鉄が微量でも混入すると、眼科製剤が着色し、その安定性が低下するという新たな課題が見出された。
　本発明は、微量の鉄が混入した場合であっても安定性に優れる、デルゴシチニブ又はその塩を有効成分として含有する水性組成物を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、デルゴシチニブ及び微量の鉄を含有する水性組成物にクエン酸、リン酸又はそれらの塩を配合することで、当該水性組成物の安定性が顕著に向上することを見出した。本発明は、この知見に基づくものであり、以下の各発明を提供するものである。
［１］
　（Ａ）デルゴシチニブ又はその塩と、（Ｂ）クエン酸、リン酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する水性組成物。
［２］
　（Ａ）成分の含有量が、水性組成物の総量を基準として、０．００３質量％～３質量％である、［１］に記載の水性組成物。
［３］
　（Ｂ）成分の含有量が、水性組成物の総量を基準として、０．０００１質量％～１質量％である、［１］又は［２］に記載の水性組成物。
［４］
　眼科用である、［１］～［３］のいずれかに記載の水性組成物。
　本発明によれば、微量の鉄が混入した場合であっても安定性に優れた、デルゴシチニブ又はその塩を有効成分として含有する水性組成物を提供することができる。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。なお、本明細書において「質量％」とは「ｗ／ｖ％」と同義である。
　本実施形態に係る水性組成物は、（Ａ）デルゴシチニブ又はその塩（「（Ａ）成分」ともいう。）と、（Ｂ）クエン酸、リン酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種（「（Ｂ）成分」ともいう。）とを含有する。
〔（Ａ）成分〕
　デルゴシチニブは、３－［（３Ｓ，４Ｒ）－３－メチル－６－（７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－１，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－１－イル］－３－オキソプロパンニトリルとも称され、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表される公知の化合物である。デルゴシチニブ又はその塩は、例えば国際公開第２０１７／００６９６８号、国際公開第２０１８／１１７１５１号に記載の方法により製造することができる。
　デルゴシチニブの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような塩として具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性アミノ酸との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　無機酸との塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩は、例えば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。無機塩基との塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩は、例えば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩は、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩は、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
　本実施形態に係る水性組成物は、デルゴシチニブ又はその塩を有効成分として含有しており、例えば、ドライアイ（眼球乾燥症候群）、シェーグレン症候群、スティーブンス・ジョンソン症候群等の内因性疾患に起因する角結膜上皮障害、又は術後、薬剤性、外傷、コンタクトレンズ装用等による外因性疾患に起因する角結膜上皮障害の治療のために用いることができる。
　また、本実施形態に係る水性組成物は、デルゴシチニブ又はその塩を含有することにより涙液の分泌を促進させることから、ドライアイの改善のために用いることもできる。ドライアイは、シェーグレン症候群等の自己免疫疾患に起因するドライアイであってもよく、自己免疫疾患以外の要因に起因するドライアイであってもよい。
　本実施形態に係る水性組成物における（Ａ）成分の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準として、（Ａ）成分の総含有量が、０．００３質量％～３質量％、０．００５質量％～１質量％、０．０１質量％～０．５質量％、０．０１５質量％～０．４質量％、又は０．０３質量％～０．３質量％であってもよい。
〔（Ｂ）成分〕
　（Ｂ）成分であるクエン酸、リン酸、及びそれらの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　クエン酸塩及びリン酸塩としては、例えば、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）、アルミニウム等の金属との塩等）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリン等の有機アミンとの塩等）等が挙げられる。
　クエン酸又はその塩としては、クエン酸及びクエン酸のアルカリ金属塩が好ましく、クエン酸及びクエン酸ナトリウムがより好ましく、クエン酸が更に好ましい。クエン酸及びその塩は、水和物であってもよく、無水物であってもよい。クエン酸又はその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　リン酸又はその塩としては、リン酸及びリン酸のアルカリ金属塩が好ましく、リン酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム及びリン酸水素二カリウムがより好ましく、リン酸が更に好ましい。リン酸及びその塩は、水和物であってもよく、無水物であってもよい。リン酸又はその塩は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る水性組成物における（Ｂ）成分の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｂ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る水性組成物の総量を基準として、（Ｂ）成分の総含有量が、０．００００１質量％以上、０．００００５質量％以上、０．０００１質量％以上、０．０００５質量％以上であってもよく、０．０５質量％以下、０．０４質量％以下、０．０３質量％以下、０．０２質量％以下であってもよい。また、０．０００００１質量％～１０質量％、０．００００１質量％～１質量％、０．０００１質量％～０．１質量％、０．０００５質量％～０．０５質量％、０．０００１質量％～０．０５質量％、０．００００１質量％～０．１質量％又は０．００００１質量％～０．０５質量％であってもよい。
　本実施形態に係る水性組成物における、（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る水性組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、（Ｂ）成分の総含有量が、０．００００００３質量部～４０００質量部、０．００００１質量部～２００質量部、０．０００２質量部～１０質量部、又は０．００１～４質量部であってもよい。
〔緩衝剤〕
　本実施形態に係る水性組成物は、（Ｂ）成分以外の緩衝剤を更に含有してもよい。水性組成物が緩衝剤を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。緩衝剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　緩衝剤としては、限定はされないが、例えば、ホウ酸緩衝剤（例えば、ホウ酸、ホウ酸とホウ砂の組み合わせ等）、炭酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、トリス緩衝剤、アスパラギン酸、アスパラギン酸塩等が挙げられる。緩衝剤は、市販されているものを使用してもよい。緩衝剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。緩衝剤としては、ホウ酸が好ましい。
　本実施形態に係る水性組成物における緩衝剤の含有量は特に限定されず、緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、水性組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。緩衝剤の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、水性組成物の総量を基準として、緩衝剤の総含有量が、０．０１質量％～１０質量％、０．０５質量％～５質量％、又は０．１質量％～３質量％であってもよい。
　本実施形態に係る水性組成物における、（Ａ）成分に対する緩衝剤の含有比率は特に限定されず、（Ｂ）成分及び緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、水性組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する緩衝剤の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る水性組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、緩衝剤の総含有量が、０．０３質量部～５００質量部、０．１質量部～２５０質量部、又は０．３質量部～１５０質量部であってもよい。
　本実施形態に係る水性組成物における、（Ｂ）成分に対する緩衝剤の含有比率は特に限定されず、緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、水性組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｂ）成分に対する緩衝剤の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る水性組成物に含まれる（Ｂ）成分の総含有量１質量部に対して、緩衝剤の総含有量が、０．０１質量部～１００００００質量部、０．５質量部～５００００質量部、又は２質量部～６０００質量部であってもよい。
〔無機塩類〕
　本実施形態に係る水性組成物は、無機塩類を更に含有してもよい。水性組成物が無機塩類を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。無機塩類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　無機塩類としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の塩化物塩が挙げられる。無機塩類は、市販されているものを使用してもよい。無機塩類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。無機塩類としては、塩化ナトリウム、塩化カリウムが好ましい。
　本実施形態に係る水性組成物における無機塩類の含有量は特に限定されず、無機塩類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、水性組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。無機塩類の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、水性組成物の総量を基準として、無機塩類の総含有量が、０．００００１質量％～３質量％、０．０００１質量％～２質量％、又は０．００１質量％～１．５質量％であってもよい。
　本実施形態に係る水性組成物のｐＨは、５．０～６．５である。水性組成物のｐＨをこの範囲とすることにより、デルゴシチニブ又はその塩を有効成分として含有する水性組成物の安定性が顕著に向上する。水性組成物の安定性がより一層顕著に向上する観点から、水性組成物のｐＨは５．０～６．０であることが好ましい。また、水性組成物のｐＨは４．０～６．０、４．２～５．８、４．３～５．７、又は４．５～５．５であってもよい。
　本実施形態に係る水性組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、水性組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、０．４～５．０とすることができ、０．６～３．０とすることが好ましく、０．８～２．２とすることがより好ましく、０．８～２．０とすることが更に好ましい。浸透圧比は、第十七改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（凝固点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。
　本実施形態に係る水性組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る水性組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計（ＲＥ５５０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４’×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が０．５～１０ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１～５ｍＰａ・ｓであることがより好ましく、１～３ｍＰａ・ｓであることが更に好ましい。
　本実施形態に係る水性組成物は、例えば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び必要に応じて他の含有成分を所望の含有量となるように添加及び混和することにより調製することができる。具体的には、例えば、精製水で上記成分を溶解又は懸濁させ、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。
　本実施形態に係る水性組成物は、目的に応じて種々の剤型をとることができ、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられる。
　本実施形態に係る水性組成物は、眼科用として用いることができる。また、本実施形態に係る水性組成物は、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤には人工涙液、コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）として用いることができる。
　本実施形態に係る水性組成物が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１滴又は１～２滴を１日４回点眼して用いる方法、１回１滴又は１～２滴を１日５～６回点眼して用いる方法を例示できる。
　以下、試験例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、特に記載がない限り、表中の各成分の単位は質量％である。
〔実施例１：目視による安定性評価〕
　表１に示す組成で、常法に従い水性組成物を調製した。いずれの水性組成物も塩酸及び水酸化ナトリウムにてｐＨが５．５となるように調整した。調製した各水性組成物を５ｍＬずつ３つのガラス製容器に分注し、分注した各水性組成物に硫酸鉄七水和物を４ｐｐｍの濃度となるように添加した後、６０℃で３週間静置した。
　上記条件で静置した各水性組成物を第十七改正日本薬局方の性状試験に従い無色の試験管（内径１５ｍｍ：Ｆｉｓｈｅｒｂｒａｎｄ　Ｄｉｓｐｏｓａｂｌｅ　Ｃｕｌｔｕｒ　Ｔｕｂｅｓ　Ｂｏｒｏｓｉｌｉｃａｔｅ　Ｇｌａｓｓ　１６×１５０ｍｍ（Ｃａｔ．Ｎｏ．１４－９６１－３１））に液層が３０ｍｍとなるように注ぎ入れ、訓練された評価者４名が白色光源下（照度３０００～５０００ルクス（実測値４６８０ルクス）、光源としてＨｉｒｏｋｉ社　Ｌｕｘ　Ｍｅｔｅｒ　ＦＴ３４２４を使用）にて目視で各水性組成物（ｎ＝３）の着色度合いを評価した。評価は、各評価者が下記基準に従って０～３点の評点を付け、４名の評点の平均を算出することで行った。結果を表１に示す。
　評点
　０：白色背景で着色が見られない（無色）
　１：白色背景でわずかに着色が見られる（精製水と並べて比較すれば着色が確認できる程度）
　２：白色背景で着色が見られる（精製水と並べて比較しなくても着色が確認できる程度）
　３：白色背景でなくても明らかに着色が見られる
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
〔実施例２：吸光度測定による安定性評価〕
　表２及び３に示す組成で、常法に従い水性組成物をガラス製容器（試験例１４～２１）及びポリエチレン製容器（試験例２２～３２）に注ぎ入れ調製した。なお、表２及び３において、「リン酸」はリン酸二水素ナトリウムであり、「エデト酸」はエデト酸ナトリウムである。いずれの水性組成物も塩酸及び水酸化ナトリウムにてｐＨが５．５となるように調整した。調製した各水性組成物に硫酸鉄七水和物を４ｐｐｍの濃度となるように添加した後、６０℃で１０日間静置した。
　上記条件で静置した各水性組成物を、マイクロプレートリーダーにて各水性組成物の４２０ｎｍにおける吸光度を測定した。次いで、測定した吸光度から下記（式１）、（式２）又は（式３）に従いデルゴシチニブの安定性改善率を算出した。結果を表２及び３に示す。なお、試験例１５～２１については下記（式１）、試験例２３～２５については下記（式２）、試験例２７～３２については下記（式３）をそれぞれ用いた。
（式１）安定性改善率（％）＝１００×｛（試験例１４の吸光度）－（各試験例の吸光度）｝／（試験例１４の吸光度）
（式２）安定性改善率（％）＝１００×｛（試験例２２の吸光度）－（各試験例の吸光度）｝／（試験例２２の吸光度）
（式３）安定性改善率（％）＝１００×｛（試験例２６の吸光度）－（各試験例の吸光度）｝／（試験例２６の吸光度）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　デルゴシチニブを含有する水性組成物に微量の鉄を添加すると、着色が生じる、すなわち安定性が低下することが確認された。これに対して、デルゴシチニブを含有する水性組成物にクエン酸又はリン酸を配合した試験例の水性組成物では、微量の鉄を添加した場合であっても着色が抑制される、すなわち安定性が改善することが確認された。一方、デルゴシチニブを含有する水性組成物にエデト酸又は酢酸を配合した試験例の水性組成物では、微量の鉄を添加するとクエン酸又はリン酸を配合した試験例の水性組成物と比較して着色が見られ、安定性がほとんど改善しないか、又は悪化することが確認された。
〔製剤例〕
　以下の表４及び５に製剤例を示す。表４及び５における各成分の単位は表中に明記したもの以外は全て質量％である。なお、いずれの製剤例もポリエチレン製の点眼容器に５ｍＬ充填したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006

Claims (3)

  1. 　（Ａ）デルゴシチニブ又はその塩と、（Ｂ）クエン酸、リン酸、及びそれらの塩からなる群より選択される少なくとも１種と、を含有する眼科用水性組成物。
  2. 　（Ａ）成分の含有量が、眼科用水性組成物の総量を基準として、０．００３質量％～３質量％である、請求項１に記載の眼科用水性組成物。
  3. 　（Ｂ）成分の含有量が、眼科用水性組成物の総量を基準として、０．０００１質量％～１質量％である、請求項１又は２に記載の眼科用水性組成物。
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