WO2022030540A1

WO2022030540A1 - 皮膚用組成物

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Publication number: WO2022030540A1
Application number: PCT/JP2021/028942
Authority: WO
Inventors: 有輝中村; 貴欣石亀; 航山腰
Original assignee: Maruho Co Ltd
Current assignee: Maruho Co Ltd
Priority date: 2020-08-05
Filing date: 2021-08-04
Publication date: 2022-02-10
Anticipated expiration: 2023-02-05
Also published as: CN115916273A; EP4194018A4; EP4194018A1; WO2022029938A1; JPWO2022030540A1; US20230277476A1; KR20230047960A; JP7802670B2

Abstract

本発明は、（ａ１）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、及び（ａ２）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体を含有する皮膜形成型皮膚用組成物に関する。本発明に係る組成物から形成された皮膜は、高い耐水性及び／又は高い耐摩擦性を有する一方、皮膚から洗い落としやすい。

Description

皮膚用組成物

　本発明は、皮膜形成型組成物、具体的には皮膜形成型皮膚保護剤及び皮膜形成型皮膚外用剤に関する。

　薄い皮膜を形成する液体絆創膏は、皮膚バリア機能が低下した症状（さかむけ、すりきず、ひび割れ等）に効果があるとされ、水仕事等から皮膚を保護する目的で市販されている。しかし、皮膜には、高い耐水性や高い耐摩擦性が望まれる一方、皮膚から洗い落としやすい（洗浄性が高い）ことが望まれる。これは、皮膜が洗い落としにくいと、副作用が生じたとき、速やかに皮膚から除去できない（その結果、速やかに投与を中止できない）、及び、古い皮膜が残ったままになりやすいため、その上に形成された新しい皮膜に含まれる薬効成分の皮膚透過量が低下する、といった問題が生じるためである。

　特許文献１及び２には、手指全体に塗布すると柔軟な被膜を形成し、しかも速乾性、皮膚への密着性に優れ、使用後はアルカリ性溶液により洗い流せる手指用外用剤が開示されている。特許文献３には、薄く透明な皮膜を形成でき、使用感がよく、耐水性に優れ、しかもアルカリ石鹸による洗浄が容易な被膜型皮膚保護剤が開示されている。しかし、特許文献１～３に開示された組成物はいずれも、使用後に皮膜を水（あるいはお湯）で簡単に洗い流すことができないという問題を有する。

特開２０１１－１２６７９６号公報特開２０１１－１２６７９７号公報特開平５－３２５３５号公報

　本発明は、高い耐水性及び／又は高い耐摩擦性を有する一方、優れた洗浄性を有する（皮膚から洗い落としやすい）皮膜を形成することができる皮膜形成型皮膚用組成物、具体的には皮膜形成型皮膚保護剤及び皮膜形成型皮膚外用剤を提供することを課題とする。

　本発明者らは、上記課題を解決するために検討を重ねた結果、特定のポリマーを組み合わせることによって、前記課題を解決できることを見出し、本発明を完成した。

　すなわち、本発明は以下の［１］～［１０］に関する。
［１］以下の２種類のポリマー：
　（ａ１）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、及び
　（ａ２）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体
を含有する、皮膜形成型皮膚用組成物。
［２］薬効成分としてプロプラノロール又は薬学的に許容されるその塩を含有する、［１］に記載の組成物。
［３］血管腫の治療に用いられる、［２］に記載の組成物。
［４］乳幼児の血管腫の治療に用いられる、［２］又は［３］に記載の組成物。
［５］ポリマー（ａ１）とポリマー（ａ２）の重量比が、８：２～２：８の範囲内である、［１］～［４］のいずれか１つに記載の組成物。
［６］さらに、組成物の全量（ただし、組成物がエアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対して３６重量％以上の水を含む、［１］～［５］のいずれか１つに記載の組成物。
［７］さらに、界面活性剤を含む、［１］～［６］のいずれか１つに記載の組成物。
［８］前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤及び／又は両性界面活性剤である、［７］に記載の組成物。
［９］さらに、常温で液状のエステル化合物、常温で液状の芳香族アルコール、中極性の固形エステル化合物、及びテルペン類からなる群より選択される、１種又は複数の可塑剤を含有する、［１］～［８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０］実質的に低級一価アルコールを含有しない、請求項１～９のいずれか１つに記載の組成物。

　本発明の組成物から形成された皮膜は、高い耐水性及び／又は高い耐摩擦性を有する一方、優れた洗浄性を有する。本発明の組成物は、皮膜形成型皮膚保護剤及び皮膜形成型皮膚外用剤として使用することができる。

　本発明の組成物は、特定の２種類のポリマーの組み合わせを含有することを特徴とする。本発明の組成物は、具体的には、皮膜形成型皮膚保護剤及び皮膜形成型皮膚外用剤として利用できる。

　皮膜形成型皮膚保護剤（薬効成分を含まない）は、皮膚上に噴霧又は塗布することにより薄い皮膜を形成し、皮膚を効果的に保護することが可能で、主婦湿疹に代表される手湿疹、皮脂欠乏症、アトピー性皮膚炎等の皮膚疾患の予防や治療に利用できる。
　一方、皮膜形成型皮膚外用剤（薬効成分を含む）は、皮膚上に噴霧又は塗布することにより皮膜を形成し、効果的に薬効成分を皮膚に送達可能である。また、爪や爪周囲の皮膚、粘膜に塗布した際も同様の効果が期待できる。

　本発明で用いる２種類のポリマーは、
（ａ１）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、及び
（ａ２）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体
である。
ポリマー（ａ１）とポリマー（ａ２）の重量比は、８：２～２：８が好ましく、８：２～５：５がより好ましく、８：２～６：４が特に好ましく、８：２～７：３がさらに好ましい。

　アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（ａ１）の平均分子量(Ｍｗ)は、１０，０００～１００，０００の範囲が好ましく、２０，０００～５０，０００の範囲がより好ましい。ポリマー（ａ１）の市販品の例として、オイドラギット(ＥＵＤＲＡＧＩＴ^{(登録商標)})ＲＳタイプ及びオイドラギットＲＬタイプ（いずれもエボニック・ジャパン株式会社）が挙げられる。
　オイドラギットＲＳタイプは、構成成分の組成比が１：２：０．１のアクリル酸系ポリマーである。平均分子量(Ｍｗ)が約３２，０００であり、ｐＨに関わらず水に不溶である。オイドラギットＲＳタイプは、例えば、オイドラギットＲＳ１００、オイドラギットＲＳＰＯ、オイドラギットＲＳ３０Ｄ（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（組成比１：２：０．１）を３０重量％含有する水性懸濁液）として入手可能である。
　オイドラギットＲＬタイプは、構成成分の組成比が１：２：０．２のアクリル酸系ポリマーである。平均分子量(Ｍｗ)が約３２，０００であり、ｐＨに関わらず水に不溶である。オイドラギットＲＬタイプは、オイドラギットＲＬ１００、オイドラギットＲＬＰＯ、オイドラギットＲＬ３０Ｄ（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（組成比１：２：０．２）を３０重量％含有する水性懸濁液）として入手可能である。

　アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体（ａ２）の平均分子量(Ｍｗ)は、１００，０００～１，５００，０００の範囲が好ましく、５００，０００～１，０００，０００の範囲がより好ましい、ポリマー（ａ２）の市販品の例として、オイドラギットＮＥタイプ（エボニック・ジャパン株式会社）が挙げられる。オイドラギットＮＥタイプは、構成成分の組成比が２：１のアクリル酸系ポリマーである。平均分子量(Ｍｗ)が約７５０，０００であり、ｐＨに関わらず水に不溶である。オイドラギットＮＥタイプは、例えば、オイドラギットＮＥ３０Ｄ（アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体（組成比２：１）を３０重量％含有する水性懸濁液）として入手可能である。

　本発明の組成物全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対する前記ポリマーの含有量（合計含有量）は、２重量％以上、３重量％以上、あるいは４重量％以上が適切である。例えば、６～３５重量％が好ましく、１０～３０重量％がより好ましく、１２～２０重量％が特に好ましい。なお、本発明の組成物は耐水性に優れるため、特にシリコーン系ポリマーを含まなくてもよい。

　皮膜形成型組成物は、速乾性を高めるため、エタノール、イソプロパノール等の低級一価アルコールを含有することが多いが、本発明の組成物は、低級一価アルコール（炭素数１～３の一価アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール等）を含まなくても、速乾性にすぐれ、皮膜を速やかに形成できる。本発明の組成物は、低級一価アルコールを含んでもよいが、その含有量は、組成物全量に対して１０重量％以下が好ましく、７重量％以下がより好ましく、５重量％以下が特に好ましく、３重量％以下がさらに好ましい。
　本発明の好ましい実施形態は、低級一価アルコールを実質的に含まない組成物である。実質的に含まないとは、製造工程で意図的に低級一価アルコールを添加していないことを意味する。すなわち、低級一価アルコールを実質的に含まない組成物における、低級一価アルコール含有率は通常０重量％であり、ごくわずかに混入することがあったとしても、含有率は１重量％未満（より好ましくは０．５重量％未満）である。

　通常、皮膜形成型組成物では、上記速乾性の向上に加えて、皮膜形成成分であるポリマーを溶解させるために、エタノール、イソプロパノール等の低級一価アルコールが使用される。しかし、手湿疹やアトピー性皮膚炎等のバリア機能が低下した皮膚疾患や、成人よりも皮膚が薄い乳幼児の疾患の治療に用いる場合、皮膚乾燥や刺激感のある低級一価アルコールは含まないことが好ましい。本発明は、低級一価アルコールを実質的に含有しない組成物を提供できるため、皮膚への安全性が高く、手湿疹やアトピー性皮膚炎、乳幼児の疾患を治療するのに適した組成物を提供できる。

　本発明の組成物は、少なくとも１種の界面活性剤（乳化剤）を含むことが好ましい。界面活性剤を組成物に添加することによって、皮膜の洗浄後の後残りを低減すること、及び／又は、皮膜の視認性を向上させることができる。皮膜の視認性を高めることにより、洗浄後に皮膜が除去されたか否かの確認が容易となる。前記界面活性剤は、非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤からなる群より選択される。非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤がより好ましく、非イオン性界面活性剤が特に好ましい。組成物全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対する界面活性剤の含有量は、０．１～５重量％が好ましく、０．３～４重量％がより好ましく、０．５～３重量％が特に好ましい。適切な組成物として、例えば、０．８重量％以上又は１重量％以上の界面活性剤を含む組成物が挙げられる。界面活性剤は、１種のみを使用しても、複数種を併せて使用してもよい。

　前記非イオン性界面活性剤としては、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンアルキルフェノールエーテル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ステアリン酸ポリオキシル；モノステアリン酸グリセリル、自己乳化型モノステアリン酸グリセリル、モノイソステアリン酸グリセリル、パルミチン酸グリセリル、ミリスチン酸グリセリル、オレイン酸グリセリル、トリイソオクタン酸グリセリル等のグリセリン脂肪酸エステル；ラウリン酸ジグリセリル、ステアリン酸ジグリセリル、オレイン酸ジグリセリル等のジグリセリン脂肪酸エステル；モノラウリン酸デカグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸エステル；モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル；モノパルミチン酸ソルビタン、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタン、ヤシ油脂肪酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸ソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル等が挙げられる。特に、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸ソルビタン、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、モノラウリン酸デカグリセリル、モノオレイン酸ジグリセリル、モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリルが好ましい。

　前記陽イオン性界面活性剤の具体例としては、例えば、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、ジオクタデシルジメチルアンモニウムクロリド等が挙げられる。

　前記陰イオン性界面活性剤としては、例えばアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、ヤシアルコールエトキシ硫酸ナトリウム、α－オレフィンスルホン酸ナトリウム、乳化セトステアリルアルコール、ラウロイルサルコシンナトリウム、ミリスチン酸カリウム等が挙げられる。

　前記両性界面活性剤としては、例えば、Ｎ－アルキル－Ｎ，Ｎ－ジメチルアンモニウムベタイン、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン、イミダゾリン型両性界面活性剤等が挙げられる。

　本発明の組成物は、可塑剤を含んでもよい。可塑剤としては、常温（２５℃；以下同じ）で液状のエステル化合物、常温で液状の芳香族アルコール、中極性の固形エステル化合物、及びテルペン類が挙げられる。これらは１種のみを使用しても、複数種を併せて使用してもよい。このような可塑剤を使用することにより、皮膜形成時間が短くなる（すなわち、速乾性が向上する）。

　前記常温で液状のエステル化合物の好ましい例として、クエン酸トリエチル、トリアセチン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及び中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、トリイソオクタン酸グリセリル及びトリ(カプリル・カプリン酸)グリセリルなど）が挙げられる。
　セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル及び中鎖脂肪酸トリグリセリドから選択される、常温で液状の脂肪酸エステルがより好ましく、この中でも、セバシン酸ジエチル及びアジピン酸ジイソプロピルがさらに好ましく、アジピン酸ジイソプロピルが特に好ましい。

　前記常温で液状の芳香族アルコールの好ましい例として、サリチル酸エチレングリコール及びフェノキシエタノールが挙げられ、特に、フェノキシエタノールが好ましい。

　前記中極性の固形エステル化合物としては、リン脂質（例えばレシチン、特に水素添加レシチン）及びパラオキシ安息香酸エステル等の常温で固体のエステル化合物が挙げられる。本明細書において、中極性とは、有機概念図によるα値が３５°～５５°であることを意味する。前記有機概念図とは、藤田穆により提案されたものであり、その詳細は、“ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌｅｔｉｎ”，１９５４，ｖｏｌ．２，２，ｐｐ．１６３－１７３；「化学の領域」，１９５７，ｖｏｌ．１１，１０，ｐｐ．７１９－７２５；「フレグランスジャーナル」，１９８１，ｖｏｌ．５０，ｐｐ．７９－８２などで説明されている。即ち、全ての有機化合物の根源をメタン（ＣＨ₄）とし、他の化合物は全てメタンの誘導体とみなして、その炭素数、置換基、変態部、環などにそれぞれ一定の数値を設定し、そのスコアを加算して有機性値及び無機性値を求める。この値を、有機性値をＸ軸、無機性値をＹ軸にとった図上にプロットした際の傾き、その角度がα値である。

　常温で液状のエステル化合物の併用例としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、トリイソオクタン酸グリセリル及びトリ(カプリル・カプリン酸)グリセリルなど）と、クエン酸トリエチル、トリアセチン、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル又はアジピン酸ジイソプロピルとの組合せが挙げられる。

　常温で液状のエステル化合物と常温で液状の芳香族アルコールとの併用例としては、中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、トリイソオクタン酸グリセリル及びトリ(カプリル・カプリン酸)グリセリルなど）と、サリチル酸エチレングリコール又はフェノキシエタノールとの組合せが挙げられる。

　テルペン類の好ましい例としては、リモネン及びメントールが挙げられる。

　本発明の組成物全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対する可塑剤の含有量は、０．５重量％以上又は１重量％以上でもよく、例えば、１．３～３５重量％が好ましく、１．５～２０重量％がより好ましく、１．７～１２重量％が特に好ましく、２～８重量％がさらに好ましい。可塑剤の量が１．３重量％より少ないと皮膜形成性や耐水性が低下し、３５重量％より多くなると、皮膜がべたつきやすくなるため好ましくない。

　本発明の組成物は、水を含むことができる。本発明で用いる水は、特に精製水であることが好ましい。本発明の組成物全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対する水の含有量は、３６重量％以上が好ましく、５０重量％以上がより好ましい。より具体的には、３６～９２重量％が好ましく、４３～８９重量％がより好ましく、５０～８７重量％が特に好ましく、６４～８５重量％がさらに好ましい。水を多量に（３６重量％以上）含む組成物は、さっぱりとした使用感を呈する。なお、オイドラギットＲＳ３０Ｄ、ＲＬ３０Ｄ、及びＮＥ３０Ｄは、いずれもアクリル系ポリマーを３０重量％含有する水性懸濁液として提供されている。これらの水性懸濁液中に含まれる水（水性懸濁液の７０重量％に相当）も本発明で用いる水に該当する。

　本発明の組成物は、皮膜のてかりを抑えるために、例えば、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、タルク、及び炭酸カルシウムから選択される１種以上の物質を含有することができる。本発明の組成物の全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対するこれらの物質の含有量は、０．８～３重量％が好ましく、１～３重量％が特に好ましい。

　本発明の組成物は、上記成分の他に、ｐＨ調節剤を含有することができる。前記ｐＨ調節剤の例としては、リン酸塩、クエン酸塩、水酸化物、塩酸等が挙げられる。前記ｐＨ調節剤は、一種のみを用いてもよく、複数を併用してもよい。本発明の組成物全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対するｐＨ調節剤の含有量は、０．０１～１重量％が好ましく、０．１～０．５重量％が特に好ましい。
　特に、組成物のｐＨが４以上であると、皮膜の耐水性が向上するため好ましい。好ましいｐＨの範囲は、５～９であり、より好ましくは、６～８である。

　本発明の組成物は、さらに、増粘剤（例えば、疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース［別名：ヒドロキシプロピルメチルセルロースステアロキシエーテル］、ゼラチン、ポリオキシエチレングリコール等）、保存剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノキシエタノール等）、安定化剤（例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、クエン酸ナトリウム、クエン酸、アスコルビン酸、マンニトール、ソルビン酸、ソルビトール、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン類等）などの添加剤を含むことができる。本発明の組成物全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対する前記各添加剤の含有量は、それぞれ０．０１～２重量％が好ましく、０．０５～１重量％がより好ましく、前記各添加剤の含有量の合計は５重量％以下が好ましく、４重量％以下がより好ましく、３重量％以下が特に好ましい。

　本発明の組成物は、例えば、アトピー性皮膚炎に代表されるような慢性皮膚疾患をはじめ、各種皮膚疾患の治療に有効な薬効成分を含有することができる。
　前記薬効成分としては、例えば、以下の成分が挙げられるが、これらに限定されない。
　・ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、クロベタゾール17－プロピオネート、デキサメサゾン17－バレレート、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、ジフルプレドナート、及びベタメタゾン酪酸エステルプロピオン酸エステル等のステロイド系抗炎症薬；
　・インドメタシン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、フェルビナク、ピロキシカム、イブプロフェンピコノール、ベンザダック、フルフェナム酸ブチル、及びブフェキサマック等の非ステロイド系抗炎症薬；
　・ラノコナゾール、トルナフテート、クロトリマゾール、ビフォナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸ケトコナゾール、硝酸オモコナゾール、硝酸オキシコナゾール、エキサラミド、トリシクラート、及びシッカニン等の抗真菌薬；
　・オゼノキサシン、及びクリンダマイシン等の抗菌薬；
　・ケトチフェン、アゼラスチン及びそれらの塩、マレイン酸クロムフェニラミン、オキサイトミド、トラニラスト、及びクロモグリコール酸ナトリウム等の抗アレルギー薬；
　・リドカイン、及びプロピトカイン等の局所麻酔薬；
　・アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、アメナメビル、ビダラビン等及びそれらの塩等の抗ウィルス薬；
　・ヘパリン類似物質、ヒアルロン酸、及び尿素等の保湿薬；
　・線維芽細胞増殖因子、及びブクラデシンナトリウム等の創傷治療薬；
　・過酸化ベンゾイル、及びアダパレン等のざ瘡治療薬；
　・マキサカルシトール等の尋常性乾癬等角化症治療薬；
　・β遮断薬等の不整脈、高血圧、心筋梗塞、狭心症、片頭痛、血管腫治療薬；
　・サリチル酸、モノ・トリクロロ酢酸、グルタールアルデヒド、フェノール、タカルシトール、カルシポトリオール、マキサカルシトール、カルシトリオール、アルファカルシドール、エルデカルシトール、ブレオマイシン、５－ＦＵ、ポドフィリン、レチノイド、ヨクイニンエキス、イミキモド、シメチジン、インターフェロン等の尋常性疣贅治療薬；
　・アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、アメナメビル、ビダラビン、プレガバリン、ガバペンチン、デュロキセチン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、イミプラミン、ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液、トラマドール、トラマドール・アセトアミノフェン、フェンタニル、オキシコドン、ブプレノルフィン、メキシレチン、エパルレスタット、モルヒネ等の帯状疱疹後神経痛治療薬。

　β遮断薬としては、例えば、アセブトロール、ベタキソロール、カルテオロール、カルベジロール、ラベタロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロプラノロールを挙げることができる。このようなβ遮断薬を含む本発明の組成物は、不整脈、高血圧、片頭痛、及び血管腫等の治療薬として用いることができる。

　β遮断薬を用いる場合、本発明に係る組成物は、血管腫（特に乳幼児の血管腫）の治療に用いることができ、例えば、毛細血管腫や類上皮血管腫、類洞血管腫、紡錘細胞血管腫、房状血管腫（tufted angioma）、血管内皮腫（すなわちカポジ様血管内皮腫）、フォンヒッペル－リンダウ症候群における血管腫、ブルタヴィーユ病における線維血管腫および血管脂肪腫、化膿性肉芽腫、血管肉腫、例えばカポジ肉腫、増殖性の動静脈奇形、腫瘍に関連した血管増殖を含んでなる群から選択される血管腫瘍（ただし、これらに限定されない）を治療するために用いることができる。本発明の組成物を血管腫の治療に用いる場合は、増殖期に用いるのが好適である。

　本発明の組成物の好ましい一例として、プロプラノロール又は薬学的に許容されるその塩を含む組成物が挙げられる。薬学的に許容される塩としては、塩酸、臭酸、硫酸、硝酸、燐酸等の無機酸から形成される塩、又は、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、蓚酸、リンゴ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマール酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、アンデル酸、メタンスルフォン酸、エタンスルフォン酸、ｐ－トルエン－スルフォン酸、サリチル酸等の有機酸から形成される塩が挙げられる。特にプロプラノロール塩酸塩（塩酸プロプラノロール）を含む組成物が好ましい。プロプラノロール又は薬学的に許容されるその塩（特に、プロプラノロール塩酸塩）を含む本発明の組成物の好ましい適応症として、血管腫（例えば、乳幼児の血管腫）が挙げられる。

　本発明に係る組成物は、高い耐水性及び／又は高い耐摩擦性を有するだけでなく、優れた洗浄性を有することから、皮膜に含まれる薬効成分による副作用が生じた場合には、皮膜を速やかに皮膚から除去することによって、薬効成分の使用を中断することができる。そのため、本発明の組成物は、高い安全性が求められる乳幼児の疾患治療薬として特に好適である。

　本発明に係る組成物は、これに限定されないが、液剤、ローション剤、ゲル剤、クリーム剤、エアゾール剤等の形態で用いることができる。

　本発明の組成物全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対する薬効成分の含有量は、０．０１～５重量％が好ましく、０．１～１重量％がより好ましく、０．１～０．５重量％が特に好ましい。

　本発明の組成物は、前述したポリマー、薬効成分、可塑剤、界面活性剤、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、タルク、炭酸カルシウム、ｐＨ調節剤、添加剤、水以外の他の成分を含んでもよいが、本発明の組成物全量（ただし、エアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対する他の成分の含有量は、合計で５重量％以下が好ましく、３重量％以下がより好ましく、１重量％以下が特に好ましい。

　本発明の組成物は、噴射剤を含有するエアゾール剤であってもよい。噴射剤として、例えば、ジメチルエーテル（ＤＭＥ）、又はＤＭＥと液化天然ガス（ＬＰＧ）の混合物が挙げられる。噴射剤のより好ましい例として、ＤＭＥが挙げられる。
　本発明のエアゾール剤中の噴射剤の含有量は、噴射剤を除いた組成物１００重量部に対して、３０～５０重量部が好ましく、３５～５０重量部がより好ましく、４０～４６重量部が特に好ましい。

　本発明に係る組成物の皮膚への塗布量・塗布頻度は、皮膚の症状、組成物中の薬物の濃度、患者の年齢等に応じて適宜調節すればよい。通常、１日１回～数回の塗布が適切である。

　なお、先行する段落で、本発明の組成物に使用される必須成分及び任意成分の好ましい化合物名を記載してきたが、本発明の組成物には、これらを任意に組み合わせて得られる組成物及び各成分の濃度範囲を任意に組み合わせて得られる組成物も含まれる。また、前記の濃度等の数値範囲も任意に組み合わせ可能であり、数値範囲が複数記載されている場合、各数値範囲の上限値又は下限値も任意に組み合わせ可能である。

　以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。
＜使用したポリマー＞
（ａ１）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（構成成分の組成比は１：２：０．１　平均分子量(Ｍｗ)：約３２，０００　ｐＨに関わらず水に不溶）
（ａ２）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体（構成成分の組成比は２：１　平均分子量(Ｍｗ)：約７５０，０００　ｐＨに関わらず水に不溶）

＜使用した可塑剤＞
　アジピン酸ジイソプロピル（DID）、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、サリチル酸エチレングリコール、フェノキシエタノール
＜使用した界面活性剤＞
　ポリオキシエチレン硬化ひまし油（NIKKOL HCO-60）
　トリステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン（NIKKOL TS-30V、ポリソルベート65／PS65）
　ポリオキシエチレンラウリルエーテル（4.2E.O）（NIKKOL BL-4.2）
　ポリオキシエチレンヤシ油脂肪酸ソルビタン（20E.O）（NIKKOL TL-10）
　モノオレイン酸ポリエチレングリコール（10E.O.）（NIKKOL MYO-10V）
　モノラウリン酸デカグリセリル（NIKKOL Decaglyn 1-L）
　モノオレイン酸ジグリセリル（NIKKOL DGMO-90V）
　モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル（PEG-5）（NIKKOL TMGS-5V）
　モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル（PEG-15）（NIKKOL TMGS-15V）
　ラウロイルサルコシンナトリウム（NIKKOL サルコシネート LN）
　ミリスチン酸カリウム（ノンサールMK-1）
　ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン（NIKKOL AM-301）
　ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン（NIKKOL AM-3130N）
＜使用した増粘剤＞
　疎水化ヒドロキシプロピルメチルセルロース（疎水化ＨＰＭＣ）
＜使用した薬効成分＞
　プロプラノロール塩酸塩

＜調製方法＞
　各ポリマー及び精製水を秤取し、及び任意で、可塑剤／界面活性剤／増粘剤／薬効成分を加え、均一になるまで撹拌した。各製剤例（製剤例１～５８）の組成は、表２，４～１１に示す通りである（表中の各成分の数値は重量％を示す）。表に示すポリマー及び界面活性剤の含有量は、固形分の含有量であり、表に示す精製水の含有量は、ポリマー及び／又は界面活性剤の水性懸濁液（水分散液）又は水溶液を用いた場合は、水性懸濁液又は水溶液中に含まれる水と、添加した精製水の合計量である。

［実施例１］
　製剤１５μＬを各パネラーの手の甲に直径約２５ｍｍサイズに塗り広げて、皮膜を形成し、皮膜の視認性について評価した。
　また、皮膜が完全に乾燥した後、３７℃のお湯に手を３０秒間浸漬し、お湯から手を出した後、皮膜を２分間擦り、下記の洗浄性２項目をそれぞれ評価して、スコア化した（洗浄性及び視認性のいずれも、パネラーは１４名）。表２に示す合計スコアは、各スコアの数値とそのスコアの判定人数とを掛けて得られる値を合計したものである。

　表２に示すように、ポリマーとしてポリマー（ａ１）のみを使用した製剤例１と比べて、ポリマー（ａ１）と（ａ２）を混合した製剤例２～４は、洗浄時間がより短く、後残りがより少ない結果となった。また、製剤例２～４を比較したところ、後残りについては、界面活性剤（ＨＣＯ-６０）を添加したほうが、より少なかった。特に界面活性剤の濃度が高い製剤例４では、パネラー１４人のうち１１人が、後残りなし（スコア４）と評価した。視認性については、界面活性剤の濃度に依存して、視認性が高まることが確認された。他方、製剤例２～４を用いてプレパラート上に形成した皮膜は、水に１０分間浸潤しても、剥がれず、高い耐水性を示すことから、本発明により、高い耐水性と高い洗浄性の両方を有する皮膜が形成できることが確認された。

［実施例２］
　ポリマー（ａ１）と（ａ２）の混合割合を、９：１、８：２、７：３、６：４とした製剤（製剤例５～８）を調製し、それらの洗浄性を、ポリマー（ａ１）と（ａ２）の混合割合が５：５の製剤例９の洗浄性と比較した。比較基準として採用した製剤例９は、実施例１において高い洗浄性を示すことが確認された製剤例４に、薬効成分及び増粘剤を加えたものであり、製剤例４と同様の高い洗浄性を示す。

＜洗浄性の評価方法＞
　製剤１５μＬを各パネラーの手の甲に直径約２５ｍｍサイズに塗り広げ、５分以上乾燥した。
　皮膜が乾燥した後、身体用の拭き取りシートを用いて、３０秒間優しくこすり、以下の基準で評価してスコア化した（ｎ＝４）。

　各製剤例の組成と各パネラーによる評価を以下の表に示す。

　表４に示すように、ポリマー（ａ１）及び（ａ２）の比が９：１の製剤（製剤例５）の洗浄性は、製剤例９ほど高くはなかったが、求められる洗浄性の基準は満たしていた。ポリマー（ａ１）及び（ａ２）の比が８：２の製剤（製剤例６）では、製剤例５よりも高い洗浄性が観察され、ポリマー（ａ１）及び（ａ２）の比が７：３の製剤（製剤例７）及び６：４の製剤例（製剤例８）は、５：５の製剤例９と同等の洗浄性を示した。

［実施例３］
　ポリマーとして、ポリマー（ａ１）のみ、又はポリマー（ａ１）と（ａ２）を７：３もしくは５：５の割合で含む製剤を調製し、以下の基準で耐摩擦性を評価した。
＜耐摩擦性の評価＞
　スライドガラスの質量（Ａ）を測定する。
　製剤１００μＬを、へらを用いてスライドガラスの全面に均一に塗布し、３０℃に設定したミニジェットオーブンで５分間乾燥させる。その後、ミニジェットオーブンからスライドガラスを取り出し、その質量（Ｂ）を測定する。次に、スライドガラスの製剤塗布面に乾いたペーパータオルを載せ、その上から１００ｇの重りを載せて、スライドガラス全体に均一に力がかかるように２０回拭き取った後、スライドガラスの質量（Ｃ）を測定する。以下の式により、各質量から拭き取り後の製剤残存率を算出する。試験を３回繰り返し、製剤残存率の平均値及び標準偏差を求める。

　各製剤の組成と耐摩擦性の評価を表５に示す。

　表５に示すように、ポリマー（ａ１）を単独で含む製剤（製剤例１０）と比べて、ポリマー（ａ１）と（ａ２）を７：３で含む製剤（製剤例１１）及び５：５で含む製剤（製剤例１２）は、高い耐摩擦性を示した。このことから、ポリマー（ａ１）と（ａ２）を含む組成物が、洗浄性に優れる一方、摩擦に対しては高い抵抗性を示し、皮膚から取れにくいことが確認された。

［実施例４］
　可塑剤（ＤＩＤ）の量を変更した製剤を調製し、実施例２に記載の洗浄性の評価方法、及び、実施例３に記載の耐摩擦性の評価方法を用いて、洗浄性及び耐摩擦性を評価した。各製剤の組成と評価結果を表６に示す。表６中の「評価不可」は、製剤例９とは洗浄時の皮膜カスの出方が異なるため、評価が困難であったことを示す。

　表６に示すように、耐摩擦性はすべての製剤で良好であった。また、すべての製剤が求められる洗浄性の基準を満たしており、特に、可塑剤が３～１０重量％の製剤例１６～２１の洗浄性が良好であった。可塑剤の量が増えるにつれ、皮膜形成時間が短くなる（速乾性が高まる）傾向が観察されたが、可塑剤を２０重量％含む製剤例２２は、皮膚に塗布すると即皮膜が形成されるため、均一な皮膜を形成しにくかった。

［実施例５］
　可塑剤の種類を変更した製剤を調製し、実施例４と同様に、洗浄性及び耐摩擦性を評価した。各製剤の組成と評価結果を表７に示す。

　表７に示すように、可塑剤として、クエン酸トリエチル、トリアセチン、サリチル酸エチレングリコールを使用した場合、耐摩擦性が低下する傾向があった。可塑剤として、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、又はフェノキシエタノールを使用した場合は、耐摩擦性及び洗浄性が良好であった。

［実施例６］
　界面活性剤（ＰＳ６５）の量を変更した製剤を調製し、実施例４と同様に、洗浄性及び耐摩擦性を評価した。各製剤の組成と評価結果を表８に示す。

　表８に示すように、界面活性剤を含まない製剤例３０の洗浄性は、製剤例９ほど高くはなかったが、求められる洗浄性の基準を満たすことは確認できた。界面活性剤を１重量％以上含む製剤例３２～３６は、良好な洗浄性を示した。

［実施例７］
　界面活性剤の種類を変更した製剤を調製し、実施例４と同様に、洗浄性及び耐摩擦性を評価した。各製剤の組成と評価結果を表９及び表１０に示す。

　表９に示すように、非イオン性界面活性剤を含む製剤例３７～４３は、良好な洗浄性と耐摩擦性を示した。
　表１０に示すように、陰イオン性界面活性剤又は両性界面活性剤を使用した場合も、耐摩擦性は良好であった。洗浄性については、表１０に「評価不可」と示すように、陰イオン性界面活性剤を使用した場合、洗浄時に皮膜が溶け落ちるため、皮膜を皮膚から洗い流せたかどうかの判断が難しかった。両性界面活性剤を使用した場合も、パネラー１及び２は、評価不可と判断したが、さらに、表１に示した洗浄性（皮膚の後残り）に関する試験をパネラー３名について実施した結果、製剤例４６及び製剤例４７では、スコア４（残りなし）が２名、スコア３（３割以下残っている）が１名であり、両性界面活性剤を使用した場合も、洗浄性に問題のない製剤が調製可能であった。
実施例７の結果から、界面活性剤として非イオン性界面活性剤又は両性界面活性剤を使用した場合、目視による皮膜除去の確認が容易になることが分かった。

［実施例８］
　ポリマー（ａ１）及び（ａ２）の量を変更した製剤を調製し、実施例４と同様に、洗浄性及び耐摩擦性を評価した。各製剤の組成と評価結果を表１１に示す。

　表９に示すように、ポリマー(ａ１)及び(ａ２)の合計量が１．２重量％の製剤例４８は、他の製剤と比べて耐摩擦性が低かった。これに対して、ポリマー(ａ１)及び(ａ２)の合計量が２．４重量％～２４重量％の製剤例４９～５８は、良好な洗浄性と耐摩擦性を示した。

Claims

　以下の２種類のポリマー：
　（ａ１）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル・メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、及び
　（ａ２）アクリル酸エチル・メタクリル酸メチル共重合体
を含有する、皮膜形成型皮膚用組成物。
　薬効成分としてプロプラノロール又は薬学的に許容されるその塩を含有する、請求項１に記載の組成物。
　血管腫の治療に用いられる、請求項２に記載の組成物。
　乳幼児の血管腫の治療に用いられる、請求項２又は３に記載の組成物。
　ポリマー（ａ１）とポリマー（ａ２）の重量比が、８：２～２：８の範囲内である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
　さらに、組成物の全量（ただし、組成物がエアゾール剤の場合は噴射剤を除く）に対して３６重量％以上の水を含む、請求項1～５のいずれか１項に記載の組成物。
　さらに、界面活性剤を含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
　前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤及び／又は両性界面活性剤である、請求項７に記載の組成物。
　さらに、常温で液状のエステル化合物、常温で液状の芳香族アルコール、中極性の固形エステル化合物、及びテルペン類からなる群より選択される、１種又は複数の可塑剤を含有する、請求項１～８のいずれか１項に記載の組成物。
　実質的に低級一価アルコールを含有しない、請求項１～９のいずれか１項に記載の組成物。