WO2022097601A1 - 血管疾患治療用組成物、血管疾患予防用組成物、高血圧治療用組成物、及び高血圧予防用組成物 - Google Patents

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vascular disease
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信宏 財満
千尋 岸
有希 竹本
晋一 松村
百合 吉岡
好平 岩本
祥平 牧野
和哉 山田
崇典 小林
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Inabata Koryo Co Ltd
Sunsho Pharmaceutical Co Ltd
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Kindai University
Inabata Koryo Co Ltd
Sunsho Pharmaceutical Co Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for treating vascular disease, a composition for preventing vascular disease, a composition for treating hypertension, and a composition for preventing hypertension. More specifically, the present invention relates to a composition for treating vascular disease containing caryophyllene, a composition for preventing vascular disease, a composition for treating hypertension, and a composition for preventing hypertension.
  • Non-Patent Document 6 There is also a report that green tea-derived polyphenols prevent abdominal aortic aneurysm. Some foods have an antioxidant effect but do not have the effect of preventing the degradation of the extracellular matrix of blood vessels, and even though they have an antioxidant effect, they also have the effect of preventing the degradation of the extracellular matrix of blood vessels. I can't say I have it. Furthermore, in order to prevent the degradation of the extracellular matrix of blood vessels by using fish oil, sesame extract, isoflavone, black soybean extract, green tea-derived polyphenol, etc., there is a problem that a large amount must be ingested in food. As an example, in the case of sesame extract, it is necessary to take about 10 mg per day every day, which is troublesome and financially burdensome.
  • a composition for treating vascular disease, preventing vascular disease, treating hypertension or preventing hypertension which comprises caryophyllene.
  • a composition for treating vascular disease, preventing vascular disease, treating hypertension or preventing hypertension which comprises caryophyllene.
  • the composition according to [1], wherein caryophyllene improves arterial stiffness or suppresses the enhancement of arterial stiffness.
  • composition according to [6] The composition according to [1], wherein caryophyllene suppresses matrix metalloproteinase.
  • the caryophyllene is chojinoki, caraway, basil, oregano, hop, cinnamon, cinnamon tree, rosemary, hemp, hemp, cannabis, black pepper, lavender, malabatram, ylang ylang, copaiba, guinea ginger, curry leaf, and these.
  • a cigarette comprising the cigarette filter according to [13] or [14].
  • a smoking device comprising the cigarette filter according to [13] or [14].
  • [17] A cigarette containing the composition according to any one of [1] to [11].
  • [18] A food or drink containing the composition according to any one of [1] to [12].
  • [19] A pharmaceutical containing the composition according to any one of [1] to [12].
  • [21] A method for treating vascular disease, a method for treating hypertension, a method for preventing vascular disease, or a method for preventing hypertension, which comprises administering a composition containing caryophyllene.
  • [21-1] 21.
  • vascular disease or hypertension is a disease induced by ingestion of nicotine.
  • composition according to [31] wherein cariophyllene improves arterial stiffness or suppresses the increase in arterial stiffness to treat vascular disease, treat hypertension, prevent vascular disease, or prevent hypertension.
  • cariophyllene improves arterial stiffness or suppresses the increase in arterial stiffness to treat vascular disease, treat hypertension, prevent vascular disease, or prevent hypertension.
  • cariophyllene suppresses extracellular matrix degradation of blood vessels to treat vascular disease, treat hypertension, prevent vascular disease, or prevent hypertension.
  • cariophyllene suppresses fiber destruction of blood vessels to treat vascular disease, treat hypertension, prevent vascular disease, or prevent hypertension.
  • composition according to [31] wherein cariophyllene suppresses the destruction of the elastic plate of a blood vessel to treat vascular disease, treat hypertension, prevent vascular disease, or prevent hypertension.
  • caryophyllene suppresses matrix metalloproteinase to treat vascular disease, treat hypertension, prevent vascular disease, or prevent hypertension.
  • cariophyllene suppresses an increase in blood pressure to treat vascular disease, treat hypertension, prevent vascular disease, or prevent hypertension.
  • composition capable of easily treating or preventing vascular disease or hypertension, or a method capable of treating or preventing vascular disease or hypertension.
  • FIG. 1 shows a caryophyllene-filled flask used in an example.
  • FIG. 2 is estimated when the capsule in the filter containing the easily disintegrating seamless capsule containing 15% by mass of ⁇ -caryophyllene was disintegrated and the cigarette was smoked at a frequency of 20 per hour. , Changes in serum concentration of ⁇ -caryophyllene are shown.
  • composition of one aspect of the invention comprises caryophyllene.
  • caryophyllene examples include ⁇ -caryophyllene, ⁇ -caryophyllene, isocaryophyllene, caryophyllene metabolism or derivatives (for example, caryophyllene oxide such as ⁇ -caryophyllene oxide).
  • the composition of one aspect of the present invention may contain these individually or in combination of two or more.
  • caryophyllene preferably contains ⁇ -caryophyllene and may further contain non- ⁇ -caryophyllene caryophyllene [eg, at least one selected from the metabolism or derivatives of ⁇ -caryophyllene, isocaryophyllene, caryophyllene].
  • the proportion of ⁇ -caryophyllene in the whole caryophyllene is, for example, 30% by mass or more, 50% by mass or more, 70% by mass or more, 80% by mass or more, 90% by mass or more, 95. It may be mass% or more, 100 mass% (substantially 100 mass%), or the like.
  • ⁇ -caryophyllene may be generically including those including caryophyllene which is not ⁇ -caryophyllene.
  • Caryophyllene such as ⁇ -caryophyllene is not particularly limited, but for example, chowjinoki, caraway, basil, oregano, hop, cinnamon, cinnamon tree, rosemary, asa, hemp, cannabis, black pepper, lavender, malabathrum, Iran Iran, etc. It may be derived from pepper, cinnamon tree, curry leaf, essential oils thereof, etc. (eg, it may be extracted or concentrated).
  • caryophyllene a commercially available product may be used, or a product manufactured (purified) by a conventional method (chemically synthesized product) may be used.
  • the content of caryophyllene in the composition of one aspect of the present invention is not particularly limited, but is appropriately depending on the desired function (for example, volatilization promotion, dissolution promotion, freezing resistance, caryophyllene function, etc.), dosage form and the like. You can choose.
  • the content (ratio, concentration) of cariophyllene is 0.01% by mass or more, 0.05% by mass or more, 0.1% by mass or more, 0.5% by mass or more.
  • the range of the concentration (ratio) of caryophyllene may be set by appropriately combining the lower limit value and the upper limit value of the above range (for example, 0.1 to 90% by mass, 10 to 50% by mass, etc.). The same applies to all descriptions of the scope in the specification). Therefore, the content of caryophyllene in the composition of one aspect of the present invention is, for example, 1% by mass or more, 3 to 99% by mass, 5 to 80% by mass, 5 to 90% by mass, 15 to 30% by mass, or the like. Can be mentioned.
  • the ratio (concentration) of caryophyllene to the total amount (total amount) of caryophyllene and fats and oils [when the total amount is 100% by mass] is also , Caryophyllene concentration range in the above composition (for example, 1% by mass or more, 10% by mass or more, 5 to 90% by mass, etc.) may be selected.
  • cariophyllene has alleviation (improvement, suppression) of anxiety [for example, vehicle sickness, nocturnal urinary disease, stress-induced urticaria], reduction of stress (improvement, suppression), ⁇ -secretase inhibition (inhibition of ⁇ -secretase activity),
  • anxiety for example, vehicle sickness, nocturnal urinary disease, stress-induced urticaria
  • ⁇ -secretase inhibition inhibition of ⁇ -secretase activity
  • Functions such as prevention or improvement of dementia (or dementia, for example, senile dementia such as Alzheimer-type dementia) are known (reported). Therefore, the composition of the present invention may be used (in applications) for the purpose of imparting (or obtaining) such a function (action), depending on the mode of use thereof.
  • the daily intake of caryophyllene is not particularly limited, but for example, 0.1 mg or more, 0.5 mg or more, 1.0 mg or more, 2.0 mg or more, 3.0 mg or more, 4.0 mg or more, 5.0 mg or more, 6.0 mg or more, 7.0 mg or more, 10.0 mg or more, 15.0 mg or more, 20.0 mg or more, 30.0 mg or more, 40.0 mg or more, 50.0 mg or more, 60.0 mg or more, 70.0 mg or more, 80.0 mg or more, 90.0 mg or more, 100.0 mg or more, 150.0 mg or more, 200.0 mg or more, 250.0 mg or more, 300.0 mg or more, 350.0 mg or more, 400.0 mg or more, 450.0 mg or more, 500.0 mg or more, 550.0 mg or more, 600.0 mg or more, 650.0 mg or more, 700.0 mg or more, 750.0 mg or more, 800.0 mg or more, 850.0 mg or more, 900.0 mg or more, 950.0 mg or more, 1000.0 mg or more, 1100.0 mg or more, 1200.0
  • fats and oils examples include vegetable oils (eg, soybean oil, rapeseed oil, corn oil, sesame oil, flaxseed oil, cottonseed oil, egoma oil, olive oil, rice oil, palm oil, jojoba oil, sunflower oil, camellia oil, etc.) and animal oils (eg, camellia oil).
  • vegetable oils eg, soybean oil, rapeseed oil, corn oil, sesame oil, flaxseed oil, cottonseed oil, egoma oil, olive oil, rice oil, palm oil, jojoba oil, sunflower oil, camellia oil, etc.
  • animal oils eg, camellia oil.
  • MCT medium-chain fatty acid triglyceride
  • Oils and fats may be used alone or in combination of two or more.
  • the fat and oil may contain at least MCT.
  • the ratio of MCT to the total fat and oil is, for example, 10% by mass or more, 30% by mass or more, 50% by mass or more, 70% by mass or more, 80% by mass or more, 90% by mass or more. It may be 100% by mass (MCT only) or the like.
  • the fat and oil can function as a medium (solvent, carrier) of the composition, and depending on the type (for example, MCT, etc.), the fat and oil are relatively volatile and soluble in the fragrance, and the freezing resistance of the fragrance and the fat and oil itself. In many cases, it is good (or does not significantly decrease), and from such a viewpoint, a part of caryophyllene or the like can be preferably replaced with an oil or fat (particularly, MCT or the like). Further, the use of fats and oils (MCT or the like) may be advantageous in terms of encapsulation and the like. Furthermore, fats and oils do not seem to affect the scent and are easy to use in combination with fragrances and caryophyllene.
  • the proportion (amount, concentration) of fats and oils is, for example, 0.1% by mass or more (for example, 0.5% by mass or more) and 1% by mass or more (for example, 5% by mass or more). ), 10% by mass or more (for example, 15% by mass or more), 20% by mass or more (for example, 25% by mass or more), 30% by mass or more (for example, 35% by mass or more), 40% by mass or more (for example, 45% by mass).
  • % Or more 50% by mass or more (for example, 55% by mass or more), 60% by mass or more (for example, 65% by mass or more), 70% by mass or more (for example, 75% by mass or more), 80% by mass or more (for example, It may be 85% by mass or more), 90% by mass or more (for example, 95% by mass or more), 99% by mass or less (for example, 95% by mass or less), 90% by mass or less, 80% by mass or less, 70% by mass. % Or less, 60% by mass or less, 50% by mass or less, 40% by mass or less, 30% by mass or less, 20% by mass or less, and the like.
  • the carrier that may be contained in the composition of one aspect of the present invention is not particularly limited, and for example, acids (for example, fatty acids such as capric acid, capric acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, oleic acid, and linoleic acid).
  • acids for example, fatty acids such as capric acid, capric acid, eicosapentaenoic acid, docosahexaenoic acid, oleic acid, and linoleic acid).
  • Hydrocarbons eg, liquid paraffin, squalane, vaseline
  • silicones eg, silicone oil, etc.
  • synthetic polymers eg, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • natural polymers or Derivatives thereof eg, carrageenan, alginic acid, cellulose, guar gum, xanthan gum, quince seed, dextran, gellan gum, hyaluronic acid, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, cationized guar gum, acetylated hyaluronic acid, sodium alginate, etc.
  • lower grades examples thereof include alcohols (eg, ethanol, isopropanol, etc.), polyhydric alcohols (eg, ethylene glycol, glycerin, propylene glycol, butylene glycol, diglycerin, dipropylene glycol
  • the properties of the carrier can be selected depending on the form of the composition and the like, and may be solid, liquid or the like, and may be non-volatile or volatile.
  • the liquid carrier can also be called a solvent.
  • the emulsifier (surfactant) that may be contained in the composition of one aspect of the present invention is not particularly limited, but for example, a nonionic surfactant [for example, a sugar fatty acid ester (for example, a sucrose fatty acid ester, a maltose fatty acid ester). , Lactose fatty acid ester), propylene glycol fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, organic acid monoglyceride] and the like.
  • a nonionic surfactant for example, a sugar fatty acid ester (for example, a sucrose fatty acid ester, a maltose fatty acid ester). , Lactose fatty acid ester), propylene glycol fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyglycerin fatty acid ester, organic acid monogly
  • the proportion (concentration) of the emulsifier in the composition can be selected according to the mode, use, etc. of the composition and is not particularly limited, but is, for example, 40% by mass or less (for example, 35% by mass or less). It can be selected from a range of degrees, for example, 30% by mass or less (for example, 25% by mass or less), preferably 20% by mass or less (for example, 15% by mass or less), and more preferably 10% by mass or less (for example, 8% by mass). It may be 5% by mass or less (for example, 4% by mass or less, 3% by mass or less, 1% by mass or less, etc.).
  • the lower limit of the proportion (concentration) of the emulsifier can be selected according to the mode of the composition, the intended use, etc., and is not particularly limited, but is, for example, 0.01% by mass, 0.1% by mass, 0.5% by mass, 0. It may be 7.7% by mass, 1% by mass, 1.2% by mass, 1.5% by mass, 2% by mass, 3% by mass or the like.
  • the composition of one embodiment of the present invention comprises a dicarboxylic acid ester, a diol ester, a monocarboxylic acid ester, an ester of a polyol having 3 or more hydroxy groups, an ester of a polycarboxylic acid having 3 or more carboxy groups, a polyol ether, and a polyamine.
  • at least one component selected from alcohols having 6 or more carbon atoms may be contained.
  • such components are often relatively good in terms of solubility of fragrances (for example, menthol-containing fragrances), freezing resistance of fragrances and fats and oils themselves, and the like.
  • such a component may be able to further improve the solubility of the fragrance and the freezing resistance of the fragrance or the fat itself in combination with caryophyllene.
  • composition of one aspect of the invention is oral, parenteral, transpulmonary, intraperitoneal, intravenous, intraarterial, transdermal, sublingual, intramuscular, rectal, intraoral (transbuccally), intranasal.
  • Routes selected from the group consisting of via inhalation, intravaginal, intraocularly, via topical delivery, subcutaneously, intrafatally, intra-arterial and intrathecal can be administered by a wide range of routes of administration, including but not limited to. .. In one unique variation, administration is oral or transpulmonary.
  • Oral administration may be accompanied by swallowing if the composition enters the bloodstream through the gastrointestinal tract.
  • oral administration may involve mucosal administration (eg, oral, sublingual, suprasing) in which the compound enters the bloodstream through the oral mucosa.
  • Suitable formulations for oral administration include solids, semi-solids, and liquids such as tablets; soft or hard capsules containing multi-particles or nanoparticles, liquids, powders, or liposomes; troches that may be liquid-filled; Chews; gels; fast-dispersing dosage forms; film agents; ovules; spray agents; as well as intraoral or mucosal adhesive patches.
  • Liquids include suspensions, solutions, syrups, and elixirs.
  • Such formulations may be used as fillers in soft or hard capsules (eg made of gelatin or hydroxypropylmethylcellulose) and are usually carriers (eg water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methylcellulose, or suitable oils). ) And one or more emulsifiers, suspending agents, or both.
  • the liquid may also be prepared by solid reconstitution (eg, from a sachet).
  • any mode in which caryophyllene can be ingested can be adopted.
  • breathing in a space where caryophyllene is volatilized inhalation through an inhalation device, and the like can be mentioned.
  • An example of inhalation through an inhalation device is, for example, inhalation through a filter of an inhalation device (for example, smoking a cigarette with a capsule containing caryophyllene in the filter).
  • Caryophyllene may also be in a fast-dissolving, fast-disintegrating dosage form.
  • the active ingredient may be from about 1% by weight to about 80% by weight, more typically from about 5% to about 5% by weight of the dosage form. Consists of 60% by mass.
  • tablets contain one or more disintegrants, binders, diluents, surfactants, flow promoters, lubricants, antioxidants, colorants, flavoring agents, preservatives, and flavoring agents. May include.
  • disintegrants examples include sodium starch glycolate, sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, croscarmellose sodium, crospovidone, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose, microcrystalline cellulose, C1-6 alkyl substituted hydroxypropylcellulose, starch, alpha. Examples include modified starch and sodium alginate.
  • the disintegrant comprises from about 1% by weight to about 25% by weight or from about 5% by weight to about 20% by weight of the dosage form.
  • Binders are commonly used to impart cohesiveness to tablet formulations. Suitable binders include microcrystalline cellulose, gelatin, sugar, polyethylene glycol, natural and synthetic rubbers, polyvinylpyrrolidone, pregelatinized starch, hydroxypropyl cellulose, and hydroxypropyl methyl cellulose.
  • the tablets are also diluents such as lactose (monohydrate, spray-dried monohydrate, anhydrous), mannitol, xylitol, dextrose, sucrose, sorbitol, microcrystalline cellulose, starch, and calcium hydrogen phosphate dihydrate. Japanese products may be included.
  • Tablets may also contain surfactants such as sodium lauryl sulfate and polysorbate 80, as well as flow promoters such as silicon dioxide and talc.
  • surfactants such as sodium lauryl sulfate and polysorbate 80
  • flow promoters such as silicon dioxide and talc.
  • the surfactant may make up about 0.2% by weight to about 5% by weight of the tablet and the flow promoter may make up about 0.2% by weight to about 1% by weight of the tablet. ..
  • the tablets may also contain lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, and a mixture of magnesium stearate and sodium lauryl sulfate.
  • the lubricant may make up about 0.25% by weight to about 10% by weight, or about 0.5% by weight to about 3% by weight of the tablet.
  • the tablet blend may be compressed directly or by roller compression to form tablets.
  • the tablet blend or part of the blend may be wet, dry, or melt granulated, melt coagulated, or extruded prior to tableting.
  • one or more of the components may be sorted by sieving, grinding, or both prior to blending.
  • the final dosage form may include one or more layers and may be coated, uncoated or capsule.
  • the amount of API in the film may depend on its solubility.
  • the API typically comprises from about 1% to about 80% by weight of the non-solvent component (solute) of the film, or from about 20% to about 50% by weight of the solute of the film.
  • the less soluble API can make up a larger proportion of the composition, usually up to about 88% by weight of the non-solvent component of the film.
  • the film-forming polymer can be selected from natural polysaccharides, proteins, or synthetic hydrophilic colloids and is usually about 0.01% by weight to about 99% by weight or about 30% by weight to about 80% by weight of the film. Configure.
  • Film dosage forms are usually prepared by evaporative drying of an aqueous thin film applied to a peelable support or support paper, which can be a drying furnace or drying passage (eg, composite coating-drying equipment), freeze-drying equipment, or It may be done in a vacuum furnace.
  • a drying furnace or drying passage eg, composite coating-drying equipment
  • freeze-drying equipment or It may be done in a vacuum furnace.
  • Suitable formulations for transpulmonary administration include solid, semi-solid, and liquid systems such as tablets; multiparticle or nanoparticles, liquids, powders, or liposomes.
  • a liquid preparation for transpulmonary administration, it is preferable to use a liquid preparation, and the liquid preparation includes a suspension, a solution, a syrup preparation, and an elixir preparation.
  • These formulations can be used as fillers in soft capsules (including seamless capsules) or hard capsules.
  • Transpulmonary administration can be performed using cigarettes (cigarette filters), smoking devices, inhalation devices, and the like.
  • the dosage form of the composition of one aspect of the present invention may be a capsule.
  • the capsule may be composed of only a film (shell), and a configuration including a core and a shell is preferable.
  • the capsule may be a soft capsule, a hard capsule, or the like, or a seamless capsule (seamless capsule) or the like.
  • seamless capsules may be used.
  • the form of the composition is not particularly limited and may be a film, a core, both of these, etc., but particularly in a capsule having a core (seamless capsule), the core (at least the core) is the composition. May be contained.
  • the film may usually contain a film-forming component (film-forming base, film-forming agent).
  • the film-forming component is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended use of the capsule and the like.
  • a polysaccharide (or a derivative thereof) for example, a seaweed-derived polysaccharide [for example, agar, carrageenan, alginic acid or a salt thereof (for example)
  • alkali metal salts sodium salt, potassium salt, etc.
  • alkaline earth metal salts calcium salt, magnesium salt, etc.
  • iron salt, tin salt, etc. dextrin, dextrin, etc.
  • resin-derived polysaccharides Eg, gati gum, arabic gum, etc.
  • microbial-derived polysaccharides eg, purulan, welan gum, xanthan gum, gellan gum, etc.
  • plant-derived polysaccharides eg, tragant gum, pectin, glucom
  • Fermented Polysaccharides eg, Daiyutan Gum, etc.
  • Cellulose Derivatives eg, Hydroxypropyl Cellulose, Hydroxypropyl Methyl Cellulose, Methyl Cellulose, Carboxymethyl Cellulose, etc.
  • Chitosan, etc. ⁇ examples include synthetic resins (eg, polyvinyl alcohol, etc.), proteins (eg, gelatin, casein, zein, etc.), polysaccharide alcohols (eg, sorbitol, martitol, lactitol, palatinit, xylitol, mannitol, galactitol, erythritol, etc.).
  • the film-forming component may be used alone or in combination of two or more.
  • the film-forming component may be capable of forming a hydrophilic colloid, and may function as a plasticizer, a sweetener, a dietary fiber, a bulking agent, or the like depending on the type.
  • a commercially available product may be used as the film-forming component.
  • the film may contain a plasticizer, a colorant, a sweetener, a fragrance, an antioxidant, an antiseptic and the like.
  • the film may contain a plasticizer for adjusting the film strength and the like.
  • the plasticizer include polyhydric alcohols (for example, (poly) alkylene glycols such as ethylene glycol, propylene glycol, polyethylene glycol, and polypropylene glycol; polyols having three or more hydroxyl groups such as glycerin), sugars [for example, simple substances.
  • Sugars eg glucose, fructose, glucose, galactose, etc.
  • disaccharides eg, sucrose, malt sugar, trehalose, coupling sugar, etc.
  • oligosaccharides eg, maltooligosaccharide, etc.
  • sugar alcohols eg, sorbitol, etc.
  • Martinol laccitol, palatinit, xylitol, mannitol, galactitol, erythritol and the like, the above-exemplified sugar alcohols
  • polysaccharides or derivatives thereof eg, starch, starch derivatives (eg, polydextrose, dextrin, maltodextrin, indigestible).
  • Sex dextrin, cyclodextrin ( ⁇ , ⁇ , or ⁇ , etc.), cellulose derivatives (eg, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, etc.), etc.], polyvinyl alcohol, triacetin, and the like can be mentioned.
  • the plasticizer may be used alone or in combination of two or more.
  • sugar alcohol, starch, starch derivative and the like can also be used as a film-forming component as described above.
  • the core may be solid, liquid, or the like, but in particular, in a capsule or the like containing the composition of the present invention, it may be liquid.
  • the liquid also includes a colloidal form, an emulsion form, and a jelly form.
  • the core preferably contains caryophyllene, and further contains other components (disintegrants, binders, diluents, surfactants, flow promoters, lubricants, antioxidants, colorants, flavors, preservatives). , Flavoring agent, etc.) may be contained.
  • the core may normally be insoluble (non-erosive) with respect to the coating (or the portion in contact with the coating).
  • the diameter (diameter, average diameter) of the capsule (or film) can be appropriately selected according to the type of capsule, application, etc., for example, 0.1 mm or more, 0.5 mm or more, 1 mm or more, 1.5 mm or more, 2 mm or more. It may be 30 mm or less, 25 mm or less, 20 mm or less, 18 mm or less, 15 mm or less, 12 mm or less, 10 mm or less, 8 mm or less, and the like.
  • Specific capsule diameters include, but are not limited to, those of 2.8 mm, 3.0 mm, 3.4 mm, 3.5 mm, 4.0 mm and the like.
  • the film ratio ranges from, for example, about 0.1 to 99% by mass (for example, 0.5 to 95% by mass). It may be selected from 1 to 90% by mass, preferably 1.5 to 80% by mass (for example, 2 to 70% by mass), and more preferably 2.5 to 60% by mass (for example, 3 to 50% by mass). It may be a degree.
  • the thickness of the film is not particularly limited, and may be, for example, 1 to 200 ⁇ m, 3 to 150 ⁇ m, 5 to 100 ⁇ m, or the like.
  • Capsules may be destructible (collapsed) (eg, easily disintegrating, easily destructive).
  • the breaking strength depends on the diameter of the capsule and the like, but is, for example, 100 g or more, 200 g or more, 300 g or more, 400 g or more, 500 g or more, 600 g or more, 700 g or more, 800 g or more, 900 g or more, 1000 g or more. There may be.
  • the upper limit of the breaking strength of the capsule is not particularly limited, but may be, for example, 20000 g or less, 15000 g or less, 12000 g or less, 10000 g or less, and the like.
  • the breaking strength is, for example, the breaking strength (g) measured at 22 ° C. 60% RH with a Leometer CR-500DX (measuring instrument, manufactured by Sun Scientific Co., Ltd.), and the Rheo Data analyzer for Win. , Physical property data automatic analysis software, manufactured by Sun Kagaku Co., Ltd.) can be used.
  • the ratio (breaking strength / outer diameter) of the breaking strength (g) to the outer diameter (mm) is not particularly limited, but is, for example, 200 or more (for example, more than 200). It may be preferably 210 or more (for example, 220 or more), more preferably 230 or more (for example, 240 or more), 250 or more, 300 or more, 400 or more, and the like.
  • the upper limit of the ratio of the breaking strength to the outer diameter (breaking strength / outer diameter) is not particularly limited, and may be, for example, 20000, 15000, 10000, 8000, 6000, 5000 or the like.
  • the breaking distance of the capsule may be, for example, 0.1 mm or more, 0.2 mm or more, 0.5 mm or more, 1.0 mm or more, etc., although it depends on the outer diameter and the like.
  • the upper limit of the breaking distance of the soft capsule is not particularly limited, but may be, for example, 15 mm or less, 10 mm or less, 8 mm or less, and the like.
  • the breaking distance can be measured, for example, with a leometer CR-3000EX (manufactured by Sun Scientific Co., Ltd.).
  • the ratio (breaking distance / outer diameter) of the breaking distance (mm) to the outer diameter (mm) is not particularly limited, but is, for example, 0.1 or more, preferably 0.12 or more, and more preferably 0.15. It may be 0.18 or more, 0.2 or more, and the like.
  • the upper limit of the ratio of the breaking distance to the outer diameter (breaking distance / outer diameter) is not particularly limited, and may be, for example, 1.0, 0.98, 0.97, 0.96, 0.95 or the like. ..
  • the capsule may be used as it is depending on the intended use, may be used in combination with other capsules, or may be used as incorporated into a filter as described later.
  • the other capsules may be capsules that do not contain caryophyllene, and examples thereof include capsules that are composed of a core and a shell and that do not contain caryophyllene in either the core or the shell.
  • a method for manufacturing a capsule for example, a seamless capsule
  • a known method can be used.
  • the manufacturing method include the methods described in Japanese Patent No. 5047285, Japanese Patent Publication No. 10-506841, Japanese Patent No. 5581446, and the like.
  • a method of dropping in a liquid by a dropping method using a double or more nozzles can be mentioned.
  • a seamless capsule can be manufactured by filling the capsule film with the capsule content liquid using this method, and then curing and drying the film.
  • capsules include, for example, medicines, foods and drinks [for example, foods with health claims (for example, foods for specified health use, foods with nutritional claims, etc.), supplements, etc.], cigarettes, cigarette filters, smoking appliances, and the like.
  • examples include inhalation devices.
  • composition of one aspect of the present invention can be used for tobacco, and for example, the composition can be contained (attached) to various parts (tobacco leaves, filters, etc.) of tobacco.
  • Caryophyllene can be administered transpulmonaryly by use in tobacco.
  • an embodiment in which the composition is contained in a tobacco leaf portion or the like (for example, cigarette, cigar), pipe, xel, smokeless tobacco (for example, chewing tobacco, snuff, etc.) ) Etc.)
  • a filter containing the composition is used for cigarettes
  • a capsule containing the composition preferably a capsule capable of breaking (disintegrating)
  • Capsules used for tobacco are preferably composed of a core (contents, contents, inclusions) and a shell (coating, coating, capsule coating).
  • Tobacco using the composition of one aspect of the present invention is not particularly limited, and is limited to combustible tobacco (for example, cigarette, cigar, pipe, xel, bong) and non-combustible tobacco (for example, heat-not-burn tobacco (directly)). It may be a heating type, an air heating type, etc.), a smokeless cigarette, etc.).
  • a more specific embodiment includes an embodiment in which a composition (caryophyllene, menthol, etc.) that may be encapsulated is contained in an inhaled substance (for example, a liquid portion in a smoking device) in a cigarette.
  • an inhaled substance for example, a liquid portion in a smoking device
  • caryophyllene further, menthol
  • the composition of the present invention may contain other components in addition to cariophyllene (further, fats and oils and / or menthol), and is usually a carrier [ It may contain a liquid carrier, for example, a polyhydric alcohol (eg, glycerin, propylene glycol, etc.)], or may further contain a fragrance (flavor liquid), if necessary.
  • a carrier for example, a polyhydric alcohol (eg, glycerin, propylene glycol, etc.)
  • a fragrance flavor liquid
  • the ratio of caryophyllene or the like in the inhaled material (liquid or the like) may be selected from the same range as described above.
  • the mode of use of the composition is not particularly limited, and examples thereof include a mode in which the composition is contained (attached) to various parts of the inhalation device.
  • the inhalation device may contain the composition in the form of a capsule containing the composition.
  • Caryophyllene can be administered transpulmonaryly by using an inhalation device.
  • the inhalation device is not particularly limited, and examples thereof include a smoking device.
  • smoking equipment include heated cigarettes (vapor-heated type, etc.), electronic cigarettes, pipes, xels, bongs (water pipes, hookahs), vaporizers, and the like.
  • Heat-not-burn tobacco is nicotine-free, and e-cigarettes are nicotine-free.
  • Heat-not-burn tobacco is not particularly limited, but examples include Aikos (Philip Morris), Glow (British American Tobacco), Plume S, Plume Tech (Japan Tobacco), and Pals (Imperial Tobacco).
  • Examples of the electronic cigarette include, but are not limited to, ego AIO (Joyetech) and ICE VAPE (Commonwealth).
  • an inhaled material for example, a liquid portion in a smoking device
  • an inhalation device for example, a heating device (for example, a smoking device such as a heated cigarette (vapor-heated type), an electronic cigarette, a bong, etc.)
  • a composition for example, a composition (cariophyllene, menthol, etc.) may be contained.
  • the composition of the present invention contains other components in addition to cariophyllene (further, fat and oil and / or menthol) as in the case of tobacco. It may also usually contain a carrier [a liquid carrier, for example, a polyhydric alcohol (eg, glycerin, propylene glycol, etc.)] or the like, and if necessary, a carrier (flavor liquid) further containing a fragrance. May be good.
  • a carrier for example, a polyhydric alcohol (eg, glycerin, propylene glycol, etc.)
  • a carrier flavor liquid
  • the ratio of caryophyllene or the like in the inhaled material (liquid or the like) may be selected from the same range as described above.
  • the mode of use of the composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include a mode in which the composition is contained (adhered) to various parts (filter material, filter member) of the filter.
  • such a filter may be a filter containing a capsule (a filter containing a capsule, a filter composed of a filter member containing a capsule).
  • the capsule includes a capsule (first capsule) containing the composition (caryophyllene, menthol, oil and fat).
  • the first capsule the capsules and the like described in the above-mentioned capsule section can be used.
  • the capsule (first capsule) is composed of a core and a shell, and the core (contents) is the composition of the present invention. It is preferably a capsule containing (the composition of the present invention).
  • such a filter may contain at least the first capsule as a capsule, and may contain a second capsule different from the first capsule.
  • the second capsule may be a capsule different from the first capsule, but for example, the second capsule may be a capsule containing contents different from the contents of the first capsule.
  • Examples of such a second capsule include capsules composed of a core and a shell, the core (and the shell) containing at least one of a carrier and a fragrance (particularly, containing no caryophyllene).
  • the capsule described in the above capsule section can be used, and the capsule containing no caryophyllene (second capsule, etc.) is described in the above capsule section except for the presence or absence of caryophyllene. You can use the ones listed.
  • the filter is not particularly limited, and may be, for example, a filter for cigarettes, inhalers, air conditioners, air purifiers, and the like.
  • a filter containing a capsule is suitable as a cigarette filter or the like.
  • caryophyllene further, menthol
  • the number of capsules can be appropriately selected according to the intended use, and may be one or two or more.
  • the filter may be composed of only the first capsule (one type of capsule), or may further contain a second capsule different from the first capsule. Both the number of such first capsules and the number of second capsules may be one or more.
  • Vascular fibers Arterial blood vessels have a three-layer structure consisting of an intima composed of endothelial cells, a media composed of smooth muscle cells / elastic fibers / collagen fibers, and an adventitia composed of hydrophobic connective tissue, and the elastic fibers and collagen fibers are contained in the vascular fibers. Is done. Vascular fibers are formed by collagen, elastin molecules and the like. When vascular fibers are destroyed, vascular disease and hypertension are likely to progress, but cariophyllene has the property of suppressing the destruction of vascular fibers, thereby treating vascular disease, preventing vascular disease, treating hypertension, and hypertension. It can be used for prevention of.
  • the elastic plate of a blood vessel is an elastic fibrous tissue existing between the intima and the media of an arterial blood vessel and between the media and the adventitia.
  • the elastic plate has a function of absorbing the pulse pressure of blood vessels, and is formed by aggregating elastic fibers, which are extracellular fibers.
  • cariophyllene has the property of suppressing the destruction of the elastic plate of a blood vessel, thereby treating vascular disease, preventing vascular disease, and hypertension. It can be used for the treatment of vascular disease, prevention of high blood pressure, etc.
  • Matrix metalloproteinase is a proteolytic enzyme that decomposes extracellular matrix formed mainly from collagen, elastin, etc., and has metal ions arranged in the active center.
  • Secretory MMP-2 (gelatinase-A)
  • MMP-9 (gelatinase-B) play important roles in the degradation of the extracellular matrix of blood vessels.
  • MMP-9 is an inducible enzyme and is activated by inflammatory stimulation.
  • Excessive MMP destroys the elastic plates and extracellular matrix of blood vessels, making it easier for vascular disease and hypertension to progress, but cariophyllene has the property of suppressing MMP, thereby treating vascular disease and vascular disease.
  • MMP extracellular matrix of the skin
  • caryophyllene has the property of suppressing MMP, thereby maintaining and improving the firmness of the skin and improving the skin quality.
  • MMP is excessive, if the extracellular matrix present in knee cartilage is decomposed, knee joint pain is likely to occur, but cariophyllene has the property of suppressing MMP, thereby suppressing and improving knee joint pain. be able to.
  • vascular disease refers to diseases of the heart, brain, and, but not limited to, blood vessels, primarily arteries and veins, that transport blood from and to peripheral organs such as the arms, legs, kidneys and liver. Refers to an obstacle or damage.
  • vascular disease can refer to diseases of the coronary and venous systems, carotid and venous systems, aortic and venous systems, and peripheral arteries and venous systems.
  • the disease that can be treated is any that can be applied to treatment with a therapeutic agent, either as a single treatment protocol or as an adjunct to other procedures such as surgical intervention.
  • the disease can be, but is not limited to, vascular lesions, atherosclerosis, fragile plaques, restenosis or peripheral arterial disease.
  • Vascular diseases include aortic aneurysm, aortic dissection, neutral fat accumulation myocardial angiopathy, kidney, ileal, femoral, patellar, tibial and other vasculature arterial and venous diseases.
  • Peripheral vascular disease is generally caused by structural changes in blood vessels, caused by conditions such as inflammation and tissue damage.
  • a subset of peripheral vascular disease is peripheral arterial disease (PAD).
  • PAD is a condition similar to carotid and coronary artery disease in that it is caused by the formation of fat accumulation in the lining or intima of the arterial wall.
  • obstruction of the carotid artery restricts blood flow to the brain and obstruction of the coronary artery restricts blood flow to the heart
  • obstruction of peripheral arteries to the kidneys, stomach, arms, legs and feet. May result in restricted blood flow.
  • peripheral vascular disease often refers to vascular disease of the superficial femoral artery.
  • hypertension means high levels of systolic and / or diastolic blood pressure.
  • a subject with hypertension has systolic blood pressure of 120 mmHg or higher (eg, 140 mmHg or higher or ⁇ 160 mmHg or higher) and / or diastolic blood pressure of 80 mmHg or higher (eg, 90 mmHg or higher or ⁇ 100 mmHg or higher). obtain.
  • the present invention will be described in more detail with reference to Examples and the like, but the present invention is not limited to these Examples and the like.
  • the preventive effect and the therapeutic effect on the adverse effects on blood vessels and the like induced by nicotine ingestion are shown, but these effects are not limited to the adverse effects due to nicotine ingestion.
  • vascular disease therapeutic effect, vascular disease preventive effect, hypertension therapeutic effect, and hypertension preventive effect for diseases such as vascular disease and hypertension induced by other factors such as age, gender, hypertension, arteriosclerosis, and oxidative stress can be assumed. ..
  • transpulmonary intake of ⁇ -caryophyllene breathing in the space where ⁇ -caryophyllene was volatilized, smoking of tobacco provided with a capsule containing ⁇ -caryophyllene in the filter, etc. were mentioned.
  • it can be adopted as long as it is possible to ingest ⁇ -caryophyllene as a result.
  • it can be ingested transpulmonary with an inhalation device that inhales ⁇ -caryophyllene that has volatilized without burning, or ⁇ -caryophyllene can be scattered in the space by an aromatic agent containing ⁇ -caryophyllene and ingested transpulmonary. included.
  • oral ingestion includes mixing ⁇ -caryophyllene with foods and beverages and ingesting it orally.
  • Example 2 Transpulmonary intake of ⁇ -caryophyllene (bioavailability, metabolism / excretion)
  • a laboratory mouse was prepared, and the laboratory mouse was placed in a caryophyllene-filled flask to allow the mouse to inhale ⁇ -caryophyllene.
  • the following five mice were prepared.
  • mice were anesthetized and dissected 10 minutes later to obtain serum (about 1 mL), liver (whole left lobe), and whole brain (cerebrum / cerebellum) of each mouse. .. Table 2 shows the ⁇ -caryophyllene concentrations contained in serum, liver and whole brain in 5 mice.
  • the ⁇ -caryophyllene concentration in the body is considered to decrease exponentially and can be approximated by the following equations.
  • Example 3 Filter for cigarettes in capsules (1) Weight of ⁇ -cariophyllene per cigarette contained in mainstream smoke As capsules provided in the filter for manufacturing a filter for cigarettes in capsules, 2 shown below. Various types of easily disintegrating capsules were prepared by the dropping method. The weight of the capsule contents was 19.3 mg.
  • Capsule 1 ⁇ -caryophyllene 100% by mass
  • Capsule 2 ⁇ -caryophyllene 15% by mass, L-menthol 15% by mass, MCT 70% by mass
  • the two types of capsules produced were inserted into the central part of the cigarette filter of a cigarette (CORESTA CM9 manufactured by Borgwaldt GMBH). Then, the capsule in the filter was pressurized and destroyed, the cigarette was ignited and smoked, and the weight of ⁇ -cariophyllen per cigarette contained in the mainstream smoke when inhaled was measured. In addition, the weight of ⁇ -caryophyllene per cigarette contained in the mainstream smoke was measured for cigarettes prepared separately without destroying the capsules.
  • CORESTA CM9 manufactured by Borgwaldt GMBH
  • the vapor component and particulate component of three cigarettes are adsorbed on the glass filter of the smoking machine, and the amount of ⁇ -cariophyllene volatilized per cigarette is determined by using GC / MS with reference to the ISO 10315 method. I asked. The results are shown in Table 3.
  • the smoking machine was a Linear Smoking Machine (LM2) manufactured by Borgwaldt, and smoking was carried out in accordance with the ISO 3308 method.
  • LM2 Linear Smoking Machine manufactured by Borgwaldt
  • Tobacco Tobacco Using Capsule 3 1 Natural American Spirit Organic Mint ONE (Nicotine 0.1 mg, Tar 1 mg)
  • Tobacco 2 Highlights (nicotine 1.4 mg, tar 17 mg)
  • Tobacco using Capsule 4 Tobacco 3: Lark Extra 3 mg 100 Box (nicotine 0.2 mg, tar 3 mg)
  • Tobacco 4 Marlboro Medium Box (nicotine 0.7 mg, tar 8 mg)
  • Tobacco Tobacco 5 Using Capsules 5 Mevius Light Box (nicotine 0.7 mg, tar 8 mg)
  • Tobacco 6 Cool Light Box (nicotine 0.4 mg, tar 5 mg)
  • the capsule in the filter was pressurized and destroyed, the cigarette was lit, a person smoked 8 puffs, and the weight of ⁇ -caryophyllene remaining in the filter was measured. Specifically, the weight of ⁇ -caryophyllene remaining per filter was determined using GC / MS with reference to the ISO 10315 method. The results are shown in Table 4.
  • the weight of ⁇ -caryophyllene called is less than 0.1% of the amount contained in the capsule, and 99.9% or more of ⁇ -caryophyllene inhaled by smoking is taken into the body. Will be.
  • Example 4 Oral ingestion of ⁇ -caryophyllene (bioavailability)
  • laboratory mice were prepared and a ⁇ -caryophyllene oral ingestion model experiment was conducted.
  • 20 ⁇ g of ⁇ -caryophyllene per 1 g of body weight was orally administered to laboratory mice using a sonde. Since the laboratory mouse weighed 25 g, the ⁇ -caryophyllene administered to the mouse was 500 ⁇ g.
  • the amount of ⁇ -caryophyllene ingested by the laboratory mice transpulmonaryly in 1 hour was 54 ⁇ g, so that oral administration was able to ingest about 10 times the amount of ⁇ -caryophyllene as transpulmonary intake.
  • mice exposed by placing the flask in the flask for 60 minutes and mice to which ⁇ -caryophyllene was not orally administered or transpulmonary ingested were prepared.
  • mice exposed by placing the flask in the flask for 60 minutes and mice to which ⁇ -caryophyllene was not orally administered or transpulmonary ingested were prepared.
  • mice exposed in a caryophyllene-filled flask for 60 minutes were prepared.
  • mice to which ⁇ -cariophyllene was orally administered were anesthetized 30 minutes after oral administration, and then the mice were dissected to obtain serum, thoracic aorta and abdominal aorta.
  • Mice exposed in a caryophyllene-filled flask for 60 minutes were dissected 10 minutes after anesthesia in the same manner as in Example 1 to obtain serum, thoracic aorta and abdominal aorta.
  • Table 6 shows the concentrations of ⁇ -caryophyllene contained in serum, thoracic aorta and abdominal aorta in these three mice.
  • Medium for aortic culture was prepared by adding 45 mL of 10% FBS, 1 mL of penicillin / streptomycin solution, 10 mL of 200 mM L-glutamate, 10 mL of glucose solution, and 222 mL of 7.5% NaHCO to DMEM medium.
  • a ⁇ -caryophyllene 500 group (Example 7) was prepared by adding nicotine and ⁇ -caryophyllene so as to have a concentration of 500 nM.
  • These abdominal aorta were cultured in a medium for aortic culture at 37 ° C. under 5% CO 2 conditions for 24 hours. Sampling is performed with the method described in Non-Patent Document 2 (Hirona Kugo, Nobuhiro Zaima, Megumi Onozato, Chie Miyamoto, Keisuke Hashimoto, Kenichi Yanagimoto, Tatsuya Moriyama, Food Funct., 2017, 8, 2829-2835.). I did the same. Specifically, after culturing, the abdominal aorta was recovered, immersed in 4% paraformaldehyde, fixed overnight at 4 ° C., and then embedded in paraffin.
  • the fracture rate of the wavy structure of the elastic thin layer was calculated by dividing the fracture region (indicated by the flattening and fragmentation of the elastic thin layer) by the entire region of the elastic thin layer.
  • the fracture rate of the elastic plate waveform is less than 30%, the blood vessel wall is not destroyed (evaluation A), and when the fracture rate of the elastic plate waveform is 30% or more, the blood vessel wall is destroyed. It was evaluated as (evaluation B).
  • the results of each sample are shown in Table 7.
  • the positive area of MMP was the highest in Comparative Example 2 to which only nicotine was added, but when ⁇ -caryophyllene was added together with nicotine, the positive area of MMP decreased, and Example 1 The positive areas of and 3 were lower than those of Comparative Example 1 to which nicotine was not added.
  • Example 8 Recovery of elastic fibers of aortic tissue by ⁇ -cariophyllene Removal of abdominal aorta of 1 rat
  • experimental rats were prepared, and the abdominal aorta of those rats was removed to prepare a sample. I made preparations for.
  • the fracture rate of the wavy structure of the elastic thin layer is increased from 16% to 54% by the addition of nicotine (Comparative Example 3 and Comparative Example 4), but when ⁇ -caryophyllene is added thereafter, The destruction rate decreased to the same level (18%) as the control before the addition of nicotine (Comparative Example 3).
  • Example 4 when a mouse inhales 54 ⁇ g of ⁇ -caryophyllene, the ⁇ -caryophyllene concentration in the thoracic or abdominal aorta becomes 400 to 700 ng / g, that is, 1.96 to 3.43 nmol / g ( ⁇ -). Caryophyllene molecular weight: 204.36).
  • Example 9 Transpulmonary ingestion of ⁇ -caryophyllene (destruction of elastic fibers in aortic tissue and suppression of matrix metalloproteinase by ⁇ -caryophyllene) 1
  • Mouse breeding and abdominal aorta removal A 4-week-old male ddy mouse (body weight 18 g) was procured from Japan SLC, Inc. and fed with commercially available food and water as free intake. Mice were bred at standard 25 ⁇ 1 ° C. with a 12 hour light / dark cycle.
  • mice were divided into a nicotine + caryophyllene group (Example 9), a nicotine group (Comparative Example 8), a caryophyllene group (Comparative Example 7), and a control group (Comparative Example 6), and bred for another 7 days.
  • a nicotine + caryophyllene group Example 9
  • a nicotine group Comparative Example 8
  • a caryophyllene group Comparative Example 7
  • a control group Comparative Example 6
  • cotton wool impregnated with 10 mL of ⁇ -caryophyllene was hung in a 5 L flask and left for 10 minutes to ⁇ as shown in FIG. -In a flask filled with caryophyllene, the animals were bred for 1 hour each for 6 days out of 14 days.
  • Example 8 the elastic plate was destroyed by 42% by nicotine, whereas in Example 5 in which nicotine and cariophyllene were ingested, only 15% was destroyed, and in Comparative Examples 6 and 7 in which nicotine was not ingested.
  • the destruction rates were about the same as 10% and 11%.
  • ingestion of ⁇ -caryophyllene suppressed the destruction of the elastic plate of blood vessels by nicotine.
  • Example 10 Transpulmonary intake of ⁇ -caryophyllene (improvement of arterial stiffness, suppression of enhancement of arterial stiffness) 1 Preparation of Tobacco Containing Capsules Similar to Capsules 1 to 5 of Example 3, capsules 6 having 100% by mass of MCT were produced. Then, as follows, the capsules 3 and 4 prepared in Example 3 and the capsule 6 were inserted into the central portion of a cigarette filter for commercially available cigarettes (19.3 mg of each capsule content solution).
  • Tobacco using capsule 3 (Examples 10-1 to 10-4)
  • Tobacco 7 Cool Light Box (nicotine 0.4 mg, tar 5 mg)
  • Tobacco 8 Mevius Lightbox (nicotine 0.7 mg, tar 8 mg)
  • Tobacco 9 Winston Caster White 5 Box (nicotine 0.4 mg, tar 5 mg)
  • Tobacco 10 Cool Light Box (nicotine 0.4 mg, tar 5 mg)
  • Tobacco 11 Peace Aroma Infinity (nicotine 0.7 mg, tar 8 mg)
  • Tobacco 12 Lark Extra 3 mg 100 Box (nicotine 0.2 mg, tar 3 mg)
  • Tobacco 13 Virginia Slims Duo Menthol 10's (nicotine 0.1 mg, tar 1 mg)
  • Tobacco 14 Seven Stars 7 Box (nicotine 0.6 mg, tar 7 mg)
  • Tobacco 15 Marlboro Medium Box (nicotine 0.7 mg, tar 8 mg)
  • mice of Example 5 and Comparative Example 7 ingested caryophyllene through the lungs were exposed to ⁇ -caryophyllene for 1 hour in a caryophyllene-filled flask for 3 days out of 7 days, resulting in an average daily exposure of 0.43 hours.
  • the amount of ⁇ -caryophyllene to be ingested is 23 ⁇ g, that is, 1.3 mg / kg.
  • the intake of nicotine in mice is about 385 to 3850 times that of smoking 20 cigarettes a day, so the required amount of ⁇ -cariophyllen in smokers is about 1/3850 to 1/385 of that in mice. It is 468 ng / kg to 4680 ng / kg per day. Therefore, the required amount of ⁇ -caryophyllene in a smoker weighing 70 kg is 32.8 ⁇ g to 328 ⁇ g per day.
  • Example 3 From Example 3, a seamless capsule filled with 100% by mass of ⁇ -caryophyllene and about 20 ⁇ L of 15% by mass (capsule content liquid: 19.3 mg) was inserted into a cigarette filter, and then crushed to obtain a cigarette.
  • the amounts of ⁇ -caryophyllene contained in the mainstream smoke when ignited and inhaled were 2.99 mg and 0.29 mg, respectively. Therefore, smoking 20 cigarettes a day can ingest 59.8 mg and 5.8 mg of ⁇ -caryophyllene per day, respectively. This corresponds to 1.4 to 145 times the required amount of ⁇ -caryophyllene described above.
  • the concentration of ⁇ -cariophyllene is 15% by mass in the seamless capsule of about 20 ⁇ L, even a cigarette having a nicotine amount of 1 mg can prevent nicotine-induced vascular destruction ingested by smoking. ..
  • Example 4 when 20 ⁇ g of ⁇ -caryophyllene per 1 g of body weight was orally administered to a laboratory mouse using a sonde, the serum concentration of ⁇ -caryophyllene was 8.8 ng / mL (8.8 mass). It was ppb). Compared with the mice that received ⁇ -cariophyllene transpulmonaryly in Example 1, the intake of ⁇ -cariophyllen was about 6.7 times and the serum concentration was about 0.087 times. It is necessary to ingest about 77 times the amount of ⁇ -cariophyllen in order to obtain the same serum concentration of ⁇ -cariophyllen as at the time.
  • Example 1 As shown in Example 1, when the same mouse as the mouse used in the experiment was exposed to ⁇ -caryophyllene for 60 minutes, the amount taken into the body by inhalation was 54 ⁇ g (3.0 mg / kg). In contrast, in the mice exposed to ⁇ -caryophyllene of Example 4 for 60 minutes, the serum ⁇ -caryophyllene concentration was 34 ng / mL, the ⁇ -caryophyllene concentration contained in the thoracic aorta was 751 ng / g, and the abdominal aorta was exposed. The concentration of ⁇ -caryophyllene contained was 403 ng / g.
  • the uptake amount is 5.8 mg (0.083 mg / kg).
  • the estimated ⁇ -caryophyllene concentration in serum is 0.93 ng / mL
  • the estimated ⁇ -caryophyllene concentration in the thoracic aorta is 21 ng / g
  • the estimated ⁇ -caryophyllene concentration in the abdominal aorta is 11 ng / g. can.
  • Example 1 the intake of ⁇ -caryophyllene in a 60-minute exposure in a caryophyllene-filled flask was 54 ⁇ g (3.0 mg / kg), whereas the serum concentration of ⁇ -caryophyllene was 102 ng. It was / mL (102 mass ppb).
  • the amount of ⁇ -caryophyllene uptake in humans was 0.29 mg (0.41 ⁇ g / kg) per cigarette according to the experiment using the smoking machine. rice field.
  • the serum concentration of ⁇ -cariophyllen is considered to be proportional to the intake per body weight
  • the serum concentration of ⁇ -cariophyllen after smoking one bottle is considered to be 0.14 ng / mL (0.14 mass ppb).
  • the half-life of the serum concentration of ⁇ -caryophyllene is 85.4 minutes, it can be assumed that the serum concentration fluctuates as shown in FIG. In this case, the average daily serum concentration of ⁇ -caryophyllene was 0.24 ng / mL (0.24 mass ppb).

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Abstract

カリオフィレンを含む、血管疾患治療用、血管疾患予防用、高血圧治療用または高血圧予防用の組成物。

Description

血管疾患治療用組成物、血管疾患予防用組成物、高血圧治療用組成物、及び高血圧予防用組成物
　本発明は、血管疾患治療用組成物、血管疾患予防用組成物、高血圧治療用組成物、及び高血圧予防用組成物に関する。より具体的には、カリオフィレンを含む血管疾患治療用組成物、血管疾患予防用組成物、高血圧治療用組成物、及び高血圧予防用組成物に関する。
　血管壁を疾患の場とした血管疾患のうち、「大動脈瘤の破裂及び解離」は日本人の死因の９位であるにも関わらず、有効な薬物療法や外科手術以外の予防法が確立されていない。当該疾患のリスク要因は年齢、性別、高血圧、動脈硬化などが挙げられるが、特に喫煙の影響が指摘されている。喫煙が腹部大動脈瘤を引き起こす推定機構は、ニコチンが細胞表面にあるGタンパク質共役受容体（GPCR）を活性化し、酸化ストレスとサイトカインの合成を誘導し、細胞内シグナル伝達を経てマトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)の合成を誘導することで動脈血管の弾性板を構成する細胞外マトリックスの分解を促進することであることが知られている(非特許文献１)。喫煙によるニコチン摂取以外の腹部大動脈瘤の原因も酸化ストレスとサイトカインの合成から始まっており、共通のメカニズムを経ると考えられている。このように、腹部大動脈瘤進展予防には、酸化ストレスとサイトカインの合成から開始される血管の細胞外マトリックスの分解の抑制が重要である。これまで、血管の細胞外マトリックスの分解を予防する食品として、抗酸化作用があり生物学的利用率も高い魚油、ゴマ抽出物、イソフラボン、黒大豆抽出物等が知られている(非特許文献２,３,４,５)。また、緑茶由来ポリフェノールが腹部大動脈瘤を予防するとの報告もある(非特許文献６)。
　抗酸化作用を持つにもかかわらず血管の細胞外マトリックスの分解を予防する効果を持たない食品もあり、抗酸化作用を持つといっても一概に血管の細胞外マトリックスの分解を予防する効果も有するとは言えない。
　さらに、魚油、ゴマ抽出物、イソフラボン、黒大豆抽出物、緑茶由来ポリフェノール等を用いて血管の細胞外マトリックスの分解を予防するためには、食品で大量に摂取しなければならない問題がある。例として、ゴマ抽出物の場合は１日当たり１０ｍｇ程度の摂取が毎日必要であり、手間がかかり金銭的な負担も大きい。
Shuangxi Wang, Cheng Zhang, Miao Zhang, Bin Liang, Huaiping Zhu, Jiyeon Lee, Benoit Viollet, Lijun Xia, Yun Zhang, Ming-Hui Zou, Nature Medicine, 2012, 18 (6), 902-912. Hirona Kugo, Nobuhiro Zaima, Megumi Onozato, Chie Miyamoto, Keisuke Hashimoto, Kenichi Yanagimoto, Tatsuya Moriyama, Food Funct., 2017, 8, 2829-2835. Hirona Kugo, Chie Miyamoto, Ayaka Sawaragi, Kiyoto Hoshino, Yuka Hamatani, Shinichi Matsumura, Yuri Yoshioka, Tatsuya Moriyama, Nobuhiro Zaima, J. Oleo Sci., 2019, 68 (1), 79-85. Wanida Sukketsiri, Kiyoto Hoshino, Hirona Kugo, Tomomi Nakamura, Tsukasa Sasoh, Tatsuya Moriyama, Nobuhiro Zaima, J. Oleo Sci., 2019, 68, 1241-1249. Kiyoto Hoshino, Hirona Kugo, Chie Miyamoto, Keisuke Hashimoto, Hiroshi Murase, Masatoshi Mizuno, Tatsuya Moriyama, Nobuhiro Zaima, J. Nutr. Sci. Vitaminol., 2020, 66, 75-81. Shuji Setozaki, Kenji Minakata, Hidetoshi Masumoto, Shingo Hirao, Kazuhiro Yamazaki, Koichiro Kuwahara, Tadashi Ikeda, Ryuzo Sakata, J. Vascular Surgery, 2017, 65, 180-1812.
　このような状況の下、手軽に血管疾患や高血圧を治療または予防できる組成物や、血管疾患や高血圧を治療または予防できる方法が求められている。
　本発明には以下の態様の発明が含まれる。
［１］
　カリオフィレンを含む、血管疾患治療用、血管疾患予防用、高血圧治療用または高血圧予防用の組成物。
［２］
　カリオフィレンが、動脈スティフネスを改善、または動脈スティフネスの亢進を抑制する、［１］に記載の組成物。
［３］
　カリオフィレンが、血管の細胞外マトリックス分解を抑制する、［１］に記載の組成物。
［４］
　カリオフィレンが、血管の線維破壊を抑制または血管の線維を修復する、［１］に記載の組成物。
［５］
　カリオフィレンが、血管の弾性板破壊を抑制または血管の弾性板を修復する、［１］に記載の組成物。
［６］
　カリオフィレンが、マトリックスメタロプロテアーゼを抑制する、［１］に記載の組成物。
［７］
　カリオフィレンが、血圧上昇を抑制する、［１］に記載の組成物。
［８］
　カリオフィレンを含む、肌質改善組成物。
［９］
　前記カリオフィレンは、チョウジノキ、キャラウェイ、バジル、オレガノ、ホップ、シナモン、セイロンニッケイ、ローズマリー、アサ、ヘンプ、大麻、ブラックペッパー、ラベンダー、マラバトラム、イランイラン、コパイバ、ギニアショウガ、カレーリーフ、及び、これらの精油から得られる［１］～［８］のいずれかに記載の組成物。
［１０］
　前記カリオフィレンは、化学的に合成された化合物である［１］～［９］のいずれかに記載の組成物。
［１１］
　さらに溶媒及び香料からなる群から選ばれる１以上を含む、［１］～[１０]のいずれかに記載の組成物。
［１２］
　剤形がカプセルである、［１］～[１１]のいずれかに記載の組成物。
［１３］
　［１］～[１１]のいずれかに記載の組成物を含有するタバコ用フィルター。
［１４］
　［１２］に記載のカプセルを組み込んだタバコ用フィルター。
［１５］
　［１３］または［１４］に記載のタバコ用フィルターを備えるタバコ。
［１６］
　［１３］または［１４］に記載のタバコ用フィルターを備える喫煙器具。
［１７］
　［１］～［１１］のいずれかに記載の組成物を含有するタバコ。
［１８］
　［１］～［１２］のいずれかに記載の組成物を含有する飲食品。
［１９］
　［１］～［１２］のいずれかに記載の組成物を含有する医薬。
［２０］
　経口組成物または経肺組成物である、［１９］に記載の医薬。
［２１］
　カリオフィレンを含む組成物を投与することを含む、血管疾患治療方法、高血圧治療方法、血管疾患予防方法、または高血圧予防方法。
［２１－１］
　ニコチンを摂取した患者にカリオフィレンを投与する、［２１］に記載の方法。
［２１－２］
　ニコチンと共にカリオフィレンを投与する、［２１］に記載の方法。
［２１－３］
　血管疾患または高血圧がニコチンの摂取によって誘導された疾患である、［２１］に記載の方法。
［２２］
　カリオフィレンが、動脈スティフネスを改善、または動脈スティフネスの亢進を抑制して、血管疾患または高血圧を治療または予防する［２１］に記載の方法。
［２３］
　カリオフィレンが血管の細胞外マトリックス分解を抑制して、血管疾患または高血圧を治療または予防する［２１］に記載の方法。
［２４］
　カリオフィレンが血管の線維破壊を抑制または血管の線維を修復して、血管疾患または高血圧を治療または予防する［２１］に記載の方法。
［２５］
　カリオフィレンが血管の弾性板破壊を抑制または血管の弾性板を修復して、血管疾患または高血圧を治療または予防する［２１］に記載の方法。
［２６］
　カリオフィレンがマトリックスメタロプロテアーゼを抑制して、血管疾患または高血圧を治療または予防する［２１］に記載の方法。
［２７］
　カリオフィレンが血圧上昇を抑制して、血管疾患または高血圧を治療または予防する［２１］に記載の方法。
［２８］
　カリオフィレンを含む組成物を投与することを含む、肌質改善方法。
［２９］
　前記投与が経肺摂取または経口摂取である、［２１］～［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］
　前記経肺接取が吸入器具のフィルターを介した吸入である、［２９］に記載の方法。
［３１］
　血管疾患治療、高血圧治療、血管疾患予防、または高血圧予防において使用するための、カリオフィレンを含む組成物。
［３１－１］
　ニコチンを摂取した患者にカリオフィレンを投与する、［３１］に記載の組成物。
［３１－２］
　ニコチンと共にカリオフィレンを投与する、［３１］に記載の組成物。
［３１－３］
　血管疾患または高血圧がニコチンの摂取によって誘導された疾患である、［３１］に記載の組成物。
［３２］
　カリオフィレンが、動脈スティフネスを改善、または動脈スティフネスの亢進を抑制して血管疾患治療、高血圧治療、血管疾患予防、または高血圧予防を行う、［３１］に記載の組成物。
［３３］
　カリオフィレンが血管の細胞外マトリックス分解を抑制して血管疾患治療、高血圧治療、血管疾患予防、または高血圧予防を行う、［３１］に記載の組成物。
［３４］
　カリオフィレンが血管の線維破壊を抑制して血管疾患治療、高血圧治療、血管疾患予防、または高血圧予防を行う、［３１］に記載の組成物。
［３５］
　カリオフィレンが血管の弾性板破壊を抑制して血管疾患治療、高血圧治療、血管疾患予防、または高血圧予防を行う、［３１］に記載の組成物。
［３６］
　カリオフィレンがマトリックスメタロプロテアーゼを抑制して血管疾患治療、高血圧治療、血管疾患予防、または高血圧予防を行う、［３１］に記載の組成物。
［３７］
　カリオフィレンが血圧上昇を抑制して血管疾患治療、高血圧治療、血管疾患予防、または高血圧予防を行う、［３１］に記載の組成物。
［３８］
　肌質改善において使用するための、カリオフィレンを含む組成物。
　本明細書において、「％」は特記しない限り質量パーセントを示す。
　本発明の好適な一態様によれば、手軽に血管疾患や高血圧を治療または予防できる組成物や、血管疾患や高血圧を治療または予防できる方法を提供できる。
図１は、実施例で用いたカリオフィレン充満フラスコを示す。 図２は、１時間に１本の頻度で１日２０本、β－カリオフィレンを１５質量％配合した易崩壊性シームレスカプセルを含むフィルター内のカプセルを崩壊させてタバコを喫煙したときに推定される、β－カリオフィレンの血清濃度の推移を示す。
［カリオフィレン］
　本発明の一態様の組成物は、カリオフィレンを含む。
　カリオフィレンとしては、β－カリオフィレン、α－カリオフィレン、イソカリオフィレン、カリオフィレンの代謝又は誘導体（例えば、β－カリオフィレンオキシド等のカリオフィレンオキシド）等が挙げられる。本発明の一態様の組成物は、これらを単独で又は２種以上組み合わせて含んでいてもよい。
　通常、カリオフィレンは、β－カリオフィレンを含むことが好ましく、さらにβ－カリオフィレンでないカリオフィレン［例えば、α－カリオフィレン、イソカリオフィレン、カリオフィレンの代謝又は誘導体から選択された少なくとも１種］を含んでもよい。
　このようなβ－カリオフィレンを含む組成物において、カリオフィレン全体におけるβ－カリオフィレンの割合は、例えば、３０質量％以上、５０質量％以上、７０質量％以上、８０質量％以上、９０質量％以上、９５質量％以上、１００質量％（実質的に１００質量％）等であってもよい。
　なお、本明細書において、用語「β－カリオフィレン」は、このようなβ－カリオフィレンでないカリオフィレンを含むものを含めて総称する場合がある。
　β－カリオフィレンなどのカリオフィレンは、特に限定されないが、例えば、チョウジノキ、キャラウェイ、バジル、オレガノ、ホップ、シナモン、セイロンニッケイ、ローズマリー、アサ、ヘンプ、大麻、ブラックペッパー、ラベンダー、マラバトラム、イランイラン、コパイバ、ギニアショウガ、カレーリーフ、これらの精油などに由来してもよい（例えば、抽出または濃縮されたものであってもよい）。
　なお、カリオフィレンは、市販品を用いてもよく、慣用の方法により製造（精製）したもの（化学的に合成されたもの）を用いることもできる。
　本発明の一態様の組成物におけるカリオフィレンの含有量は、特に限定されないが、所望の機能（例えば、揮発促進、溶解促進、冷凍耐性の他、カリオフィレンの機能等）、剤形等に応じて適宜選択できる。例えば、本発明の一態様の組成物において、カリオフィレンの含有量（割合、濃度）は、０．０１質量％以上、０．０５質量％以上、０．１質量％以上、０．５質量％以上、１質量％以上、５質量％以上、１０質量％以上、１５質量％以上、２０質量％以上、２５質量％以上、３０質量％以上、３５質量％以上、４０質量％以上、４５質量％以上、５０質量％以上、５５質量％以上、６０質量％以上、６５質量％以上、７０質量％以上、７５質量％以上、８０質量％以上、８５質量％以上、９０質量％以上、９５質量％以上等であってもよく、また、９９．９質量％以下、９９．５質量％以下、９９質量％以下、９５質量％以下、９０質量％以下、８０質量％以下、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下等であってもよい。
　カリオフィレンの濃度（割合）の範囲は、上記範囲の下限値と上限値を適宜組み合わせて（例えば、０．１～９０質量％、１０～５０質量％等のように）設定してもよい（本明細書における範囲の記載についてすべて同じ）。したがって、本発明の一態様の組成物におけるカリオフィレンの含有量としては、例えば、１質量％以上、３～９９質量％、５～８０質量％、５～９０質量％、１５～３０質量％等が挙げられる。
　同様に、組成物が油脂を含む場合（又はカリオフィレンを油脂と組み合わせる場合）、カリオフィレン及び油脂の総量（合計量）に対する［総量を１００質量％としたときの］、カリオフィレンの割合（濃度）もまた、上記の組成物におけるカリオフィレンの濃度範囲（例えば、１質量％以上、１０質量％以上、５～９０質量％等）から選択してもよい。
　なお、カリオフィレンには、不安［例えば、乗り物酔い、夜尿症、ストレス性蕁麻疹］の軽減（改善、抑制）、ストレスの軽減（改善、抑制）、β－セクレターゼ阻害（β－セクレターゼ活性に対する阻害）、認知症（又は痴呆症、例えば、アルツハイマー型認知症等の老人性認知症）の予防ないし改善等の機能が知られている（報告されている）。そのため、本発明の組成物は、その使用態様にもよるが、このような機能（作用）を付与する（又は得る）目的で（用途において）使用してもよい。
　１日当たりのカリオフィレンの摂取量は特に限定されないが、例えば、０．１ｍｇ以上、０．５ｍｇ以上、１．０ｍｇ以上、２．０ｍｇ以上、３．０ｍｇ以上、４．０ｍｇ以上、５．０ｍｇ以上、６．０ｍｇ以上、７．０ｍｇ以上、１０．０ｍｇ以上、１５．０ｍｇ以上、２０．０ｍｇ以上、３０．０ｍｇ以上、４０．０ｍｇ以上、５０．０ｍｇ以上、６０．０ｍｇ以上、７０．０ｍｇ以上、８０．０ｍｇ以上、９０．０ｍｇ以上、１００．０ｍｇ以上、１５０．０ｍｇ以上、２００．０ｍｇ以上、２５０．０ｍｇ以上、３００．０ｍｇ以上、３５０．０ｍｇ以上、４００．０ｍｇ以上、４５０．０ｍｇ以上、５００．０ｍｇ以上、５５０．０ｍｇ以上、６００．０ｍｇ以上、６５０．０ｍｇ以上、７００．０ｍｇ以上、７５０．０ｍｇ以上、８００．０ｍｇ以上、８５０．０ｍｇ以上、９００．０ｍｇ以上、９５０．０ｍｇ以上、１０００．０ｍｇ以上、１１００．０ｍｇ以上、１２００．０ｍｇ以上、１３００．０ｍｇ以上、１４００．０ｍｇ以上、１５００．０ｍｇ以上、１６００．０ｍｇ以上、１７００．０ｍｇ以上、１８００．０ｍｇ以上、１９００．０ｍｇ以上、２０００．０ｍｇ以上であってもよく、５０００．０ｍｇ以下、４５００．０ｍｇ以下、４０００．０ｍｇ以下、３５００ｍｇ以下、３０００．０ｍｇ以下、２５００．０ｍｇ以下、２０００．０ｍｇ以下、１９００．０ｍｇ以下、１８００．０ｍｇ以下、１７００．０ｍｇ以下、１６００．０ｍｇ以下、１５００．０ｍｇ以下、１４００．０ｍｇ以下、１３００．０ｍｇ以下、１２００．０ｍｇ以下、１１００．０ｍｇ以下、１０００．０ｍｇ以下、９５０．０ｍｇ以下、９００．０ｍｇ以下、８５０．０ｍｇ以下、８００．０ｍｇ以下、７５０．０ｍｇ以下、７００．０ｍｇ以下、６５０．０ｍｇ以下、６００．０ｍｇ以下、５５０．０ｍｇ以下、５００．０ｍｇ以下、４５０．０ｍｇ以下、４００．０ｍｇ以下、３５０．０ｍｇ以下、３００．０ｍｇ以下、２５０．０ｍｇ以下、２００．０ｍｇ以下、１５０．０ｍｇ以下、１００．０ｍｇ以下、９０．０ｍｇ以下、８０．０ｍｇ以下、７０．０ｍｇ以下、６０．０ｍｇ以下、５０．０ｍｇ以下、４０．０ｍｇ以下、３０．０ｍｇ以下、２０．０ｍｇ以下、１５．０ｍｇ以下、１４．０ｍｇ以下、１３．０ｍｇ以下、１２．０ｍｇ以下、１１．０ｍｇ以下、１０．０ｍｇ以下、９．０ｍｇ以下、８．０ｍｇ以下、７．０ｍｇ以下、６．０ｍｇ以下、５．０ｍｇ以下、４．０ｍｇ以下、３．０ｍｇ以下、２．０ｍｇ以下、１．０ｍｇ以下、０．９ｍｇ以下、０．８ｍｇ以下、０．７ｍｇ以下、０．６ｍｇ以下、０．５ｍｇ以下、０．４ｍｇ以下、０．３ｍｇ以下、０．２ｍｇ以下、０．１ｍｇ以下であってもよい。
［組成物］
　本発明の一態様の組成物は、その形態、用途、適用対象等に応じて他の成分を含んでもよく、例えば、油脂、担体、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、着色剤、安定化剤、乳化剤（界面活性剤）、吸収促進剤、ゲル化剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤、清涼化剤、生理活性物質、生物活性物質、微生物類、飲食物、植物、甘味料、酸味料、調味料、強壮剤、香料などが挙げられる。これらの成分は単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
　油脂としては、例えば、植物油（例えば、大豆油、菜種油、コーン油、ゴマ油、アマニ油、綿実油、エゴマ油、オリーブ油、米油、パーム油、ホホバ油、ヒマワリ油、椿油等）、動物油（例えば、牛脂、豚脂、鶏脂、乳脂、魚油、馬油等）、中鎖脂肪酸トリグリセリド（ＭＣＴ）等が挙げられる。
　油脂は、単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
　これらの油脂の中でも、特に、ＭＣＴを好適に使用してもよい。そのため、油脂は、少なくともＭＣＴを含んでいてもよい。このように油脂がＭＣＴを含む場合、油脂全体に対するＭＣＴの割合は、例えば、１０質量％以上、３０質量％以上、５０質量％以上、７０質量％以上、８０質量％以上、９０質量％以上、１００質量％（ＭＣＴのみ）等であってもよい。
　油脂は、組成物の媒体（溶媒、担体）として機能しうる他、その種類によっては（例えば、ＭＣＴ等）、香料の揮発性や溶解性、香料や油脂そのものの冷凍耐性等の点でも比較的良好である（又は大きく低下させない）場合が多く、このような観点から、カリオフィレン等の一部を油脂（特に、ＭＣＴ等）で好適に代替しうる。また、油脂（ＭＣＴ等）を使用することで、カプセル化等の点で有利となりうる。さらに、油脂は、香りに影響を与え難いようであり、香料やカリオフィレンとの組み合わせにおいて使用しやすい。
　本発明の一態様の組成物において、油脂の割合（量、濃度）は、例えば、０．１質量％以上（例えば、０．５質量％以上）、１質量％以上（例えば、５質量％以上）、１０質量％以上（例えば、１５質量％以上）、２０質量％以上（例えば、２５質量％以上）、３０質量％以上（例えば、３５質量％以上）、４０質量％以上（例えば、４５質量％以上）、５０質量％以上（例えば、５５質量％以上）、６０質量％以上（例えば、６５質量％以上）、７０質量％以上（例えば、７５質量％以上）、８０質量％以上（例えば、８５質量％以上）、９０質量％以上（例えば、９５質量％以上）等であってもよく、９９質量％以下（例えば、９５質量％以下）、９０質量％以下、８０質量％以下、７０質量％以下、６０質量％以下、５０質量％以下、４０質量％以下、３０質量％以下、２０質量％以下等であってもよい。
　本発明の一態様の組成物に含まれてもよい担体は特に限定されないが、例えば、酸類（例えば、カプリル酸、カプリン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、オレイン酸、リノール酸等の脂肪酸）、炭化水素類（例えば、流動パラフィン、スクワラン、ワセリン）、シリコーン類（例えば、シリコーンオイル等）、合成高分子（例えば、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン等）、天然高分子又はその誘導体（例えば、カラギーナン、アルギン酸、セルロース、グアーガム、キサンタンガム、クインスシード、デキストラン、ジェランガム、ヒアルロン酸、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン化グアーガム、アセチル化ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム等）、低級アルコール類（例えば、エタノール、イソプロパノール等）、多価アルコール（例えば、エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジグリセリン、ジプロピレングリコール）、水等が挙げられる。
　なお、担体の性状は、組成物の形態等によって選択でき、固体状、液状等であってもよく、不揮発性又は揮発性であってもよい。液状の担体は、溶媒ということもできる。
　本発明の一態様の組成物に含まれてもよい乳化剤（界面活性剤）は特に限定されないが、例えば、ノニオン性界面活性剤［例えば、糖脂肪酸エステル（例えば、ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エステル）、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、有機酸モノグリセリド］等が挙げられる。
　乳化剤を使用する場合、組成物において、乳化剤の割合（濃度）は、組成物の態様、用途等に応じて選択でき、特に限定されないが、例えば、４０質量％以下（例えば、３５質量％以下）程度の範囲から選択でき、例えば、３０質量％以下（例えば、２５質量％以下）、好ましくは２０質量％以下（例えば、１５質量％以下）、さらに好ましくは１０質量％以下（例えば、８質量％以下）、５質量％以下（例えば、４質量％以下、３質量％以下、１質量％以下等）であってもよい。
　乳化剤の割合（濃度）の下限値は、組成物の態様、用途等に応じて選択でき、特に限定されないが、例えば、０．０１質量％、０．１質量％、０．５質量％、０．７質量％、１質量％、１．２質量％、１．５質量％、２質量％、３質量％等であってもよい。
　乳化剤は、組成物において、界面張力を大きく低下させうる。そのため、組成物を、カプセル（例えば、滴下法等により製造される、シームレスカプセル）の内容物とする場合、カプセル化が阻害されやすくなる。このような観点から、組成物をカプセルの内容物に使用する場合には、乳化剤は使用しない（実質的に使用しない）のが望ましいが、使用する場合であっても、その割合は比較的少ない（例えば、組成物の５質量％以下、３質量％以下等とする）のが望ましい。
　本発明の一態様の組成物は、ジカルボン酸エステル、ジオールエステル、モノカルボン酸エステル、３以上のヒドロキシ基を有するポリオールのエステル、３以上のカルボキシ基を有するポリカルボン酸のエステル、ポリオールエーテル、ポリアミン、及び炭素数６以上のアルコールから選択された少なくとも１種の成分を含んでいてもよい。
　このような成分は、媒体（溶媒、担体）として機能しうる他、香料（例えば、メントール含有香料）の溶解性、香料や油脂そのものの冷凍耐性等の点でも比較的良好である場合が多い。特に、このような成分は、カリオフィレンとの組み合わせにより、香料の溶解性や、香料や油脂そのものの冷凍耐性をより向上しうる場合がある。
　本発明の一態様の組成物の投与は、経口、非経口、経肺、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、口腔内（transbuccally）、鼻腔内、吸入経由、膣内、眼内（intraocularly）、局所送達経由、皮下、脂肪内、関節内及び鞘内から成る群より選ばれる経路を含むが、限定されない広範な経路の投与経路で行われてよい。一つの特有のバリエーションにおいて、投与は経口、または経肺で行われる。
　経口投与は、該組成物が消化管を介して血流に入る場合には嚥下を伴いうる。別の方法として、またはさらに、経口投与は、該化合物が口腔粘膜を介して血流に入る粘膜投与（例えば、口腔、舌下、舌上投与）を伴いうる。
  経口投与に適した製剤としては、固体、半固体、ならびに液体系、例えば、錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、粉末、またはリポソームを含む、軟質または硬質カプセル剤；液体充填でもよいトローチ剤；チューズ剤（ｃｈｅｗｓ）；ゲル；速分散性剤形；フィルム剤；オビュール剤（ｏｖｕｌｅ）；スプレー剤；ならびに口腔内または粘膜接着パッチが挙げられる。液剤には、懸濁液、溶液、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。かかる製剤は軟質または硬質カプセル（例えば、ゼラチンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）の充填剤として使用される場合があり、通常、担体（例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、もしくは適切な油）及び１つ以上の乳化剤、懸濁剤、またはその両方を含む。液剤はまた、固体の再構成によって（例えば、サッシェ剤から）調製してもよい。
　経肺摂取は、カリオフィレンを摂取することのできる任意の態様を採用可能である。例えば、カリオフィレンを揮発させた空間における呼吸、吸入器具を介した吸入などが挙げられる。吸入器具を介した吸入の例は、例えば、吸入器具のフィルターを介した吸入（例えば、カリオフィレン入りカプセルをフィルター内に設けたタバコの喫煙等）である。
  カリオフィレンはまた、速溶解性で速崩壊性の剤形であってもよい。
  錠剤の剤形については、用量に応じて、医薬品有効成分（ＡＰＩ）は、該剤形の約１質量％～約８０質量％、より典型的には、該剤形の約５質量％～約６０質量％を構成する。ＡＰＩに加えて、錠剤は、１つ以上の崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、滑沢剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存料、及び矯味剤を含んでよい。崩壊剤の例としては、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、Ｃ１－６アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプン、及びアルギン酸ナトリウムが挙げられる。一般に、該崩壊剤は該剤形の約１質量％～約２５質量％または約５質量％～約２０質量％を構成する。
  結合剤は、一般に、錠剤製剤に凝集性を付与するために使用される。適切な結合剤としては、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然及び合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが挙げられる。錠剤はまた、希釈剤、例えば、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水）、マンニトール、キシリトール、デキストロース、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプン、及びリン酸水素カルシウム二水和物を含んでよい。
  錠剤はまた、界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム及びポリソルベート８０、ならびに流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素及びタルクを含んでもよい。含まれる場合、界面活性剤は該錠剤の約０．２質量％～約５質量％を構成しうるとともに、流動促進剤は該錠剤の約０．２質量％～約１質量％を構成しうる。
  錠剤はまた、滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物を含んでもよい。滑沢剤は、該錠剤の約０．２５質量％～約１０質量％、または約０．５質量％～約３質量％を構成しうる。
  錠剤ブレンドを直接、またはローラー圧縮によって圧縮して錠剤を形成してもよい。別の方法として、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を打錠の前に湿式、乾式、もしくは溶融造粒、溶融凝固、または押し出ししてもよい。必要に応じて、ブレンドする前に１つ以上の該成分をふるい分け、粉砕、またはその両方によって区分してもよい。最終剤形は、１層以上を含んでよく、被覆されていても、未被覆でも、カプセルであってもよい。
  ヒトまたは動物での使用のための摂取可能な経口フィルムは、柔軟な水溶性または水膨
潤性の薄膜剤形であり、これは速溶解性でも粘膜接着性でもよい。ＡＰＩに加えて、典型的なフィルムは、１つ以上の製膜性ポリマー、結合剤、湿潤剤、可塑剤、安定剤もしくは乳化剤、粘度調整剤、ならびに溶媒を含む。他のフィルム成分としては、酸化防止剤、着色剤、香味剤及び香味増強剤、保存料、唾液腺刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を含む）、エモリエント、増量剤、消泡剤、界面活性剤、及び矯味剤を挙げてもよい。該処方の一部の成分は２つ以上の機能を果たす場合がある。
  投与要件に加えて、該フィルム中でのＡＰＩ量は、その溶解性に依存する場合がある。水溶性の場合、ＡＰＩは通常、当該フィルムの非溶媒成分（溶質）の約１質量％～約８０質量％、または該フィルムの溶質の約２０質量％～約５０質量％を構成する。溶解性の低いＡＰＩは、該組成物のより大きな割合、通常は該フィルムの非溶媒成分の約８８質量％までを構成しうる。
  該製膜性ポリマーは、天然多糖類、タンパク質、または合成親水コロイドから選択されうるとともに、通常、該フィルムの約０．０１質量％～約９９質量％または約３０質量％～約８０質量％を構成する。
  フィルム剤形は、通常、剥離可能な支持体または支持紙に施された水性薄膜の蒸発乾燥によって調製され、これは乾燥炉もしくは乾燥通路（例えば、複合被覆－乾燥装置）、凍結乾燥装置、または真空炉内で行ってよい。
　経肺投与に適した製剤としては、固体、半固体、ならびに液体系、例えば、錠剤；多粒子もしくはナノ粒子、液体、粉末、またはリポソームを含む。経肺投与は液剤を用いることが好ましく、液剤には、懸濁液、溶液、シロップ剤、及びエリキシル剤が含まれる。これらの製剤は、軟質カプセル（シームレスカプセルを含む）または硬質カプセルの充填剤として使用できる。経肺投与は、タバコ（タバコ用フィルター）、喫煙器具、吸入器具等を用いて行うことができる。
［カプセル］
　本発明の一態様の組成物の剤形はカプセルであってもよい。カプセルは、皮膜（シェル）のみで構成してもよく、コアとシェルを含む構成が好ましい。
　カプセルは、ソフトカプセル、ハードカプセル等であってもよく、シームレスカプセル（継ぎ目のないカプセル）等であってもよい。特にタバコ用のカプセル等においては、シームレスカプセルであってもよい。
　カプセルにおいて、組成物の形態は、特に限定されず、皮膜、コア、これらの双方等であってもよいが、特に、コアを有するカプセル（シームレスカプセル）においては、コア（少なくともコア）が組成物を含有してもよい。
　皮膜は、通常、皮膜形成成分（造膜性基剤、皮膜形成剤）を含んでいてよい。皮膜形成成分としては、特に限定されず、カプセルの用途等に応じて適宜選択でき、例えば、多糖類（又はその誘導体）｛例えば、海草由来多糖類［例えば、寒天、カラギーナン、アルギン酸又はその塩（例えば、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩など）、鉄塩、スズ塩などの金属塩）、ファーセレラン、カードランなど］、樹脂由来多糖類（例えば、ガティガム、アラビアガムなど）、微生物由来多糖類（例えば、プルラン、ウェランガム、キサンタンガム、ジェランガムなど）、植物由来多糖類（例えば、トラガントガム、ペクチン、グルコマンナン、デンプン、ポリデキストロース、デキストリン、マルトデキストリン、シクロデキストリン、難消化性デキストリンなど）、種子由来多糖類［例えば、グアーガム又はその誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルグアーガム、カチオン化グアーガム、グアーガム分解物（グアーガム酵素分解物など）など）、タラガム、タマリンドシードガム、ローカストビーンガム、サイリウムシードガム、アマシードガムなど］、発酵多糖類（例えば、ダイユータンガムなど）、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）、キトサンなど｝、合成樹脂（ポリビニルアルコールなど）、タンパク質（例えば、ゼラチン、カゼイン、ゼインなど）、糖アルコール（例えば、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、パラチニット、キシリトール、マンニトール、ガラクチトール、エリスリトール）などが挙げられる。
　皮膜形成成分は、単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
　なお、皮膜形成成分は、親水性コロイドを形成可能であってもよく、その種類によっては、可塑剤、甘味料、食物繊維、増量剤などとして機能してもよい。なお、皮膜形成成分は、市販品を使用してもよい。
　皮膜は、可塑剤、着色剤、甘味料、香料、酸化防止剤、防腐剤等を含んでいてもよい。
　例えば、皮膜は、皮膜強度の調整等のため、可塑剤を含んでいてもよい。可塑剤としては、例えば、多価アルコール（例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどの（ポリ）アルキレングリコール；グリセリンなどの３以上のヒドロキシル基を有するポリオール）、糖類［例えば、単糖類（例えば、ブドウ糖、果糖、グルコース、ガラクトースなど）、二糖類（例えば、ショ糖、麦芽糖、トレハロース、カップリングシュガーなど）、オリゴ糖（例えば、マルトオリゴ糖など）など］、糖アルコール（例えば、ソルビトール、マルチトール、ラクチトール、パラチニット、キシリトール、マンニトール、ガラクチトール、エリスリトールなどの前記例示の糖アルコール）、多糖類又はその誘導体［例えば、デンプン、デンプン誘導体（例えば、ポリデキストロース、デキストリン、マルトデキストリン、難消化性デキストリン、シクロデキストリン（α、β、又はγ）など）、セルロース誘導体（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなど）など］、ポリビニルアルコール、トリアセチンなどが挙げられる。可塑剤は、単独で又は２種以上組み合わせて使用してもよい。
　なお、糖アルコール、デンプン、デンプン誘導体などは、前記のように、皮膜形成成分として使用することもできる。
　コアを有するカプセルにおいて、コアは、固体状、液状等であってもよいが、特に、本発明の組成物を内容物とするカプセル等においては、液状であってもよい。なお、液状には、コロイド状、エマルション状、ジュレ状なども含まれる。
　コアは、カリオフィレンを含むことが好ましく、さらに上記の他の成分（崩壊剤、結合剤、希釈剤、界面活性剤、流動促進剤、滑沢剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、保存料、矯味剤等）を含んでいてもよい。
　コアは、通常、皮膜（又は皮膜と接触する部分）に対して非溶解性（非浸食性）であってもよい。
　カプセル（又は皮膜）の径（直径、平均直径）は、カプセルの種類、用途等に応じて適宜選択でき、例えば、０．１ｍｍ以上、０．５ｍｍ以上、１ｍｍ以上、１．５ｍｍ以上、２ｍｍ以上等であってもよく、３０ｍｍ以下、２５ｍｍ以下、２０ｍｍ以下、１８ｍｍ以下、１５ｍｍ以下、１２ｍｍ以下、１０ｍｍ以下、８ｍｍ以下等であってもよい。具体的なカプセルの径としては、２．８ｍｍ、３．０ｍｍ、３．４ｍｍ、３．５ｍｍ、４．０ｍｍのもの等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　コアを有するカプセルにおいて、皮膜率（カプセル全体（皮膜及び内包物の総量）に対する皮膜の割合）は、例えば、０．１～９９質量％（例えば、０．５～９５質量％）程度の範囲から選択してもよく、１～９０質量％、好ましくは１．５～８０質量％（例えば、２～７０質量％）、さらに好ましくは２．５～６０質量％（例えば、３～５０質量％）程度であってもよい。
　コアを有するカプセルにおいて、皮膜の厚みは、特に限定されず、例えば、１～２００μｍ、３～１５０μｍ、５～１００μｍ等であってもよい。
　カプセル（例えば、コアを有するカプセル）は、破壊（崩壊）可能（例えば、易崩壊性、易破壊性）であってもよい。このようなカプセルにおいて、破壊強度は、カプセルの径等によるが、例えば、１００ｇ以上、２００ｇ以上、３００ｇ以上、４００ｇ以上、５００ｇ以上、６００ｇ以上、７００ｇ以上、８００ｇ以上、９００ｇ以上、１０００ｇ以上などであってもよい。
　カプセルの破壊強度の上限値は、特に限定されないが、例えば、２００００ｇ以下、１５０００ｇ以下、１２０００ｇ以下、１００００ｇ以下等であってもよい。
　破壊強度は、例えば、前記破壊強度（ｇ）は、２２℃６０％ＲＨにおいて、レオメーターＣＲ－５００ＤＸ（測定機器、（株）サン科学製）で測定し、レオデーターアナライザー（Rheo Data analyzer for Win、物性データ自動解析ソフト、（株）サン科学製）で分析した値を用いることができる。
　カプセル（例えば、内容物を有するカプセル）において、破壊強度（ｇ）と外径（ｍｍ）の比（破壊強度／外径）は、特に限定されないが、例えば、２００以上（例えば、２００超）、好ましくは２１０以上（例えば、２２０以上）、さらに好ましくは２３０以上（例えば、２４０以上）であってもよく、２５０以上、３００以上、４００以上等であってもよい。
　なお、破壊強度と外径の比（破壊強度／外径）の上限は、特に限定されず、例えば、２００００、１５０００、１００００、８０００、６０００、５０００等であってもよい。
　単に、破壊強度が大きくても容易に破壊しやすいという場合（例えば、外径が大きい場合等）等も想定されるため、このような破壊強度と外径の比は、実質的なカプセルの破壊しやすさを反映する指標になるものと言える。
　カプセルの破壊距離は、外径等にもよるが、例えば、０．１ｍｍ以上、０．２ｍｍ以上、０．５ｍｍ以上、１．０ｍｍ以上などであってもよい。
　ソフトカプセルの破壊距離の上限値は、特に限定されないが、例えば、１５ｍｍ以下、１０ｍｍ以下、８ｍｍ以下等であってもよい。
　破壊距離は、例えば、レオメーターＣＲ－３０００ＥＸ（サン科学社製）で測定することができる。
　カプセルにおいて、破壊距離（ｍｍ）と外径（ｍｍ）の比（破壊距離／外径）は、特に限定されないが、例えば、０．１以上、好ましくは０．１２以上、さらに好ましくは０．１５以上であってもよく、０．１８以上、０．２以上等であってもよい。
　破壊距離と外径の比（破壊距離／外径）の上限は、特に限定されず、例えば、１．０、０．９８、０．９７、０．９６、０．９５等であってもよい。
　なお、カプセルは、用途等に応じてそのまま使用してもよく、他のカプセルと組み合わせて使用してもよく、後述のようにフィルターに組み込む等として使用してもよい。
　他のカプセルとしては、カリオフィレンを含有しないカプセルであってもよく、例えば、コアとシェルとで構成されたカプセルであって、コア及びシェルのいずれにもカリオフィレンを含有しないカプセル等が挙げられる。
　カプセル（例えば、シームレスカプセル）の製造方法は、公知の方法を利用できる。製造方法の一例としては、特許第５０４７２８５号公報、特表平１０－５０６８４１号公報、特許第５５８１４４６号公報などに記載の方法が挙げられる。例えば、二重以上のノズルによる滴下方式による液中滴下法等が挙げられる。この方法を用いてカプセル内容液をカプセル皮膜に充填し、その後皮膜を硬化・乾燥させることで、シームレスカプセルを製造することができる。
　なお、このようなカプセルの用途としては、例えば、医薬、飲食品［例えば、保健機能食品（例えば、特定保健用食品や栄養機能食品等）、サプリメント等］、タバコ、タバコ用フィルター、喫煙器具、吸入器具等が挙げられる。
［タバコ］
　本発明の一態様の組成物はタバコに用いることができ、例えば、タバコの各種部分（たばこ葉、フィルター等）に組成物を含有（付着）させることができる。タバコに用いることによって、カリオフィレンを経肺投与することができる。
　このような態様としては、例えば、タバコ葉部分等に組成物を含有させる態様（例えば、紙巻タバコ、葉巻（シガー）、パイプ、キセル、無煙タバコ（例えば、噛みタバコ、嗅ぎタバコ（スヌース、スナッフ等）等））、組成物を含むフィルターをタバコに用いる態様、フィルター内に組成物を含むカプセル（好ましくは、破壊（崩壊）可能なカプセル）を配置する態様等が挙げられる。フィルター内にカプセルを設ける場合、喫煙時にカプセルを崩壊させて、タバコの煙等と一緒に気化したカリオフィレンを吸引することが好ましい。タバコに用いられるカプセルは、コア（内容物、内容液、内包物）とシェル（皮膜、被膜、カプセル被膜）で構成されることが好ましい。
　本発明の一態様の組成物を用いたタバコは特に限定されず、燃焼式のタバコ（例えば、紙巻タバコ、葉巻、パイプ、キセル、ボング）、非燃焼式のタバコ（例えば、加熱式タバコ（直接加熱式、空気加熱式等）、無煙たばこ等）であってもよい。
　より具体的な態様では、タバコにおける、被吸入物（例えば、喫煙器具におけるリキッド部分）に、カプセル化されていてもよい組成物（カリオフィレン、メントール等）を含有させる態様等が挙げられる。このように被吸入物に用いることで、経肺摂取により、カリオフィレン（さらには、メントール）を効率よく摂取できる。
　このような被吸入物（リキッド等）に用いられる場合、本発明の組成物はカリオフィレン（さらには、油脂及び／又はメントール）に加えて、他の成分を含んでいてもよく、通常、担体［液状の担体、例えば、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール等）］等を含んでいてもよく、必要に応じてさらに香料を含むもの（フレーバー液）であってもよい。
　被吸入物（リキッド等）において、カリオフィレン等の割合は、前記と同様の範囲から選択してもよい。
［吸入器具］
　本発明の一態様の吸入器具において、組成物の使用態様としては、特に限定されず、例えば、吸入器具の各種部分に組成物を含有（付着）させる態様等が挙げられる。吸入器具は、組成物を含有するカプセルの形態で、組成物を含有していてもよい。
　吸入器具を用いることによって、カリオフィレンを経肺投与することができる。
　吸入器具としては、特に限定されないが、例えば、喫煙器具が挙げられる。
　喫煙器具としては、例えば、加熱式タバコ（ベイパー加熱型等）、電子タバコ、パイプ、キセル、ボング（水パイプ、水タバコ）、ヴェポライザー等が挙げられる。加熱式タバコはニコチンを摂取可能なものであり、電子タバコはニコチンが含まれないものである。加熱式タバコとしては、特に制限されないが例としてアイコス（フィリップ・モリス社）、グロー（ブリテッシュ・アメリカン・タバコ社）、プルーム・エス、プルーム・テック（日本たばこ産業）、パルズ（インペリアルタバコ社）が挙げられる。電子タバコとしては、特に制限されないが例としてｅｇｏ　ＡＩＯ　（Ｊｏｙｅｔｅｃｈ社）、ＩＣＥ　ＶＡＰＥ　（コモンウェルス社）が挙げられる。
　より具体的な態様では、吸入器具（例えば、加熱式タバコ（ベイパー加熱型等）、電子タバコ、ボング等の喫煙器具）における、被吸入物（例えば、喫煙器具におけるリキッド部分）に、カプセル化されていてもよい組成物（カリオフィレン、メントール等）を含有させる態様等が挙げられる。このように被吸入物に用いることで、経肺摂取により、カリオフィレン（さらには、メントール）を効率よく摂取できる。
　このような被吸入物（リキッド等）に用いられる場合においても、タバコと同様に、本発明の組成物はカリオフィレン（さらには、油脂及び／又はメントール）に加えて、他の成分を含んでいてもよく、通常、担体［液状の担体、例えば、多価アルコール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール等）］等を含んでいてもよく、必要に応じてさらに香料を含むもの（フレーバー液）であってもよい。
　被吸入物（リキッド等）において、カリオフィレン等の割合は、前記と同様の範囲から選択してもよい。
［フィルター］
　フィルターにおいて、本発明の組成物の使用態様としては、特に限定されず、例えば、フィルターの各種部分（フィルター素材、フィルター部材）に組成物を含有（付着）させる態様等が挙げられる。
　特に、このようなフィルターは、カプセルを含むフィルター（カプセルが組み込まれたフィルター、カプセルが組み込まれたフィルター部材で構成されたフィルター）であってもよい。
　すなわち、このようなフィルターでは、カプセルとして、組成物（カリオフィレン、メントール、油脂）を含むカプセル（第１のカプセル）を含む。第１のカプセルとしては、前記カプセルの項に記載のカプセル等を使用でき、特に、カプセル（第１のカプセル）は、コアとシェルで構成され、コア（内容物）が本発明の組成物を含有する（本発明の組成物である）カプセルであるのが好ましい。
　なお、このようなフィルターは、カプセルとして第１のカプセルを少なくとも含んでいればよく、第１のカプセルとは異なる第２のカプセルを含んでいてもよい。
　第２のカプセルとしては、第１のカプセルと異なるカプセルであればよいが、例えば、第２のカプセルは、第１のカプセルの内容物と異なる内容物を含むカプセルであってもよい。
　このような第２のカプセルとしては、例えば、コアとシェルで構成され、コア（及びシェル）が、担体及び香料の少なくともいずれかを含む（特に、カリオフィレンを含有しない）カプセル等が挙げられる。
　なお、上記のようなフィルターに含まれるカプセルは、前記カプセルの項に記載のものを使用でき、カリオフィレンを含有しないカプセル（第２のカプセル等）は、カリオフィレンの有無以外は、前記カプセルの項に記載のものを使用できる。
　フィルターとしては、特に限定されず、例えば、タバコ、吸入器具、エアコン、空気清浄機等のフィルター等であってもよい。
　特に、カプセルを含むフィルターは、タバコのフィルター等として好適である。このようにタバコのフィルター等に用いることで、経肺摂取により、カリオフィレン（さらには、メントール）を効率よく摂取できる。
　なお、フィルター等において、カプセルの数は、その用途に応じて適宜選択でき、１個であってもよく、２個以上であってもよい。例えば、前記のようにフィルターは、第１のカプセル（１種のカプセル）のみで構成してもよく、当該第１のカプセルとは異なる第２のカプセルをさらに含んでいてもよいのであるが、このような第１のカプセルの数及び第２のカプセルの数のいずれも、それぞれ、１個であってもよく、２個以上であってもよい。
［動脈スティフネス］
　本明細書において、「動脈スティフネス」とは動脈壁硬化と同一であり、動脈血管壁が硬くなることにより伸展性を失うことである。動脈スティフネスが亢進すると心拍の脈動を血管壁の伸展を用いて吸収することができなくなり、脈波伝播速度(PWV)が上昇する。PWVの測定には頸動脈-大腿動脈間脈波伝播速度(cfPWV)や上腕-足首間脈波伝播速度(baPWV)が用いられ、これらの値から血管壁弾性率の指標であるスティフネスパラメータβを求めることができる。
　カリオフィレンは、動脈スティフネスを改善、または動脈スティフネスの亢進を抑制する性質があり、それによって、血管疾患の治療、血管疾患の予防、高血圧の治療、高血圧の予防等に用いることができる。
［血管の細胞外マトリックス］
　動脈血管を構成する構造は内皮細胞や平滑筋細胞などからなる細胞層と、弾性線維や膠原線維、皮膜状疎性結合組織からなる細胞外組織に分けられるが、血管の細胞外マトリックスは、細胞外線維（弾性線維、弾性板、膠原線維）、疎水結合組織等からなる細胞外組織である。
　血管の細胞外マトリックスが分解されると、血管疾患や高血圧が進行し易くなるが、　カリオフィレンは細胞外マトリックスの分解を抑制する性質があり、それによって、血管疾患の治療、血管疾患の予防、高血圧の治療、高血圧の予防等に用いることができる。
［血管線維］
　動脈血管は内皮細胞からなる内膜、平滑筋細胞・弾性線維・膠原線維からなる中膜、疎水結合組織からなる外膜の三層構造を有し、前記弾性線維及び膠原線維は血管線維に含まれる。血管線維はコラーゲン及びエラスチン分子等によって形成される。
　血管線維が破壊されると、血管疾患や高血圧が進行し易くなるが、カリオフィレンは血管線維の破壊を抑制する性質があり、それによって、血管疾患の治療、血管疾患の予防、高血圧の治療、高血圧の予防等に用いることができる。
［血管の弾性板］
　血管の弾性板は、動脈血管の内膜と中膜との間、中膜と外膜との間に存在する弾性線維性の組織である。弾性板は血管の脈圧を吸収する機能を持ち、細胞外線維である弾性線維が集合して形成されている。
　血管の弾性板が破壊されると、血管疾患や高血圧が進行し易くなるが、カリオフィレンは血管の弾性板の破壊を抑制する性質があり、それによって、血管疾患の治療、血管疾患の予防、高血圧の治療、高血圧の予防等に用いることができる。
［マトリックスメタロプロテアーゼ］
　マトリックスメタロプロテアーゼ(ＭＭＰ)は、主にコラーゲンやエラスチンなどから形成される細胞外マトリックスの分解を行い、活性中心に金属イオンが配座するタンパク質分解酵素である。血管の細胞外マトリックスの分解には、分泌型のＭＭＰ－２ (ゼラチナーゼ－Ａ)及びＭＭＰ－９ (ゼラチナーゼ－Ｂ)が重要な働きを担う。このうち、ＭＭＰ－９は誘導型の酵素であり、炎症刺激によって活性化される。
　ＭＭＰが過剰に存在すると血管の弾性板や細胞外マトリックスが破壊され、血管疾患や高血圧が進行し易くなるが、カリオフィレンはＭＭＰを抑制する性質があり、それによって、血管疾患の治療、血管疾患の予防、高血圧の治療、高血圧の予防等に用いることができる。
　ＭＭＰが過剰に存在すると皮膚の細胞外マトリックスが分解されれば肌のハリを失うが、カリオフィレンはＭＭＰを抑制する性質があり、それによって、肌のハリを維持・向上させ肌質を改善することができる。
　ＭＭＰが過剰に存在すると膝軟骨に存在する細胞外マトリックスが分解されれば膝関節痛を発症しやすくなるが、カリオフィレンはＭＭＰを抑制する性質があり、それによって、膝関節痛を抑制・改善することができる。
［血管疾患］
　本明細書において、「血管疾患」とは、心臓、脳、並びに非限定的に、腕、脚、腎臓及び肝臓などの末梢器官から及びそれらに血液を輸送する血管、主に動脈及び静脈の疾患、障害又は損傷を指す。特に、「血管疾患」は、冠動脈及び静脈系、頸動脈及び静脈系、大動脈及び静脈系、並びに末梢動脈及び静脈系の疾患を指すことができる。処置することができる疾患は、単独の処置プロトコルとして、又は外科的インターベンションなどの他の手技の補助としてのどちらかで、治療剤による処置に適用可能な任意のものである。疾患は、非限定的に、血管の病変、アテローム性動脈硬化、脆弱性プラーク、再狭窄又は末梢動脈疾患とすることができる。血管疾患としては、大動脈瘤、大動脈解離、中性脂肪蓄積心筋血管症、腎臓、回腸、大腿部、膝窩、脛骨及び他の脈管領域の動脈並びに静脈の疾患が挙げられる。
  末梢血管疾患は、一般に、炎症及び組織損傷などの状態により引き起こされる、血管の構造変化によって引き起こされる。末梢血管疾患の部分集合が、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）である。ＰＡＤは、動脈壁の内張又は内膜に脂肪蓄積が構築されることにより引き起こされるという点で、頸動脈疾患及び冠動脈疾患と類似した状態である。頸動脈の閉塞が、脳への血流を制限し、冠動脈の閉塞が心臓への血流を制限するのとちょうど同じように、末梢動脈の閉塞は、腎臓、胃、腕、脚及び足への血流の制限をもたらすおそれがある。特に、現在では、末梢血管疾患は、浅大腿動脈の血管疾患を指すことが多い。
［高血圧］
　本明細書において、「高血圧」とは、収縮期血圧及び／または拡張期血圧の高いレベルを意味する。例えば、高血圧を有する対象は、１２０ｍｍＨｇ以上（例えば、１４０ｍｍＨｇ以上または≧１６０ｍｍＨｇ以上）である収縮期血圧、及び／または、８０ｍｍＨｇ以上（例えば、９０ｍｍＨｇ以上または≧１００ｍｍＨｇ以上）である拡張期血圧を有し得る。
　以下、実施例等により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例等によっては制限されない。本明細書の実施例では　ニコチン摂取によって誘導される血管等への悪影響の予防効果・治療効果を示したが、これらの効果はニコチン摂取による悪影響に限られるものではない。例えば、年齢、性別、高血圧、動脈硬化、酸化ストレスといった他の要因によって誘導される血管疾患や高血圧等の疾患に対する血管疾患治療効果、血管疾患予防効果、高血圧治療効果、及び高血圧予防効果も想定できる。
　また、本明細書の実施例ではβ－カリオフィレンの経肺摂取として、β－カリオフィレンを揮発させた空間における呼吸、β－カリオフィレン入りカプセルをフィルター内に設けたタバコの喫煙等を挙げたが、これらに限られるものではなく、結果的にβ－カリオフィレンを摂取することのできる態様であれば採用可能である。例えば、燃やすことなく揮発したβ－カリオフィレンを吸入するような吸入器具によって経肺摂取すること、β-カリオフィレンを含んだ芳香剤により空間中にβ-カリオフィレンを飛散させ、経肺摂取させることなども含まれる。
　また、経口摂取としても、β－カリオフィレンを食品や飲料に混合し経口摂取することも含まれる。
［実施例１］β－カリオフィレンの経肺摂取（生物学的利用率）
　本実施例では、マウスを用いたβ－カリオフィレン経肺摂取モデル実験系を使用した。具体的には、４週齢のSlc:ddYのマウスを清水実験材料株式会社より調達し、市販の食餌と水を自由摂取として与えた。マウスは標準的な２５±１℃で１２時間の明暗サイクルで飼育し、５日間順応させて実験用マウスとした。
　また、マウスにβ－カリオフィレンを吸入させて経肺摂取させるために、５Ｌフラスコ上部にβ－カリオフィレン１０ｍＬを染み込ませた脱脂綿を吊るして一定時間放置し、フラスコ内部にβ－カリオフィレンの空間濃度３．７５μｇ／１００ｍＬの状態を準備した（図１参照）（以下、「カリオフィレン充満フラスコ」ともいう）。マウスの呼吸量は２４ｍＬ／分なので（実験動物学各論　，田嶋嘉雄（編）1972, 朝倉書店）、６０分間で１４４０ｍＬの空気を吸入した。したがって、前記フラスコ内に入れられたマウスが１時間に経肺摂取したβ－カリオフィレンは５４μｇであった。
　カリオフィレン充満フラスコの中にマウスを入れることによって、マウスにβ－カリオフィレンを吸入させた。具体的には以下の３匹のマウスを準備した。
（１）カリオフィレン充満フラスコに入れないマウス（暴露なし）
（２）カリオフィレン充満フラスコ内に１分間入れて暴露させたマウス
（３）カリオフィレン充満フラスコ内に６０分間入れて暴露させたマウス
　これらのマウスに麻酔をかけ、１０分後に解剖し、各マウスの血清（１ｍＬ程度）、肝臓(左葉全部)、及び全脳(大脳・小脳)を得た。これらの血清及び臓器を、乳鉢ですり潰し、アセトンを用いてβ－カリオフィレンを抽出した。抽出液を揮発させ、テナックス管（ゲステル株式会社、ＴＤＵチューブ Tenax TA）を通して吸着させた後、ＧＣ／ＭＳ分析（ガスクロマトグラフ質量分析）(アジレント・テクノロジー株式会社、7890B/5977B GC/MSD)を用いてβ－カリオフィレン濃度を定量した。３匹のマウスにおける血清、肝臓及び全脳に含まれるβ－カリオフィレン濃度は表１のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　表１の結果から、空気中に含まれるβ－カリオフィレンは呼吸によって経肺摂取されて体内に取り込まれ、少なくとも血清、肝臓及び脳に移行したことがわかった。
［実施例２］β－カリオフィレンの経肺摂取（生物学的利用率、代謝・排出）
　実施例１と同様に、実験用マウスを準備し、カリオフィレン充満フラスコの中に実験用マウスを入れることによって、マウスにβ－カリオフィレンを吸入させた。具体的には以下の５匹のマウスを準備した。
（１）カリオフィレン充満フラスコに入れないマウス（暴露なし）
（２）カリオフィレン充満フラスコ内に６０分間入れて暴露させたマウス
（３）カリオフィレン充満フラスコ内に６０分間入れて暴露させた後、当該フラスコから取り出して清浄空気中に６０分間放置したマウス
（４）カリオフィレン充満フラスコ内に６０分間入れて暴露させた後、当該フラスコから取り出して清浄空気中に１８０分間放置したマウス
（５）カリオフィレン充満フラスコ内に６０分間入れて暴露させた後、当該フラスコから取り出して清浄空気中に２４時間放置したマウス
　実施例１と同様に、これらの５匹マウスに麻酔をかけ、１０分後に解剖し、各マウスの血清（１ｍＬ程度）、肝臓(左葉全部)、及び全脳(大脳・小脳)を得た。５匹のマウスにおける血清、肝臓及び全脳に含まれるβ－カリオフィレン濃度は表２のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２の結果から、β－カリオフィレンを６０分間吸入させた後に清浄空気中に放置したところ、血清、肝臓及び全脳のいずれにおいてもβ－カリオフィレン濃度は減少した、特に、血清及び肝臓などの水溶性の高い臓器では時間の経過と共にβ－カリオフィレン濃度が顕著に減少した。脳においては、６０分間のβ－カリオフィレンの暴露を終えてから６０分間清浄空気中に放置するとβ－カリオフィレンの濃度が少しだけ増加したが、１８０分間放置、さらに２４時間放置するとβ－カリオフィレンの濃度が顕著に減少した。以上より、β－カリオフィレンは体内に摂取された後、体内で過剰に蓄積されず代謝・排出される、安全性が高い成分であることがわかった。
　なお、体内のβ－カリオフィレン濃度は指数関数的に減少すると考えられ、それぞれ以下のような式で近似できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
［実施例３］カプセル入りタバコ用フィルター
（１）主流煙に含まれるタバコ１本あたりのβ－カリオフィレンの重量
　カプセル入りタバコ用フィルターを製造するために、フィルター内に設けるカプセルとして、以下に示す２種類の易崩壊性カプセルを滴下法により作成した。カプセル内容液の重量は何れも１９．３ｍｇとした。
　カプセル１：β－カリオフィレン１００質量％
カプセル２：β－カリオフィレン１５質量％、Ｌ－メントール１５質量％、ＭＣＴ７０質量％
　作成した２種類のカプセルを、それぞれタバコ（Borgwaldt GMBH製のCORESTA CM9）のタバコ用フィルターの中央部に挿入した。その後、フィルター内のカプセルを加圧して破壊し、タバコに火をつけて喫煙し、吸入した際の主流煙に含まれるタバコ１本あたりのβ－カリオフィレンの重量を測定した。また、これらとは別に準備したタバコはカプセルを破壊せずに主流煙に含まれるタバコ１本あたりのβ－カリオフィレンの重量を測定した。具体的には、スモーキングマシンのガラスフィルターにタバコ３本分の蒸気成分及び粒子状成分を吸着させ、ISO 10315法を参考にしてＧＣ／ＭＳを用いてタバコ１本あたりのβ－カリオフィレン揮発量を求めた。結果は表３のとおりであった。スモーキングマシンはBorgwaldt社製Linear Smoking Machine (LM2)を用い、喫煙はISO 3308法に従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　表３に示すとおり、カプセル１をタバコ用フィルターに入れて煙草に火をつけて主流煙を吸入すると、約３ｍｇの揮発したβ－カリオフィレンを吸入することができた。また、カプセル２をタバコ用フィルターに入れて煙草に火をつけて主流煙を吸入すると、約０．３ｍｇの揮発したβ－カリオフィレンを吸入できた。
　（２）フィルターに残留するβ-カリオフィレンの重量
　カプセル入りタバコ用フィルターを製造するために、フィルター内に設けるカプセルとして、以下に示す３種類の易崩壊性カプセルを滴下法により作成した。カプセル内容液の重量は何れも１９．３ｍｇとした。
　カプセル３：β－カリオフィレン３０質量％、ＭＣＴ７０質量％
　カプセル４：β－カリオフィレン１５質量％、ＭＣＴ８５質量％
　カプセル５：β－カリオフィレン５質量％、ＭＣＴ９５質量％
　作成した３種類のカプセルを、それぞれ以下の市販のタバコのタバコ用フィルターの中央部に挿入した。
カプセル３を用いたタバコ
　タバコ１：ナチュラルアメリカンスピリット・オーガニックミント・ONE（ニコチン０．１ｍｇ、タール１ｍｇ）
　タバコ２：ハイライト（ニコチン１．４ｍｇ、タール１７ｍｇ）
カプセル４を用いたタバコ
　タバコ３：ラーク・エクストラ・３ｍｇ・１００・ボックス（ニコチン０．２ｍｇ、タール３ｍｇ）
　タバコ４：マールボロ・ミディアム・ボックス（ニコチン０．７ｍｇ、タール８ｍｇ）
カプセル５を用いたタバコ
　タバコ５：メビウス・ライト・ボックス（ニコチン０．７ｍｇ、タール８ｍｇ）
　タバコ６：クール・ライト・ボックス（ニコチン０．４ｍｇ、タール５ｍｇ）
　その後、フィルター内のカプセルを加圧して破壊し、タバコに火をつけて人が８パフ喫煙し、フィルター内に残留したβ－カリオフィレン重量を測定した。具体的には、ISO 10315法を参考にしてＧＣ／ＭＳを用いてフィルター１個あたりに残留するβ－カリオフィレンの重量を求めた。結果は表４のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表４の結果から、フィルターに残留するβ-カリオフィレン量はカプセルへの配合量の１％未満に過ぎず、喫煙によって９９％以上のβ-カリオフィレンが揮発し吸入されたことがわかった。
（３）呼出煙に含まれるβ－カリオフィレンの重量
作成したカプセル２を、タバコ（Borgwaldt GMBH製のCORESTA CM9）のタバコ用フィルターの中央部に挿入した（タバコ７）。その後、フィルター内のカプセルを加圧して破壊し、タバコに火をつけて喫煙した。喫煙後に吐き出す息を袋に回収し、呼出煙に含まれる揮発性有機化合物を、定量ポンプ（１５０ｍL／分）を用いてテナックス管に吸着した。その後、ＧＣ／ＭＳを用いてタバコ１本を喫煙した際の呼出煙に含まれるβ－カリオフィレン量を求めた。結果は表５のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 　以上より、呼出されるβ-カリオフィレンの重量はカプセルへの配合量の０．１％未満に過ぎず、喫煙によって吸入されたβ-カリオフィレンの９９．９％以上が体内に取り込まれていると考えられる。
［実施例４］β－カリオフィレンの経口摂取（生物学的利用率）
　実施例１と同様に、実験用マウスを準備し、β－カリオフィレン経口摂取モデル実験を行った。実験用マウスに体重１ｇあたり２０μｇのβ－カリオフィレンを、ゾンデを用いて経口投与した。実験用マウス体重は２５ｇであったので、マウスに投与したβ－カリオフィレンは５００μｇであった。実施例１において、実験用マウスが１時間に経肺摂取したβ－カリオフィレンは５４μｇであったので、経口投与では経肺摂取の約１０倍量のβ－カリオフィレンを摂取できた。
　また、実施例１と同様にカリオフィレン充満フラスコを準備し、フラスコ内に６０分間入れて暴露させたマウス、及びβ－カリオフィレンを経口投与も経肺摂取もさせないマウスを準備した。このようにして、以下のマウスを準備した。　
　（１）カリオフィレン充満フラスコに入れず、β－カリオフィレンの経口投与もしないマウス
　（２）カリオフィレン充満フラスコ内に６０分間入れて暴露させたマウス
　（３）β－カリオフィレンを経口投与したマウス
　β－カリオフィレンを経口投与したマウスは、経口投与３０分後に麻酔をかけてからマウスを解剖し、血清、胸部大動脈及び腹部大動脈を得た。また、カリオフィレン充満フラスコ内に６０分間入れて暴露させたマウスは実施例１と同様に、麻酔をかけた１０分後に解剖し、血清、胸部大動脈及び腹部大動脈を得た。
　これらの３匹のマウスにおける血清、胸部大動脈及び腹部大動脈に含まれるβ－カリオフィレン濃度は表６のとおりであった。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表６に示すように、カリオフィレン充満フラスク内で６０分暴露させた場合（経肺摂取）とβ－カリオフィレンを経口投与した場合では、血清、胸部大動脈、腹部大動脈のβ－カリオフィレン濃度差が４倍以内となった。経口投与では経肺摂取の約１０倍量のβ－カリオフィレンが摂取されていることを考慮すると、経肺摂取は経口投与に比べて生物学的利用率が約１０倍高かった。
［実施例５～７］β－カリオフィレンによる大動脈組織の弾性線維の破壊及びマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の抑制
１　ラットの腹部大動脈の摘出
　７週齢のオスSprague-DawleyラットをJapan SLC、Inc.より調達し、市販の食餌と水を自由摂取として与えた。ラットは標準的な２５±１℃で１２時間の明暗サイクルで飼育し、実験用ラットとした。
　４日間の馴化期間の後、実験用ラットを解剖して腹部大動脈を得た。摘出した腹部大動脈は、不要な周囲組織を除去して大動脈培養用の培地につけた。大動脈培養用の培地はＤＭＥＭ培地に１０％ ＦＢＳ４５ｍＬ，ペニシリン・ストレプトマイシン溶液１ｍＬ、２００ｍＭ Ｌ－グルタミン酸１０ｍＬ、グルコース溶液１０ｍＬ、及び７．５％ ＮａＨＣＯ３２２ｍＬを添加して作成した。
２　サンプルの作製
　摘出した腹部大動脈を、ニコチンもβ－カリオフィレンも添加しないコントロール群（比較例１）、ニコチンだけを添加したニコチン群（比較例２）、β－カリオフィレン濃度が１００ｎＭとなるようにニコチンとβ－カリオフィレンを添加したβ－カリオフィレン１００群（実施例５）、β－カリオフィレン濃度が２００ｎＭとなるようにニコチンとβ－カリオフィレンを添加したβ－カリオフィレン２００群（実施例６）、β－カリオフィレン濃度が５００ｎＭとなるようにニコチンとβ－カリオフィレンを添加したβ－カリオフィレン５００群（実施例７）を作製した。これらの腹部大動脈を、大動脈培養用の培地の中で３７℃、５％ＣＯ２条件で２４時間培養した。
　サンプル採取は、非特許文献２（Hirona Kugo, Nobuhiro Zaima, Megumi Onozato, Chie Miyamoto, Keisuke Hashimoto, Kenichi Yanagimoto, Tatsuya Moriyama, Food Funct., 2017, 8, 2829-2835.）に記載されている手法と同様に行った。具体的には、培養後、腹部大動脈を回収し、４％パラホルムアルデヒドに浸漬し４℃でオーバーナイト固定したのち、パラフィンで包埋した。
３　弾性線維破壊率の測定、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の陽性面積の測定
　各サンプルの弾性線維破壊率は非特許文献３に報告されている手法と同様に測定した。即ち、大動脈壁は、エラスティカ・ファン・ギーソン（ＥＶＧ）、及び免疫組織化学的染色で染色した。組織学的染色の定量分析は、ImageJソフトウェア（National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA）を使用して実行した。
　弾性板波形はＥＶＧで染色されるため、その面積の割合から血管壁の破壊を推定した。弾性薄層の波状構成の破壊率は、破壊領域（弾性薄層の平坦化及び断片化によって示される）を弾性薄層の全領域で割ることによって計算した。また、弾性板波形の破壊率が３０％未満の場合、血管壁が破壊されていない状態（評価Ａ）とし、弾性板波形の破壊率が３０％以上の場合、血管壁が破壊されている状態（評価Ｂ）と評価した。各サンプルの結果は表７のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表７に示すとおり、弾性薄層の波状構成の破壊率はニコチンだけが添加された比較例２が最も高くなったが、ニコチンと一緒にβ－カリオフィレンを添加すると、破壊率が抑制され、ニコチンを添加していない比較例１（コントロール）に近づくことがわかった。
　また、各サンプルの免疫組織化学染色は非特許文献２に記載されている手法と同様に行った。具体的には、サンプルの組織切片を、１％Triton-X 100を含むリン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、１０％シュウ酸で１時間インキュベートした後、抗体を使用して染色してＭＭＰの陽性面積を測定した。具体的には、写真で撮影した面積全体に対して、染色された面積の割合（％）を測定した。また、陽性面積１．５０以下を評価Ａとし、１．５０超を評価Ｂとした。各サンプルの結果は表８のとおりであった。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表８に示すとおり、ＭＭＰの陽性面積は、ニコチンだけが添加された比較例２において最も高くなったが、ニコチンと一緒にβ－カリオフィレンを添加すると、ＭＭＰの陽性面積が低下し、実施例１及び３の陽性面積はニコチンを添加していない比較例１よりも低くなった。
［実施例８］β－カリオフィレンによる大動脈組織の弾性線維の回復
１　ラットの腹部大動脈の摘出
　実施例５～７と同様に実験用ラットを準備し、それらのラットの腹部大動脈を摘出してサンプル作製の準備を行った。
２　サンプルの作製
　以下の４種のサンプルを作製した。
（１）摘出した腹部大動脈を、大動脈培養用の培地の中で３７℃、５％ＣＯ２条件で２４時間培養したコントロール群（比較例３）、
（２）ニコチンを添加した大動脈培養用の培地の中で３７℃、５％ＣＯ２条件で２４時間培養したニコチン群Ａ（比較例４）、
（３）ニコチンを添加した大動脈培養用の培地の中で３７℃、５％ＣＯ２条件で２４時間培養し、さらにニコチンを添加していない培地の中で２４時間培養したニコチン群Ｂ（比較例５）、
（４）ニコチンを添加した大動脈培養用の培地の中で３７℃、５％ＣＯ２条件で２４時間培養し、さらにβ－カリオフィレン濃度が１００ｎＭとなるようにβ－カリオフィレンを添加した培地の中で３７℃、５％ＣＯ２条件で２４時間培養したβ－カリオフィレン１００群（実施例８）
　サンプル採取は実施例５～７と同様に行った。
３　弾性線維破壊率の測定
　弾性線維破壊率の測定は実施例５～７と同様に行った。また、破壊率３５％以下を評価Ａとし、３５％超を評価Ｂとした。各サンプルの結果は表９のとおりであった。
 
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表９に示すとおり、弾性薄層の波状構成の破壊率はニコチンが添加されることによって１６％から５４％に増加するが（比較例３、比較例４）、その後β－カリオフィレンを添加すると、破壊率がニコチン添加前のコントロール（比較例３）と同程度（１８％）に低下した。
　また、実施例４より、マウスが５４μgのβ-カリオフィレンを吸入摂取すると、胸部または腹部大動脈におけるβ-カリオフィレン濃度は４００～７００ｎｇ／ｇ、すなわち１．９６～３．４３ｎｍｏｌ／ｇとなる（β-カリオフィレン分子量：２０４．３６）。
　表７よりβ-カリオフィレンが１００ｎＭ＝０．１ｎｍｏｌ／ｇで血管弾性線維破壊の抑制効果が確認できたので、ラットまたはマウスにおいても、１／４０～１／２０の吸入摂取量で血管弾性線維破壊の抑制効果が見られると期待される。
［実施例９］β－カリオフィレンの経肺摂取（β－カリオフィレンによる大動脈組織の弾性線維の破壊及びマトリックスメタロプロテアーゼの抑制）
１　マウスの飼育・腹部大動脈の摘出
　４週齢のオスddyマウス(体重１８ｇ)をJapan SLC、Inc.より調達し、市販の食餌と水を自由摂取として与えた。マウスは標準的な２５±１℃で１２時間の明暗サイクルで飼育した。
　その後、マウスを１匹ずつ、ニコチン＋カリオフィレン群（実施例９）、ニコチン群（比較例８）、カリオフィレン群（比較例７）、コントロール群（比較例６）に分けてさらに７日間飼育した。具体的には、ニコチン＋カリオフィレン群（実施例９）、及びカリオフィレン群（比較例７）では、図１のようにβ－カリオフィレン１０ｍＬを染み込ませた脱脂綿を５Ｌフラスコに吊るし１０分間放置してβ－カリオフィレンを充満させたフラスコ内において、１４日のうち６日間、それぞれ１時間ずつ飼育した。β－カリオフィレンを吸入摂取させる時以外は、コントロール群（比較例７）と同様のゲージで飼育した。また、ニコチン＋カリオフィレン群（実施例５）、及びニコチン群（比較例８）では、０．５ｍｇ／ｍＬ濃度のニコチン水溶液を自由摂取させた。コントロール群（比較例６）では、通常の空気の中でニコチンの入っていない水を自由摂取させた。
　試験後、解剖によって胸部及び腹部大動脈を得た。摘出した大動脈は、エラスチカ・ワンギーソン（ＥＶＧ）染色によって弾性板の破壊率を測定し、評価した。
２　弾性線維破壊率の測定
　弾性線維破壊率の測定は実施例５～７と同様に行った。各サンプルの結果は表１０のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　比較例８ではニコチンによって弾性板が４２％破壊されているのに対し、ニコチンとカリオフィレンを摂取した実施例５では１５％しか破壊されず、ニコチンを摂取していない比較例６及び比較例７の破壊率１０％及び１１％と同程度の破壊率であった。これによって、β－カリオフィレンを摂取するとニコチンによる血管の弾性板の破壊が抑制されていた。
　このように、β－カリオフィレンの摂取によってニコチン誘導性の弾性板破壊が予防されていたことから、弾性板破壊によって生じる血管壁厚さの減少、弾性板に含まれる膠原線維量の減少、ならびに、弾性板を破壊するＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９の陽性率の増加が生じていないことが示唆された。
［実施例１０］β－カリオフィレンの経肺摂取（動脈スティフネスの改善、動脈スティフネスの亢進の抑制）
１　カプセル入りタバコの準備
　実施例３のカプセル１～５と同様に、ＭＣＴ１００質量％のカプセル６を製造した。そして、以下のとおりに、実施例３で作成したカプセル３およびカプセル４と、前記カプセル６を、市販のタバコのタバコ用フィルターの中央部に挿入した（カプセル内容液はいずれも１９．３ｍｇ）。
カプセル３を用いたタバコ（実施例１０－１～１０－４）
　タバコ７：クール・ライト・ボックス（ニコチン０．４ｍｇ、タール５ｍｇ）
　タバコ８：メビウス・ライト・ボックス（ニコチン０．７ｍｇ、タール８ｍｇ）
　タバコ９：ウィンストン・キャスターホワイト 5・ボックス（ニコチン０．４ｍｇ、タール５ｍｇ）
　タバコ１０：クール・ライト・ボックス（ニコチン０．４ｍｇ、タール５ｍｇ）
カプセル４を用いたタバコ（実施例１０－５～１０－９）
　タバコ１１：ピース・アロマ・インフィニティ（ニコチン０．７ｍｇ、タール８ｍｇ）
　タバコ１２：ラーク・エクストラ・３ｍｇ・１００・ボックス（ニコチン０．２ｍｇ、タール３ｍｇ）
　タバコ１３：バージニア・エス・デュオ・メンソール・１０’ｓ（ニコチン０．１ｍｇ、タール１ｍｇ）
　タバコ１４：セブンスター・7・ボックス（ニコチン０．６ｍｇ、タール７ｍｇ）
　タバコ１５：マールボロ・ミディアム・ボックス（ニコチン０．７ｍｇ、タール８ｍｇ）
カプセル６を用いたタバコ（比較例９－１～９－５）
　タバコ１６：ラーク・ウルトラ・1ｍｇKS・ボックス（ニコチン０．１ｍｇ、タール１ｍｇ）
　タバコ１７：ウィンストン・キャビン・レッド・８・１００’ｓ・ボックス（ニコチン０．７ｍｇ、タール８ｍｇ）
　タバコ１８：ラーク・スーパー・マイルド・100's・ボックス（ニコチン０．５ｍｇ、タール６ｍｇ）
　タバコ１９：セブンスター・ボックス（ニコチン１．２ｍｇ、タール１４ｍｇ）
　タバコ２０：ナチュラルアメリカンスピリット・オーガニックミント・ONE（ニコチン０．１ｍｇ、タール１ｍｇ）
　これらのタバコのフィルター内のカプセルを加圧して破壊し、タバコに火をつけて健康な被験者が１日に所定の本数を５週間喫煙し、被験者の左右の上腕足首脈波伝播速度（ＰＷＶ）（ｃｍ／ｓ）を測定し、また、下記式で算出されるスティフネスパラメータβを求めた（Shirai, K.; Utino, J.; Otsuka, K.; Takata, M., J. Atheroscler Thromb., 2006, 13, 101-107.）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000012
 ＰＷＶ、収縮期血圧、拡張期血圧、血液密度、および脈圧の測定は、オムロンコーリン株式会社のBP-203RPE IIを用いた。
　具体的には、５週間の喫煙実験を開始する前の被験者のＰＷＶとスティフネスパラメータβを測定した（初期ＰＷＶ、初期スティッフネスパラメータβ）。その後、各被験者は表１１～表１３に記載の１日当たりの喫煙本数を５週間継続して喫煙した。実験開始から５週間後に再度ＰＷＶとスティフネスパラメータβを測定し（５週間後ＰＷＶ、５週間後スティッフネスパラメータβ）、これらの値の変化率も算出した。得られた結果は表１１～表１３のとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
  
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　表１１における被験者４人のＰＷＶとスティフネスパラメータβの変化率の平均と標準偏差は以下のとおりであった。
　ＰＷＶ(右)：96.2±3.8%
　ＰＷＶ(左)：94.4±1.8%
　スティフネスパラメータβ(右)：89.5±10.9%
　スティフネスパラメータβ(左)：89.2±1.5%
　また、表１１に示すとおり、４人の被験者の左右のＰＷＶ合計８個の測定値において、７個の測定値が減少した。また、左右のスティフネスパラメータβ合計８個のパラメータにおいて、７個のパラメータが減少した。このように、５週間のβ－カリオフィレン３０％配合カプセル入りのタバコの喫煙によりＰＷＶとスティフネスパラメータβが改善した。以上のことから、β－カリオフィレンは動脈スティフネスを改善し、また、動脈スティフネスの亢進を抑制することがわかった。
　表１２における被験者５人のＰＷＶとスティフネスパラメータβの変化率の平均と標準偏差は以下のとおりであった。
　ＰＷＶ(右)：90.6±5.2%
　ＰＷＶ(左)：87.2±7.8%
　スティフネスパラメータβ(右)：84.5±16.6%
　スティフネスパラメータβ(左)：76.1±14.2%
　また、表１２に示すとおり、５人の被験者の左右のＰＷＶ合計１０個の測定値において、９個の測定値が減少した。また、左右のスティフネスパラメータβ合計１０個のパラメータにおいて、９個のパラメータが減少した。このように、５週間のβ－カリオフィレン１５％配合カプセル入りのタバコの喫煙によりＰＷＶとスティフネスパラメータβが改善した。以上のことから、β－カリオフィレンは動脈スティフネスを改善し、また、動脈スティフネスの亢進を抑制することがわかった。
　表１３における被験者５人のＰＷＶとスティフネスパラメータβの変化率の平均と標準偏差は以下のとおりであった。
　ＰＷＶ(右)：103.2±4.8%
　ＰＷＶ(左)：100.1±10.8%
　スティフネスパラメータβ(右)：105.5±11.6%
　スティフネスパラメータβ(左)：94.1±13.5%
　また、表１３に示すとおり、５人の被験者の左右のＰＷＶ合計１０個の測定値において、３個の測定値のみ減少した。また、左右のスティフネスパラメータβ合計１０個のパラメータにおいて、６個のパラメータのみ減少した。このように、５週間のβ－カリオフィレンを含まないプラセボカプセル入りのタバコの喫煙によってＰＷＶとスティフネスパラメータβの改善は確認できなかった。
［β－カリオフィレンの必要量］
（１）実施例に示すとおり、マウス１匹（体重１８ｇ）が１日当たり２ｍｇ、すなわち０．１１ｇ／ｋｇのニコチンを摂取し、２週間で血管線維が破壊されている。マウスに与えた負荷を考慮してヒトに換算すると、日本人男性４０歳の平均体重が７０ｋｇであることから、１日当たり７．７ｇのニコチンを摂取していたことに相当する。例えば、タバコ１本あたりのニコチン摂取量を０．１～１ｍｇとすると、１日１箱（２０本）吸っているとすると、ニコチンの１日における摂取量は２～２０ｍｇとなる。したがって、実施例５と比較例８のマウスのニコチン摂取量は１日１箱の喫煙する場合と比較して約３８５～３８５０倍となる。
　カリオフィレンを経肺摂取した実施例５及び比較例７のマウスは７日間のうち３日間、カリオフィレン充填フラスコ内で１時間β-カリオフィレンに暴露されたので、１日当たり平均で０．４３時間の暴露となり、吸入摂取するβ－カリオフィレンは２３μｇ、すなわち１．３ｍｇ／ｋｇである。上記のとおりマウスのニコチン摂取量は１日２０本の喫煙する場合と比較して約３８５～３８５０倍であるから、喫煙者におけるβ-カリオフィレンの必要量はマウスの約１／３８５０～１／３８５であり、１日当たり４６８ｎｇ／ｋｇ～４６８０ｎｇ／ｋｇである。したがって、体重７０ｋｇの喫煙者におけるβ-カリオフィレンの必要量は１日当たり３２．８μg～３２８μgである。
（２）実施例３より、β－カリオフィレン１００質量％と１５質量％約２０μＬ（カプセル内容液：１９．３ｍｇ）充填したシームレスカプセルをタバコ用フィルター内に挿入して設けた後に、破砕してタバコに着火し吸引した際の主流煙に含まれるβ－カリオフィレン量はそれぞれ２．９９ｍｇ、０．２９ｍｇであった。
　したがって、１日２０本の喫煙では、それぞれ１日当たり５９．８ｍｇ、５．８ｍｇのβ－カリオフィレンを摂取することができる。これは、上記のβ－カリオフィレンの必要量の１．４～１４５倍に相当する。したがって、約２０μＬのシームレスカプセルのうち、β－カリオフィレンの濃度が１５質量％であれば、ニコチン量が１ｍｇのタバコであっても喫煙によって摂取されるニコチン誘導性の血管破壊を予防できることがわかった。
（３）実施例４によると、実験用マウスに体重１ｇあたり２０μｇのβ－カリオフィレンを、ゾンデを用いて経口投与したときの、β－カリオフィレンの血清濃度は８．８ｎｇ／ｍＬ (８．８質量ｐｐｂ)であった。
　実施例１のβ－カリオフィレンを経肺摂取したマウスと比較して、β－カリオフィレン摂取量は約６．７倍、血清濃度は約０．０８７倍となっているので、経口摂取で経肺摂取時と同等のβ－カリオフィレンの血清濃度を得るためには約７７倍倍量のβ－カリオフィレンを摂取する必要がある。
　したがって、１日２０本喫煙するヒトにおけるβ-カリオフィレンの必要量は１日当たり４５０ｍｇ経口摂取すれば、実施例１の経肺摂取したマウスと同等のβ－カリオフィレンの血清濃度が実現できると想定できた。これはβ－カリオフィレンを１５質量%含むシームレスカプセルに換算すると５５粒である。
（４）実施例１に示すとおり、前記実験に用いたマウスと同じマウスを、β-カリオフィレンに６０分暴露させたところ、吸入による体内取り込み量が５４ μｇ (3.0 mg/kg)であった。これに対し、実施例４のβ-カリオフィレンに６０分暴露させたマウスにおける、血清のβ-カリオフィレンの濃度は３４ ｎｇ／ｍＬ、胸部大動脈に含まれるβ-カリオフィレン濃度が７５１ｎｇ／ｇ、腹部大動脈に含まれるβ-カリオフィレン濃度が４０３ｎｇ／ｇであった。一方、上記のとおり、カリオフィレン１５％配合カプセルをフィルターに装着したタバコを１日２０本喫煙するヒトの場合、取り込み量は５．８ｍｇ（０．０８３ｍｇ／ｋｇ）であるので、上記マウスの生物学的利用率より血清の想定β-カリオフィレンの濃度が０．９３ｎｇ／ｍＬ、胸部大動脈に含まれる想定β-カリオフィレン濃度が２１ｎｇ／ｇ、腹部大動脈に含まれる想定β-カリオフィレン濃度が１１ｎｇ／ｇと計算できる。大動脈組織の細胞外マトリックスの分解阻害実験により、大動脈血管組織においてカリオフィレン濃度１００ｎｍｏｌ／Ｌ（２０ｎｇ／ｍＬ）で効果が確認されていたので、カリオフィレン１５％配合カプセルを含むタバコを喫煙するヒトにおいても同様の効果があると考えられた。
［血清内のβ－カリオフィレンの濃度変化］
　実施例の結果から、１時間に１本の頻度で１日２０本、β－カリオフィレンを１５質量％配合した易崩壊性シームレスカプセル(内容液１９．３ｍｇ)を調製し、それをタバコ用フィルターに封入したタバコを喫煙時にカプセルを破壊して内容液を飛散させた後に喫煙する場合の血清内のβ－カリオフィレンの濃度変化の推定を行った。
　具体的には実施例１の結果から、カリオフィレン充満フラスコ内での６０分暴露におけるβ－カリオフィレンの摂取量が５４μｇ（３．０ｍｇ／ｋｇ）であるのに対し、β－カリオフィレンの血清濃度は１０２ｎｇ／ｍＬ（１０２質量ｐｐｂ）であった。また、実施例３のカプセル２を用いた試験の結果から、スモーキングマシンを用いた実験により、ヒトの場合のβ－カリオフィレン取り込み量はタバコ1本あたり０．２９ｍｇ（０．４１μｇ／ｋｇ）であった。β－カリオフィレンの血清濃度は体重当たりの摂取量に比例すると考えられるので、1本喫煙した後のβ－カリオフィレンの血清濃度は０．１４ｎｇ／ｍＬ（０．１４質量ｐｐｂ）であると考えられる。
　β－カリオフィレンの血清濃度の半減期を８５．４分とすると、血清濃度は図２のように変動すると想定できた。また、この場合の、１日平均のβ－カリオフィレンの血清濃度は０．２４ｎｇ／ｍＬ（０．２４質量ｐｐｂ）であった。
 

Claims (31)

  1. 　カリオフィレンを含む、血管疾患治療用、血管疾患予防用、高血圧治療用または高血圧予防用の組成物。
  2. 　カリオフィレンが、動脈スティフネスを改善、または動脈スティフネスの亢進を抑制する、請求項１に記載の組成物。
  3. 　カリオフィレンが、血管の細胞外マトリックス分解を抑制する、請求項１に記載の組成物。
  4. 　カリオフィレンが、血管の線維破壊を抑制または血管の線維を修復する、請求項１に記載の組成物。
  5. 　カリオフィレンが、血管の弾性板破壊を抑制または血管の弾性板を修復する、請求項１に記載の組成物。
  6. 　カリオフィレンが、マトリックスメタロプロテアーゼを抑制する、請求項１に記載の組成物。
  7. 　カリオフィレンが、血圧上昇を抑制する、請求項１に記載の組成物。
  8. 　カリオフィレンを含む、肌質改善組成物。
  9. 　前記カリオフィレンは、チョウジノキ、キャラウェイ、バジル、オレガノ、ホップ、シナモン、セイロンニッケイ、ローズマリー、アサ、ヘンプ、大麻、ブラックペッパー、ラベンダー、マラバトラム、イランイラン、コパイバ、ギニアショウガ、カレーリーフ及び、これらの精油から得られる請求項１～８のいずれかに記載の組成物。
  10. 　前記カリオフィレンは、化学的に合成された化合物である請求項１～９のいずれかに記載の組成物。
  11. 　さらに溶媒及び香料からなる群から選ばれる１以上を含む、請求項１～１０のいずれかに記載の組成物。
  12. 　剤形がカプセルである、請求項１～１１のいずれかに記載の組成物。
  13. 　請求項１～１１のいずれかに記載の組成物を含有するタバコ用フィルター。
  14. 　請求項１２に記載のカプセルを組み込んだタバコ用フィルター。
  15. 　請求項１３または１４に記載のタバコ用フィルターを備えるタバコ。
  16. 　請求項１３または１４に記載のタバコ用フィルターを備える喫煙器具。
  17. 　請求項１～１１のいずれかに記載の組成物を含有するタバコ。
  18. 　請求項１～１２のいずれかに記載の組成物を含有する飲食品。
  19. 　請求項１～１２のいずれかに記載の組成物を含有する医薬。
  20. 　経口組成物または経肺組成物である、請求項１９に記載の医薬。
  21. 　カリオフィレンを含む組成物を投与することを含む、血管疾患治療方法、高血圧治療方法、血管疾患予防方法、または高血圧予防方法。
  22. 　カリオフィレンが、動脈スティフネスを改善、または動脈スティフネスの亢進を抑制して、血管疾患または高血圧を治療または予防する請求項２１に記載の方法。
  23. 　カリオフィレンが血管の細胞外マトリックス分解を抑制して、血管疾患または高血圧を治療または予防する請求項２１に記載の方法。
  24. 　カリオフィレンが血管の線維破壊を抑制または血管の線維を修復して、血管疾患または高血圧を治療または予防する請求項２１に記載の方法。
  25. 　カリオフィレンが血管の弾性板破壊を抑制または血管の弾性板を修復して、血管疾患または高血圧を治療または予防する請求項２１に記載の方法。
  26. 　カリオフィレンがマトリックスメタロプロテアーゼを抑制して、血管疾患または高血圧を治療または予防する請求項２１に記載の方法。
  27. 　カリオフィレンが、血圧上昇を抑制して血管疾患または高血圧を治療または予防する請求項２１に記載の方法。
  28. 　カリオフィレンを含む組成物を投与することを含む、肌質改善方法。
  29. 　前記投与が経肺摂取または経口摂取である、請求項２１～２８のいずれかに記載の方法。
  30. 　前記経肺接取が吸入器具のフィルターを介した吸入である、請求項２９に記載の方法。
  31. 　血管疾患治療、高血圧治療、血管疾患予防、または高血圧予防において使用するための、カリオフィレンを含む組成物
     
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