WO2022149617A1 - 化合物ライブラリ - Google Patents

Abstract

本発明により、１×１０２～１×１０８の化合物を含むライブラリであって、該化合物は、第１コアブロック（第１ＣＢ）、第１リンカー（第１Ｌ）、および第２コアブロック（第２ＣＢ）が共有結合で連結した構造：（第１ＣＢ）－（第１Ｌ）－（第２ＣＢ）、を含み、前記ライブラリは、２種類以上の第１ＣＢ、２種類以上の第１Ｌ、および２種類以上の第２ＣＢを含み、前記ライブラリは、１×１０２～１×１０５の前記化合物を含む１または２以上の混合物により構成される、前記ライブラリが提供される。

Description

化合物ライブラリ

　本開示は、構造多様性を有する化合物ライブラリ、及びそれらの製造方法、並びにスクリーニング方法等に関する。

　医薬品開発において、目的とする薬理活性を有する新規化合物の探索が重要な位置づけを占めている。
　構造多様性を有する化合物ライブラリの拡充とスクリーニング手法は、ヒット化合物を取得（ヒットジェネレーション：ｈｉｔ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）する上で鍵となる技術である（非特許文献１および２）。新規化合物の探索を既知化合物から行う手法として、スキャホールドホッピング（親化合物に対して「ｉｓｏｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ」と「ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｂａｃｋｂｏｎｅｓ」を併せ持つ化合物を同定すること）の考え方が１９９９年に提唱され（非特許文献３０）、メディシナルケミストリーの分野で広く受け入れられ利用されている（非特許文献３１）。

　化合物の特性に目を向けてみると、これまでの創薬の多くは１９９８年に提唱されたｒｕｌｅ　ｏｆ　５の考え方が重視され、分子量５００未満の範囲で実施されてきた。一方で、近年、Ｒｕｌｅ　ｏｆ　５の範囲外（その多くは分子量５００を超える）であっても、経口剤や細胞内標的への作用が可能である例が報告されており、ｂｅｙｏｎｄ　ｒｕｌｅ　ｏｆ　５での創薬に注目が集まっている（非特許文献２７）。従来の低分子創薬では困難だったｔｏｕｇｈ　ｔａｒｇｅｔ（低分子が結合し得る深い穴を持たないことを特徴とする薬効標的の総称。例えば、タンパク質−タンパク質相互作用阻害、ＲＮＡ—タンパク質相互作用阻害、核酸−核酸相互作用阻害などが挙げられる）に対して、ｒｕｌｅ　ｏｆ　５の範囲内の化合物ではタンパク質に対する十分な親和性が得られない可能性が指摘されている（非特許文献２８）。また、分子の立体性と臨床試験における成功確率の関係性（非特許文献２９）が注目され、立体性に富む化合物ライブラリを供給する方法も重要視されている。

　このように、新たな特性を有する化合物群の提供が切望されており、新たな数多くの化合物を用いて評価するｈｉｔ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎやスキャホールドホッピングの手法が必要不可欠である。実際に化合物を用いて評価を行う方法として、（ａ）既存の化合物ライブラリを用いる方法、（ｂ）新たに化合物ライブラリを構築して評価する方法、がある。
　（ａ）としては、ＨＴＳ（ハイスループットスクリーニング）ライブラリが挙げられ、長らくヒット化合物を取得するための手法として中心的な役割を担っていた（非特許文献３）。ＨＴＳライブラリの拡充は、Ｌｉｐｉｎｓｋｉが提唱したｒｕｌｅ　ｏｆ　５の影響を強く受け、その多くは一定の範囲の中（例えば分子量５００を超えない）で実施されてきた（非特許文献４）。また、ＦＢＤＤ（フラグメントベースドドラッグディスカバリー）によりヒット化合物を取得する手法も利用され（非特許文献５）、複数の標的分子に対して、創薬に繋がるヒット化合物の取得が報告されている（非特許文献６）。しかし、用いるフラグメント化合物の分子量の小ささが理由となり、得られるヒット化合物のアフィニティが弱く、活性の向上に向けてｇｒｏｗｉｎｇやｌｉｎｋｉｎｇのアプローチが必要となる（非特許文献７）。大きく活性を上昇させるためには標的分子の構造情報が不可欠であり、構造情報のない標的分子に対しては適していない（非特許文献２）。構造情報のある標的分子に対しては、フラグメント同士を連結する最適なリンカーの探索に対して計算手法を活用するアプローチが用いられている（非特許文献８）。
　（ｂ）の新たに化合物ライブラリを拡充する手法の一つとして、アミノ酸類をビルディングブロックとしたペプチドライブラリが知られている（非特許文献９）。各ビルディングブロックの連結様式は、アミド化反応によるアミド結合に限定され、利用するビルディングブロックもアミノ酸に限定されている。

　１９９０年代のコンビナトリアルケミストリーには、アミド化反応以外の化学反応も用いられ、有力な新薬探索方法として非常に注目された。一方で、ライブラリ化合物の構造多様性について目を向けると、各々のライブラリは共通の構造（Ｓｃａｆｆｏｌｄ）を中心にビルディングブロックを結合させるライブラリ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ　Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ　Ｌｉｂｒａｒｙ）であった（非特許文献１０）。これに対し、Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ　Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ　Ｌｉｂｒａｒｙは、ライブラリを構成する化合物が特定の共通構造（Ｓｃａｆｆｏｌｄ）を持たず、ビルディングブロックを逐次連結させて構築するため、化合物の構造多様性を高めることができるライブラリであることが報告されている（非特許文献１１、非特許文献１２）。しかしながら、これら従来の化合物ライブラリ構築に共通している点として、化合物数と合成期間に着目しているがために、ライブラリ構築のために単純な操作で実施可能な化学反応を利用し（非特許文献１３）、保護基を利用しないビルディングブロックを用いている（非特許文献１４）ことが指摘されている。

　別の視点から化合物ライブラリの構築法を眺めると、パラレル合成による手法と混合物を利用する合成（ｍｉｘｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄ合成）による手法に大別できる。パラレル合成により数千化合物を合成するライブラリの例も報告されている（特許文献１および２）が、混合物による合成はより多くの化合物を短期間で合成可能な方法論として考えられている（非特許文献１０）。一方で、混合物でライブラリを供給する際には、スクリーニングにおいて標的分子と結合活性を有する化合物を特定する手法（デコーディング：ｄｅｃｏｄｉｎｇ）を選択する必要がある。
　混合物でライブラリ合成を行う一つの例として、アミノ酸に限定しないビルディングブロックを利用したＤＮＡ−ｅｎｃｏｄｅｄライブラリ技術（ＤＥＬＴ；ＤＮＡ　ｅｎｃｏｄｅｄ−ｌｉｂｒａｒｙ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）が知られている（非特許文献１６）。ＤＥＬＴにおいては、標的分子と結合活性を有する化合物のデコーディングのためにＤＮＡタグを利用する特徴を有する。ＤＮＡタグによるデコーディングとは、その配列情報によりライブラリ化合物一つ一つの構造情報を正しく１対１の関係で示すことである。そのため、ＤＮＡタグはライブラリ化合物と同一分子内に結合させる必要がある（例えば、非特許文献２０、非特許文献２１）。ＤＮＡタグはデコーディングの役割を担うものの、ＤＮＡタグがライブラリ化合物と同一の分子内に存在するが故にライブラリ合成に使用できる化学反応の反応条件には制約が生じる。結果として、合成可能な化合物の範囲が限定されることになる（非特許文献１７）。また、利用する化学反応によってＤＮＡタグの損傷が発生していることも報告されている（非特許文献１８）。このＤＮＡタグの損傷により、標的分子と結合する化合物のデコーディングを正しく行うことが出来なくなり、実際にＤＥＬＴのライブラリは１０の８乗以上の規模では偽陰性（ｆａｌｓｅ　ｎｅｇａｔｉｖｅ）が増加すると報告されている（非特許文献１９）。

　別のデコーディングの手法として、標的分子と結合活性を有する分子をスクリーニングする際に、ＡＳ−ＭＳ（Ａｆｆｉｎｉｔｙ　Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）を用いる手法も知られている（非特許文献２２）。この手法は、ラベル化や固定化を要さず、標的分子とのアフィニティを用いて化合物をスクリーニングするために、バイアスのかからないアッセイ手法として認識されており、アロステリックな阻害剤を同定することも可能である。ＡＳ−ＭＳを利用する例として、単一の化合物として存在する既存化合物を混ぜてスクリーニングする例（非特許文献２３および２４）や、ヒットジェネレーションの用途ではなく誘導体評価への活用例（非特許文献２５および２６）も報告されており、化合物をスクリーニングする手法としての有用性が認識されている。試薬混合合成（Ｒｅａｇｅｎｔ　ｍｉｘｔｕｒｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、ｍｉｘｔｕｒｅ−ｂａｓｅｄの手法の一つ。結合させるビルディングブロックを複数混合して用いる手法）で合成したライブラリをＡＳ−ＭＳでスクリーニングした報告もある（非特許文献２５）が、スキャホールド構造を中心としたＳｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ　Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ　Ｌｉｂｒａｒｙの利用に留まっている。
　医薬品の開発に利用できる、構造多様性を有した新たな化合物ライブラリが求められるが、そのような化合物ライブラリの確立には様々な点で改善の余地がある。

ＪＰ２０１９−５２７６７２（Ａ） ＪＰ２０２０−５２４７０１（Ａ）

Ｒｕｉｗｕ　Ｌｉｕ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｉｎ　ｄｒｕｇ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　２０１７，３８：１１７−１２６． Ｊｏｅｒｇ　Ｈｏｌｅｎｚ，Ｐａｔｒｉｃｋ　Ｓｔｏｙ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｌｅａｄ　Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　２９（２０１９）５１７−５２４． Ｒ．Ｍａｃａｒｒｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｍｐａｃｔ　ｏｆ　ｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｉｎ　ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　ｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｖｏｌｕｍｅ　１０，ｐａｇｅｓ１８８−１９５（２０１１）． Ｍ．Ｊ．Ｗｉｇｇｌｅｓｗｏｒｔｈ　ｅｔ　ａｌ．，Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ　ｔｈｅ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ｎｅｘｔ　ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ　ｆｒｏｍ　ｈｉｇｈ　ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｌｉｂｒａｒｉｅｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　２０１５，２６：１０４−１１０． Ｐ．Ｊ．Ｈａｊｄｕｋ　ｅｔ　ａｌ．，Ａ　ｄｅｃａｄｅ　ｏｆ　ｆｒａｇｍｅｎｔ−ｂａｓｅｄ　ｄｒｕｇ　ｄｅｓｉｇｎ：ｓｔｒａｔｅｇｉｃ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ａｎｄ　ｌｅｓｓｏｎｓ　ｌｅａｒｎｅｄ．Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｖｏｌｕｍｅ　６，ｐａｇｅｓ　２１１−２１９（２００７）． Ｇ．Ｃｈｅｓｓａｒｉ　ｅｔ　ａｌ．，Ｆｒｏｍ　ｆｒａｇｍｅｎｔ　ｔｏ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｃａｎｄｉｄａｔｅ−ａ　ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ　ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ．Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　Ｔｏｄａｙ，Ｖｏｌｕｍｅ　１４，Ｉｓｓｕｅｓ　１３−１４，Ｊｕｌｙ　２００９，Ｐａｇｅｓ　６６８−６７５ Ａ．Ｂａｎｃｅｔ．ｅｔ　ａｌ．，Ｆｒａｇｍｅｎｔ　Ｌｉｎｋｉｎｇ　Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ　ｆｏｒ　Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｓｉｇｎ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０２０，６３，２０，１１４２０−１１４３５ Ｆ．Ｉｍｒｉｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｄｅｅｐ　Ｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　Ｍｏｄｅｌｓ　ｆｏｒ　３Ｄ　Ｌｉｎｋｅｒ　Ｄｅｓｉｇｎ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．２０２０，６０，４，１９８３−１９９５． Ｒ．Ｌｉｕ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ　ｐｅｐｔｉｄｅ　ｌｉｂｒａｒｙ　ｍｅｔｈｏｄｓ　ｆｏｒ　ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ　ｒｅｓｅａｒｃｈ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ　３１（２００３）１１−３０． Ｔｈｅ"Ｏｎｅ−Ｂｅａｄ−Ｏｎｅ−Ｃｏｍｐｏｕｎｄ"Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ　Ｌｉｂｒａｒｙ　Ｍｅｔｈｏｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９７，９７，２，４１１−４４８． Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ　ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ　ａｎｄ　ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ　ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ　ｌｉｂｒａｒｉｅｓ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ　ｖｏｌｕｍｅ　１，ｐａｇｅｓ１４９−１６４（１９９６） Ｒ．Ｓｅｖｅｒｉｎｓｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｌｉｂｒａｒｙ　ｏｆ　Ｂｉｐｈｅｎｙｌ　Ｐｒｉｖｉｌｅｇｅｄ　Ｓｕｂｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　ｕｓｉｎｇ　ａ　Ｓａｆｅｔｙ−Ｃａｔｃｈ　Ｌｉｎｋｅｒ　Ａｐｐｒｏａｃｈ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｍｏｄｅｌ．２０２０，６０，４，１９８３−１９９５ 創薬化学　東京化学同人ＩＳＢＮ９７８−４−８０７９−０５８４−３，ｐ．１８６ Ｔｈｅ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐ．４８３ Ｒｉｃｈａｒｄ　Ａ．Ｈｏｕｇｈｔｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｍｉｘｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ　Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ　Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９９，４２，１９，３７４３−３７７８． Ｒｏｂｅｒｔ　Ａ．Ｇｏｏｄｎｏｗ　ｅｔ　ａｌ．，ＤＮＡ−ｅｎｃｏｄｅｄ　ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｅｎａｂｌｉｎｇ　ｔｈｅ　ｄｅｅｐｅｒ　ｓａｍｐｌｉｎｇ　ｏｆ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｓｐａｃｅ．Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｖｏｌｕｍｅ　１６，ｐａｇｅｓ１３１−１４７（２０１７）． Ｋｉｎ‐Ｃｈｕｎ　Ｌｕｋ，Ａｌｅｘａｎｄｅｒ　Ｌｅｅ　Ｓａｔｚ，ＤＮＡ‐Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ａ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｆｏｒ　ＤＮＡ−Ｅｎｃｏｄｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　６７−９８． Ｍａｒｉｅ　Ｌ．Ｍａｌｏｎｅ，Ｂｒｉａｎ　Ｍ．Ｐａｅｇｅｌ，Ｗｈａｔ　ｉｓ　ａ"ＤＮＡ−Ｃｏｍｐａｔｉｂｌｅ"Ｒｅａｃｔｉｏｎ？　ＡＣＳ　Ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　２０１６，１８，４，１８２−１８７． Ａ．Ｓａｔｚ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｃｕｒｒｅｎｔ　ＤＮＡ　Ｅｎｃｏｄｅｄ　Ｌｉｂｒａｒｙ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　Ｄａｔａ　Ｉｎｄｉｃａｔｅｓ　Ｈｉｇｈｅｒ　Ｆａｌｓｅ　Ｎｅｇａｔｉｖｅ　Ｒａｔｅｓ　ｆｏｒ　Ｎｕｍｅｒｉｃａｌｌｙ　Ｌａｒｇｅｒ　Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ．ＡＣＳ　Ｃｏｍｂ．Ｓｃｉ．２０１７，１９，４，２３４−２３８． Ｃ．Ｓ．Ｋｏｌｌｍａｎｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｅｎｃｏｄｅｄ　ｌｉｂｒａｒｙ　ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＥＬＴ）ｔｏ　ａ　ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｔａｒｇｅｔ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｏｆ　ａ　ｐｏｔｅｎｔ　ｃｌａｓｓ　ｏｆ　ｉｎｔｅｇｒｉｎ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ａｎｔｉｇｅｎ　１（ＬＦＡ−１）ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２２（２０１４）２３５． Ｙ．Ｃ．Ｃｈｅｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｃ−Ｎ　Ｃｏｕｐｌｉｎｇ　ｏｆ　ＤＮＡ−Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ（Ｈｅｔｅｒｏ）ａｒｙｌ　Ｂｒｏｍｉｄｅｓ　ａｎｄ　Ｃｈｌｏｒｉｄｅｓ　ｆｏｒ　ＤＮＡ−Ｅｎｃｏｄｅｄ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｌｉｂｒａｒｙ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ　Ｃｈｅｍ．２０２０，３１，３，７７０−７８０． Ｄ．Ａ．Ａｎｎｉｓ，ｅｔ　ａｌ．，Ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ−ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ　ｆｏｒ　ｓｍａｌｌ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ｄｒｕｇ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ　２００７，１１：５１８−５２６． Ｊ．Ｑｉａｎ　ｅｔ　ａｌ．，Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｏｆ　ｎｏｖｅｌ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ　ｏｆ　Ｂｃｌ−ｘＬ　ｕｓｉｎｇ　ｍｕｌｔｉｐｌｅｈｉｇｈ−ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ　ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　ｐｌａｔｆｏｒｍｓ．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　３２８（２００４）１３１−１３８． Ｋ．Ｍ．Ｃｏｍｅｓｓ，ｅｔ　ａｌ．，Ｋｉｎａｓｅ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｂｙ　Ａｆｆｉｎｉｔｙ　Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ／Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ（ＡＳＭＳ）：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｔｏ　ＤＮＡ　Ｄａｍａｇｅ　Ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ　Ｋｉｎａｓｅ　Ｃｈｋ１．Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ　１１（７）；２００６，７５５−７６４． Ｄ．Ａ．Ａｎｎｉｓ，ｅｔ　ａｌ．，Ａｎ　ａｆｆｉｎｉｔｙ　ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ−ｍａｓｓ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ　ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｍａｌｌ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ｌｉｇａｎｄｓ　ｆｒｏｍ　ｓｅｌｆ−ｅｎｃｏｄｅｄ　ｃｏｍｂｉｎａｔｏｒｉａｌ　ｌｉｂｒａｒｉｅｓ：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｏｆ　ａ　ｎｏｖｅｌ　ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ　ｏｆ　Ｅ．ｃｏｌｉ　ｄｉｈｙｄｒｏｆｏｌａｔｅ　ｒｅｄｕｃｔａｓｅ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ　２３８（２００４）７７−８３． Ｂ．Ｒ．Ｌａｈｕｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ　ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ：Ａ　ｎｏｖｅｌ　ｃｈｅｍｏｔｙｐｅ　ｆｏｒ　ｓｍａｌｌ　ｍｏｌｅｃｕｌｅ　ｈＫＳＰ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　１９（２００９）３４０５． Ｂ．Ｃ．Ｄｏａｋ，Ｊ．Ｋｉｈｌｂｅｒｇ，Ｄｒｕｇ　ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　ｂｅｙｏｎｄ　ｔｈｅ　ｒｕｌｅ　ｏｆ　５−Ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ　ａｎｄ　ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，（２０１７），１２：２，１１５−１１９． Ｈ．Ｌｕ　ｅｔ　ａｔ．，Ｒｅｃｅｎｔ　ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｒｏｔｅｉｎ　ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ　ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ　ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌｓ，Ｓｉｇ　Ｔｒａｎｓｄｕｃｔ　Ｔａｒｇｅｔ　Ｔｈｅｒ　５，２１３（２０２０）．ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１３９２−０２０−００３１５−３． Ｆ．Ｌｏｖｅｒｉｎｇ　ｅｔ　ａｌ．，Ｅｓｃａｐｅ　ｆｒｏｍ　Ｆｌａｔｌａｎｄ：Ｉｎｃｒｅａｓｉｎｇ　Ｓａｔｕｒａｔｉｏｎ　ａｓ　ａｎ　Ａｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｓｕｃｃｅｓｓ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００９，５２，２１，６７５２−６７５６． Ｇ．Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，"Ｓｃａｆｆｏｌｄ−Ｈｏｐｐｉｎｇ"ｂｙ　Ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐｈｏｒｅ　Ｓｅａｒｃｈ：Ａ　Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ　ｔｏ　Ｖｉｒｔｕａｌ　Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．，３８（１９９９），ｐｐ．２８９４−２８９６． Ｈ．Ｓｕｎ　ｅｔ　ａｔ．，Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｓｃａｆｆｏｌｄ−ｈｏｐｐｉｎｇ　ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ．Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ　Ｔｏｄａｙ　Ｖｏｌｕｍｅ　１７，Ｉｓｓｕｅｓ　７−８，Ａｐｒｉｌ　２０１２，Ｐａｇｅｓ　３１０−３２

　標的分子に対する真のヒット化合物を取得するためには、化合物合成の効率の観点からライブラリを構成する化合物を混合物として合成する手法が有利である。一方、ライブラリを構成する化合物を混合物として合成する場合、化合物の多様性ならびに品質の担保が重要となる。

　ライブラリ化合物の多様性の観点について述べる。従来の化合物ライブラリの大多数はスキャホールドが規定された化合物群にて構成されてきた（Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ　Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ　Ｌｉｂｒａｒｙ）。一定のスキャホールドに対して、反応性官能基を共通としたビルディングブロック群を結合させることで、ビルディングブロックの構造多様性に由来したファーマコフォアの多様性を発生している。また、複数個所のファーマコフォアの組み合わせにより構造多様性を発生させている。つまり、ビルディングブロックの構造に由来するファーマコフォアの構造多様性にのみ注目されてきた。言い換えると、ビルディングブロック同士をつなぐ連結部分（リンカー）の多様性には注目されてこなかった。

　ビルディングブロックのみならず、それらをつなぐ結合様式に多様性を含めた化合物ライブラリには、ファーマコフォアの立体配置（すなわち、ファーマコフォアを形成する各官能基間の距離や角度）に多様性を発現させられるとともに、リンカーによる標的分子とのアフィニティの獲得にも期待ができる。そのため、ファーマコフォアを形成する官能基などを含むコアブロックを自在に選択できるとともに、その間のリンカーを自在に選択できるライブラリは、構造多様性の著しい拡大が可能であり非常に価値が高い。そのような価値が含まれているものの、２つ以上の反応性官能基を有するビルディングブロック（ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｂｕｉｌｄｉｎｇ　ｂｌｏｃｋ）を用い、リンカーの多様性を考慮したライブラリは十分に活用されていない。例えば、固相合成にてＳｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ　Ｈｅｔｅｒｏｇｅｎｅｏｕｓ　Ｌｉｂｒａｒｙを構築しているものの、ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｂｕｉｌｄｉｎｇ　ｂｌｏｃｋの利用は限定的であり、かつ、一つの結合点にて結合様式を複数用いているものの、特定の１種類の反応性官能基のキャッピング（分子末端へのビルディングブロックの導入）への適用に限られる（非特許文献１２）。分子内部におけるビルディンブロック導入の際に複数のリンカーを利用したＤＥＬＴが報告されている（非特許文献２１）が、後に述べる品質上の課題が残っている。

　ＦＢＤＤによってヒット化合物を取得した場合、該化合物は一般に標的分子へのアフィニティが弱いため、活性の向上に向けてｇｒｏｗｉｎｇやｌｉｎｋｉｎｇのアプローチがとられる。しかしながら、より高活性な化合物を得ることが期待されるｌｉｎｋｉｎｇのアプローチの過程において、ファーマコフォアを形成するリンカーの多様性とコアブロックの多様性を十分に加味した上で高活性な化合物を探索するには課題が残っている。具体的には、ｌｉｎｋｉｎｇアプローチの多くはファーマコフォアを形成するコアブロックの種類を固定したまま、リンカー及び結合の最適化を行う（非特許文献７、非特許文献８）ため、広範な範囲を探索しているとは言えない。

　また、スキャホールドホッピングの手法を用いて新規化合物の探索を既知化合物に基づいて行う場合、各ファーマコフォアの最適な立体的配置はｂａｃｋｂｏｎｅ（スキャホールド）毎に異なる可能性が高い。そのため、多様なコアブロックと多様なリンカーを同時に探索できることが望ましいと考えられるが、これを実現する一般的な手法には課題があり、先進的な計算手法を用いた場合においてもコアブロックの種類を固定したままリンカー及び結合の探索を行うに留まっている（非特許文献８）。

　すなわち、コアブロックとリンカーの多様性を掛け合わせた範囲を広範に探索する方法論は、ヒットジェネレーション、スキャホールドホッピングならびにＦＢＤＤの創薬において求められている点と言える。
　一方、混合物でライブラリ化合物を合成する際には試薬の除去を目的とした固相抽出ならびに液液抽出、減圧留去または固相試薬を用いる除去以外の精製操作は行わないため、ビルディングブロック同士を結合させる際に目的以外の反応が進行すると、意図しない化合物の存在率が増加し、除去されないままアッセイを実施することになる。多くの化合物及び官能基が共存した状態で反応を行うことでこの問題はより増大し、目的化合物の収量低下は顕著となる。

　従来のライブラリは、ライブラリの規模を追求するがあまりに、一つの反応空間の中に多数の化合物を含ませる。例えば、アミド結合のみで形成されるペプチドライブラリでは、１０万以上の化合物を一つの反応空間に含ませて合成を行っている（非特許文献１５）。しかし、アミド結合のみを用いているにもかかわらず合成できない配列が多数存在するため、偽陰性が発生し、設計した化合物の標的へのアフィニティに関しては情報を得ることが困難となる。また、目的以外の反応が進行することによる不純物や未反応の合成中間体が残ることに由来する不純物の混入が避けられず、結果として意図せずに生成した化合物による偽陽性も排除できない。

　ＤＮＡタグを有するＤＥＬＴの場合には、ＤＮＡタグ自体も反応し得るために、目的化合物における不純物生成以外にも、ＤＮＡタグの損傷が起こりうる。つまり、目的化合物の収量低下のみならず、化合物の構造情報をコードしているＤＮＡ自体も損傷するためにヒット化合物を同定できない偽陰性を引き起こす。
　また、混合物を利用する合成手法においては、反応系に加えるビルディングブロックを混ぜて基質に加えるため、ビルディングブロックの反応性差に起因して生成する化合物の収量に差が生じ、混合物をアッセイする際には各化合物間に濃度差が容易に生じてしまうと考えられる。加えるビルディングブロックのモル数を調整する手法も考えられるが、用いるビルディングブロックについて反応性を事前に比較することが現実的ではないため、反応コントロールが困難であり、得られる混合物の品質が担保されないことが問題となる。

　さらに、保護基活用の点からも課題がある。従来のライブラリでは合成の簡素化に視点があるため保護基の利用を避けているが、その結果、目的化合物に含まれる官能基の多様性が限定されたものとなっている。
　上記のように混合物としてライブラリ化合物を合成する従来のライブラリは、（ア）１フラスコ当たりの化合物数が多い、（イ）ＤＮＡタグの存在による利用可能な反応の制限とＤＮＡタグの損傷、（ウ）混合物であることに起因する反応コントロールの困難性、（エ）保護基活用の不足、が理由となり混合物に含まれる化合物の品質の担保ができていない。従来技術においては上記の技術的課題が未解決であり、混合物を利用して調製する化合物ライブラリにおいて、コアブロックを連結するリンカーに多様性を有する化合物ライブラリを調製できる状況に至っていない。
　すなわち、構造の多様性を追求すると同時に、品質の担保がなされたライブラリ構築の方法論の例はこれまでにない。
　本発明はこのような状況を踏まえてなされたものであり、本発明は多様な結合様式を含む化合物ライブラリ、およびその製造方法を提供することを課題とする。

　本発明者らは、大規模（例えば１００万個以上）の化合物を、品質を担保された混合物として迅速に合成するために、一つの反応空間に含ませる化合物の数を制限し、フラスコの数を増やすことで合成する（例えば化合物を１０００個含むライブラリを１０００種類以上）、ｍｉｘｔｕｒｅ　＆　ｐａｒａｌｌｅｌ　ｌｉｂｒａｒｙを着想した。すなわち、１つの小集団である反応空間にて品質を担保しつつ、その反応空間をパラレルに並べて集団化することで化合物の多様性を獲得できると着想した。この着想に基づけば、例えば、１００万個の化合物やそれ以上の化合物群を供給する際にも、品質の担保が可能になる。

　本着想に基づく具体的なライブラリ構築法の一態様として、以下を見出した。
　分子内に２つ以上の反応性官能基を有するビルディングブロック（ｍｕｌｔｉｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｂｕｉｌｄｉｎｇ−ｂｌｏｃｋ）を用い、分子を構築していく。このとき、反応性官能基を有するビルディングブロックのコアブロックは、従来の多くのライブラリと異なり、特定のスキャホールドに限定されない。第１ビルディングブロック（第１ＢＢ）の一方の反応性官能基を介して固相試薬に連結すると、もう一方の反応性官能基を有する固相担持された試薬を調製できる。この固相試薬群のうち、次工程で反応に用いる第１ビルディングブロック上の反応性官能基が共通する群を均一に混合する。これを複数の容器に再度分割し、それぞれの容器に異なる第２ビルディングブロックを反応させて、第１ＢＢと第２ＢＢが第１リンカー（第１Ｌ）を介して連結して担持された固相試薬が調製できる。再び、次工程で反応に用いる第２ビルディングブロック上の反応性官能基が共通する群を均一に混合後、複数の容器に再度分割する。これらの工程を必要な回数繰り返した後に、固相から切り出すことにより、同じフラスコ内にて指数関数的な多様性を有すると同時にコアブロックとリンカーに多様性を有する化合物群を提供できる。

　この一連の作業をひとかたまりとして、同様の作業を別のビルディングブロック群にて別途行うことにより、１つのフラスコ内で調製される化合物の品質は担保しながらも、化合物の多様性を高めることができる。
　また、上記のような結合多様性と品質の担保を同時に達成したライブラリの調製には、種々保護基を活用することもできる。すなわち、保護基を活用することにより、結合形成時の反応における副反応の回避、使用する官能基を任意の工程で露出させることによる結合多様性の実現、および目的化合物に任意の水素結合供与性基を含ませることを可能とすることができる。

　本発明の一つの側面において提供される化合物ライブラリの製造方法について、鋭意検討した結果、実際にこの方法によってコアブロックとリンカーの組み合わせによる分子の多様性を顕著に向上させることができ、かつライブラリを構成する化合物の品質（各化合物の存在の有無、存在比、および不純物混入の有無）を担保したライブラリが構築可能であることが実例として確認できた。また、そのライブラリによって、標的分子に特異的に結合できるヒット化合物が得られることを確認した。これらにより、任意の標的分子に対するスクリーニングの効率を高める実用的な方法として、本発明を完成するに至った。本発明の一つの側面において、以下の発明が提供される。

　［Ａ１］１×１０^２~１×１０^８の化合物を含むライブラリであって、
　前記化合物は、第１コアブロック（第１ＣＢ）、第１リンカー（第１Ｌ）、および第２コアブロック（第２ＣＢ）が共有結合で連結した以下の構造：
　（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）
を含み、
　前記ライブラリは、２種類以上の第１ＣＢ、２種類以上の第１Ｌ、および２種類以上の第２ＣＢを含み、
　前記ライブラリは、１×１０^２~１×１０^５の前記化合物を含む１または２以上の混合物により構成される、
前記ライブラリ。

　［Ａ２］前記化合物が、さらに第２リンカー（第２Ｌ）、および第３コアブロック（第３ＣＢ）が共有結合で連結した以下の構造：
　（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）
を含み、
　前記ライブラリが、２種類以上の第２Ｌ、および２種類以上の第３ＣＢを含む、［Ａ１］に記載のライブラリ。
　［Ａ３］前記化合物が、さらに第３リンカー（第３Ｌ）、および第４コアブロック（第４ＣＢ）が共有結合で連結した以下の構造：
　（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）—（第３Ｌ）—（第４ＣＢ）；または、
（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）（—（第３Ｌ）—（第４ＣＢ））—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）；
を含み、
　前記ライブラリが、２種類以上の第３Ｌ、および２種類以上の第４ＣＢを含む、［Ａ１］または［Ａ２］に記載のライブラリ。

　［Ａ４］　前記化合物が、オリゴヌクレオチドタグを含まない、［Ａ１］~［Ａ３］のいずれかに記載のライブラリ。
　［Ａ５］第１Ｌ、第２Ｌ、および第３Ｌが、アミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、アミノ、エーテル、チオエーテル、エステル、ケトン、スルホン、単結合、エチン−１，２−ジイル（−Ｃ≡Ｃ−）、および含窒素５員ヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される構造を含む、［Ａ１］~［Ａ４］のいずれかに記載のライブラリ。

　［Ａ６］第１Ｌ、第２Ｌ、および第３Ｌが、独立に、
　−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１−
　−ＮＲ^１−Ｃ（＝Ｏ）−
　−ＳＯ_２−ＮＲ^１−
　−ＮＲ^１−ＳＯ_２−
　−ＳＯ_２−ＮＲ^１−Ｃ（＝Ｏ）−
　−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１−ＳＯ_２−
　−ＮＲ^１−
　−Ｏ−
　−Ｓ−
　−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
　−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
　−Ｃ（＝Ｏ）−
　−ＳＯ_２−
　−Ｃ≡Ｃ−
　−ＣＨＲ^２−
　単結合

　［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素原子、またはＣ_１−６アルキルである］
から選択される式により表される、［Ａ１］~［Ａ５］のいずれかにのいずれかに記載のライブラリ。

　［Ａ７］単結合が、炭素—窒素間単結合、または炭素—炭素間単結合である、［Ａ５］または［Ａ６］に記載のライブラリ。
　［Ａ８］第１Ｌ、第２Ｌ、および第３Ｌが、アミド化、スルホンアミド化、アシルスルホンアミド化、還元的アミノ化、エーテル化、チオエーテル化、エステル化、Ｏ−アルキル化、Ｎ−アルキル化、ケトン結合形成反応、炭素—窒素結合形成反応、炭素—炭素結合形成反応、および含窒素５員ヘテロアリーレン結合形成反応からなる群から独立して選択される反応により形成される、［Ａ１］~［Ａ７］のいずれかに記載のライブラリ。
　［Ａ９］第１Ｌ、第２Ｌ、および第３Ｌが、アミド化、スルホンアミド化、アシルスルホンアミド化、還元的アミノ化、Ｏ−アルキル化、および炭素—炭素結合形成反応からなる群から独立して選択される反応により形成される、［Ａ１］~［Ａ８］のいずれかに記載のライブラリ。

　［Ａ１０］前記炭素−窒素結合形成反応が、芳香族求核置換反応および／またはバックワルド・ハートウィッグカップリングであり、前記炭素—炭素結合形成反応が、鈴木カップリング、根岸カップリング、スティレカップリングおよび／または薗頭カップリングである、［Ａ７］~［Ａ９］のいずれかに記載のライブラリ。
　［Ａ１１］１００以上、２００以上、３００以上、４００以上、５００以上、または１０００以上の化合物を含む、［Ａ１］~［Ａ９］のいずれかに記載のライブラリ。
　［Ａ１２］１×１０^７以下、５×１０^６以下、１×１０^６以下、５×１０^５以下、１×１０^５以下、５００００以下、２００００以下、１００００以下、８０００以下、７０００以下、６０００以下、５０００以下、４０００以下、３０００以下、２０００以下、１５００以下、または１２００以下の化合物を含む、［Ａ１］~［Ａ１１］のいずれかに記載のライブラリ。

　［Ａ１３］化合物ライブラリを構成する化合物が
　１）各化合物について算出されるｃｌｏｇｐ値の標準偏差が１．２以上、１．３以上、１．４以上、または１．５以上；
　２）各化合物について算出されるｃｌｏｇｐ値の分散が１．５以上、１．７５以上、２．０以上、または２．５以上；
　３）各化合物について算出される［（分子に含まれるｓｐ３炭素原子の数）／分子に含まれる水素以外の原子の数］のＦｓｐ３の中央値が、０．１０以上、０．１５以上、０．２０以上、０．２５以上、または０．３０以上；
　４）各化合物について算出される分子量の標準偏差が２５以上、５０以上、または７５以上；
　５）各化合物の水素結合受容性基の数の中央値が２~３０、３~２０、または３~１８；
　６）各化合物の水素結合供与性基の数について最大の化合物と最小の化合物の差が０~１０、０~８、または１~５；および
　７）各化合物について算出されるｔＰＳＡ／Ｔｏｐｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｏｌａｒ　Ｓｕｒｆａｃｅ　Ａｒｅａ／位相幾何学的極性表面積の分散が２０以上、２５以上、３０以上、；および
　８）各化合物について算出されるＴａｎｉｍｏｔｏ　Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ（ＥＣＦＰ＿６：原子レベルで区別する６結合までのＥｘｔｅｎｄｅｄ−ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ　ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｓであり、例えばダッソーシステムズ社のＰｉｐｅｌｉｎｅ　Ｐｉｌｏｔ　２０１７ＨＦ２を用いてＥＣＦＰ＿６によって算出される値）の中央値が０．９８以下、０．９５以下、０．９０以下、０．８５以下、または０．８０以下、；
９）各化合物について算出されるＴａｎｉｍｏｔｏ　Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ（ＥＣＦＰ＿６：原子レベルで区別する６結合までのＥｘｔｅｎｄｅｄ−ｃｏｎｎｅｃｔｉｖｉｔｙ　ｆｉｎｇｅｒｐｒｉｎｔｓであり、例えばダッソーシステムズ社のＰｉｐｅｌｉｎｅ　Ｐｉｌｏｔ　２０１７ＨＦ２を用いてＥＣＦＰ＿６によって算出される値）の中央値が０．５０以上、０．５５以上、０．６０以上、０．６５以上、０．７０以上、または０．７５以上；
の１以上の条件を満たす、［Ａ１］~［Ａ１２］のいずれかに記載のライブラリ。

　［Ａ１４］前記ライブラリが、１×１０^２~１×１０^５の化合物の混合物として製造される、［Ａ１］~［Ａ１３］のいずれかに記載のライブラリ。
　［Ａ１５］第１ＣＢ、第２ＣＢ、および第３ＣＢからなる群より選択される１つ、２つ、または全てについて、
　１）構成する原子に含まれる炭素原子、窒素原子、酸素原子の合計数が、１以上１８以下である、２以上１７以下である、３以上１６以下である、４以上１５以下である、５以上１４以下である、または６以上１３以下である、［Ａ１］~［Ａ１４］のいずれかに記載のライブラリ。

　［Ａ１６］第１ＣＢ、第２ＣＢ、および第３ＣＢからなる群より選択される１つ、２つ、または全てについて、環状構造を少なくとも１つ以上含む
［Ａ１］~［Ａ１５］のいずれかに記載のライブラリ。
　［Ａ１７］第１ＣＢ、第２ＣＢ、第３ＣＢ、および第４ＣＢからなる群より選択される１つ、２つ、３つ、または全てについて、
　１）構成する原子に含まれる炭素原子、窒素原子、酸素原子の合計数が、１以上１８以下である、２以上１７以下である、３以上１６以下である、４以上１５以下である、５以上１４以下である、または６以上１３以下である、［Ａ１］~［Ａ１６］のいずれか１項に記載のライブラリ。

　［Ａ１８］第１ＣＢ、第２ＣＢ、第３ＣＢ、および第４ＣＢからなる群より選択される１つ、２つ、３つ、または全てについて、環状構造を少なくとも１つ以上含む［Ａ１］~［Ａ１７］のいずれかに記載のライブラリ。

　［Ａ１９］前記ライブラリを構成する化合物において、混合物中に最大のモル量で含まれる化合物（化合物Ａ）と、最小のモル量で含まれる化合物（化合物Ｂ）の比率（化合物Ａ／化合物Ｂ）が５００以下、４００以下、３００以下、２００以下、１００以下、９０以下、８０以下、７０以下、６０以下、５０以下、４０以下、３０以下、２０以下、１０以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である、［Ａ１］~［Ａ１８］のいずれかに記載のライブラリ。
　［Ａ２０］前記ライブラリを構成する化合物のうち、８０％以上の化合物が液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）における保持時間および質量電荷比（ｍ／ｚ）により検出されている、［Ａ１］~［Ａ１９］のいずれかに記載のライブラリ。
　［Ａ２１］前記ライブラリを構成する化合物のうち、９０％以上の化合物が液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）における保持時間および質量電荷比（ｍ／ｚ）により検出されている、［Ａ１］~［Ａ２０］のいずれかに記載のライブラリ。
　［Ａ２２］前記ライブラリを構成する化合物のうち、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、または９６％以上の化合物が液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）における保持時間および質量電荷比（ｍ／ｚ）により検出されている、［Ａ１］~［Ａ２１］のいずれかに記載のライブラリ。
　［Ａ２３］［Ａ１］~［Ａ２２］のいずれかに記載のライブラリを２以上組み合わせて調製される、２００以上の化合物を含むライブラリ集合体。

　［Ｂ１］標的分子に結合する化合物をスクリーニングする方法であって
　（１）［Ａ１］~［Ａ２３］のいずれかに記載のライブラリを提供すること；
　（２）前記ライブラリを構成する前記１または２以上の混合物をそれぞれ標的分子と接触させること；
　（３）標的分子に結合する化合物を同定すること
を含む、前記方法。

　［Ｂ２］該標的分子がタンパク質、核酸、ポリペプチド、または糖鎖である、［Ｂ１］に記載の方法。
　［Ｂ３］標的分子に結合する化合物の同定がＡＳ−ＭＳにより実施される、［Ｂ１］または［Ｂ２］に記載の方法。

　［Ｂ４］前記混合物が、１００~５００００、１００~１００００、２００~５０００、４００~３０００、または６００~１５００の化合物を含む、［Ｂ１］~［Ｂ３］のいずれかに記載の方法。
　［Ｂ５］前記ライブラリに含まれる２~１０００００、２~５００００、２~２００００、２~１００００、２~５０００、または２~２５００の混合物についてスクリーニングを行う、［Ｂ１］~［Ｂ４］のいずれかに記載の方法。

　［Ｃ１］ライブラリの製造方法であって、
　（ａ）第１ビルディングブロック（第１ＢＢ）が共有結合で連結する担持担体（第１ＢＢ担持担体）を調製すること、ここで第１ＢＢ担持担体は、ｎａ種類の第１ビルディングブロック（第１ＢＢ_１~第１ＢＢ_ｎａ）を含む固相担体（第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体）であり、第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体の第１ＢＢ_１−ｎａ部分はそれぞれ、第２ビルディングブロック（第２ＢＢ）との結合を形成するための反応性官能基を有し、第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体に含まれる前記反応性官能基は１種類または２種類以上である、
　（ｂ）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のうち、反応性官能基が共通する担持担体の混合物を調製し、各混合物を１種類の第２ビルディングブロック導入試薬（第２ＢＢ導入試薬）または２種類以上の第２ＢＢ導入試薬の混合物と反応させて、第２ＢＢが共有結合で第１ＢＢに連結する担持担体（第２ＢＢ−第１ＢＢ担持担体）を調製すること、ここで得られる担持担体はｎｂ種類の第２ビルディングブロック（第２ＢＢ_１~第２ＢＢ_ｎｂ）を含む担持担体（第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体）であり、第２ＢＢ_１導入試薬~第２ＢＢ_ｎｂ導入試薬のいずれかが第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のそれぞれの反応性官能基と反応して第１リンカー（第１Ｌ）を形成する、
　（ｅ）固相担体から化合物を切り出すこと
を含み、ｎａは２以上の整数であり、ｎｂは２以上の整数であり、得られる化合物ライブラリが１００以上の化合物を混合物として含む、前記方法。

　［Ｃ２］（ｂ）において、第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のうち、反応性官能基が共通する担持担体の混合物を調製し、各混合物をｎｂ種類の第２ＢＢ導入試薬の１つと反応させる、［Ｃ１］に記載の方法。
　［Ｃ３］第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体がそれぞれ、第３ビルディングブロック（第３ＢＢ）とのリンカー形成が可能な反応性官能基を有し、それぞれの第１ＢＢ_１−ｎａ部分または第２ＢＢ_１−ｎｂ部分に１つ含まれる該反応性官能基は１種類または２種類以上であり、さらに
　（ｃ）第２Ｂ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のうち、反応性官能基が共通する担持担体の混合物を調製し、各混合物を１種類の第３ビルディングブロック導入試薬（第３ＢＢ導入試薬）または２種類以上の第３ＢＢ導入試薬の混合物と反応させて、第３ＢＢが共有結合で第１ＢＢまたは第２ＢＢに連結する担持担体（第３ＢＢ−第２ＢＢ−第１ＢＢ担持担体、または第２ＢＢ−（第３ＢＢ−）第１ＢＢ担持担体）を調製すること、ここで得られる担持担体はｎｃ種類の第３ビルディングブロック（第３ＢＢ_１~第３ＢＢ_ｎｃ）を含む担持担体（第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体、または第２ＢＢ_１−ｎｂ−（第３ＢＢ_１−ｎｃ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体）であり、第３ＢＢ_１導入試薬~第３ＢＢ_ｎｃ導入試薬のいずれかが第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のそれぞれの反応性官能基と反応して第２リンカー（第２Ｌ）を形成する、
を含み、ｎｃは２以上の整数であり、ライブラリに含まれる化合物の第１リンカーまたは第２リンカーが２種類以上である、［Ｃ１］または［Ｃ２］に記載の方法。

　［Ｃ４］（ｃ）において、得られる担持担体が第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体である、［Ｃ３］に記載の方法。
　［Ｃ５］第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体または第２ＢＢ_１−ｎｂ−（第３ＢＢ_１−ｎｃ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体がそれぞれ、第４ビルディングブロック（第４ＢＢ）との結合を形成するための反応性官能基を有し、それぞれの第１ＢＢ_１−ｎａ部分、第２ＢＢ_１−ｎｂ部分、または第３ＢＢ_１−ｎｃ部分に１つ含まれる前記反応性官能基は１種類または２種類以上であり、さらに
　（ｄ）第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎａ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体または第２ＢＢ_１−ｎｂ−（第３ＢＢ_１−ｎｃ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のうち、反応性官能基が共通する担持担体の混合物を調製し、各混合物を１種類の第４ビルディングブロック導入試薬（第４ＢＢ導入試薬）または２種類以上の第４ＢＢ導入試薬の混合物と反応させて、第４ＢＢが共有結合で第３ＢＢ、第２ＢＢ、または第１ＢＢに連結する担持担体を調製すること、ここで得られる担持担体はｎｄ種類の第４ビルディングブロック（第４ＢＢ_１~第４ＢＢ_ｎｄ）を含む担持担体であり、第４ＢＢ_１導入試薬~第４ＢＢ_ｎｄ導入試薬のいずれかが第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体または第２ＢＢ_１−ｎｂ−（第３ＢＢ_１−ｎｃ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のそれぞれの反応性官能基と反応して第３リンカーを形成する、
を含み、ｎｄは２以上の整数であり、ライブラリに含まれる化合物の第１リンカー、第２リンカーまたは第３リンカーが２種類以上である、［Ｃ１］~［Ｃ４］のいずれかに記載の方法。

　［Ｃ６］（ｄ）において得られる担持担体が、
　第４ＢＢ_１−ｎｄ−第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体；
　第４ＢＢ_１−ｎｄ−（第３ＢＢ_１−ｎｃ−）第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体；
　第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−（第４ＢＢ_１−ｎｄ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体；
　第４ＢＢ_１−ｎｄ−第３ＢＢ_１−ｎｃ−（第２ＢＢ_１−ｎｂ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体；または
　第４ＢＢ_１−ｎｄ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−（第３ＢＢ_１−ｎｃ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体
である、［Ｃ５］に記載の方法。

　［Ｃ７］（ｄ）において得られる担持担体が、
　第４ＢＢ_１−ｎｄ−第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体；
である、［Ｃ５］または［Ｃ６］に記載の方法。
　［Ｃ８］前記第１リンカーおよび前記第２リンカーが、
　１−１）第１リンカーが２種類以上である；
　１−２）第２リンカーが２種類以上である；および
　１−３）第１リンカーまたは第２リンカーが３種類以上である；
の１以上の条件を満たす、または。
　前記第１リンカー、前記第２リンカーおよび前記第３リンカーが、
　２−１）第１リンカーが２種類以上である；
　２−２）第２リンカーが２種類以上である；
　２−３）第３リンカーが２種類以上である；
　２−４）第１リンカー、第２リンカーまたは第３リンカーが３種類以上である；
の１以上の条件を満たす、［Ｃ１］~［Ｃ７］のいずれかに記載の方法。

　［Ｃ９］ｎａが２~１０００の整数であり、ｎｂが２~１０００の整数であり、かつ、ｎａまたはｎｂのいずれかが３以上の整数；または
　ｎａが２~１０００の整数であり、ｎｂが２~１０００の整数であり、ｎｃが２~１０００の整数であり、かつ、ｎａ、ｎｂまたはｎｃのいずれかが３以上の整数である、［Ｃ１］~［Ｃ８］のいずれかに記載の方法。

　［Ｃ１０］第１ＢＢ_１導入試薬~第１ＢＢ_ｎａ導入試薬のうちの１種類の第１ＢＢ導入試薬を固相担体と反応させて第１ＢＢを固相担体に導入し、得られる第１ＢＢ担持担体を使用して第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体を調製する、［Ｃ１］~［Ｃ９］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ１１］第１ＢＢ_１導入試薬~第１ＢＢ_ｎａ導入試薬のうちの２~ｎａ種類の第１ＢＢ導入試薬の混合物を固相担体と反応させて第１ＢＢを固相担体に導入して第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体を調製する、［Ｃ１］~［Ｃ１０］のいずれかに記載の方法。

　［Ｃ１２］第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体の第１ＢＢ_１−ｎａ部分はそれぞれ、第２ビルディングブロック（第２ＢＢ）との結合を形成するための１つの反応性官能基を有し、および／または、第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体の第２ＢＢ_１−ｎｂ部分はそれぞれ、第３ビルディングブロック（第３ＢＢ）との結合を形成するための１つの反応性官能基を有する、［Ｃ１］~［Ｃ１１］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ１３］第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体の第１ＢＢ_１−ｎａ部分はそれぞれ、第２ビルディングブロック（第２ＢＢ）との結合を形成するための１つの反応性官能基を有し、および／または、第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体の第１ＢＢ_１−ｎａ部分はそれぞれ、第３ビルディングブロック（第３ＢＢ）との結合を形成するための１つの反応性官能基を有する、［Ｃ１］~［Ｃ１１］のいずれかに記載の方法。

　［Ｃ１４］前記反応性官能基の脱保護工程、保護工程、または誘導化工程をさらに含む、［Ｃ１］~［Ｃ１３］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ１５］前記反応性官能基の脱保護工程の後、上記固相担持担体を、酸性成分を混合した溶液を用いて洗浄する工程を含む、［Ｃ１４］に記載の方法。
　［Ｃ１６］上記酸性成分が、水中でのｐＫａが０~１０の酸性化合物である、［Ｃ１５］に記載の方法。

　［Ｃ１７］上記酸性成分が、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアソール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）および４−ニトロフェノールからなる群よりから選択される少なくとも一つである、［Ｃ１５］または［Ｃ１６］に記載の方法。
　［Ｃ１８］前記反応性官能基の脱保護工程によって生成される官能基が、カルボキシルまたは芳香環に置換したヒドロキシのいずれかである、［Ｃ１５］~［Ｃ１７］のいずれかに記載の方法。

　［Ｃ１９］分子内に存在する２つの架橋可能基を連結させて、環状化合物を得る工程をさらに含む、［Ｃ１］~［Ｃ１８］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ２０］（ｅ）の工程で、固相担体から切り出された化合物に含まれる官能基を修飾することをさらに含む、［Ｃ１］~［Ｃ１９］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ２１］前記官能基が、固相担体から化合物の切り出しにより生じる官能基である［Ｃ２０］に記載の方法。
　［Ｃ２２］前記修飾がヒドロキシまたはカルボキシのＣ_１−６アルキル化である、［Ｃ２０］または［Ｃ２１］のいずれかに記載の方法。

　［Ｃ２３］前記（ｂ）において、第２ＢＢ導入試薬と第１ＢＢの反応性官能基との反応の変換率が１００％に満たない第１ＢＢ担持担体において、反応性がより高い異なる第２ＢＢ導入試薬を残存する第１ＢＢの反応性官能基と反応させることをさらに含む、および／または
　前記（ｃ）において、第３ＢＢ導入試薬と反応性官能基との反応の変換率が１００％に満たない第２ＢＢ−第１ＢＢ担持担体において、反応性がより高い異なる第３ＢＢ導入試薬を残存する反応性官能基と反応させることをさらに含む、および／または
　前記（ｄ）において、第４ＢＢ導入試薬と反応性官能基との反応の変換率が１００％に満たない第３ＢＢ−第２ＢＢ−第１ＢＢ担持担体または第２ＢＢ−（第３ＢＢ−）第１ＢＢ担持担体において、反応性がより高い異なる第４ＢＢ導入試薬を残存する反応性官能基と反応させることをさらに含む、［Ｃ１］~［Ｃ２２］のいずれかに記載の方法。

　［Ｃ２４］前記ライブラリに含まれる１以上の化合物がＵＶタグを含む、［Ｃ１］~［Ｃ２３］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ２５］前記ＵＶタグが、式１：

［式中、環Ａは、ベンゼン、ナフタレン、アントラセンおよびビフェニルから選択され；
　該ベンゼン、該ナフタレン、該アントラセンおよび該ビフェニルは、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、スルホキシ、−ＣＯＲ^１、−ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、又は−ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２からなる群より選ばれる同一または異なる１~３個の基で置換されていてもよく、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立してＣ_１−６アルキル、または連結する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成していてもよく、Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２Ｏ−及び−Ｏ−からなる群より選ばれる１種でビルディングブロックと結合していることを表す）
で表される構造である、［Ｃ２４］に記載の方法。

　［Ｃ２６］前記ＵＶタグが、式２または式３：

（式中、Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２Ｏ−及び−Ｏ−からなる群より選ばれる２価の基であり、該基がビルディングブロックと結合しており、ＹおよびＺは、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、スルホキシル、−ＣＯＲ^１、−ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、又は−ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２からなる群より選ばれる同一または異なる１~３個の基で置換されていてもよく、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立してＣ_１−６アルキル基または２つが一緒になってヘテロ環を形成していても良い）
で表される構造である、［Ｃ２４］に記載の方法。

　［Ｃ２７］前記ＵＶタグが、式３：

（式中、Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２Ｏ−及び−Ｏ−からなる群より選ばれる１種でビルディングブロックと結合していることを表し、ＹおよびＺは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、スルホキシル、−ＣＯＲ^１、−Ｏ−Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＣＯ−ＮＲ^１Ｒ^２、又は−ＳＯ_２−ＮＲ^１Ｒ^２からなる群より選ばれる同一または異なる１~３個の基で置換されていても良く、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立してＣ_１−６アルキル基または２つが一緒になってヘテロ環を形成していても良い）
で表される構造である、［Ｃ２４］に記載の方法。

　［Ｃ２８］前記ＵＶタグが、式４：

（式中、Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２Ｏ−及び−Ｏ−からなる群より選ばれる１種でビルディングブロックと結合していることを表し、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立してＣ_１−６アルキルまたはそれらが連結する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成していても良い）
で表される構造である、［Ｃ２４］に記載の方法。

　［Ｃ２９］前記ライブラリに含まれる前記化合物が、オリゴヌクレオチドタグを含まない、［Ｃ１］~［Ｃ２８］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ３０］前記ライブラリに含まれる前記化合物が、ＵＶタグを含まない、［Ｃ１］~［Ｃ２３］および［Ｃ２９］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ３１］さらに以下の工程：
　１）いずれかの工程で得られた固相担持担体を得る工程；
　２）工程１）で得られた固相担持担体から中間体化合物を切り出す工程；および
　３）前記中間体化合物を分析する工程；
並びに、任意で、工程（ｅ）で切り出された化合物を分析する工程。
を含む、［Ｃ１］~［Ｃ３０］のいずれかに記載の方法。

　［Ｃ３２］前記の分析が液体クロマトグラムを用いて分析する工程である、［Ｃ３１］に記載の方法。
　［Ｃ３３］第１Ｌ、第２Ｌ、第３Ｌおよび第４Ｌが、アミド化、スルホンアミド化、アシルスルホンアミド化、還元的アミノ化、エーテル化、チオエーテル化、エステル化、Ｏ−アルキル化、Ｎ−アルキル化、ケトン結合形成反応、炭素—窒素結合形成反応、炭素—炭素結合形成反応、および含窒素５員ヘテロアリーレン形成反応からなる群から独立して選択される反応により形成される、［Ｃ１］~［Ｃ３２］のいずれかに記載の方法。

　［Ｃ３４］第１Ｌ、第２Ｌ、第３Ｌおよび第４Ｌが、アミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、アミノ、エーテル、チオエーテル、エステル、ケトン、スルホン、単結合、エチン−１，２−ジイル（−Ｃ≡Ｃ−）、および含窒素５員ヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される構造を含む、［Ｃ１］~［Ｃ３３］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ３５］前記炭素−窒素結合形成反応が、芳香族求核置換反応および／またはバックワルド・ハートウィッグカップリングであり、前記炭素—炭素結合形成反応が、鈴木カップリング、根岸カップリング、スティレカップリングおよび／または薗頭カップリングである、［Ｃ１］~［Ｃ３４］のいずれかに記載の方法。

　［Ｃ３６］得られるライブラリが１００以上、２００以上、３００以上、４００以上、５００以上、または１０００以上の化合物を含む、［Ｃ１］~［Ｃ３５］のいずれか記載の方法。
　［Ｃ３７］得られる化合物ライブラリが１×１０^８以下、１×１０^７以下、５×１０^６以下、１×１０^６以下、５０００００以下、１０００００以下、５００００以下、２００００以下、１００００以下、８０００以下、７０００以下、６０００以下、５０００以下、４０００以下、３０００以下、２０００以下、１５００以下、または１２００以下化合物を含む、［Ｃ１］~［Ｃ３６］のいずれかに記載の方法。

　［Ｃ３８］前記ライブラリを構成する化合物として合成を設定した目的化合物のうち、９０％以上の化合物について製造が確認される、［Ｃ１］~［Ｃ３７］のいずれかに記載のライブラリ。
　［Ｃ３９］前記ライブラリを構成する化合物として合成を設定した目的化合物のうち、９１％以上、９２％以上、９３％以上、９４％以上、９５％以上、または９６％以上の化合物について製造が確認される、［Ａ１］~［Ｃ３８］のいずれかに記載のライブラリ。
　［Ｃ４０］合成の確認が液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）における保持時間および質量電荷比（ｍ／ｚ）による、［Ｃ３８］または［Ｃ３９］に記載のライブラリ。

　［Ｃ４１］得られるライブラリが、［Ａ１］~［Ａ２３］のいずれかに記載のライブラリである、［Ｃ１］~［Ｃ３７］のいずれかに記載の方法。
　［Ｃ４２］［Ｃ１］~［Ｃ４０］のいずれかに記載の方法により調製される化合物ライブラリを組み合わせることを含む、１×１０^２~１×１０^８、３×１０^２~１×１０^８、１×１０^２~１×１０^７、または５×１０^２~１×１０^６の化合物を含む化合物ライブラリ集合体の製造方法。

　［Ｄ１］鈴木カップリング反応により炭素—炭素結合を形成する方法であって、芳香環の炭素原子上に脱離基Ｘ^８を有する化合物Ｖと、該脱離基との置換による炭素—炭素結合形成反応が可能な、炭素原子上にホウ素原子が連結するホウ素原子含有化合物Ｗを、１，３，５，７−テトラメチル−６−フェニル−２，４，６−トリオキサ−６−ホスファアダマンタン　パラジウム　Ｂｕｃｈｗａｌｄ第４世代触媒前駆体（ｍｅＣｇＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ４）および［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（（ｄｔｂｐｆ）ＰｄＣｌ_２）からなる群より選択される少なくとも１種を含むパラジウム触媒と有機塩基の存在下、反応させることを含み、
　Ｘ^８は、ハロゲン原子または−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ^５であり；Ｒ^５は１以上のフッ素原子で置換されてもよいＣ_１−６アルキル、または１以上のフッ素原子もしくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルで置換されてもよいフェニルであり；
　該化合物Ｖが固相合成用樹脂であるか、または該ホウ素原子含有化合物Ｗが固相合成用樹脂である、前記方法。

　［Ｄ２］前記有機塩基が、アセトニトリル中での共役酸のｐＫａが２３以上の有機塩基からなる群より選択され、異なる２以上の塩基が使用されていてもよい、［Ｄ１］に記載の方法。
　［Ｄ３］前記有機塩基が、アミジン類、グアニジン類、およびホスファゼン類からなる群より選択される、［Ｄ１］または［Ｄ２］のいずれかに記載の方法。

　［Ｄ４］前記有機塩基は、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＢＴＭＧ）、７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン（ＭＴＢＤ）、１−エチル−２，２，４，４，４−ペンタキス（ジメチルアミノ）−２λ^５，４λ^５−カテナジ（ホスファゼン）（Ｐ２Ｅｔ）、１−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２，４，４，４−ペンタキス（ジメチルアミノ）−２λ^５，４λ^５−カテナジ（ホスファゼン）（Ｐ２ｔＢｕ）、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホラン（Ｐ１ｔＢｕ）、２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルパーヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（ＢＥＭＰ）、ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−トリ（ピロリジノ）ホスホラン（ＢＴＰＰ）、からなる群より選択される、［Ｄ１］~［Ｄ３］のいずれかに記載の方法。

　［Ｄ５］前記有機塩基は、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＢＴＭＧ）である、［Ｄ１］~［Ｄ４］のいずれかに記載の方法。
　［Ｄ６］化合物Ｖが、固相合成用樹脂が、分解可能なリンカーを介して化合物Ｖａを側鎖に有し、
　化合物Ｖａが、Ｘ^８−Ａｒ^８で表される化合物を化学構造の一部に含む、［Ｄ１］~［Ｄ５］のいずれかに記載の方法。

　［Ｄ７］前記Ｘ^８が、ハロゲン原子である、［Ｄ１］~［Ｄ６］のいずれかに記載の方法。
　［Ｄ８］前記Ｘ^８が、臭素原子である、［Ｄ１］~［Ｄ７］のいずれかに記載の方法。
　［Ｄ９］前記Ａｒ^８が、フェニル、ナフチル、ピロリル、チエニル、フリル、ピリジル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、４Ｈ−キノリジニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザインドリル、およびイミダゾピリジルからなる群より独立して選択され、各々置換されていてもよい、［Ｄ１］~［Ｄ８］のいずれかに記載の方法。

　［Ｄ１０］前記Ａｒ^８が、フェニル、ピリジルからなる群より選択され、各々置換されていてもよい、［Ｄ１］~［Ｄ９］のいずれかに記載の方法。
　［Ｄ１１］前記固相合成用樹脂が、分解可能なリンカーを介してホウ素原子含有化合物Ｗａを側鎖に有し、
　ホウ素原子含有化合物Ｗａが、Ｘ^９−Ａｒ^９またはＸ^９−ＣＲ^６Ｒ^７Ｒ^８で表される、ホウ素原子により炭素原子に連結するホウ素原子含有基を有する化合物であり、
　Ｘ^９は、−Ｂ（−ＯＲ^１０）（−ＯＲ^１１）、−ＢＦ_３Ｋ、または下記の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｄ）

であり、Ｍはリチウム、ナトリウム、またはカリウムであり、
　Ｒ^１０およびＲ^１１はそれぞれ独立して水素原子、またはＣ_１−６アルコキシまたはＣ_６−１０アリールで置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、またはＲ^１０およびＲ^１１は、介在する酸素原子及びホウ素原子と一緒になって５~８員の飽和または不飽和環を形成し、当該環は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシおよびＣ_６−１０アリールから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、
　Ａｒ^９は、Ｃ_６−１０アリール、またはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１以上の環ヘテロ原子を含む５~１０員ヘテロアリールであり、その各々は、フッ素原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ_６−１０アリール）カルボニルアミノ、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１以上の環ヘテロ原子を含む５~１０員ヘテロアリールカルボニルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、４~８員環状アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、および４~８員環状アミノカルボニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_７−１４アラルキル、（Ｃ_１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ_６−１０アリール）カルボニル、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１以上の環ヘテロ原子を含む５~１０員ヘテロアリールカルボニル、Ｃ_６−１０アリール、またはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１以上の環ヘテロ原子を含む５~１０員ヘテロアリールであり、その各々は、フッ素原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ_６−１０アリール）カルボニルアミノ、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１以上の環ヘテロ原子を含む５~１０員ヘテロアリールカルボニルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、４~８員環状アミノ、およびアミノカルボニル、（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、および４~８員環状アミノカルボニルからなる群より独立して選択される１以上の基によって置換されていてもよい、［Ｄ１］~［Ｄ１０］のいずれかに記載の方法。

　［Ｄ１２］前記ホウ素原子含有化合物Ｗａが、Ｘ^９−Ａｒ^９であり、
　Ａｒ^９は、Ｃ_６−１０アリール、またはＯ、ＮおよびＳから独立して選択される１以上の環ヘテロ原子を含む５~１０員ヘテロアリールであり、その各々は、フッ素原子、シアノ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）カルボニルアミノ、（Ｃ_６−１０アリール）カルボニルアミノ、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１以上の環ヘテロ原子を含む５~１０員ヘテロアリールカルボニルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、４~８員環状アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、および４~８員環状アミノカルボニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、［Ｄ１］~［Ｄ１１］のいずれかに記載の方法。

　［Ｄ１３］溶媒の存在下で前記反応が行われる、［Ｄ１］~［Ｄ１２］のいずれかに記載の方法。
　［Ｄ１４］前記溶媒が、ハロゲン系溶媒、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、エーテル系溶媒、および芳香族炭化水素系溶媒からなる群より選択され、２種以上を使用してもよい、［Ｄ１３］に記載の方法。

　［Ｄ１５］前記溶媒が、エーテル系溶媒からなる群より選択され、２種以上を使用してもよい、［Ｄ１３］に記載の方法。
　［Ｄ１６］前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、１，３−ジオキソラン、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、および４−メチルテトラヒドロピランからなる群より選択され、２種以上を使用してもよい、［Ｄ１５］に記載の方法。

　［Ｄ１７］前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフランである、［Ｄ１５］に記載の方法。
　［Ｄ１８］前記反応が、０℃~１００℃の反応温度で行われる、［Ｄ１］~［Ｄ１７］のいずれかに記載の方法。
　［Ｄ１９］前記反応温度が、２０℃~９０℃、４０℃~８０℃、５０℃~７０℃、または５５℃~６５℃である、［Ｄ１８］に記載の方法。

　［Ｄ２０］前記固相合成用樹脂が、ベンジルエーテル構造を含むリンカーを介して化合物Ｖａと結合している、またはベンジルエーテル構造を含むリンカーを介してホウ素原子含有化合物Ｗａと結合している、［Ｄ１］~［Ｄ１９］のいずれかに記載の方法。
　［Ｄ２１］前記ベンジルエーテル構造が以下である、［Ｄ２０］に記載の方法。

　［Ｄ２２］前記反応が、２以上の異なる化合物Ｖａを側鎖に含む固相合成用樹脂を基質として含む混合物中で行われる、［Ｄ１］~［Ｄ２１］のいずれかに記載の方法。
　［Ｄ２３］前記反応が、２以上の異なるホウ素原子含有化合物Ｗａを側鎖に含む固相合成用樹脂を基質として含む混合物中で行われる、［Ｄ１］~［Ｄ２２］のいずれかに記載の方法。

　［Ｄ２４］前記混合物が、２以上の異なる化合物Ｖａが結合する固相合成用樹脂、または２以上の異なるホウ素原子含有化合物Ｗａが結合する固相合成用樹脂を基質として含み、個々の樹脂に結合する化合物Ｖａまたはホウ素原子含有化合物Ｗａは同一である、［Ｄ１］~［Ｄ２３］のいずれかに記載の方法。
　［Ｄ２５］化合物ライブラリを構成する化合物の製造方法であって、［Ｄ１］~［Ｄ２４］のいずれか１項に記載の方法により炭素—炭素結合を形成する方法を含む、前記方法。

　本明細書により、化学構造に多様性を有する化合物により構成されるライブラリが提供される。さらに該ライブラリを使用したアッセイ方法、および該ライブラリの製造方法が提供される。

図１は、実施例３にて合成したライブラリに含む「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」を示した図である。 図２は、実施例４にて合成したライブラリに含む「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」を示した図である。 図３は、ＰＤＢ（Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｄａｔａ　Ｂａｎｋ）に登録されているＢｃｌ−２タンパクとＡＢＴ−７３７アナログとの複合体のＸ線結晶構造（６ＱＧＧ）、およびＡＢＴ−７３７アナログの化学構造式を示した図である。 図４は、実施例８にて合成したライブラリに含む「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」を示した図である。 図５Ａは、実施例８におけるライブラリ合成の工程名、ｍｉｘｔｕｒｅ名、およびライブラリ番号を示した図である。図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ中の横線の上部に工程名、四角内にｍｉｘｔｕｒｅ名を記す。図５Ａ、図５Ｂ、図５Ｃ中の工程名およびｍｉｘｔｕｒｅ名は、ライブラリ番号である「２−１−」を省略して記載している。例えば、「ｈ０１」は工程「２−２−ｈ０１」を、「ｈ０１Ａ０１−０」はｍｉｘｔｕｒｅ「２−１−ｈ０１Ａ０１−０」を表す。 図５Ｂは、実施例８におけるライブラリ合成の工程名、ｍｉｘｔｕｒｅ名、およびライブラリ番号を示した図５の一部である。 図５Ｃは、実施例８におけるライブラリ合成の工程名、ｍｉｘｔｕｒｅ名、およびライブラリ番号を示した図５の一部である。 図６は、実施例９にて合成したライブラリに含む「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」を示した図である。 図７Ａは、実施例９におけるライブラリ合成の工程名、ｍｉｘｔｕｒｅ名、およびライブラリ番号を示した図である。図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ中の横線の上部に工程名、四角内にｍｉｘｔｕｒｅ名を記す。図７Ａ、図７Ｂ、図７Ｃ中の工程名およびｍｉｘｔｕｒｅ名は、ライブラリ番号である「２−２−」を省略して記載している。例えば、「ｈ０１」は工程「２−２−ｈ０１」を、「ａ１Ｂ０１−０」はｍｉｘｔｕｒｅ「２−２−ａ１Ｂ０１−０」を表す。 図７Ｂは、実施例９におけるライブラリ合成の工程名、ｍｉｘｔｕｒｅ名、およびライブラリ番号を示した図７の一部である。 図７Ｃは、実施例９におけるライブラリ合成の工程名、ｍｉｘｔｕｒｅ名、およびライブラリ番号を示した図７の一部である。 図８は、実施例１０（ｃａｓｅ　１）にて合成したライブラリに含む「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」を示した図である。 図９は、実施例１０（ｃａｓｅ　２）にて合成したライブラリに含む「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」を示した図である。 図１０は、実施例１０（ｃａｓｅ　１）におけるライブラリ合成の工程名、ｍｉｘｔｕｒｅ名、およびライブラリ番号を示した図である。図１０中の横線の上部に工程名、四角内にｍｉｘｔｕｒｅ名を記す。図１０中の工程名およびｍｉｘｔｕｒｅ名は、ライブラリ番号である「４−１−」を省略して記載している。例えば、「ａ１Ｂ０１」は工程「４−１−ａ１Ｂ０１」を、「ａ１Ｂ０１−０」はｍｉｘｔｕｒｅ「４−１−ａ１Ｂ０１−０」を表す。 図１１は、実施例１０（ｃａｓｅ　２）におけるライブラリ合成の工程名、ｍｉｘｔｕｒｅ名、およびライブラリ番号を示した図である。図１１中の横線の上部に工程名、四角内にｍｉｘｔｕｒｅ名を記す。図１１中の工程名およびｍｉｘｔｕｒｅ名は、ライブラリ番号である「４−２−」を省略して記載している。例えば、「ａ１Ｂ０５」は工程「４−２−ａ１Ｂ０５」を、「ａ１Ｂ０５−０」はｍｉｘｔｕｒｅ「４−１−ａ１Ｂ０５−０」を表す。

　本明細書において「Ｃ_１−６アルキル」とは、炭素数１~６の直鎖状および分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基である。具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１−メチルプロピル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、１，１−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、４−メチルペンチル、および２−エチルブチルなどが挙げられる。
　本明細書において「Ｃ_３−７シクロアルキル」とは、炭素数が３~７の環状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルなどが挙げられる。

　本発明において「Ｃ_６−１０アリール」とは、１価の芳香族炭化水素環基を意味する。Ｃ_６−１０アリールとしては、例えば、フェニル、１−ナフチル、および２−ナフチルなどが挙げられる。
　本明細書において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。本発明においてハロゲン原子が、アリール、ヘテロアリールなどの置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が挙げられる。本発明においてハロゲン原子がアルキル、またはアルキルをその一部に含む基（アルコキシ、アルケニル、アルキルチオなど）の置換基となる場合、好ましいハロゲン原子として、フッ素原子が挙げられる。ハロゲン原子を置換基として有する基の具体例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリフルオロメチルチオ、およびペンタフルオロエチルチオなどが挙げられる。

　本発明の１つの側面において、所定の化学構造を有する化合物で構成されるライブラリが提供される。ライブラリを構成する化合物数は、スクリーニングに供することが可能である限りにおいて特に限定されず、化合物の数としては、例えば、１×１０^２~１×１０^８、３×１０^２~１×１０^７、５×１０^２~１×１０^６などであってもよい。ここで化合物数は、化学構造上異なる化合物の数を意味し、互変異性体などは同一の化合物とする。一方で、位置異性体、立体異性体などの化学構造上異なる化合物はそれぞれ別の化合物と解される。天然の存在比と大きく異なる比率で同位体を含む化合物は、化合物として解することができる。
　ここでライブラリを構成する化合物の数の下限として、１００以上、２００以上、３００以上、４００以上、５００以上、または１０００以上が例示される。さらに該化合物の数の上限として、１×１０^８以下、１×１０^７以下、５×１０^６以下、１×１０^６以下、５０００００以下、１０００００以下、５００００以下、２００００以下、１００００以下、８０００以下、７０００以下、６０００以下、５０００以下、４０００以下、３０００以下、２０００以下、１５００以下、または１２００以下が例示される。

　ライブラリを構成する化合物は、スクリーニングの条件下で安定に存在しうる化合物であれば特に限定されない。化合物は、合成により調製してもよく、一部を購入により入手してもよい。一つの態様において、化合物は、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ハロゲン原子、およびリン原子から選択される原子を含んで構成される。別の態様において、化合物は、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、およびリン原子から選択される原子のみから構成される。ライブラリを構成する化合物は、特に限定はされないが、例えば、２００~３０００、具体的には３００~２０００、より具体的には３００~１８００、さらに具体的には４００~１８００の範囲の分子量を有する。本発明の一つの側面において、ライブラリを構成する化合物の分子量の標準偏差は、特に限定はされないが、例えば、２５以上、具体的には５０以上、より具体的には７５以上となる。ライブラリを構成する化合物は、特に限定はされないが、例えば、７~２００個、具体的には１１~１３０個、より具体的には１１~１２０個の炭素原子；例えば、０~４０個、具体的には２~２７個、より具体的には２~２４個の窒素原子；例えば、０~３０個、具体的には２~２０個、より具体的には２~１８個の酸素原子を含む。ライブラリを構成する各化合物の量は、スクリーニングに使用できる限りにおいて特に限定されず、各化合物が、例えば０．００１~５００００μｇ、具体的には０．１~４００００μｇ、特に具体的には１~３００００μｇの範囲であればよい。本発明の一つの態様において、混合物中に最大のモル量で含まれる化合物（化合物Ａ）と、最小のモル量で含まれる化合物（化合物Ｂ）の比率（化合物Ａ／化合物Ｂ）が５００以下、４００以下、３００以下、２００以下、１００以下、９０以下、８０以下、７０以下、６０以下、５０以下、４０以下、３０以下、２０以下、１０以下、５以下、４以下、３以下、または２以下である。

　ライブラリを構成する化合物について、一つの混合物中に含まれる化合物数はスクリーニングに適用可能な限りにおいて、特に限定されず、例えば１００~１０００００、１００~１００００、または１００~５０００の異なる化合物が混合物中に含まれる。
　本発明の一つの側面において、ライブラリを構成する化合物は混合物中に含まれる。試料となる化合物の混合物を用いるスクリーニングに使用できる限りにおいて、該混合物は特に限定されず、濃縮した化合物の混合物であっても、溶媒などで希釈した溶液であってもよい。該混合物は、個々に合成または入手した化合物を混合して調製してもよく、または混合物を基質とする化学反応により生成物として得られる混合物を使用してもよい。本発明の一つの態様において、ライブラリは、例えば１００~１０００００、１００~１００００、または１００~５０００の異なる化合物の混合物として製造される。

　本発明の一つの側面において、ライブラリを構成する化合物のそれぞれについてその特性に関するパラメータ（例えば、ｃｌｏｇｐ、位相幾何学的極性表面積（ｔＰＳＡ）など）を計算してもよく、該パラメータの計算は、本発明が属する技術分野で当業者が通常行う方法により行うことができる。例えば、ｃｌｏｇｐならびに位相幾何学的極性表面積（ｔＰＳＡ）はＡＤＭＥＴ　ｐｒｅｄｉｃｔｏにより個々の化合物について算出することができる。本発明の一つの側面において、ライブラリを構成する化合物のｃｌｏｇｐ値の標準偏差は、例えば、１．２以上、具体的には１．３以上、より具体的には１．４以上、さらに具体的には１．５以上である。本発明のさらに別の側面において、ライブラリを構成する化合物のｔＰＳＡ値の分散は、例えば、２０以上、具体的には２５以上、より具体的には３０以上である。

　本発明の一つの側面において、ライブラリを構成する化合物はその化学構造に含まれるｓｐ３炭素原子の数により特徴付けることができる。ここでｓｐ３炭素原子は全ての結合が単結合のみである炭素原子を意味する。一つの態様において、各化合物について算出される［（分子に含まれるｓｐ３炭素原子の数）／分子に含まれる水素以外の原子の数］の値の中央値は、例えば、０．１以上、具体的には０．１５以上、より具体的には０．２以上、さらに具体的には０．２５以上、最も具体的には０．３以上である。

　本発明の一つの側面において、ライブラリを構成する化合物はその化学構造に含まれる酸素原子の数により特徴付けることができる。ここで酸素原子は化合物の化学構造に含まれる全ての酸素原子を意味し、ヒドロキシ基、エーテル構造、カルボニル基などに含まれる酸素原子を包含する。一つの態様において、各化合物の化学構造に含まれる酸素原子の数は、例えば、０~３０、具体的には２~２０、より具体的には２~１８の範囲となる。また別の態様において、各化合物について算出される［（分子に含まれる酸素原子の数）／分子に含まれる水素以外の原子の数］の値は、例えば、０~０．２０、具体的には０．０１~０．２０、より具体的には０．０３~０．１７、さらに具体的には０．０６~０．１４の範囲となる。

　本発明の一つの側面において、ライブラリを構成する化合物はその化学構造に含まれる窒素原子の数により特徴付けることができる。ここで窒素原子は化合物の化学構造に含まれる全ての窒素原子を意味し、アミノ基、ピリジン環などの環内窒素原子、アミド基、イミノ基などに含まれる窒素原子を包含する。一つの態様において、各化合物の化学構造に含まれる窒素原子の数は、例えば、０~４０、具体的には２~２７、より具体的には２~２４の範囲となる。また別の態様において、各化合物について算出される［（分子に含まれる窒素原子の数）／分子に含まれる水素以外の原子の数］の値は、例えば、０~０．２、具体的には０~０．１８、より具体的には０．０５~０．１８の範囲となる。

　一つの態様において、各化合物の化学構造に含まれる酸素原子および窒素原子の合計数は、例えば、１~７０、具体的には２~６０、より具体的には２~４０の範囲となる。また別の態様において、各化合物について算出される［（分子に含まれる酸素原子および窒素原子の数）／分子に含まれる水素以外の原子の数］の値は、例えば、０．０１~０．３５、具体的には０．０２~０．３、より具体的には０．０１~０．２７の範囲となる。

　一つの態様において、各化合物の化学構造に含まれる炭素原子および水素原子以外の原子の合計数は、例えば、１~８５、具体的には２~５６、より具体的には３~５０の範囲の範囲となる。また別の態様において、各化合物について算出される［（分子に含まれる炭素原子および水素原子以外の原子の数）／分子に含まれる水素以外の原子の数］の値は、例えば、０．０５~０．４５、具体的には０．０５~０．４、より具体的には０．１~０．４の範囲となる。

　本発明の一つの側面において、ライブラリを構成する化合物はその化学構造に含まれる塩基性窒素原子の数により特徴付けることができる。ここで、塩基性窒素原子は塩基性化合物に含まれる窒素原子であって、該化合物の水中でのｐＫｂが、例えば１４以下、具体的には１３．５以下、より具体的には１３以下となる窒素原子を意味する。一つの態様において、ライブラリを構成する化合物の塩基性窒素原子の数は、例えば、０~３０、具体的には０~２０、より具体的には０~１８の範囲となる。

　本発明の一つの側面において、ライブラリを構成する化合物はその化学構造に含まれる水素結合供与性基の数により特徴付けることができる。ここで、水素結合供与性基は、共有結合で結びついた水素原子を有し、近傍に位置した窒素、酸素、硫黄、フッ素、π電子系などの孤立電子対と非共有結合性の引力的相互作用を生じさせうる基である。該基が有する水素原子は結合する原子の電子陰性度が水素原子より高ければ特に限定されず、例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子、リン原子などの原子に結合する水素原子を有する基が挙げられる。一つの態様において、ライブラリを構成する化合物の水素結合供与性基の数は、例えば、０~２０、具体的には０~１５、より具体的には０~１０の範囲となる。別の態様において、各化合物の水素結合供与性基の数について最大の化合物と最小の化合物の差が、例えば、１以上、具体的には２以上、より具体的には３以上である。

　本発明の一つの側面において、ライブラリを構成する化合物はその化学構造に含まれる水素結合受容性基の数により特徴付けることができる。ここで、水素結合受容性基は、窒素、酸素、硫黄、フッ素、π電子系などの孤立電子対を有する基であり、近傍に位置する共有結合で結びついた水素原子と非共有結合性の引力的相互作用を生じさせうる基である。該基が有する孤立電子対を有する基は安定に存在しうる基であれば特に限定されず、例えば、ケトン基、エステル基、またはアミド基などのカルボニル基、エーテル基、アミノ基、イミノ基、シアノ基、スルホキシド基、スルホン基などの基が挙げられる。一つの態様において、ライブラリを構成する化合物の水素結合受容性基の数は、例えば、０~４０、具体的には０~３０、より具体的には０~２０の範囲となる。別の態様において、各化合物の水素結合供与性基の数について最大の化合物と最小の化合物の差が、例えば、１以上、具体的には２以上、より具体的には３以上である。

　本発明の１つの側面において、ライブラリを構成する化合物は、第１コアブロック（第１ＣＢ）、第１リンカー（第１Ｌ）、および第２コアブロック（第２ＣＢ）が共有結合で連結した化学構造を示す下式：
　（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）
により表され、上記化学構造を共有することを特徴とする。ここで、第１ＣＢ、および第２ＣＢは、少なくとも１原子を含む任意の化学構造であり、化合物の部分構造であれば特に限定されない。第１ＣＢ、および第２ＣＢは、ライブラリを構成する他の化合物と異なる化合物を形成する限りにおいては、いかなる化学構造であってもよく、例えば、第１ＣＢ、および第２ＣＢは同一の化学構造であってもよい。また第１ＣＢ、および第２ＣＢは、後述するように第３コアブロック（第３ＣＢ）、および／または第４コアブロック（第４ＣＢ）として特定される化学構造を置換として含んでいてもよい。ここで、第１Ｌは、第１ＣＢおよび第２ＣＢを連結する任意の化学構造であれば特に限定されず、例えば、直接結合（単結合、二重結合、三重結合）であってもよい。

　本発明の１つの側面において、ライブラリを構成する化合物は、第１ＣＢ、第１Ｌ、第２ＣＢ、第２リンカー（第２Ｌ）、および第３コアブロック（第３ＣＢ）が共有結合で連結した以下の構造：
　（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）
を含むことを特徴とする。ここで、第１ＣＢ、第１Ｌ、および第２ＣＢについては既に述べたとおりである。第３ＣＢは、少なくとも１原子を含む任意の化学構造であり、化合物の部分構造であれば特に限定されない。第３ＣＢは、ライブラリを構成する他の化合物と異なる化合物を形成する限りにおいては、いかなる化学構造であってもよく、例えば、第１ＣＢ、および／または第２ＣＢと同一の化学構造で合ってもよい。また第１ＣＢ、第２ＣＢ、および第３ＣＢは、後述するように第４コアブロック（第４ＣＢ）として特定される化学構造を置換として含んでいてもよい。ここで、第２Ｌは、第２ＣＢおよび第３ＣＢを連結する任意の化学構造であれば特に限定されず、例えば、直接結合（単結合、二重結合、三重結合）であってもよい。

　本発明の１つの側面において、ライブラリを構成する化合物は、第１ＣＢ、第１Ｌ、第２ＣＢ、第２Ｌ、第３ＣＢ、第３リンカー（第３Ｌ）、および第４コアブロック（第４ＣＢ）が共有結合で連結した以下の構造：
　（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）—（第３Ｌ）—（第４ＣＢ）；または、
　（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）（—（第３Ｌ）—（第４ＣＢ））—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）；
を含むことを特徴とする。なお上記式のうちの２番目の式は、—（第１Ｌ）—（第１ＣＢ）、—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）、および—（第３Ｌ）—（第４ＣＢ）は、いずれも第２ＣＢに連結していることを意味する。一態様において、上記２式で表される化合物は、上記の（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）により表される化合物の範囲に包含される。

　ここで、第１ＣＢ、第１Ｌ、第２ＣＢ、第２Ｌ、および第３ＣＢについては既に述べたとおりである。第４ＣＢは、少なくとも１原子を含む任意の化学構造であり、化合物の部分構造であれば特に限定されない。第３ＣＢは、ライブラリを構成する他の化合物と異なる化合物を形成する限りにおいては、いかなる化学構造であってもよく、例えば、第１ＣＢ、および／または第２ＣＢと同一の化学構造で合ってもよい。また第１ＣＢ、第２ＣＢ、および第３ＣＢは、後述するように第４コアブロック（第４ＣＢ）として特定される化学構造を置換として含んでいてもよい。ここで、第２Ｌは、第２ＣＢおよび第３ＣＢを連結する任意の化学構造であれば特に限定されず、例えば、直接結合（単結合、二重結合、三重結合）であってもよい。

　一つの態様において、一つの混合物中に下式：
　（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）—（第３Ｌ）—（第４ＣＢ）；および
　（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）（—（第３Ｌ）—（第４ＣＢ））—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）；
により表される化合物が含まれる。別の態様においては一つの混合物中に下式：
　（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）—（第３Ｌ）—（第４ＣＢ）；または
　（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）（—（第３Ｌ）—（第４ＣＢ））—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）；
のいずれかにより表される化合物が含まれる。別の態様においては一つの混合物中に下式：
　（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）—（第３Ｌ）—（第４ＣＢ）；
により表される化合物が含まれる。

　第１ＣＢ、第２ＣＢ、第３ＣＢ、および第４ＣＢは、さらに第４リンカーを介して連結する第５コアブロック（—（第４Ｌ）—（第５ＣＢ））を有していてもよい。基—（第４Ｌ）—（第５ＣＢ）を有する化合物において、第４Ｌおよび第５ＣＢは、それぞれ第１Ｌ、第２Ｌ、および第３Ｌ、並びに第１ＣＢ、第２ＣＢ、第３ＣＢ、および第４ＣＢとして本明細書に特定される化学構造を有しうる。該化合物は、さらに第５リンカーを介して連結する第６コアブロック（—（第５Ｌ）—（第６ＣＢ））を有していてもよい。基—（第４Ｌ）—（第５ＣＢ）および—（第５Ｌ）—（第６ＣＢ）を有する化合物は、本明細書に記載の方法に基づいて、該基のそれぞれを逐次導入する方法で合成することができる。

　本発明の一つの態様において、ライブラリを構成する化合物はデコーディングのためのタグを含まないことを特徴とする。デコーディングのためのタグは、化合物の構造を特定するために使用可能なものであれば特に限定されず、例えばオリゴヌクレオチドタグなどが例示される。デコーディングのためのタグを有するライブラリとして、ＤＮＡ−ｅｎｃｏｄｅｄ　ｌｉｂｒａｒｙ（ＤＥＬ）が知られている。一態様において、本発明のライブラリは、ＤＥＬに代表されるオリゴヌクレオチドによりコード化されたライブラリを含まない。

　本発明の一つの側面において、化合物に含まれるリンカー、例えば第１Ｌ、第２Ｌ、および第３Ｌは、アミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、アミノ、エーテル、チオエーテル、エステル、ケトン、スルホン、単結合、エチン−１，２−ジイル（−Ｃ≡Ｃ−）、および含窒素５員ヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される構造を含む。一つの態様において、第１Ｌ、第２Ｌ、および第３Ｌが、独立に、
　−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１−
　−ＮＲ^１−Ｃ（＝Ｏ）−
　−ＳＯ_２−ＮＲ^１−
　−ＮＲ^１−ＳＯ_２−
　−ＳＯ_２−ＮＲ^１−Ｃ（＝Ｏ）−
　−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ^１−ＳＯ_２−
　−ＮＲ^１−
　−Ｏ−
　−Ｓ−
　−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−
　−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−
　−Ｃ（＝Ｏ）−
　−ＳＯ_２−
　−Ｃ≡Ｃ−
　−ＣＨＲ^２−
　単結合

　［式中、Ｒ^１およびＲ^２は、独立に、水素原子、またはＣ_１−６アルキルである］
から選択される式により表される。ここで単結合は、炭素—窒素間単結合または炭素—炭素間単結合である。

　本発明の１つの側面において、上記のリンカーは、各コアブロック、例えば第１ＣＢ、第２ＣＢ、第３ＣＢ、および第４ＣＢから選択される２つのコアブロックを反応性官能基による反応により共有結合を介して連結させることにより生じる化学構造に由来する。一つの態様において、第１Ｌ、第２Ｌ、および第３Ｌが、アミド化、スルホンアミド化、アシルスルホンアミド化、還元的アミノ化、エーテル化、チオエーテル化、エステル化、Ｏ−アルキル化、Ｎ−アルキル化、ケトン結合形成反応、炭素—窒素結合形成反応、炭素—炭素結合形成反応、および含窒素５員ヘテロアリーレン環化からなる群から独立して選択される反応により形成される。ここで、前記炭素−窒素結合形成反応としては、例えば、芳香族求核置換反応および／またはバックワルド・ハートウィッグカップリングであり、前記炭素—炭素結合形成反応としては、鈴木カップリング、根岸カップリング、スティレカップリングおよび／または薗頭カップリングが挙げられる。

　本発明の一つの態様において、ライブラリを構成する化合物が第１ＣＢ~第３ＣＢと第１Ｌおよび第２Ｌを含む化合物であり、第１ＣＢ、第２ＣＢ、および第３ＣＢからなる群より選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが、炭素原子、窒素原子、酸素原子の合計数がそれぞれ、２以上１７以下である、３以上１６以下である、４以上１５以下である、５以上１４以下である、または６以上１３以下であることを特徴とする。本発明の一つの態様において、上記条件をライブラリを構成する全ての化合物が満たすことを特徴とする。

　本発明の一つの態様において、ライブラリを構成する化合物が第１ＣＢ~第３ＣＢと第１Ｌおよび第２Ｌを含む化合物であり、第１ＣＢ、第２ＣＢ、および第３ＣＢからなる群より選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが、炭素原子、窒素原子、酸素原子の合計数がそれぞれ、１以上１８以下であることを特徴とする。本発明の一つの態様において、上記条件をライブラリを構成する全ての化合物が満たすことを特徴とする。

　本発明の一つの態様において、ライブラリを構成する化合物が第１ＣＢ~第３ＣＢと第１Ｌおよび第２Ｌを含む化合物であり、第１ＣＢ、第２ＣＢ、および第３ＣＢからなる群より選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、または全てが、環状構造を少なくとも１つ、または２つ含むことを特徴とする。本発明の一つの態様において、上記条件をライブラリを構成する全ての化合物が満たすことを特徴とする。

　本発明の一つの態様において、ライブラリを構成する化合物が第１ＣＢ~第４ＣＢと第１Ｌ~第３Ｌを含む化合物であり、第１ＣＢ、第２ＣＢ、第３ＣＢ、および第４ＣＢの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは全てが、炭素原子、窒素原子、酸素原子の合計数がそれぞれ、２以上１７以下である、３以上１６以下である、４以上１５以下である、５以上１４以下である、または６以上１３以下であることを特徴とする。本発明の一つの態様において、上記条件をライブラリを構成する全ての化合物が満たすことを特徴とする。

　本発明の一つの態様において、ライブラリを構成する化合物が第１ＣＢ~第４ＣＢと第１Ｌ~第３Ｌを含む化合物であり、第１ＣＢ、第２ＣＢ、第３ＣＢ、および第４ＣＢの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは全てが、炭素原子、窒素原子、酸素原子の合計数がそれぞれ、１以上１８以下であることを特徴とする。本発明の一つの態様において、上記条件をライブラリを構成する全ての化合物が満たすことを特徴とする。

　本発明の一つの態様において、ライブラリを構成する化合物が第１ＣＢ~第４ＣＢと第１Ｌ~第３Ｌを含む化合物であり、第１ＣＢ、第２ＣＢ、第３ＣＢ、および第４ＣＢの少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つまたは全てが、環状構造を少なくとも１つ、または２つ含むことを特徴とする。本発明の一つの態様において、上記条件をライブラリを構成する全ての化合物が満たすことを特徴とする。

　本発明の一つの態様において、１×１０^２~１×１０^８の化合物を含むライブラリであって、該ライブラリは２種類以上の第１ＣＢ、２種類以上の第１Ｌ、および２種類以上の第２ＣＢを含む；２種類以上の第１ＣＢ、２種類以上の第１Ｌ、２種類以上の第２ＣＢ、２種類以上の第２Ｌ、および２種類以上の第３ＣＢを含む；または２種類以上の第１ＣＢ、２種類以上の第１Ｌ、２種類以上の第２ＣＢ、２種類以上の第２Ｌ、２種類以上の第３ＣＢ、２種類以上の第３Ｌ、および２種類以上の第４ＣＢを含む。本発明の１つの態様において、第１Ｌ、第２Ｌ、および第３Ｌの種類の数の合計が、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、または８以上である。本発明の別の態様において、第１Ｌ、第２Ｌ、および第３Ｌの種類の数の合計が、３~３０、４~３０、５~３０、６~３０、７~２０、または８~１５である。

　本発明は一態様として以下を提供する：
１×１０^２~１×１０^８の化合物を含むライブラリであって、ライブラリを構成する化合物は、第１ＣＢ、第１Ｌ、第２ＣＢ、第２Ｌ、および第３ＣＢが共有結合で連結した以下の構造：
　（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）
を含み、第１Ｌおよび第２Ｌの種類の数の合計が３以上であり、第１ＣＢ、第２ＣＢ、および第３ＣＢの種類の数の合計が６以上であり、１×１０^２~１×１０^５の前記化合物を含む１または２以上の混合物により構成され、該ライブラリを構成する化合物のうち９０％以上の化合物が液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）における保持時間および質量電荷比（ｍ／ｚ）により検出されている、前記ライブラリ。

　本発明は一態様として以下を提供する：
１×１０^２~１×１０^４の化合物を含むライブラリであって、ライブラリを構成する化合物は、第１ＣＢ、第１Ｌ、第２ＣＢ、第２Ｌ、第３ＣＢ、第３Ｌ、および第４ＣＢが共有結合で連結した以下の構造：
　（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）—（第３Ｌ）—（第４ＣＢ）
を含み、第１Ｌ、第２Ｌ、および第３Ｌの種類の数の合計が５以上であり、第１ＣＢ、第２ＣＢ、第３ＣＢ、および第４ＣＢの種類の数の合計が８以上であり、１×１０^２~５×１０^３の前記化合物を含む１または２以上の混合物により構成され、該ライブラリを構成する化合物のうち９５％以上の化合物が液体クロマトグラフ質量分析計（ＬＣ−ＭＳ）における保持時間および質量電荷比（ｍ／ｚ）により検出されている、前記ライブラリ。

　上記のライブラリを２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、２０以上、３０以上、４０以上、５０以上、または１００以上調製し、それらを組み合わせてライブラリ集合体とすることもできる。すなわち、本発明の一つの側面において、ライブラリを２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、２０以上、３０以上、４０以上、５０以上、または１００以上組み合わせて調製される、ライブラリ集合体が提供される。一態様において該ライブラリ集合体は、例えば２００以上、３００以上、４００以上、５００以上、６００以上、７００以上、８００以上、９００以上、１０００以上、２０００以上、４０００以上、１００００以上、５００００以上、１０００００以上の化合物を含むことができる。本発明の一態様において、上記のライブラリ集合体を構成する個々のライブラリは、化合物の混合物であることができる。

　本明細書に記載したライブラリを用いてスクリーニングを行うことができる。すなわち本発明の一つの態様において、標的分子に結合する化合物をスクリーニングする方法が提供され、該方法は
　（１）本明細書に記載のライブラリを提供すること；
　（２）前記ライブラリを構成する前記１または２以上の混合物をそれぞれ標的分子と接触させること；
　（３）標的分子に結合する化合物を同定すること
を含むことを特徴とする。

　ここで標的分子としては、医薬品の探索において標的となる分子であれば特に限定されず、例えばタンパク質、核酸、ポリペプチド、糖鎖など、具体的には酵素、Ｇ−タンパク質共役受容体、イオンチャネル、トランスポーター、核内受容体、などが挙げられる。標的分子の具体例としては、Ｂｃｌ−２、ＩＬ−６、Ａ２ａＲ、ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体、エストロゲン受容体などが挙げられる。

　標的分子に結合する化合物を同定する方法は、本発明の属する技術分野において当業者に知られた方法であれば特に限定されないが、該方法は、標的分子に結合する化合物の化学構造が特定可能な方法であることが好ましい。その例としては、ＡＳ−ＭＳ（Ａｆｆｉｎｉｔｙ　Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）を用いた手法、ＳＰＲ（Ｓｕｒｆａｃｅ　Ｐｌａｓｍｏｎ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ，表面プラズモン共鳴）を用いた手法、Ｘ線結晶構造解析を用いた手法、クライオ電子顕微鏡を用いた手法、などが挙げられ、好ましい例としてはＡＳ−ＭＳを用いた手法が挙げられる。ＡＳ−ＭＳを用いた手法は、例えばＣｕｒｒｅｎｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｉｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｂｉｏｌｏｇｙ２００７，１１：５１８‐５２６に記載の手法により実施することができ、例えば、９６ウェルＭａｃｒｏ　Ｓｐｉｎカラム，Ｐ−２　Ｍａｔｅｒｉａｌ（Ｈａｒｖａｒｄ，７４−５６５５）、Ｐａｎｑｕｉｓｈ　ＵＨＰＬＣ　（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））などを使用して実施することができる。

　前記混合物に含まれる化合物の数としては、１００~５００００、１００~１００００、２００~５０００、４００~３０００、または６００~１５００などが例示される。スクリーニングに付す混合物の数は特に限定はされず、１つの混合物でもよく、下限として、１以上、２以上、３以上、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、２０以上、３０以上、４０以上、５０以上、または１００以上が例示され、上限として、１０００００以下、５００００以下、２００００以下、１００００以下、５０００以下、３０００以下、２０００以下、または１０００以下が例示され、例えば、１~５０００、１~３０００、２~２０００、または２~１５００の混合物のそれぞれについてスクリーニングを行ってもよい。

　本発明の一つの側面において、ライブラリの製造方法であって、（ａ）ｎａ種類の第１ビルディングブロック導入試薬（第１ＢＢ導入試薬）を用いて、第１ＢＢが共有結合で連結する担持担体（第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体）を調製すること、（ｂ）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のうち、反応性官能基が共通する担持担体の混合物を調製し、各混合物を１種類の第２ビルディングブロック導入試薬（第２ＢＢ導入試薬）または２種類以上の第２ＢＢ導入試薬の混合物と反応させて、ｎｂ種類の第２ＢＢが共有結合で第１ＢＢに連結する担持担体（第２ＢＢ−第１ＢＢ担持担体）を調製すること、および（ｅ）固相担体から化合物を切り出すことを包含し、第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａで表される化合物をその一部または全部の混合物として得ることができ、該化合物によりライブラリを構成することができる。第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａで表される化合物は、ｎａ種類の第１ＢＢ担持担体導入試薬（第１ＢＢ_１−ｎａ導入試薬）とｎｂ種類の第２ＢＢ導入試薬（第２ＢＢ_１−ｎｂ担持担体導入試薬）から製造される、最大でｎａ×ｎｂ個またはその一部の化合物群、および該化合物群をさらに修飾して得られる化合物群を包含する。

　ここでｎａは２以上、３以上、４以上、または５以上の整数であり、ｎｂは２以上、３以上、４以上、または５以上の整数である。得られる化合物ライブラリは１００以上、２００以上、３００以上、４００以上、５００以上、または１０００以上の化合物を混合物として含むことができる。

　上記（ａ）について、第１ＢＢ担持担体は、ｎａ種類の第１ビルディングブロック（第１ＢＢ_１−ｎａ）を担持する固相担体（第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体）であり、第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体の第１ＢＢ_１−ｎａ部分はそれぞれ、第２ビルディングブロック（第２ＢＢ）との結合を形成するための反応性官能基を有する。第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体に含まれる該反応性官能基は１種類、２種類以上、または３種類以上である。第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体は、第１ＢＢ_１導入試薬~第１ＢＢ_ｎａ導入試薬のそれぞれを用いて固相担体と１種類の第１ＢＢ導入試薬を反応させ、第１ＢＢ_１担持担体~第１ＢＢ_ｎａ担持担体のそれぞれを１種類の第１ＢＢ担持担体として得て、それらを用いて、第１ＢＢ担持担体の混合物（第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体）を得ることができる。または、第１ＢＢ導入試薬の混合物（例えば、第１ＢＢ_１−ｎａ導入試薬の混合物）を固相担体と反応させて、得られる第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体の混合物を（ｂ）において用いることができる。一つの態様において、第１ＢＢ導入試薬の一部の混合物を用いて、第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体の一部の混合物として得てもよく、混合物に含める第１ＢＢ導入試薬、第１ＢＢ導入試薬の反応性官能基の種類に基づいて選択することができる。

　上記（ｂ）について、ここで得られる担持担体はｎｂ種類の第２ビルディングブロック（第２ＢＢ_１~第２ＢＢ_ｎｂ）を含む担持担体（第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体）であり、第２ＢＢ_１導入試薬~第２ＢＢ_ｎｂ導入試薬のいずれかが第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のそれぞれの反応性官能基と反応して第１リンカー（第１Ｌ）を形成する。

　本明細書に記載のライブラリの製造方法において使用できる固相担体は、通常用いられているものであれば特に限定されない。その例としては、ＣＴＣレジン、Ｔｒｔレジン、ＳＡＳＲＩＮレジン、Ｒｉｎｋアミドレジン、Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄレジン、Ｗａｎｇレジン、２−（４−ブロモメチルフェノキシ）エチルポリスチレンに加え、ポリスチレン上にカルボキシル基、アミノ基、アミノメチル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基など任意の官能基を有する固相担体を挙げることができる。さらにそれらの担体と第１ＢＢとを共有結合でつなぐ任意のリンカーを用い、該リンカーと第１ＢＢとの間で切り出しが行える設計としてもよい。担体も特に限定されないが、ポリスチレンの他、ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などを挙げることができる。

　第１ＢＢと固相担体の反応における条件は、公知文献などに記載の方法に基づいて、当業者が適宜設定することができる。
　上記（ｅ）について、固相担体からの化合物を切り出しの反応条件は、使用した固相担体の化学構造に基づいて当業者であれば適宜設定することができる。切り出しに使用する試薬としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などのカルボン酸、２，２，２−トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）や１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）などのフルオロアルコールの他、水中でのｐＫａが１０以下のブレンステッド酸、もしくは任意のルイス酸を用いることができる。一つの態様において、固相担体から切り出しされた化合物は混合物として得られる。

　本発明の一つの側面において、ライブラリの製造方法であって、（ａ）、（ｂ）、および（ｅ）を含み、ここで第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体がそれぞれ、第３ビルディングブロック（第３ＢＢ）とのリンカー形成が可能な反応性官能基を有し、それぞれの第１ＢＢ_１−ｎａ部分または第２ＢＢ_１−ｎｂ部分に１つ含まれる該反応性官能基は１種類、２種類以上または３種類以上であり、さらに（ｃ）第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のうち、反応性官能基が共通する担持担体の混合物を調製し、各混合物を１種類の第３ビルディングブロック導入試薬（第３ＢＢ導入試薬）または２種類以上の第３ＢＢ導入試薬の混合物と反応させて、第３ＢＢが共有結合で第１ＢＢまたは第２ＢＢに連結する担持担体（第３ＢＢ−第２ＢＢ−第１ＢＢ担持担体、または第２ＢＢ−（第３ＢＢ−）第１ＢＢ担持担体）を調製することを含む方法が提供される。

　ここで（ｃ）について、得られる担持担体はｎｃ種類の第３ビルディングブロック（第３ＢＢ_１~第３ＢＢ_ｎｃ）を含む担持担体（第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体、または第２ＢＢ_１−ｎｂ−（第３ＢＢ_１−ｎｃ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体）であり、第３ＢＢ_１導入試薬~第３ＢＢ_ｎｃ導入試薬のいずれかが第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のそれぞれの反応性官能基と反応して第２リンカー（第２Ｌ）を形成する。ここで、ｎｃは２以上、３以上、４以上、または５以上の整数であり、ライブラリに含まれる化合物の第１リンカーまたは第２リンカーが２種類以上である。

　（ｃ）において、第２ＢＢ_１−ｎｂ−（第３ＢＢ_１−ｎｃ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体は、第３ＢＢ_１−ｎｃ部分が第２リンカーを介して第１ＢＢ_１−ｎａ部分に連結する構造を有し、例えば、保護基により保護された反応性官能基が第１ＢＢ_１−ｎａ部分に存在し、第２ＢＢ_１−ｎｂ部分を導入後に該基の脱保護をして、第３ＢＢ_１−ｎｃ導入試薬の反応性官能基と第２リンカーを形成して導入することができる。一つの態様において、（ｃ）において得られる担持担体は第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体であり、第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体の第２ＢＢ_１−ｎｂ部分はそれぞれ、第３ビルディングブロック（第３ＢＢ）との結合を形成するための１つの反応性官能基を有する。

　本発明の一つの側面において、ライブラリの製造方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、および（ｅ）を含み、ここで第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体または第２ＢＢ_１−ｎｂ−（第３ＢＢ_１−ｎｃ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体がそれぞれ、第４ビルディングブロック（第４ＢＢ）との結合を形成するための反応性官能基を有し、それぞれの第１ＢＢ_１−ｎａ部分、第２ＢＢ_１−ｎｂ部分、または第３ＢＢ_１−ｎｃ部分に１つ含まれる該反応性官能基は１種類、２種類以上または３種類以上であり、さらに（ｄ）第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎａ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体または第２ＢＢ_１−ｎｂ−（第３ＢＢ_１−ｎｃ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のうち、反応性官能基が共通する担持担体の混合物を調製し、各混合物を１種類の第４ビルディングブロック導入試薬（第４ＢＢ導入試薬）または２種類以上の第４ＢＢ導入試薬の混合物と反応させて、第４ＢＢが共有結合で第３ＢＢ、第２ＢＢ、または第１ＢＢに連結する担持担体を調製することを含む方法が提供される。

　ここで（ｅ）において得られる担持担体はｎｄ種類の第４ビルディングブロック（第４ＢＢ_１~第４ＢＢ_ｎｄ）を含む担持担体であり、第４ＢＢ_１導入試薬~第４ＢＢ_ｎｄ導入試薬のいずれかが第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体または第２ＢＢ_１−ｎｂ−（第３ＢＢ_１−ｎｃ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のそれぞれの反応性官能基と反応して第３リンカーを形成することにより第４ＢＢが導入される。第４ＢＢ導入試薬と第３リンカーを形成する反応性官能基は保護基を有していてもよく、その場合は第４ＢＢ導入試薬との反応の前に脱保護が行われる。ここでｎｄは２以上、３以上、４以上、または５以上の整数であり、ライブラリに含まれる化合物の第１リンカー、第２リンカーまたは第３リンカーが２種類以上である。
　（ｄ）において得られる担持担体が、
　第４ＢＢ_１−ｎｄ−第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体；
　第４ＢＢ_１−ｎｄ−（第３ＢＢ_１−ｎｃ−）第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体；
　第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−（第４ＢＢ_１−ｎｂ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体；
　第４ＢＢ_１−ｎｄ−第３ＢＢ_１−ｎｃ−（第２ＢＢ_１−ｎｂ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体；または
　第４ＢＢ_１−ｎｄ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−（第３ＢＢ_１−ｎｃ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体
である。一つの態様において、（ｄ）で得られる担持担体は２以上の上記式で表される担持担体の混合物であってもよい。一つの態様において、（ｄ）において得られる担持担体は第４ＢＢ_１−ｎｄ−第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体である。

　本発明のライブラリ製造方法の一つの側面において、前記第１リンカーおよび前記第２リンカーは、
　１−１）第１リンカーが２種類以上、３種類以上、または４種類以上である；
　１−２）第２リンカーが２種類以上、３種類以上、または４種類以上である；および
　１−３）第１リンカーまたは第２リンカーが３種類以上、４種類以上、または５種類以上である；
の１以上の条件を満たすことを特徴とする。さらに別の側面において、第１リンカー、第２リンカーおよび前記第３リンカーが、
　２−１）第１リンカーが２種類以上、３種類以上、または４種類以上である；
　２−２）第２リンカーが２種類以上、３種類以上、または４種類以上である；
　２−３）第３リンカーが２種類以上、３種類以上、または４種類以上である；および
　２−４）第１リンカー、第２リンカーまたは第３リンカーが３種類以上、４種類以上、または５種類以上である；
の１以上の条件を満たすことを特徴とする。

　本発明の一つの態様において、ｎａが２~１０００の整数であり、ｎｂが２~１０００の整数であり、かつ、ｎａまたはｎｂのいずれかが３以上の整数である。本発明の一つの態様において、ｎａが２~１０００の整数であり、ｎｂが２~１０００の整数であり、ｎｃが２~１０００の整数であり、かつ、ｎａ、ｎｂまたはｎｃのいずれかが３以上の整数である。
　得られるライブラリが１００以上、２００以上、３００以上、４００以上、５００以上、または１０００以上の化合物を含む、［Ｃ１］~［Ｃ３３］のいずれかに記載の方法。
　本発明の一つの側面において、ライブラリ合成方法により得られるライブラリが含む化合物の数について、８００以下、１０００以下、１２００以下、１５００以下、１７００以下、２０００以下、２５００以下、３０００以下、４０００以下、５０００以下、６０００以下、７０００以下、８０００以下、１００００以下、２００００以下、５００００以下、または１０００００以下を上限として例示することができ、１００以上、２００以上、３００以上、４００以上、５００以上、または１０００以上を下限として例示することができる。

　本発明の一つの側面において、ライブラリ合成方法は、前記反応性官能基の脱保護および／または保護工程をさらに含んでいてもよい。一つの態様において、前記反応性官能基の脱保護工程の後、上記担持担体を、酸性成分を混合した溶液を用いて洗浄することにより不純物を除去することができる。上記酸性成分として、水中でのｐＫａが０~１０の酸性化合物を用いることができる。上記酸性成分としては、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、エチル（ヒドロキシイミノ）シアノ酢酸エチル（Ｏｘｙｍａ）および４−ニトロフェノールを例示することができる。前記反応性官能基の脱保護工程によって生成される官能基は、適切な反応性を有する基であれば特に限定されず、例えば、カルボキシルまたは芳香環に置換したヒドロキシであってもよい。

　本発明の一つの側面において、ライブラリ合成方法は、分子内に存在する２つの架橋可能基を連結させて、環状化合物を得る工程をさらに含んでいてもよい。環状化工程は、例えば、固相担体から化合物を切り出しした後に行うことができる。または、固相担体上にて切り出し前にも行うことができる（樹脂上の環化、もしくは樹脂上のサイクライゼーションとも呼ぶ）。分子内に存在する２つの架橋可能基としては、例えば、カルボキシル基とアミノ基の組み合わせ、カルボキシル基とヒドロキシ基の組み合わせ、アセチレン基とアジド基の組み合わせ、任意の置換基が任意の位置に置換したアルケンどうしの組み合わせ、チオール基どうしの組み合わせなどを挙げることができる。一つの態様において、環状化工程は固相担体から化合物を切り出しした後に、得られる化合物の混合物を基質として行うことができる。

　本発明の一つの側面において、ライブラリ合成方法は、得られるライブラリに含まれる化合物に含まれる官能基を修飾する（もしくは、誘導化する、と呼ぶこともある）ことをさらに含んでいてもよい。ここで、修飾される官能基としては、特に限定されないが、例えば、ヒドロキシ基、カルボキシル基、アミノ基などを挙げることができる。また修飾して得られる官能基としては、例えば、エーテル、アミド、エステル、スルホンアミド、アシルスルホンアミドなどを挙げることができる。官能基の修飾に要する工程は、単工程でもよいし、複数工程であってもよい。一つの態様において、前記官能基が、固相担体から化合物の切り出しにより生じる官能基であり、前記修飾の例として、ヒドロキシまたはカルボキシのＣ_１−６アルキル化が挙げられる。

　ビルディングブロック導入試薬と反応性官能基との反応は１００％の変換率が好ましいが、必ずしも１００％に達しない反応も想定される。本発明の一つの態様において、前記（ｂ）において、第２ＢＢ導入試薬と第１ＢＢの反応性官能基との反応の変換率が１００％に満たない第１ＢＢ担持担体において、反応性がより高い異なる第２ＢＢ導入試薬を残存する第１ＢＢの反応性官能基と反応させることをさらに含む。本発明の別の態様において、前記（ｃ）において、第３ＢＢ導入試薬と反応性官能基との反応の変換率が１００％に満たない第２ＢＢ−第１ＢＢ担持担体において、反応性がより高い異なる第３ＢＢ導入試薬を残存する反応性官能基と反応させることをさらに含む。本発明のさらに別の態様において、前記（ｄ）において、第４ＢＢ導入試薬と反応性官能基との反応の変換率が１００％に満たない第３ＢＢ−第２ＢＢ−第１ＢＢ担持担体または第２ＢＢ−（第３ＢＢ−）第１ＢＢ担持担体において、反応性がより高い異なる第４ＢＢ導入試薬を残存する反応性官能基と反応させることをさらに含む。

　本発明の一つの側面において、ライブラリの１以上の化合物、例えば全部の化合物はＵＶタグを含んでいてもよいし、含んでいなくてもよい。ライブラリの１以上の化合物、例えば全部の化合物がＵＶタグを含んでいる場合、ＵＶタグとして、例えば、式１：

［式中、環Ａは、ベンゼン、ナフタレン、アントラセンおよびビフェニルから選択され；
　該ベンゼン、該ナフタレン、該アントラセンおよび該ビフェニルは、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、スルホキシ、−ＣＯＲ^１、−ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、又は−ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２からなる群より選ばれる同一または異なる１~３個の基で置換されていてもよく、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立してＣ_１−６アルキル、または連結する窒素原子と一緒になって、ヘテロ環を形成していてもよく、Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２Ｏ−及び−Ｏ−からなる群より選ばれる１種でビルディングブロックと結合していることを表す）
で表される構造の基を化合物に導入することができる。

　ＵＶタグとして、式２または式３：

（式中、Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２Ｏ−及び−Ｏ−からなる群より選ばれる２価の基であり、該基がビルディングブロックと結合しており、ＹおよびＺは、水素原子、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、スルホキシル、−ＣＯＲ^１、−ＯＲ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＣＯＮＲ^１Ｒ^２、又は−ＳＯ_２ＮＲ^１Ｒ^２からなる群より選ばれる同一または異なる１~３個の基で置換されていてもよく、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立してＣ_１−６アルキル基または２つが一緒になってヘテロ環を形成していても良い）
で表される構造の基を化合物に導入してもよい。

　一つの態様において、ＵＶタグとして、式３：

（式中、Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２Ｏ−及び−Ｏ−からなる群より選ばれる１種でビルディングブロックと結合していることを表し、ＹおよびＺは、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、スルホキシル、−ＣＯＲ^１、−Ｏ−Ｒ^１、−ＮＲ^１Ｒ^２、−ＣＯ−ＮＲ^１Ｒ^２、又は−ＳＯ_２−ＮＲ^１Ｒ^２からなる群より選ばれる同一または異なる１~３個の基で置換されていても良く、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立してＣ_１−６アルキル基または２つが一緒になってヘテロ環を形成していても良い）
で表される構造の基を化合物に導入してもよい。

　一つの態様において、前記ＵＶタグとして、式４：

（式中、Ｘは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＨ_２Ｏ−及び−Ｏ−からなる群より選ばれる１種でビルディングブロックと結合していることを表し、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立してＣ_１−６アルキルまたはそれらが連結する窒素原子と一緒になってヘテロ環を形成していても良い）
で表される構造の基を化合物に導入してもよい。

　本発明の一つの態様において、ライブラリに含まれる前記化合物が、ＵＶタグおよびオリゴヌクレオチドタグのいずれか、またはいずれをも含まないことを特徴とする。
　本発明の一つの側面において、ライブラリを構成する化合物はＵＶタグを含み、該化合物の固相合成において、中間体化合物の分析に用いることができる。一つの態様において、ライブラリの製造方法はさらに、
　１）いずれかの工程で得られた担持担体を得る工程；
　２）工程１）で得られた担持担体から中間体化合物を切り出す工程；および
　３）前記中間体化合物を分析する工程；
並びに、任意で、工程（ｅ）で切り出された化合物を分析する工程、
を含む。中間体化合物の分析で得られる結果は、固相反応の反応条件の最適化などに利用することができ、それにより質の高いライブラリの製造が可能となる。一つの態様において、前記分析は液体クロマトグラムを用いて行うことができる。

　本発明の一つの側面において、ライブラリの製造方法において形成される第１リンカー、第２リンカー、第３リンカーおよび第４リンカーは、アミド化、スルホンアミド化、アシルスルホンアミド化、還元的アミノ化、エーテル化、チオエーテル化、エステル化、Ｏ−アルキル化、Ｎ−アルキル化、炭素—窒素結合形成反応、炭素—炭素結合形成反応、および含窒素５員ヘテロアリーレン形成反応からなる群から独立して選択される反応により形成される化学構造が例示される。一つの態様おいて、第１リンカー、第２リンカー、第３リンカーおよび第４リンカーが、アミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、アミノ、エーテル、チオエーテル、エステル、ケトン、スルホン、単結合、エチン−１，２−ジイル（−Ｃ≡Ｃ−）、および含窒素５員ヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される構造を含む。

　本発明の一つの側面において、ライブラリの製造方法は、［Ａ１］~［Ａ２３］のいずれかに記載のライブラリの製造のために行うことができる。一つの態様において、ライブラリの製造方法において形成される第１リンカー、第２リンカー、第３リンカーおよび第４リンカーは、上記のライブラリに関して定義したライブラリの製造方法において形成される第１リンカー、第２リンカー、第３リンカーおよび第４リンカーに対応し、例えば、第３ＢＢ−第２ＢＢ−第１ＢＢ担持担体または第２ＢＢ−（第３ＢＢ−）第１ＢＢ担持担体からの化合物の切り出しを行って得られる生成物は、（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）—（第２Ｌ）—（第３ＣＢ）または（第３ＣＢ）—（第２Ｌ）—（第１ＣＢ）—（第１Ｌ）—（第２ＣＢ）に対応する。

　コアブロックを連結する上記のリンカーの形成方法について以下に例示する。ただし、記載した形成方法および構造に限定されるものではない。また、試薬類（塩基、縮合剤、触媒、配位子など）をそれぞれ単一で用いてもよいし、同じ機能を有する複数の試薬を組み合わせて同時に用いてもよい（例えば、塩基としてＤＩＰＥＡとリン酸カリウム、など）。以下に示す試薬類の当量は、固相側の混合物の各化合物が有するリンカー形成に用いる官能基のモル数の総和に対して、何倍のモル数の試薬を用いるかを表す。例えば、１０当量と記載する場合には、固相側の混合物の各化合物が有するリンカー形成に用いる官能基のモル数の総和に対して、１０倍のモル数の試薬を用いることを表す。なお、特に記載がない限り、Ａが固相担体を含む場合について反応条件が記載されている場合、Ｂが固相担体を含む場合についても同様の反応条件（試薬の種類、溶媒の種類、反応温度、反応時間、など）により行うことができる。その際に、液相側の基質の当量は、当業者が適宜設定可能であり、例えば固相側の基質に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　また、特に記載がない限り、反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。

　以下の式に示すＡおよびＢは、それぞれ反応性官能基が連結するコアブロックを示し、各コアブロックはさらにリンカーを介して別のコアブロックに連結していてもよい。また、ＡまたはＢのいずれかは、固相担体を包含する。

アミド結合形成反応

　［式中、Ｒ１は、水素原子、置換基を有していても良いＣ_１−６アルキルであり、結合する窒素原子およびＢとともに環を形成しても良い］
　リンカーとしてのアミド結合は、カルボン酸またはその誘導体とアミンの反応により形成することができる。

　上記式においてＡが固相担体を含む場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはヒドロキシまたはハロゲン原子である。Ｘがヒドロキシの場合、縮合剤を使用して、Ｂに連結するアミノ基を含むアミンとの反応に付すことによりリンカーとしてのアミド結合を形成することができる。ここで、縮合剤としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホスファート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩、［エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト−Ｏ２］トリ−１−ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸、２−クロロ−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ヘキサフルオロリン酸イミダゾリウム、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート、１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート、クロロ炭酸イソブチル、トリホスゲン、ジフェニルリン酸アジド、プロピルホスホン酸無水物、シアヌル酸クロリド、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン　４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−（２−オクトキシ−２−オキソエチル）ジメチルアンモニウム、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウム　ｐ−トルエンスル　ホナート、Ｎ−エチニル−Ｎ，４−ジメチルベンゼンスルホニルホルムアミド、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンなどを使用することができる。使用する縮合剤の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むカルボン酸に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するアミンの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むカルボン酸に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　上記式のＲ１は既に定義した通りである。Ｒ１の好ましい例としては、水素原子、置換基を有していても良いＣ_１−６アルキル、例えば、メチル、およびエチルなど、置換基を有していて良い芳香環、例えば、ベンゼン、およびエチルピリジンが挙げられる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼンなど）、カーボネート系溶媒（炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）などの他、アセトニトリル、シレン、リモネンなどを使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、−２０~２００℃、０~１５０℃、０~１００℃、０~８０℃、または１０~８０℃とすることができる。必要な場合は塩基を用いてもよく、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、４−メチルモルホリン、ＮＭＩ、ＤＭＡＰ、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨＣＯ_３、四ホウ酸ナトリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ，ＢＴＭＧ、ＴＭＧ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、ＬｉＨＭＤＳ，ＮａＨＭＤＳ，ＫＨＭＤＳ、ＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム　クロリド　リチウム　クロリド錯体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｐ１−ｔＢｕ、Ｐ２ｔＢｕ、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、ブチルリチウム、メチルリチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリドなどを塩基として使用することができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むカルボン酸に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、モデル実験において要した反応時間、または一部の固相担体をから生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　Ｘがハロゲン原子の場合、その具体例として塩素原子またはフッ素原子が挙げられる。酸ハライドとアミンの反応は、塩基の存在下に行ってもよく、またアミンを２当量以上使用して行ってもよい。ここで使用可能な塩基としては、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、４−メチルモルホリン、ＮＭＩ、ＤＭＡＰ、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨＣＯ_３、四ホウ酸ナトリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ，ＢＴＭＧ、ＴＭＧ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、ＬｉＨＭＤＳ，ＮａＨＭＤＳ，ＫＨＭＤＳ、ＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム　クロリド　リチウム　クロリド錯体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｐ１−ｔＢｕ、Ｐ２ｔＢｕ、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、ブチルリチウム、メチルリチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリドなどを例示することができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含む酸ハライドに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するアミンの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含む酸ハライドに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。
　上記式のＲ^１は既に定義した通りである。Ｒ^１の好ましい例としては、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、およびエチルなどが挙げられる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼンなど）、カーボネート系溶媒（炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）などの他、アセトニトリル、シレン、リモネンを使用することができる。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、−８０~１５０℃、−８０~１００℃、−８０~８０℃、−４０~８０℃、または０~８０℃とすることができる。

　反応に用いる酸ハライドは、反応系内にて対応するカルボン酸から調製してもよい。その際に試薬としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬）、１−クロロ—Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウム　テトラフルオロホウ酸、ＰｙＣｌＵ、ＰｉｐＣｌＵ、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム　ヘキサフルオロリン酸、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸（ＴＦＦＨ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＴＦＦＨ）などが使用できる。塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化ホスホリル、塩化スルフリルなどを用いる場合には、ＤＭＦなどのアミド系溶媒を共存させてもよい。必要な場合は塩基を用いてもよく、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、４−メチルモルホリン、ＮＭＩ、ＤＭＡＰ、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨＣＯ_３、四ホウ酸ナトリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ，ＢＴＭＧ、ＴＭＧ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、ＬｉＨＭＤＳ，ＮａＨＭＤＳ，ＫＨＭＤＳ，ＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム　クロリド　リチウム　クロリド錯体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｐ１−ｔＢｕ、Ｐ２ｔＢｕ、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、ブチルリチウム、メチルリチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリドなどを塩基として使用することができる。上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミタゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼンなど）、カーボネート系溶媒（炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）などの他、アセトニトリル、シレン、リモネンを使用することができる。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、−４０~１５０℃、−４０~１００℃、−４０~８０℃、−２０~８０℃、または０~８０℃とすることができる。使用する試薬や塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むカルボン酸に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、１~２０当量、１~１５当量、１~１０当量、または１~５当量とすることができる。使用するアミンの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むカルボン酸に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、１~２０当量、１~１５当量、１~１０当量、または１~５当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　上記式においてＢが固相担体を含む場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはヒドロキシまたはハロゲン原子である。Ｘがヒドロキシの場合、縮合剤を使用して、Ｂに連結するアミノ基を含むアミンとの反応に付すことによりリンカーとしてのアミド結合を形成することができる。ここで用いる試薬やその他の反応条件については、Ａが固相担体を含む場合と同じである。ここで、縮合剤を使用する場合その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。縮合剤を用いる場合、使用するカルボン酸の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。Ａが酸ハライドの場合、使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用する酸ハライドの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　スルホンアミド結合形成反応

　［式中、Ｒ^１は、水素原子、置換基を有していても良いＣ_１−６アルキルであり、結合する窒素原子およびＡとともに環を形成しても良い］
　リンカーとしてのスルホンアミド結合は、アミンとスルホニルハライドまたはその誘導体との反応により形成することができる。

　上記式においてＡが固相担体を含む場合、Ｂに連結する反応性官能基のＸはハロゲン原子、例えば塩素原子もしくはフッ素原子であり、塩基を使用して、Ａに連結するアミノ基を含むアミンとの反応に付すことによりリンカーとしてのスルホンアミド結合を形成することができる。ここで、塩基としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、４−メチルモルホリン、ＮＭＩ、ＤＭＡＰ、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、四ホウ酸ナトリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ，ＢＴＭＧ、ＴＭＧ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、ＬｉＨＭＤＳ，ＮａＨＭＤＳ，ＫＨＭＤＳ、ＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム　クロリド　リチウム　クロリド錯体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｐ１−ｔＢｕ、Ｐ２ｔＢｕ、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、ブチルリチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリド、リン酸ナトリウム、リチウムｔ−ペントキシド、メチルリチウム、ＮａＢＨＴなどを使用することができる。

　使用するスルホニルハライドの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えばＤＣＭ、クロロホルム、ＤＣＥ、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＢＭＥ、ＣＰＭＥ、ジイソプロピルエーテル、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなどのエーテル系溶媒、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ＴＭＵ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵなどのウレア系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＦＭ、ＮＭＰ、ＮＥＰ，ＮＢＰなどのアミド系溶媒、ＤＭＳＯなどのスルホキシド系溶媒、ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなどのスルホン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼン、ピリジンなどの芳香族系溶媒、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなどのカーボネート系溶媒などの他、アセトニトリル、リモネンなどの溶媒を用いることができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。

　反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、−２０~１００℃、０~６０℃、または０~３０℃とすることができる。必要な場合は添加剤を用いてもよく、例えば、ＮＭＩ、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ｏｘｙｍａ、ペンタフルオロフェノール、ピリジンＮ−オキシド、ＮａＩなどを添加剤として使用することができる。使用する添加剤の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　上記式においてＢが固相担体を含む場合、Ｂに連結する反応性官能基のＸはハロゲン原子である。Ｘがヒドロキシから調製してもよい。その際に試薬としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、ホスゲンなどが使用できる。ＤＭＦなどのアミド系溶媒を共存させてもよい。ここで用いる試薬やその他の反応条件については、Ａが固相担体を含む場合と同じである。例えば、Ａがアミンの場合、使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むスルホン酸ハライドに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するアミンの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むスルホン酸ハライドに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

アシルスルホンアミド結合形成反応

　［式中、Ｒ^２は、水素原子、置換基を有していても良いＣ_１−６アルキルであり、結合する窒素原子、硫黄原子およびＢとともに環を形成しても良い］
　リンカーとしてのアシルスルホンアミド結合は、カルボン酸またはその誘導体とスルホンアミドの反応により形成することができる。

　上記式においてＡが固相担体を含む場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはヒドロキシであり、縮合剤を使用して、Ｂに連結するアミノ基を含むアミンとの反応に付すことによりリンカーとしてのアシルスルホンアミドを形成することができる。ここで、縮合剤としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＩＣ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド）、ＥＤＣＩ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩）などのカルボジイミド系縮合剤とＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＨＯＯＢｔ（３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン）、ｏｘｙｍａ（シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル）などの活性化剤の組み合わせ、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩）、ＨＢＴＵ（Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩）、ＨＣＴＵ（Ｏ−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩）、ＴＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート）、ＴＢＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボラート）、ＣＯＭＵ（（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノモルホリノカルベニウム　ヘキサフルオロリン酸塩）などのウロニウム塩系縮合剤、ＢＯＰ（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホスファート、ＰｙＡＯＰ（（７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリスピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロリン酸塩）、ＰｙＢＯＰ（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリ（ピロリジノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロリン酸塩）、ＰｙＢｒＯＰ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＰｙＯｘｉｍ（［エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト−Ｏ２］トリ−１−ピロリジニルホスホニウム　ヘキサフルオロリン酸塩）などのホスホニウム塩系縮合剤、１−クロロ−Ｎ，Ｎ−２−トリメチル−１−プロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）、ＴＣＦＨ（クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム　ヘキサフルオロリン酸塩）、ＰｙＣＩＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）クロロホルムアミジニウム　ヘキサフルオロリン酸塩）、ＢＴＦＦＨ（フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウム　ヘキサフルオロリン酸塩）、ＴＦＦＨ（フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミジニウム　ヘキサフルオロリン酸塩）、ＴＣＦＨ（クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート）、ＰｙＣｌＵ（１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート）、ＰｉｐＣｌＵ（クロロジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート）などのホルムアミジニウム塩系縮合剤、などのほか、ＣＤＩ（Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）、ＣＤＴ（１，１’−カルボニルジ（１，２，４−トリアゾール））、ＤＭＴ−ＭＭ（４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド）、ＣＩＰ（２−クロロ−４，５−ジヒドロ−１，３−ジメチル−１Ｈ−ヘキサフルオロリン酸イミダゾリウム）、クロロ炭酸イソブチル、トリホスゲン、ジフェニルリン酸アジド、プロピルホスホン酸無水物、シアヌル酸クロリド、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン　４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−（２−オクトキシ−２−オキソエチル）ジメチルアンモニウム、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウム　ｐ−トルエンスル　ホナート、Ｎ−エチニル−Ｎ，４−ジメチルベンゼンスルホニルホルムアミド、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミンなどを使用することができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼンなど）、カーボネート系溶媒（炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）などの他、アセトニトリル、シレン、リモネンなどの溶媒を使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、０~２５℃、０~５０℃、０~８０℃、−２０~８０℃、−２０~１４０℃、または０~１４０℃とすることができる。必要な場合は塩基を用いてもよく、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、４−メチルモルホリン、ＮＭＩ、ＤＭＡＰ、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＫＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、四ホウ酸ナトリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ，ＢＴＭＧ、ＴＭＧ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、ＬｉＨＭＤＳ，ＮａＨＭＤＳ，ＫＨＭＤＳ、ＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム　クロリド　リチウム　クロリド錯体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｐ１−ｔＢｕ、Ｐ２ｔＢｕ、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、ヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ブチルリチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリド、リン酸ナトリウム、リチウムｔ−ペントキシド、メチルリチウムなどを塩基として使用することができ、これらの塩基を組み合わせて使用することができる。

　使用する縮合剤の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むカルボン酸に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むカルボン酸に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するＢを含むスルホンアミドの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むカルボン酸に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　上記式のＲ^１は既に定義した通りである。Ｒ^１の好ましい例としては、水素原子、Ｃ_１−６アルキル、例えば、メチル、およびエチルなどが挙げられる。

　また、Ｘはハライドでもよく、反応系内にて対応するカルボン酸（Ｘ＝ヒドロキシ）から調製してもよい。その際に試薬としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化ホスホリル、塩化スルフリル、（クロロメチレン）ジメチルイミニウムクロリド（Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ試薬）、１−クロロ—Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペニルアミン（Ｇｈｏｓｅｚ試薬）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウム　テトラフルオロホウ酸、ＰｙＣｌＵ、ＰｉｐＣｌＵ、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウム　ヘキサフルオロリン酸、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸（ＴＦＦＨ）、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸（ＢＴＦＦＨ）などが使用できる。塩化チオニル、塩化オキサリル、三塩化リン、五塩化リン、塩化ホスホリル、塩化スルフリルなどを用いる場合には、ＤＭＦなどのアミド系溶媒を共存させてもよい。必要な場合は塩基を用いてもよく、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、４−メチルモルホリン、ＮＭＩ、ＤＭＡＰ、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＮａＨＣＯ_３、四ホウ酸ナトリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ，ＢＴＭＧ、ＴＭＧ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、ＬｉＨＭＤＳ，ＮａＨＭＤＳ，ＫＨＭＤＳ、ＨＭＤＳ、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム　クロリド　リチウム　クロリド錯体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｐ１−ｔＢｕ、Ｐ２ｔＢｕ、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、ブチルリチウム、メチルリチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリドなどを塩基として使用することができる。上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼンなど）、カーボネート系溶媒（炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）などの他、アセトニトリル、シレン、リモネンを使用することができる。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、−４０~１５０℃、−４０~１００℃、−４０~８０℃、−２０~８０℃、または０~８０℃とすることができる。使用する試薬や塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むカルボン酸に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、１~２０当量、１~１５当量、１~１０当量、または１~５当量とすることができる。使用するＢを含むスルホンアミドの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むカルボン酸に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、１~２０当量、１~１５当量、１~１０当量、または１~５当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　上記式においてＢが固相担体を含む場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはハライド（具体的には塩素原子、もしくはフッ素原子）、もしくはヒドロキシであり、ヒドロキシの場合には縮合剤を使用して、Ｂに連結するアミノ基を含むスルホンアミドとの反応に付すことによりリンカーとしてのアシルスルホンアミドを形成することができる。ここでアシルスルホンアミド形成反応は既に説明した試薬や反応条件により行うことができる。ここで塩基を使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むスルホンアミドに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用する縮合剤の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むスルホンアミドに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するＡを含むカルボン酸もしくは酸ハライドの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むスルホンアミドに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　炭素−窒素単結合形成反応

　［式中、Ｒ^３は、水素原子、置換基を有していても良いＣ_１−６アルキルであり、結合する窒素原子およびＢとともに環を形成しても良い］

　リンカーとしてのアミン結合は、ハロゲン化アリールまたはその誘導体とアミンを用いた芳香族求核置換反応、金属触媒を用いた触媒的カップリング反応、またはハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキルまたはその誘導体とアミンを用いた求核置換反応により形成することができる。上記式に記載の反応により−ＮＲ^３−により表されるリンカーを形成することができる。さらに、１級アミドまたは２級アミドとハロゲン化アリールまたはその誘導体との反応や、１級アミドまたは２級アミドとハロゲン化アルキルまたはヒドロキシアルキル誘導体を用いた求核置換反応、１級スルホンアミドまたは２級スルホンアミドとハロゲン化アリールまたはその誘導体との反応や、１級スルホンアミドまたは２級スルホンアミドとハロゲン化アルキルまたはヒドロキシアルキル誘導体を用いた求核置換反応によっても形成することができる。

　上記式においてＡが固相担体を含む場合、Ａ—Ｘがハロゲン化アリールまたはその誘導体の場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはハロゲンもしくはヒドロキシ基から誘導される基である。ヒドロキシ基から誘導される基として、例えば、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ノナフルオロブタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基などを例示することができる。Ａ−Ｘは、塩基の存在下、Ｂに連結するアミンとの反応に付すことができる。ここで、塩基としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド（テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、など）、フッ化セシウム、フッ化カリウム、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド　リチウムクロリド錯体、メチルリチウム、ブチルリチウム、ピリジン、アルキル置換ピリジン（２、６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰなど）、ＤＭＡＰ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ、ＴＭＧ、ＢＴＭＧ、Ｐ１ｔＢｕ、ＢＥＭＰ、ＢＴＰＰ、Ｐ２Ｅｔ、Ｐ２ｔＢｕ、ＮＭＩ、四ホウ酸ナトリウム、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどを使用することができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するＢを含むアミンの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　上記式のＲ^３は既に定義した通りである。Ｒ^３の好ましい例としては、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル、例えば、メチル、およびエチル、置換基を有していてもよい芳香環、例えば、ベンゼン、ピリジンなどが挙げられる。また、結合する窒素原子およびＢとともに形成される環構造として例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどが、複素環式芳香族アミンとしては例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドール、ベンゾイミダゾールなどが挙げられる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼン、テトラリン、ピリジン、キノリンなど）、アルコール系溶媒（エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコールなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなど）などの他、アセトニトリル、水、ジメチルアセタール、ジメチル硫酸、シレン、リモネンなどを使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、０~１５０℃、１０~１２０℃、２０~１００℃、２０~８０℃、または２０~６０℃とすることができる。必要な場合は金属触媒を用いてもよく、例えば、パラジウムでは例えば酢酸パラジウム、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３、アリルパラジウムクロリドダイマー、パラジウム（π−シンナミル）クロリドダイマー、（１−メチルアリル）パラジウムクロリドダイマー、（１，５−シクロオクタジエン）ビス（トリメチルシリルメチル）パラジウム（ＩＩ）ニッケルでは例えば、ＮｉＣｌ_２、（塩化ニッケル（ＩＩ））、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２（ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０））、など、銅では例えば酸化銅（Ｉ）（Ｃｕ_２Ｏ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、酢酸銅（Ｃｕ（ＯＡｃ）_２）、ビス（アセチルアセトナト）銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ａｃａｃ）２）、２−チオフェンカルボン酸銅（Ｉ）（ＣｕＴｃ）などを金属触媒として使用することができる。

　必要な場合は配位子を用いてもよく、パラジウムの配位子として例えば、トリアルキルホスフィン（Ｃｙ_３（トリシクロヘキシルホスフィン）、Ｐ（ｔＢｕ）_３（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）、（ｔＢｕ）_２ＰＭｅ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン）、Ｐ（Ａｄ）_３（トリ（１−アダマンチル）ホスフィン）、ネオペンチル（ｔＢｕ）_２Ｐ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルホスフィン）など）、トリアリールホスフィン（ＰＰｈ_３（トリフェニルホスフィン）など）、ジアルキルビアリールホスフィン（ＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＳＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）、ＲｕＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＣＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ｂｉｓ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（２−ジ（ターシャル−ブチル）ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル，ジ‐ターシャル−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン）、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１′，３′，５′−トリフェニル−１′Ｈ−［１，４′］ビピラゾール）、ＡｄＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（５−［ジ（１−アダマンチル）ホスフィノ］−１′，３′，５′−トリフェニル−１′Ｈ−［１，４′］ビピラゾール）など）、ジアルキルモノアリールホスフィン（ＡＰｈｏｓ、（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ（２−モルホリノフェニルジ（１−アダマンチル）ホスフィン）など）、二座ホスフィン配位子（ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ｄｔｂｐｆ（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（（Ｒ）−１−［（Ｓｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）など）、ＮＨＣ配位子（ＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＳＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）、ＩＭｅｓ（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＩＰｅｎｔ（１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン））などを配位子として使用することができる。また、上記の配位子とパラジウム触媒の前駆体を用いてもよく、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ第１世代触媒前駆体（Ｇ１）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第２世代触媒前駆体（Ｇ２）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ２、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ２、Ｐ（ｔＢｕ）_３Ｐｄ　Ｇ２、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ２、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第３世代触媒前駆体（Ｇ３）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ３、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ３、Ｐ（ｔＢｕ）_３Ｐｄ　Ｇ３、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ３、（ｔＢｕ）_２ＰＭｅ　Ｐｄ　Ｇ３、ネオペンチル（ｔＢｕ）_２Ｐ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｔｂｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ３、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第４世代触媒前駆体（Ｇ４）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄ　Ｇ４、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ４、Ｐ（ｔＢｕ）_３Ｐｄ　Ｇ４、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ４、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ４、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４など）、ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、（ＡＰｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２など）、パラジウム（０）錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）など）、ハロゲン化パラジウム（Ｉ）錯体（ブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマー、ヨード（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマーなど）、ホスフィンπ−アリルパラジウム触媒（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）］ＯＴｆ（クロチル（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、ＡｍＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）］パラジウム（ＩＩ））、Ｐ（Ｃｙ）_３　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、［Ｐ（ｔＢｕ）_３］　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（クロロ）（クロチル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ［ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ（アリル［４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン］パラジウム（ＩＩ）クロリド）など）、ＰＥＰＰＳＩ触媒（Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｒ、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＳＩＰｒ（（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｅｎｔなど）、（ＮＨＣ）Ｐｄ（アリル）Ｃｌ触媒（アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロ［３−フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）など）、ＮＨＣ−Ｐｄナフトキノン触媒（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）ダイマーなど）などをパラジウム触媒の前駆体として使用することができる。

　銅の配位子としては、例えばジアミン配位子ではジｔｅｒｔブチルビピリジン（ｄｔＢＢＰｙ（４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２′−ジピリジル））、ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン））、シクロヘキシルジメチルエチレンジアミン（ＣｙＤＭＥＤＡ（ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン））、１，１０−フェナンスロリン（Ｐｈｅｎ）など、アミノ酸系配位子では例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン、ザルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｌ−プロリン、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、ピロール−２−カルボン酸、ピペコリン酸など、ジアミド系配位子では例えば、Ｎ^１−（２−メチル−１−ナフタレニル）−Ｎ^２−（フェニルメチル）エタンジアミド、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（フェニルメチル）エタンジアミン、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（２，６−ジメチルフェニル）エタンジアミン、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（２−フラニルメチル）エタンジアミン、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（２，４，６−トリメトキシフェニル）エタンジアミン、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（５−メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−エタンジアミド、［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（オキソ）酢酸（ＤＭＰＡＯ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（フラン−２−イルメチル）オキサルアミド（ＢＦＭＯ）、Ｎ，Ｎ’−ビス（２，４，６−トリメトキシフェニル）−オキサルアミド（ＢＴＭＰＯ）、Ｎ−［１，１’−ビフェニル］−２—イル１Ｈ−インドール—２−カルボキサミドなど、１，１，１−トリフルオロ−３−フェニル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）プロパン−２−オール、または２−メチル−８−ヒドロキシキノリンなどを配位子として使用することができる。金属触媒を使用する場合、使用する金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。配位子を使用する場合、使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。触媒前駆体を使用する場合、使用する触媒前駆体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　上記式においてＢが固相担体を含み、Ａ—Ｘがハロゲン化アリールまたはその類縁体の場合、アミンによる芳香族求核置換反応、金属触媒を用いた触媒的カップリング反応、は既に述べた試薬や反応条件により行うことができる。ここで、塩基を使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するＡ−Ｘの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。金属触媒を使用する場合、金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。配位子を使用する場合、使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。触媒前駆体を使用する場合、使用する触媒前駆体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。

　上記式においてＡ—Ｘがハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキルまたはその類縁体の場合、Ａに連結する反応性官能基のＸは脱離基、例えば、ハロゲンもしくはヒドロキシ基から誘導される基であり、ヒドロキシ基から誘導される基としては、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ノナフルオロブタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基などの基が例示される。塩基の存在下、Ｂに連結するアミンとの反応に付すことにより−ＮＲ^３−により表されるリンカーを形成することができる。

　ここで、塩基としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム（水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウムなど）、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ、ＢＴＭＧ、ＴＭＧ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ＢＥＭＰ、ＢＴＰＰ、Ｐ２Ｅｔ、Ｐ２ｔＢｕ、リン酸カリウム、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳ，ＮａＨＭＤＳ，ＫＨＭＤＳ、ＨＭＤＳ、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、４−メチルモルホリン、ＮＭＩ、ＤＭＡＰ、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リン酸ナトリウム、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、四ホウ酸ナトリウム、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム　クロリド　リチウム　クロリド錯体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｐ１−ｔＢｕ、Ｐ２ｔＢｕ、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、ブチルリチウム、メチルリチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリドなどを使用することができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するＢを含むアミンの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　上記式のＲ^３は既に定義した通りである。Ｒ^３の好ましい例としては、水素原子、置換基を有していてもよいＣ_１−６アルキル、例えば、メチル、およびエチル、置換基を有していてもよい芳香環、例えば、ベンゼン、ピリジンなどが挙げられる。また、結合する窒素原子およびＢとともに形成される環構造として例えば、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンなどが、複素環式芳香族アミンとしては例えばピロール、イミダゾール、ピラゾール、インドール、ベンゾイミダゾールなどが挙げられる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えばＤＣＭ、クロロホルム、ＤＣＥ、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＢＭＥ、ＣＰＭＥ、ジイソプロピルエーテル、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなどのエーテル系溶媒、ＴＭＵ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵなどのウレア系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＦＭ、ＮＭＰ、ＮＥＰ，ＮＢＰなどのアミド系溶媒、ＤＭＳＯなどのスルホキシド系溶媒、ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなどのスルホン系溶媒、アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼン、ピリジンなどの芳香族系溶媒の他、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなどのカーボネート系溶媒などの他、アセトニトリル、リモネンなどの溶媒を用いることができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、−２０~１２０℃、−２０~８０℃、０~８０℃、または０~６０℃とすることができる。必要な場合は添加剤を用いてもよく、例えば、１２−クラウン−４、１５−クラウンー５、１８−クラウン−６、ＨＭＰＡ、ＴＭＥＤＡ、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加剤として使用することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　上記式においてＢが固相担体を含み、Ａ—Ｘがハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキルまたはその類縁体の場合、アミンによる求核置換反応は既に述べた試薬や反応条件により行うことができる。ここで、塩基を使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するＡ−Ｘの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　１級アミドまたは２級アミドとハロゲン化アリールまたはその誘導体との反応による炭素—窒素単結合形成

　［式中、Ｒ^１は、水素原子、置換基を有していても良いＣ_１−６アルキルであり、結合する窒素原子とカルボニル炭素原子およびＡとともに環を形成しても良い］
　リンカーとしてのアミド結合は、１級アミドまたは２級アミドとハロゲン化アリールまたはその誘導体との反応により形成することもできる。

　上記式においてＡが固相担体を含む場合、Ａにカルボニル基を介してアミドが連結している誘導体の場合、塩基を使用して、Ｂに連結する反応性官能基のＸがハロゲンもしくはヒドロキシ基誘導体であるＢ−Ｘとの反応に付すことによりリンカーとしてのアミド結合を形成することができる。ここで、塩基としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、ＮａＯＨ、ＮａＯＰｈ、ＫＯＰｈ、ＮａＢＨＴ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ＴＭＧ、ＢＴＭＧ、ＭＴＢＤ、ＢＴＰＰ、Ｐ１ｔＢｕ、Ｐ２Ｅｔ、Ｐ２ｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ＬｉＯｔＢｕ、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリドリチウムクロリド錯体、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、ブチルリチウム、メチルリチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリドなどを使用することができる。使用するＢ−Ｘの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアミドに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアミドに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、４−メチルテトラヒドロピラン、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−エチルピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−ブチルピロリドン（ＮＢＰ）など）、スルホキシド系溶媒（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メチルフェニルスルホキシド）、ウレア系溶媒（１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アルコール系溶媒（ｔＢｕＯＨ、ｔＡｍＯＨ）などを使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、０~２００℃、０~１５０℃、２０~１５０℃、４０~１２０℃、または６０~１００℃とすることができる。必要な場合は金属触媒を用いてもよく、例えば、ＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３−ＣＨＣｌ_３などのパラジウム塩の他、ＮｉＣｌ_２（塩化ニッケル（ＩＩ））、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２（ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０））、などのニッケル塩や、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２、酸化銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）などの銅塩、塩化鉄（ＩＩＩ）を金属触媒として使用することができる。必要な場合は配位子を用いてもよく、例えばトリアルキルホスフィン（ｔＢｕ_３Ｐ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、Ｃｙ_３Ｐ（トリシクロヘキシルホスフィン）、ｔＢｕ_２ＭｅＰ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン））、ビアリールジアルキルホスフィン（ＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）、ＲｕＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル），ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＡｌＰｈｏｓ（ジ−１−アダマンチル（４”−ブチル−２”，３”，５”，６”−テトラフルオロ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−２−メトキシ−メタ−ターフェニル）ホスフィン）、トリアリールホスフィン（例えばＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン））、ビスホスフィン（例えばＤＰＰＦ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ＤｔＢＰＦ（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル））の他、Ｎ−ヘテロサイクリックカルベン誘導体（例えばＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＳＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）、ＩＭｅｓ（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＩＰｅｎｔ（１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）など）や、ジアミン（例えばｄｔＢＢＰｙ（４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２′−ジピリジル）、ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン）、ＣｙＤＭＥＤＡ（ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン）、Ｐｈｅｎ（１，１０−フェナントロリン）など）を配位子として使用することができる。また金属配位子複合体を触媒として用いてもよく、例えばＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１~４、Ｘａｎｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３，４、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＡｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ６　Ｂｒ（ＣＡＳ：２０９７６００−１５−０）などのＢｕｃｈｗａｌｄ触媒前駆体や、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ、［（ＮＨＣ）Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］（アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロパラジウム（ＩＩ））などのＮＨＣ‐Ｐｄ錯体を触媒として使用することができる。金属触媒を使用する場合、使用する金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアミドに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。配位子を使用する場合、使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアミドに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。金属配位子複合体を使用する場合、使用する金属配位子複合体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアミドに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。
　上記式においてＢが固相担体を含む場合、Ａを含む１級アミドまたは２級アミドとハロゲン化アリールまたはその誘導体（Ｂ−Ｘ）との反応は既に述べた試薬や反応条件により行うことができる。ここで、使用するＡを含む１級アミドまたは２級アミドの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。金属触媒を使用する場合、使用する金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。配位子を使用する場合、使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。金属配位子複合体を使用する場合、使用する金属配位子複合体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。

１級スルホンアミドまたは２級スルホンアミドとハロゲン化アリールまたはその誘導体との反応による炭素—窒素単結合形成

　［式中、Ｒ^１は、水素原子、置換基を有していても良いＣ_１−６アルキルであり、結合する窒素原子、硫黄原子およびＢとともに環を形成しても良い］
　リンカーとしてのスルホンアミド結合はまた、１級スルホンアミドまたは２級スルホンアミドとハロゲン化アリールまたはその誘導体との反応により形成することもできる。

　上記式においてＡが固相担体を含む場合、Ａ—Ｘがハロゲン化アリールまたはその誘導体の場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはハロゲンもしくはヒドロキシ基誘導体であり、塩基を使用して、Ｂに連結するスルホンアミド基を含む化合物との反応に付すことによりリンカーとしてのスルホンアミド結合を形成することができる。ここで、塩基としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、Ｋ_３ＰＯ_４、ＮａＯＨ、ＮａＯＰｈ、ＫＯＰｈ、ＮａＢＨＴ、ＤＢＵ、ＴＥＡ、ＴＭＧ、ＢＴＭＧ、ＭＴＢＤ、ＢＴＰＰ、Ｐ１ｔＢｕ、Ｐ２Ｅｔ、Ｐ２ｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ＬｉＯｔＢｕ、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム　クロリド　リチウム　クロリド錯体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、ブチルリチウム、メチルリチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリドなどを使用することができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、４−メチルテトラヒドロピラン、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、アミド系溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−エチルピロリドン（ＮＥＰ）、Ｎ−ブチルピロリドン（ＮＢＰ）など）、スルホキシド系溶媒（ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、メチルフェニルスルホキシド）、ウレア系溶媒（１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ））アルコール系溶媒（ｔＢｕＯＨ、ｔＡｍＯＨ）などを使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、０~１５０℃、２０~１５０℃、４０~１２０℃、または６０~１００℃とすることができる。必要な場合は金属触媒を用いてもよく、例えばＰｄＣｌ_２、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３−ＣＨＣｌ_３などのパラジウム塩の他、ＮｉＣｌ_２（塩化ニッケル（ＩＩ））、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２（ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０））、などのニッケル塩や、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２、酸化銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）などの銅塩を金属触媒として使用することができる。必要な場合は配位子を用いてもよく、例えばトリアルキルホスフィン（ｔＢｕ_３Ｐ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、Ｃｙ_３Ｐ（トリシクロヘキシルホスフィン）、ｔＢｕ_２ＭｅＰ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン））、ビアリールジアルキルホスフィン（ＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）、ＲｕＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル），ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１′，３′，５′−トリフェニル−１′Ｈ−［１，４′］ビピラゾール）、ＡｄＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（５−［ジ（１−アダマンチル）ホスフィノ］−１′，３′，５′−トリフェニル−１′Ｈ−［１，４′］ビピラゾール））、ＡｌＰｈｏｓ（ジ−１−アダマンチル（４”−ブチル−２”，３”，５”，６”−テトラフルオロ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−２−メトキシ−メタ−ターフェニル）ホスフィン）、トリアリールホスフィン（例えばＪａｃｋｉｅＰｈｏｓ（ビス（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン））、ビスホスフィン（例えばＤＰＰＦ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ＤｔＢＰＦ（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル））の他、Ｎ−ヘテロサイクリックカルベン誘導体（例えばＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＳＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）、ＩＭｅｓ（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＩＰｅｎｔ（１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）など）や、ジアミン（例えばｄｔＢＢＰｙ（４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２′−ジピリジル）、ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン）、ＣｙＤＭＥＤＡ（ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン）、Ｐｈｅｎ（１，１０−フェナントロリン）など）を配位子として使用することができる。また金属配位子複合体を触媒として用いてもよく、例えばＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１~４、Ｘａｎｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３，４、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＡｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ６　Ｂｒ（ＣＡＳ：２０９７６００−１５−０）などのＢｕｃｈｗａｌｄ触媒前駆体や、ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｒ、［（ＮＨＣ）Ｐｄ（アリル）Ｃｌ］（アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロパラジウム（ＩＩ））などのＮＨＣ‐Ｐｄ錯体をなどを触媒として使用することができる。ここで、使用するＢを含むスルホンアミドの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むハロゲン化アリールまたはその誘導体（Ａ−Ｘ）に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むハロゲン化アリールまたはその誘導体（Ａ−Ｘ）に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。金属触媒を使用する場合、使用する金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。配位子を使用する場合、使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。金属配位子複合体を使用する場合、使用する金属配位子複合体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　上記式においてＢが固相担体を含む場合、Ａを含むハロゲン化アリールまたはその誘導体（Ａ−Ｘ）とＢを含む１級スルホンアミドまたは２級スルホンアミドとの反応は既に述べた試薬や反応条件により行うことができる。ここで、使用するＡを含むハロゲン化アリールまたはその誘導体（Ａ−Ｘ）の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むスルホンアミドに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むスルホンアミドに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。金属触媒を使用する場合、使用する金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むスルホンアミドに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。配位子を使用する場合、使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むスルホンアミドに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。金属配位子複合体を使用する場合、使用する金属配位子複合体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むスルホンアミドに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。

還元的アミノ化反応

　［式中、Ｒ^４は、水素原子、置換基を有していても良いＣ_１−６アルキルであり、結合する炭素原子およびＡとともに環を形成しても良く、Ｒ^３は、水素原子、置換基を有していても良いＣ_１−６アルキルであり、結合する窒素原子およびＢとともに環を形成しても良い］
　リンカーとしてのアミン結合は、アルデヒドとアミン、またはケトンとアミンを用いる還元的アミノ化反応によっても形成することができる。

　上記式においてＡが固相担体を含む場合、Ａに連結する反応性官能基の基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４において、Ｒ^４はＣ_１−６アルキル、Ｃ_６−１０アリール、５~１０員ヘテロアリール、Ｃ_３−７シクロアルキルから選択される。例えば、基−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ^４は、ホルミル、またはアセチルである。還元剤を使用して、Ｂに連結するアミノ基を含むアミンとの反応に付すことにより炭素−窒素単結合を形成することができる。ここで、還元剤としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、ピリジンボラン、２−ピコリンボラン、ｔｅｒｔ−ブチルアミンボラン、ジメチルスルフィドボラン、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド、テトラメチルアンモニウムボロヒドリド、テトラエチルアンモニウムボロヒドリド、リチウムトリエチルボロヒドリド、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、トリエチルシラン、フェニルシラン、フェニルジメチルシランなどを使用することができる。使用する還元剤の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアルデヒドに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するＢを含むアミンの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアルデヒドに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼンなど）、カーボネート系溶媒（炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）、アリコール系溶媒（メタノール、エタノール）、などを使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、０~２００℃、２０~２００℃、２０~１５０℃、４０~１５０℃、または６０~１５０℃とすることができる。必要な場合は酸を用いてもよく、例えば、酢酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、塩酸、硫酸などを酸として使用することができる。必要な場合はルイス酸を用いてもよく、例えば塩化亜鉛、四塩化チタン、三塩化チタン、ボロントリフルオリド−エチルエーテル　コンプレックス、オルトチタン酸テトラエチル、オルトチタン酸テトライソプロピル、塩化ニッケル、塩化リチウムなどをルイス酸として使用することができる。酸を使用する場合、使用する酸の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアルデヒドに対して、０．０１~１００当量、０．０１~７５当量、０．０１~５０当量、０．０１~３０当量、０．１~３０当量、または０．１~１０当量とすることができる。ルイス酸を使用する場合、使用するルイス酸の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアルデヒドに対して、０．０１~１００当量、０．０１~７５当量、０．０１~５０当量、０．０１~３０当量、０．１~３０当量、または０．１~１０当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　上記式においてＢが固相担体を含む場合、既に述べた試薬や反応条件により行うことができる。ここで、使用するＡを含むアルデヒドまたはケトンの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。また、還元剤の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。酸を使用する場合、使用する酸の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、０．０１~１００当量、０．０１~７５当量、０．０１~５０当量、０．０１~３０当量、０．１~３０当量、または０．１~１０当量とすることができる。ルイス酸を使用する場合、使用するルイス酸の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアミンに対して、０．０１~１００当量、０．０１~７５当量、０．０１~５０当量、０．０１~３０当量、０．１~３０当量、または０．１~１０当量とすることができる。

　エーテル結合形成反応

　リンカーとしてのエーテル結合は、ヒドロキシアリールとアルコールとの反応、またはハロゲン化アリールまたはその誘導体とヒドロキシアリールもしくはアルコールとの反応、またはヒドロキシアリールもしくはアルコールとアルキルハライドとの反応により形成することができる。

　上記式においてＡが固相担体を含み、Ａ—Ｘがヒドロキシアリールの場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはヒドロキシ基であり、アゾジカルボン酸誘導体とホスフィン、またはシアノメチレンホスホラン誘導体を使用して、Ｂに連結する反応性官能基のＹがヒドロキシ基であるアルコールとの反応に付すことによりリンカーとしてのエーテル結合を形成することができる。ここで、アゾジカルボン酸誘導体としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）アゾジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）などを使用することができる。ホスフィンとしては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、トリブチルホスフィン（ＴＢＰ）、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、イソプロピルジフェニルホスフィン、フェノキシジフェニルホスフィン、トリ−ｎ−オクチルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリヘキシルホスフィンなどを使用することができる。シアノメチレンホスホラン誘導体としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、シアノメチレントリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）などを使用することができる。使用するＢを含むアルコールの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。アゾジカルボン酸誘導体を使用する場合、使用するアゾジカルボン酸誘導体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１５０当量、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。ホスフィンを使用する場合、使用するホスフィンの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１５０当量、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。シアノメチレンホスホラン誘導体を使用する場合には、使用するシアノメチレンホスホラン誘導体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１５０当量、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼンなど）、カーボネート系溶媒（炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）などの他、アセトニトリル、シレン、リモネンなどを使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、−２０~２００℃、０~１５０℃、０~１２０℃、または０~１００℃とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。
　上記式においてＢが固相担体を含み、Ａ—Ｘがヒドロキシアリールの場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはヒドロキシ基であり、アゾジカルボン酸誘導体とホスフィン、またはシアノメチレンホスホラン誘導体を使用して、Ｂに連結する反応性官能基のＹがヒドロキシ基であるアルコールとの反応に付すことによりリンカーとしてのエーテル結合を形成することは、既に述べた試薬や反応条件により行うことができる。ここで、アゾジカルボン酸誘導体を使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアルコールに対して、１~１５０当量、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。ホスフィンを使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアルコールに対して、１~１５０当量、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。シアノメチレンホスホラン誘導体を使用する場合には、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアルコールに対して、１~１５０当量、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するＡ−Ｘの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアルコールに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。
　上記式においてＡが固相担体を含み、Ａ—Ｘがハロゲン化アリールまたはその誘導体の場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはハロゲンもしくはヒドロキシ基誘導体であり、塩基を使用して、Ｂに連結する反応性官能基のＹがヒドロキシ基であるヒドロキシアリールもしくはアルコールとの反応に付すことによりリンカーとしてのエーテル結合を形成することができる。ここで、塩基としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム（水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウムなど）、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、メチルリチウム、ブチルリチウム、ピリジン、アルキル置換ピリジン（２、６−ルチジン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰなど）、ＤＭＡＰ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ、ＴＭＧ、ＢＴＭＧ、Ｐ１ｔＢｕ、ＢＥＭＰ、ＢＴＰＰ、Ｐ２Ｅｔ、Ｐ２ｔＢｕ、ＮＭＩ、水素化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、四ホウ酸ナトリウム、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、リチウムジシクロヘキシルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム　クロリド　リチウム　クロリド錯体、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリド、酸化銀、炭酸銀などを使用することができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼンなど）、カーボネート系溶媒（炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）などの他、アセトニトリル、シレン、リモネンなどを使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、０~１４０℃、２０~１１０℃、または４０~８０℃とすることができる。必要な場合は金属触媒を用いてもよく、例えば、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３、アリルパラジウムクロリドダイマー、パラジウム（π−シンナミル）クロリドダイマー、（１−メチルアリル）パラジウムクロリドダイマー、（１，５−シクロオクタジエン）ビス（トリメチルシリルメチル）パラジウム（ＩＩ）などを使用することができる。必要な場合は配位子を用いてもよく、例えば、トリアルキルホスフィン（ＰＣｙ_３（トリシクロヘキシルホスフィン）、Ｐ（ｔＢｕ）_３（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）、（ｔＢｕ）_２ＰＭｅ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン）、Ｐ（Ａｄ）_３、ネオペンチル（ｔＢｕ）_２Ｐ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルホスフィン）など）、トリアリールホスフィン（ＰＰｈ_３（トリフェニルホスフィン）など）、ジアルキルビアリールホスフィン（ＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＳＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）、ＲｕＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＣＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ｂｉｓ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（２−ジ（ターシャル−ブチル）ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル，ジ‐ターシャル−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン）、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）など）、ジアルキルモノアリールホスフィン（ＡＰｈｏｓ（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ（２−モルホリノフェニルジ（１−アダマンチル）ホスフィン）など）、二座ホスフィン配位子（ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ｄｔｂｐｆ（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（（Ｒ）−１−［（Ｓｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）など）、ＮＨＣ配位子（ＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＳＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）、ＩＭｅｓ（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＩＰｅｎｔ（１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン））、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１′，３′，５′−トリフェニル−１′Ｈ−［１，４′］ビピラゾール）、ＡｄＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（５−［ジ（１−アダマンチル）ホスフィノ］−１′，３′，５′−トリフェニル−１′Ｈ−［１，４′］ビピラゾール）などを配位子として使用することができる。また、上記の配位子とパラジウム触媒の前駆体を用いてもよく、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ第１世代触媒前駆体（Ｇ１）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第２世代触媒前駆体（Ｇ２）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ２、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ２、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ２、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ２、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第３世代触媒前駆体（Ｇ３）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ３、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ３、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ３、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ３、（ｔＢｕ）_２ＰＭｅ　Ｐｄ　Ｇ３、ネオペンチル（ｔＢｕ）_２Ｐ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｔｂｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ３、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第４世代触媒前駆体（Ｇ４）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ４、Ｐ（ｔＢｕ）３　Ｐｄ　Ｇ４、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ４、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ４、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４など）、ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、（ＡＰｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２など）、パラジウム（０）錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）など）、ハロゲン化パラジウム（Ｉ）錯体（ブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマー、ヨード（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマーなど）、ホスフィンπ−アリルパラジウム触媒（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）］ＯＴｆ（クロチル（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、ＡｍＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）］パラジウム（ＩＩ））、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、［Ｐ（ｔＢｕ）_３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（クロロ）（クロチル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ；アリル［（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン］パラジウム（ＩＩ）クロリド）、［ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ（アリル［４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン］パラジウム（ＩＩ）クロリド）など）、ＰＥＰＰＳＩ触媒（Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｒ、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＳＩＰｒ（（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｅｎｔなど）、（ＮＨＣ）Ｐｄ（アリル）Ｃｌ触媒（アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロ［３−フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）など）、ＮＨＣ−Ｐｄナフトキノン触媒（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）ダイマーなど）などをパラジウム触媒の前駆体として用いることができる。使用するＢを含むヒドロキシアリールもしくはアルコールの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。
　使用する金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。

　使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。
　使用するパラジウム触媒の前駆体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。

　反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。
　上記式においてＢが固相担体を含み、Ａ—Ｘがハロゲン化アリールまたはその類縁体の場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはハロゲンもしくはヒドロキシ基誘導体であり、塩基を使用して、Ｂに連結する反応性官能基のＹがヒドロキシ基であるヒドロキシアリールもしくはアルコールとの反応に付すことによりリンカーとしてのエーテル結合を形成することは既に述べた試薬や反応条件により行うことができる。ここで、塩基を使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むヒドロキシアリールもしくはアルコールに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するＡ−Ｘの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むヒドロキシアリールもしくはアルコールに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。金属触媒を使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むヒドロキシアリールもしくはアルコールに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。配位子を使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むヒドロキシアリールもしくはアルコールに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。触媒前駆体を使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むヒドロキシアリールもしくはアルコールに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。
　上記式においてＡが固相担体を含み、Ａ—Ｘがヒドロキシアリールもしくはアルコールの場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはヒドロキシ基であり、塩基を使用して、Ｂに連結する反応性官能基のＹがハロゲンであるアルキルハライドもしくはＹがヒドロキシ基誘導体であるアルキル化剤との反応に付すことによりリンカーとしてのエーテル結合を形成することができる。ここで、塩基としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰなどのピリジン誘導体の他、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、４−メチルモルホリンなどの第三級アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム（水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウムなど）、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ，ＢＴＭＧ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ＢＥＭＰ、ＢＴＰＰ、Ｐ２Ｅｔ、Ｐ２ｔＢｕ、リン酸カリウム、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳ，ＮａＨＭＤＳ，ＫＨＭＤＳ、ＨＭＤＳ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、４−メチルモルホリン、水素化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、四ホウ酸ナトリウム、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム　クロリド　リチウム　クロリド錯体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｐ１−ｔＢｕ、Ｐ２ｔＢｕ、ブチルリチウム、メチルリチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリド、酸化銀、炭酸銀などを使用することができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えばＤＣＭ、クロロホルム、ＤＣＥ、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＢＭＥ、ＣＰＭＥ、ジイソプロピルエーテル、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなどのエーテル系溶媒、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ＴＭＵ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵなどのウレア系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＦＭ、ＮＭＰ、ＮＥＰ，ＮＢＰなどのアミド系溶媒、ＤＭＳＯなどのスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなどのスルホン系溶媒、アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼン、ピリジンなどの芳香族系溶媒の他、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなどのカーボネート系溶媒などの他、アセトニトリル、リモネンなどの溶媒を用いることができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、０~１２０℃、２０~１００℃、または２０~６０℃とすることができる。必要な場合は添加剤を用いてもよく、例えば、Ａｇ_２Ｏ、１２−クラウン−４、１５−クラウンー５、１８−クラウン−６、ＨＭＰＡ、ＴＭＥＤＡ、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加剤として使用することができる。使用するＢを含むアルキルハライドもしくはヒドロキシ基誘導体であるアルキル化剤の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用する添加剤の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。
　上記式においてＢが固相担体を含み、Ａ—Ｘがヒドロキシアリールもしくはアルコールの場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはヒドロキシ基であり、塩基を使用して、Ｂに連結する反応性官能基のＹがハロゲンであるアルキルハライドもしくはＹがヒドロキシ基誘導体であるアルキル化剤との反応に付すことによりリンカーとしてのエーテル結合を形成することは、既に述べた試薬や反応条件により行うことができる。ここで、塩基を使用する場合、その等量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアルキルハライドもしくはアルキル化剤に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するＡ−Ｘの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むアルキルハライドもしくはアルキル化剤に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　炭素−炭素単結合形成反応

　リンカーとしての炭素—炭素単結合は、例えばハロゲン化アリールとホウ素誘導体または亜鉛誘導体との反応により形成することができる。

　上記式においてＡが固相担体を含む場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ^５であり；Ｒ^５は１以上のフッ素原子で置換されてもよいＣ_１−６アルキル、または１以上のフッ素原子もしくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルで置換されてもよいフェニルであり、金属触媒を使用して、Ｂに連結する反応性官能基のＹがホウ素誘導体であるボロン酸類縁体、もしくは炭素−炭素末端二重結合から誘導したアルキルボラン試薬との反応に付すことによりリンカーとしての炭素−炭素単結合を形成することができる。使用するボロン酸誘導体およびアルキルボラン試薬の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。ここで、金属触媒としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３、アリルパラジウムクロリドダイマー、パラジウム（π−シンナミル）クロリドダイマー、（１−メチルアリル）パラジウムクロリドダイマー、（１，５−シクロオクタジエン）ビス（トリメチルシリルメチル）パラジウム（ＩＩ）などを使用することができる。必要な場合は配位子を用いてもよく、例えば、トリアルキルホスフィン（ＰＣｙ（トリシクロヘキシルホスフィン）、Ｐ（ｔＢｕ）_３（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）、（ｔＢｕ）_２ＰＭｅ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン）、Ｐ（Ａｄ）_３、ネオペンチル（ｔＢｕ）_２Ｐ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルホスフィン）など）、トリアリールホスフィン（ＰＰｈ_３（トリフェニルホスフィン）など）、ジアルキルビアリールホスフィン（ＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＳＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）、ＲｕＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＣＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ｂｉｓ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（２−ジ（ターシャル−ブチル）ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル，ジ‐ターシャル−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン）、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）など）、ジアルキルモノアリールホスフィン（ＡＰｈｏｓ（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、ｔＢｕ）_２ＰＰｈ、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ（２−モルホリノフェニルジ（１−アダマンチル）ホスフィン）など）、二座ホスフィン配位子（ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ｄｔｂｐｆ（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（（Ｒ）−１−［（Ｓｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）など）、ＮＨＣ配位子（ＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＳＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）、ＩＭｅｓ（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＩＰｅｎｔ（１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン））などを配位子として使用することができる。また、上記の配位子とパラジウム触媒の前駆体を用いてもよく、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ第１世代触媒前駆体（Ｇ１）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第２世代触媒前駆体（Ｇ２）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ２、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ２、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ２、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ２、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第３世代触媒前駆体（Ｇ３）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ３、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ３、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ３、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕ）_２ＰＭｅ　Ｐｄ　Ｇ３、ネオペンチルｔＢｕ）_２Ｐ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｔｂｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ３、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第４世代触媒前駆体（Ｇ４）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ４、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ４、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ４、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ４、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４など）、ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、（ＡＰｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２など）、パラジウム（０）錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）など）、ハロゲン化パラジウム（Ｉ）錯体（ブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマー、ヨード（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマーなど）、ホスフィンπ−アリルパラジウム触媒（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）］ＯＴｆ（クロチル（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、ＡｍＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）］パラジウム（ＩＩ））、Ｐ（Ｃｙ）_３　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、［Ｐ（ｔＢｕ）_３］　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（クロロ）（クロチル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ；アリル［（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン］パラジウム（ＩＩ）クロリド）、［ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ（アリル［４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン］パラジウム（ＩＩ）クロリド）など）、ＰＥＰＰＳＩ触媒（Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｒ、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＳＩＰｒ（（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｅｎｔ（１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）など）、（ＮＨＣ）Ｐｄ（アリル）Ｃｌ触媒（アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロ［３−フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）など）、ＮＨＣ−Ｐｄナフトキノン触媒（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）ダイマーなど）などをパラジウム触媒の前駆体として用いることができる。使用する金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。使用する触媒の前駆体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼンなど）、カーボネート系溶媒（炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）などの他、アセトニトリル、シレン、リモネンなどを使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、０~２００℃、０~１４０℃、１０~１００℃、または２０~６０℃とすることができる。必要な場合は塩基を用いてもよく、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム（水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウムなど）、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ、ＴＭＧ、ＢＴＭＧ、Ｐ１ｔＢｕ、ＢＥＭＰ、ＢＴＰＰ、Ｐ２Ｅｔ、Ｐ２ｔＢｕ、四ホウ酸ナトリウム、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリドなどを塩基として使用することができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　上記式において、Ａに連結する反応性官能基のＸはハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ^５であり；Ｒ^５は１以上のフッ素原子で置換されてもよいＣ_１−６アルキル、または１以上のフッ素原子もしくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルで置換されてもよいフェニルであり、金属触媒を使用して、Ｂに連結する反応性官能基のＹが亜鉛誘導体である化合物との反応に付すことによりリンカーとしての炭素−炭素単結合を形成することができる。使用する亜鉛誘導体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。ここで、金属触媒としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、例えば、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３、アリルパラジウムクロリドダイマー、パラジウム（π−シンナミル）クロリドダイマー、（１−メチルアリル）パラジウムクロリドダイマー、（１，５−シクロオクタジエン）ビス（トリメチルシリルメチル）パラジウム（ＩＩ）などを使用することができる。などを使用することができる。必要な場合は配位子を用いてもよく、例えば、トリアルキルホスフィン（ＰＣｙ_３（トリシクロヘキシルホスフィン）、Ｐ（ｔＢｕ）_３（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）、（ｔＢｕ）_２ＰＭｅ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン）、Ｐ（Ａｄ）_３（トリ（１−アダマンチル）ホスフィン）、ネオペンチル（ｔＢｕ）_２Ｐ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルホスフィン）など）、トリアリールホスフィン（ＰＰｈ_３（トリフェニルホスフィン）など）、ジアルキルビアリールホスフィン（ＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＳＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）、ＲｕＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＣＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ｂｉｓ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（２−ジ（ターシャル−ブチル）ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル，ジ‐ターシャル−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン）、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）など）、ジアルキルモノアリールホスフィン（ＡＰｈｏｓ（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ（２−モルホリノフェニルジ（１−アダマンチル）ホスフィン）など）、二座ホスフィン配位子（ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ｄｔｂｐｆ（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（（Ｒ）−１−［（Ｓｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）など）、ＮＨＣ配位子（ＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＳＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）、ＩＭｅｓ（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＩＰｅｎｔ（１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン））などを配位子として使用することができる。また、上記の配位子とパラジウム触媒の前駆体を用いてもよく、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ第１世代触媒前駆体（Ｇ１）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第２世代触媒前駆体（Ｇ２）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ２、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ２、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ２、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ２、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第３世代触媒前駆体（Ｇ３）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ３、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ３、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ３、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ３、（ｔＢｕ）２ＰＭｅ　Ｐｄ　Ｇ３、ネオペンチル（ｔＢｕ）_２Ｐ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｔｂｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ３、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第４世代触媒前駆体（Ｇ４）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ４、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ４、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ４、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ４、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４など）、ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、（ＡＰｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２など）、パラジウム（０）錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）など）、ハロゲン化パラジウム（Ｉ）錯体（ブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマー、ヨード（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマーなど）、ホスフィンπ−アリルパラジウム触媒（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）］ＯＴｆ（クロチル（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、ＡｍＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）］パラジウム（ＩＩ））、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、［Ｐ（ｔＢｕ）_３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（クロロ）（クロチル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ；アリル［（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン］パラジウム（ＩＩ）クロリド）、［ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ（アリル［４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン］パラジウム（ＩＩ）クロリド）など）、ＰＥＰＰＳＩ触媒（Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｒ、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＳＩＰｒ（（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｅｎｔなど）、（ＮＨＣ）Ｐｄ（アリル）Ｃｌ触媒（アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロ［３−フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）など）、ＮＨＣ−Ｐｄナフトキノン触媒（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）ダイマーなど）などをパラジウム触媒の前駆体として用いることができる。使用する金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。使用する触媒の前駆体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼンなど）、カーボネート系溶媒（炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）などの他、アセトニトリル、シレン、リモネンなどを使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、−４０~１００℃、−２０~７０℃、または２０~６０℃とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　しかしながら、炭素−炭素単結合形成反応を化合物ライブラリの製造に適用する際に、上述したパラジウム触媒の種類によっては、固相からの切り出しも進行することが判明した。固相側に含まれる基質のうち反応性が低い基質の場合および／または試薬の反応性が低い場合、反応完結までに長い反応時間を要することがあり、固相からの切り出しの進行が固相反応における収率低下に大きく影響することが起こり得る。この課題を解決するために、固相からの切り出しの進行が起こらず、炭素−炭素単結合形成反応が進行する条件を検討したところ、パラジウム触媒としてｍｅＣｇＰＰｈＰｄＧ４および（ｄｔｂｐｆ）ＰｄＣｌ_２を用いた場合には固相からの切り出しが無く、高収率にて鈴木カップリング反応が行えることを見出した。この条件を化合物ライブラリの合成に用いることで、何らかの要因によって反応遅延が起きた場合においても固相からの切り出しが抑えられ、高収率を達成できる。「質の高い」混合物ライブラリを供給する目的において、反応の堅牢性と収率の向上を可能とする方法である。

　エチン−１，２−ジイル基の形成反応

　リンカーとしてのエチン−１，２−ジイル結合は、ハロゲン化アリールとアセチレン誘導体との反応により形成することができる。

　上記式においてＡが固相担体を含む場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはハロゲンであり、金属触媒を使用して、Ｂに連結する反応性官能基のＹがアセチレン誘導体である化合物との反応に付すことによりリンカーとしてのエチン−１，２−ジイル基を形成することができる。使用するアセチレン誘導体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。ここで、金属触媒としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３、アリルパラジウムクロリドダイマー、パラジウム（π−シンナミル）クロリドダイマー、（１−メチルアリル）パラジウムクロリドダイマー、（１，５−シクロオクタジエン）ビス（トリメチルシリルメチル）パラジウム（ＩＩ）銅では例えば酸化銅（Ｉ）（Ｃｕ_２Ｏ）、酸化銅（ＩＩ）ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、酢酸銅（Ｃｕ（ＯＡｃ）_２）、硫酸銅、Ｕｌｌｍａｎｎ　η型条件（例えば、ＤＭＦ等の非プロトン性溶媒中、酢酸銅（ＩＩ）等の金属触媒、Ｂｕｃｈｗａｌｄ型条件（例えば、炭酸セシウム等のアルカリ金属の炭酸塩等；ＢＩＮＡＰ；Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２等のパラジウム触媒などを使用することができる。使用する金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼン、テトラリン、ピリジン、キノリンなど）、アルコール系溶媒（エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコール、トリエタノールアミンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなど）などの他、アセトニトリル、水、シレン、リモネンを使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、０~１４０℃、５~１２０℃、１０~１００℃または２０~８０℃とすることができる。必要な場合は配位子を用いてもよく、パラジウムの配位子として例えば、トリアルキルホスフィン（ＰＣｙ_３（トリシクロヘキシルホスフィン）、Ｐ（ｔＢｕ）_３（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）、（ｔＢｕ）_２ＰＭｅ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン）、Ｐ（Ａｄ）_３（トリ（１−アダマンチル）ホスフィン）、ネオペンチルｔＢｕ）_２Ｐなど）、トリアリールホスフィン（ＰＰｈ_３（トリフェニルホスフィン）など）、ジアルキルビアリールホスフィン（ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）、ＲｕＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＣＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ｂｉｓ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（２−ジ（ターシャル−ブチル）ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル，ジ‐ターシャル−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン）、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１′，３′，５′−トリフェニル−１′Ｈ−［１，４′］ビピラゾール）、ＡｄＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（５−［ジ（１−アダマンチル）ホスフィノ］−１′，３′，５′−トリフェニル−１′Ｈ−［１，４′］ビピラゾール）など）、ジアルキルモノアリールホスフィン（ＡＰｈｏｓ（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルホスフィン）、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ（２−モルホリノフェニルジ（１−アダマンチル）ホスフィン）など）、二座ホスフィン配位子（ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ｄｔｂｐｆ（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（（Ｒ）−１−［（Ｓｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）など）、ＮＨＣ配位子（ＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＳＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）、ＩＭｅｓ（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＩＰｅｎｔ（１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン））などを配位子として使用することができる。また、上記の配位子とパラジウム触媒の前駆体を用いてもよく、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ第１世代触媒前駆体（Ｇ１）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第２世代触媒前駆体（Ｇ２）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ２、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ２、Ｐ（ｔＢｕ）_３Ｐｄ　Ｇ２、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ２、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第３世代触媒前駆体（Ｇ３）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ３、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＰＣｙ_３Ｐｄ　Ｇ３、Ｐ（ｔＢｕ）_３Ｐｄ　Ｇ３、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ３、（ｔＢｕ）２ＰＭｅ　Ｐｄ　Ｇ３、ネオペンチル（ｔＢｕ）_２Ｐ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｔｂｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ３、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第４世代触媒前駆体（Ｇ４）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ４、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ４、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ４、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ４、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４など）、ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、（ＡＰｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２など）、パラジウム（０）錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）など）、ハロゲン化パラジウム（Ｉ）錯体（ブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマー、ヨード（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマーなど）、ホスフィンπ−アリルパラジウム触媒（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）］ＯＴｆ（クロチル（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、ＡｍＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）］パラジウム（ＩＩ））、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、［Ｐ（ｔＢｕ）_３］Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（クロロ）（クロチル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ；アリル［（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン］パラジウム（ＩＩ）クロリド）、［ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ（アリル［４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン］パラジウム（ＩＩ）クロリド）など）、ＰＥＰＰＳＩ触媒（Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｒ、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＳＩＰｒ、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｅｎｔなど）、（ＮＨＣ）Ｐｄ（アリル）Ｃｌ触媒（アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロ［３−フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）など）、ＮＨＣ−Ｐｄナフトキノン触媒（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）ダイマーなど）などをパラジウム触媒の前駆体として使用することができる。銅の配位子としては、例えばジアミン配位子ではジｔｅｒｔブチルビピリジン（ｄｔＢＢＰｙ（４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２′−ジピリジル））、ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン））、シクロヘキシルジメチルエチレンジアミン（ＣｙＤＭＥＤＡ（ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン））、１，１０−フェナンスロリン（Ｐｈｅｎ）など、アミノ酸系配位子では例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン、ザルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｌ−プロリン、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、６−メチルピコリン酸など、ジアミド系配位子では例えば、Ｎ^１−（２−メチル−１−ナフタレニル）−Ｎ^２−（フェニルメチル）エタンジアミド、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（フェニルメチル）エタンジアミン、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（２，６−ジメチルフェニル）エタンジアミン、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（２−フラニルメチル）エタンジアミン、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（２，４，６−トリメトキシフェニル）エタンジアミン、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（５−メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−エタンジアミド、［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（オキソ）酢酸（ＤＭＰＡＯ）、Ｎ−［１，１’−ビフェニル］−２—イル１Ｈ−インドール—２−カルボキサミドなど、または２−メチル−８−ヒドロキシキノリンなどを配位子として使用することができる。使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。触媒の前駆体を使用する場合、触媒の前駆体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。必要な場合は塩基を用いてもよく、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム（水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウムなど）、フッ化セシウム、フッ化カリウム、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、メチルリチウム、ブチルリチウム、ピリジン、アルキル置換ピリジン（２、６−ルチジン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰ、ＤＭＡＰなど）Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ジエチルアミン、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチルアミン、ピペリジン、モルホリン、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ、ＴＭＧ、ＢＴＭＧ、Ｐ１ｔＢｕ、ＢＥＭＰ、ＢＴＰＰ、Ｐ２Ｅｔ、Ｐ２ｔＢｕなどを塩基として使用することができる。必要な場合は添加剤を用いてもよく、亜鉛、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化亜鉛、酢酸亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムヨージドなどを添加剤として使用することができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用する添加剤の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　エステル結合形成反応

　リンカーとしてのエステル結合は、カルボン酸またはその誘導体とアルコールの反応により形成することができる。

　上記式においてＡが固相担体を含む場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはヒドロキシであり、縮合剤を使用して、Ｂに連結するヒドロキシ基を含むアルコールとの反応に付すことによりリンカーとしてのエステル結合を形成することができる。使用するＢを含むアルコールの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。ここで、縮合剤としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、ＤＣＣ、ＤＩＣ、Ｎ，Ｎ′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、ＥＤＣＩ、ＥＤＣＩ・ＨＣｌなどのカルボジイミド系縮合剤と、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ｏｘｙｍａなどの活性化剤の組み合わせ、ＨＡＴＵ、ＴＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドテトラフルオロボラート）、ＣＯＭＵなどのウロニウム塩系縮合剤、ＰｙＢＯＰ（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＰｙＯｘｉｍ（［エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト−Ｏ^２］トリ−１−ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロリン酸などのホスホニウム塩系縮合剤、ＴＣＦＨ（クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＰｙＣｌＵ（１−（クロロ−１−ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート）、ＰｉｐＣｌＵ（クロロジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＣＩＰ（２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロホスファート）などのホルムアミジニウム塩系縮合剤、３−ピリジンカルボン酸無水物、２−メチル−６−ニトロ安息香酸無水物、４−トリフルオロメチル安息香酸無水物、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）安息香酸無水物などの酸無水物、クロロぎ酸イソブチル、クロロぎ酸４−ニトロフェニル、クロロぎ酸４−ニトロベンジル、２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドなどの酸塩化物、トリホスゲンなどのホスゲン誘導体、１，１′−カルボニルジイミダゾールなどのカルボジイミダゾール誘導体などを使用することができる。使用する縮合剤の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ＤＣＭ、クロロホルム、ＤＣＥ、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＢＭＥ、ＣＰＭＥ、ジイソプロピルエーテル、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなどのエーテル系溶媒、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ＴＭＵ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵなどのウレア系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＦＭ、ＮＭＰ、ＮＥＰ，ＮＢＰなどのアミド系溶媒、ＤＭＳＯなどのスルホキシド系溶媒、ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなどのスルホン系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼン、ピリジン、ピリジンなどの芳香族系溶媒、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなどのカーボネート系溶媒などの他、アセトニトリル、リモネンなどの溶媒を用いることができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、０~１００℃、２０~８０℃、または２０~５０℃とすることができる。必要な場合は塩基を用いてもよく、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、４−メチルモルホリン、ＮＭＩ、ＤＭＡＰ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、Ｋ_２ＨＰＯ_４、炭酸水素カリウム、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ，ＢＴＭＧ、ＴＭＧ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレンなどを塩基として使用することができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。
　上記式において、Ａに連結する反応性官能基のＸはヒドロキシであり、アゾジカルボン酸誘導体とホスフィン、またはシアノメチレンホスホラン誘導体を使用して、Ｂに連結するヒドロキシ基を含むアルコールとの反応に付すことによりリンカーとしてのエーテル結合を形成することができる。使用するＢを含むアルコールの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１５０当量、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。ここで、アゾジカルボン酸誘導体としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ビス（２，２，２−トリクロロエチル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、アゾジカルボン酸ジメチル、アゾジカルボン酸ジベンジル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）、アゾジカルボン酸ビス（２−メトキシエチル）などを使用することができる。ホスフィンとしては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）、トリブチルホスフィン（ＴＢＰ）、４−（ジメチルアミノ）フェニルジフェニルホスフィン、イソプロピルジフェニルホスフィン、フェノキシジフェニルホスフィン、トリ−ｎ−オクチルホスフィン、ジフェニル−２−ピリジルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリヘキシルホスフィンなどを使用することができる。シアノメチレンホスホラン誘導体としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）、シアノメチレントリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）などを使用することができる。使用するアゾジカルボン酸誘導体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１５０当量、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するホスフィンの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１５０当量、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。シアノメチレンホスホラン誘導体を使用する場合には、使用するシアノメチレンホスホラン誘導体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１５０当量、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ＤＣＭ、クロロホルム、ＤＣＥ、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＢＭＥ、ＣＰＭＥ、ジイソプロピルエーテル、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなどのエーテル系溶媒、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ＴＭＵ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵなどのウレア系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＦＭ、ＮＭＰ、ＮＥＰ，ＮＢＰなどのアミド系溶媒、ＤＭＳＯなどのスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなどのスルホン系溶媒、アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼン、ピリジンなどの芳香族系溶媒、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの炭化水素系溶媒の他、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなどのカーボネート系溶媒などの他、アセトニトリル、リモネンなどの溶媒を用いることができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、−２０~１５０℃、０~１２０℃、または２０~１００℃とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　エステル結合形成反応

　リンカーとしてのエステル結合は、上述の方法に加え、カルボン酸またはその誘導体とアルキルハライドとの反応により形成することができる。

　上記式においてＡが固相担体を含む場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはヒドロキシであり、塩基を使用して、Ｂに連結する反応性官能基のＹがハロゲンであるアルキルハライドもしくはＹがヒドロキシ基誘導体であるアルキル化剤との反応に付すことによりリンカーとしてのエステル結合を形成することができる。使用するＢを含むアルキル化剤の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　ここで、塩基としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば２，６−ルチジン、２，４，６−コリジンなどのアルキルピリジン誘導体の他、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、４−メチルモルホリンなどの第三級アミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム（水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウムなど）、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ、ＢＴＭＧ、ＴＭＧ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ＢＥＭＰ、ＢＴＰＰ、Ｐ２Ｅｔ、Ｐ２ｔＢｕ、リン酸カリウム、リン酸ナトリウム、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳ，ＮａＨＭＤＳ，ＫＨＭＤＳ、ＨＭＤＳなどを使用することができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むカルボン酸に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。
　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えばＤＣＭ、クロロホルム、ＤＣＥ、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＢＭＥ、ＣＰＭＥ、ジイソプロピルエーテル、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなどのエーテル系溶媒、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ＴＭＵ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵなどのウレア系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＦＭ、ＮＭＰ、ＮＥＰ，ＮＢＰなどのアミド系溶媒、ＤＭＳＯなどのスルホキシド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなどのスルホン系溶媒、アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼン、ピリジンなどの芳香族系溶媒の他、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなどのカーボネート系溶媒などの他、アセトニトリル、リモネンなどの溶媒を用いることができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。必要な場合は添加剤を用いてもよく、例えば、Ａｇ_２Ｏ、１２−クラウン−４、１５−クラウンー５、１８−クラウン−６、ＨＭＰＡ、ＴＭＥＤＡ、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージドを添加剤として使用することができる。添加剤を使用する場合、使用する添加剤の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．０１~１００当量、０．０１~７５当量、０．０１~５０当量、０．０１~３０当量、０．１~３０当量、または０．１~１０当量とすることができる。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、−２０~１５０℃、０~１２０℃、２０~１００℃、または２０~６０℃とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

スルホン結合形成反応

　リンカーとしてのスルホン結合は、例えばハロゲン化アリールまたはその誘導体と、ハロゲン化アルキルまたはその誘導体および二酸化硫黄もしくは二酸化硫黄等価体との反応により形成することができる。上記式においてＡが固相担体を含む場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ^５であり；Ｒ^５は１以上のフッ素原子で置換されてもよいＣ_１−６アルキル、または１以上のフッ素原子もしくはフッ素原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルで置換されてもよいフェニルであり、金属触媒を使用して、Ｂに連結する反応性官能基のＹがハロゲンまたは−Ｏ−ＳＯ_２−Ｒ^５であるヒドロキシアルキル誘導体と、二酸化硫黄、もしくは二酸化硫黄等価体との反応に付すことによりリンカーとしてのスルホン結合を形成することができる。ここで二酸化硫黄等価体としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、ビス（二酸化硫黄）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物や二酸化硫黄１−メチルピロリジン付加物、ピロ亜硫酸カリウムなどが使用できる。使用するＢを含むハロゲン化アルキルまたはその誘導体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用する二酸化硫黄もしくは二酸化硫黄等価体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、１~１０当量、または１~５当量とすることができる。金属触媒としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３、アリルパラジウムクロリドダイマー、パラジウム（π−シンナミル）クロリドダイマー、（１−メチルアリル）パラジウムクロリドダイマー、（１，５−シクロオクタジエン）ビス（トリメチルシリルメチル）パラジウム（ＩＩ）などを使用することができる。必要な場合は配位子を用いてもよく、例えば、トリアルキルホスフィン（ＰＣｙ（トリシクロヘキシルホスフィン）、Ｐ（ｔＢｕ）_３（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）、（ｔＢｕ）_２ＰＭｅ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン）、Ｐ（Ａｄ）_３、ネオペンチル（ｔＢｕ）_２Ｐ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルホスフィン）など）、トリアリールホスフィン（ＰＰｈ_３（トリフェニルホスフィン）など）、ジアルキルビアリールホスフィン（ＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＳＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）、ＲｕＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＣＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ｂｉｓ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（２−ジ（ターシャル−ブチル）ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル，ジ‐ターシャル−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン）、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）など）、ジアルキルモノアリールホスフィン（ＡＰｈｏｓ（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、ｔＢｕ）_２ＰＰｈ、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ（２−モルホリノフェニルジ（１−アダマンチル）ホスフィン）など）、二座ホスフィン配位子（ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ｄｔｂｐｆ（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（（Ｒ）−１−［（Ｓｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）など）、ＮＨＣ配位子（ＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＳＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）、ＩＭｅｓ（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＩＰｅｎｔ（１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン））などを配位子として使用することができる。また、上記の配位子とパラジウム触媒の前駆体を用いてもよく、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ第１世代触媒前駆体（Ｇ１）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第２世代触媒前駆体（Ｇ２）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ２、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ２、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ２、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ２、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第３世代触媒前駆体（Ｇ３）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ３、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ３、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ３、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕ）_２ＰＭｅ　Ｐｄ　Ｇ３、ネオペンチルｔＢｕ）_２Ｐ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｔｂｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ３、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第４世代触媒前駆体（Ｇ４）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ４、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ４、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ４、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ４、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４など）、ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、（ＡＰｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２など）、パラジウム（０）錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）など）、ハロゲン化パラジウム（Ｉ）錯体（ブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマー、ヨード（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマーなど）、ホスフィンπ−アリルパラジウム触媒（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）］ＯＴｆ（クロチル（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、ＡｍＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）］パラジウム（ＩＩ））、Ｐ（Ｃｙ）_３　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、［Ｐ（ｔＢｕ）_３］　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（クロロ）（クロチル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ；アリル［（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン］パラジウム（ＩＩ）クロリド）、［ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ（アリル［４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン］パラジウム（ＩＩ）クロリド）など）、ＰＥＰＰＳＩ触媒（Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｒ、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＳＩＰｒ（（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｅｎｔ（１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）など）、（ＮＨＣ）Ｐｄ（アリル）Ｃｌ触媒（アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロ［３−フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）など）、ＮＨＣ−Ｐｄナフトキノン触媒（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）ダイマーなど）などをパラジウム触媒の前駆体として用いることができる。使用する金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。使用する触媒の前駆体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼンなど）、カーボネート系溶媒（炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）などの他、アセトニトリル、シレン、リモネンなどを使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、０~２００℃、０~１４０℃、１０~１００℃、または２０~６０℃とすることができる。必要な場合は塩基を用いてもよく、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム（水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウムなど）、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ、ＴＭＧ、ＢＴＭＧ、Ｐ１ｔＢｕ、ＢＥＭＰ、ＢＴＰＰ、Ｐ２Ｅｔ、Ｐ２ｔＢｕ、四ホウ酸ナトリウム、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、テトラブチルアンモニウムフルオリドなどを塩基として使用することができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　上記式においてＢが固相担体を含む場合、既に述べた試薬や反応条件により行うことができる。ここで、使用するＡを含むハロゲン化アリールの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むハロゲン化アルキルに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。また、二酸化硫黄もしくは二酸化硫黄等価体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むハロゲン化アルキルに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、１~１０当量、または１~５当量とすることができる。使用する金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むハロゲン化アルキルに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むハロゲン化アルキルに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。使用する触媒の前駆体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むハロゲン化アルキルに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。

チオエーテル結合形成反応

　リンカーとしてのチオエーテル結合は、ハロゲン化アリールまたはその誘導体とチオールを用いた芳香族求核置換反応、金属触媒を用いた触媒的カップリング反応、またはハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキルまたはその誘導体とチオールを用いた求核置換反応により形成することができる。
　上記式においてＡが固相担体を含み、Ａ—Ｘがハロゲン化アリールまたはその誘導体の場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはハロゲンもしくはヒドロキシ基から誘導される基である。ヒドロキシ基から誘導される基として、例えば、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ノナフルオロブタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基などを例示することができる。Ａ−Ｘは、塩基の存在下、Ｂに連結するチオールとの反応に付すことができる。ここで、塩基としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、テトラアルキルアンモニウムヒドロキシド（テトラメチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、など）、フッ化セシウム、フッ化カリウム、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ヘキサメチルジシラザン、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウムクロリド　リチウムクロリド錯体、メチルリチウム、ブチルリチウム、ピリジン、アルキル置換ピリジン（２、６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰなど）、ＤＭＡＰ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ、ＴＭＧ、ＢＴＭＧ、Ｐ１ｔＢｕ、ＢＥＭＰ、ＢＴＰＰ、Ｐ２Ｅｔ、Ｐ２ｔＢｕ、ＮＭＩ、四ホウ酸ナトリウム、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリドなどを使用することができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するＢを含むチオールの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼン、テトラリン、ピリジン、キノリンなど）、アルコール系溶媒（エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコールなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなど）などの他、アセトニトリル、水、ジメチルアセタール、ジメチル硫酸、シレン、リモネンなどを使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、０~１５０℃、１０~１２０℃、２０~１００℃、２０~８０℃、または２０~６０℃とすることができる。必要な場合は金属触媒を用いてもよく、例えば、パラジウムでは例えば酢酸パラジウム、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３、アリルパラジウムクロリドダイマー、パラジウム（π−シンナミル）クロリドダイマー、（１−メチルアリル）パラジウムクロリドダイマー、（１，５−シクロオクタジエン）ビス（トリメチルシリルメチル）パラジウム（ＩＩ）ニッケルでは例えば、ＮｉＣｌ_２、（塩化ニッケル（ＩＩ））、Ｎｉ（ＣＯＤ）_２（ビス（１，５−シクロオクタジエン）ニッケル（０））、など、銅では例えば酸化銅（Ｉ）（Ｃｕ_２Ｏ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、酢酸銅（Ｃｕ（ＯＡｃ）_２）などを金属触媒として使用することができる。

　必要な場合は配位子を用いてもよく、パラジウムの配位子として例えば、トリアルキルホスフィン（Ｃｙ_３（トリシクロヘキシルホスフィン）、Ｐ（ｔＢｕ）_３（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）、（ｔＢｕ）_２ＰＭｅ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン）、Ｐ（Ａｄ）_３（トリ（１−アダマンチル）ホスフィン）、ネオペンチル（ｔＢｕ）_２Ｐ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルホスフィン）など）、トリアリールホスフィン（ＰＰｈ_３（トリフェニルホスフィン）など）、ジアルキルビアリールホスフィン（ＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＳＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）、ＲｕＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＣＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ｂｉｓ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（２−ジ（ターシャル−ブチル）ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル，ジ‐ターシャル−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン）、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１′，３′，５′−トリフェニル−１′Ｈ−［１，４′］ビピラゾール）、ＡｄＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（５−［ジ（１−アダマンチル）ホスフィノ］−１′，３′，５′−トリフェニル−１′Ｈ−［１，４′］ビピラゾール）など）、ジアルキルモノアリールホスフィン（ＡＰｈｏｓ、（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ（２−モルホリノフェニルジ（１−アダマンチル）ホスフィン）など）、二座ホスフィン配位子（ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ｄｔｂｐｆ（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（（Ｒ）−１−［（Ｓｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）など）、ＮＨＣ配位子（ＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＳＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）、ＩＭｅｓ（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＩＰｅｎｔ（１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン））などを配位子として使用することができる。また、上記の配位子とパラジウム触媒の前駆体を用いてもよく、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ第１世代触媒前駆体（Ｇ１）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第２世代触媒前駆体（Ｇ２）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ２、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ２、Ｐ（ｔＢｕ）_３Ｐｄ　Ｇ２、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ２、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第３世代触媒前駆体（Ｇ３）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ３、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ３、Ｐ（ｔＢｕ）_３Ｐｄ　Ｇ３、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ３、（ｔＢｕ）_２ＰＭｅ　Ｐｄ　Ｇ３、ネオペンチル（ｔＢｕ）_２Ｐ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｔｂｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ３、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第４世代触媒前駆体（Ｇ４）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓＰｄ　Ｇ４、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ４、Ｐ（ｔＢｕ）_３Ｐｄ　Ｇ４、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ４、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ４、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４など）、ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、（ＡＰｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２など）、パラジウム（０）錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）など）、ハロゲン化パラジウム（Ｉ）錯体（ブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマー、ヨード（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマーなど）、ホスフィンπ−アリルパラジウム触媒（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）］ＯＴｆ（クロチル（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、ＡｍＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）］パラジウム（ＩＩ））、Ｐ（Ｃｙ）_３　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、［Ｐ（ｔＢｕ）_３］　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（クロロ）（クロチル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ［ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ（アリル［４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン］パラジウム（ＩＩ）クロリド）など）、ＰＥＰＰＳＩ触媒（Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｒ、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＳＩＰｒ（（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｅｎｔなど）、（ＮＨＣ）Ｐｄ（アリル）Ｃｌ触媒（アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロ［３−フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）など）、ＮＨＣ−Ｐｄナフトキノン触媒（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）ダイマーなど）などをパラジウム触媒の前駆体として使用することができる。

　銅の配位子としては、例えばジアミン配位子ではジｔｅｒｔブチルビピリジン（ｄｔＢＢＰｙ（４，４′−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−２，２′−ジピリジル））、ジメチルエチレンジアミン（ＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン））、シクロヘキシルジメチルエチレンジアミン（ＣｙＤＭＥＤＡ（ｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン））、１，１０−フェナンスロリン（Ｐｈｅｎ）など、アミノ酸系配位子では例えば、Ｎ，Ｎ’−ジメチルグリシン、ザルコシン（Ｎ−メチルグリシン）、Ｌ−プロリン、４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンなど、ジアミド系配位子では例えば、Ｎ^１−（２−メチル−１−ナフタレニル）−Ｎ^２−（フェニルメチル）エタンジアミド、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（フェニルメチル）エタンジアミン、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（２，６−ジメチルフェニル）エタンジアミン、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（２−フラニルメチル）エタンジアミン、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（２，４，６−トリメトキシフェニル）エタンジアミン、Ｎ^１，Ｎ^２−ビス（５−メチル［１，１’−ビフェニル］−２−イル）−エタンジアミド、［（２，６−ジメチルフェニル）アミノ］（オキソ）酢酸（ＤＭＰＡＯ）、Ｎ−［１，１’−ビフェニル］−２—イル１Ｈ−インドール—２−カルボキサミドなど、または２−メチル−８−ヒドロキシキノリンなどを配位子として使用することができる。金属触媒を使用する場合、使用する金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。配位子を使用する場合、使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。触媒前駆体を使用する場合、使用する触媒前駆体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　上記式においてＢが固相担体を含み、Ａ—Ｘがハロゲン化アリールまたはその類縁体の場合、チオールによる芳香族求核置換反応、金属触媒を用いた触媒的カップリング反応、は既に述べた試薬や反応条件により行うことができる。ここで、塩基を使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むチオールに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するＡ−Ｘの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むチオールに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。金属触媒を使用する場合、金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むチオールに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。配位子を使用する場合、使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むチオールに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。触媒前駆体を使用する場合、使用する触媒前駆体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むチオールに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。

　上記式においてＡ—Ｘがハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキルまたはその類縁体の場合、Ａに連結する反応性官能基のＸは脱離基、例えば、ハロゲンもしくはヒドロキシ基から誘導される基であり、ヒドロキシ基から誘導される基としては、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ノナフルオロブタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、パラトルエンスルホニル基、２−ニトロベンゼンスルホニル基、４−ニトロベンゼンスルホニル基、２，４−ジニトロベンゼンスルホニル基などの基が例示される。塩基の存在下、Ｂに連結するチオールとの反応に付すことによりリンカーとしてのチオエーテル結合を形成することができる。

　ここで、塩基としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム（水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウムなど）、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ、ＢＴＭＧ、ＴＭＧ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ＢＥＭＰ、ＢＴＰＰ、Ｐ２Ｅｔ、Ｐ２ｔＢｕ、リン酸カリウム、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、ＬｉＨＭＤＳ，ＮａＨＭＤＳ，ＫＨＭＤＳ、ＨＭＤＳ、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、４−メチルモルホリン、ＮＭＩ、ＤＭＡＰ、水素化カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、リン酸ナトリウム、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＫＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、四ホウ酸ナトリウム、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルリチウム、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルマグネシウム　クロリド　リチウム　クロリド錯体、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｐ１−ｔＢｕ、Ｐ２ｔＢｕ、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、ブチルリチウム、メチルリチウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリドなどを使用することができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するＢを含むチオールの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えばＤＣＭ、クロロホルム、ＤＣＥ、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＢＭＥ、ＣＰＭＥ、ジイソプロピルエーテル、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなどのエーテル系溶媒、ＴＭＵ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵなどのウレア系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＦＭ、ＮＭＰ、ＮＥＰ，ＮＢＰなどのアミド系溶媒、ＤＭＳＯなどのスルホキシド系溶媒、ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなどのスルホン系溶媒、アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼン、ピリジンなどの芳香族系溶媒の他、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなどのカーボネート系溶媒などの他、アセトニトリル、リモネンなどの溶媒を用いることができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、−２０~１２０℃、−２０~８０℃、０~８０℃、または０~６０℃とすることができる。必要な場合は添加剤を用いてもよく、例えば、１２−クラウン−４、１５−クラウンー５、１８−クラウン−６、ＨＭＰＡ、ＴＭＥＤＡ、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、硫酸水素テトラブチルアンモニウムを添加剤として使用することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　上記式においてＢが固相担体を含み、Ａ—Ｘがハロゲン化アルキル、ヒドロキシアルキルまたはその類縁体の場合、チオールによる求核置換反応は既に述べた試薬や反応条件により行うことができる。ここで、塩基を使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むチオールに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するＡ−Ｘの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂを含むチオールに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

ケトン結合形成反応

　リンカーとしてのケトン結合は、カルボン酸またはその誘導体と、ホウ素誘導体または亜鉛誘導体との反応により形成することができる。
　上記式においてＡが固相担体を含む場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはヒドロキシ、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基である。Ｘがヒドロキシの場合、酸無水物を添加することで、事前に、もしくは反応系中で混合酸無水物を形成することにより、ケトン結合形成反応に付すことができる。ここで、酸無水物としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、安息香酸無水物、無水酢酸、イソ酪酸無水物、イソ吉草酸無水物、ピバル酸無水物などを使用することができる。使用する酸無水物の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むカルボン酸に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。ホウ素誘導体または亜鉛誘導体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むカルボン酸に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。金属触媒を使用して、Ｂに連結する反応性官能基のＹがホウ素誘導体であるボロン酸類縁体、もしくは炭素−炭素末端二重結合から誘導したアルキルボラン試薬、もしくはＹが亜鉛誘導体である化合物との反応に付すことによりリンカーとしてのケトン結合を形成することができる。使用するボロン酸誘導体およびアルキルボラン試薬、亜鉛誘導体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−ＣＯ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。ここで、金属触媒としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、酢酸パラジウム、Ｐｄ（ｄｂａ）_２、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３、アリルパラジウムクロリドダイマー、パラジウム（π−シンナミル）クロリドダイマー、（１−メチルアリル）パラジウムクロリドダイマー、（１，５−シクロオクタジエン）ビス（トリメチルシリルメチル）パラジウム（ＩＩ）などを使用することができる。必要な場合は配位子を用いてもよく、例えば、亜リン酸エステル類（Ｐ（ＯＥｔ）３（トリエチルホスファイト）、Ｐ（ＯＰｈ）３（トリフェニルホスファイト）など）、トリアルキルホスフィン（ＰＣｙ（トリシクロヘキシルホスフィン）、Ｐ（ｔＢｕ）_３（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ（ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン）、（ｔＢｕ）_２ＰＭｅ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルメチルホスフィン）、Ｐ（Ａｄ）_３、ネオペンチル（ｔＢｕ）_２Ｐ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルネオペンチルホスフィン）など）、トリアリールホスフィン（ＰＰｈ_３（トリフェニルホスフィン）、トリ（２−フリル）ホスフィンなど）、ジアルキルビアリールホスフィン（ＸＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＳＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）、ＲｕＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）、ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル）、ＣＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ｂｉｓ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＤａｖｅＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル）、ＲｏｃｋＰｈｏｓ（２−ジ（ターシャル−ブチル）ホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチルビフェニル，ジ‐ターシャル−ブチル（２’，４’，６’−トリイソプロピル−３−メトキシ−６−メチル−［１，１’−ビフェニル］−２−イル）ホスフィン）、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，４，５，６−テトラメチル−２′，４′，６′−トリイソプロピル−１，１′−ビフェニル）、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（２−（ジ−１−アダマンチルホスフィノ）−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）など）、ジアルキルモノアリールホスフィン（ＡＰｈｏｓ（（４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）、ｔＢｕ）_２ＰＰｈ、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ（２−モルホリノフェニルジ（１−アダマンチル）ホスフィン）など）、二座ホスフィン配位子（ｄｐｐｆ（１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）、ｄｔｂｐｆ（１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン）、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ（（Ｒ）−１−［（Ｓｐ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）など）、ＮＨＣ配位子（ＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＳＩＰｒ（１，３−ビス（２，６−ジ−ｉ−プロピルフェニル）イミダゾリジン−２−イリデン）、ＩＭｅｓ（１，３−ビス（２，４，６−トリメチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）、ＩＰｅｎｔ（１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン））などを配位子として使用することができる。また、上記の配位子とパラジウム触媒の前駆体を用いてもよく、例えばＢｕｃｈｗａｌｄ第１世代触媒前駆体（Ｇ１）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ１など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第２世代触媒前駆体（Ｇ２）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ２、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ２、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ２、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ２、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第３世代触媒前駆体（Ｇ３）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＤａｖｅＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＲｏｃｋＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｍｅ_４ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、（ｔＢｕ）_２ＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ３、ＭｏｒＤａｌＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ３、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ３、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ３、ｔＢｕ）_２ＰＭｅ　Ｐｄ　Ｇ３、ネオペンチルｔＢｕ）_２Ｐ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ｄｔｂｐｆ　Ｐｄ　Ｇ３、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ３、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３、Ｊｏｓｉｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３など）、Ｂｕｃｈｗａｌｄ第４世代触媒前駆体（Ｇ４）（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＡＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４、ＰＣｙ_３　Ｐｄ　Ｇ４、Ｐ（ｔＢｕ）_３　Ｐｄ　Ｇ４、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ４、ｄｐｐｆ　Ｐｄ　Ｇ４、ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ　Ｇ４、ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４など）、ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ＰＣｙ_３）_２Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ_２、（ＡＰｈｏｓ）_２ＰｄＣｌ_２など）、パラジウム（０）錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）など）、ハロゲン化パラジウム（Ｉ）錯体（ブロモ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマー、ヨード（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（Ｉ）ダイマーなど）、ホスフィンπ−アリルパラジウム触媒（ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＳＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）］ＯＴｆ（クロチル（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−３，６−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＸＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、［ｔＢｕＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］ＯＴｆ（アリル（２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−３，６−ジメトキシ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル）パラジウム（ＩＩ）トリフレート）、ＡｍＰｈｏｓ　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）［（ｐ−ジメチルアミノフェニル）（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）］パラジウム（ＩＩ））、Ｐ（Ｃｙ）_３　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（クロロ（クロチル）（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム（ＩＩ））、［Ｐ（ｔＢｕ）_３］　Ｐｄ（クロチル）Ｃｌ（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（クロロ）（クロチル）パラジウム（ＩＩ））、［ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ（（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ；アリル［（Ｒ）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン］パラジウム（ＩＩ）クロリド）、［ＸａｎｔＰｈｏｓ　Ｐｄ（アリル）］Ｃｌ（アリル［４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン］パラジウム（ＩＩ）クロリド）など）、ＰＥＰＰＳＩ触媒（Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｒ、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＳＩＰｒ（（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）、Ｐｄ−ＰＥＰＰＳＩ　ＩＰｅｎｔ（１，３−ビス（２，６−ジ−３−ペンチルフェニル）イミダゾール−２−イリデン）など）、（ＮＨＣ）Ｐｄ（アリル）Ｃｌ触媒（アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、アリル［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）−２−イミダゾリジニリデン］クロロパラジウム（ＩＩ）、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］クロロ［３−フェニルアリル］パラジウム（ＩＩ）など）、ＮＨＣ−Ｐｄナフトキノン触媒（１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン（１，４−ナフトキノン）パラジウム（０）ダイマーなど）などをパラジウム触媒の前駆体として用いることができる。使用する金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。使用する配位子の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。使用する触媒の前駆体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−Ｘに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えば、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼンなど）、カーボネート系溶媒（炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸エチレン、炭酸プロピレンなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサンなど）などの他、アセトニトリル、シレン、リモネンなどを使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、０~２００℃、０~１４０℃、１０~１００℃、または２０~９０℃とすることができる。必要な場合は塩基を用いてもよく、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム（水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラブチルアンモニウムなど）、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ、ＴＭＧ、ＢＴＭＧ、Ｐ１ｔＢｕ、ＢＥＭＰ、ＢＴＰＰ、Ｐ２Ｅｔ、Ｐ２ｔＢｕ、四ホウ酸ナトリウム、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、リチウムｔ−ペントキシド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリドなどを塩基として使用することができる。使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａ−ＣＯ−Ｘに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　上記式においてＢが固相担体を含む場合、Ａに連結する反応性官能基のＸはヒドロキシ、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基であり、Ｂに連結する反応性官能基のＹはホウ素誘導体もしくは亜鉛誘導体である。リンカーとしてのケトン結合を形成することは、既に述べた試薬や反応条件により行うことができる。ここで、塩基を使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂ−Ｙに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。金属触媒を使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂ−Ｙに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。配位子を使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂ−Ｙに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。触媒前駆体を使用する場合、その当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂ−Ｙに対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。使用するＡ−Ｘの当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ｂ−Ｙに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。

　含窒素５員ヘテロアリーレンを用いた結合形成反応

　リンカーとして、含窒素５員ヘテロアリーレンの一例であるトリアゾール環を用いた結合は、アジド誘導体とアセチレン誘導体との反応により形成することができる。
　上記式においてＡが固相担体を含む場合、金属触媒を使用して、Ｂに連結するプロパルギル基を含むアセチレン誘導体との反応に付すことによりリンカーとしてのトリアゾール環を用いた結合を形成することができる。使用するアセチレン誘導体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアジド誘導体に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。ここで、金属触媒としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、金属銅、塩化銅（Ｉ），塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（Ｉ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅、酢酸銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ）、酸化銅（ＩＩ）、硫酸銅、酢酸亜鉛、クロロ（Ｈ５−ペンタメチルシクロペンタジエン）［ビス（トリフェニルホスフィン）］ルテニウム（ＩＩ）、カルボニル（ジヒドリド）トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）などを使用することができる。金属触媒を使用する場合、使用する金属触媒の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアジド誘導体に対して、０．００１~１０当量、０．００１~７．５当量、０．００１~５当量、０．０１~５当量、または０．０１~３当量とすることができる。使用する添加剤として例えば、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、セルロース、アンバーリスト、テトラブチルアンモニウムブロミドなどを使用することができる。添加剤を使用する場合、使用する添加剤の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアジド誘導体に対して、０．０１~１００当量、０．０１~７５当量、０．０１~５０当量、０．０１~３０当量、または０．０１~１０当量とすることができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、ハロゲン系溶媒（ＤＣＭ（ジクロロメタン）、クロロホルム、ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）、四塩化炭素など）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ（１，２−ジメトキシエタン）、ＴＢＭＥ（ｔ−ブチルメチルエーテル）、ＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなど）、ケトン系溶媒（アセトン、ＭＥＫ（メチルエチルケトン）、ＭＩＢＫ（メチルイソブチルケトン）、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなど）、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、エステル系溶媒（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなど）、芳香族炭化水素系溶媒（アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼン、テトラリン、ピリジン、キノリンなど）、アルコール系溶媒（エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコールなど）、炭化水素系溶媒（ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリンなど）などの他、アセトニトリル、水、酢酸、シレン、リモネンを使用することができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、−２０~１１０℃、０~１００℃、１０~９０℃または２０~８０℃とすることができる。溶媒を使用せずに、試薬を過剰量用いて１００℃以上の高温条件でも反応を実施することができる。必要な場合は塩基を用いてもよく、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、２，４，６−コリジン、キノリン、ＤＴＢＰ、ＤＴＢＭＰ、トリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、４−メチルモルホリン、ＮＭＩ、ＤＭＡＰ、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、リチウムアミド、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、ＬｉＯＨ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム、Ｋ_２ＨＰＯ_４、ＫＨＣＯ_３、ＮａＨＣＯ_３、Ｎａ_２ＨＰＯ_４、四ホウ酸ナトリウム、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＭＴＢＤ，ＢＴＭＧ、ＴＭＧ、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン、ＬｉＯｔＢｕ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、カリウムｔ−ペントキシド、ナトリウムｔ−ペントキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｐ１−ｔＢｕ、Ｐ２ｔＢｕ、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド、ベンジルトリエチルアンモニウムヒドロキシド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、セシウムフルオリドなどを塩基として使用することができる。塩基を使用する場合、使用する塩基の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアジド誘導体に対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。

　反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。
　本発明の一つの側面において、２以上のコアブロックは、リンカーを介して連結し、ライブラリに含まれる化合物の化学構造を構成する。一つの態様において、ライブラリを構成する化合物はリンカー形成反応によりコアブロックを連結させることにより調製することができる。ここでコアブロックは、化合物分子においてリンカーを介して連結する化学構造であれば特に限定されない。一つの態様において、ライブラリに含まれる化合物の分子構造は、リンカーにより隔てられる２以上の化学構造のそれぞれをコアブロックとして特定され、ここでリンカーは化合物合成において形成される連結部分を意味する。別の態様において、ライブラリに含まれる化合物は、ビルディングブロックの反応性官能基によるリンカー形成反応により調製し、該化合物の分枝構造のリンカー以外の２以上の化学構造を意味する。

　本発明の一つの側面において、ライブラリはリンカー形成反応によりコアブロックを連結させて調製される１つまたは２以上の化合物を含み、該化合物に含まれるリンカーに対応するリンカーを含む追加の化合物をさらに含んでもよい。ここで追加の化合物はリンカー形成反応を経ずに調製された化合物であってもよく、例えば、購入により入手した化合物で合ってもよい。
　本発明の一つの側面において、単結合がリンカーの場合、該リンカーは、Ｃ_５−１０アリール、５~１０員ヘテロアリール、５~８員ヘテロシクリル、およびＣ_３−１０シクロアルキルから選択される２つの化学構造を連結し、該化学構造が該リンカーにより連結されるコアブロックの全部または一部を構成する。

　本発明の一つの側面において、コアブロックはそれぞれ独立に以下の式により表される１~３価のコアブロックである：
　１）２価のコアブロック：
　１−１）−Ａ^１−；
　１−２）−Ｘ^１−Ｑ^１−Ｘ^２−；または
　１−３）−Ｘ^３−Ｑ^２−Ｘ^４−Ｑ^３−Ｘ^５−；
　［式中、Ａ^１はＣ_１−１０アルキレンであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｑ^１はＣ_５−１０アリーレン、５~１０員ヘテロアリーレン、５~８員非芳香族ヘテロシクリレン、およびＣ_３−１０シクロアルキレンから選択され、該基はそれぞれＲｂから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｘ^１およびＸ^２は、独立に、単結合またはＣ_１−１０アルキレンであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｑ^２およびＱ^３は、独立に、Ｃ_５−１０アリーレン、５~１０員ヘテロアリーレン、５~８員非芳香族ヘテロシクリレン、およびＣ_３−１０シクロアルキレンから独立に選択され、該基はそれぞれＲｂから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、独立に、単結合またはＣ_１−１０アルキレンであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　上記定義において、Ａ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５がＣ_２−１０アルキレンの場合、該アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^１１−から選択される１~３の基が挿入されていてもよく、Ｒ^１１は水素原子またはＣ_１−６アルキルであり；
　Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ、Ｃ_７−１４アラルキル、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい４~１２員の非芳香族ヘテロシクリル、Ｒｄから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシ、Ｒｄから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールスルファニル、およびアダマンチルからなる群から独立に選択され；
　Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_{１− ６}アルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、−ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＣＯＮＲ^２３Ｒ^２４、ジ（Ｃ_１−６アルキル）ホスホノ、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、およびＲｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい３~１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
　Ｒｃは、ニトロ、ヒドロキシ、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、１または２以上のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルアミノ、１または２以上のヒドロキシ基で置換されていてもよいジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−１０シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−１０シクロアルキルスルホニル、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい３~１２員の非芳香族ヘテロシクリル、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、およびオキソからなる群から独立に選択され；
　Ｒｄは、ニトロ、ヒドロキシ、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニル、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい３~１２員の非芳香族ヘテロシクリル、およびＲｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
　Ｒｅは、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン原子およびヒドロキシから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、フェニルおよびヒドロキシから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル、フェニルおよびヒドロキシから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニルアミノ、ならびにオキソからなる群から独立に選択され；
　Ｒ^２１は、水素原子、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｒｄから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい４~１２員のヘテロシクリル、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ_３−１０シクロアルキル）カルボニル、Ｒｄから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_６−１０アリール）カルボニル、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい（３~１２員の非芳香族ヘテロシクリル）カルボニル、Ｒｇから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい（５~１０員のヘテロアリール）カルボニル、アミノカルボニル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_７−１４アラルキルスルホニル、Ｃ_３−１０シクロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニル、およびジ（Ｃ_１−６アルキル）ホスホノからなる群から選択され；
　Ｒ^２２は、水素原子、およびＲａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルからなる群から選択され；
　Ｒ^２３は、水素原子、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい［（Ｃ_１−６アルキル）アミノ］Ｃ_１−６アルキル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい［ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ］Ｃ_１−６アルキル、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、およびＲｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい３~１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
　Ｒ^２４は、水素原子、およびＲａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルからなる群から選択される］
により表される２価のコアブロック。
　２）１価のコアブロック：
　２−１）−Ａ^２；
　２−２）−Ｘ^１−Ｑ^１−Ｘ^６；または
　２−３）−Ｘ^３−Ｑ^２−Ｘ^４−Ｑ^３−Ｘ^７；
　［式中、Ａ^２はＣ_１−１０アルキルであり、該アルキルはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｑ^１はＣ_５−１０アリーレン、５~１０員ヘテロアリーレン、５~８員非芳香族ヘテロシクリレン、およびＣ_３−１０シクロアルキレンから選択され、該基はそれぞれＲｂから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｘ^６およびＸ^７は、独立に、水素原子またはＣ_１−１０アルキルであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｑ^２およびＱ^３は、独立に、Ｃ_５−１０アリーレン、５~１０員ヘテロアリーレン、５~８員非芳香族ヘテロシクリレン、およびＣ_３−１０シクロアルキレンから独立に選択され、該基はそれぞれＲｂから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^４は、独立に、単結合またはＣ_１−１０アルキレンであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　上記定義において、Ａ^１、Ｘ^３、およびＸ^４がＣ_２−１０アルキレンの場合、該アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^１１−から選択される１~３の基が挿入されていてもよく、Ｒ^１１は水素原子またはＣ_１−６アルキルであり；
　上記定義において、Ｘ^２、およびＸ^５がＣ_２−１０アルキルの場合、該アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^１１−から選択される１~３の基が挿入されていてもよく、Ｒ^１１は水素原子またはＣ_１−６アルキルであり；
　Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ、Ｃ_７−１４アラルキル、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい４~１２員の非芳香族ヘテロシクリル、Ｒｄから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシ、Ｒｄから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールスルファニル、およびアダマンチルからなる群から独立に選択され；
　Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、−ＮＲ^２１Ｒ^２２、−ＣＯＮＲ^２３Ｒ^２４、ジ（Ｃ_１−６アルキル）ホスホノ、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、およびＲｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい３~１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され；
　Ｒｃは、ニトロ、ヒドロキシ、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、１または２以上のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルアミノ、１または２以上のヒドロキシ基で置換されていてもよいジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_３−１０シクロアルキルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−１０シクロアルキルスルホニル、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい３~１２員の非芳香族ヘテロシクリル、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、およびオキソからなる群から独立に選択され；
　Ｒｄは、ニトロ、ヒドロキシ、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルカルボニル、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル−Ｎ−（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニル、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_７−１４アラルキル、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル、Ｒｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい３~１２員の非芳香族ヘテロシクリル、およびＲｅから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリールからなる群から独立に選択され；
　Ｒｅは、ニトロ、ヒドロキシ、ハロゲン原子およびヒドロキシから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、ハロゲン原子、アミノ、シアノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、フェニルおよびヒドロキシから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルカルボニル、フェニルおよびヒドロキシから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−８シクロアルキルスルホニルアミノ、ならびにオキソからなる群から独立に選択され；
　Ｒ^２１は、水素原子、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｒｄから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい４~１２員のヘテロシクリル、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−６アルキル）カルボニル、（Ｃ_３−１０シクロアルキル）カルボニル、Ｒｄから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_６−１０アリール）カルボニル、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい（３~１２員の非芳香族ヘテロシクリル）カルボニル、Ｒｇから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい（５~１０員のヘテロアリール）カルボニル、アミノカルボニル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_７−１４アラルキルスルホニル、Ｃ_３−１０シクロアルキルスルホニル、アミノスルホニル、Ｃ_１−６アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノスルホニル、およびジ（Ｃ_１−６アルキル）ホスホノからなる群から選択され；
　Ｒ^２２は、水素原子、およびＲａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルからなる群から選択され；
　Ｒ^２３は、水素原子、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい［（Ｃ_１−６アルキル）アミノ］Ｃ_１−６アルキル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい［ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ］Ｃ_１−６アルキル、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｒｄから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、およびＲｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい３~１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され；
　Ｒ^２４は、水素原子、およびＲａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルからなる群から選択される］
により表される１価のコアブロック。

　３）３価のコアブロック：
　前記２価のコアブロックにおいて、任意の位置にさらに１つのリンカー結合位置を有する３価のコアブロック。

　本発明の一つの側面において、コアブロックはそれぞれ独立に以下の式により表される１または２価のコアブロックである：
　１）２価のコアブロック：
　１−１）−Ａ^１−；
　１−２）−Ｘ^１−Ｑ^１−Ｘ^２−；または
　１−３）−Ｘ^３−Ｑ^２−Ｘ^４−Ｑ^３−Ｘ^５−；
　［式中、Ａ^１はＣ_１−１０アルキレンであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｑ^１はＣ_５−１０アリーレン、５~１０員ヘテロアリーレン、５~８員非芳香族ヘテロシクリレン、およびＣ_３−１０シクロアルキレンから選択され、該基はそれぞれＲｂから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｘ^１およびＸ^２は、独立に、単結合またはＣ_１−１０アルキレンであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｑ^２およびＱ^３は、独立に、Ｃ_５−１０アリーレン、５~１０員ヘテロアリーレン、５~８員非芳香族ヘテロシクリレン、およびＣ_３−１０シクロアルキレンから独立に選択され、該基はそれぞれＲｂから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、独立に、単結合またはＣ_１−１０アルキレンであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　上記定義において、Ａ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５がＣ_２−１０アルキレンの場合、該アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^１１−から選択される１~３の基が挿入されていてもよく、Ｒ^１１は水素原子またはＣ_１−６アルキルであり；
　Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ、Ｃ_７−１４アラルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい４~１２員の非芳香族ヘテロシクリル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシ、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールスルファニル、およびアダマンチルからなる群から独立に選択され；
　Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、および３~１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］
により表される２価のコアブロック。

　２）１価のコアブロック：
　２−１）−Ａ^２；
　２−２）−Ｘ^１−Ｑ^１−Ｘ^６；または
　２−３）−Ｘ^３−Ｑ^２−Ｘ^４−Ｑ^３−Ｘ^７；
　［式中、Ａ^２はＣ_１−１０アルキルであり、該アルキルはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｑ^１はＣ_５−１０アリーレン、５~１０員ヘテロアリーレン、５~８員非芳香族ヘテロシクリレン、およびＣ_３−１０シクロアルキレンから選択され、該基はそれぞれＲｂから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｘ^６およびＸ^７は、独立に、水素原子またはＣ_１−１０アルキルであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｑ^２およびＱ^３は、独立に、Ｃ_５−１０アリーレン、５~１０員ヘテロアリーレン、５~８員非芳香族ヘテロシクリレン、およびＣ_３−１０シクロアルキレンから独立に選択され、該基はそれぞれＲｂから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^４は、独立に、単結合またはＣ_１−１０アルキレンであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　上記定義において、Ａ^１、Ｘ^３、およびＸ^４がＣ_２−１０アルキレンの場合、該アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^１１−から選択される１~３の基が挿入されていてもよく、Ｒ^１１は水素原子またはＣ_１−６アルキルであり；
　上記定義において、Ｘ^２、およびＸ^５がＣ_２−１０アルキルの場合、該アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^１１−から選択される１~３の基が挿入されていてもよく、Ｒ^１１は水素原子またはＣ_１−６アルキルであり；
　Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ、Ｃ_７−１４アラルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい４~１２員の非芳香族ヘテロシクリル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシ、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールスルファニル、およびアダマンチルからなる群から独立に選択され；
　Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、および３~１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］
により表される１価のコアブロック。

　本発明の一つの側面において、コアブロックはそれぞれ独立に以下の式により表される１または２価のコアブロックである：
　１）２価のコアブロック：
　１−１）−Ａ^１−；
　１−２）−Ｘ^１−Ｑ^１−Ｘ^２−；または
　１−３）−Ｘ^３−Ｑ^２−Ｘ^４−Ｑ^３−Ｘ^５−；
　［式中、Ａ^１はＣ_１−１０アルキレンであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｑ^１、Ｑ^２およびＱ^３は、ベンゼン環、ピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、チオフェン環、フラン案、およびナフタレン環からなる群から選択される環からなる２価の基であり、該基はそれぞれＲｂから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｘ^１およびＸ^２は、独立に、単結合またはＣ_１−１０アルキレンであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｘ^３、Ｘ^４およびＸ^５は、独立に、単結合またはＣ_１−１０アルキレンであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　上記定義において、Ａ^１、Ｘ^１、Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^４、およびＸ^５がＣ_２−１０アルキレンの場合、該アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^１１−から選択される１~３の基が挿入されていてもよく、Ｒ^１１は水素原子またはＣ_１−６アルキルであり；
　Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ、Ｃ_７−１４アラルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい４~１２員の非芳香族ヘテロシクリル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシ、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールスルファニル、およびアダマンチルからなる群から独立に選択され；
　Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、および３~１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］
により表される２価のコアブロック。

　２）１価のコアブロック：
　２−１）−Ａ^２；
　２−２）−Ｘ^１−Ｑ^１−Ｘ^６；または
　２−３）−Ｘ^３−Ｑ^２−Ｘ^４−Ｑ^３−Ｘ^７；
　［式中、Ａ^２はＣ_１−１０アルキルであり、該アルキルはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｑ^１、Ｑ^２およびＱ^３は、ベンゼン環、ピリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、ピラゾール環、イミダゾール環、チオフェン環、フラン案、およびナフタレン環からなる群から選択される環からなる２価の基であり、該基はそれぞれＲｂから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｘ^６およびＸ^７は、独立に、水素原子またはＣ_１−１０アルキルであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　Ｘ^１、Ｘ^３およびＸ^４は、独立に、単結合またはＣ_１−１０アルキレンであり、該アルキレンはＲａから独立に選択される１以上の置換基を有していてもよく；
　上記定義において、Ａ^１、Ｘ^３、およびＸ^４がＣ_２−１０アルキレンの場合、該アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^１１−から選択される１~３の基が挿入されていてもよく、Ｒ^１１は水素原子またはＣ_１−６アルキルであり；
　上記定義において、Ｘ^２、およびＸ^５がＣ_２−１０アルキルの場合、該アルキレンに−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ^１１−から選択される１~３の基が挿入されていてもよく、Ｒ^１１は水素原子またはＣ_１−６アルキルであり；
　Ｒａは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ_１−６アルキル）カルボニルアミノ、アミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノ、アミノカルボニル、（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ_１−６アルキル）アミノカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルアミノ、Ｃ_３−１０シクロアルキルスルホニルアミノ、Ｃ_７−１４アラルキル、Ｃ_３−１０シクロアルキル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、Ｒｃから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよい４~１２員の非芳香族ヘテロシクリル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールオキシ、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリールスルファニル、およびアダマンチルからなる群から独立に選択され；
　Ｒｂは、ハロゲン原子、ヒドロキシ、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、Ｒａから選択される１または２以上の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、シアノ、（Ｃ_１−６アルコキシ）カルボニル、カルボキシ、Ｃ_３−１０シクロアルキル、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、１または２以上のハロゲン原子で置換されていてもよい５~１０員のヘテロアリール、および３~１２員の非芳香族ヘテロシクリルからなる群から独立に選択される］
により表される１価のコアブロック。

　本明細書において、反応性官能基誘導化工程は、反応性官能基を別の基に変換する工程を意味し、例えば反応性官能基に保護基を導入する工程（保護工程）、反応性官能基に含まれる保護基の脱保護工程、反応性官能基をリンカー形成のための基に変換する工程、もしくは反応性官能基を別の官能基に変換する工程などが挙げられる。反応性官能基誘導化工程としては、特に限定されないが、例えば、１級もしくは２級のアミノ基をスルホンアミド基に変換する工程、１級もしくは２級のアミノ基をアミド基に変換する工程、１級もしくは２級のアミノ基を２級もしくは３級のアミノ基に変換する工程、カルボキシル基をアミド基に変換する工程、カルボキシル基をアシルスルホンアミド基に変換する工程、カルボキシル基をエステル基に変換する工程、カルボキシル基をヒドロキシメチル基に変換する工程、ホルミル基をアミノ基に変換する工程、ケトン基をアミノ基に変換する工程、ハロゲン原子をヒドロキシ基に変換する工程、ヒドロキシ基をエーテル基に変換する工程、ヒドロキシ基をエステル基に変換する工程、ヒドロキシ基をスルホン酸エステル基に変換する工程、ヒドロキシ基をハロゲン原子に変換する工程、ヒドロキシメチル基をホルミル基に変換する工程、ヒドロキシメチル基をカルボキシル基に変換する工程、オレフィン基にホウ素試薬などを反応させることによりホウ素原子含有基に変換する工程、ハロゲン原子にホウ素試薬などを反応させることによりホウ素原子含有基に変換する工程、ハロゲン原子をカルボキシ基に変換する工程、カルボキシ基からチオエステル基に変換する工程、チオエステル基からホウ素原子含有基に変換する工程、またはアミノ基をハロゲン原子に変換する工程、などが挙げられる。

　ハロゲン原子をヒドロキシ基に変換する工程としては、特に限定はされないが、例えば、ＮＭＰやＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＭＰｒ（Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド）、ＤＥＡｃ（Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド）などの溶媒中、２０~８０℃でハロゲン原子を水と反応させることでヒドロキシ基に変換することができる。

　ヒドロキシ基をスルホン酸エステル基に変換する工程としては、特に限定されないが、例えば、ＭｓＣｌやＴｓＣｌ、ＮｓＣｌ、ＤＮｓＣｌ、クロロメタンスルホニルクロライド、ノナフルオロブタンスルホニルクロライド、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ノナフルオロブタンスルホン酸無水物などをＴＨＦやＤＣＭなどの溶媒中、−７８~８０℃でヒドロキシ基と反応させることができる。必要な場合はトリエチルアミンなどの三級アミン、ピリジンや２，６−ルチジンなどの芳香族塩基の存在下行うことも可能である。

　オレフィン基にホウ素試薬などを反応させることによりホウ素原子含有基に変換する工程としては、特に限定はされないが、例えば、９−ＢＢＮやピナコールボラン、カテコールボラン、ビス（ピナコラート）ジボロンなどをＴＨＦなどの溶媒中、２０~８０℃でオレフィン基と反応させることでホウ素原子含有基に変換することができる。必要な場合はパラジウム触媒、イリジウム触媒、ロジウム触媒、ルテニウム触媒、銅触媒などの金属触媒の存在下行うことも可能である。

　ハロゲン原子にホウ素試薬などを反応させることによりホウ素原子含有基に変換する工程としては、特に限定されないが、例えば、パラジウム触媒や銅触媒などの金属触媒の存在下、ビス（ピナコラート）ジボロンなどをＴＨＦなどの溶媒中、２０~１００℃でハロゲン原子と反応させることでホウ素原子含有基に変換することができる。

　ハロゲン原子をカルボキシ基に変換する工程としては、特に限定されないが、パラジウム触媒などの金属触媒の存在下、一酸化炭素または反応系中で一酸化炭素を生じる試薬（シュウ酸やＮ−ホルミルサッカリンなど）をＤＭＦなどの溶媒中、２０~１００℃でハロゲン原子と反応させることでカルボキシ基に変換することができる。

　カルボキシ基からチオエステル基に変換する工程としては、特に限定されないが、ＤＩＣやＰｙＣｌＵ、ＰｉｐＣｌＵなどの縮合剤の存在下、ＤＣＭやＮＭＰなどの溶媒中、２０~８０℃でカルボキシ基とチオールを反応させることでチオエステル基に変換することができる。

　チオエステル基からホウ素原子含有基に変換する工程としては、特に限定されないが、例えば、ロジウム触媒などの金属触媒の存在下、ビス（ピナコラート）ジボロンなどをＴＨＦなどの溶媒中、２０~１００℃でチオエステル基を反応させることでホウ素原子含有基に変換することができる。

　アミノ基をハロゲン原子に変換する工程

　上記式においてＡが固相担体を含む場合、生成物のＡ—Ｘはアリールハライドであり、Ａに連結する反応性官能基のＸはハロゲン原子、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子であり、亜硝酸誘導体、酸、ならびにハロゲン源を使用して、原料のＡに連結する反応性官能基のアミノ基との反応に付すことにより、ハロゲン原子に変換する工程を実施することができる。

　ここで、亜硝酸誘導体としては、通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸カリウム、亜硝酸メチル、亜硝酸エチル、亜硝酸プロピル、亜硝酸イソプロピル、亜硝酸　ｔｅｒｔ−ブチル、亜硝酸イソブチル、亜硝酸ブチル、亜硝酸アミル、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ヘキシルなどを使用することができる。
酸としては通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファ—スルホン酸、酢酸、テトラフルオロほう酸などを使用することができる。

　ハロゲン源としては通常使用できるものであれば特に限定されないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、臭素、塩化銅（Ｉ）（ＣｕＣｌ）、臭化銅（Ｉ）（ＣｕＢｒ）、ヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）、臭化銅（ＩＩ）（ＣｕＢｒ_２）、臭化カリウム（ＫＢｒ）、臭化ナトリウム（ＮａＢｒ）、ヨウ化カリウム（ＫＩ）、塩化リチウム（ＬｉＣｌ）、ブロモホルム（ＣＨＢｒ_３）、ジブロモメタン（ＣＨ_２Ｂｒ_２）、ジヨードメタン（ＣＨ_２Ｉ_２）、ブロモトリクロロメタン（ＢｒＣＣｌ_３）、ブロモトリメチルシラン（ＴＭＳＢｒ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（ＴＢＡＢ）、ベンジルアンモニウムクロライド、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）などを使用することができる。

　使用する亜硝酸誘導体の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~２０当量とすることができる。使用する酸の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。使用するハロゲン源の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~２０当量とすることができる。

　上記反応には溶媒を用いることができ、特に限定はされないが、例えばＤＣＭ、ジブロモメタン（ＤＢＭ）、クロロホルム、ブロモホルム、ＤＣＥ、ジブロモエタン、四塩化炭素などのハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、２−メチルテトラヒドロフラン、４−メチルテトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、ＴＢＭＥ、ＣＰＭＥ、ジイソプロピルエーテル、イソソルビドジメチルエーテル、ジグリム、トリグリム、テトラグリムなどのエーテル系溶媒、アセトン、ＭＥＫ、ＭＩＢＫ、４−メチル−２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ＴＭＵ、ＤＭＩ、ＤＭＰＵなどのウレア系溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＦＭ、ＮＭＰ、ＮＥＰ、ＮＢＰなどのアミド系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、ＧＶＬ（γ−バレロラクトン）、酢酸ペンチル、プロピオン酸メチルなどのエステル系溶媒、ウレア系溶媒（ＴＭＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル尿素）、ＤＭＩ（１、３−ジメチル−２−イミダゾリジノン）、ＤＭＰＵ（Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレン尿素）など）、アミド系溶媒（ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＤＭＡ（Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）、ＮＦＭ（Ｎ−ホルミルモルホリン）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）、ＮＥＰ（Ｎ−エチル−２−ピロリドン）、ＮＢＰ（Ｎ−ブチル−２−ピロリドン）、ホルムアミドなど）、スルホキシド系溶媒（ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、メチルフェニルスルホキシドなど）、スルホン系溶媒（ジフェニルスルホン、ジメチルスルホン、ジエチルスルホン、スルホラン、３−メチルスルホラン、エチルメチルスルホン、エチルイソプロピルスルホンなど）、アニソール、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ブロモベンゼン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、α，α，α—トリフルオロトルエン、１，２−ジクロロベンゼン、ベンゼン、ピリジンなどの芳香族系溶媒、ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、デカリンなどの炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔブタノール、ｔｅｒｔアミルアルコールなどのアルコール系溶媒などの他、アセトニトリル、水、酢酸などの溶媒を用いることができる。単一の溶媒を用いてもよいし、複数の溶媒を組み合わせた混媒を用いてもよい。

　反応温度は当業者が適宜設定可能であり、例えば、−２０~１００℃、−１００~８０℃、−５~６０℃、０~４５℃、または０~３０℃とすることができる。

　必要な場合は添加剤を用いてもよく、例えば、酸化銅（ＩＩ）（ＣｕＯ）、硫酸銅（ＩＩ）（ＣｕＳＯ４）、硫酸鉄（ＩＩ）（ＦｅＳＯ４）などを添加剤として使用することができる。使用する添加剤の当量数は当業者が適宜設定可能であり、例えば、Ａを含むアミンに対して、１~１００当量、１~７５当量、１~５０当量、１~３０当量、または１~１０当量とすることができる。
反応時間は当業者が適宜設定可能であり、例えば、該当の基質、もしくは類似基質を用いた検討実験（モデル実験とも呼ぶ）において充分な変換率に達するのに要した時間、もしくは検討結果から何らかの手法によって予想される時間、または一部の固相担体から生成物の切り出しを行って反応終了時点を決定または確認することができる。反応終了後、通常の後処理方法にて目的の化合物を得ることができる。

　反応性官能基に保護基を導入する工程、および保護基を脱保護する工程については、本技術分野に公知の任意の保護基、導入条件、脱保護条件が使用でき、特に限定されない。例えば、「Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｆｉｆｔｈ　ｅｄｉｔｉｏｎ」などを参考に適宜設定し、使用できる。

　反応性官能基に保護基を導入する工程について、特に限定されないが、例えば、１級または２級のアミノ基に保護基を導入する基として、例えば、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ｔｅｏｃ基、Ｔｒｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、Ｔｒｔ基、Ｎｓ基、ＤＮｓ基、Ｔｓ基、ＰＭＢ基、ＤＭＢ基、トリフルオロアセチル基、ＴＨＰ基、ＳＥＭ基などが挙げられる。カルボキシル基の保護基を導入した形として、特に限定されないが、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、アリルエステル、トリチルエステル、２−クロロトリチルエステル、ベンジルエステル、ＯＢＯエステル、などが挙げられる。

　ヒドロキシ基に導入する保護基として特に限定されないが、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、２−クロロトリチル基、ＴＨＰ基、ＭＯＭ基、ＴＭＳ基、ＴＥＳ基、トリイソプロピルシリル基、ＴＢＤＭＳ基、ＴＢＤＰＳ基、ＳＥＭ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリリルエチル基、アリル基、ベンジル基、フェニルカーバメート基、メチルアセタール基などが挙げられる。

　ホルミル基に導入する保護基として特に限定されないが、例えば、ジメチルアセタール、ジイソプロピルアセタール基、エチリデンアセタール基、などが挙げられる。
　スルホンアミド基に導入する保護基として特に限定されないが、例えば、ＰＭＢ基、ＤＭＢ基、Ｔｒｔ基、ＳＥＭ基、アリル基、ベンジル基、などが挙げられる。

　ピラゾール環、イミダゾール環、インドール環、インダゾール環などの窒素原子に導入する保護基として特に限定されないが、例えば、ＰＭＢ基、ＤＭＢ基、Ｔｒｔ基、ＳＥＭ基、アリル基、ベンジル基、ＴＨＰ基などが挙げられる。
　反応性官能基に導入した保護基を脱保護する工程について、例えば、脱保護により生じる基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ホルミル基、ケトン基、チオール基などが挙げられる。アミノ基から取り除かれる保護基として例えば、Ｂｏｃ基、Ｆｍｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ｔｅｏｃ基、Ｔｒｏｃ基、Ａｌｌｏｃ基、Ｔｒｔ基、Ｎｓ基、ＤＮｓ基、Ｔｓ基、ＰＭＢ基、ＤＭＢ基、トリフルオロアセチル基、ＴＨＰ基、ＳＥＭ基などが挙げられる。

　脱保護によってカルボキシル基を露出させる前段階の形として、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、アリルエステル、トリチルエステル、２−クロロトリチルエステル、ベンジルエステル、ＯＢＯエステル、などが挙げられる。
　ヒドロキシ基から取り除かれる保護基として、例えば、アセチル基、ピバロイル基、ｔ−ブチル基、トリチル基、２−クロロトリチル基、ＴＨＰ基、ＭＯＭ基、ＴＭＳ基、ＴＥＳ基、トリイソプロピルシリル基、ＴＢＤＭＳ基、ＴＢＤＰＳ基、ＳＥＭ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリリルエチル基、アリル基、ベンジル基、などが挙げられる。

　ホルミル基から取り除かれる保護基として特に限定されないが、例えば、ジメチルアセタール、ジイソプロピルアセタール基、エチリデンアセタール基、などが挙げられる。
　スルホンアミド基から取り除かれる保護基として特に限定されないが、例えば、ＰＭＢ基、ＤＭＢ基、Ｔｒｔ基、ＳＥＭ基、アリル基、ベンジル基、などが挙げられる。
　ピラゾール環、イミダゾール環、インドール環、インダゾール環などの窒素原子から取り除かれる保護基として特に限定されないが、例えば、ＰＭＢ基、ＤＭＢ基、Ｔｒｔ基、ＳＥＭ基、アリル基、ベンジル基、ＴＨＰ基などが挙げられる。

　また、本発明の一つの態様において、鈴木カップリングによる炭素—炭素結合形成反応において、固相合成における収率の高い製造方法が提供される。具体的には、パラジウム触媒として、ｍｅＣｇＰＰｈＰｄＧ４および（ｄｔｂｐｆ）ＰｄＣｌ_２を用いる場合に、固相からの切り出しが低減され、高収率にて鈴木カップリング反応を行うことができる。

　固相合成用樹脂と第１ＢＢとを共有結合でつなぐ任意のリンカーがベンジルエーテル構造である場合、パラジウム触媒による炭素—炭素結合形成反応において、ベンジルエーテル構造が切断され、化合物の切り出しの進行が確認された。固相側に含まれる基質のうち反応性が低い基質の場合および／または試薬の反応性が低い場合には、反応完結までに長い反応時間を要することがあり、固相からの切り出しの進行が固相反応における収率低下に大きく影響することが起こり得る。ｍｅＣｇＰＰｈＰｄＧ４および（ｄｔｂｐｆ）ＰｄＣｌ_２を用いる場合には、固相からの切り出しの進行が起こらず、炭素−炭素単結合形成反応が進行することを見出した。本条件を化合物ライブラリの合成に用いることで、何らかの要因によって反応遅延が起きた場合においても固相からの切り出しが抑えられ、高収率を達成できる。「質の高い」混合物ライブラリを供給する目的において、反応の堅牢性と収率の向上を可能とする方法である。

　明細書中もしくは実施例中では以下の略号を使用した。

　明細書中もしくは実施例中で使用している「Ｔａｎｉｍｏｔｏ　Ｓｉｍｉｌａｒｉｔｙ」は、ダッソーシステムズ社のＰｉｐｅｌｉｎｅ　Ｐｉｌｏｔ　２０１７ＨＦ２を用いてＥＣＦＰ＿６によって算出した。
　明細書中もしくは実施例中で使用している「ｃｐＫａ」はｐＫａの計算値を示し、ＡＤＭＥＴ　ｐｒｅｄｉｃｔｏｒのバージョン９．５を用いて計算した値を利用した。

　明細書中もしくは実施例中で使用している「ＡＳＡ」はａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ　ｓｕｒｆａｃｅ　ａｒｅａを示し、ある特定の原子周辺への他分子の接触可能面積を示す指標として用いた。（Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９８３　Ａｕｇ１９；２２１（４６１２）：７０９−１３．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１，７６，２，４３５−４４０）。ＡＳＡは、Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ社のＭａｅｓｔｒｏのＭａｃｒｏＭｏｄｅｌで配座を発生させ（ＣＨＣｌ_３中、最安定配座から３０ｋＪ／ｍｏｌまでエネルギーの高い配座まで探索）、得られた複数の配座各々に対して、同じくＳｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ社のＭａｅｓｔｒｏのＡｄｖａｎｃｅｄ　ＳｕｒｆａｃｅｓでＡＳＡを計算し（Ｔｙｐｅ：Ｅｘｔｅｎｄｅｄ　Ｓｕｒｆａｃｅ）、複数の配座のＡＳＡの中で最大のＡＳＡを選択した。

　一般的合成情報
　本発明の内容を以下の実施例及び参考例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。

　全ての出発物質、試薬および溶媒は商業的供給業者から入手、もしくは公知の方法を用いて合成した。試薬および溶媒は試薬品質またはそれ以上を有し、別記されない限り、様々な商業的供給元から得られたまま使用した。
　実施例中にて使用した０．０４ＭのＰ（Ｃｙ）３Ｐｄ　Ｇ３の１，４−ジオキサン溶液は以下のように調製した。窒素雰囲気下、２ｍＬのガラスバイアルにＰ（Ｃｙ）３Ｐｄ　Ｇ３（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加えて振とうすることで溶解し調製した。

　実施例中にて使用した１．５ＭのＫ_３ＰＯ_４水溶液は以下のように調製した。窒素雰囲気下１０ｍＬのメスフラスコを使用し、Ｋ_３ＰＯ_４（３．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）を蒸留水でメスアップして調製した。

　実施例中にて使用した０．０２ＭのＰ（Ｃｙ）３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液は以下のように調製した。窒素雰囲気下、４ｍＬのガラスバイアルにＰ（Ｃｙ）３Ｐｄ　Ｇ３（３８．７ｍｇ、６０μｍｏｌ）と９−メチルカルバゾール（５．７ｍｇ，３１μｍｏｌ）にＮＭＰ（２．９８ｍＬ）を加えて振とうすることで溶解し調製した。

　反応追跡ならびに純度測定は、特に記載がない限り、ＳＱＤ（Ｗａｔｅｒｓ社製）もしくは２０２０（Ｓｈｉｍａｄｚｕ社製）および質量分析装置を用いて以下に示す分析条件により、保持時間の測定と質量分析を実施することで行った。

　実施例中におけるＬＣＭＳの分析結果に表記しているｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋および（Ｍ＋Ｈ）^＋という記載は、特に記載がない限り、すべてポジティブモードで検出された値を記載した。またＬＣＭＳにおけるＵＶ面積％は、特に記載がない限り、ＰＤＡ（２１０−４００ｎｍ）におけるを値を示した。特定の波長（例えば、３１９ｎｍ、２９０ｎｍ、２８０ｎｍなど）を記載している場合には、記載した波長を中心に＋／−４ｎｍまでの波長におけるＵＶ面積％を記載した。

　「変換率」および「転換率」は、いずれも同義であり、反応の進行度を示し、特に記載がない限り、以下に示す式により求めた。
　「変換率」および「転換率」（％）＝（目的物のＵＶ面積％）／（（出発物質のＵＶ面積％）＋（目的物のＵＶ面積％）＋（副生成物のＵＶ面積％））×１００

　カラムクロマトグラフィーのシリカゲルはＳＨＯＫＯ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ（登録商標）ＳＩ（６０μｍ），ＳＨＯＫＯ　Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ（登録商標）−ＥＸ　ＳＩ（５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ−Ｓｉｌ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）、ＳＮＡＰμＬｔｒａ、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ　Ｄ（Ｄｕｏ）（６０μｍ）もしくはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ　ＨＣ　Ｄ（Ｄｕｏ）（２０μｍ）などを適宜用いた。カラムクロマトグラフィーのアミノシリカゲルは、ＳＨＯＫＯ　Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ（登録商標）−ＥＸ　ＮＨ（５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ　Ｉｓｏｌｕｔｅ　ＮＨ２（５０μｍ）もしくはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ　Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ　ＫＰ−ＮＨなどを適宜用いた。カラムクロマトグラフィーの逆相シリカゲルは、ＳＨＯＫＯ　Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋ（登録商標）−ＥＸ　ＯＤＳ（５０μｍ）、Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰμＬｔｒａ　Ｃ１８（２５μｍ）もしくはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）Ｓｆａｒ　Ｃ１８（３０μｍ）などを適宜用いた。

　化合物のＨＰＬＣ精製時にはＡｕｔｏＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ＨＰＬＣ／ＭＳ　Ｓｙｓｔｅｍ（Ｗａｔｅｒｓ製）、Ｔｒｉｌｕｔｉｏｎ（Ｇｉｌｓｏｎ社製）などを用いて行った。

　^１Ｈ−ＮＭＲ、^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは内部標準物質としてＭｅ_４Ｓｉを使用し、または使用せずに、ＥＣＰ−４００（ＪＥＯＬ社製）Ａｇｉｌｅｎｔ４００−ＭＲ（アジレント・テクノロジー製）またはＡＶＡＮＣＥ　ＩＩＩ　ＨＤ（Ｂｒｕｋｅｒ社製）などを用いて測定した（ｓ＝シングレット、ｂｒｓ＝ブロードシングレッド、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｄｄ＝ダブルダブレット、ｄｄｄ＝ダブルダブルダブレット、ｄｔ＝ダブルトリプレット、ｔｄ＝トリプルダブレット、ｍ＝マルチプレット）。

　「Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒ」という表現は、例えばＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒｓを用いて、有機相に含まれる水分を除去する操作を示す。
　「濃縮」、「減圧濃縮」または「減圧下濃縮」という表現は、ロータリー・エバポレーター、機械式オイル真空ポンプもしくは機械式オイルフリー真空ポンプによる減圧下での溶媒の蒸発除去を示す。

　「Ｇｅｎｅｖａｃにて溶媒を減圧下留去」または「留去」という表現は、または、同時に複数の試料に対しては、遠心エバポレータシステム（Ｇｅｎｅｖａｃ社製、ＥＺ−２　Ｅｌｉｔｅ、ＨＴ−６もしくはＨＴ−１２）を使用した溶媒の蒸発除去を示す。
　「減圧下で一晩乾燥」という表現は、ロータリー・エバポレーター、機械式オイル真空ポンプもしくは機械式オイルフリー真空ポンプによる減圧下での溶媒の蒸発除去を示す。

　「一晩」、「終夜」という表現は、特に記載がない限り、８~１４時間程度を指すがこの限りではない。
　固相反応は、任意の適切な容器、例えばテフロンパッキンを備えたキャップにより密栓が可能なガラスバイアル、フリットフィルタおよび適切な栓を有するカラム中で実施することができる。容器サイズは、溶媒にとって十分な空間が存在し、かつ、ある一定の樹脂は、有機溶媒で処理すると、著しく膨潤する可能性があることを考慮して、樹脂が効果的に撹拌されるのに十分な余地があるようなサイズを適宜選択する。

　固相反応における「振とう」は、樹脂上での反応の成功に重要であると一般に認められる因子である十分な混合を確保するのに適切なシェーカー（例えば、東京理化機械社、ＥＹＥＬＡ、ＭＭＳ−３２０、ＭＭＳ−２２０Ｈ、もしくはアズワン、ＭｙＢＬ−１００ＣＳ、もしくはＴＡＩＴＥＣ、Ｍ・ＢＲ−１０４）を用いて５０−２００ｒｐｍもしくは６００−１０００ｒｐｍで実施した。

　固相反応において基質が混合物である場合の試薬類の当量は、固相側の混合物の各化合物が有する反応に用いる官能基のモル数の総和に対して、何倍（何当量）のモル数の試薬を用いるかを表す。例えば、１０当量と記載する場合には、固相側の混合物の各化合物が有する反応に用いる官能基のモル数の総和に対して、１０倍（１０当量）のモル数の試薬を用いることを表す。

　また、液相反応において基質が混合物である場合の試薬類の当量は、混合物の各化合物が有する反応に用いる官能基のモル数の総和に対して、何倍（何当量）のモル数の試薬を用いるかを表す。例えば、１０当量と記載する場合には、混合物の各化合物が有する反応に用いる官能基のモル数の総和に対して、１０倍（１０当量）のモル数の試薬を用いることを表す。

　なお、混合物のモル数については、例えば、以下の場合が考えられる。特に記載がない限り、いずれの値を採用してもよい。あらかじめモル数が判明している個別の化合物を混合した場合には、その総和を混合物のモル数と考えてよい。また、固相合成において混合物を合成する場合には、調製した固相担持基質の担持量（ｍｍｏｌ／ｇ）に対し、使用した固相担持基質の量を乗じた値を足し合わせた総和を、混合物のモル数と考えてよい。その際、固相上での反応で複数工程を経た場合においても、それぞれの工程の変換率を１００％（すなわち、理論量）として考えてよく、また、固相から切り出した際には、切り出し効率１００％（すなわち、理論量が切り出された）として考え、続く液相での反応をおこなってもよい。

　固相合成に用いた固相担持化合物にはｌｏａｄｉｎｇ率（ｍｍｏｌ／ｇ）を示しているが、これは出発物質を固相に担持した際に算出したｌｏａｄｉｎｇ率（初期のｌｏａｄｉｎｇ率）を示している。ビルディングブロックの連結反応によって分子量の変化が生しるため、反応後のｌｏａｄｉｎｇ率は初期ｌｏａｄｉｎｇ率とは異なることがあるが、合成工程を通じて初期のｌｏａｄｉｎｇ率を用いることもある。

　固相担持された化合物が同一の場合においてもロットによってｌｏａｄｉｎｇ率は異なることもあるが、化合物番号については同一の化合物番号を用いていることもある。
　固相反応における溶媒の使用量は、反応に使用したレジンの重量に対して任意の倍量の容量（ｖ／ｗ）を利用した。たとえば、２０ｍｇのレジンを使用し、２０ｖ／ｗの溶媒を使用した場合には、２０ｍｇ×２０ｖ／ｗ＝４００μＬの溶媒を使用した。

　反応後のレジンを洗浄する際に使用した溶媒の使用量は、反応に使用したレジンの重量に対して任意の倍量の容量（ｖ／ｗ）を利用した。たとえば、２０ｍｇのレジンを使用し、２０ｖ／ｗの溶媒を使用した場合には、２０ｍｇ×２０ｖ／ｗ＝４００μＬの溶媒を使用した。

　固相上での反応の進行をモニタリングするためには、反応容器からレジンを採取する必要がある。その際には、先端から適切な長さを切断したピペットチップを装着したマイクロピペットを用いて、必ずレジンが含まれるようにおよそ５−２０μＬ吸引することでレジンを採取し、フィルター付きのピペットチップ（例えば、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＡＲＴフィルター付チップ　ＡＲＴ２０Ｐ、２１４９Ｐ−０５）のフィルター上に移した。その後、フィルター上のレジンについての下記の代表的な手順によってレジン上に担持された化合物をレジンから切断した。ＮＭＰで３回、ＭｅＯＨで３回、ＤＣＭで３回連続して洗浄し、その後、例えば０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）をフィルターチップに加えて、３−１０分間レジンを浸した。フィルターチップの上から空気または窒素圧をかけて溶液をろ過し、ろ液をＮＭＰもしくはＤＭＩ（２５０μＬ）に溶解させた。その溶液（５０μＬ）をアセトニトリル（２５０μＬ）にて希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＵＰＬＣ−ＭＳ測定により分析し、反応進行度を測定した。

　ＬＣサンプルの調製における「フィルター付きバイアルでろ過」という表現は、反応液や希釈した溶液に含まれる不溶物を除去する操作を示し、フィルター付きのＬＣバイアル（例えば、Ｔｈｏｍｓｏｎ　ＳＩＮＧＬＥ　ＳｔＥＰ　Ｆｉｌｔｅｒ　Ｖｉａｌｓ，ＴＨ−３５５４１）中に溶液を加えて、インナーバイアルを押し込むことでＬＣ溶液を調製することを示す。

　固相からの「切り出し」という表現は、レジンに担持された化合物のレジンからの脱離を示し、例えば０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液などによってレジンを処理し、溶液中への担持化合物の回収を示す。

　実施例中にて使用している化合物番号は、任意のアルファベットと数字ならびに記号の組み合わせで示した。固相上に担持されている状態の化合物に対しては、末尾に「Ｒ」を付与し、例えば、「ＺＺ００１−０１Ｒ」と示した。これに対して固相から切り出した化合物は、「−０１Ｒ」を除いた「ＺＺ００１」と示した。

　実施例中の化学構造表記にて使用している、

の表記は、特に記載がない限り、ポリスチレン樹脂を示しており、化合物が固相上に担持されている状態を示す。

　実施例中にて使用している固相に担持された化合物であることを示す「−０１Ｒ」のうち数字は用いたレジンの種類を示した。例えば、「−０１Ｒ」の「０１」は臭素化（ブロミナテド）Ｗａｎｇレジン、４−（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン（例えば、Ｍｅｒｃｋ社、４−（ベンジルオキシ）ベンジルブロミド，ポリマー担持）に対して、担持した状態の化合物を示す。「−０２Ｒ」の「０２」は、４−（ブロモメチル）フェノキシエチルポリスチレン（例えば、Ｍｅｒｃｋ社、２−（４−ブロモメチルフェノキシ）エチル　ポリスチレン、実施例中では修飾Ｗａｎｇレジンと表記することもある）に対して、担持した状態の化合物を示す。「−０３Ｒ」の「０３」は、ポリスチレン　カルボン酸（例えば、ＣＨＥＭ−ＩＭＰＥＸ社、カルボン酸ポリスチレン、実施例中ではカルボン酸レジンと表記することもある）に対して、リンカー部分を介して担持した状態の化合物を示す。

　「−０１Ｒ」の表記例

　「−０２Ｒ」の表記例

　「−０３Ｒ」の表記例

　実施例８、９および１０において使用している固相担持された化合物は、全てポリスチレンカルボン酸（例えば、ＣＨＥＭ−ＩＭＰＥＸ社、カルボン酸ポリスチレン、実施例中ではカルボン酸レジンと表記することもある）に対して、リンカー部分を介して担持した状態の化合物を利用している。
実施例８、９および１０にて合成している混合物を示す場合には、混合物番号を利用することもある。例えば、「２−１−ａ１Ｂ０１−０」の「２−１」はライブラリの種類を示し、「ａ１Ｂ０１」は混合物の種類を示す。「−０」の「−０」は固相に担持された状態を示し、「−１」の場合には固相から切り出した状態を示す。また、「−２」の場合には固相からの切り出し後に官能基変換を行った状態を示す。混合物に含まれる各化合物を示す際は、ＩＤを利用することもある。例えば、ＩＤ「２−１−ａ１Ｂ０１−０−０００１」の場合、「０００１」は混合物「２−１−ａ１Ｂ０１−０」中に含まれる任意の１化合物を特定する番号であり、ＩＤにより混合物および含まれる化合物を特定する。
「２−１−ａ１Ｂ０１−０−０００１」の表記例

　実施例１；反応検討用基質ならびに混合物ライブラリで用いるビルディングブロックなどの合成
　実施例１−１：主に実施例２−１で用いる反応検討用基質、ならびに混合物ライブラリで用いるビルディングブロックなどの合成

　実施例１−１−１：２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（化合物Ｆ１０１）の合成

　２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（９．０ｍＬ）、アニリン（０．４５３ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５７６ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃にて２時間撹拌した。

　続いて、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄したのち、濃縮した。得られた濃縮残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、移動相：０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、得られたフラクションを凍結乾燥することで、２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（化合物Ｆ１０１、０．７０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ、５５．７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ＝２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　保持時間：０．７５分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−１−２：Ｎ−ベンジル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物Ｆ１０２）の合成

　２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（９．０ｍＬ）、ベンジルアミン（０．５４２ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５７６ｍＬ、９．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を０℃にて２時間撹拌した。

　続いて、１Ｍ塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄したのち、濃縮した。得られた濃縮残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、移動相：０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製し、得られたフラクションを凍結乾燥することで、Ｎ−ベンジル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物Ｆ１０２、１．０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）　ｍ／ｚ＝２９３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−１−３：ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−［［４−（４−エトキシカルボニルフェニル）フェノキシ］メチル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物Ｄ０６６）の 合成

　窒素雰囲気下１００ｍＬ三口フラスコにｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ０６２、１．００ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４９９ｍＬ、３．５８ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１６．３ｍＬ）を加え、反応容器を０℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド（Ｄ０６４、０．２６６ｍＬ、３．４２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。得られた混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４．９ｍＬ）を加えた。有機層をジクロロメタン（２４ｍＬ）で３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。窒素雰囲気下、１００ｍＬ三口フラスコに得られた残渣、エチル　４−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾアト（Ｄ０６３、０．８６６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．１２ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１２．０ｍＬ）を混合し、室温で２４時間攪拌した。得られた混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（６ｍＬ）を加えた。有機層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した後、得られた有機層を混合し、ヘキサン（２０ｍＬ）を加えた。有機層を水（１５ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）で１回洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン、０−１００％）で精製した。得られた粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）とヘキサン（２００ｍＬ）に溶解させ、水（２００ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で１回洗浄し、減圧下濃縮することで白色固体の標題化合物Ｄ０６６（１．４４ｇ、２．７１ｍｍｏｌ、８３％）を得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），４．５０−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．３１（ｍ，２Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５５４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
　保持時間：１．６８４分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）。

　実施例１−１−４：エチル　４−［４−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］フェニル］ベンゾアト（化合物Ｄ０６７）の合成

　窒素雰囲気下５ｍＬスクリューキャップバイアルに、ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−［［４−（４−エトキシカルボニルフェニル）フェノキシ］メチル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ０６６、５０．０ｍｇ，９４．０μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９．５μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１．８８ｍＬ）を加え、反応容器を０℃に冷却した。ＴＭＳＯＴｆ（２０．４μＬ、０．１１３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３時間攪拌した。その後ＤＩＰＥＡ（２．９５μＬ、１６．９μｍｏｌ）とＴＭＳＯＴｆ（２．０μＬ、１１μｍｏｌ）を加え、０℃で１．５時間攪拌した。得られた混合物に０℃でトリエチルアミン（２６．２μＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。水（８４７μＬ）、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）とギ酸（１２．１μＬ、０．２８２ｍｍｏｌ）を加え、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０−６０％０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製した。得られた生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で３回、飽和塩化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で１回洗浄し、減圧下濃縮することで標題化合物Ｄ０６７（１９．８ｍｇ、４５．９ｍｍｏｌ、４９％）を白色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｓ，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，４．８，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．６，９．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４３２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９０４分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）。
　実施例１−１−４で合成法を例示したＤ０６７は、これ以降の実施例において、化合物Ｃ１０２と表記することもある。

　実施例１−１−５：メチル　３−［４−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］フェニル］ベンゾアト（Ｄ０６８）の合成

　実施例１−１−３と実施例１−１−４に示した方法を用いることで、ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｄ０６２）とメチル　３−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾアト（Ｄ０７０）からメチル　３−［４−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］フェニル］ベンゾアト（Ｄ０６８）を合成することができる。
　実施例１−１−５で合成法を例示したＤ０６８は、これ以降の実施例において、化合物Ｃ１０１と表記することもある。

　実施例１−１−６：化合物Ｃ００２−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、１００ｍＬのガラスバイアルに、カルボン酸レジン（Ｃ００１−０３Ｒ）（担持量２．１９ｍｍｏｌ／ｇ、４．５０ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（６７．５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。メチル　３−［４−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］フェニル］ベンゾアト（Ｃ１０１）（１．３１５ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（１．３４ｇ、９．８６ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（１．５４ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間振とうした。ピペリジン（５．８５ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（８．０５ｇ、５９．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（９．２１ｍＬ、５９．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＭＰ（９０ｍＬ）で３回、メタノール（９０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（９０ｍＬ）で３回、ヘプタン（９０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｃ００２−０３Ｒ（担持量０．５０７ｍｍｏｌ／ｇ、６．８７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（０．０１０ｍＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、ろ液にＮＭＰ（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた溶液のうち０．０５０ｍＬにアセトニトリル（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｃ００２が１００％観測された。

　化合物Ｃ００２
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．００６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　実施例１−１−７：化合物Ｃ００３−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、５０ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ００２−０３Ｒ（担持量０．５０７ｍｍｏｌ／ｇ、６．７９ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）とメタノール（４．０７ｍＬ）、ＴＨＦ（３６．６ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、３．５５ｍＬ、１７．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＭＰ（１３０ｍＬ）で３回、水（１３０ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔ（０．２Ｍ、ＮＭＰ溶液　１３０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１３０ｍＬ）で３回、メタノール（１３０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１３０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｃ００３−０３Ｒ（担持量０．５１１ｍｍｏｌ／ｇ、５．８８ｇ、３．００ｍｍｏｌ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（０．０１０ｍＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、ろ液にＮＭＰ（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた溶液のうち０．０５０ｍＬにアセトニトリル（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｃ００３が１００％観測された。

　化合物Ｃ００３
　極大波長：２６７ｎｍ。
　保持時間：０．８０６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　実施例１−１−８：化合物Ｃ００４−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２０ｍＬのガラスバイアルに、カルボン酸レジン（Ｃ００１−０３Ｒ）（担持量２．１９ｍｍｏｌ／ｇ、１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。エチル　４−［４−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］フェニル］ベンゾアト（Ｃ１０２）（０．１０６ｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０３３ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．２９８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．３４１ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間振とうした。ピペリジン（１．３０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（１．７９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２．０５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で３回、メタノール（２０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｃ００４−０３Ｒ（担持量０．２００ｍｍｏｌ／ｇ、１．２５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（１０μＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＮＭＰ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にアセトニトリル（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｃ００４が１００％観測された。

　化合物Ｃ００４
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０８５分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１−９：化合物Ｃ００５−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、１０ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ００４−０３Ｒ（担持量０．２００ｍｍｏｌ／ｇ、１．２５ｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（７．２ｍＬ）、メタノール（０．８ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、０．８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で３回、水（２０ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔ（０．２Ｍ、ＮＭＰ溶液、２０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で３回、メタノール（２０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｃ００５−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、１．１６ｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（１０μＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＮＭＰ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にアセトニトリル（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｃ００５が１００％観測された。

　化合物Ｃ００５
　極大波長：２９３ｎｍ。
　保持時間：０．７７５分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１−１０：化合物Ｃ００６−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２０ｍＬのガラスバイアルに、カルボン酸レジン（Ｃ００１−０３Ｒ）（担持量２．１９ｍｍｏｌ／ｇ、１．００ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。エチル　４−［４−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］フェニル］ベンゾアト（Ｃ１０２）（０．０２５ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）とピペリジン（０．０３３ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．２９８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．３４１ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間振とうした。ピペリジン（１．３０ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（１．７９ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２．０５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で３回、メタノール（２０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｃ００６−０３Ｒ（担持量０．０５０ｍｍｏｌ／ｇ、１．１８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を得た。

　実施例１−１−１１：化合物Ｃ００７−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、１０ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ００６−０３Ｒ（担持量０．０５０ｍｍｏｌ／ｇ、１．１８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（７．２ｍＬ）、メタノール（０．８ｍＬ）、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、０．８ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で３回、水（２０ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔ（０．２Ｍ、ＮＭＰ溶液、２０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で３回、メタノール（２０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｃ００７−０３Ｒ（担持量０．０５０ｍｍｏｌ／ｇ、１．１０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を得た。

　実施例１−１−１２：化合物ＡＡ００１−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物Ｃ００７−０３Ｒ（担持量０．０５０ｍｍｏｌ／ｇ、０．０３０ｇ、１．５μｍｏｌ）とＮＭＰ（０．３００ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ピペラジン（０．５ＭｎｍＰ溶液、３０．０μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．５ＭｎｍＰ溶液、３０．０μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（２．３４μＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１４時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ（０．６ｍＬ）を用いてフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．６ｍＬ）で２回、メタノール（０．６ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物ＡＡ００１−０３Ｒ（担持量０．０５０ｍｍｏｌ／ｇ、２５．６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（０．０２０ｍＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、フィルター上のレジンをＮＭＰ（０．０５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液５０μＬにアセトニトリル（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物ＡＡ００１が８８．９％の純度で観測された。

　化合物ＡＡ００１
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　２８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．４７１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。
実施例１−１−１２で合成法を例示したＡＡ００１−０３Ｒは、これ以降の実施例において、化合物Ｄ０２１−０３Ｒと表記することもある。

　実施例１−１−１３：化合物ＡＡ００３−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、８ｍＬのガラスバイアルに化合物ＡＡ００１−０３Ｒ（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、２９８ｍｇ、５８．１μｍｏｌ）とＮＭＰ（４．４７ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。５−ヒドロキシ−２−ニトロ安息香酸（ＡＡ００２、２６．６ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（１９．８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２２．６μＬ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間振とうした。窒素雰囲気下、反応混合物にメタノール（４４７μＬ）と水酸化リチウム（２Ｍ水溶液、４４７μＬ、０．８９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ（５．９６ｍＬ）を用いてフィルター上に移し、ＮＭＰ（５．９６ｍＬ）で２回、水で（５．９６ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔ（０．２Ｍ、ＮＭＰ溶液、５．９６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５．９６ｍＬ）で３回、メタノール（５．９６ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５．９６ｍＬ）で３回、ヘプタン（５．９６ｍＬ）で３回、洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物ＡＡ００３−０３Ｒ（担持量０．１８９ｍｍｏｌ／ｇ、２７５．２ｍｇ、５２．０μｍｏｌ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（０．０２０ｍＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、フィルター上のレジンをＮＭＰ（０．０５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液５０μＬにアセトニトリル（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物ＡＡ００３が９５．６％の純度で観測された。

　化合物ＡＡ００３
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８１７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　実施例１−１−１４：化合物ＡＡ０１３−０３Ｒの合成

　化合物ＡＡ００１−０３Ｒ（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、３７．０ｍｇ、７．４μｍｏｌ）と３−ヒドロキシ−５−ニトロ安息香酸（ＡＡ０１２、３．９６ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１−１３と同様の方法で合成し、化合物ＡＡ０１３−０３Ｒ（担持量０．１８９ｍｍｏｌ／ｇ、３２．４ｍｇ、６．５μｍｏｌ）を得た。

　化合物ＡＡ０１３
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８５２分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　実施例１−１−１５：ＡＡ０１５−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物ＡＡ００１−０３Ｒ（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、１０．０ｍｇ、１．９５μｍｏｌ）とＮＭＰ（１５０ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。３−フルオロ−４−ニトロフェノール（ＡＡ０１４、１．５３ｍｇ、９．７５μｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（３．４１μＬ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２４時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ（０．２ｍＬ）を用いてフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．２ｍＬ）で２回、水で（０．２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（０．２ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔ（０．２Ｍ、ＮＭＰ溶液、０．２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（０．２ｍＬ）で３回、メタノール（０．２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．２ｍＬ）で３回、ヘプタン（０．２ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物ＡＡ０１５−０３Ｒ（担持量０．１８９ｍｍｏｌ／ｇ、１０．０ｍｇ、１．８９μｍｏｌ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（０．０２０ｍＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、フィルター上のレジンをＮＭＰ（０．０５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液５０μＬにアセトニトリル（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物ＡＡ０１５が９６．９％の純度で観測された。

　化合物ＡＡ０１５
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９３７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　実施例１−１−１６：ＡＡ０１７−０３Ｒの合成

　化合物ＡＡ００１−０３Ｒ（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、３７．０ｍｇ、７．４μｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル安息香酸（ＡＡ０１６、３．６０ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−１−１３と同様の方法で合成し、化合物ＡＡ０１７−０３Ｒ（担持量０．１８９ｍｍｏｌ／ｇ、３２．１ｍｇ、６．１μｍｏｌ）を得た。

　化合物ＡＡ０１７
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８４３分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　実施例１−２：主に実施例２−２で用いる反応検討用基質、混合物ライブラリで用いるビルディングブロックなどの合成
　実施例１−２−１：４−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド（化合物Ｅ００２）の合成法
　実施例１−２−７および実施例１−２−９で使用したナフトール試薬（化合物Ｅ００２、化合物Ｅ００３）は以下に示す方法で合成した。

　実施例１−２−２：４−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド（化合物Ｅ００５）の合成
　４−ブロモ−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド（化合物Ｅ００４）（６０ｇ、２０４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（５１０ｍＬ）溶液に１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（３３．３ｍＬ，２４５ｍｍｏｌ）とｔＢｕＯＫ（２５．２ｇ，２２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。９０℃で１時間３０分攪拌した後、反応溶液に水（１Ｌ），ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）とヘキサン（２００ｍＬ）を加え、有機層を抽出した。有機層を食塩水で洗浄した後、減圧濃縮し、標題化合物（化合物Ｅ００５）を粗生成物として得た。これ以上の精製は実施せずに次の反応を行った。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４１２［Ｍ—Ｈ］⁻。
　保持時間：１．３１分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−２−３：１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトアミド（化合物Ｅ００６）の合成
　窒素雰囲気下、４−ブロモ−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド（化合物Ｅ００５）（８５ｇ，２０５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン，Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（８．３８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（６０．４ｇ，６１５ｍｍｏｌ）にジオキサン（１０２６ｍＬ）を室温で加え、９０℃で２時間加熱し、標題化合物（化合物Ｅ００６）を粗生成物の溶液として得た。これ以上の精製は実施せずに次の反応を行った。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．４５分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−２−４：４−（４−ブロモフェニル）−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド（化合物Ｅ００７）の合成
　窒素雰囲気下、前工程（実施例１−２−２）で得た、１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ナフトアミド（化合物Ｅ００６）（９５ｇ，２０５ｍｍｏｌ）を含む反応溶液に１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（６９．６ｇ、２４６ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（８．３７ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を室温で加え攪拌した。反応溶液にリン酸カリウム（１３１ｇ，６１５ｍｍｏｌ）と水（１３７ｍＬ）を室温で加えた後、９０℃で２時間攪拌した。反応溶液の有機層をシリカゲル（３００ｍＬ）でろ過し、酢酸エチル（８００ｍＬ）で溶出した。
　ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル／ヘキサン，０−３５％）、茶色アモルファスの粗生成物を得た。得られた粗生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）とヘキサン（１８０ｍＬ）の混合溶媒で粉砕洗浄し、得られた個体をろ過して溶媒を除去し、白色固体の標題化合物（化合物Ｅ００７、５１％、５０．７ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を得た。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４８８［Ｍ—Ｈ］⁻。
　保持時間：１．５０分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−２−５：４−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド（化合物Ｅ００２）の合成
　（４−（４−ブロモフェニル）−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド）（６２．６ｇ，１２８ｍｍｏｌ）（化合物Ｅ００７）のＤＣＭ（６３８ｍＬ）溶液にＴＦＡ（４８．８ｍＬ，６３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮した後に、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え再び減圧下濃縮した。ヘキサン（５００ｍＬ）を加えて粉砕洗浄し、得られた個体を酢酸エチル（３０ｍＬ）とヘキサン（２７０ｍＬ）の混合溶媒で洗浄し、白色固体を得た。得られた個体を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加えた。有機層を抽出し、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）とヘキサン（５００ｍＬ）で粉砕洗浄し、白色固体の標題化合物（化合物Ｅ００２、８５％、４０．１ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を得た。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．４１分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−２−６：４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド（化合物Ｅ００３）の合成
　５−ブロモ−２−ヨードピリジンを用いて、実施例１−２−４（化合物Ｅ００７）、実施例１−２−５（化合物Ｅ００２）と同様の方法で合成した。

　４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（（４−メトキシベンジル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド（化合物Ｅ００８）
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．３２分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフト アミド（化合物Ｅ００３）
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−２−７：化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、臭素化Ｗａｎｇレジン（化合物Ｅ００１，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、５３４４７１、１００−２００ｍｅｓｈ，担持量：０．５ｍｍｏｌ／ｇ，１％架橋）（１０ｇ，５．００ｍｍｏｌ）と４−（４−ブロモフェニル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド（化合物Ｅ００２、３．７０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）にＮＭＰ（２００ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。ｔＢｕＯＫ（１．０７ｇ，９．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１８時間振とうした。反応懸濁液をフィルター付きカラムへ移し、窒素圧をかけて反応液を除去した後に、ＮＭＰ（２００ｍＬ）で３回レジンの洗浄を行った。さらに水（２００ｍＬ）で３回、メタノール（２００ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で３回繰り返しレジンの洗浄を行い、得られたレジンを減圧下で一晩乾燥させ、標題化合物（化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ）を得た（１０．２ｇ、担持量：０．４ｍｍｏｌ／ｇ）。

　実施例１−２−８：化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒの担持量決定
　レジンに担持された担持量（ｍｍｏｌ／ｇ）は、以下の方法で決定した。
　以下は実験操作の一例であり、全てのロットに関する担持量を一律で規定するものではない。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（３１．０ｍｇ）、ＤＣＭ（２．７０ｍＬ）とペンタメチルベンゼン（２３０ｍｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振とうした。ＴＦＡ（３００μＬ，２．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間振とうした。反応の上澄み溶液を３０μＬサンプリングしてＴＦＥ（１１７０μＬ）に希釈し、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応追跡を行った。

　得られたＥ００２のＵＶ面積％と検量線から溶液中の濃度を算出し、レジンに担持されているＥ００２の量を求めた。その結果担持量を０．４０ｍｍｏｌ／ｇと算出した。分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３７０．０，３７２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．４５分。

　実施例１−２−９：化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒの合成

　４−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ナフトアミド（化合物Ｅ００３）を用いて、実施例１−２−７（化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ）と同様の方法で合成した。
　（担持量：０．３７ｍｍｏｌ／ｇ）

　実施例１−２−１０：化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒの担持量は実施例１−２−８と同様の方法を用いて決定した。

　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３７１．０，３７３．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２１分。

　実施例１−２−１１：｛１−［３−エトキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−イル｝ボロン酸（ＢＢ０６）の合成法

　実施例１−２−１２：３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物Ｅ０１０）の合成
　３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物Ｅ００９）（２．０８ｇ，７ｍｍｏｌ），４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール（１．０８ｇ，１０．５ｍｍｏｌ），ヨウ化銅（０．１３３ｇ，０．７００ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３０ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２．９０ｇ，２１．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（１７．５ｍＬ）溶液を、３回窒素置換した。１１０℃で１６時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で５回洗浄した。ろ液を塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）で２回、水（４０ｍＬ）で１回、飽和食塩水（４０ｍＬ）で１回洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（酢酸エチル／ヘキサン，２０％）、白色固体の標題化合物（化合物Ｅ０１０、８７％、１．９３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を得た。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．３３分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−１）。

　実施例１−２−１３：３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物Ｅ０１１）の合成
　（３−（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物Ｅ０１０）（１．９３ｇ，６．０６ｍｍｏｌ），ビス（ピナコラート）ジボロン（１．９２ｇ，７．５７ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４２４ｍｇ，０．９０８ｍｍｏｌ），アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド　ダイマー（１１１ｍｇ，０．３０３ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（１．４９ｇ，１５．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）溶液を、窒素置換した。９０℃で１６．５時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で５回洗浄した。ろ液を飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた淡黄色油状の標題化合物（化合物Ｅ０１１）は精製せず、混合物のまま次の工程に用いた。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．５３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−２−１４：（１−（３−（エトキシカルボニル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ボロン酸（ＢＢ０６）の合成
　前工程（実施例１−２−１３）で得られた３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物Ｅ０１１）（６．０６ｍｍｏｌ相当）と、過ヨウ素酸ナトリウム（６．４８ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．３４ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）、アセトン（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）を室温で１９時間攪拌した。混合物に酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた。有機層を抽出後、さらに酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液、５０−１００％）にて精製した。得られた固体を桐山ロートを使い、水（１５ｍＬ）で５回洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し、標題化合物（ＢＢ０６、５５％、１．０９ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）を得た。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０２分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−３：主に実施例２−３で用いる反応検討用基質、ならびに混合物ライブラリで用いるビルディングブロックなどの合成
　実施例１−３−１：３−エチニル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（ＢＢ２５）の合成

　実施例１−３−２：３−（トリフルオロメチル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）安息香酸エチル（化合物Ｅ０１２）の合成
　窒素雰囲気下、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（化合物Ｅ００９、１．４９ｇ，５ｍｍｏｌ），トリメチルシリルアセチレン（１．３９ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ），ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（０．１７５ｇ，０．２５ｍｍｏｌ），ヨウ化銅（４８ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミン（１４．９ｍＬ，１０７ｍｍｏｌ）溶液を、９０℃で２．５時間攪拌した。混合物をセライトでろ過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で４回洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル）で精製（酢酸エチル／ヘキサン，１０％）し、淡茶色オイルの標題化合物（化合物Ｅ０１２、１０４％、１．６４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を得た。
　保持時間：１．７０分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．２６（ｓ，９Ｈ）。

　実施例１−３−３：３−エチニル−５−（トリフルオロメチル）安息香酸エチル（ＢＢ２５）の合成
　３−（トリフルオロメチル）−５−（（トリメチルシリル）エチニル）安息香酸エチル（化合物Ｅ０１２、１．６４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．７２１ｇ，５．２２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０．８ｍＬ）溶液を室温で１時間半攪拌した。混合物をセライトでろ過し、メタノール（２０ｍＬ）で３回、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回洗浄した。ろ液を濃縮した。残渣をＤＭＳＯと０．１％ギ酸水溶液に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィーで精製（０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液、５０−１００％）した。濃縮後、得られた残渣に酢酸エチルと水を加えた。有機層を抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、淡茶色オイルの標題化合物（ＢＢ２５、８９％、１．１２　ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）を得た。
　保持時間：１．３２分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）
　極大波長：２１３ｎｍ

　実施例１−３−４：５−エチニルニコチン酸エチル（ＢＢ２６）の合成

　５−エチニルピリジン−３−カルボン酸（化合物Ｅ０１３、１．５ｇ，１０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）溶液に、０℃でＤＭＡＰ（１．２５ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）とＷＳＣＩ・ＨＣｌ（３．９１ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。エタノール（１．１２ｍＬ、２０．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。混合物にギ酸を加え、逆相カラムクロマトグラフィーで精製し（０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液、５−３５％）、茶色固体の標題化合物（ＢＢ２６、５０％、０．８９　ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を得た。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　１７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９１分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−４：主に実施例２−４、２−５で用いる反応検討用基質、ならびに混合物ライブラリで用いるビルディングブロックなどの合成
　実施例１−４−１：４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）の合成法

　５０ｍＬのナスフラスコにアリルアルコール（１０．００ｍＬ）とＫＯｔＢｕ（９６．００ｍｇ，０．８５４ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１０分間撹拌した。エチル　４−ピペラジン−１−イルベンゾアト（化合物Ｂ０１０、１ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣にアリルアルコール（１２ｍＬ）を加え、１００℃で１６．５時間撹拌した。混合物を室温まで冷却後、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（酢酸エチル／ヘキサン、５０−１００％）、無色ワックス状固体の標題化合物（ＢＢ２７、６９．０％、０．７２ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．５９５分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．７９５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９５６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．０７２−５．９７７（ｍ，１Ｈ），５．３８７−５．３３２（ｍ，１Ｈ），５．２６２−５．２２５（ｍ，１Ｈ），４．７３７−４．７１６（ｍ，２Ｈ），３．２２９−３．２０４（ｍ，４Ｈ），２．８１６−２．７９０（ｍ，４Ｈ），２．３２３（ｂｓ，１Ｈ）。
　実施例１−４−１で合成法を例示したＢＢ２７は、これ以降の実施例において、化合物Ｄ０４９と表記することもある。

　実施例１−４−２：６−［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（ＡＣ０１２）の合成法

　５０ｍＬのナスフラスコに６−クロロピリダジン−３−カルボン酸（ＡＣ０１０、ＣＡＳ：５０９６−７３−１、１．００ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル　ピペラジン−１−カルボキシレート（ＡＣ０１１、ＣＡＳ：５７２６０−７１−６、１．７６ｇ、９．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（３．３０ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ，３．０当量）、アセトニトリル（１５．００ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃にて８７時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却後、ギ酸を加え、逆相カラムクロマトグラフィーで精製した（０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液、１５−５０％）。凍結乾燥し、標題化合物（ＡＣ０１２、６６％、１．９５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を得た。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３０９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．７０分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−４−３：プロプ−２−エニル　６−［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボキシレート（ＡＣ０１３）の合成法

　１００ｍＬのナスフラスコに、６−［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（ＡＣ０１２、２．１０ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）とＫ_２ＣＯ_３（２．８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＭＡ（１８．２ｍＬ）、アリルブロマイド（０．７１ｍＬ，８．１７ｍｍｏｌ，１．２当量）を加え、窒素雰囲気下、室温にて３時間４５分撹拌した。ＤＭＡ（９．１ｍＬ）、Ｋ_２ＣＯ_３（２．８２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、３．０当量）、アリルブロマイド（０．８８ｍＬ，１０．２ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、窒素雰囲気下、室温にて４０時間撹拌した。反応溶液にギ酸（３．６６ｍＬ）とＨ_２Ｏを加え、逆相カラムクロマトグラフィーで精製した（０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液、１５−６５％）。濃縮後、得られた懸濁液を桐山ロートにてろ過した。減圧下乾燥し、標題化合物（ＡＣ０１３、５７％、１．３５ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を得た。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０６分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−４−４：６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸アリル（ＢＢ２８）の合成法

　５０ｍＬのナスフラスコに、プロプ−２−エニル　６−［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボキシレート（ＡＣ０１３、１．２３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）とＴＦＥ（１５．４ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下、室温にてトリメチルシリルクロライド（２．２６ｍＬ、１７．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、室温にて３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後に、得られた残渣にＤＩＰＥＡ（３．３９ｍＬ）を加え、ＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し（ＤＣＭ／メタノール、０−１０％）、標題化合物（ＢＢ２８、９１％、０．８０　ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を得た。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　２４９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．３９、０．４６分（二峰性のピーク形状のため）（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１２−６．０２（ｍ，１Ｈ），５．４４（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．０２−２．９９（ｍ，４Ｈ）。

　実施例１−４−５：ｔｅｒｔ−ブチル　６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキシレート（ＢＢ２９）の合成法

　５０ｍＬのナスフラスコにｔｅｒｔ−ブチル　６−クロロピリダジン−３−カルボキシレート（ＡＣ０１５、ＣＡＳ：１３４０５０６−５５−９、３．００ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１１６ｍｇ、０．９４６ｍｍｏｌ、０．０５当量）、アセトニトリル（２３．７ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（９．９１ｍＬ，５６．８ｍｍｏｌ，３．０当量）を加えた。Ｂｏｃ_２Ｏ（６．１９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、窒素雰囲気下、８０℃にて１時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却した後に、ピペラジン（ＡＣ０１６、ＣＡＳ：１１０−８５−０、９．４６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、窒素雰囲気下、８０℃にて１時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、ギ酸を加え、逆相カラムクロマトグラフィーで精製した（０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液、５−２０％）。濃縮後、得られた残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（酢酸エチル／ヘキサン、０−２０％の後、ＤＣＭ／メタノール、０−１０％）し、標題化合物（ＢＢ２９、４３％、２．１７ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）を得た。

　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　２６５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．５３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，４Ｈ）。

　実施例１−４−６：プロパン−２−イル　６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキシレート（ＡＣ０１９）の合成法

　２０ｍＬのナスフラスコにプロパン−２−イル　６−クロロピリダジン−３−カルボキシレート（ＡＣ０１８、ＣＡＳ：３２１９４６−０９−２、１００ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）とピペラジン（ＡＣ０１６、１２９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＤＭＡＰ（６．１ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ，０．１当量）、アセトニトリル（２．４９ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（１３１μＬ，０．７４８ｍｍｏｌ，１．５当量）を加え、窒素雰囲気下、７０℃にて１．５時間加熱撹拌した。反応溶液を室温まで冷却後、反応液をＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）にて希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、飽和食塩水（１０ｍＬ）にて洗浄した。有機層をフェーズセパレーターにてろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル）にて精製（酢酸エチル／ヘキサン、０−２０％の後、ＤＣＭ／メタノール、０−１０％）し、標題化合物（ＡＣ０１９、５２％、６５ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を得た。

　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　２５１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．４６、０．４８分（二峰性のピーク形状のため）（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３７−５．２８（ｍ，１Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．０１−２．９９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。

　実施例１−４−７：固相担持された芳香族アルデヒド（ＡＣ００３−０１Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（２０ｍｇ、担持量０．２９ｍｍｏｌ／ｇ）とＮＭＰ（３５０μＬ）を加え室温で１時間振とうした。（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（ＢＢ１７）（１２．２ｍｇ、５８．０μｍｏｌ，６．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（１．５Ｍ、２３．２μＬ、３５．０μｍｏｌ，６．０当量）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液（０．０４Ｍ、２９．０μＬ、１．１６μｍｏｌ，２０ｍｏｌ％）を加え、９０℃で１４時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（４００μＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）溶液（４００μＬ）で３回、水（４００μＬ）で３回、メタノール（４００μＬ）で３回、ＤＣＭ（４００μＬ）で３回洗浄した後に、減圧下でレジンを乾燥し、標題化合物ＡＣ００３−０１Ｒを得た。

　反応追跡
　任意の時間経過時に、窒素雰囲気下で反応液とレジンの懸濁液１０μＬサンプリングしてフィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、メタノール（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ（１０００μＬ）に溶解させ、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　分析対象化合物；４−［４−（４−ホルミル−３，５−ジメトキシフェニル）フェニル］−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−２−カルボキサミド（ＡＣ００３）

　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４５６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．３０分。

　実施例１−４−８：固相担持された芳香族アルデヒド（ＡＣ００４−０１Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（２０ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ）と１，４−ジオキサン（２００μＬ）を加え、室温で１時間振とうした。（２−ホルミルフェニル）ボロン酸（ＢＢ０８）（６．７ｍｇ、４４μｍｏｌ，６．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（１０．２ｍｇ、４４μｍｏｌ，６．０当量）、ピナコール（５．３ｍｇ，４４μｍｏｌ，６．０当量）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３の１，４−ジオキサン溶液（０．０４Ｍ、３７μＬ、１．５μｍｏｌ，２０ｍｏｌ％）を加え、９０℃で終夜振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（４００μＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）溶液（４００μＬ）で３回、水（４００μＬ）で３回、メタノール（４００μＬ）で３回、ＤＣＭ（４００μＬ）で３回洗浄した後に、減圧下でレジンを乾燥し、標題化合物ＡＣ００４−０１Ｒを得た。

　反応追跡
　任意の時間経過時に、窒素雰囲気下で反応液とレジンの懸濁液１０μＬサンプリングしてフィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、メタノール（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＤＭＩ（２５０μＬ）に溶解させた。その溶液（５０μＬ）をアセトニトリル（２５０μＬ）にて希釈してＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　分析対象化合物；４−［５−（２−ホルミルフェニル）ピリジン−２−イル］−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−２−カルボキサミド（ＡＣ００４）

　ＭＳ：ｍ／ｚ　３９７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１４分。

　実施例１−４−９：固相担持された芳香族アルデヒド（ＡＣ００６−０１Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（２０ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ）と１，４−ジオキサン（２００μＬ）を加え、室温で１時間振とうした。（５−ホルミルチオフェン−３−イル）ボロン酸（ＢＢ１０）（６．７ｍｇ、４４μｍｏｌ，６．０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４・Ｈ_２Ｏ（１０．２ｍｇ、４４μｍｏｌ，６．０当量）、ピナコール（５．３ｍｇ，４４μｍｏｌ，６．０当量）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３の１，４−ジオキサン溶液（０．０４Ｍ、３７μＬ、１．５μｍｏｌ，２０ｍｏｌ％）を加え、９０℃で終夜振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（４００μＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）溶液（４００μＬ）で３回、水（４００μＬ）で３回、メタノール（４００μＬ）で３回、ＤＣＭ（４００μＬ）で３回洗浄した後に、減圧下でレジンを乾燥し、標題化合物ＡＣ００４−０１Ｒを得た。

　反応追跡
　任意の時間経過時に、窒素雰囲気下で反応液とレジンの懸濁液１０μＬサンプリングしてフィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、メタノール（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＤＭＩ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をアセトニトリル（２５０μＬ）にて希釈しＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　分析対象化合物；４−［５−（５−ホルミルチオフェン−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−２−カルボキサミド（ＡＣ００６）

　ＭＳ：ｍ／ｚ　４０３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１０分。

　実施例１−４−１０：固相担持された芳香族アルデヒド（ＡＣ００８−０１Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（０．４０ｍｍｏｌ／ｇ，５０ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（４３８μＬ）とＤＩＡ（６３μＬ）を加え、１時間室温下振とうした。メチル　２−エチニルベンゾアト（ＢＢ２３）（１５．６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ，６．０当量）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１１．６ｍｇ，０．０１０ｍｍｏｌ，５０ｍｏｌ％）を加え、８０℃で２２時間振とうした。反応液を室温に冷却し、反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）溶液（１０００μＬ）で３回、水（１０００μＬ）で３回、メタノール（１０００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１０００μＬ）で３回洗浄した後に、減圧下でレジンを乾燥し、標題化合物ＡＣ００８−０１Ｒを得た。

　純度確認
　乾燥後の一部のレジンをフィルター付きピペットチップに移し、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０　μＬ）をアセトニトリル（２５０μＬ）にて希釈しＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　分析対象化合物；４−［４−［２−（２−ホルミルフェニル）エチニル］フェニル］−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−２−カルボキサミド（ＡＣ００８）

　ＭＳ：ｍ／ｚ　４２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．５０分。

　実施例１−４−１１：固相担持された芳香族アルデヒド（ＡＣ００９−０１Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，５０ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（４３８μＬ）とＤＩＡ（６３μＬ）を加え、１時間室温下振とうした。メチル　２−エチニルベンゾアト（ＢＢ２３）（１４．４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，６．０当量）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（１０．７ｍｇ，０．００９ｍｍｏｌ，５０ｍｏｌ％）を加え、８０℃で２２時間振とうした。反応液を室温に冷却し、反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）溶液（１０００μＬ）で３回、水（１０００μＬ）で３回、メタノール（１０００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１０００μＬ）で３回洗浄した後に、減圧下でレジンを乾燥し、標題化合物ＡＣ００９−０１Ｒを得た。

　純度確認
　乾燥後の一部のレジンをフィルター付きピペットチップに移し、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をアセトニトリル（２５０μＬ）にて希釈しＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　分析対象化合物；４−［５−［２−（２−ホルミルフェニル）エチニル］ピリジン−２−イル］−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−２−カルボキサミド（ＡＣ００９）

　ＭＳ：ｍ／ｚ　４２１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．３０分。

　実施例１−４−１２：固相担持ＡｒＣＯＣＨ _３ （Ｂ０１３−０１Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、１０ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（３３８ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（５．６８ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。（４−アセチルフェニル）ボロン酸（ＢＢ１８）（２０５ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ、１０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、６当量）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２当量）と脱気処理した水（５６８μＬ）を加え、９０℃で２０時間振とうした。反応容器を室温に冷却後、反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（７ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）溶液（７ｍＬ）で３回、水（７ｍＬ）で３回、メタノール（７ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（７ｍＬ）で３回洗浄した後に減圧下で乾燥し、化合物（Ｂ０１３−０１Ｒ）を得た。

　化合物Ｂ０１３−０１Ｒをサンプリングしてフィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、メタノール（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ—アセトニトリル（２００−８００μＬ）に溶解させ、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで純度を測定した。

　４−［５−（４−アセチルフェニル）ピリジン−２−イル］−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−２−カルボキサミド：化合物Ｂ０１３
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］^＋４１１．１。
　保持時間：１．１６４分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　実施例１−４−１３：固相担持ＡｒＣＯＣＨ _３ （Ｂ０２１−０１Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、１０ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（３５７ｍｇ、担持量０．３５ｍｍｏｌ／ｇ，０．１２５ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（５．６８ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。（４−アセチルフェニル）ボロン酸（ＢＢ１８）（２０５ｍｇ、１．２５０ｍｍｏｌ、１０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（１５９ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、６当量）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３（１６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、０．２当量）と脱気処理した水（５６８μＬ）を加え、９０℃で７時間振とうした。反応容器を室温に冷却後、反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（７ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）溶液（７ｍＬ）で３回、水（７ｍＬ）で３回、メタノール（７ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（７ｍＬ）で３回洗浄した後に減圧下で乾燥し、化合物（Ｂ０２１−０１Ｒ）を得た。

　化合物Ｂ０２１−０１Ｒをサンプリングしてフィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、メタノール（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ—アセトニトリル（２００−８００μＬ）に溶解させ、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで純度を測定した。

　４−［４−（４−アセチルフェニル）フェニル］−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−２−カルボキサミド：化合物Ｂ０２１
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４１０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．３６８分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　実施例１−４−１４：固相担持ＡｒＣＯＣＨ _３ （Ｂ０２５−０１Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、１０ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（１２５ｍｇ、担持量０．３５ｍｍｏｌ／ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１．９９ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。（４−アセチル−３−フルオロフェニル）ボロン酸（ＢＢ１２）（８０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１０当量）、Ｋ_３ＰＯ_４（５．６９ｍｇ、８．７５ｍｍｏｌ、６当量）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３（５．６９ｍｇ、８．７５μｍｏｌ、０．２当量）と脱気処理した水（１９９μＬ）を加え、９０℃で１５時間振とうした。反応容器を室温に冷却後、反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２．５ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）溶液（２．５ｍＬ）で３回、水（２．５ｍＬ）で３回、メタノール（２．５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）で３回洗浄した後に減圧下で乾燥し、化合物（Ｂ０２５−０１Ｒ）を得た。

　化合物Ｂ０２５−０１Ｒをサンプリングしてフィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、メタノール（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１００μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ（２００μＬ）に溶解させ、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで純度を測定した。

　４−［４−（４−アセチル−３−フルオロフェニル）フェニル］−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−２−カルボキサミド：化合物Ｂ０２５
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４２８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．４６１分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　実施例１−５：主に実施例２−５、２−７で用いる反応検討用基質、ならびに混合物ライブラリで用いるビルディングブロックなどの合成
　実施例１−５−１：化合物ＡＥ０２５−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、３０ｍＬのガラスバイアルに、化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（担持量０．４００ｍｍｏｌ／ｇ、１．００ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１３ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（ＢＢ４３）（０．４７５ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム三水和物（０．５０９ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３（０．１０６ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、水（１．３ｍＬ）を加え、９０℃で２１時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ、ＮＭＰ／水＝１／１溶液、２０ｍＬ）で３回、水（２０ｍＬ）で３回、メタノール（２０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回、ヘプタン（２０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で１時間乾燥させ、化合物ＡＥ０２５−０１Ｒ（１．１０２ｇ）を得た。
　得られた固相の一部を０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液に浸した。溶液の一部のＬＣ／ＭＳ測定を行うことで、ＡＥ０２５とその加水分解体ＡＥ０２６が観測された。

　化合物ＡＥ０２５
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．４９３分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、３１９ｎｍ）。

　実施例１−５−２：化合物ＡＥ０２６−０１Ｒの合成

　３０ｍＬのガラスバイアルに、化合物ＡＥ０２５−０１Ｒ（１．１０２ｇ）とＮＭＰ（１６ｍＬ）、メタノール（４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ、ＮＭＰ／水＝１／１溶液、２２ｍＬ）で３回、マロン酸（０．０５Ｍ、ＮＭＰ溶液、２２ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔ（０．２Ｍ、ＮＭＰ溶液、２２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２２ｍＬ）で３回、メタノール（２２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２２ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で１時間乾燥させ、化合物ＡＥ０２６−０１Ｒ（１．００１ｇ）を得た。

　得られた固相の一部を０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液に浸した。溶液の一部のＬＣ／ＭＳ測定を行うことで、ＡＥ０２６が観測された。

　化合物ＡＥ０２６
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．２２４分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、３１９ｎｍ）

　実施例１−５−３：化合物ＡＥ０２８−０１Ｒの合成

　３０ｍＬのガラスバイアルに、化合物ＡＥ０２６−０１Ｒ（１．００ｇ）とＮＭＰ（１７ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）（０．２９６ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（０．３０３ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（０．３２７ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜振とうした。
　反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で３回、メタノール（２０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で３回、ヘプタン（２０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で１時間乾燥させ、化合物ＡＥ０２８−０１Ｒ（１．１２４ｇ）を得た。

　得られた固相の一部を０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液に浸した。溶液の一部のＬＣ／ＭＳ測定を行うことで、ＡＥ０２８が観測された。

　化合物ＡＥ０２８
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　６５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．４９２分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、３１９ｎｍ）。

　実施例１−５−４：化合物ＡＥ０２９−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、３０ｍＬのガラスバイアルに、化合物ＡＥ０２８−０１Ｒ（１．１２４ｇ）とＴＨＦ（２２ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（０．１５６ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）とモルホリン（０．１９４ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間振とうした。
　反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＡＣ（０．０５Ｍ、ＮＭＰ／水＝１／１溶液、２２ｍＬ）で３回、マロン酸（０．０５Ｍ、ＮＭＰ溶液、２２ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔ（０．２Ｍ、ＮＭＰ溶液、２２ｍＬ）で３回、水（２２ｍＬ）で３回、メタノール（２２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２２ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で１時間乾燥させ、化合物ＡＥ０２９−０１Ｒ（１．０５４ｇ）を得た。

　得られた固相の一部を０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液に浸した。溶液の一部のＬＣ／ＭＳ測定を行うことで、ＡＥ０２９が観測された。

　化合物ＡＥ０２９
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　６１８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２１６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、３１９ｎｍ）。
　実施例１−５−４で合成法を例示したＡＥ０２９−０１Ｒは、これ以降の実施例において、化合物ＢＡＤ００６−０１Ｒと表記することもある。

　実施例１−６：主に実施例２−８で用いる反応検討用基質、ならびに混合物ライブラリで用いるビルディングブロックなどの合成
　実施例１−６—１：２−ブロモ−４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシルスルファニル）ベンズアルデヒド（化合物ＡＥ００３）の合成

　２００ｍＬフラスコに入れた２−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（ＡＥ００１）（３．００ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９．６ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（５．７８ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）を加えた。容器を窒素で置換した後、０℃に冷やして３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデカン−１−チオール（ＡＥ００２）（７．１０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製し、標題化合物ＡＥ００３（６．０８ｇ、９．１７ｍｍｏｌ、６２％）を白色固体として得た。
　極大波長：３０９ｎｍ。
　保持時間：１．１５６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ５０−２）。

　実施例１−６—２：２−（４−クロロフェニル）−４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシルスルファニル）ベンズアルデヒド（化合物ＡＥ００５）の合成

　１００ｍＬフラスコに２−ブロモ−４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシルスルファニル）ベンズアルデヒド（ＡＥ００３）（１．００ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）と（４−クロロフェニル）ボロン酸（ＡＥ００４）（０．２５９ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．２３ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ_３）ＰｄＣｌ_２（０．１０６ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２．９２ｍＬ）、水（２．１５４ｍＬ）を加えた。容器を窒素で置換した後、８０℃で１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで薄め、水を加えた。有機層を抽出し、濃縮後、得られた残渣を固相抽出（ＦｌｕｏｒｏＦｌａｓｈ（登録商標）、８０％メタノール水溶液、続いてメタノール）で精製した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製し、標題化合物ＡＥ００５（０．８８ｇ、１．３ｍｍｏｌ、８４％）を白色固体として得た。
　極大波長：３０８ｎｍ。
　保持時間：１．２２９分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ５０−２）。

　実施例１−６—３：４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシルスルファニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］安息香酸エチル（化合物ＡＥ００７）の合成

　２−（４−クロロフェニル）−４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシルスルファニル）ベンズアルデヒド（ＡＥ００５）（４００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．７６ｍＬ）溶液に、４−ピペラジン−１−イル安息香酸エチル（ＡＥ００６）（１７５ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）と酢酸（８３．０ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４４ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで薄め、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で１０分間撹拌した。フェーズセパレーターに通して水層を除き、ろ液を濃縮後、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、７０−１００％０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製し、標題化合物ＡＥ００７（１８９ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ、３６％）を白色固体として得た。
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　９１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０６５分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ５０−２）。

　実施例１−６—４：４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシルスルファニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］安息香酸二塩酸塩（化合物ＡＥ００８）の合成

　４−［４−［［２−（４−クロロフェニル）−４−（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシルスルファニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］安息香酸エチル（ＡＥ００７）（１８５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．８ｍＬ）／メタノール（０．２２５ｍＬ）溶液に５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４０５ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌し、続けて６０℃で３時間撹拌した。５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４０５ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。ＴＨＦ（１．８ｍＬ）とメタノール（０．２２５ｍＬ）、５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．４０５ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で終夜撹拌した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、７０−１００％０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解し、過剰量の４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。生じた固体をろ取し、標題化合物ＡＥ００８（１５６ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ、８０％）を薄黄色固体として得た。
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　８８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．７８８分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ５０−１）。

　実施例１−６—５：芳香族アルデヒド（ＡＥ０１０）の合成

　３００ｍＬフラスコにＡＥ００３（３．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）とＡＥ００９（０．６１２ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．６８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、（ＰＰｈ_３）ＰｄＣｌ_２（０．３１８ｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３８．８ｍＬ）、水（１．００ｍＬ）を加えた。容器を窒素で置換した後、８０℃で１．５時間撹拌した。室温に冷却し、ギ酸水溶液を添加した後に、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製し、標題化合物ＡＥ０１０（２．５１ｇ、３．８ｍｍｏｌ、９９％）を白色固体として得た。
　ＭＳ：ｍ／ｚ　６６１．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９２分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ５０−２）。

　実施例１−６—６：芳香族カルボン酸エステル体（ＡＥ０１２）の合成

　ＡＥ０１０（５００ｍｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．５６ｍＬ）溶液に、ＡＥ０１１（２０２ｍｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）と酢酸（１０９ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３２０ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで薄め、ＴＦＡを添加した後に、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、４０−８５％０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製し、標題化合物ＡＥ０１２（５５４ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ、８４％）を得た。
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　８６８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．３９分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ５０−１）。

　実施例１−６—７：芳香族カルボン酸（ＡＥ０１３）の合成

　ＡＥ０１２（５５４ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８．４ｍＬ）／メタノール（２．３１ｍＬ）／水（２．３１ｍＬ）溶液に水酸化リチウム（ＣＡＳ：１３１０−６５−２、１５３ｍｇ、６．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。反応液にＴＦＡを添加し、混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、３０−８０％０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＴＦＡ水溶液）で精製した。得られた粗生成物をジクロロメタンに溶解し、過剰量の４Ｍ塩化水素ジオキサン溶液を加え、室温で３０分間撹拌した。生じた固体をろ取し、標題化合物ＡＥ０１３（５４１ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、９１％）を得た。

　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　８５４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０５分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−１）。
　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ：８．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２４−８．１０（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ）。

　実施例１−６—８：固相担持された芳香族カルボン酸（ＡＥ０１６−０１Ｒ）の合成

　本実施例で使用したＥＢ２０−０２−０１Ｒは、実施例２−２−４にて合成した。窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持された芳香族エステル化合物：ＥＢ２０−０２−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，１５ｍｇ）、ＮＭＰ（６．０８ｍＬ，１６ｖ／ｗ）、メタノール（１．５２ｍＬ，４ｖ／ｗ）を加え、１時間室温下振とうした。ＮａＯＨ水溶液（５Ｍ、２２８μＬ）を加え、混合物を室温で２時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）溶液（１０００μＬ）で３回、水（１０００μＬ）で３回、メタノール（１０００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１０００μＬ）で３回洗浄した後に、減圧下でレジンを乾燥し、標題化合物ＡＥ０１６−０１Ｒを得た。

　純度確認
　乾燥後の一部のレジンをフィルター付きピペットチップに移し、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をアセトニトリル（２５０μＬ）にて希釈しＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　分析対象化合物；４−［６−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピリジン−３−イル］−３−フルオロ安息香酸（ＡＥ０１６）

　ＭＳ：ｍ／ｚ　４３１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０１分。

　実施例１−６—９：固相担持された芳香族カルボン酸アリルエステル（ＡＥ０１８−０１Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、８．０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、ＡＥ０１６−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，３５０ｍｇ）、ＮＭＰ（５．９５ｍＬ，１７ｖ／ｗ）を加え、室温にて１時間振とうした。ＢＢ２８（９６ｍｇ，３．０当量）、ＨＯＡｔ（１０６ｍｇ，６．０当量）、ＤＩＣ（１２１μＬ，６．０当量）を加え、混合物を室温で１４時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（３．５ｍＬ）で３回、メタノール（３．５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）で３回、ヘプタン（３．５ｍＬ）で３回洗浄した後に、減圧下でレジンを乾燥し、標題化合物ＡＥ０１８−０１Ｒを得た。

　純度確認
　乾燥後の一部のレジンをフィルター付きピペットチップに移し、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をアセトニトリル（２５０μＬ）にて希釈しＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　分析対象化合物；プロプ−２−エニル　６−［４−［４−［６−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピリジン−３−イル］−３−フルオロベンゾイル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボキシレート（ＡＥ０１８）

　ＭＳ：ｍ／ｚ　６６１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０７分。

　実施例１−６—１０：固相担持された芳香族カルボン酸（ＡＥ０１９−０１Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、２．０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持された芳香族カルボン酸：ＡＥ０１８−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，５７ｍｇ）、ＴＨＦ（８５５μＬ，１５ｖ／ｗ）を加え、室温下１時間振とうした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１．２ｍｇ）、モルホリン（６．４μＬ）を加え、混合物を室温で１時間振とうした。レジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きカラムに移し、ＮＭＰ（１．１４ｍＬ）で３回、メタノール（１．１４ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（０．３Ｍ、ＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ＝５：１溶液，１．１４ｍＬ）で３回、マロン酸（０．０５Ｍ、ＮＭＰ溶液、１．１４ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔ（０．２Ｍ、ＮＭＰ溶液、１．１４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１．１４ｍＬ）で３回、メタノール（１２．７ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１．１４ｍＬ）で３回、ヘプタン（１．１４ｍＬ）で３回繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題化合物ＡＥ０１９−０１Ｒを得た。

　純度確認
　乾燥後の一部のレジンをフィルター付きピペットチップに移し、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をアセトニトリル（２５０μＬ）にて希釈しＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。
　分析対象化合物；６−［４−［４−［６−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピリジン−３−イル］−３−フルオロベンゾイル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（ＡＥ０１９）

　ＭＳ：ｍ／ｚ　６２１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８６分。

　実施例１−６—１１：固相担持された芳香族カルボン酸エステル（ＡＥ０２１−０１Ｒ）の合成

　本実施例中で使用した芳香族アルデヒドＡＣ００９−０１Ｒは実施例１−４−１１にて合成した。窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持された芳香族アルデヒド：ＡＣ００９−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，２０ｍｇ）、ＤＣＥ（４００μＬ，２０ｖ／ｗ）を加え、室温下１時間振とうした。ＢＢ２９（１１．７ｍｇ，６．０当量）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（２８．６μＬ，１０当量）を加え、混合物を６０℃で１時間振とうした。室温に冷却後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．８ｍｇ，１２当量）ならびに酢酸（１．３μＬ，３．０当量）を加え、混合物を室温で２４時間振とうした。メタノール（４００μＬ）を反応液へ添加した後に、レジンの懸濁液をメタノール（４００μＬ）を使用してフィルター付きシリンジに移し（合計６回繰り返した）、メタノール（４００μＬ）で３回、炭酸水素ナトリウム（０．１５ＭｎｍＰ：Ｈ_２Ｏ＝１：５溶液，４００μＬ）で３回、水（４００μＬ）で３回、メタノール（４００μＬ）で３回、ＤＣＭ（４００μＬ）で３回繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題化合物ＡＥ０２１−０１Ｒを得た。

　純度確認
　乾燥後の一部のレジンをフィルター付きピペットチップに移し、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をアセトニトリル（２５０μＬ）にて希釈しＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　分析対象化合物；６−［４−［４−［６−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピリジン−３−イル］−３−フルオロベンゾイル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（ＡＥ０２１）

　ＭＳ：ｍ／ｚ　６６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９２分。

　実施例１−６—１２：固相担持された芳香族カルボン酸（ＡＥ０２２−０１Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持された芳香族カルボン酸エステル体：ＡＥ０２１−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，１６ｍｇ）、ＴＨＦ（２４０μＬ，１５ｖ／ｗ）、メタノール（２４μＬ，１．５ｖ／ｗ）を加え、室温下１時間振とうした。ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、２２μＬ）を加え、混合物を室温で２２時間振とうした。レジンの懸濁液をメタノールを使用してフィルター付きカラムに移し、ＮＭＰ（４３２μＬ）で３回、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．０５ＭｎｍＰ溶液、４３２μＬ）で３回、ＮＭＰ（４３２μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（４３２μＬ）で３回、ＤＣＭ（４３２μＬ）で３回繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題化合物ＡＥ０２２−０１Ｒを得た。

　純度確認
　乾燥後の一部のレジンをフィルター付きピペットチップに移し、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をアセトニトリル（２５０μＬ）にて希釈しＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　分析対象化合物；６−［４−［［２−［２−［６−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピリジン−３−イル］エチニル］フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（ＡＥ０２２）

　ＭＳ：ｍ／ｚ　６１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．７８分。

　実施例１−７：主に実施例２−９、２−１０で用いる反応検討用基質、ならびに混合物ライブラリで用いるビルディングブロックなどの合成
　実施例１−７−１：化合物Ｃ００８−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２０ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ００３−０３Ｒ（担持量０．５１１ｍｍｏｌ／ｇ、ジクロロメタン（０．０５０ｇ）含有、０．９５０ｇ、０．４６０ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１３．５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。３−ブロモ−４−メチルアニリン（Ｃ１０３）（０．１７１ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（０．１２５ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．１４３ｍＬ、０．９２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１８時間振とうした。反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＭＰ（１８ｍＬ）で３回、メタノール（１８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｃ００８−０３Ｒ（担持量０．４７１ｍｍｏｌ／ｇ、０．８９０ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（０．０１０ｍＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、ろ液にＮＭＰ（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた溶液のうち０．０５０ｍＬにアセトニトリル（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｃ００８が１００％観測された。

　化合物Ｃ００８
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３８２、３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２３２分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　実施例１−７−２：化合物Ｃ００９−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、５ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ００５−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、２５０ｍｇ、０．０５０２ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（３．７５ｍＬ）、３−ブロモアニリン（Ｃ１０４）（２０μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２９μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１５時間振とうした。３−ブロモアニリン（Ｃ１０４）（４１μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（５１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（５８μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で４時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／メタノール＝１：１（５ｍＬ）で１回、メタノール（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｃ００９−０３Ｒ（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、２４８ｍｇ、０．０４８４ｍｍｏｌ）を得た。

　Ｃ００９−０３Ｒを０．１Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸し、ＮＭＰ（０．０５ｍＬ）、アセトニトリル（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｃ００９が観測された。

　化合物Ｃ００９
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３６８、３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１６６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−７−３：化合物Ｃ０１０−０３Ｒの合成

　化合物Ｃ００９−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ｃ００５−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と３−ブロモ−４−メチルアニリン（Ｃ１０３）を用いて化合物Ｃ０１０−０３Ｒ（担持量０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。
　Ｃ０１０−０３Ｒを０．１Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸し、ＮＭＰ（０．０５ｍＬ）、アセトニトリル（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｃ０１０が観測された。

　化合物Ｃ０１０
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３８２、３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２２１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−７−４：化合物Ｃ０１１−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２０ｍＬのフィルター付き空カラムに、化合物Ｃ００５−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、１．００ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。３−アミノ−５−ブロモピリジン（Ｃ１０５）（７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（６４μＬ、０．８０４ｍｍｏｌ）、ＰｙＣｌＵ（１３４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振とうした。３−アミノ−５−ブロモピリジン（Ｃ１０５）（３５ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール（３２　μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）、ＰｙＣｌＵ（６７ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間振とうした。
　固相を、ＮＭＰ（１５ｍＬ）で２回、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｃ０１１−０３Ｒ（担持量０．１９５　ｍｍｏｌ／ｇ、１．０４ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）を得た。

　反応液と固相の懸濁液（１０μＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．１　Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＮＭＰ（０．１ｍＬ）で洗浄した。ろ液（５０μＬ）にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｃ０１１が１００％観測された。

化合物Ｃ０１１
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３６９、３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
保持時間：１．０１４分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−８：主に実施例２−１１で用いる反応検討用基質、ならびに混合物ライブラリで用いるビルディングブロックなどの合成
　実施例１−８−１：固相担持Ａｒ−ＮＨ２（化合物Ｄ００１−０３Ｒ）の合成
　固相担持Ａｒ−ＮＨ２（化合物Ｄ００１−０３Ｒ）は、固相担持カルボン酸（Ｃ００７−０３Ｒ）と３−（アミノメチル）アニリン（Ｄ０３８）の縮合により、以下のように合成した。

　窒素雰囲気下、２０ｍＬのガラスバイアルに化合物Ｃ００７−０３Ｒ（担持量０．０５０ｍｍｏｌ／ｇ、０．４５０ｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（０．６７５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。３−（アミノメチル）アニリン（Ｄ０３８、７６μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）とｏｘｙｍａ（９６．０ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．１０５ｍＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で９時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ（６ｍＬ）を用いてフィルター上に移し、ＮＭＰ（６ｍＬ）で２回、メタノール（６ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（６ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｄ００１−０３Ｒ（担持量０．０５０ｍｍｏｌ／ｇ、４５０ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（０．０２０ｍＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、フィルター上のレジンをＮＭＰ（０．０５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液にアセトニトリル（０．５０ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ００１が９８．２％の純度で観測された。

　化合物Ｄ００１
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．７０７分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−ＲＰ、２９０ｎｍ）。

　実施例１−８−２：固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（化合物Ｄ０２０−０３Ｒ）の合成
　固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）は、実施例１−８−１と同様の手法で、固相担持カルボン酸（Ｃ００７−０３Ｒ）と３−（アミノメチル）−Ｎ−メチルアニリン（Ｄ０３９）の縮合により合成した。固相精製、反応追跡（追跡対象化合物；Ｄ０２０）も実施例１−８−１と同様に行った。

　追跡対象化合物；Ｄ０２０
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．６７９分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−９：主に実施例３で用いる反応検討用基質、ならびに混合物ライブラリで用いるビルディングブロックなどの合成
　実施例１−９−１：化合物Ｅ０１５−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、臭素化修飾Ｗａｎｇレジン（化合物Ｅ０１４−０２Ｒ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、５３４４７１、１００−２００ｍｅｓｈ，担持量：１．２３ｍｍｏｌ／ｇ，コポリマー（スチレン−１％ＤＶＢ），１．５０ｇ，１．８４５ｍｍｏｌ）にＮＭＰ（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。３−ブロモフェノール（化合物Ｅ０１５，６３８ｍｇ，３．６９０ｍｍｏｌ）とｔＢｕＯＫ（３９３ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間振とうした。反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ（３０ｍＬ）を用いてフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（３０ｍＬ）で３回、メタノール（３０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で３回、ヘプタン（３０ｍＬ）で２回洗浄した。得られたレジンを減圧下で一晩乾燥させ、標題化合物（化合物Ｅ０１５−０２Ｒ）を得た。

　実施例１−９−２：化合物Ｅ０１５−０２Ｒの担持量の算出
　レジンに担持された担持量（ｍｍｏｌ／ｇ）は、以下の方法で決定した。以下は実験操作の一例であり、全てのロットに関する担持量を一律で規定するものではない。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬガラスバイアルに化合物Ｅ０１５−０２Ｒ（２０ｍｇ）とＤＣＭ（２８０μＬ）を加え、室温で１時間振とうした。トリメチルベンゼン（６．０２μＬ，０．０４５ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（１２０μＬ，１．５６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間振とうした。反応の上澄みを１０μＬサンプリングしてアセトニトリル（１０００μＬ）で希釈してＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応追跡を行った。
　得られたＥ０１５のＵＶ面積％と検量線から溶液中の濃度を算出し、レジンに担持されているＥ０１５の量を求めた。その結果担持量を０．５５６ｍｍｏｌ／ｇと算出した。

　実施例１−９−３：化合物Ｅ０１６−０２Ｒの合成

　５−ブロモピリジン−３−オール（化合物Ｅ０１６，６４２ｍｇ，３．６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１−９−１と同様の方法で合成した。

　実施例１−９−４：化合物Ｅ０１６−０２Ｒの担持量の算出
　レジンに担持された担持量（ｍｍｏｌ／ｇ）は、以下の方法で決定した。以下は実験操作の一例であり、全てのロットに関する担持量を一律で規定するものではない。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬガラスバイアルに化合物Ｅ０１６−０２Ｒ（２０ｍｇ）とＤＣＭ（１２０μＬ）を加え室温で１時間振とうした。トリメチルベンゼン（４．９３μＬ，０．０３７ｍｍｏｌ），ＨＦＩＰ（２４０μＬ）と１Ｍ塩酸（４０μＬ）を加え、室温で１５分間振とうした。反応の上澄みを１０μＬサンプリングしてアセトニトリル（１０００μＬ）で希釈してＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応追跡を行った。

　得られたＥ０１６のＵＶ面積％と検量線から溶液中の濃度を算出し、レジンに担持されているＥ０１６の量を求めた。その結果担持量を０．７３３ｍｍｏｌ／ｇと算出した。

　実施例１−１０：主に実施例７で用いる化合物の合成
　実施例１−１０−１：４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＧ０１０）の合成

　２−フェニルスルファニルエタンアミン（ＡＧ００８）（３．００ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＧ００９）（４．７６ｇ、１９．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．０６ｇ、３８．９６ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間撹拌した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、５−８０％アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物ＡＧ０１０（３．８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、５０．５％）を得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．１４（ｍ，２Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

　実施例１−１０−２：４−［４−［（２−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド（ＡＧ００３）の合成

　３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（ＡＧ００２）（５９６ｍｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）と４−［４−［（２−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］安息香酸（ＡＧ００１）（１．１９ｇ、３．１７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６０７．１ｍｇ、３．１７９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１９３．４ｇ、１．５８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．７６ｇ、６．３５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで薄め、水を加えた。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／石油エーテル、続いて０−１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物ＡＧ００３（２．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ、９４％）を黄色固体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　７１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１６６分（分析条件ＰＨ−ＴＦＡ０５−１）。

　実施例１−１０−３：４−［４−［［２−（３−エトキシフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド［ＡＧ００５（Ｂ２Ｑ０４５−０１）］の合成

　窒素雰囲気下、４−［４−［（２−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド（ＡＧ００３）（２５０ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ）と（３−エトキシフェニル）ボロン酸（ＡＧ００４）（１１６．８ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２４．７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４８．５ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／エタノール／水＝１／１／１（５ｍＬ）溶液を、８０℃で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで薄め、水を加えた。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、５−６０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ　ＴｒｉａｒｔＣ１８、５０−８０％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液）で精製し、標題化合物ＡＧ００５（４５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、１６．９％）を黄色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．９３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．１６（ｍ，８Ｈ），７．２１−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．６９（ｍ，５Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｓ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），２．４１（ｓ，４Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　７５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　実施例１−１０−３で合成法を例示したＡＧ００５は、これ以降の実施例において、化合物Ｂ２Ｑ０４５−０１と表記することもある。

　実施例１−１０−４：４−［４−［［２−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド［ＡＧ００７（Ｂ２Ｑ０４６−０１）］の合成

　窒素雰囲気下、４−［４−［（２−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド（ＡＧ００３）（３５０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）と３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ＡＧ００６）（２４５．４ｍｇ、０．９８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３４．６ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６８．５ｍｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／エタノール／水＝１／１／１（６ｍＬ）溶液を、８０℃で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで薄め、水を加えた。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、５−８０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｓｈｉｅｌｄ　ＲＰ１８　ＯＢＤ　Ｃｏｌｕｍｎ、３７−５２％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液）で精製し、標題化合物ＡＧ００７（２８．４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、７．６％）を黄色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．９７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．１７（ｍ，７Ｈ），７．１７−６．９５（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．２３（ｓ，５Ｈ），２．３９（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　７５３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　実施例１−１０−４で合成法を例示したＡＧ００７は、これ以降の実施例において、化合物Ｂ２Ｑ０４６−０１と表記することもある。

　実施例１−１０−５：４−［４−［（２−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルベンズアミド（ＡＧ０１１）の合成

　４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＧ０１０）（０．８０ｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）と４−［４−［（２−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］安息香酸（ＡＧ００１）（１．２０ｇ、３．１８８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８１ｇ、４．２５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２６ｇ、２．１２５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１０ｇ、８．５０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標題化合物ＡＧ０１１（１．３ｇ、１．７７ｍｍｏｌ、８３．４％）を黄色固体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　７３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．３１９分（分析条件ＰＨ−ＦＡ０５−２）。

　実施例１−１０−６：４−［４−［［２−（３−エトキシフェニル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルベンズアミド［ＡＧ０１２（Ｂ２Ｒ０４５−０１）］の合成

　窒素雰囲気下、４−［４−［（２−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルベンズアミド（ＡＧ０１１）（１６５ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）と（３−エトキシフェニル）ボロン酸（ＡＧ００４）（７４．７ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（１５．８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３１．０ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／エタノール／水＝１／１／１（４ｍＬ）溶液を、８０℃で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで薄め、水を加えた。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、５−９０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ−Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８、５３−８３％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液）で精製し、標題化合物ＡＧ０１２（１９．７ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、１１．３％）を白色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．８４（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２５（ｍ，７Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．８１（ｍ，６Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．５７−３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ，４Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　７７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　実施例１−１０−６で合成法を例示したＡＧ０１２は、これ以降の実施例において、化合物Ｂ２Ｒ０４５−０１と表記することもある。

　実施例１−１０−７：４−［４−［［２−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルベンズアミド［ＡＧ０１３（Ｂ２Ｒ０４６−０１）］の合成

　窒素雰囲気下、４−［４−［（２−ブロモフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルベンズアミド（ＡＧ０１１）（２５０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ）と３−エトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（ＡＧ００６）（１６９．８ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（２３．９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４７．０ｍｇ、０．４４３ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／エタノール／水＝１／１／１（５ｍＬ）溶液を、８０℃で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで薄め、水を加えた。有機層を抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、５−８０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　ＯＢＤ　Ｃ１８　Ｃｏｌｕｍｎ、４５−７５％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液）で精製し、標題化合物ＡＧ０１３（３４．２ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、１２．８％）を灰色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：１１．９８（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．５５−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．４８−７．２３（ｍ，７Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３Ｈ），６．３７（ｓ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｓ，４Ｈ），３．１７（ｓ，４Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３８（ｓ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　７７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　実施例１−１０−７で合成法を例示したＡＧ０１３は、これ以降の実施例において、化合物Ｂ２Ｒ０４６−０１と表記することもある。

　実施例１−１１：その他の化合物の合成
　実施例１−１１−１：化合物Ａ１０２−３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、８００ｍＬのフィルター付き空カラムに、Ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ　Ｒｅｓｉｎ（Ａ１０１−０３Ｒ）（Ｒａｐｐ　Ｐｏｌｙｍｅｒ、担持量１．７０ｍｍｏｌ／ｇ、４０．０ｇ）とＮＭＰ（６００ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ＨＯＡｔ（９．２６ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（１０．６ｍＬ、６８．０ｍｍｏｌ）、エチル　４−［４−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］フェニル］ベンゾアト（Ｃ１０２）（４．１３ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間振とうした。ＨＯＡｔ（１８．５ｇ、１３６ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（２１．２ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）、ピペリジン（１６．８ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）とを加え、室温で終夜振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を全て２Ｌのセパラブルフラスコに移し、ＮＭＰ（８００ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（８００ｍＬ）で３回、ヘプタン（８００ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ａ１０２−０３Ｒ（担持量０．２００ｍｍｏｌ／ｇ、４７．９ｇ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（１０μＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ａ１０２が１００％観測された。

　化合物Ａ
　１０２ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０８１分（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−２：化合物Ａ１０３−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２　Ｌのセパラブブルフラスコに、化合物Ａ１０２−０３Ｒ（担持量０．２００ｍｍｏｌ／ｇ、４７．９ｇ）とＮＭＰ（５０３ｍＬ）、２−メチル−２−ブタノール（１４４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。懸濁液を５℃に冷却した後、ノルマルテトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（１Ｍ、１４．４ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で３．５時間撹拌した。ノルマルテトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（１Ｍ、２．３９ｍＬ、２．３９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、室温で１時間撹拌する操作を二度繰り返した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を、ＨＯＡｔ（０．１Ｍ　ｉｎ　ＮＭＰ、８００ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（８００ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（８００ｍＬ）で３回、ヘプタン（８００ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で６日乾燥させ、化合物Ａ１０３−３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、４９．８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（１２μＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ａ１０３が１００％観測された。

　化合物Ａ１０３
　極大波長：２９４ｎｍ
　保持時間：０．７６１分（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−３：化合物Ａ１３０−０３Ｒの合成

　化合物Ａ１０２−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０１−０３Ｒ（担持量１．７０ｍｍｏｌ／ｇ）と３−［４−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］フェニル］ベンゾアト（Ｃ１０１）を用いて化合物Ａ１３０−０３Ｒ（担持量０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。

　実施例１−１１−４：化合物Ａ１３１−０３Ｒの合成

　化合物Ａ１０３−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１３０−０３Ｒ（担持量０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて化合物Ａ１３１−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。

　Ａ１３１−０３Ｒを０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ａ１３１が１００％観測された。

　化合物Ａ１３１
　極大波長：２６６ｎｍ
　保持時間：０．７９７分（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−４：メチル　２−［３−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル］プロパノエート（Ｄ０８４）の合成

　第一工程：メチル　２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］アセテート：化合物ＢＰ１１４の合成
　窒素雰囲気下５００ｍＬフラスコに、メチル　２−（３−ヒドロキシフェニル）アセテート（化合物ＢＰ１１３，ＣＡＳ：４２０５８−５９−３）（１５．０ｇ，９０．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、イミダゾール（１８．４ｇ，２７０．８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）とＤＭＦ（１５０ｍＬ）を加え、室温で１０分撹拌した。この反応混合物にＴＢＤＭＳＣｌ（２０．４ｇ，１３５．４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌し、酢酸エチル（４５０ｍＬ）で希釈した。得られた有機層を水（１５０ｍＬ）で３回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。固体をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０~２０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、メチル　２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］アセテート（化合物ＢＰ１１４）を無色オイルとして得た（２４．４ｇ，９３．５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　保持時間：０．８２５分。
　分析条件：ＰＨ−ＦＡ−１５。

　第二工程：メチル　２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］プロパノエート：化合物ＢＰ１１５の合成
　窒素雰囲気下５００ｍＬフラスコに、メチル　２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］アセテート（化合物ＢＰ１１４）（１６．４ｇ，５８．５ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）とＴＨＦ（５５０ｍＬ）を加え、−７８℃に冷却した。この反応液にＬＤＡ（２Ｍ　ＴＨＦ溶液，３８ｍＬ，７６．０ｍｍｏｌ，１．３ｅｑ）を滴下して加え、−７８℃で１時間撹拌した。得られた反応液にＭｅＩ（１０．０ｇ，７０．２ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）を−７８℃で加え、反応混合物を室温下１６時間撹拌した。反応を水（２００ｍＬ）で停止させ酢酸エチル（４００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を混合しＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０~１２％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、メチル　２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］プロパノエート（化合物ＢＰ１１５）を黄色オイルとして得た（１６．２ｇ，８９．２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　保持時間：０．８５１分。
　分析条件：ＰＨ−ＦＡ−１５。

　第三工程：メチル　２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパノエート：化合物ＢＰ１１６の合成
　窒素雰囲気下５００ｍＬフラスコに、メチル　２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシフェニル］プロパノエート（化合物ＢＰ１１５）（１０．０ｇ，３４．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｂ_２Ｐｉｎ_２（８．６ｇ，３４．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、［Ｉｒ（ｃｏｄ）ＯＭｅ］_２（２．３ｇ，３．４ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、Ｄｔｂｐｙ（１．８ｇ，６．８ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）とＣＰＭＥ（シクロペンチルメチルエーテル）（２００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０~３０％酢酸エチル／石油エーテル）と逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製（３０~８０％ＣＨ_３ＣＮ／水）で精製し、メチル　２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパノエート（化合物ＢＰ１１６）を淡黄色オイルとして得た（６．６ｇ，４１．４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
　保持時間：０．８８３分。
　分析条件：ＰＨ−ＦＡ−１５。

　第四工程：メチル　２−［３−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル］プロパノエート：化合物Ｄ０８４の合成
　窒素雰囲気下３００ｍＬフラスコに、メチル　２−［３−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパノエート（化合物ＢＰ１１６）（３．９ｇ，９．３ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＣｕＢｒ_２（６．２ｇ，２７．８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）、ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）と水（６０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残差を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製（５~５５％ＣＨ_３ＣＮ／水）で精製し、メチル　２−［３−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル］プロパノエート（化合物Ｄ０８４）を無色オイルとして得た（０．９ｇ，３６．６％）。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．９２（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５７，２５９［Ｍ−Ｈ］＋。
　保持時間：０．９２６分。
　分析条件：ＰＨ−ＦＡ−１６。

　実施例１−１１−５：ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−［［３−ブロモ−５−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ］メチル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ０８８）の合成

　既知化合物Ｄ０６５（３．０１ｇ、９．２２ｍｍｏｌ、６３％）のＮＭＰ（２３．９ｍＬ）溶液を０℃に冷却した後、メチル　２−（３−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（Ｄ０８４、２．３９ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３．６１ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間攪拌した。得られた混合物にギ酸水溶液（５０％、１０ｍＬ）を加え、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−８０％０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製することで、無色油状の標題化合物Ｄ０８８（４．９３ｇ、８．９９ｍｍｏｌ、９５％）を得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），４．５１−４．４５（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．６Ｈｚ），３．６７（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，４．０，２．０Ｈｚ），１．９５−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．７９−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ）．。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ５７０，５７２［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
保持時間：１．５８９分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）

　実施例１−１１−６：メチル　２−［３−ブロモ−５−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパノエート（Ｄ０８９）の合成

　ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−［［３−ブロモ−５−（１−メトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）フェノキシ］メチル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ０８８、４．８２ｇ，８．７９ｍｍｏｌ）の４−ＭｅＴＨＰ（４８．２ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、ＨＭＤＳ（５．５３ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｓｎ（ＯＴｆ）_２（７．３３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、０−１００％ジクロロメタン／ヘキサン、１−３％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、無色油状の標題化合物Ｄ０８９（３．８９ｇ、８．６７ｍｍｏｌ、９９％）を得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．０４−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８５−６．８４（１Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），４．４２−４．３６（１Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１８−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．７１（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．００（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）．。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４４８，４５０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
保持時間：０．８６３分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−１１−７：化合物Ｄ０８４−０３Ｒの合成

　化合物Ａ１０２−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０１−０３Ｒ（担持量１．７０ｍｍｏｌ／ｇ）とメチル　２−［３−ブロモ−５−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］フェニル］プロパノエート（Ｄ０８９）を用いて化合物Ｄ０８４−０３Ｒ（担持量０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。
　Ｄ０８４−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１０ｍＬ）に５分間浸し、ＮＭＰ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｄ０８４が９９．２％観測された。

　化合物Ｄ０８４
　極大波長：２７８ｎｍ
　保持時間：０．９８３分（分析条件ＦＡ０５−１、２７７ｎｍ）。

　実施例１−１１−８：化合物Ｄ１２７−０３Ｒの合成

　化合物Ａ１０３−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ｄ０８４−０３Ｒ（担持量０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて化合物Ｄ１２７−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。
　窒素雰囲気下、２５０ｍＬのフィルター付きカラムに固相担持エステル（化合物Ｄ０８４−０３Ｒ）（１１．５８ｇ、０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）、ＮＭＰ（１６２ｍＬ）、ｔＡｍｙｌＯＨ（４６．３ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。１Ｍ　ＴＢＡＯＨ水溶液（４．６３ｍＬ、４．６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で７．５時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２０８ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２０８ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２０８ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２０８ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２０８ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２０８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２０８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２０８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、標題化合物Ｄ１２７−０３Ｒ（１３．８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（０．０１５ｍＬ）をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、フィルター上のレジンをＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液にアセトニトリル（０．１０ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ１２７が９８．４％の純度で観測された。

　化合物Ｄ１２７
　極大波長：２７８ｎｍ。
　保持時間：０．８０７（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　実施例１−１１−９：メチル　５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシラート（ＢＰ１２４）の合成

　室温で、既知化合物メチル　５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシラート（ＢＰ１２３）（１９ｇ，９２．１ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２２．６ｇ，３３１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍｌ）溶液に対してＴＢＳＣｌ（２５．０ｇ，１６５．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解させ加えた。室温で１６時間攪拌した後に水を加え、酢酸エチルで３回抽出を行った。得られた有機層を飽和食塩水で洗った後にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％　酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標題化合物ＢＰ１２４（２５ｇ，８３．８％）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
保持時間：１．２５０分。
分析条件：ＰＨ−ＴＦＡ−２３。
　実施例１−１１−１０：メチル　５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシラート（ＢＰ１２５）の合成

　窒素雰囲気下、メチル　５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシラート（ＢＰ１２４）（２５ｇ，７８．０ｍｍｏｌ）、ビスピナコレートジボラン（３９．６ｇ，１５６．０ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＣＯＤ）ＯＭｅ］_２（１．３ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ｄｔｂｂｐｙ（１．１ｇ，３．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を５０℃で１６時間攪拌した後に、水を加え酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗った後にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％　ジクロロメタン／石油エーテル）で精製し、標題化合物ＢＰ１２５（２８ｇ，７６．４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
　保持時間：１．３３７分。
　分析条件：ＰＨ−ＴＦＡ−２３。

　実施例１−１１−１１：メチル　７−ブロモ−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシラート（Ｄ０８５）の合成

　メチル　５−［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシラート（ＢＰ１２５）（２８ｇ，６２．７ｍｍｏｌ）と臭化銅（ＩＩ）（４２．０ｇ，１８８．１ｍｍｏｌ）の水（５６０ｍＬ）−メタノール（５６０ｍＬ）溶液を８０℃で１２時間攪拌した後に、酢酸エチルで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗った後にＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下濃縮を行った。逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５−５５％　アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物Ｄ０８５（１２．６ｇ，６０．８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ−Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９９５分。
　分析条件：ＰＨ−ＦＡ−１６。

　^１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８４（ｓ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．１，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），２．４７−２．３４（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８８−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，２Ｈ）。

　実施例１−１１−１２：ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−［（３−ブロモ−５−メトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシメチル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ０８６）の合成

　ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−（クロロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ０６５）（２．４１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、メチル　７−ブロモ−５−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシラート（Ｄ０８５）（２．１１ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．６６ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２７．４ｍｌ）溶液を室温で終夜攪拌した。反応液を０℃に冷却した後、ギ酸水溶液を加え、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−８０％０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製し、標題化合物Ｄ０８６（３．７ｇ、７．４ｍｍｏｌ、８７％）を得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９５−６．９２（４Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），４．５１−４．４５（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７３（３Ｈ，ｓ），３．７０−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．３１（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．５５（２Ｈ，ｂｒｍ），２．１１−２．０９（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．４７（９Ｈ，ｓ）．。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７２、５７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
保持時間：１．６５１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−１１−１３：メチル　７−ブロモ−５−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシラート（Ｄ０８７）の合成

　２００ｍＬフラスコにｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−［（３−ブロモ−５−メトキシカルボニル−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル）オキシメチル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ０８６、４．６９ｇ，８．１６ｍｍｏｌ）と４−ＭｅＴＨＰ（４６．９ｍＬ）を加え、反応容器を０℃に冷却した。ＨＭＤＳ（５．２０ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）とＳｎ（ＯＴｆ）_２（６．８１ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、０−１００％ジクロロメタン／ヘキサン、１−２％メタノール／ジクロロメタン）で精製することで、標題化合物Ｄ０８７（３．３３ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、８６％）を得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９４−６．９１（４Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），４．４０−４．３６（１Ｈ，ｍ），３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．７２（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．３Ｈｚ），２．７６−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．１４−１．６３（８Ｈ，ｍ）．。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ４７２，４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
保持時間：０．９０６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−１１−１４：化合物Ｄ０８５−０３Ｒの合成

　化合物Ａ１０２−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０１−０３Ｒ（担持量１．７０ｍｍｏｌ／ｇ）とメチル　７−ブロモ−５−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−カルボキシラート（Ｄ０８７）を用いて化合物Ｄ０８５−０３Ｒ（担持量０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。

　Ｄ０８５−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１０ｍＬ）に５分間浸し、ＮＭＰ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｄ０８５が１００％観測された。

　化合物Ｄ０８５
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　２８５、２８７［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０５１分（分析条件ＦＡ０５−１、２７７ｎｍ）。

　実施例１−１１−１５：化合物Ｄ１２８−０３Ｒの合成

　固相担持エステル（化合物Ｄ０８５−０３Ｒ）（１１．２８　ｇ、０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて、実施例１−１１−８と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１２８−０３Ｒ（１２．８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１−１１−８と同様の切り出し操作を行い、目的物Ｄ１２８が９７．６面積％観測された。

　化合物Ｄ１２８
　極大波長：２８５ｎｍ。
　保持時間：０．８３１（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　実施例１−１１−１６：プロプ−２−エニル　４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ０７８）の合成

　第一工程：プロプ−２−エニル　４−（４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート：化合物ＢＰ１０７の合成
　窒素雰囲気下１Ｌフラスコに、４−フルオロベンズアルデヒド（化合物ＢＰ１０６，ＣＡＳ：４５９−５７ー４）（５３．１ｇ，４２７．４ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、プロプ−２−エニル　４−ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物ＢＰ１０５，ＣＡＳ：１８７２６５−４０−３）（９５．０ｇ，５１２．９ｍｍｏｌ，１．２ｅｑ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（３３４．２ｇ，１０２５．８ｍｍｏｌ，２．４ｅｑ）とＤＭＦ（４８０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に低下させ、水（４００ｍＬ）を加え酢酸エチル（５００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を混合し、飽和ＮａＣｌ溶液（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。固体をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（０~５０％酢酸エチル／石油エーテル）し、プロプ−２−エニル　４−（４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物ＢＰ１０７）を淡黄色オイルとして得た（８９．４ｇ，６１．５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
　保持時間：０．７０４分。
　分析条件：ＰＨ−ＴＦＡ−２２。

　第二工程：プロプ−２−エニル　４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート：化合物Ｄ０８１の合成
　窒素雰囲気下３Ｌフラスコに、プロプ−２−エニル　４−（４−ホルミルフェノキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物ＢＰ１０７）（８９．４ｇ，３０９．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）とＥｔＯＨ（９００ｍＬ）を加えた。この反応混合物に氷冷下、ＮａＢＨ_４（２３．４ｇ，６１８．０ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を少しずつ添加し、得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加えて反応を停止し、反応混合物をろ過した。濾別した固体を水（２００ｍＬ）で洗浄し、さらにジオキサン（３００ｍＬ）とヘキサン（３００ｍＬ）で通液洗浄し、プロプ−２−エニル　４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物Ｄ０８１）を白色固体として得た（７０．７ｇ，７６．２％）。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．９８−５．８５（ｍ，１Ｈ），５．３４−５．１２（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．６７−４．５０（ｍ，３Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．３３−３．２１（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，２Ｈ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．７９７分。
　分析条件：ＰＨ−ＴＦＡ−２２。

　実施例１−１１−１７：２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル　８−Ｏ−エチル　６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，８−ジカルボキシラート（Ｄ０８２）の合成

　第一工程：ｔｅｒｔ−ブチル　８−ブロモ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート：化合物ＢＰ１１０の合成
　窒素雰囲気下５００ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル　８−ブロモ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物ＢＰ１０９，ＣＡＳ：８９３５６６−７５−１）（２４．０ｇ，７６．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、Ｂ_２Ｐｉｎ_２（１９．５ｇ，７６．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、［Ｉｒ（ｃｏｄ）ＯＭｅ］２（５．１ｇ，７．７ｍｍｏｌ，０．１ｅｑ）、Ｄｔｂｐｙ（４．１ｇ，１５．４ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ）とＴＨＦ（２４０ｍＬ）を加えた。この反応混合物を３０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０~１５％酢酸エチル／石油エーテル）と逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製（３０~８０％ＣＨ_３ＣＮ／水）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル　８−ブロモ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物ＢＰ１１０）を褐色オイルとして得た（２４．０ｇ，６０．６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３，４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
　保持時間：１．０７０分。
　分析条件：ＰＨ−ＦＡ−１２。

　第二工程：２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル　８−Ｏ−エチル　６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，８−ジカルボキシラート：化合物ＢＰ１１１の合成
　窒素雰囲気下５Ｌ反応容器に、ｔｅｒｔ−ブチル　８−ブロモ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物ＢＰ１１０）（２４．０ｇ，５４．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）‐ＤＣＭ（６．７ｇ，８．２ｍｍｏｌ，０．１５ｅｑ）、ＴＥＡ（１６．６ｇ，１６４．３ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）、とＥｔＯＨ（３．７Ｌ）を加えた。この反応混合物を１５ａｔｍのＣＯ雰囲気下、１００℃で３日間撹拌した。ＣＯガスを除去後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０~３０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル　８−ブロモ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（化合物ＢＰ１１１）を褐色オイルとして得た（２１．０ｇ，３８．２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
　保持時間：０．９９１分。
　分析条件：ＰＨ−ＦＡ−１２。

　第三工程：２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル　８−Ｏ−エチル　６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，８−ジカルボキシラート：化合物Ｄ０８２の合成
　窒素雰囲気下５００ｍＬフラスコに、２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル　８−Ｏ−エチル　６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，８−ジカルボキシラート（化合物ＢＰ１１１）（２２．０ｇ，５１．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）を加えた。この反応混合物に室温下、過酸化水素水（３３ｍＬ，９７０．２ｍｍｏｌ，１９．０ｅｑ）を滴下しながら加えた。得られた反応混合物を室温で１６時間撹拌し、水（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で塩基性に調整（ｐＨ~８）し、固体をろ過した。濾別した固体を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製（３０~５０％ＣＨ_３ＣＮ／水）で精製し、さらにヘキサン（３００ｍＬ）、次いで水（２００ｍＬ）で懸濁精製し、２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル　８−Ｏ−エチル　６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，８−ジカルボキシラート（化合物Ｄ０８２）を黄色固体として得た（７．３ｇ，４２．４％）。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：９．６４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．６９（ｓ，２Ｈ），４．３０−４．２５（ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．４０（ｓ，９Ｈ），１．３３−１．２９（ｍ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３２０［Ｍ−Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０３９分。
　分析条件：ＰＨ−ＦＡ−１３。

　実施例１−１１−１８：２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル　８−Ｏ−エチル　６−［［４−（１−プロプ−２−エノキシカルボニルピペリジン−４−イル）オキシフェニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，８−ジカルボキシラート（Ｄ０７６）の合成

　プロプ−２−エニル　４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ０７８）（５．２８ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（１．５４ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）のＤＭＩ（５２．８ｍｌ）溶液を０℃に冷却した後、２，６−ルチジン（６．３３ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホン酸無水物（４．７３ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した後、室温で４時間攪拌した。得られた混合物に水（３００ｍＬ）、酢酸エチル（２５０ｍＬ）とヘキサン（２００ｍＬ）を加えた。得られた有機層を０．５Ｍ塩酸（２００ｍＬ）と半飽和塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、０℃に冷却した２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル　８−Ｏ−エチル　６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，８−ジカルボキシラート（Ｄ０８２）（４．５９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５２．０ｍｌ）溶液に加えた。炭酸セシウム（６．５６ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）加え、０℃で４５分攪拌した後、室温で１２時間攪拌した。その後炭酸セシウム（１．６４ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）加え、室温で２４時間攪拌し、さらに炭酸セシウム（０．５４６ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）加え、室温で２２時間攪拌した。反応液にギ酸水溶液（５０％）を加え、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−８５％０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製し、標題化合物Ｄ０７６（３．４０ｇ、５．７２ｍｍｏｌ、３４％）を無色アモルファスとして得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　６１７［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
　保持時間：１．５６３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）

　実施例１−１１−１９：２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル　８−Ｏ−エチル　６−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，８−ジカルボキシラート（Ｄ０７４）の合成

　２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル　８−Ｏ−エチル　６−［［４−（１−プロプ−２−エノキシカルボニルピペリジン−４−イル）オキシフェニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，８−ジカルボキシラート（Ｄ０７６）（３．３９ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．９ｍｌ）溶液中にピロリジン（４．６８ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ）_４（０．０６６ｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。その後Ｐｄ（ＰＰｈ）_４（０．１３２ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌し、さらにＰｄ（ＰＰｈ）_４（０．１３２ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）加え、室温で１５時間半攪拌し、さらにＰｄ（ＰＰｈ）_４（０．１３２ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）加え、室温で１時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン、０−８０％）で精製し、さらに逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−５０％０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で３回再精製し、標題化合物Ｄ０７４（２．３ｇ、４．５ｍｍｏｌ、７９％）を無色アモルファスとして得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ７．４７（１Ｈ，ｓ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３−６．９１（３Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），４．３８−４．３２（３Ｈ，ｍ），３．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．１４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１２．４，４．７Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．７５−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．０３−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．９７（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１３．２，２．１Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１３．４，４．７Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
保持時間：２．５７２分（分析条件ＳＭＤ−ＡＣ０５−ｌｏｎｇ）。

　実施例１−１１−２０：化合物Ｄ０８２−０３Ｒの合成

　化合物Ａ１０２−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０１−０３Ｒ（担持量１．７０ｍｍｏｌ／ｇ）と２−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル　８−Ｏ−エチル　６−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２，８−ジカルボキシラート（Ｄ０７４）を用いて化合物Ｄ０８２−０３Ｒ（担持量０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。
　Ｄ０８２−０３Ｒを０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１０ｍＬ）に５分間浸し、ＮＭＰ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｄ０８２が８１．１％、Ｄ０８２−Ｂｏｃが１８．９％観測された。

　化合物Ｄ０８２
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　２６６［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０９９分（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　化合物Ｄ０８２−Ｂｏｃ
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．４６０分（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−２１：化合物Ｄ１６６−０３Ｒの合成

　２００ｍＬのフィルター付きカラムにＤ０８２−０３Ｒ（８．６１ｇ、０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）、ＮＭＰ（１２１ｍＬ）、ｔＡｍｙｌＯＨ（３４．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。１Ｍ　ＴＢＡＯＨ水溶液（５．１７ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を加え室温で７．５時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（１７２ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（１７２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（１７２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１７２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１７２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１７２ｍＬ）で３回、ヘプタン（１７２ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、化合物Ｄ１６６−０３Ｒ（８．５９　ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１−１１−８と同様の切り出し操作を行い、目的物Ｄ１６６が９６．９面積％観測された。

　化合物Ｄ１６６
　極大波長：３０４ｎｍ。
　保持時間：０．８７１（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　実施例１−１１−２２：２−トリメチルシリルエチル　４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ０８１）の合成

　２−トリメチルシリルエチル４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート：化合物Ｄ０８１の合成
　窒素雰囲気下５００ｍＬフラスコに、（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メタノール（化合物ＢＰ１０３，ＣＡＳ：１２５１３３６−６９−２）（８．７ｇ，４１．８ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）とＤＭＦ（８５ｍＬ）を加えた。
　この溶液に（４−ニトロフェニル）２−トリメチルシリルエチルカルボナテ（化合物ＢＰ１１２）（１１．６ｇ，４１．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）のＤＣＭ（８５ｍＬ）溶液を室温下添加した。得られた反応混合物を１６時間撹拌し、反応液を減圧下濃縮した。残差を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ１８）により精製（５~７０％ＣＨ_３ＣＮ／水）で精製し、２−トリメチルシリルエチル４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物Ｄ０８１）を白色固体として得た（５．４ｇ，３６．７％）。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２２−７．１９（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．８７（ｍ，２Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１２−４．０７（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．６５（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｓ，２Ｈ），１．９５−１．８３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．０１−０．８９（ｍ，２Ｈ），０．０２（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７４［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
　保持時間：１．１８０分。
　分析条件：ＰＨ−ＴＦＡ−２４。

　実施例１−１１−２３：ｔｅｒｔ−ブチル　８−ブロモ−６−［［４−［１−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシフェニル］メトキシ］−３，４−ジ ヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（Ｄ０７９）の合成

　２−トリメチルシリルエチル　４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ０８１）（１．００ｇ，２．８４ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（０．２４１ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＩ（１０ｍｌ）溶液を０℃に冷却した後、２，６−ルチジン（０．９８８ｍＬ，８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。メタンスルホン酸無水物（０．７４３ｇ，４．２７ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分攪拌した後、室温で３時間攪拌した。得られた混合物に水、酢酸エチル（６０ｍＬ）とヘキサン（４０ｍＬ）を加えた。得られた有機層を０．５Ｍ塩酸（４０ｍＬ）と半飽和塩化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を、０℃に冷却したｔｅｒｔ−ブチル　８−ブロモ−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（Ｄ０８３，ＣＡＳ：１５７９５１８−７６−５）（０．８８５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８．８５ｍｌ）溶液中に加えた。炭酸セシウム（１．１１ｇ，３．４１ｍｍｏｌ）加え、室温で終夜攪拌した。反応液を０℃に冷却した後ギ酸水溶液を加え、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０−１００％０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製し、標題化合物Ｄ０７９（１．４８ｇ，２．２４ｍｍｏｌ，８３％）を得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８−７．０７（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），４．９４（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．４７（３Ｈ，ｍ），４．２１−４．１７（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），３．４３−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．８０−２．７７（２Ｈ，ｍ），１．９３−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７７（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．０３−０．９９（２Ｈ，ｍ），０．０５（９Ｈ，ｓ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６８３、６８５［Ｍ＋Ｎａ］^＋。
　保持時間：１．８２６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−１１−２４：ｔｅｒｔ−ブチル　８−ブロモ−６−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（Ｄ０７５）の合成

　ｔｅｒｔ−ブチル　８−ブロモ−６−［［４−［１−（２−トリメチルシリルエトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］オキシフェニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（Ｄ０７９）（１．９８ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２１．８ｍＬ）溶液中にＴＢＡＦ（１ＭｉｎＴＨＦ、８．９７ｍＬ、８．９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。その後ＴＢＡＦ（１ＭｉｎＴＨＦ、２．９９ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。さらにＴＢＡＦ（１ＭｉｎＴＨＦ、２．９９ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。

　混合物を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ−シリカゲル、ジクロロメタン／ヘキサン）で精製し、標題化合物Ｄ０７５（０．９３６ｇ、２．９９ｍｍｏｌ、６１％）を得た。
　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），４．９３（２Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｓ），４．４１−４．３５（１Ｈ，ｍ），３．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１７−３．１２（２Ｈ，ｍ），２．７８−２．７０（４Ｈ，ｍ），２．０２−１．９９（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．５０（９Ｈ，ｓ）。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１７、５１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９９４分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例１−１１−２５：化合物Ｄ０８３−０３Ｒの合成

　化合物Ａ１０２−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０１−０３Ｒ（担持量１．７０ｍｍｏｌ／ｇ）とｔｅｒｔ−ブチル　８−ブロモ−６−［（４−ピペリジン−４−イルオキシフェニル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボキシラート（Ｄ０７５）を用いて化合物Ｄ０８３−０３Ｒ（担持量０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。

　Ｄ０８３−０３Ｒを０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１０ｍＬ）に５分間浸し、ＮＭＰ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｄ０８３が１００％が観測された。

　化合物Ｄ０８３
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　２７２、２７４［Ｍ−ｔＢｕ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１５９分（分析条件ＦＡ０５−１、２７７ｎｍ）。

　実施例１−１１−２６：化合物Ｂ１０１−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２０ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、１．００ｇ）とＤＣＭ（１２．０ｍＬ）、５−ブロモ−２−メトキシアニリン（Ａ１０４）（０．１６２ｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）、ＰｉｐＣｌＵ（０．１４５ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（０．０３３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（４０２μＬ）を加え、室温で３時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５．２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５．２ｍＬ）で、ヘプタン（５．２ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｂ１０１−０３Ｒ（担持量０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ、１．００ｇ）を得た。

　Ｂ１０１−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンセンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｂ１０１が９９．５％観測された。

　化合物Ｂ１０１
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３９８、４００［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．２２８（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−２７：化合物Ａ１３３−０３Ｒの合成

　化合物Ｂ１０１−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と３−ブロモアニリン（Ａ１３２）を用いて化合物Ｂ１３３−０３Ｒ（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。
　Ｂ１３３−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ａ１３３が９９．６％観測された。

　化合物Ａ１３３
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３６８、３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１６１（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−２８：化合物Ｂ１０７−０３Ｒの合成

　化合物Ｂ１０１−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と３−エチニルアニリン（Ａ１０５）を用いて化合物Ｂ１０７−０３Ｒ（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。
　Ｂ１０７−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｂ１０７が１００％観測された。

　化合物Ｂ１０７
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３１４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０８３（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−２９：化合物Ｂ１０２−０３Ｒの合成

　化合物Ｂ１０１−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と３−ブロモ−４−フルオロアニリン（Ａ１０６）を用いて化合物Ｂ１０２−０３Ｒ（担持量０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。
　Ｂ１０２−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｂ１０２が９９．１％観測された。

　化合物Ｂ１０２
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３８８、３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１６５（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−３０：化合物Ｄ０９０−０３Ｒの合成

　化合物Ｂ１０１−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と３−ヨードアニリン（Ａ１０７）を用いて化合物Ｄ０９０−０３Ｒ（担持量０．１９３ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。
　Ｄ０９０−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｄ０９０が１００％観測された。

　化合物Ｄ０９０
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１９２（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−３１：化合物Ａ１０９−０３Ｒの合成

　化合物Ｂ１０１−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）とメチル　３−アミノベンゾアト（Ａ１０８）を用いて化合物Ａ１０９−０３Ｒ（担持量０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。
　Ａ１０９−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＮＭＰ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ａ１０９が１００％観測された。

　化合物Ａ１０９
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０３６（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−３２：化合物Ａ１３５−０３Ｒの合成

　化合物Ｂ１０１−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（Ａ１３４）を用いて化合物Ａ１３５−０３Ｒ（担持量０．１９３ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。

　Ａ１３５−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＮＭＰ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ａ１３５が９１．９％、Ａ１３５Ｂが６．９％観測された。

　化合物Ａ１３５
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋
保持時間：１．２３６（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　化合物Ａ１３５Ｂ
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．８２１（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−３３：化合物Ａ１１１−０３Ｒの合成

　化合物Ｂ１０１−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）とプロプ−２−エニル　ピペラジン−１−カルボキシラ（Ａ１１０）を用いて化合物Ａ１１１−０３Ｒ（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。

　Ａ１１１−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＮＭＰ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ａ１１１が９７．４％観測された。

　化合物Ａ１１１
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９１７（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−３４：化合物Ａ１２２−０３Ｒの合成

　化合物Ｂ１０１−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と１−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル　４−Ｏ−メチル　４−アミノピペリジン−１，４−ジカルボキシラート（Ａ１２１）を用いて化合物Ａ１２２−０３Ｒ（担持量０．１９２ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。
　Ａ１２２−０３Ｒを０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ａ１２２が８７．０％、Ａ１２２−Ｂｏｃが１２．２％観測された。

　化合物Ａ１２２
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３９９［Ｍ—ｔＢｕ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０６０（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　化合物Ａ１２２—Ｂｏｃ
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３５５［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．５４８（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−３５：化合物Ｂ１０８−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２０ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、５００ｍｇ）とＤＣＭ（７．５０ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。３−アジドアニリン塩酸塩（Ａ１１２）（６８．６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加え、ＰｉｐＣｌＵ（９１ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（２０．６ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２５１μＬ）を加え、室温で５時間振とうした。３−アジドアニリン塩酸塩（Ａ１１２）（６８．６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加え、ＰｉｐＣｌＵ（９１ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（２０．６ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２５１μＬ）を加え、室温で２時間振とうした。３−アジドアニリン塩酸塩（Ａ１１２）（６８．６ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加え、ＰｉｐＣｌＵ（９１ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（２０．６ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２５１μＬ）を加え、室温で７２時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｂ１０８−０３Ｒ（担持量０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ、５２８ｍｇ）を得た。

　Ｂ１０８−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｂ１０８が９８．９％観測された。

　化合物Ｂ１０８
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１２５（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−３６：化合物Ｂ１０５−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、６０ｍＬのカラムに化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、３．０ｇ）とＮＭＰ（４９．５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。３−アミノフェノール（Ａ１１３）（１９７ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２８０μＬ、１．８１ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（２４６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で９６時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ（４５ｍＬ）を用いてフィルター上に移し、ＮＭＰ（４５ｍＬ）で４回、メタノール（４５ｍＬ）で４回、ＤＣＭ（４５ｍＬ）で４回、ヘプタン（４５ｍＬ）で４回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｂ１０５−０３Ｒ（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、３．１３ｇ）を得た。
　Ｂ１０５−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＮＭＰ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｂ１０５が９８．４％観測された。

　化合物Ｂ１０５
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３０６［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．８６８（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−３７：化合物Ｈ００５−０３Ｒの合成

　化合物Ｂ１０５−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）とピペリジン−４−イルメタノール（Ａ１１５）を用いて化合物Ｈ００５−０３Ｒ（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。
　Ｈ００５−０３Ｒを０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１０ｍＬ）に５分間浸し、ＤＭＦ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｈ００５が９６．７％観測された。

　化合物Ｈ００５
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
保持時間：０．７１２（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−３８：化合物Ｈ００２−０３Ｒの合成

　化合物Ｂ１０５−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と３−（アミノメチル）−Ｎ−メチルアニリン（Ａ１１６）を用いて化合物Ｈ００２−０３Ｒ（担持量０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。
　Ｈ００２−０３Ｒを０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｈ００２が９７．２％観測された。Ｈ００２−０３ＲはＤ０２０−０３Ｒと同一化合物だが、固相担持量が異なる

　化合物Ｈ００２
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３３３［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．６７５（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−３９：化合物Ａ１１８−０３Ｒの合成

　化合物Ｂ１０５−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と３−（アミノメチル）−アニリン（Ａ１１７）を用いて化合物Ａ１１８−０３Ｒ（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。
　Ａ１１８−０３Ｒを０．２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＤＭＡ（０．２０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．１０ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ａ１１８が９８．１％観測された。Ａ１１８−０３ＲはＤ００１−０３Ｒと同一化合物だが、固相担持量が異なる

　化合物Ａ１１８
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３１９［Ｍ＋Ｈ］^＋
保持時間：０．６２５（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−４０：化合物Ａ１２７−０３Ｒの合成

　化合物Ｂ１０５−０３Ｒと同様の手法により、化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と３−（アミノメチル）ベンゼンスルホンアミド（Ａ１２６）を用いて化合物Ａ１２７−０３Ｒ（担持量０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ）が合成できる。
　Ａ１２７−０３Ｒを０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ａ１２７が１００％観測された。

　化合物Ａ１２７
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．７７１（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−４１：化合物Ｈ００４−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、８ｍＬのガラスバイアルに化合物Ａ１０３−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、５００ｍｇ）とＮＭＰ（６．００ｍＬ）を加え、Ｎ−（２−アミノエチル）−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（Ａ１１４）（８５ｍｇ、３０２μｍｏｌ）、ＤＩＣ（４７．０μＬ、３０２μｍｏｌ）とＨＯＡｔ（４７．９ｍｇ、３５２μｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７９．０μＬ、４５２μｍｏｌ）を加え、室温で４８時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、１０ｍＬ）を用いて２個のフィルター上に移し、それぞれをＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ４・ＤＴＢＰのＮＭＰ溶液（５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭのＮＭＰ溶液（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、メタノール（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｈ００４−０３Ｒ（担持量０．１９２ｍｍｏｌ／ｇ、５２３ｍｇ）を得た。

　Ｈ００４−０３Ｒを０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に１分間浸し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｈ００４が９９．７％観測された。

　化合物Ｈ００４
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４４２［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９０１（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−４２：化合物Ａ１１９−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、５０ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ａ１０９−０３Ｒ（担持量０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ、２．０５ｇ）とＮＭＰ（２８．７ｍＬ）、２−メチル−２−ブタノール（８．２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。ノルマルテトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（１Ｍ、１．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１９時間撹拌した。ノルマルテトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（１Ｍ、１．２１ｍＬ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３．５時間撹拌した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、５ｍＬ）を用いて８個のフィルター上に移し、それぞれをＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４・ＤＴＢＰのＮＭＰ溶液（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、５ｍＬ）で３回、、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、メタノール（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ａ１１９−０３Ｒ（担持量０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ、２．０５ｇ）を得た。
　Ａ１１９−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ａ１１９が９８．８％観測された。

　化合物Ａ１１９
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．８７５分（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−４３：化合物Ａ１２０−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、８ｍＬのガラスバイアルに化合物Ａ１１９−０３Ｒ（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、５００ｍｇ）、ＨＯＡｔ（７３．７ｍｇ、５４２μｍｏｌ）とＮＭＰ（５．００ｍＬ）を加えた。ＤＩＣ（７７．０μＬ、４９３μｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１１２μＬ、６４０μｍｏｌ）、１−ドデカンチオール（１２０μＬ、４９３μｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、１０ｍＬ）を用いて２個のフィルター上に移し、それぞれをＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、メタノール（５．５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５．５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５．５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ａ１２０−０３Ｒ（担持量０．１９０ｍｍｏｌ／ｇ、５０７ｍｇ）を得た。

　Ａ１２０−０３Ｒを０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に１分間浸し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ａ１２０が９９．１％観測された。

　化合物Ａ１２０
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．８６８（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−４４：化合物Ｈ００３−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、１００ｍＬのカラムに化合物Ａ１１１−０３Ｒ（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、５．０ｇ）、ペンタメチルベンゼン（１．４５ｇ、９．７５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（４．０３ｍＬ、４８．８ｍｍｏｌ）とＤＣＥ（７５．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１３ｍｇ、９８μｍｏｌ）を加え、室温で２時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ（１００ｍＬ）で３回、０．３Ｍ　Ｎ−アセチルシステインのＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（５：１、ｖ／ｖ）溶液（１００ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＤＩＰＥＡのＮＭＰ溶液（１００ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１００ｍＬ）で３回、メタノール（１００ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回、ヘプタン（１００ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｈ００３−０３Ｒ（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、４．７１ｇ）を得た。
　Ｈ００３−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＮＭＰ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｈ００３が９６．８％観測された。Ｈ００３−０３Ｒは、Ｄ０２１−０３Ｒと同一化合物であるが、固相担持量が異なる。

　化合物Ｈ００３
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　２８３［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．４７２（２峰性）（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−４５：化合物Ａ１３７−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２０ｍＬのガラスバイアルに化合物Ａ１３５−０３Ｒ（担持量０．１９３ｍｍｏｌ／ｇ、７５０ｍｇ）、６−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンＡ１３６（９２ｍｇ、４３４μｍｏｌ）とＴＨＦ（１１．３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。Ｈ_２Ｏ（３９μＬ、２．１７ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ４（１０７ｍｇ、１４５μｍｏｌ）、ホスファゼンＰ２ｔＢｕ（３２６μＬ、６５１μｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ（５ｍＬ）を用いて３個のフィルター上に移し、それぞれをＮＭＰ（５．０ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　Ｎ−アセチルシステインのＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（５：１、ｖ／ｖ）溶液（５．０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５．０ｍＬ）で３回、メタノール（５．０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）で３回、ヘプタン（５．０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ａ１３７−０３Ｒ（担持量０．１９３ｍｍｏｌ／ｇ、７５３ｍｇ）を得た。
　Ａ１３７−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＮＭＰ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ａ１３７が９４．０％観測された。

　化合物Ａ１３７
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４２１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．７４８（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−４６：化合物Ａ１２３−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、１２０ｍＬのカラムに、化合物Ａ１２２−０３Ｒ（担持量０．１９２ｍｍｏｌ／ｇ、３．０ｇ）とＮＭＰ（４２．０ｍＬ）、２−メチル−２−ブタノール（１２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。ノルマルテトラブチルアンモニウムヒドロキシド水溶液（１Ｍ、１．１５ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間撹拌した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、６０ｍＬ）を用いて８個のフィルター上に移し、それぞれをＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、６０ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４・ＤＴＢＰのＮＭＰ溶液（６０ｍＬ）で３回、、ＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、６０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（６０ｍＬ）で３回、メタノール（６０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で３回、ヘプタン（６０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ａ１２３−０３Ｒ（担持量０．１９３ｍｍｏｌ／ｇ、３．０ｇ）を得た。
　Ａ１２３−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＮＭＰ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ａ１２３が９６．３％、Ａ１２３—Ｂｏｃが３．７％観測された。

　化合物Ａ１２３
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３８５［Ｍ—ｔＢｕ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９４５（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　化合物Ａ１２３—Ｂｏｃ
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．４６４（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−４７：化合物Ａ１２５−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、１００ｍＬのガラスバイアルに化合物Ａ１２３−０３Ｒ（担持量０．１９２ｍｍｏｌ／ｇ、３．０ｇ）とＮＭＰ（４５．０ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ＨＯＡｔ（２３５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２６９μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）と（２，４，６−トリメトキシフェニル）メタンアミン（Ａ１２４）（３４１ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ（６０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、６０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（６０ｍＬ）で３回、メタノール（６０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で３回、ヘプタン（６０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ａ１２５−０３Ｒ（担持量０．１８５ｍｍｏｌ／ｇ、３．３５ｇ）を得た。

　Ａ１２５−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＮＭＰ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ａ１２５が９０．２％、Ａ１２５−Ｂｏｃが５．２％観測された。

　化合物Ａ１２５
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　６２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１１９（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　化合物Ａ１２５—Ｂｏｃ
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．７１３（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−４８：化合物Ｈ００１−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、３個の８．０ｍＬのガラスバイアルにそれぞれ、化合物Ａ１２５−０３Ｒ（担持量０．１８５ｍｍｏｌ／ｇ、２５０ｍｇ）と２−ＭｅＴＨＦ（５．０ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。２，６−ｄｉ−ｔｅｒｔブチルピリジン（３１２μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｔｍ（ＯＴｆ）_３（５７０ｍｇ、９２５μｍｏｌ）を加え、６０℃で２２時間振とうした。

　固相精製
　それぞれの反応液と固相の懸濁液を０．２Ｍ　ＤＭＥＤＡのＮＭＰ溶液（３ｍＬ）で３個のフィルター上に移し、０．２Ｍ　ＤＭＥＤＡのＮＭＰ溶液（５．０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５．０ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４・ＤＴＢＰのＮＭＰ溶液（５．０ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＢＴＭＧのＮＭＰ溶液（５．０ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＤＴＢＰのＮＭＰ溶液（５．０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）（ｖ／ｖ、５．０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５．０ｍＬ）で３回、メタノール（５．０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）で３回、ヘプタン（５．０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｈ００１−０３Ｒ（担持量０．１８８ｍｍｏｌ／ｇ、８９５ｍｇ）を得た。

　Ｈ００１−０３Ｒを０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸し、ＮＭＰ（０．１０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加えてろ過したろ液のＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ｈ００１が８７．１％、Ｈ００１Ｂが９．４％観測された。

　化合物Ｈ００１
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５２０　［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．７０８（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　化合物Ｈ００１Ｂ
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３４０　［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．４４８（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−４９メチル　２−［３−ブロモ−５−ヒドロキシフェニル］プロパノエート（Ｄ１２０）の合成

　第一工程：ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−（クロロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート：化合物ＢＰ１２６の合成
　窒素雰囲気下５００ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物ＢＰ１０２，ＣＡＳ：３２１３３７−３８−６）（２０．０ｇ，６５．１ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、ＴＥＡ（１９．８ｇ，１９５．８ｍｍｏｌ，３．０ｅｑ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、ＭｓＣｌ（１４．９ｇ，１３０．１ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）で希釈した。得られた有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。固体をろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物として、ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−（クロロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物ＢＰ１２６）を褐色オイルとして得た（２０．０ｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１７１分。
　分析条件：ＰＨ−ＦＡ−１７。

　第二工程：ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート：化合物Ｄ１２０の合成
　窒素雰囲気下３００ｍＬフラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−（クロロメチル）フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物ＢＰ１２６）（粗生成物２０．０ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（７．２ｇ，５１．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）、４−ブロモフェノール（９．０ｇ，５１．９ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ）とＤＭＦ（１００ｍＬ）を加えた。この反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濾別した固体を酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を分離し、分離した有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。固体をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０~１５％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（化合物Ｄ１２０）を白色固体として得た（１１．０ｇ，４５．４％）。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ：７．４６−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９９−６．９６（ｍ，４Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．５８−４．５４（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６２，３６４［Ｍ＋Ｈ］＋：脱Ｂｏｃ体として観測した。
　保持時間：２．１８７分。
　分析条件：ＰＨ−ＡＣ−１２。

　実施例１−１１−５０：４−［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］フェノキシ］ピペリジン（化合物Ｄ１２６）の合成

　１００ｍＬフラスコにｔｅｒｔ−ブチル４−［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］フェノキシ］ピペリジン−１−カルボキシラート（Ｄ１２０、１．６０ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）と４−ＭｅＴＨＰ（３４．６ｍＬ）を加えた。ＨＭＤＳ（２．２１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）とＳｎ（ＯＴｆ）_２（２．８８ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。トリエチルアミン（２．４ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を０℃に冷却し、水（８．７ｍＬ）を加え、室温で３０分攪拌した。ＤＣＭ（５００ｍＬ）を用いて混合物をセライトろ過し、集めたろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣にＤＭＳＯ（２０ｍＬ）とギ酸（０．８９０ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を加え、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製することで、標題化合物Ｄ１２６（１．００ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、８０％）を白色個体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．３９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３０（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９１（２Ｈ、ｍ），６．８６−６．８２（２Ｈ，ｍ）、４．９４（２Ｈ，ｓ）、４．３８（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝８．４，８．０，３．６，３．６Ｈｚ），３．１５（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１４．０，４．０，４．０Ｈｚ），２．７４（２Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，９．２，３．２Ｈｚ），２．０４−１．９８（２Ｈ、ｍ），１．７２−１．６３（２Ｈ、ｍ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３６２，３６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．７８０分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、３０５±９５ｎｍ）。

　実施例１−１１−５１：固相担持ＡｒＢｒ（化合物Ｄ１２１−０３Ｒ）の合成

　固相担持ＡｒＢｒ（化合物Ｄ０１２１−０３Ｒ）は、実施例１−１−８と同様の手法で、カルボン酸レジン（Ｃ００１−０３Ｒ）（担持量２．１９ｍｍｏｌ／ｇ、２．００ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）と４−［４−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］フェノキシ］ピペリジン（Ｄ１２６）（０．１７６ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）の縮合により合成した。固相精製、反応追跡（追跡対象化合物；Ｄ１２１）も実施例１−１−８と同様に行った。その結果、目的物Ｄ１２１（担持量０．２００ｍｍｏｌ／ｇ、２．８７ｇ）が１００％の純度で観測された。

　化合物Ｄ１２１
　極大波長：２２６，２８１ｎｍ。
　保持時間：０．８８０分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　実施例１−１１−５２：化合物Ｄ１２２−０３Ｒの合成
　固相担持固相担持ＡｒＢｒ（Ｄ１２１−０３Ｒ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｄ１２５）を用いてＡｒボロン酸エステル（Ｄ１２２−０３Ｒ）を合成した固相実験（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＢｒ（Ｄ１２１−０３Ｒ）（担持量０．２００ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、４．０μｍｏｌ）とＮＭＰ（０．３ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｄ１２５、２０．３ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１．７８ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（３．２７ｍｇ、４．０μｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ（０．４ｍＬ）を用いてフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）で３回、水（０．４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝／１（０．４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）で３回、メタノール（０．４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．４ｍＬ）で３回で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｄ１２２−０３Ｒ（担持量０．１９８ｍｍｏｌ／ｇ、１６．０ｍｇ）を得た。

　反応追跡
　窒素雰囲気下、レジンの懸濁液２０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＮＭＰ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ１２２が１００面積％観測された。

　化合物Ｄ１２２
　極大波長：２３８ｎｍ。
　保持時間：１．００７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２５０ｎｍ）。

　実施例１−１１−５３：固相担持ヘテロＡｒ−ＮＨ _２ （化合物Ｄ０７２−０３Ｒ）の合成

　固相担持ヘテロＡｒ−ＮＨ_２（化合物Ｄ０７２−０３Ｒ）は、実施例１−８−１と同様の手法で、固相担持カルボン酸（Ｃ００５−０３Ｒ、担持量０．２０１１ｍｍｏｌ／ｇ、５００ｍｇ、１００．５μｍｏｌ）と４−（アミノメチル）ピリジン−２−アミン（Ｄ０９２）（９９ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）の縮合により合成した。固相精製、反応追跡（追跡対象化合物；Ｄ０７２）も実施例１−８−１と同様に行った。その結果、目的物Ｄ０７２（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、４９７．９ｍｇ）が１００％の純度で観測された。

　追跡対象化合物；Ｄ０７２
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．６８１分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−ＲＰ、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−５４：固相担持ヘテロＡｒ−ＮＨ _２ （化合物Ｄ１０６−０３Ｒ）の合成
　固相担持ヘテロＡｒ−ＮＨ_２（化合物Ｄ１０６−０３Ｒ）は、固相担持アミン（Ｈ００３−０３Ｒ）と５−アミノピリジン−２−カルボン酸（Ｄ１０８）の縮合により、以下のように合成した。

　窒素雰囲気下、４ｍＬのガラスバイアルに化合物Ｈ００３−０３Ｒ（担持量０．１９８ｍｍｏｌ／ｇ、２００ｍｇ、０．０３９６ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（３．０ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。５−アミノピリジン−２−カルボン酸（Ｄ１０８、４９．０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（４８．３ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（５５．２μＬ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ（２ｍＬ）を用いてフィルター上に移し、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、メタノール（４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（４ｍＬ）で３回、ヘプタン（４ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｄ１０６−０３Ｒ（担持量０．１９２ｍｍｏｌ／ｇ、４３４ｍｇ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（０．０１２ｍＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、フィルター上のレジンをＮＭＰ（０．０５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液にアセトニトリル（０．５０ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ１０６が９３．２％の純度で観測された。

　化合物Ｄ１０６
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．６６７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例１−１１−５５：固相担持Ｎ−Ｂｏｃアミン（化合物Ｄ１１６−０３Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、３ｍＬのガラスバイアルに化合物Ｈ００３−０３Ｒ（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ、０．０１９７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル　４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（Ｄ１１７、３３．６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（２．００ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。ＲｕＰｈｏｓＰｄ　Ｇ４（１６．７５ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）と２Ｍ　Ｐ２ｔＢｕ　ｉｎ　ＴＨＦ（０．１４８ｍＬ，０．２９６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ（１ｍＬ）を用いてフィルター上に移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させた。得られた固相を用いて再度同様の反応および固相精製を行うことで、化合物Ｄ１１６−０３Ｒ（担持量０．１８７ｍｍｏｌ／ｇ、１０９ｍｇ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（０．０１２ｍＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、フィルター上のレジンをＮＭＰ（０．０５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液にアセトニトリル（０．５０ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ１１６が８６．０％の純度で観測された。

　化合物Ｄ１１６
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０５５分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）

　実施例１−１１−５６：固相担持アミン（化合物Ｄ１０９−０３Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、３ｍＬのガラスバイアルに化合物Ｄ１１６−０３Ｒ（担持量０．１８７ｍｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ、０．０１８７ｍｍｏｌ）と２−メチルテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ＤＴＢＰ（０．１２３ｍＬ、０．５６１ｍｍｏｌ）とＴｍ（ＯＴｆ）３（２３０ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で２３時間振盪した。

　固相精製
　反応液に１ＭのＤＭＥＤＡｉｎＮＭＰ（０．９３５ｍＬ、０．９３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間振盪した。反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ（１ｍＬ）を用いてフィルター上に移し、０．２Ｍ　ＤＭＥＤＡ　ｉｎ　ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｄ１０９−０３Ｒ（担持量０．１９１ｍｍｏｌ／ｇ、１０７．３ｍｇ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（０．０１２ｍＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、フィルター上のレジンをＮＭＰ（０．０５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液にアセトニトリル（０．５０ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ１０９が９２．５％の純度で観測された。

　化合物Ｄ１０９
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．６０５分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）

　実施例１−１１−５７：固相担持Ｎ−Ｂｏｃアミン（化合物Ｄ１１９−０３Ｒ）の合成

　固相担持Ｎ−Ｂｏｃアミン（化合物Ｄ１１９−０３Ｒ）は、実施例１−１１−５５と同様の手法で、固相担持アミン（Ｈ００３−０３Ｒ）とｔｅｒｔ−ブチル　Ｎ−［（４−ブロモフェニル）メチル］カルバマート（Ｄ１１８）を用いて合成した。固相精製、反応追跡（追跡対象化合物；Ｄ１１９）も実施例１−１１−５５と同様に行った。その結果、目的物Ｄ１１９が８６．５％の純度で観測された。

　化合物Ｄ１１９
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０８７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）

　実施例１−１１−５８：固相担持アミン（化合物Ｄ１１１−０３Ｒ）の合成

　固相担持アミン（化合物Ｄ１１１−０３Ｒ）は、実施例１−１１−５６と同様の手法で、固相担持Ｎ−Ｂｏｃアミン（Ｄ１１９−０３Ｒ）を用いて合成した。固相精製、反応追跡（追跡対象化合物；Ｄ１１１）も実施例１−１１−５６と同様に行った。その結果、目的物Ｄ１１１が９３．６％の純度で観測された。

　化合物Ｄ１１１
　極大波長：２６７ｎｍ。
　保持時間：０．６１１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）

　実施例１−１１−５９：固相担持スルフィン酸（化合物Ｄ０９３−０３Ｒ）の合成
　固相担持スルフィン酸（化合物Ｄ０９３−０３Ｒ）は、固相担持ＡｒＩ（Ｄ０９０−０３Ｒ）から以下のように合成した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物Ｄ０９０−０３Ｒ（担持量０．１９３ｍｍｏｌ／ｇ、２０．０ｍｇ、３．８６μｍｏｌ）、ＤＡＢＳＯ（９．２８ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）と１、４−ジオキサン（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ＸＰｈｏｓＰｄＧ４（３．３ｍｇ、３．９μｍｏｌ）とＢＴＭＧ（７．７μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＮＭＰ（０．４ｍＬ）を用いてフィルター上に移し、ＮＭＰ／水（０．４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝５／１（０．４ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（０．４ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（０．４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（０．４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．４ｍＬ）で３回、ヘプタン（０．４ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｄ０９３−０３Ｒ（担持量０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ、１８．９ｍｇ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（１２μＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、フィルター上のレジンをＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液にアセトニトリル（０．５０ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ０９３が９６．５％の純度で観測された。

　化合物Ｄ０９３
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．７３６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−６０：固相担持スルホニルクロリド（化合物Ｄ０９５−０３Ｒ）の合成
　固相担持スルホニルクロリド（化合物Ｄ０９５−０３Ｒ）は、固相担持Ｎ−Ｍｅアニリン（Ｈ００２−０３Ｒ）とベンゼン−１，３−ジスルホニルクロリド（Ｄ０９６）のスルホンアミド化により、以下のように合成した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物Ｈ００２−０３Ｒ（担持量０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ、０．０２０ｇ、３．９２μｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ピリジン（４．７６μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（０．６２５μＬ、７．８４μｍｏｌ）とベンゼン−１，３−ジスルホニルクロリド（Ｄ０９６、３２．４ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をＤＣＭ（０．４ｍＬ）を用いてフィルター上に移し、ＤＣＭ（０．４ｍＬ）で３回、ヘプタン（０．４ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｄ０９５−０３Ｒ（１９．９ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（１２μＬ）をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、フィルター上のレジンをＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液にアセトニトリル（０．５０ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ０９５が９１．０％の純度で観測された。

　化合物Ｄ０９５
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１５６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例１−１１−６１：化合物Ｂ１０３−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、１０ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ００５−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、４００ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（６．６ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。４−アミノ−２−メチルフェノール（Ｂ３２２）（３０ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（３３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３７μＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間振とうした。同様の方法で、化合物Ｃ００５−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）から合成したロットと合わせて反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＭＰ（１０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ−水（１：１、１０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１０ｍＬ）で３回、メタノール（１０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回、ヘプタン（１０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｂ１０３−０３Ｒ（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、０．５４６ｇ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（１５μＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、メタノール（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に２分間浸した。ろ過後、ろ液にＤＭＡ（２００μＬ）を加えた。得られた溶液のうち５０μＬにアセトニトリル（１００μＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ１０３が９９％観測された。

　化合物Ｂ１０３
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８６７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１−１１−６２：化合物Ｂ１０４−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、１０ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ００５−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、４００ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（６．６ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。４−アミノ−２−フルオロフェノール（Ｂ３２３）（３１ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（３３ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３７μＬ、０．２４１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間振とうした。同様の方法で、化合物Ｃ００５−０３Ｒ（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）から合成したロットと合わせて反応液と固相の懸濁液を全てフィルター上に移し、ＮＭＰ（１０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ−水（１：１、１０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１０ｍＬ）で３回、メタノール（１０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で３回、ヘプタン（１０ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、化合物Ｂ１０４−０３Ｒ（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、０．５２６ｇ）を得た。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（１５μＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、メタノール（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に２分間浸した。ろ過後、ろ液にＤＭＡ（２００μＬ）を加えた。得られた溶液のうち５０μＬにアセトニトリル（１００μＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ１０４が９７％観測された。

　化合物Ｂ１０４
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８５７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例２；ライブラリ合成に適用する、各結合形成反応の検討
　ビルディングブロック（ＢＢ）同士を反応させて、コアブロックをリンカーで連結させることによる多様性を持たせたライブラリを供給するためには、ライブラリ合成時の反応条件における基質適用範囲を明確にし、高収率かつ高純度での反応実施が不可欠である。または、より広範囲の基質を高収率かつ高純度で反応実施できる反応条件を見いだし、その反応条件をライブラリ合成に適用していくことが不可欠である。
　さらに、ある任意の反応において、一般的に知られている純度を低減し得る課題がある場合には、その課題を解決可能な反応条件をライブラリ合成に適用していくことが好ましい。実施例２においては、各結合形成反応において、ライブラリ合成に適用可能な反応条件の探索について例示する。

　実施例２−１：ライブラリ合成に適用できる基質範囲の特定の代表例として、光延反応の適用基質範囲確認のための実験
　以下では、光延反応（Ａｒ−Ｏ−Ｒの結合形成）において広い基質適用範囲が期待される反応条件での、適用可能な基質範囲の特定方法の一例を例示する。なお、以下で示す範囲は特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す範囲に制限されるものではない。

　実施例２−１−１：Ａｒ−ＯＨ（アレノール）とＲ−ＯＨ（アルコール）によってＡｒ−Ｏ−Ｒ結合を形成する光延反応において、Ｒ−ＯＨ（アルコール）を１−プロパノールに固定し、Ａｒ−ＯＨ（アレノール）の電子的要因による反応性の違いを確認した液相実験
　Ａｒ−ＯＨ（アレノール）としてフェノールに種々の置換基を導入した基質にて、反応性の違いを確認した。なお、光延反応に影響を与える因子として求核種（Ａｒ−ＯＨ（アレノール））の電子的要因が挙げられる。

　種々の置換基を導入した基質にて、反応性の違いを確認した。なお、電子的要因はｐＫａをＡＤＭＥＴｐｒｅｄｉｃｔｏｒもしくはＡＣＤ（Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ（ＡＣＤ／Ｌａｂｓ）　Ｓｏｆｔｗａｒｅ　Ｖ１１．０２（著作権１９９４−２０２０　ＡＣＤ／Ｌａｂｓ））にて計算し、反応性に及ぼす影響を確認した。

　フェノール（無置換）と１−プロパノールとの光延反応（反応操作の例示）
　窒素雰囲気下、３ｍＬのスクリューキャップバイアルに、フェノール（１０．００ｍｇ，０．１０６ｍｍｏｌ，１．０当量）とＴＨＦ（１．０６ｍＬ，０．１０Ｍ）を加えた。続いて、１−プロパノール（３１．９μＬ，０．４２５ｍｍｏｌ，４．０当量）、ＴＭＡＤ（３６．６ｍｇ，０．２１３ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリブチルホスフィン（５２．４μＬ，０．２１３ｍｍｏｌ，２．０当量）を室温にて加え、得られた混合物を室温にて撹拌した。

　反応追跡
　途中、反応開始から３０分の段階で、窒素雰囲気下、反応混合物を１μＬ採取し、アセトニトリル２００μＬに溶解させ、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）を行うことで反応追跡を行った。

　その結果、反応は３０分以内に完結していることを確認した。

　化合物Ｆ００１
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）
（原料のフェノールの保持時間は、０．５０分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５−１））

　フェノール以外の基質Ａｒ−ＯＨ（アレノール）についても、同様の条件および操作によって反応実施をした。
　Ａｒ−ＯＨ（１．０当量）、ＴＨＦ（０．１０Ｍ）、１−プロパノール（４．０当量）、ＴＭＡＤ（２．０当量）、トリブチルホスフィン（２．０当量）、室温撹拌。
　その結果は、以下の表Ｘ１の通りである。

　なお、特に記載がない限り、反応追跡は３０分、１時間、２時間、３時間を基本として、ＬＣＭＳ測定（測定条件ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）にて行った。原料Ａｒ−ＯＨ（アレノール）の消失を確認した最も速い時間を記載した。
　また、反応変換率（ｃｏｎｖ．）は、特に記載しない限り、以下の通り計算した。
　反応変換率（ｃｏｎｖ．）＝生成物（Ａｒ−Ｏ−ｎＰｒ）の２８０ｎｍでのＵＶ面積％／（生成物（Ａｒ−Ｏ−ｎＰｒ）の２８０ｎｍでのＵＶ面積％＋原料（Ａｒ−ＯＨ）の２８０ｎｍでのＵＶ面積％）

　表Ｘ１

　以上の結果より、反応においてＡｒ−ＯＨ（アレノール）の電子的状態が反応に及ぼす影響が確認された。特にｐＫａ値が８を下回る際に同一反応条件下において反応完結までに３０分以上の時間を要することが確認された。特に４−ニトロフェノール（ｐＫａ７．２３）を基質として用いた場合には、３時間でも反応は完結せず、未反応の４−ニトロフェノールが０．７１％確認された（ｒｕｎ８）。

　なお、Ａｒ−ＯＨ（アレノール）として、ピリジン−３−オールやピリミジン−５−オールといったヘテロ環化合物を基質とした場合にも、本反応は問題なく進行することが確認できた（ｒｕｎ１０，１１）。これらの場合には、３０分以内に反応が完結した。

　実施例２−１−２：Ａｒ−ＯＨ（アレノール）とＲ−ＯＨ（アルコール）によってＡｒ−Ｏ−Ｒ結合を形成する光延反応において、Ｒ−ＯＨ（アルコール）を１−プロパノールに固定し、Ａｒ−ＯＨ（アレノール）の立体的要因による反応性の違いを確認した液相実験
　光延反応において、Ｒ−ＯＨ（アルコール）を１−プロパノールに固定した場合に、求核種（Ａｒ−ＯＨ（アレノール））の立体的要因が反応に及ぼす影響について、以下の通り確認した。

　確認実験については、実施例２−１−１に記載した方法によって行った。その結果は表Ｘ２の通りである。
　なお、特に記載がない限り、反応追跡は３０分、１時間、２時間、３時間を基本として、ＬＣＭＳ測定（測定条件ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）にて行い、原料Ａｒ−ＯＨ（アレノール）の消失を確認した時間を記載した。
　また、反応変換率（ｃｏｎｖ．）は、特に記載しない限り、以下の通り計算した。
　反応変換率（ｃｏｎｖ．）＝　生成物（Ａｒ−Ｏ−ｎＰｒ）の２８０ｎｍでのＵＶ面積％／（生成物（Ａｒ−Ｏ−ｎＰｒ）の２８０ｎｍでのＵＶ面積％＋　原料（Ａｒ−ＯＨ）の２８０ｎｍでのＵＶ面積％）
　表Ｘ−２のｒｕｎ７およびｒｕｎ８については、２８０ｎｍの替わりに２７０ｎｍでのＵＶ面積にて確認を行った。

表Ｘ２

　以上の結果より、確認した基質においては、すべて３０分以内に反応が完結した。
　実施例２−１−１および実施例２−１−２の結果をあわせると、確認を行った範囲において、反応の完結の可否に影響を及ぼす要因として電子的要因の影響が大きいことが確認された。
　以上の結果から、実施例２−１−３以降では、反応性を確認する基質として反応完結までに時間を要した４−ニトロフェノールをＡｒ−ＯＨ（アレノール）として固定し、種々のＲ−ＯＨ（アルコール）との反応性の確認を行うこととした。

　実施例２−１−３：Ａｒ−ＯＨ（アレノール）とＲ−ＯＨ（アルコール）によってＡｒ−Ｏ−Ｒ結合を形成する光延反応において、Ａｒ−ＯＨ（アレノール）を４−ニトロフェノールに固定し、種々のＲ−ＯＨ（アルコール）との反応性の違いを確認した液相実験
　Ａｒ−ＯＨ（アレノール）として４−ニトロフェノールに固定し、実施例２−１−１と同様の条件および操作によって反応実施をした。
　４−ニトロフェノール（１．０当量）、ＴＨＦ（０．１０Ｍ）、Ｒ−ＯＨ（４．０当量）、ＴＭＡＤ（２．０当量）、トリブチルホスフィン（２．０当量）、室温撹拌。

　反応追跡は、ＬＣＭＳ測定（測定条件ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）にて行った。その結果は表Ｘ３の通りである。
　反応変換率（ｃｏｎｖ．）は、特に記載しない限り、以下の通り計算した。
　反応変換率（ｃｏｎｖ．）＝　生成物（Ａｒ−Ｏ−ｎＰｒ）の２８０ｎｍでのＵＶ面積％／（生成物（Ａｒ−Ｏ−ｎＰｒ）の２８０ｎｍでのＵＶ面積％＋　原料（Ａｒ−ＯＨ）の２８０ｎｍでのＵＶ面積％）

表Ｘ３

　反応の基質Ｒ−ＯＨ（アルコール）が１級アルコールの場合、ヒドロキシ基のついた炭素の隣の炭素上（ヒドロキシ基からみてβ位の炭素）の嵩高さによって、大きな影響を受けることが確認できた。β炭素が２つの炭素で置換されている場合には、比較的長時間である９６時間かけることで、９９％以上の反応変換率を達成できることが確認できた（ｒｕｎ２）。一方、β炭素が３つの炭素で置換されている場合には、６０℃に加熱したとしても反応変換率は７％程度にとどまった（ｒｕｎ３）。反応をさらに追い込むことは可能と判断できるが、実際のライブラリ合成時には注意を要する基質の代表例ということが確認できた。

　１級アルコールがベンジルアルコールやフェネチルアルコールの場合には、特に問題なく反応に用いることができると確認された（ｒｕｎ４~６）。
　続いて、２級アルコールを基質とした場合について反応確認した。３−ペンタノールを用いた場合には、２０時間で完全に反応が完結することが確認できた（ｒｕｎ７）。これにより、例えば、イソプロピルアルコールや２−ブタノールといった３−ペンタノールよりも嵩の低い範囲については同様に高反応変換率を達成できる可能性が極めて高い。

　２−メチル−３−ペンタノールを基質とした場合には、７２時間で９０％程度の反応変換率を達成した（ｒｕｎ８）。２−メチル−３−ペンタノールは、ｒｕｎ２で用いたイソブチルアルコールにさらに１つ炭素が結合した点では、ｒｕｎ３のネオペンチルアルコールと共通するが、ｒｕｎ３とｒｕｎ８の結果を比較すると、片方のβ位が４級炭素となることの方が、反応速度を低下させる要因となることが確認できた。
　環状２級アルコールを基質とした場合には、５員環であるシクロペンチルアルコールでは反応を完結させられた一方で、６員環であるシクロヘキシルアルコールの反応性は極端に低下することが確認された（ｒｕｎ１１およびｒｕｎ１２）。
　なお、基質内にアミノ基を含む場合にも、特に問題なく反応を完結させられることが確認できた（ｒｕｎ１５）。

　なお、これらの反応時には、試薬や発生する活性種、もしくは試薬から発生する副生成物以外の不純物は見られなかった。つまり、基質である４−ニトロフェノール、もしくは目的生成物から発生する不純物は見られなかった。このことは、本確認実験において、充分な反応変換率が達成できていない基質の組み合わせにおいても、反応時間の延長や反応の加熱、試薬の追加といった一般的な有機反応の促進の際に適用される手法により、高反応変換率を達成できることを示している。
　もしくは固相側にＡｒ−ＯＨ（アレノール）がある場合には、反応に用いた液相を排出し、試薬を入れ替えて、同じ反応を繰り返す操作（ダブルカップリングとも呼ばれる）においても、高反応変換率を達成できることを示している。
　以上の液相での反応の確認結果を踏まえ、実施例２−１−５では実際にライブラリ合成をおこなう固相での反応確認をおこなった。

　実施例２−１−４：Ｒ−ＮＨＮｓと１−プロパノールによってＲ−Ｎ（Ｎｓ）−ｎＰｒ結合を形成する光延反応を確認した液相実験
　光延反応は、至適な酸性度の範囲の求核種であれば、Ａｒ−ＯＨ（アレノール）に限らず、スルホンアミドも適用可能であることが知られている。スルホンアミドを基質とした場合の反応の成否と、反応速度の確認をおこなった。

　２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（化合物Ｆ１０１）と１−プロパノールとの光延反応

　窒素雰囲気下、３ｍＬのスクリューキャップバイアルに、２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（化合物Ｆ１０１、２０．００ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ，１．０当量）とＴＨＦ（０．７２ｍＬ，０．１０Ｍ）を加えた。続いて、１−プロパノール（２１．６μＬ，０．２８７ｍｍｏｌ，４．０当量）、ＴＭＡＤ（２４．７５ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリブチルホスフィン（３５．５μＬ，０．１４４ｍｍｏｌ，２．０当量）を室温にて加え、得られた混合物を室温にて撹拌した。

　途中、反応開始から３０分、１時間、２時間、５時間の段階で、窒素雰囲気下にて反応混合物を１μＬサンプリングし、アセトニトリル２００μＬに溶解させ、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応追跡を行った。反応追跡の各段階において、２−ニトロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（化合物Ｆ１０３）の生成が順調に進行し、５時間の段階で反応完結を確認した。

　化合物Ｆ１０３
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ＝３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
　保持時間：０．９０分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。

　Ｎ−ベンジル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物Ｆ１０２）と１−プロパノールとの光延反応

　窒素雰囲気下、３ｍＬのスクリューキャップバイアルに、Ｎ−ベンジル−２−ニトロベンゼンスルホンアミド（化合物Ｆ１０２、２１．０１ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ，１．０当量）とＴＨＦ（０．７２ｍＬ，０．１０Ｍ）を加えた。続いて、１−プロパノール（２１．６μＬ，０．２８７ｍｍｏｌ，４．０当量）、ＴＭＡＤ（２４．７５ｍｇ，０．１４４ｍｍｏｌ，２．０当量）、トリブチルホスフィン（３５．５μＬ，０．１４４ｍｍｏｌ，２．０当量）を室温にて加え、得られた混合物を室温にて撹拌した。

　途中、反応開始から３０分、１時間の段階で、窒素雰囲気下にて反応混合物を１μＬサンプリングし、アセトニトリル２００μＬに溶解させ、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応追跡を行った。３０分の段階において、２−ニトロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（化合物Ｆ１０４）の生成が確認され、１時間の段階で反応完結を確認した。

　化合物Ｆ１０４
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ＝３３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤ−ＦＡ０５−１）。

　以上の結果から、Ａｒ−ＯＨ（アレノール）に限らず、至適なｐＫａであれば、スルホンアミドにおいても反応を完結させることができることが確認できた。２−ニトロ−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド（化合物Ｆ１０１、ｐＫａ　７．７４）やＮ−ベンジル−２−ニトロ−Ｎ−プロピルベンゼンスルホンアミド（化合物Ｆ１０２、ｐＫａ　１０．３８）を基質とした場合にも、反応を完結させることができた。このとき、実施例２−１−１の結果と同様、ｐＫａが低い場合に、反応完結までにより長い時間を要することが確認できた。

　実施例２−１−５：固相における光延反応の条件の適用と液相実験にて明らかにした基質適用範囲の確認実験
　実施例２−１−１~２−１−３の液相実験にて確認した反応条件を適用して、固相担持されたＡｒ−ＯＨと表ＡＡ−０１に示すＡＡ００４~ＡＡ００７のアルコールとの光延反応を実施し、ライブラリ合成に適用可能なビルディングブロックの範囲を確認した。

　実験の一例として、ＡＡ００３−０３ＲとＡＡ００７の反応の操作について示す。

　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持されたＡｒ−ＯＨ：ＡＡ００３−０３Ｒ（０．０４９４ｍｍｏｌ／ｇ，２０ｍｇ，１．０当量）、ＴＨＦ（３００μＬ，１５ｖ／ｗ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下、２級アルコールＡＡ００７（７．１７μｌ，８０当量）、ＴＭＡＤ（６．８ｍｇ，４０当量）、Ｂｕ３Ｐ（９．８μＬ，４０当量）を加え、混合物を室温で６８時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　任意の時間経過時に、窒素雰囲気下でレジンの懸濁液２０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、表ＡＡ−０２に示す化合物を目的物（ＴＭ）の追跡対象とし、原料（ＳＭ）については下に示すＡＡ００３を追跡対象とした。分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長２８０ｎｍにて確認した。

　原料（ＳＭ）の追跡対象化合物；［４−（５−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−［４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］メタノン（ＡＡ００３）

　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）Ｍ／ｚ＝４４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５−１）。

　表ＡＡ−０１中のその他のアルコールを用いた実験については、上記のＡＡ００３−０３ＲとＡＡ００７の実験操作と同様の方法で実施した。６８時間経過時におけるＬＣＭＳの結果について表ＡＡ−０１に示す。アルコールＡＡ００５、００６、００７を用いた場合、目的物のエーテル体が７８．３面積％以上で確認された。

［表ＡＡ−０１］

　本実験の結果より、固相担持されたＡｒ−ＯＨに対して、アルコール（Ｒ−ＯＨ）から生じる該当ホスホニウム塩活性種の酸素原子に結合した炭素原子の嵩高さに基づく基質適用範囲を特定した。
　なお、ここで示す基質範囲の場合においても、固相担持されたＡｒ−ＯＨは変換されずに残存していることから、反応時間の延長、反応温度、または試薬量の調整によって、反応を高変換率化できる余地はある。換言すれば、一態様において、当該炭素原子の嵩高さをひとつの指標としてライブラリ合成の事前の難易度判定に活用可能であるが、これよりも嵩高い場合においても必ずしも本反応が適用できないとは限らない。

［表ＡＡ−０２］目的物の追跡対象化合物の構造

　原料（ＳＭ）の追跡対象化合物；［４−（５−ヒドロキシ−２−ニトロベンゾイル）ピペラジン−１−イル］−［４−（４−ヒドロキシフェニル）フェニル］メタノン（ＡＡ００３）

　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４４８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８２分。

　次に、表ＡＡ−０１に示した結果から、嵩高いアルコールとして特定されたアルコールＡＡ００６に対するＡｒ−ＯＨのｐＫａの違いによる反応性の差を明らかにする実験を実施した。表ＡＡ−０３に示す固相担持されたＡｒ−ＯＨ：ＡＡ００３−０３Ｒ、ＡＡ０１３−０３Ｒ、ＡＡ０１５−０３Ｒ、ＡＡ０１７−０３ＲとアルコールＡＡ００６との光延反応を実施し、ライブラリ合成に適用可能なビルディングブロックの範囲を確認した。

　実験の一例として、ＡＡ０１３−０３ＲとＡＡ００６の反応の操作について示す。

　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持されたＡｒ−ＯＨ：ＡＡ０２１−０１Ｒ（０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ，１０ｍｇ，１．０当量）、ＴＨＦ（１２０μＬ，１２ｖ／ｗ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下、２−メチルペンタン−３−オール：ＡＡ００６（７．８μＬ，３２当量）、ＴＭＡＤ（５．４ｍｇ，１６当量）、Ｂｕ３Ｐ（７．７μＬ，１６当量）を加え、混合物を室温で２２時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　任意の時間経過時に、窒素雰囲気下でレジンの懸濁液２０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、表ＡＡ−０４に示す化合物を追跡対象として、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長２８０ｎｍにて確認した。

　表ＡＡ−０３中のその他のＡｒ−ＯＨを用いた実験については、上記のＡＡ０１３−０３ＲとＡＡ００６の反応の操作と同様の方法で実施した。
　２２時間経過時におけるＬＣＭＳの結果について表ＡＡ−０３に示す。Ａｒ−ＯＨであるＡＡ０１３−０３Ｒ、ＡＡ０１５−０３Ｒ、ＡＡ０１７−０３Ｒを用いた場合、目的物のエーテル体が７５．０面積％以上で確認された。

［表ＡＡ−０３］２２時間経過時におけるＬＣＭＳの結果

　表ＡＡ−０３のｃｐＫａは、ＡＤＭＥＴ　ｐｒｅｄｉｃｔｏｒのバージョン９．５を用いて計算した値を利用した。
　追跡対象の化合物について表ＡＡ−０４に示す。
［表ＡＡ−０４］追跡対象化合物の構造

　本実験の結果より、２−メチルペンタン−３−オール：ＡＡ００６を用いた際には、ｃｐＫａが８．６７以上を示すＡｒ−ＯＨが高収率で反応進行することを明らかにし、基質適用範囲を特定した。なお、ここで示すｃｐＫａが８．６７以下の場合においても、固相担持されたＡｒ−ＯＨは変換されずに残存していることから、反応時間の延長、反応温度、または試薬量の調整によって、反応を高変換率化できる余地はある。換言すれば、一態様において、ｃｐＫａをひとつの指標としてライブラリ合成の事前の難易度判定に活用可能であるが、ｃｐＫａが８．６７以下の場合に、必ずしも本反応が適用できないとは限らない。
　本発明の手法による光延反応が固相反応においてもライブラリ合成に適用可能な実用的なレベルにあることが示された。また、本実施例はライブラリ合成実施前に適用可能な範囲を特定する方法の一例を例示したものである。結果としては、光延反応におけるＡｒ−Ｏ−Ｒ結合形成が固相においてもライブラリ合成を行う上で実用的なレベルにあることが示されているが、反応条件の改善、および追加の基質検討や実際のライブラリ合成の知見を適用することで、Ａｒ−ＯＨならびにアルコールの基質範囲は、本実施例で示した範囲よりも拡大することもある。

　実施例２−１−６：固相における反応条件設定
　実施例２−１−５の固相実験にて確認した反応条件を適用し、ライブラリ合成に適用可能な固相担持ＡｒＯＨ、並びにビルディングブロックであるアルコールの範囲を確認した。まず固相担持されたｏｒｔｈｏ置換Ａｒ−ＯＨを使用して各種のＡｒＢｒを有するアルコールとの光延反応を実施し、反応条件の確認を行った。

　実施例２−１−６−１：固相担持ｏｒｔｈｏ位にＭｅ基を有するフェノール誘導体（Ｂ１０３−０３Ｒ）と（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（Ｂ３１１）との光延反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０３−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、１２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（Ｂ３１１）（１６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とトリｎ−ブチルホスフィン（９．８μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＴＭＡＤ（６．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３時間振とうした。
　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２１１が９５％観測された。

化合物Ｂ２１１
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５０６，５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．３５５分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１−６−２：固相担持ｏｒｔｈｏ位がＦ置換されたフェノール誘導体（Ｂ１０４ −０３Ｒ）と（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（Ｂ３１１）との光延反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０４−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（Ｂ３１１）（１６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とトリｎ−ブチルホスフィン（９．８μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＴＭＡＤ（６．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で３時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２１２が７９％観測された。

化合物Ｂ２１２
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５１０，５１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
保持時間：１．３０１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１−６−３：固相担持ｏｒｔｈｏ位にＭｅ基を有するフェノール誘導体（Ｂ１０３−０３Ｒ）と１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オール（Ｂ３１２）との光延反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０３−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オール（Ｂ３１２）（１０．８μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）とトリｎ−ブチルホスフィン（９．８μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＴＭＡＤ（６．８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２１３が５９％観測された。

　化合物Ｂ２１３
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５０２，５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．３７６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１−６−４：ＣＭＭＰを光延試薬として使用した、固相担持ｏｒｔｈｏ位にＭｅ基を有するフェノール誘導体（Ｂ１０３−０３Ｒ）と１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オール（Ｂ３１２）との光延反応
　実施例２−１−６−１~３では光延試薬としてｎＢｕ３Ｐ／ＴＭＡＤを使用しており、２級アルコールである（１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オール）との反応では生成物のエーテルを５９％観測した。光延試薬を変更した場合に、エーテルの生成比を向上させることができるか確認する目的で、光延試薬をＣＭＭＰに変更して光延反応を実施した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０３−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。１−（３−ブロモフェニル）エタン−１−オール（Ｂ３１２）（１０．８μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＣＭＭＰ（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液、７９μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２１３が８５％観測された。

　この結果から、ＣＭＭＰを光延試薬として固相担持フェノール誘導体とアルコールとの光延反応に使用できることを確認した。

　実施例２−１−６−５：ＣＭＭＰを光延試薬として使用した、固相担持ｏｒｔｈｏ位にＭｅ基を有するフェノール誘導体（Ｂ１０３−０３Ｒ）と（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（Ｂ３１１）との光延反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０３−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（Ｂ３１１）（１６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＣＭＭＰ（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液、７９μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２１１が９７％観測された。

　実施例２−１−６−６：ＣＭＭＰを光延試薬として使用した、固相担持ｏｒｔｈｏ位にＭｅ基を有するフェノール誘導体（Ｂ１０３−０３Ｒ）と（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール（Ｂ３１３）との光延反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０３−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール（Ｂ３１３）（１６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＣＭＭＰ（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液、７９μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２１４が９７％観測された。

　化合物Ｂ２１４
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５０２，５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．４１９分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１−６−７：ＣＭＭＰを光延試薬として使用した、固相担持ｏｒｔｈｏ位にＭｅ基を有するフェノール誘導体（Ｂ１０３−０３Ｒ）と３−（３−ブロモフェニル）プロパノール（Ｂ３１４）との光延反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０３−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。３−（３−ブロモフェニル）プロパノール（Ｂ３１４）（１２μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＣＭＭＰ（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液、７９μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２１５が９８％観測された。

　化合物Ｂ２１５
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５１６，５１８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．４４９分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１−６−８：ＣＭＭＰを光延試薬として使用した、固相担持ｏｒｔｈｏ位がＦ置換されたフェノール誘導体（Ｂ１０４−０３Ｒ）と（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（Ｂ３１１）との光延反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０４−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（Ｂ３１１）（１６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＣＭＭＰ（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液、７９μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２１２が９１％観測された。

　実施例２−１−６−９：ＣＭＭＰを光延試薬として使用した、固相担持ｏｒｔｈｏ位がＦ置換されたフェノール誘導体（Ｂ１０４−０３Ｒ）と２−（３−ブロモフェニル）エタノール（Ｂ３１５）との光延反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０４−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。２−（３−ブロモフェニル）エタノール（Ｂ３１５）（１０．７μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＣＭＭＰ（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液、７９μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２１６が９４％観測された。

　化合物Ｂ２１６
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５０６，５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．３４９分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１−６−１０：ＣＭＭＰを光延試薬として使用した、固相担持ｏｒｔｈｏ位がＦ置換されたフェノール誘導体（Ｂ１０４−０３Ｒ）と（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール（Ｂ３１３）との光延反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０４−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール（Ｂ３１３）（１６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＣＭＭＰ（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液、７９μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２１７が８９％観測された。

　化合物Ｂ２１７
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５０６，５０８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．３８１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１−６−１１：ＣＭＭＰを光延試薬として使用した、室温下での固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０５−０３Ｒ）と（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（Ｂ３１１）との光延反応
　ライブラリ合成に向けてより温和な反応条件を見出すことを目的として、反応温度を低下させて室温（２５℃）下での光延反応を、固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０５−０３Ｒ）を基質として反応の確認を行った。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０５−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。（３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（Ｂ３１１）（１６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＣＭＭＰ（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液、７９μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンセンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２１８が９７％観測された。

　化合物Ｂ２１８
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４９２，４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．３２３分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１−６−１２：ＣＭＭＰを光延試薬として使用した、室温下での固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０５−０３Ｒ）と（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール（Ｂ３１３）との光延反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０５−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。（３−ブロモ−５−メチルフェニル）メタノール（Ｂ３１３）（１６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＣＭＭＰ（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液、７９μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２１９が９６％観測された。

　化合物Ｂ２１９
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４８８，４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
保持時間：１．３８５分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１−６−１３：ＣＭＭＰを光延試薬として使用した、室温下での固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０５−０３Ｒ）と２−（３−ブロモフェニル）エタノール（Ｂ３１５）との光延反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持フェノール誘導体（Ｂ１０５−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。２−（３−ブロモフェニル）エタノール（Ｂ３１５）（１０．７μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＣＭＭＰ（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液、７９μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２０が９６％観測された。

　化合物Ｂ２２０
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４８８，４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．３５５分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）
　これらの結果から、ＣＭＭＰを光延試薬として固相担持ＡｒＯＨとアルコール、例えば置換ベンジルアルコール、置換フェネチルアルコールなどとの光延反応が、不特定多数の化合物を扱うライブラリ合成においてより好ましい温和な条件である室温（２５℃）で反応を行える場合があることを確認した。

　実施例２−２：ライブラリ合成に適用できる基質範囲の特定の代表例として、鈴木カップリング反応の適用基質範囲確認のための実験
　以下では、鈴木カップリングの適切な反応条件を選択することによって、再現性を高める条件を一例として例示する。なお、以下で示す範囲は特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す範囲に制限されるものではない。

　鈴木カップリング反応の固相でのライブラリ合成時の課題の抽出、およびその解決策の提示
　実施例２−２−０：鈴木カップリング反応の固相でのライブラリ合成時の課題抽出

　０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（２０ｍｇ、担持量０．３５ｍｍｏｌ／ｇ，１０．４μｍｏｌ）、化合物Ｂ００６−０１Ｒ（内部標準試薬として添加、５．３６ｍｇ，担持量０．２１ｍｍｏｌ／ｇ，１μｍｏｌ，０．１当量）とＮＭＰ（３６７μＬ）を加えた。反応溶液が入ったガラスバイアルに窒素を約１０秒間吹き付けて窒素置換した後、室温で１時間振とうした。エチル　３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパノアート（ＢＢ０４）（９．４９ｍｇ、３１μｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（１．５Ｍ、４２μＬ、６２μｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液（０．０２Ｍ、５２μＬ、１．０４μｍｏｌ）を加え、反応溶液が入ったガラスバイアルに窒素を約１０秒間吹き付けて窒素置換した後、９０℃で３時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。振とう開始から３時間経過時にサンプリングを行った。固相上の反応変換率を確認する目的でＥＢ０２−０６を検出対象に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬを必ずレジンが含まれるようサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１００μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ（１００μＬ）に溶解させ、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　また、液相側の試薬の残存を確認する目的でＢＢ０４を検出対象に、窒素雰囲気下にて、上記操作で行った、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回洗浄したろ液をフィルター付きバイアルでろ過して、ＬＣサンプルを調製した。ＢＢ０４標準溶液のピーク面積と濃度を計算して比較することで試薬の消失速度進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＰＤＡ（２１０−４００ｎｍ）にて確認した。

　結果は表ＥＲ１−１Ａ、ｒｕｎＢＢ０４−１に示すとおりだった。
　表ＥＲ１−１Ａ

　反応開始後３時間の時点では、原料が残存しており反応は未完結であった。また、試薬であるＢＢ０４およびそのボロン酸：（２−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）フェニル）ボロン酸はプロトデボリレーションや酸化反応などにより分解し消失していた。以上の結果から、ボロン酸や触媒などの試薬を十分に残存させた状態で反応完結させる条件を設定することが固相反応における課題の一つであることが特定された。この課題は、鈴木カップリングに限らず、一般的に固相反応で再現良く反応を完結させるためには液相中に十分量の試薬が残存していることが必須となる。

　エチル　３−［２−［６−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピリジン−３−イル］フェニル］プロパノエート（ＥＢ０２−０６）
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．５３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例２−２−１：実施例２−２−０で特定した課題の解決策の提示
　実施例２−２−０で特定した課題に対して解決できた実験は以下で示される。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（２０ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，８μｍｏｌ）とＮＭＰ（２８０μＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、エチル　３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパノアート（ＢＢ０４）（１４．６ｍｇ、４８μｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（１．５Ｍ、３２μＬ、４８μｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液（０．０４Ｍ、４０μＬ、１．６μｍｏｌ）を加え、９０℃で２７時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　振とう開始から１，２，２７時間経過時にサンプリングを行った。固相上の反応変換率を確認する目的でＥＢ０２−０５を検出対象に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬを必ずレジンが含まれるようサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＤＭＩ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　また、液相側の試薬の残存を確認する目的でＢＢ０４を検出対象に、窒素雰囲気下にて上澄みの反応液のみ５μＬをサンプリング後、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈しフィルター付きバイアルでろ過して、ＬＣサンプルを調製した。ＢＢ０４（１４．２ｍｇ，４６．７μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２４９μＬ）に完全溶解し、その溶液（５μＬ）をＭｅＣＮ（１１５０μＬ）で希釈することでボロン酸の標準溶液としてＬＣサンプルを調製した。ＬＣＭＳ測定を行い、ＢＢ０４のピーク面積と濃度を計算して、反応開始時のＢＢ０４を１００％として比較することで試薬の消失速度進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＰＤＡ（２１０−４００ｎｍ）にて確認した。

　０．０４ＭのＰ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液は以下のように調製した。
　窒素雰囲気下、４ｍＬのガラスバイアルにＰ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３（７８ｍｇ、６０μｍｏｌ）にＮＭＰ３ｍＬを加えて振とうすることで溶解し調製した。
　結果は［表ＥＲ１−１Ｂ］、ｒｕｎＢＢ０４−２，３，４に示すとおりだった。ｒｕｎＢＢ０４−３に示すように、試薬であるＢＢ０４を７８％残した状態で、原料が消失し反応が完結する条件を見出した。

　表ＥＲ１−１Ｂ

　エチル　３−［２−［４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］フェニル］フェニル］プロパノエート（ＥＢ０２−０５）
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．５３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例２−２−２：ＥＢ０２−０６−０１Ｒの合成
　原料として化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒを用いた場合においても、原料としてＥＢ０２−０５−０１Ｒを用いた場合と同様の条件で反応進行率を追跡し、鈴木カップリングが完結した実験は以下で示される。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（２０ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，７．４μｍｏｌ）とＮＭＰ（１．３３ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、エチル　３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパノアート（ＢＢ０４）（１３．５ｍｇ、４４μｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（１．５Ｍ、３０μＬ、４４μｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液（０．０４Ｍ、３７μＬ、１．４８μｍｏｌ）を加え、９０℃で２７時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　振とう開始から１，２，２７時間経過時にサンプリングを行った。
　固相上の反応変換率を確認する目的でＥＢ０２−０６を検出対象に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬを必ずレジンが含まれるようサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ（２００μＬ）に溶解させ、その溶液にをＴＦＥ（８００μＬ）を加えて希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。
　ＢＢ０４を検出対象に、上記操作で行った、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回洗浄したろ液をフィルター付きバイアルでろ過して、ＬＣサンプルを調製した。ＢＢ０４標準溶液のピーク面積と濃度を計算して比較することで試薬の消失速度進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＰＤＡ（２１０−４００ｎｍ）にて確認した。

　結果は表ＥＲ１−１Ｃ、ｒｕｎＢＢ０４−５，６，７に示すとおりだった。ｒｕｎＢＢ０４−６に示すように、原料のレジンとしてＥＡ０１−０２−０１Ｒを用いた場合においても、原料がＥＡ０１−０１−０１Ｒの場合とほぼ同等の速度で反応が進行し、試薬であるＢＢ０４を４２％した状態で、原料が消失し反応が完結する条件を見出した。複数の原料であるレジンを混合して反応を実施する混合物ライブラリにおいて、各原料（ここではレジン）の反応変換率が異なるため、各原料の反応転換率を確認することは純度の高い混合物ライブラリを構築する上で非常に重要である。

　表ＥＲ１−１Ｃ

　実施例２−２−３：ＥＢ０６−０２−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（２０ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，７．４μｍｏｌ）とＮＭＰ（２５０μＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、｛１−［３−エトキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾール−４−イル｝ボロン酸（ＢＢ０６）（２９．１ｍｇ、８９μｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（１．５Ｍ、３０μＬ、４４μｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液（０．０４Ｍ、３７μＬ、１．４８μｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　振とう開始から１，２時間経過時にサンプリングを行った。
　固相上の反応変換率を確認する目的でＥＢ０６−０２を検出対象に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬを必ずレジンが含まれるようサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＤＭＩ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　ＢＢ０６を検出対象に、窒素雰囲気下にて上澄みの反応液のみ５μＬをサンプリング後、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈しフィルター付きバイアルでろ過して、ＬＣサンプルを調製した。ＢＢ０６標準溶液のピーク面積と濃度を計算して比較することで試薬の消失速度進行度を測定した。の標準溶液としてＬＣサンプルを調製した。ＬＣＭＳ測定を行い、ＢＢ０６のピーク面積と濃度を計算して、反応開始時のＢＢ０６を２００％として比較することで試薬の消失速度進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＰＤＡ（２１０−４００ｎｍ）にて確認した。

　結果は表ＥＲ１−２、ｒｕｎＢＢ０６−１，２に示すとおりだった。
　表ＥＲ１−２

　実施例２−２−１~２−２−３の結果より、ボロン酸の消失（分解）が速い場合にはボロン酸の当量を増加させることで、反応終了時においても４２％以上のボロン酸の残存させることができた。試薬や基質（ここでは、ボロン酸）の反応条件下での消失速度の確認は非常に重要であり、何らかの要因によって反応が遅延した際には、反応変換率を低下させ、混合物ライブラリの純度低下の要因となりうる。これらの実施例では、そのような例においても、ボロン酸の当量を増加させた本条件を採用することで、反応遅延が起きた際にも目的の反応を完結させることが可能となることを例示した。

　エチル　３−［４−［６−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピリジン−３−イル］ピラゾル−１−イル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアト（ＥＢ０６−０２）
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．４７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例２−２−４：ＥＢ２０−０２−０１Ｒの合成
　不安定で消失速度が速いボロン酸を試薬として使用した場合、ピナコールを添加し、ボロン酸を安定なピナコールエステル体として存在させ、水を添加せず塩基をＫ_３ＰＯ_４−Ｈ_２Ｏに変更することで、ボロン酸の消失を抑えながら反応を完結させた例を以下に示す。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（２０ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，７．４μｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（２００μＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ＢＢ２０）（１２．４ｍｇ、４４μｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４−Ｈ_２Ｏ（１０．２ｍｇ、４４μｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３の１，４−ジオキサン溶液（０．０４Ｍ、３７μＬ、１．４８μｍｏｌ）とピナコール（５．３ｍｇ、４４μｍｏｌ）を加え、９０℃で１４時間振とうした。

　０．０４ＭのＰ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３の１，４−ジオキサン溶液は以下のように調製した。
　窒素雰囲気下、２ｍＬのガラスバイアルにＰ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン　１ｍＬを加えて振とうすることで溶解し調製した。
　反応追跡は以下のように実施した。振とう開始から１，２，１４時間経過時にサンプリングを行った。
　固相上の反応変換率を確認する目的で化合物ＥＢ２０−０２を検出対象に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬを必ずレジンが含まれるようサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＤＭＩ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　ＢＢ２０を検出対象に、窒素雰囲気下にて上澄みの反応液のみ５μＬをサンプリング後、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈しフィルター付きバイアルでろ過して、ＬＣサンプルを調製した。ＢＢ２０（３１．１ｍｇ，１１１μｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５９５μＬ）に完全溶解し、その溶液（５μＬ）をＭｅＣＮ（１０００μＬ）で希釈することでボロン酸の標準溶液としてＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行い、ＢＢ２０のピーク面積と濃度を計算して、反応開始時のＢＢ２０を１００％として比較することで試薬の消失速度進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＰＤＡ（２１０−４００ｎｍ）にて確認した。

　結果は表ＥＲ１−３、ｒｕｎＢＢ２０−１，２，３に示すとおりだった。
　［表ＥＲ１−３］

　メチル　４−［６−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピリジン−３−イル］−３−フルオロベンゾアト（ＥＢ２０−０２）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２５分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
　以下の実施例では、特定のボロン酸における問題点の特定と、それらの解決策を特定した例について示す。

　実施例２−２−５：分子内にホルミル基を有する化合物を目的物とする鈴木カップリングにおける課題の特定
　本実施例では、ボロン酸ＢＢ１９を使用した際の反応を例示し、分子内にホルミル基を有する化合物を目的物とする鈴木カップリング反応の問題点を示す。

　表ＡＢ−０１に示すように、ｒｕｎ１では目的物（ＴＭ）から切り出されるＡＢ００２を９７面積％程度で与えるのに対し、ｒｕｎ２ではＡＢ００２が１７面積％で確認され、また原料（ＳＭ）から切り出されるＥＡ０１−０１が６４面積％、Ｈ体（構造は推定）：ＡＢ００３８．３面積％、新たな副生成物としてＣＯＯＨ体（構造は推定）：ＡＢ００４が５．６面積％確認され、反応の再現性が乏しいことが明らかになった（構造式は表ＡＢ−０２に示す）。つまり、原料の変換率の低下、原料からＨ体への変換反応ならびに目的物からＣＯＯＨ体への変換の進行度にバラつきが確認された。特定の理論に限定されないが、カルボン酸が生成するのは、目的物中のホルミル基が酸化反応、例えばパラジウムが関与する酸化やＣａｎｎｉｚｚａｒｏ反応によるものと推測される。

［表ＡＢ−０１］

　一方で、液相側に存在しているボロン酸ＢＢ１９の残存程度を確認すると、ボロン酸ＢＢ１９はｒｕｎ１、２において共に１０％程度しか残存していないことが示された。
　特定の理論に限定されないが、以上の結果から分子内にホルミル基を有する化合物を目的物とする鈴木カップリング反応、特にボロン酸が液相において消費してしまう副反応が進行する場合においては、固相上の原料の変換率の再現性を担保することに課題があることが特定された。
　以下に代表的な実験操作として、表ＡＢ−０１のｒｕｎ１の実験について示す。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（２５ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，７．５μｍｏｌ）とＮＭＰ（２３４μＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、２−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸（ＢＢ１９）（３．８ｍｇ、２３μｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（９．６ｍｇ、４５μｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液（０．０４Ｍ、１８．８μＬ、０．７５μｍｏｌ）、Ｈ_２Ｏ（２５．０μＬ、４４μｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　振とう開始から任意の時間経過時に、固相側、液相側共にサンプリングを行った。
　固相上の反応変換率を確認する目的で、表ＡＢ−０２に示した化合物を追跡対象に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１００μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ（２５０μＬ）に溶解させることでＬＣサンプルを調製し、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にてＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

表ＡＢ−０２

　また、液相側の試薬の残存を確認する目的で、ＢＢ１９を追跡対象に窒素雰囲気下にて上澄みの反応液のみ５μＬをサンプリング後、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈しフィルター付きバイアルでろ過して、ＬＣサンプルを調製し、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にてＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＰＤＡ（ＵＶ波長２１０−４００ｎｍのＵＶ面積の積算）にて確認した。

　液相側の追跡対象化合物
　（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（ＢＢ１９）

　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　ｎｏｔ　ｄｅｔｅｃｔｅｄ［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．６１分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例２−２−６：ＥＢ１９−０２−０１Ｒの合成
　液相中での消失が早いボロン酸に対して、非特許参考文献（ＡＣＳ　Ｃａｔａｌ．２０１８，８，４，２９８９−２９９４）を参考に、ピナコールを添加することでボロン酸を安定なピナコールエステル体として存在させつつ、水の当量を制限してボロン酸の消失を抑制する反応条件の探索を行った。その結果、水を添加せず塩基をＫ_３ＰＯ_４−Ｈ_２Ｏに変更することで、ボロン酸の消失を抑えながら反応を完結させた。操作の一例を示す。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（２０ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，７．４μｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（２００μＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ＢＢ１９）（４．５ｍｇ、４４μｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４−Ｈ_２Ｏ（１０．２ｍｇ、４４μｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３の１，４−ジオキサン溶液（０．０４Ｍ、３７μＬ、１．４８μｍｏｌ）とピナコール（５．３ｍｇ、４４μｍｏｌ）を加え、９０℃で２１時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。振とう開始から１，３，７，２１時間経過時にサンプリングを行った。固相上の反応変換率を確認する目的で化合物ＥＢ１９−０２を検出対象に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬを必ずレジンが含まれるようサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＤＭＩ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　ＢＢ１９を検出対象に、窒素雰囲気下にて上澄みの反応液のみ５μＬをサンプリング後、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈しフィルター付きバイアルでろ過して、ＬＣサンプルを調製した。実施例２−２−４におけるＢＢ２０と同様の操作でＢＢ１９の標準溶液とＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行った。ＢＢ１９のピーク面積と濃度を計算して比較することで試薬の消失速度進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＰＤＡ（２１０−４００ｎｍ）にて確認した。

　結果は表ＥＲ１−４、ｒｕｎＢＢ１９−１，２，３，４に示すとおりだった。
　表ＥＲ１−４

　以上、実施例２−２−４~２−２−６の結果の通り、ボロン酸が不安定であり、プロトデボリレーションが原因でボロン酸消失速度が速い場合には、ピナコールを添加することでボロン酸を安定なピナコールエステル体とすること、および積極的な水の添加ではなく、反応を進行させるのに必要最小限の水の添加方法として、塩基の水和物（ここでは、リン酸カリウム一水和物）を用いることで、反応完結時にボロン酸が消失していない条件を設定することができた。ある一態様において、この条件をライブラリ合成時に適宜採用することで、高い反応変換率を達成することが可能となり、混合物ライブラリの質を担保することが可能となる。

　４−［５−（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ピリジン−２−イル］−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−２−カルボキサミド（ＥＢ１９−０２）

　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４１５［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１４分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）
実施例２−２−６で合成法を例示したＥＢ１９−０２−０１Ｒは、これ以降の実施例において、化合物ＡＣ００５−０１Ｒと表記することもある。

　実施例２−２−７：ＥＢ０８−１５−０１Ｒの合成
　ホルミル基を有する目的物の場合に、実施例２−２−０~２−２−４の条件ではＣａｎｎｉｚｚａｒｏ反応と思われる副反応が進行したが、その問題が解決した条件で反応が完結した例を示す。レジンを膨潤させる工程で水を添加することにより、塩基のＮＭＰ−水の混合溶媒に対する溶解度の再現性を高め、反応進行率が遅い条件の場合でも、反応の進行率の再現性を高めバッチ間でのブレを少なくした一例を示す。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（３０ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，１２μｍｏｌ）にＮＭＰ（３００μＬ）と水（１５μＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、（３−エトキシ−５−ホルミルフェニル）ボロン酸（ＢＢ１５）（１４ｍｇ、７２μｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（７．６ｍｇ、７２μｍｏｌ）とＰ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液（０．０４Ｍ、６０μＬ、１．４８μｍｏｌ）を加え、９０℃で９１時間振とうした。
　０．０４ＭのＰ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液はＥＢ０２−０５−０１Ｒと同様に調製した。

　反応追跡は以下のように実施した。
　振とう開始から１，３，１９，２５，９１時間経過時にサンプリングを行った。
　固相上の反応変換率を確認する目的でＥＢ０８−１５を検出対象に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬを必ずレジンが含まれるようサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＤＭＩ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　ＢＢ１５を検出対象に、窒素雰囲気下にて上澄みの反応液のみ５μＬをサンプリング後、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈しフィルター付きバイアルでろ過して、ＬＣサンプルを調製した。実施例２−２−４におけるＢＢ２０の場合と同様の操作でＢＢ１５の標準溶液とＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行った。ＢＢ１５のピーク面積と濃度を計算して比較することで試薬の消失速度進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＰＤＡ（２１０−４００ｎｍ）にて確認した。
　結果は表ＥＲ１−５、ｒｕｎＢＢ１５−１，２，３，４、５に示すとおりだった。

　表ＥＲ１−５

　４−［４−（３−エトキシ−５−ホルミルフェニル）フェニル］−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−２−カルボキサミド（ＥＢ０８−１５）
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．４７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　実施例２−２−８：ＥＢ２１−０２−０１Ｒの合成
　溶媒をＮＭＰから４−ＭｅＴＨＰに変更し、ボロン酸の消費を抑え、Ｃａｎｎｉｚｚａｒｏ反応の問題を解決し、反応が完結した一例を示す。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（２０ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，７．４μｍｏｌ）に４−ＭｅＴＨＰ（２００μＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＢＢ２１）（９．７ｍｇ、４４μｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４．７ｍｇ、４４μｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３の４−ＭｅＴＨＰ溶液（０．０４Ｍ、３７μＬ、１．４８μｍｏｌ）と水（１０μＬ）を加え、９０℃で２１時間振とうした。

　０．０４ＭのＰ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３の４−ＭｅＴＨＰ溶液は以下のように調製した。
　窒素雰囲気下、２ｍＬのガラスバイアルにＰ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３（２６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）に４−ＭｅＴＨＰ溶液１ｍＬを加えて振とうすることで溶解し調製した。

　反応追跡は以下のように実施した。
　振とう開始から１，３，２１時間経過時にサンプリングを行った。
　固相上の反応変換率を確認する目的でＥＢ２１−０２を検出対象に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬを必ずレジンが含まれるようサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＤＭＩ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　ＢＢ２１を検出対象に、窒素雰囲気下にてＮＭＰ（１００μＬ）で３回洗浄したろ液のうち５０μＬを取って、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）で希釈しフィルター付きバイアルでろ過して、ＬＣサンプルを調製した。ＢＢ２１標準溶液を実施例２−２−４のＢＢ２０と同様の操作でＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行った。ＢＢ２１のピーク面積と濃度を計算して比較することで試薬の消失速度進行度を測定した。なお、ＵＶ面積％は、ＰＤＡ（２１０−４００ｎｍ）にて確認した。

　結果は表ＥＲ１−６、ｒｕｎＢＢ２１−１，２，３に示すとおりだった。
　表ＥＲ１−６

　４−［５−［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピリジン−２−イル］−１−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−２−カルボキサミド（ＥＢ２１−０２）
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
　実施例２−２−８で合成法を例示したＥＢ２１−０２−０１Ｒは、これ以降の実施例において、化合物ＡＣ００７−０１Ｒと表記することもある。

　本実験の結果より、本発明の手法によって、鈴木カップリング反応の堅牢性を担保することが可能であることを明らかにした。具体的には、ライブラリに含まれる固相側の基質のうち、反応性が低いことが確認されたＡｒ−Ｂｒ（換言すれば、より反応完結までに長い反応時間を要する固相側の基質）において、反応完結時にも試薬および液相側の基質が分解せずに残存する反応条件を特定した。この条件をライブラリ合成に用いることで、何らかの要因によって反応遅延が起きた場合においても試薬や基質が残存しているため、反応の高変換率を達成できる。これは、「質の高い」混合物ライブラリを供給する目的において、反応の堅牢性を向上させる手法の一例である。

　実施例２−２−９：有機塩基を用いた鈴木カップリング反応
　有機塩基を用いることで、幅広い基質に対して官能基許容性高く、鈴木カップリングが適用可能となった条件を示す。
　実施例２−２−９−１：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ０１１−０３Ｒ）と２，６−ジメチルフェニルボロン酸（Ｃ３０５）の鈴木カップリングによるＣ２０７−０３Ｒの合成
　有機塩基としてＢＴＭＧを用いた鈴木カップリング反応において、Ｐｄ触媒によっては目的物の固相からの切り出しが進行してしまうのに対し、Ｐｄ触媒としてｍｅＣｇＰＰｈＰｄＧ４や（ｄｔｂｐｆ）ＰｄＣｌ_２を用いた場合には固相からの切り出しなく高収率にて鈴木カップリング反応が行える一例を示す。なお、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す基質に制限されるものではない。
　実施例２−２−９−１−１：Ｐｄ触媒としてｍｅＣｇＰＰｈＰｄＧ４を使用した鈴木カップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ０１１−０３Ｒ（０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）と水（２．１１μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振盪した。ｍｅＣｇＰＰｈＰｄＧ４（２．６ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルフェニルボロン酸（Ｃ３０５）のＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、３９．０μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＢＴＭＧ（２３．０μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間振盪した。
　反応液の上清のうち３μＬをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解した溶液のＬＣＭＳ測定を行った結果、固相から切り出された目的物Ｃ２０７は観測されなかった。
　反応液と固相の懸濁液のうち１２μＬをフィルター付きチップ上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した。ペンタメチルベンゼンの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１Ｍ、０．０５ｍＬ）に２分間浸してろ過し、ＮＭＰ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）で薄めた溶液のＬＣＭＳ測定を行うことで、目的物Ｃ２０７が９９．８％観測された。ただし、波長２９９ｎｍ（±４ｎｍ）で切り出して解析している。

　化合物Ｃ２０７
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ３９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０４０分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
　実施例２−２−９−１−２：Ｐｄ触媒として（ｄｔｂｐｆ）ＰｄＣｌ _２ を使用した鈴木カップリング反応
　ｍｅＣｇＰＰｈＰｄＧ４の代わりに（ｄｔｂｐｆ）ＰｄＣｌ_２（２．５ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例２−２−９−１−１と同様の操作を行い、６０℃で２４時間振盪した。
　反応液の上清のうち３μＬをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解した溶液のＬＣＭＳ測定を行った結果、固相から切り出された目的物Ｃ２０７は観測されなかった。
　反応液と固相の懸濁液のうち１２μＬをフィルター付きチップ上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した。ペンタメチルベンゼンの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１Ｍ、０．０５ｍＬ）に２分間浸してろ過し、ＮＭＰ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）で薄めた溶液のＬＣＭＳ測定を行うことで、目的物Ｃ２０７が９９．２％観測された。ただし、波長２９９ｎｍ（±４ｎｍ）で切り出して解析している。
　実施例２−２−９−１−３：Ｐｄ触媒としてＸＰｈｏｓＰｄＧ４やＲｕＰｈｏｓＰｄＧ４、ＡＰｈｏｓＰｄＧ４、ｃａｔａＣＸｉｕｍＰｄＧ４を使用した鈴木カップリング反応
　ｍｅＣｇＰＰｈＰｄＧ４の代わりにＸＰｈｏｓＰｄＧ４（３．４ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）もしくはＲｕＰｈｏｓＰｄＧ４（３．３ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、ＡＰｈｏｓＰｄＧ４（２．５ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、ＣａｔａＣＸｉｕｍＰｄＧ４（２．９ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を用いて、いずれにおいても実施例２−２−９−１−１と同様の操作を行い、６０℃で２４時間振盪した。
　反応液の上清のうち３μＬをＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）に溶解した溶液のＬＣＭＳ測定を行った結果、いずれの条件においても固相から切り出された目的物Ｃ２０７が観測された。
　実施例２−２−９−１−１~３の結果から、Ｗａｎｇレジンに代表されるｐ−アルコキシベンジルリンカーを介してアレノールがエーテル結合にて固相担持された基質に対して、Ｐｄ触媒としてＸＰｈｏｓＰｄＧ４やＲｕＰｈｏｓＰｄＧ４、ＡＰｈｏｓＰｄＧ４、ｃａｔａＣＸｉｕｍＰｄＧ４を用いた場合には鈴木カップリング反応時に目的物の固相からの切り出しが進行し収率低下の原因となるのに対して、Ｐｄ触媒としてｍｅＣｇＰＰｈＰｄＧ４や（ｄｔｂｐｆ）ＰｄＣｌ_２を用いた場合には固相からの切り出しなく高収率にて鈴木カップリング反応が行えることが示された。
　実施例２−２−９−２：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）と２，６−ジメチルフェニルボロン酸（Ｃ３０５）の鈴木カップリングによるＣ２０４−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ００９−０３Ｒ（０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）と水（２．１１μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振盪した。ｍｅＣｇＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ４（２．６ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチルフェニルボロン酸（Ｃ３０５）のＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、３９．０μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＢＴＭＧ（２３．０μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間振盪した。

　反応液と固相の懸濁液のうち１２μＬをフィルター付きチップ上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した。ペンタメチルベンゼンの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１Ｍ、０．０５ｍＬ）に２分間浸してろ過し、ＮＭＰ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）で薄めた溶液のＬＣＭＳ測定を行うことで、目的物Ｃ２０４が９９．６％観測された。ただし、波長２９９ｎｍ（±４ｎｍ）で切り出して解析している。

　化合物Ｃ２０４
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．３３５分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
　実施例２−２−９−１~２の結果より、固相担持ＡｒＢｒとボロン酸との鈴木カップリング反応が、有機塩基ＢＴＭＧを用いることで、６０℃という温和な条件下、実施可能であることが示された。

　実施例２−２−１０：固相担持Ａｒボロン酸エステルを用いた鈴木カップリングの固相実験
　固相担持Ａｒボロン酸エステル（Ｄ１２２−０３Ｒ）とエチル　４−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾアト（Ｄ１２４）を用いた鈴木カプリングの固相実験（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持Ａｒボロン酸エステル（Ｄ１２２−０３Ｒ）（担持量０．１９８ｍｍｏｌ／ｇ、８．０ｍｇ、１．６μｍｏｌ）とＴＨＦ（０．３０４ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。ｃａｔａＣＸｉｕｍＡＰｄＧ４（２．２ｍｇ、３．０μｍｏｌ）、エチル　４−ブロモベンゾアト（Ｄ１２４、１３．７９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、ＢＴＭＧ（１７．７μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）と水（１．６μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１２μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１００μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＮＭＰ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ１２３が９８．４面積％観測された。

　化合物Ｄ１２３
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０８５分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９５ｎｍ）。

　実施例２−３：ライブラリ合成に適用できる基質範囲の特定の代表例として、Ｐｄ触媒によるアセチレンカップリング反応の適用基質範囲確認のための実験
　以下では、アセチレンカップリング反応の適切な反応条件を選択することによって、堅牢性を高める条件を一例として例示する。なお、以下で示す範囲は特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す範囲に制限されるものではない。

　実施例２−３−１：固相担持Ａｒ−Ｂｒとアセチレン誘導体とのカップリング反応の固相実験
　広範囲の基質に適用可能と考えられる反応条件として、公知文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１３，７８，５６８−５８１，Ｊ．Ｏｒｇｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７５，９３，２５３，並びにＪ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７５，９３，２５９）を参考にしてＣｕＩを用いない条件を選択した。塩基は固相反応に適応容易な有機塩基からＤＩＡを選択し、Ｐｄ触媒としてＰｄ（ＰＰｈ_３）_４を選択してアセチレン誘導体とのカップリング反応を実施した。

　実施例２−３−１−１：固相担持ＡｒＢｒ（ＥＡ０１−０１−０１Ｒ）とメチル　２−エチニルベンゾアート（ＢＢ２４）とのカップリング反応（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持ＡｒＢｒ：ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（０．２９ｍｍｏｌ／ｇ，５０．０ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ，１．０当量）、ＮＭＰ（４３７．５μＬ）とＤＩＡ（６２．５μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下で、メチル　２−エチニルベンゾアート（ＢＢ２４）（１４．０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，６当量）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．０３ｍｇ，０．００４３ｍｍｏｌ，０．３当量）を加え、得られた混合物を８０℃で２２時間振とうした。

　反応追跡
　途中、反応開始から３時間経過時に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬサンプリングしてフィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ（１０００μＬ）に溶解させ、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。
　その結果、原料であるＡｒＢｒが２．７％残存し、生成物のアセチレン体（Ｂ００３）は９５．９％観測された。
　また、反応終了時の２２時間経過時には原料のＡｒＢｒが消失し、反応が完結していることを確認した。

　この結果から、本条件によるカップリング反応が固相で実施可能であることを確認した。

　メチル　２−［２−［４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］フェニル］エチニル］ベンゾアト：化合物Ｂ００３
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４５０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．５１４分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。
　（原料ＡｒＢｒの保持時間は、１．４２１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　実施例２−３−２：固相担持ＡｒＢｒ（ＥＡ０１−０１−０１Ｒ）とエチル　３−エチニル−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアート（ＢＢ２５）とのカップリング反応（Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ 触媒での課題特定実験）
　電子求引性基であるトリフルオロメチル基とエステルを有するアセチレン誘導体とのカップリング反応において、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４を触媒とした際にカップリング反応が完結しない反応例を以下に示す。

　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持ＡｒＢｒ：ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（０．３ｍｍｏｌ／ｇ，５０．０ｍｇ，１５．０μｍｏｌ，１．０当量）、固相担持試薬Ｂ００６−０１Ｒ（内部標準試薬として添加、０．７７３ｍｇ，０．１当量）、ＮＭＰ（２６２．５μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。

　窒素雰囲気下でエチル　５−トリフルオロメチル‐３−エチニルベンゾアート（ＢＢ２５）（１８．０ｍｇ，０．０７５ｍｍｏｌ，５当量）、ＤＩＡ（３７．５μＬ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５．２０ｍｇ，０．００４５ｍｍｏｌ，０．３当量）を加え、得られた混合物を８０℃で１５時間振とうした。

　反応追跡
　反応開始から１５時間経過時に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬをサンプリングしてフィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１００μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ（１００μＬ）に溶解させ、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。
その結果、原料であるＡｒＢｒが３５．１％残存し、生成物のアセチレン体（Ｂ００５）は５４．１％観測された。

　この結果から、本実施例に用いたＢＢ２５のような電子不足アセチレン誘導体を基質として用いる場合には、反応を完結させる触媒、反応条件の検討が必要であることを確認した。

　エチル　３−［２−［４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］フェニル］エチニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアト：化合物Ｂ００５
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５３２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２０４分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ５０−１，３１９ｎｍ）。
　（原料のＡｒＢｒの保持時間は、０．７８６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ５０−１，３１９ｎｍ）。
　実施例２−３−４で合成法を例示したＢ０３４−０１Ｒは、これ以降の実施例において、化合物ＡＦ００１−０１Ｒと表記することもある。

　実施例２−３−３：　固相担持ＡｒＢｒ（ＥＡ０１−０１−０１Ｒ）とアセチレン誘導体（ＢＢ２５）とのカップリング反応（Ｐｄ（ＰＰｈ _３ ） _４ を触媒として用いた際の課題克服）
　実施例２−３−２にて、反応の変換率が３５％にとどまってしまった基質について、反応条件を検討した結果、触媒をＸｐｈｏｓＰｄ　Ｇ４に変更することで反応を完結させることが可能であることを確認した。以下に、具体的な操作を示す。

　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持ＡｒＢｒ：ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（０．２９ｍｍｏｌ／ｇ，５０．０ｍｇ，１５．０μｍｏｌ，１．０　　当量）、ＮＭＰ（４３７．５μＬ）とＤＩＡ（６２．５μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下でエチル　５−トリフルオロメチル‐３−エチニルベンゾアート（ＢＢ２５）（２１．０ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，６当量）と、ＸｐｈｏｓＰｄ　Ｇ４（１．８７ｍｇ，０．００２１ｍｍｏｌ，０．１５当量）を加え、得られた混合物を８０℃で２２時間振とうした。

　反応追跡
　途中、反応開始から１時間経過時に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬをサンプリングしてフィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ（１０００μＬ）に溶解させ、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。
　その結果、原料であるＡｒＢｒが３６．５％残存し、生成物のアセチレン体（Ｂ００５）が６１．９％観測された。
　その後経時的に反応を追跡し（３，５，７，２２時間）、２２時間経過時に原料が消失しアセチレン体（Ｂ００５）を９８．８％観測した。
この結果から、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４では十分に反応が進行しないことが確認された電子不足アセチレンとの反応の場合においても、触媒をＸｐｈｏｓＰｄ　Ｇ４とすることで、反応を完結させることができる反応条件を見出した。

　実施例２−３−４：固相担持ＡｒＢｒ（ＥＡ０１−０２−０１Ｒ）とアセチレン誘導体（ＢＢ２５）とのカップリング反応
　実施例２−３−３にて見出した反応条件において、固相側の基質としてピリジン環を有するＡｒＢｒと電子不足アセチレン誘導体との反応を確認した。

　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持ＡｒＢｒ：ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（０．３２ｍｍｏｌ／ｇ，５０．０ｍｇ，１６．０μｍｏｌ，１．０当量）、ＮＭＰ（４３７．５μＬ）とＤＩＡ（６２．５μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下でエチル　５−トリフルオロメチル‐３−エチニルベンゾアート（ＢＢ２５）（２３．０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ，６当量）と、ＸｐｈｏｓＰｄ　Ｇ４（２．０６５ｍｇ，０．００２４ｍｍｏｌ，０．１５当量）を加え、得られた混合物を８０℃で２２時間振とうした。

　反応追跡
　途中、反応開始から１時間経過時に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬをサンプリングしてフィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ（１０００μＬ）に溶解させ、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。
　その結果、原料であるＡｒＢｒが２５．８％残存し、生成物のアセチレン体（Ｂ００８）を７１．６％観測された。

　その後経時的に反応を追跡し（３，５，７，２２時間）、２２時間経過時に原料が消失しアセチレン体（Ｂ００８）を９８．７％観測した。
この結果から、実施例２−３−３にて見いだした条件は、固相側の幅広いＡｒＢｒに対して、電子不足アセチレン誘導体とのカップリング反応を高い変換率にて達成できることを確認した。

　エチル　３−［２−［６−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピリジン−３−イル］エチニル］−５−（トリフルオロメチル）ベンゾアト：化合物Ｂ００８
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５３３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０３４分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ５０−１，３１９ｎｍ）。
　（原料のＡｒＢｒの保持時間は、０．５０１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ５０−１，３１９ｎｍ）。
　実施例２−３−４で合成法を例示したＢ０３４−０１Ｒは、これ以降の実施例において、化合物ＡＦ００１−０１Ｒと表記することもある。

　実施例２−４：ライブラリ合成に適用できる基質範囲の特定の代表例として、アルデヒドに対する還元的アミノ化反応の適用基質範囲確認のための実験
　以下では還元的アミノ化反応のライブラリ合成に適用可能な実施方法を一例として示し、適切な安定性の保護基の選択・活用例についても例示する。なお、以下で示す範囲は特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す範囲に制限されるものではない。

　実施例２−４−１：Ｔｉ（ＯｔＢｕ） _４ を使用した還元的アミノ化反応条件に適したアミノカルボン酸のエステル保護基の特定
　還元的アミノ化反応の条件設定の過程において、問題点を発見し解決策を特定する例を示す。
　還元的アミノ化反応に用いられる一般的な還元剤、酸、溶媒を用いて、固相における反応進行を確認した。還元剤としてテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド、酸としてＡｃＯＨ、溶媒としてＤＣＥを選択し、アルデヒドＡＣ００５−０１ＲとアミンＢＢ２８を基質とした還元的アミノ化反応を実施した。アルデヒドＡＣ００５−０１Ｒは実施例２−２−６にて、アミンＢＢ２８は実施例１−４−４にて合成した。以下に操作の一例を示す。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、ＡＣ００５−０１Ｒ（０．３４ｍｍｏｌ／ｇ，１０．０ｍｇ，１．０当量）、ＤＣＥ（２００μＬ，２０ｖ／ｗ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下、プロプ−２−エニル　６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキシラート（ＢＢ２８）（２．５ｍｇ，３．０当量）、ＡｃＯＨ（６．０μＬ，３１当量）を加え、混合物を室温で３０分振とうした。その後、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（５．４ｍｇ，１２当量）を加え、混合物を室温で３時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　窒素雰囲気下、任意の時間において、レジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１００μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ：トルエン（９：１、５００μＬ）に溶解させることでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を追跡対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＡＣ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　追跡対象化合物

　ＡＣ０２０
　ＭＳ：ｍ／ｚ　６４７．２［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．２８分
　（原料のＡｒＣＨＯの保持時間は、１．１１分）

　ＡＣ０２１
　ＭＳ：ｍ／ｚ　４１７．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９６分。
　（原料のＡｒＣＨＯの保持時間は、１．１１分）。

　第二工程３時間経過時に、目的物である還元的アミノ化体ＡＣ２０が７９面積％で確認された。一方で、本来アミンと反応した後に還元されるべきアルデヒドが還元剤により直接還元されたアルコール体ＡＣ０２１が１４面積％確認された。固相上にアルデヒドが存在する場合、アルコール体への直接還元による副反応はライブラリの純度を著しく低下させる。そのため、アルコール体の副生を抑制した反応条件の設定が望ましい。この課題を解決するために以下に示す実験を実施した。

　公知文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１６，５９，９８３７−９８５４）を参考にして、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ルイス酸としてＴｉ（ＯｔＢｕ）_４、添加剤としてＡｃＯＨ、溶媒としてＤＣＥを選択し、アルデヒドＡＣ００５−０１Ｒとアミノカルボン酸エステル類、ＢＢ２８、ＡＣ０１９、ＢＢ２９を用いて還元的アミノ化反応を実施した。また、アミノカルボン酸のエステル部分については、還元的アミノ化反応中に安定に存在する保護基を特定したのでその検討結果について表ＡＣ−０１に示す。以下に示す実験例は、一例として表ＡＣ−０１中のｅｎｔｒｙ　３の実験例である。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持されたＡｒ−ＣＨＯ：ＡＣ００５−０１Ｒ（０．４１ｍｍｏｌ／ｇ，１５．０ｍｇ，１．０当量）、ＤＣＥ（３００μＬ，２０ｖ／ｗ）を加え、２．５時間室温下振とうした。窒素雰囲気下で、ピペラジン誘導体：ＢＢ２９（９．２ｍｇ，６．０当量）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（２３．８μＬ，１０当量）を加え、混合物を６０℃で５時間振とうした。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５．６ｍｇ，１２当量）ならびにＡｃＯＨ（１．１μＬ，３．０当量）を加え、混合物を室温で１４時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　窒素雰囲気下、任意の時間において、レジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＤＭＩ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、表ＡＣ−０２に示す化合物を追跡対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＡＣ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　本反応においては、上記に示した還元的アミノ化反応の生成物（ＴＭ）に加え、ＴＭのエステル部分がＣＯＯＨに変換された化合物（ＣＯＯＨ）、ＴＭのエステル部分と用いたアミンが置換したアミド体、原料のアルデヒドが直接還元されたＯＨ体が生成する可能性がある。
［表ＡＣ−０１］

　各種エステルで保護したアミノカルボン酸エステル類を用いたところ、以上のように、ｔＢｕをエステル保護基として用いた場合（ｅｎｔｒｙ３）に、アミド体の生成を回避し、目的物を高収率で得られることが明らかとなった。またＯＨ体の生成も完全に抑制可能である。
　本実験の結果より、本発明の手法によって、アルデヒドに対して還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ルイス酸としてＴｉ（ＯｔＢｕ）_４、添加剤としてＡｃＯＨ、溶媒としてＤＣＥを用いることで、固相においてもＯＨ体の副生を回避できることが明らかとなった。さらには、適切な保護基を選択することでアミド体の副生を回避し、アミノカルボン酸エステルを高収率で還元的アミノ化に用いることが可能であることが明らかになった。

　本例は一例だが、最適な保護基を見いだす、もしくは選択することで、結合多様性を有するライブラリ合成を高純度、高収率で行えることが例示された。

［表ＡＣ−０２］

　実施例２−４−２：分子中に様々な官能基を有する基質に対しての還元的アミノ化条件の適用
　様々な官能基を有し反応性の異なるアルデヒドとＢＢ２９との還元的アミノ化反応を行い、基質適用範囲を明らかにした。実験は、実施例２−４−１にて見出した反応条件を参考に、表ＡＣ−０３に示した化合物とＢＢ２９を用いた。アルデヒドＡＣ００５−０１Ｒは実施例２−２−６にて、ＡＣ００４−０１Ｒは実施例１−４−８にて、ＡＣ００６−０１Ｒは実施例１−４−９にて、ＡＣ００７−０１Ｒは実施例２−２−８、ＡＣ００３−０１Ｒは実施例１−４−７にて合成した。

　以下に一例として表ＡＣ−０３中のｒｕｎ１の操作例を示す。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持されたＡｒ−ＣＨＯ：ＡＣ００５−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，２０ｍｇ，１．０当量）、ＤＣＥ（３００μＬ，１５ｖ／ｗ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下で、ピペラジン誘導体：ＢＢ２９（５．９ｍｇ，３．０当量）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（１４．３μＬ，５当量）を加え、混合物を６０℃で１時間振とうした。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．８ｍｇ，１２当量）ならびにならびに２ｖ／ｖ％ＡｃＯＨのＤＣＥ溶液（１００μＬ，４．７当量）を加え、混合物を室温で６時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　窒素雰囲気下にてレジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＤＭＩ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に表ＡＣ−０４に示す化合物を追跡対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＡＣ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　その他のｒｕｎにおける基質の種類ならびに各実験の結果を［表ＡＣ−０３］に示す。表中のＲ行の構造式は上記式中のＸ−ＣＨＯ部分を表している。
［表ＡＣ−０３］

　ＡＣ００３−０１Ｒ~ＡＣ００７−０１Ｒのアルデヒドを用いた場合、全ての基質において６時間にて原料（ＳＭ）が消失し反応が完結した。目的物の還元的アミノ化体（ＴＭ）は８８．９面積％以上で確認された。また２０時間経過後においてもＴＭの面積％は大きな変化がなく、純度低下がないことが示された。この結果より、ＢＢ２９をビルディングブロックとして利用した際の反応時間を６時間として設定した。

［表ＡＣ−０４］

　ピペラジン誘導体ＢＢ２７と様々な官能基を有し反応性の異なるアルデヒドとの還元的アミノ化反応についても実施し、基質適用範囲を明らかにした。実験は、実施例２−４−１にて見出した反応条件を参考に、表ＡＣ−０５に示した化合物とＢＢ２７を用いた。アルデヒド、ＡＣ００８−０１Ｒは実施例１−４−１０にて、ＡＣ００９−０１Ｒは実施例１−４−１１にて合成した。

　以下に一例として表ＡＣ−０５中のｒｕｎ１の例を示す。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持されたＡｒ−ＣＨＯ：ＡＣ００５−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，２０ｍｇ，１．０当量）、ＤＣＥ（３００μＬ，１５ｖ／ｗ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下で、ピペラジン誘導体：ＢＢ２７（５．５ｍｇ，３．０当量）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（１４．３μＬ，５当量）を加え、混合物を６０℃で１時間振とうした。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．８ｍｇ，１２当量）ならびに２ｖ／ｖ％ＡｃＯＨのＤＣＥ溶液（１００μＬ，４．７当量）を加え、混合物を室温で６時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　窒素雰囲気下にてレジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＤＭＩ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に表ＡＣ−０６に示す化合物を追跡対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＡＣ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　その他のｒｕｎにおける基質の種類ならびに各実験の結果は表ＡＣ−０５に示す。表中のＲ行の構造は上記式中のＸ−ＣＨＯ部分を表している。
［表ＡＣ−０５］

　３、６時間経過時におけるＬＣＭＳの結果について表ＡＣ−０５に示す。ＡＣ００３−０１Ｒ~ＡＣ００５−０１ＲならびにＡＣ００７−０１Ｒ~ＡＣ００９−０１Ｒのアルデヒドを用いた場合、全ての基質において３時間において原料（ＳＭ）が消失し反応が完結した。目的物の還元的アミノ化体（ＴＭ）は９２．１面積％以上で確認された。また６時間経過後においてもＴＭの面積％は大きな変化がなく、純度低下がないことが示された。この結果より、ＢＢ２７をビルディングブロックとして利用した際の反応時間を６時間として設定した。

　本実験の結果より、還元剤としてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、ルイス酸としてＴｉ（ＯｔＢｕ）_４、添加剤としてＡｃＯＨ、溶媒としてＤＣＥを用いることで、ＯＨ体の副生を回避し、エステル部分の安定性を担保しながら高収率で反応を進行させる条件を見出した。また、本発明の手法による還元的アミノ化反応が、固相反応においても様々な官能基を有するアルデヒドに対してライブラリ合成に適用可能な実用的なレベルにあることが示された。

［表ＡＣ−０６］

　実施例２−４−３：アミノカルボン酸のエステル保護基の脱保護検証
　保護基を選択する際には、当然のことながら脱保護法の確認も重要である。特にライブラリ合成においては、複数の基質中に複数の官能基の存在下、高い官能基耐性を維持した上での脱保護が望ましい。今回の例においては、嵩高いエステルであるｔＢｕエステルの脱保護が他の官能基に影響を与えることなく脱保護反応が高収率で進行することは、ライブラリの純度担保の上で必須である。

　［表ＡＣ−０７］に示した化合物に対してｔＢｕエステルの脱保護を実施したので、以下に一例としてｒｕｎ１の例を示す。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持されたｔＢｕエステル化合物：ＡＣ０２９−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，１６ｍｇ）、ＴＨＦ（２４０μＬ，１５ｖ／ｗ）、ＭｅＯＨ（２４μＬ，１．５ｖ／ｗ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、２２μＬ）を加え、混合物を室温で２２時間振とうした。
反応追跡は以下のように実施した。

　窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ−ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＤＭＩ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に表ＡＣ−０８に示す化合物を追跡対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　［表ＡＣ−０７］の表中Ｘは、左下の連結部位がナフトールに、もう一方の連結部位がアミノメチル基に結合していることを示す。
［表ＡＣ−０７］

　表ＡＣ−０７に示すように、室温下８時間振とうすることで原料が消失し、２０時間経過後も顕著に純度低下することなく、９０．９面積％以上の純度でｔＢｕエステルを脱保護できることが確認できた。以上のように、ｔＢｕエステルも高収率で脱保護が可能であり、ライブラリの純度を損なうことなく使用可能であることが明らかとなった。

　以上の結果より、ｔＢｕエステルは種々の官能基の存在下で高い官能基耐性を維持した上での脱保護が可能であることが明らかになった。結合形成中の安定性を望みのレベルに揃え、かつ脱保護の進行しやすさも同程度にそろえる、そのために保護基をチューニングする方法を例示した。

［表ＡＣ−０８］

　［表ＡＣ−０７］中で示した原料、化合物ＡＣ０４９−０１Ｒ、ＡＣ０５０−０１Ｒは、以下に一例として示す方法で、ＡＣ００９−０１Ｒ、ＡＣ００８−０１Ｒより合成した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持されたＡｒ−ＣＨＯ：ＡＣ００９−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，２０ｍｇ）、ＤＣＥ（４００μＬ，２０ｖ／ｗ）を加え、１時間室温下振とうした。窒素雰囲気下で、ピペラジン誘導体：ＢＢ２９（１１．７ｍｇ，６．０当量）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（２８．６μＬ，１０当量）を加え、混合物を６０℃で１時間振とうした。その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８．８ｍｇ，１２当量）ならびにＡｃＯＨ（１．３μＬ，３．０当量）を加え、混合物を室温で２０時間振とうした。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を反応液へ添加した後に、レジンの懸濁液をＭｅＯＨを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＭｅＯＨ（４００μＬ）で３回、ＮＭＰ（４００μＬ）で３回、ＮａＨＣＯ３溶液（０．１５Ｍ、ＮＭＰ−Ｈ_２Ｏ　１：５溶液，４００μＬ）で３回、水（４００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（４００μＬ）で３回、ＤＣＭ（４００μＬ）で３回、繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、表題の混合物（ＡＣ０４９−０１Ｒ）を得た。

　反応追跡は以下のように実施した。
　窒素置換されたグローブバッグ中にてレジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回繰り返して洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ−ＤＣＭ（切り出し溶液）（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、濾液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を追跡対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　追跡対象化合物

　ＡＣ０４９
　ＭＳ：ｍ／ｚ　６６９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９２分。

　ＡＣ０５０−０１Ｒは、上記の方法によってＡＣ００８−０１Ｒより合成し、以下に示す化合物を追跡対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　ＡＣ０５０
　ＭＳ：ｍ／ｚ　６６８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０２分。

　実施例２−４−４：ＮＨＲ１Ｒ２とアルデヒドとの還元的アミノ化反応に関する固相実験
　固相担持アミンとアルデヒドに対する還元的アミノ化反応を、還元剤としてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を選択しＮＭＰ中酢酸を添加する条件で実施した。

　実施例２−４−４−１：固相担持アミン（Ｈ００１−０３Ｒ）と（Ｈ２０１）との還元的アミノ化反応（Ｈ１０１−０３Ｒの合成）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持アミン（Ｈ００１−０３Ｒ）（担持量０．１８８ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロパナル（Ｈ２０１）（９．９１μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）、酢酸（９．０μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１７．５３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間振とうした後に６０℃で１．５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｈ１０１が９６％観測された。

　化合物Ｈ１０１
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　６３８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．８３９分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−４−４−２：固相担持アミン（Ｈ００２−０３Ｒ）と（Ｈ２０１）との還元的アミノ化反応（Ｈ１０２−０３Ｒの合成）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持アミン（Ｈ００２−０３Ｒ）（担持量０．１８８ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）、３−フェニルプロパナル（Ｈ２０１）（５．１７μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）、酢酸（９．０μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（９．９７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｈ１０２が９８％観測された。

　化合物Ｈ１０２
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０５６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−４−４−３：固相担持アミン（Ｈ００１−０３Ｒ）と（Ｈ２０２）との還元的アミノ化反応（Ｈ１０３−０３Ｒの合成）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持アミン（Ｈ００１−０３Ｒ）（担持量０．１８８ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）、ナフタレン−２−カルバルデヒド（Ｈ２０２）（１１．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、酢酸（９．０μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１７．５３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間振とうした。
　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｈ１０３が８９％観測された。

　化合物Ｈ１０３
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　６６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．８４８分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−４−４−４：固相担持アミン（Ｈ００１−０３Ｒ）と（Ｈ２０３）との還元的アミノ化反応（Ｈ１０４−０３Ｒの合成）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持アミン（Ｈ００１−０３Ｒ）（担持量０．１８８ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）、２−フェニルアセトアルデヒド（Ｈ２０３）（２１．１μＬ、４０ｗ％　フタル酸ジエチル溶液、　０．０７５ｍｍｏｌ）、酢酸（９．０μＬ、０．１５７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下でＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（１７．５３ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｈ１０４が９２％観測された。

　化合物Ｈ１０４
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　６２４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．８１７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　以上の実施例より、２−４−４−１~２−４−４−４より、アミノ基側がアニリン、２級アルキルアミン、アルデヒド側がベンズアルデヒドタイプもしくはアルキルアルデヒドにおいて本条件が適用でき、Ｃ−Ｎ結合を構築できることを確認した。本手法はここで示した基質の範囲に限定されず、適用可能である。

　実施例２−５：ライブラリ合成に適用できる基質範囲の特定の代表例として、ケトンに対する還元的アミノ化反応の適用基質範囲確認のための実験
　以下ではケトンに対する還元的アミノ化反応のライブラリ合成に適用可能な実施方法を一例として示し、適切な安定性の保護基の選択・活用例についても例示する。なお、以下で示す範囲は特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す範囲に制限されるものではない。

　実施例２−５−１：Ａｒ−ＣＯＣＨ _３ と４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸エステルとの還元的アミノ化反応：Ｔｉ（ＯｉＰｒ） _４ を活性化剤として用いた固相実験
　公知文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，３５２８）を参考にしてＴｉ（ＯｉＰｒ）_４をケトンの活性化剤として選択した。また、高温での加熱反応を実施するためにエーテル系溶媒としてＭｅ−ＴＨＰを反応溶媒として選択し、固相アリールケトンとピペリジンとの還元的アミノ化反応を実施した。

　実施例２−５−１−１：固相担持ＡｒＣＯＣＨ _３ （Ｂ０１３−０１Ｒ）と４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル（Ｂ０１０）との還元的アミノ化反応（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アリールケトンＢ０１３−０１Ｒ（０．３５ｍｍｏｌ／ｇ，２０．０ｍｇ，７．０μｍｏｌ，１．０当量）、固相担持試薬Ｂ００６−０１Ｒ（内部標準試薬として添加、０．３６１ｍｇ，０．１当量）と４−ＭｅＴＨＰ（４００μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下で４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル（Ｂ０１０）（９．８４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，６当量）、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４（２０．５１μＬ，０．０７０ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、得られた混合物を１００℃で２２時間振とうした。
　反応液を室温に冷却後、窒素雰囲気下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．８０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ，１２当量）を加え、１００℃で１５時間振とうした。

　反応追跡
　トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えてから１５時間経過時に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬをサンプリングしてフィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１００μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ（１００μＬ）に溶解させ、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。
　その結果、原料であるケトン（Ｂ００６）が２３％残存し、生成物のエチルエステル体（Ｂ０１４）は１１％，イソプロピルエステル体（Ｂ０１５）が４８％であった。

　イソプロピルエステル体は、試薬として用いたＴｉ（ＯｉＰｒ）_４に由来し、エステル交換が進行して生成したものと推測された。
　高純度で混合物ライブラリを調製するためには、原料のケトンの残存を低減させ（高い反応変換率の達成）、かつエステル交換が進行しにくい（望まない副反応の低減）反応条件を検討する必要性が確認できた。

　エチル　４−［４−［１−［４−［６−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピリジン−３−イル］フェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾアト：化合物Ｂ０１４
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６２９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．５９４分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。
　（原料ケトンの保持時間は、１．１０６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　プロパン−２−イル　４−［４−［１−［４−［６−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピリジン−３−イル］フェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾアト：化合物Ｂ０１５
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６４３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．６６３分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　実施例２−５−２：固相担持ＡｒＣＯＣＨ _３ （Ｂ０１３−０１Ｒ）と４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル（Ｂ０１０）との還元的アミノ化反応（Ｔｉ試薬の変更）
　エステル交換を低減させる目的で活性化剤をＴｉ（ＯｔＢｕ）_４に変更して、固相担持ケトン（Ｂ０１３−０１Ｒ）と４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル（Ｂ０１０）との還元的アミノ化反応を実施した。

　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アリールケトンＢ０１３−０１Ｒ（０．３５ｍｍｏｌ／ｇ，２０．０ｍｇ，７．０μｍｏｌ，１．０当量）、固相担持試薬Ｂ００６−０１Ｒ（内部標準試薬として添加、０．３６１ｍｇ，０．１当量）と４−ＭｅＴＨＰ（４００μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下で４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル（Ｂ０１０）（９．８４ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ，６当量）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（２７．０μＬ，０．０７０ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、得られた混合物を１００℃で２２時間振とうした。
　反応液を室温に冷却後、窒素雰囲気下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１７．８０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ，１２当量）を加え、１００℃で１５時間振とうした。

　反応追跡
　トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えてから１５時間経過時に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬサンプリングしてフィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（１００μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ（１００μＬ）に溶解させ、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。
　その結果、原料であるケトン（Ｂ０１３）の残存量が７％に低減し、生成物のエチルエステル体（Ｂ０１４）が７４％に増加した。また、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）_４の替わりにＴｉ（ＯｔＢｕ）_４を用いることで、実施例２−５−１にて見られたイソプロピルエステル体などのエステル交換体の生成は回避できた。Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４を活性化剤として使用することが変換率向上に有効であることを確認した。一方、ケトンの還元体であるアルコール（Ｂ０１６）が１１％観測された。

　１−ヒドロキシ−４−［５−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］ピリジン−２−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルナフタレン−２−カルボキサミド：Ｂ０１６
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４１３．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８１０分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　実施例２−５−３：　固相担持ＡｒＣＯＣＨ _３ （Ｂ０１３−０１Ｒ）と４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル（Ｂ０１０）との還元的アミノ化反応（反応溶媒と反応温度の変更）
　変換率をさらに向上する目的で、反応温度を高くするためにアニソールを反応溶媒として選択し、反応温度を１２０℃に設定して還元的アミノ化反応を実施した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アリールケトンＢ０１３−０１Ｒ（０．３５ｍｍｏｌ／ｇ，２０．０ｍｇ，７．０μｍｏｌ，１．０当量）とアニソール（３７５μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下で４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル（Ｂ０１０）（６．７５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，６当量）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（１８．５４μＬ，０．０４８ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、得られた混合物を１２０℃で２２時間振とうした。
　反応液を室温に冷却後、窒素雰囲気下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．２ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ，１２当量）を加え、１２０℃で１５時間振とうした。

　反応追跡
　トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えてから１５時間経過時に、実施例２−５−２と同様に測定を行った。
その結果、原料であるケトン（Ｂ０１３）の残存量が３％に低減、生成物のエチルエステル体（Ｂ０１４）が８４％に増加した。また、ケトンの還元体であるアルコール（Ｂ０１６）が１２％観測されたため、特定の理論に限定されないが、一段階目のイミニウム形成が不十分であることが明らかとなった。

　実施例２−５−４：　固相担持ＡｒＣＯＣＨ _３ （Ｂ０１３−０１Ｒ）と４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）との還元的アミノ化反応（アリルエステルへの変更）
　次に、４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）を用いた還元的アミノ化を実施した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アリールケトンＢ０１３−０１Ｒ（０．３２ｍｍｏｌ／ｇ，１５．０ｍｇ，４．８μｍｏｌ，１．０当量）とアニソール（３７５μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下で４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）（７．０９ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ，６当量）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（１８．５４μＬ，０．０４８ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、得られた混合物を１２０℃で２２時間振とうした。
反応液を室温に冷却後、窒素雰囲気下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１２．２１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ，１２当量）を加え、１２０℃で１８時間振とうした。

　反応追跡
　トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えてから１８時間経過時に、実施例２−５−２と同様に測定を行った。
その結果、原料であるケトン（Ｂ０１３）の残存量が２５％、生成物のアリルエステル体（Ｂ０１８）が４０％、また、ケトンの還元体であるアルコール（Ｂ０１６）が１５％観測された。

　プロプ−２−エニル　４−［４−［１−［４−［６−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピリジン−３−イル］フェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾアト：化合物Ｂ０１８
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６４１．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９１０分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　実施例２−５−５−１：固相担持ＡｒＣＯＣＨ _３ （Ｂ０２１−０１Ｒ）と４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）との還元的アミノ化反応（反応温度上昇における効果確認）
　変換率を向上する目的で、反応温度を１４０℃に設定し、イミニウム形成を促進するためにアミン、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４の当量を増加して反応を実施した。

　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アリールケトンＢ０２１−０１Ｒ（０．３２ｍｍｏｌ／ｇ，２０．０ｍｇ，６．４μｍｏｌ，１．０当量）とアニソール（５００μＬ）を加え、室温下１．５時間振とうした。窒素雰囲気下で４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）（９．４６ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ，６当量）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（２５．０μＬ，０．０６４ｍｍｏｌ，１０当量）を加え、得られた混合物を１４０℃で２１時間振とうした。
　反応液を室温に冷却後、窒素雰囲気下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１６．００ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ，１２当量）を加え、１４０℃で５時間振とうした。

　反応追跡
　トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えてから５時間経過時に、実施例２−５−２と同様に測定を行った。
結果を表２−５−５，Ｒｕｎ１に示す。

　実施例２−５−５—２：固相担持ＡｒＣＯＣＨ _３ （Ｂ０２１−０１Ｒ）と４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）との還元的アミノ化反応（試薬当量増加）
　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アリールケトンＢ０２１−０１Ｒ（０．３２ｍｍｏｌ／ｇ，２０．０ｍｇ，６．４μｍｏｌ，１．０当量）とアニソール（５００μＬ）を加え、室温下１．５時間振とうした。窒素雰囲気下で４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）（１９．００ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ，１２当量）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（４９．０μＬ，０．１２８ｍｍｏｌ，２０当量）を加え、得られた混合物を１４０℃で２１時間振とうした。

　反応液を室温に冷却後、窒素雰囲気下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３．００ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ，２４当量）を加え、１４０℃で５時間振とうした。

　反応追跡
　トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えてから５時間経過時に、実施例２−５−２と同様に測定を行った。結果を表２−５−５，Ｒｕｎ２に示す。

　プロプ−２−エニル　４−［４−［１−［４−［４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］フェニル］フェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾアト：化合物Ｂ０２２
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０６７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−［１−［４−［４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］フェニル］フェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾアト：化合物Ｂ０２３
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１２７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　４−［４−［１−［４−［４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］フェニル］フェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］安息香酸：化合物Ｂ０２４
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６００［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９４１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　以上の結果を表２−５−５に示す。
［表２−５−５］

　これらの結果から、反応温度を１４０℃とし、試薬当量を増加することで、高変換率を達成できることを確認した。この際、特定の理論に限定されないが、一段階目のイミニウム形成が十分に進行したためか、ＯＨ体の生成は見られなかった。また、目的生成物であるアリルエステル体（Ｂ０２２）に加え、エステル交換体であるｔＢｕエステル体（Ｂ０２３）、および加水分解されたカルボン酸体（Ｂ０２４）の生成が見られたものの、これらは次の脱保護工程によって次工程の目的生成物であるカルボン酸体（Ｂ０２４へと変換可能であるため、純度低下の問題には当たらない。

　実施例２−５−６：固相担持ＡｒＣＯＣＨ _３ （Ｂ０２１−０１Ｒ）と４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）との還元的アミノ化反応（還元剤当量増加における効果確認）
　さらに変換率を向上させる目的で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの当量を増加した反応とスケールアップ反応による反応条件の確認を実施した。

　実施例２−５−６−１
　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アリールケトンＢ０２１−０１Ｒ（０．３５ｍｍｏｌ／ｇ，２０．０ｍｇ，７．０μｍｏｌ，１．０当量）とアニソール（５００μＬ）を加え、室温下１．５時間振とうした。窒素雰囲気下で４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）（２１．００ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，１２当量）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（５４．０μＬ，０．１４０ｍｍｏｌ，２０当量）を加え、得られた混合物を１４０℃で２２時間振とうした。
　反応液を室温に冷却後、窒素雰囲気下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５．００ｍｇ，０．２１０ｍｍｏｌ，３０当量）を加え、１４０℃で２０時間振とうした。

　反応追跡
　トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えてから２０時間経過時に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬをサンプリングしてフィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２００μＬ）とアセトニトリル（８００μＬ）で希釈してＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。結果を表２−５−６，Ｒｕｎ１に示す。

　実施例２−５−６−２
　窒素雰囲気下、４．０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アリールケトンＢ０２１−０１Ｒ（０．３５ｍｍｏｌ／ｇ，１００．０ｍｇ，３５μｍｏｌ，１．０当量）とアニソール（２．５ｍＬ）を加え、室温下１．５時間振とうした。窒素雰囲気下で４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）（１０３．０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ，１２当量）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（２７０．０μＬ，０．７００ｍｍｏｌ，２０当量）を加え、得られた混合物を１４０℃で２１時間振とうした。
反応液を室温に冷却後、窒素雰囲気下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２２３．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ，３０当量）を加え、１４０℃で１８時間振とうした。

　反応追跡
　トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えてから１８時間経過時に、実施例２−５−６−１と同様に測定を行った。結果を表２−５−６，Ｒｕｎ２に示す。
［表２−５−６］

　これらの結果から、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの当量を３０当量に増加したことでケトンの残存量が１面積％以下まで低減し、高い反応変換率を達成できることが確認できた。また、同反応を５倍のスケールで実施しても、スケールアップによる問題は見られなかった。

　実施例２−５−７：固相担持ＡｒＣＯＣＨ _３ （Ｂ０１３−０１Ｒ）と４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）との還元的アミノ化反応（基質確認）
　固相担持ケトンＢ０２１−０１Ｒで設定した還元的アミノ化反応条件下、適用基質を拡大する目的でピリジンを有する基質Ｂ０１３−０１Ｒで反応進行確認を実施した。

　窒素雰囲気下、４．０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アリールケトンＢ０１３−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，１００．０ｍｇ，３７μｍｏｌ，１．０当量）とアニソール（２．５ｍＬ）を加え、室温下１．５時間振とうした。窒素雰囲気下で４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）（１０９．０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，１２当量）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（２８６．０μＬ，０．７４０ｍｍｏｌ，２０当量）を加え、得られた混合物を１４０℃で２２時間振とうした。
　反応液を室温に冷却後、窒素雰囲気下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３５．０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ，３０当量）を加え、１４０℃で２０時間振とうした。

　反応追跡
　トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えてから２０時間経過時に、実施例２−５−６−１と同様に測定を行った。結果を表２−５−７に示す。
［表２−５−７］

　ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−［１−［４−［６−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピリジン−３−イル］フェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾアト：化合物Ｂ０１９
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９５７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　４−［４−［１−［４−［６−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］ピリジン−３−イル］フェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］安息香酸：化合物Ｂ０２０
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６０１．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．７６０分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　実施例２−５−８：固相担持ＡｒＣＯＣＨ _３ （Ｂ０２５−０１Ｒ）と４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）との還元的アミノ化反応（基質確認）
　これまでに設定した還元的アミノ化反応条件を用い、適用基質を拡大する目的でフッ素を有する基質（Ｂ０２５−０１Ｒ）で反応が進行することを確認した。

　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アリールケトンＢ０２５−０１Ｒ（０．３５ｍｍｏｌ／ｇ，２０．０ｍｇ，７．０μｍｏｌ，１．０当量）とアニソール（５００μＬ）を加え、室温下１．５時間振とうした。窒素雰囲気下で４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７）（２１．００ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ，１２当量）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（５４．０μＬ，０．１４０ｍｍｏｌ，２０当量）を加え、得られた混合物を１４０℃で２２時間振とうした。
　反応液を室温に冷却後、窒素雰囲気下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５．００ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ，３０当量）を加え、１４０℃で２０時間振とうした。

　反応追跡
　トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを加えてから２０時間経過時に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬサンプリングしてフィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＴＦＥ（２００μＬ）とアセトニトリル（８００μＬ）で希釈してＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。結果を表２−５−８に示す。

［表２−５−８］

　プロプ−２−エニル　４−［４−［１−［４−［４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］フェニル］−２−フルオロフェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾアト：化合物Ｂ０２６
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６５８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１１２分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　ｔｅｒｔ−ブチル　４−［４−［１−［４−［４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］フェニル］−２−フルオロフェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］ベンゾアト：化合物Ｂ０２７
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６７４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１８１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　４−［４−［１−［４−［４−［３−（ジメチルカルバモイル）−４−ヒドロキシナフタレン−１−イル］フェニル］−２−フルオロフェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］安息香酸：化合物Ｂ０２８
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６１８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９４１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，３１９ｎｍ）。

　以上の通り、実施例２−５—６にて見出した反応条件を適用することで、幅広い基質において、高純度かつ高反応変換率にて還元的アミノ化を行うことができる事が示された。還元的アミノ化反応の反応条件として、本例に限定するものではないが、混合物ライブラリの合成に適用可能な優れた条件の一例である。

　実施例２−６：適切なレジン洗浄方法の選択による反応の堅牢性担保
　混合物ライブラリの合成において高い反応変換率を達成していくためには、個々の反応条件を適切に設定するだけでなく、反応実施後の洗浄工程についても工夫が必要である。以下では、エステル部分の加水分解反応後の洗浄を適切な方法を選択することによって、続くアミドカップリング反応の堅牢性を高める方法を一例として例示する。

　実施例２−６−１：固相担持Ａｒ−ＣＯＯＲの加水分解後の洗浄方法の違いが次工程のアミドカップリング反応に与える影響を抑制した固相実験
　塩基を用いてエステル部位を加水分解し、次の結合形成反応に用いるカルボン酸を露出させる場合、該当カルボン酸がフリー体ではなく、用いた塩基のカウンターカチオンとの塩を形成した状態で存在する可能性がある（式ＡＦ−１）。例えば、次の結合形成反応が縮合剤を用いたアミド化である場合、縮合剤の種類によっては、カルボン酸がフリー体でなく塩形成をしていることに由来する反応変換率の低下が懸念される。以下では、エステル部位の加水分解後の洗浄方法の違いが次工程のアミドカップリング反応に与える影響について検証した。
［式ＡＦ−１］

　式ＡＦ−２に示したように、エステル化合物ＡＦ００１−０１Ｒに対して加水分解反応を行い、ピペラジン誘導体ＢＢ２８とのアミドカップリング反応を行った。その際に、加水分解反応後に行うレジンの洗浄方法を表ＡＦ−０１に示す方法で実施し、次工程のアミドカップリング反応の反応進行率、再現性を比較検討した。エステル化合物ＡＦ００１−０１Ｒは実施例２−３−４に示した方法で合成した。
　加水分解後のレジン洗浄においては、種々カルボン酸のｐＫａを考慮し、カルボン酸塩をプロトン化し得る試薬溶液として、ここでは硫酸水素テトラブチルアンモニウム塩／ＮＭＰ溶液、もしくはＨＯＡｔ／ＮＭＰ溶液を選択した。アミドカップリング反応においては、アミンと共存可能な縮合剤、すなわち、アミンとの意図しない反応にて消費されない縮合剤としてＤＩＣを、また、カルボン酸とＤＩＣによって生じる一次活性エステルからのウレア転位抑制の添加剤としてＨＯＡｔを選択した。検討の結果について表ＡＦ−０１に示し、実験の一例として、ｒｕｎ４に示した反応の操作について示す。
［式ＡＦ−２］

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、ＡＦ００１−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，１５ｍｇ，１．０当量）、ＮＭＰ（２４０μＬ，１６ｖ／ｗ）、ＭｅＯＨ（６０μＬ，４ｖ／ｗ）を加え、室温にて１時間振とうした。ＮａＯＨ水溶液（５．０Ｍ、９．０μＬ，４ｖ／ｗ）を加え、室温にて１時間３０分振とうした。レジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（３００μＬ、２０ｖ／ｗ）で３回、Ｈ_２Ｏ（３００μＬ、２０ｖ／ｗ）で３回、ＮＭＰ（３００μＬ、２０ｖ／ｗ）で３回、ＨＯＡｔのＮＭＰ溶液（０．２Ｍ、３００μＬ、２０ｖ／ｗ）で３回、ＮＭＰ（３００μＬ、２０ｖ／ｗ）で３回、ＭｅＯＨ（３００μＬ、２０ｖ／ｗ）で３回、ＤＣＭ（３００μＬ、２０ｖ／ｗ）で３回、ヘプタン（３００μＬ、２０ｖ／ｗ）で３回洗浄した後に、減圧下で乾燥し、ＡＦ００１−０１Ｒを得た。

　振とう開始から１時間３０分経過時に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

ＡＦ００２
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５０５．１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．３０分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）

　アミドカップリング反応については、以下の実験例に従って実施した。
　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、ＡＦ００２−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，１５ｍｇ，１．０当量）、ＮＭＰ（２５５μＬ，１７ｖ／ｗ）を加え、室温にて１時間振とうした。ＨＯＡｔ（５．３ｍｇ，６．０当量）ＤＩＣ（６．０ｍｇ，６．０当量）を加え、混合物を４０℃で２２時間振とうした。
　表ＡＦ−０１に表記した時間経過時に、窒素雰囲気下にてレジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　ＡＦ００４
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　７３３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．５１分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　ＬＣＭＳの結果について表ＡＦ−１に示す。ｎＢｕ_４ＮＨＳＯ_４溶液をカルボン酸のプロトン化源として用いたＲｕｎ１の方法で洗浄したＡＦ００２−０１Ｒを使用してアミドカップリング反応を実施した場合、６時間経過時であっても反応は完結せず、９８％程度の反応変換率であった。この結果には２度の実験間において再現性が認められた。１度目のＮＭＰでの洗浄後、ならびにｎＢｕ_４ＮＨＳＯ_４溶液での洗浄後に、Ｈ_２Ｏでの洗浄工程を追加し洗浄したＡＦ００２−０１Ｒを用いた場合（ｒｕｎ２）、３時間経過時にで反応が完結し、１００面積％で目的物ＡＦ００４のピークが確認された。この結果には２度の実験間において再現性が認められた。さらに反応の堅牢性を高めるための方法を確立するため、カルボン酸のプロトン化に使用する酸成分としてＨＯＡｔを選択して、洗浄方法を検討した。ＨＯＡｔはアミドカップリング反応において添加剤として用いているため、前の工程の洗浄に利用した際にレジン付着するなどの理由によりレジンに残存したとしても、次工程のアミドカップリング反応には影響を与えない。このことから次工程の反応の堅牢性を高める手法として有用である。ＨＯＡｔ溶液を利用して洗浄したＡＦ００２−０１Ｒを用いた場合（ｒｕｎ３）、３時間経過時に反応が完結し、１００面積％で目的物ＡＦ００４のピークが確認された。また、同様に洗浄した後に、ヘプタンでの洗浄を追加した方法で洗浄したＡＦ００２−０１Ｒを用いた場合（ｒｕｎ４）においても、３時間経過時に反応が完結し、１００面積％で目的物ＡＦ００４のピークが確認され、再現性のある方法であることも確認できた。

［表ＡＦ−０１］

　本実験の結果より、エステル部位の加水分解によってカルボン酸を露出させた後、カルボン酸塩をプロトン化できる試薬溶液での洗浄工程を導入することで、続くアミド化反応を高い反応変換率にて、かつ再現性よく実施可能であることが示された。特に、ＨＯＡｔ溶液を洗浄として選択することで、次工程のアミドカップリング反応の堅牢性を高めることが可能となることが示された。本発明の手法は、「質の高い」ライブラリを供給するために、ライブラリを構築する反応の堅牢性を高めるための手法の一例である。

　実施例２−７：ライブラリ合成に適用できる基質範囲の特定の代表例として、アミドカップリング反応の適用基質範囲確認のための液相実験
　以下では、アミドカップリング反応において広い基質適用範囲が期待される反応条件での、適用可能な基質範囲の特定方法の一例を例示する。なお、以下で示す範囲は特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す範囲に制限されるものではない。
　なお、アミドカップリングに限定されないが、大規模な混合物ライブラリ合成を高反応変換率および高純度にて実施するに当たっては、個々の基質での反応の成否をひとつずつ実験にて確認していくことは一局面において現実的ではない。そのため、検討未実施の不特定多数の基質での反応の成否を予測できると非常に価値が高い。実施例２−７においては、アミドカップリング反応の適用基質範囲確認と同時に、適用範囲を実験にて確認していない基質の反応の成否を予測する手法の一例についても示す。

　特定の理論に限定されないが、アミド化反応の成否を決定する要因として、求核種の電子的要因および立体的要因の寄与が大きく、これらの要因を適切なパラメータを用いて反応の成否を予測することができる。ここでは、電子的要因としてはｃｐＫａを、立体的要因としてはＡＳＡを、それぞれ指標として用いた。
ここで、ＡＳＡとはａｃｃｅｓｓｉｂｌｅ　ｓｕｒｆａｃｅ　ａｒｅａの略であり、ある特定の原子周辺への他分子の接触可能面積を示す指標である。ここでは、求電子種の反応点に対してどれだけ求電子種の反応点が接近しうる面積を有するかを表す指標として用いる。ＡＳＡの値が小さいほど、他分子が該当原子に対して接近しにくく、その原子の周辺の立体障害が大きいことを意味する。（公知文献；Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９８３　Ａｕｇ　１９；２２１（４６１２）：７０９−１３．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１，７６，２，４３５−４４０）。

　本明細書内で用いるＡＳＡの算出方法
　Ｓｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ社のＭａｅｓｔｒｏのＭａｃｒｏＭｏｄｅｌで配座を発生させた（ＣＨＣｌ_３中、最安定配座から３０ｋＪ／ｍｏｌまでエネルギーの高い配座まで探索）。得られた複数の配座各々に対して、同じくＳｃｈｒｏｄｉｎｇｅｒ社のＭａｅｓｔｒｏのＡｄｖａｎｃｅｄ　ＳｕｒｆａｃｅｓでＡＳＡを計算し（Ｔｙｐｅ：Ｅｘｔｅｎｄｅｄ　Ｓｕｒｆａｃｅ）、複数の配座のＡＳＡの中で最大のＡＳＡを選択した。
　本実施例２−７においては、求核種であるアミン化合物（分子）について配座を発生させ、得られた複数の配座各々に対して、求核部位となるアミノ基の窒素原子のＡＳＡを計算し、複数の配座のＡＳＡの中で最大のＡＳＡを選択した。

　実施例２−７−１：固相担持Ａｒ−ＣＯＯＨとアミンとのアミドカップリング反応の固相実験
　アミドカップリング反応に一般的に利用される試薬の中から、液相に存在するアミンとの反応が遅く共存可能な縮合剤、すなわち、アミンとの意図しない反応にて消費されない縮合剤としてＤＩＣを、また、カルボン酸とＤＩＣによって生じる一次活性エステルからのウレア転位抑制の添加剤としてＨＯＡｔを選択した。［表ＡＤ−０１］に示すＢＢ３０~ＢＢ３３、ＡＤ０１３~ＡＤ０２１のアミンに対してアミドカップリング反応を実施し、適用可能なビルディングブロックの範囲を確認した。

　実験の一例として、ＡＤ００６−０１ＲとＢＢ３２の反応の操作について以下に示す。化合物ＡＤ００６−０１Ｒは、実施例１−５−４に示した方法で合成した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持されたＡｒ−ＣＯＯＨ：ＡＤ００６−０１Ｒ（０．４０ｍｍｏｌ／ｇ，１６．１ｍｇ，１．０当量）、ＮＭＰ（２７４μＬ，１７ｖ／ｗ）を加え、室温下１時間振とうした。２，２，２−トリフルオロエタンアミン：ＢＢ３２（１．５ｍｇ，３．０当量）を加え、混合物を室温で３０分振とうした。その後、ＨＯＡｔ（５．３ｍｇ，６．０当量）とＤＩＣ（６．０ｍｇ，６．０当量）を加え、混合物を４０℃で２２時間振とうした。

　その他のアミンを用いた実験における固相担持Ａｒ−ＣＯＯＨならびに各試薬の使用量を表ＡＤ−０１に示す。また、各アミンから得られる目的物の化合物番号ならびに構造を表ＡＤ−０２に示す。
［表ＡＤ−０１］

［表ＡＤ−０２］

　反応追跡は以下のように実施した。
　任意の反応時間経過時に、窒素雰囲気下でレジン懸濁液１０μＬをサンプリング後、１．５ｍＬガラスバイアル中のｎ−ＰｒＮＨ_２（２０μＬ）に吐出した。数回ピペッティングした後に、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。
　ＬＣＭＳの結果について表ＡＤ−０３に示す。ＡＤ００７~ＡＤ０１０ならびにＡＤ０１９をアミンとして用いた場合、２２時間経過時に目的物のアミド体が９４．３面積％以上で確認された。

［表ＡＤ−０３］

　表ＡＤ−０３の結果のうち、第一級アミンを用いた場合の結果を表ＡＤ−０４に抜粋し、用いたアミンの窒素原子に対するＡＳＡ値を併記した。
［表ＡＤ−０４］第一級アミンの嵩高さの影響

　今回のように４位に置換基を有する安息香酸を求電子種側の基質とした場合、第一級アミンにおいては、窒素原子のＡＳＡが＞７３．８のアミンを用いた場合、本実施例における反応条件において、８８．４面積％以上で反応が進行した。
　この傾向から、第一級アミンの窒素原子のＡＳＡが７３．８を下回る場合には、反応完結が難しくなり、混合物ライブラリの純度低下を引き起こすことが懸念される。逆に７３．８を上回る場合には、純度低下を引き起こすことなく高反応変換率かつ高純度の混合物ライブラリを提供できることが期待される。

　［表ＡＤ−０５］の結果のうち、第二級アミンを用いた場合の結果を［表ＡＤ−０４］に抜粋し、用いたアミンの窒素原子に対するＡＳＡ値を併記した。
［表ＡＤ−０５］第二級アミンの嵩高さの影響

　表ＡＤ−０４の第一級アミンの例と同様、４位に置換基を有する安息香酸を求電子種側の基質とした場合、第二級アミンにおいては、窒素原子のＡＳＡが＜１７．１のアミンを用いた場合、本実施例における反応条件において、反応が進行していなかった。
　このことから、第二級アミンの窒素原子のＡＳＡが２０を下回る場合には、目的化合物を全く得られなくなる懸念がある一方で、３０を超える場合には反応完結が可能であり、純度低下を引き起こすことなく高反応変換率かつ高純度の混合物ライブラリを提供できることが期待される。

　表ＡＤ−０３の結果のうち、ｃｐＫａ値が４．０−５．０の芳香族アミンを用いた場合の結果を表ＡＤ−０６に抜粋し、用いたアミンの窒素原子に対するＡＳＡ値を併記した。
［表ＡＤ−０６］芳香族アミンの嵩高さの影響

　４位に置換基を有する安息香酸を求電子種側の基質とした場合、芳香族アミンにおいては、窒素原子のＡＳＡが７０を下回る場合には、純度低下が懸念される一方で、７５を超える場合には反応変換率が９０％を超え、高純度の混合物ライブラリを提供できることが期待される。
　芳香族アミンにおいては、窒素原子のＡＳＡが＞７８．２のアミンを用いた場合、本実施例における反応条件において、８８．４面積％以上で反応が進行した。

　この結果から、固相担持されたＡｒ−ＣＯＯＨに対してＤＩＣを縮合剤、ＨＯＡｔを添加剤として利用するアミド化反応が高収率で進行するアミンを特定し、ライブラリに適用するアミンの範囲を見出した。特にアミンの窒素原子のＡＳＡ値を求核剤の立体障害の指標として用い、高収率で反応進行するアミンの範囲を明らかにし、基質適用範囲を特定した。
　なお、本実施例は、混合物ライブラリに適用できる基質範囲の特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において制限されるものではない。特に、ＡＳＡが上記で示した範囲外の場合においても、固相担持されたＡｒ−ＣＯＯＨもしくはその活性エステルは変換されずに残存していることから、反応時間の延長、反応温度、または試薬量の調整によって、反応を高変換率化できる余地はある。換言すれば、一態様において、ＡＳＡをひとつの指標としてライブラリ合成の事前の難易度判定に活用可能であるが、ＡＳＡが上記で示した範囲外の場合に、必ずしも本反応が適用できないとは限らない。また、追加の実験検討や実際の混合物ライブラリ合成時の結果から、適用できる基質の範囲は拡大することもある。

　実施例２−８：ライブラリ合成に適用できる基質範囲の特定の代表例として、アシルスルホンアミド化の適用基質範囲確認のための液相実験
　以下ではアシルスルホンアミド化反応のに適用可能な実施方法を一例として例示する。また、反応変換率が十分でない場合に、混合物ライブラリの純度低下を抑制する手法についても例示する。なお、以下で示す範囲は特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す範囲に制限されるものではない。

　実施例２−８−１：カルボン酸とスルホンアミドとのアシルスルホンアミド化反応の液相における条件設定
　アシルスルホンアミド化反応の条件設定の過程において、問題点を発見し解決策を特定する例を下記に示す。
　公知文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，１１６５−１１８１）を参考にして、縮合剤としてＥＤＣＩ−ＨＣｌ、活性化剤としてＤＭＡＰ、溶媒としてＤＣＭを選択し、Ａｒ−ＣＯＯＨであるＡＥ００８とスルホンアミドＢＢ４０を用いてアシルスルホンアミド化反応を実施した。ＡＥ００８は、実施例１−６—４に示した方法で合成した。

　４５℃で３日間撹拌を行い、ＬＣ／ＭＳによる反応追跡（ＰＤＡ；２１０−４００ｎｍ）を行ったところ、目的物（ＴＭ）であるアシルスルホンアミド体（ＡＥ０３０）が５７．７面積％確認されたものの、活性エステルが分子内で転位した副生成物（ＢＰ：構造は推定）が２４．８面積％観測された。

　ＴＭ（ＡＥ０３０）
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　１０９６．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０１分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−１）。

　ＢＰ（ＡＥ０５１；構造は推定）
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　１０４０．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．５９（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−１）。

　上記で確認された副生成物は、ＥＤＣＩのみならずＤＣＣやＤＩＣなどのカルボジイミド系縮合剤において共通して生じる可能性がある。そのため、カルボジイミド系縮合剤以外の縮合剤の使用による副生成物回避の方法を検討した。検討は、Ａｒ−ＣＯＯＨであるＡＥ０１３とスルホンアミドＢＢ４０を用いて、以下に示す操作で実施した。以下に一例として［表ＡＥ−０１］中のｒｕｎ３の実験例を示す。

　０．５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、ＡＥ０１３（５．０ｍｇ，１．０当量）、ＤＣＭ（５１．９μＬ，０．１Ｍ）、ＨＡＴＵ（３．０ｍｇ，１．５当量）、ＤＩＰＥＡ（４．５μＬ，５．０当量）を加え、窒素置換した後、室温で２０分間撹拌した。その後、１−アダマンチルメタンスルホンアミド：ＢＢ４０（１．４ｍｇ，１．２当量）、ホスファゼンＰ１ｔＢｕ（４．０μＬ，３．０当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。
　反応追跡は以下のように実施した。

　反応液３μＬをサンプリング後、１．５ｍＬガラスバイアル中のｎ−ＰｒＮＨ_２（３０μＬ）に吐出した。数回ピペッティングした後に、ＭｅＣＮで希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、表ＡＥ−００に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＰＤＡ（２１０−４００ｎｍ）にて確認した。

［表ＡＥ−００］

　縮合工程１時間経過時におけるＬＣＭＳの結果について［表ＡＥ−０１］に示す。
［表ＡＥ−０１］

　塩基２としてホスファゼンＰ１ｔＢｕを用いた場合には、生成した活性エステル（ｎ−ＰｒＮＨ_２によるクエンチによりＩＭ（ＡＥ１０１）として検出している）を消失させ、目的物を７０．８面積％で生成させることが可能であった。ＩＭならびにアミド体の構造を以下に示す。
　本実験の結果より、Ａｒ−ＣＯＯＨに対してＨＡＴＵを縮合剤として利用する事で、カルボジイミド系縮合剤を使用した際に観測された副生成物を回避できることが明らかとなった。さらには、カルボン酸の活性化を行った後に加える塩基２としてホスファゼンＰ１ｔＢｕを用いることで、スルホンアミドを高収率でカップリングさせることが可能であることが明らかになった。

　実施例２−８−２：活性エステルを生成する工程において用いる塩基の検討
　前述した条件を最適化する過程において発見した問題と解決策の一例を示す。Ａｒ−ＣＯＯＨであるＡＥ０３２と（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド：ＡＥ０３３を用いて、以下に示す操作で実施した。以下に一例として表ＡＥ−０２中のｒｕｎ４の例を示す。

　５ｍＬのスクリューキャップバイアルに、ＡＥ０３２（ＣＡＳ：８６６２０−６２−４，１５．０ｍｇ，１．０当量）、ＮＭＰ（３００μＬ，２０ｖ／ｗ）、２，６−ルチジン（７．９μＬ，１．０当量）、ＨＡＴＵ（１２．７ｍｇ，６．０当量）を加え、窒素置換した後、室温で１時間２０分撹拌した。その後、（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド：ＡＥ０３３（ＣＡＳ：７１７９９−３５−４，３５．０ｍｇ，２．５当量）、ホスファゼンＰ１ｔＢｕ（１７３μＬ，１０当量）を加え、混合物を室温で１時間振とうした。
その他のｒｕｎにおいて使用した溶媒、試薬ならびにそれらの使用量を表ＡＥ−０２に示す。反応追跡は以下のように実施した。

　反応液３μＬをサンプリング後、１．５ｍＬガラスバイアル中のｎ−ＰｒＮＨ_２（３０μＬ）に吐出し、クエンチする。数回ピペッティングした後に、ＭｅＣＮで希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　ＴＭ　ＡＥ０３４
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４０８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．７９分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−１）。

　ＩＭ（ＡＥ１０３）
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　２６２．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．５４分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−１）。

　ｄｉ−Ｅｔ　アミド体（ＡＥ１０４）
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　２７６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．６０分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−１）。

　本反応における想定の反応経路について式ＡＥ００１に示す。Ａｒ−ＣＯＯＨ（ＳＭ）に対して、ＨＡＴＵと塩基を作用させることで活性エステルを経由し、次いでスルホンアミドと共にホスファゼンＰ１ｔＢｕを加えることで目的物（ＴＭ）へと２段階で反応進行していると想定している。サンプリング後にｎ−ＰｒＮＨ_２に浸すことで、残存する活性エステルはアミド化が進行し、アミド体（ＩＭ）へと変換される。トリエチルアミンのような第三級アミンを用いた際には、ｄｉ−Ｅｔアミド体の生成が観測されている。

［式ＡＥ００１］

　縮合工程１時間経過時におけるＬＣＭＳの結果について表ＡＥ−０２に示す。
［表ＡＥ−０２］

　塩基としてＴＥＡを用いた場合にはｄｉ−Ｅｔ　アミド体の生成が顕著であることが問題となった。活性化工程において使用する塩基をアルキルアミンから変更することで、ｄｉ−Ｅｔ　アミド体の生成を回避した。特に、２，６−ルチジンを塩基、ＮＭＰを溶媒として使用した場合、目的物のアシルスルホンアミド体が高収率で確認され、副反応が低減された。
　本実験の結果より、本発明の手法によって、Ａｒ−ＣＯＯＨに対してＨＡＴＵを縮合剤、２，６−ルチジンを塩基として利用し、カルボン酸の活性化を行った後にホスファゼンＰ１ｔＢｕのような強塩基と共にスルホンアミドを添加することで、アシルスルホンアミド化反応を高収率で進行させることが可能であることが示された。

　実施例２−８−３：スルホンアミドカップリングの固相への適用ならびに条件決定
　実施例２−８−２にて液相実験で見出した条件を固相反応へと適用し、固相反応において更なる改善を行った。固相の実験は、固相担持されたＡｒ−ＣＯＯＨであるＡＥ０１９−０１ＲとスルホンアミドＡＥ０３３を用いて以下に示す操作で実施した。以下に一例として［表ＡＥ−０３］中のｒｕｎ４の例を示す。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持されたＡｒ−ＣＯＯＨ：ＡＥ０１９−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，１５．１ｍｇ，１．０当量）、ＮＭＰ（３００μＬ，２０ｖ／ｗ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下で、ＨＡＴＵ（１２．７ｍｇ，６．０当量）、２，６−ルチジン（３．９μＬ，３．０当量）を加え、混合物を４０℃で３時間振とうした。その後、（４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド：ＡＥ０３３（ＣＡＳ：７１７９９−３５−４，６．９ｍｇ，６．０当量）、ホスファゼンＰ１ｔＢｕ（１８．４μＬ，１３当量）を加え、混合物を室温で１時間振とうした。

　その他のｒｕｎにおける、反応温度ならびに試薬の当量を表ＡＥ−０３に示す。反応追跡は以下のように実施した。
　途中、反応開始から１、１８時間経過時に、窒素雰囲気下にて反応液とレジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、１．５ｍＬガラスバイアル中のｎ−ＰｒＮＨ_２（３０μＬ）に吐出した。数回ピペッティングした後に、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＡＣ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　ＴＭ（ＡＥ０３５）
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　８０８．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８９分（分析条件　ＳＭＤ−ＡＣ０５−１）。

　原料（ＡＥ０１９）の保持時間は、０．７４分（分析条件　ＳＭＤ−ＡＣ０５−１）。

　ＩＭ（ＡＥ１０５）
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　６６２．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０５分（分析条件　ＳＭＤ−ＡＣ０５−１）。

　本反応における想定の反応経路について以下に示す。Ａｒ−ＣＯＯＨ（ＳＭ）に対して、ＨＡＴＵと２，６−ルチジンを作用させることで活性エステルを経由し、次いでスルホンアミドと共にホスファゼンＰ１ｔＢｕを加えることで目的物（ＴＭ）へと２段階での反応が進行していると想定している。サンプリング後にｎ−ＰｒＮＨ_２に浸すことで、残存する活性エステルはアミド化が進行し、アミド体（ＩＭ）へと変換される。

　縮合工程３時間（ｒｕｎ１，２）１時間（ｒｕｎ３，４）経過時におけるＬＣＭＳの結果について表ＡＥ−０３に示す。
［表ＡＥ−０３］

　活性化工程を４０℃で実施し、ＨＡＴＵ（６．０ｅｑ．）、２，６−ルチジン（６．０ｅｑ．）、スルホンアミド（６．０ｅｑ．）、ホスファゼンＰ１ｔＢｕ（１３ｅｑ．）を使用した場合（ｒｕｎ４）、目的物のアシルスルホンアミド体が９８．１面積％で確認された。
　本実験の結果より、本発明の手法によって、固相担持されたＡｒ−ＣＯＯＨに対してＨＡＴＵを縮合剤、２，６−ルチジンを塩基として利用し、カルボン酸の活性化を行った後にホスファゼンＰ１ｔＢｕのような強塩基と共にスルホンアミドを添加することで、固相反応においてもアシルスルホンアミド化反応が高収率させることが可能であることが示された。

　実施例２−８−４：残存する反応中間体をライブラリ成分へと変換することによる純度低下抑制方法
　反応変換率が十分でない場合に、原料もしくは活性中間体を混合物ライブラリに含まれる別の化合物へと変換できれば、意図しない化合物の混入を軽減した「質の高い」ライブラリ供給が可能となるため、極めて重要な手法となり得る。
　以下では、アシルスルホンアミド化反応の際に残存する活性中間体に対して適切な処理を施すことで原料へと戻ることを回避し、結果としてライブラリ成分以外の不純物が増加することを防ぐ手法の一例を示す。具体的には、反応性が低いビルディングブロックとの反応を行った後、混合物ライブラリに含める予定であり、かつ、より反応性の高いビルディングブロックを反応系内に添加することで、活性中間体をライブラリ成分へと変換する手法の例示である。これにより、混合物ライブラリへの意図しない未反応体や活性中間体などの不純物の混入を低減することができる。以下には、カルボン酸としてＡＥ０２２−０１Ｒ、スルホンアミドのビルディングブロックとしてＡＥ０４９、より反応性の高いアミンビルディングブロックとしてＡＥ０２３を用いた実験について、一例として示す。ここではＡＥ０４９、ＡＥ０２３共に、ｓｐｌｉｔ　＆　ｐｏｏｌ法による混合物ライブラリ作成時に利用するビルディングブロックを想定している。また、ＡＥ０２２−０１Ｒは、実施例１−６−１２に示す方法にて合成した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持されたＡｒ−ＣＯＯＨ：ＡＥ０２２−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，６．９ｍｇ）、ＮＭＰ（１３８μＬ，２０ｖ／ｗ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下で、ＨＡＴＵ（５．８ｍｇ，６．０当量）、２，６−ルチジン（１．８μＬ，６．０当量）を加え、混合物を４０℃で３時間振とうした。その後、スルホンアミド誘導体ＢＢ４１（ＣＡＳ：４０６２３３−１３−４，６．３ｍｇ，７．０当量）、ホスファゼンＰ１ｔＢｕ（９．７μＬ，１５当量）を加え、混合物を室温で３時間振とうした。その後、（４−フルオロフェニル）メタンアミン（ＡＥ０２３）（ＣＡＳ：１４０−７５−０，２．９２μＬ，１０当量）を加えて、室温で１５時間振とうした。応追跡は以下のように実施した。

　任意の時間において、窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、１．５ｍＬガラスバイアル中のｎ−ＰｒＮＨ_２（３０μＬ）に吐出した。数回ピペッティングした後に、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。なお、以下に示す化合物を検出対象とし、分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１もしくはＳＭＤ−ＡＣ０５−１にて分析し、ＵＶ面積％は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。

　ＴＭ（ＡＥ０３６）
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　９４８．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
　保持時間：１．１７分（分析条件　ＳＭＤ−ＡＣ０５−１）。

　ＩＭ（ＡＥ０６４）
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　６５４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８８分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。

　ＴＭ２（ＡＥ０６３）
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　７２０．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．４７分（分析条件　ＳＭＤ−ＡＣ０５−１）。

　各任意の時間におけるＬＣＭＳの結果について表ＡＥ−０４に示す。また、本反応における想定の反応経路について以下に示す。Ａｒ−ＣＯＯＨ（ＳＭ）に対して、ＨＡＴＵと２，６−ルチジンを作用させることで活性エステルを経由し、次いでスルホンアミドと共にホスファゼンＰ１ｔＢｕを加えることで目的物（ＴＭ）へと２段階での反応進行している。サンプリング後にｎ−ＰｒＮＨ_２に浸すことで、残存する活性エステルはアミド化が進行し、アミド体（ＩＭ）へと変換される。残存する活性エステルをより反応性の高いビルディングブロックと反応させた場合には、生成物（ＴＭ２）へと変換される。

［表ＡＥ−０４］

　第１工程の３時間経過時のＬＣの活性化結果より、９７．９面積％のＩＭが観測された。第２工程の３時間経過時のＬＣの活性化結果より、ＴＭが９４．６面積％確認された。一方で、１．４面積％でＩＭが観測され、縮合工程の反応が完結せず、活性化エステルの残存が示された。第３工程の１５時間経過時のＬＣの活性化結果より、ＩＭは観測されずに代わってＴＭ２が１．７面積％観察された。すなわち、残存していた活性化エステルが、より反応性の高いビルディングブロックＡＥ０２３と反応し、ＴＭ２に変換されることが示された。
　本発明の本結果より、残存する反応中間体に対して適切な処理を施すことで原料へと戻ることを回避し、ライブラリ成分以外の不純物が増加することを防ぐことが可能であることが明らかになった。本発明の本手法は、本実施例にて例示したアシルスルホンアミド化の場合に限定されず、「質の高い」ライブラリを供給するために、デザインされた化合物以外の含有量を抑制する、あらゆる反応の際に広く適用可能な手法である。

　実施例２−８−５：スルホンアミドの適用範囲の特定
　実施例Ａ−Ｅ２、３にて見出した条件を表ＡＥ−０５に示すＡＥ０３７、ＡＥ０３８、ＡＥ０４０~ＡＥ０４９のスルホンアミドを用いてアシルスルホンアミド化反応を実施し、ライブラリ合成に適用可能なビルディングブロックの範囲を確認した。
　実験の一例として、ＡＥ０２９−０１ＲとＡＥ０３７（ＢＢ３６）の反応の操作について下記に示す。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持されたＡｒ−ＣＯＯＨ：ＡＥ０２９−０１Ｒ（０．４０ｍｍｏｌ／ｇ，１４．８ｍｇ，１．０当量）、ＮＭＰ（２２１μＬ，１５ｖ／ｗ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下で、ＨＡＴＵ（１３．５ｍｇ，６．０当量）、２，６−ルチジン（４．１μＬ，６．０当量）を加え、混合物を４０℃で３時間振とうした。その後、メタンスルホンアミド：ＡＥ０３７（ＢＢ３６、５．６ｍｇ，７．０当量）、ホスファゼンＰ１ｔＢｕ（２２．５μＬ，１５当量）を加え、混合物を４０℃で１８時間振とうした。

　その他のスルホンアミドを用いた実験における固相担持Ａｒ−ＣＯＯＨならびに各試薬の使用量を表ＡＥ−０５に示す。また、各スルホンアミドから得られる目的物の化合物番号ならびに構造を表ＡＥ−０６に示す。反応追跡は以下のように実施した。
　任意の時間において、窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、１．５ｍＬガラスバイアル中のｎ−ＰｒＮＨ_２（２０μＬ）に吐出した。数回ピペッティングした後に、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。

［表ＡＥ−０５］

［表ＡＥ−０６］

　１８時間経過時におけるＬＣＭＳの結果について表ＡＥ−０７に示す。ＡＥ０３７、ＡＥ０３８、ＡＥ０４０、ＡＥ０４３、ＡＥ０４４、ＡＥ０４６、ＡＥ０４８、ＡＥ０４９のをスルホンアミドを用いた場合、目的物のアシルスルホンアミド体が９３．１面積％以上で確認された。
［表ＡＥ−０７］

　本実験の結果より、固相担持されたＡｒ−ＣＯＯＨに対してＨＡＴＵを縮合剤、２，６−ルチジンを塩基として利用し、カルボン酸の活性化を行った後にホスファゼンＰ１ｔＢｕのような強塩基と共にスルホンアミドを添加することで反応が高収率で進行する条件を見出し、スルホンアミドの基質適用範囲を特定した。また、本発明の手法によるアシルスルホンアミド化反応が固相反応においてもライブラリ合成に適用可能な実用的なレベルにあることが示された。なお、スルホンアミド化の際の基質範囲は本実施例にて確認した範囲に限定されるものではなく、追加の実験検討や実際の混合物ライブラリ合成時の結果から、適用できる基質の範囲は拡大することもある。

　実施例２−８−６：結合方向性の拡大
　実施例２−８−３にて見出した反応条件を利用して、固相に担持されたスルホンアミドに対するアシル化反応を実施し、アシルスルホンアミドリンカーの結合方向性を拡大した。
　実験の一例として、Ａ１２７−０３Ｒに対するＡ１２８を用いたアシル化反応の操作について下記に示す。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）安息香酸Ａ１２８（４．２ｍｇ、１６μｍｏｌ）とＮＭＰ（１４０μＬ）、２，６−ルチジン（２．７μＬ、２３μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８．９ｍｇ、２３μｍｏｌ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。
　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物Ａ１２７−０３Ｒ（担持量０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ）とＮＭＰ（１６０μＬ）を加え、室温で１時間振とうした後、上記で調製した反応液とＰｈｏａｐｈａｚｅｎｅ　Ｐ１ｔＢｕ（９．９μＬ、３９μｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間振とうした。

　反応追跡
レジンの懸濁液１５μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＤＭＦ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ＮＭＰ（１００μＬ）でフィルターを洗浄し、合わせた溶液（１００μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈し、ＬＣＭＳ測定を行うことで目的物Ａ１２９が９８．２％観測された。

　化合物Ａ１２９
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　６３３、６３５［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１７９（分析条件ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　本実験の結果より、固相担持されたスルホンアミドに対するアシル化反応によるアシルスルホンアミドリンカーの形成方法を特定した。固相担持されたカルボン酸からのアシルスルホンアミド化によるリンカー形成方法に、本方法を加えることで、アシルスルホンアミドリンカーの方向性に多様性を付与し、ライブラリ合成に適用可能なリンカーの多様性を示した。

　実施例２−９：ライブラリ合成に適用できる基質範囲の特定の代表例として、ｓｐ２−ｓｐ３カップリング反応の適用基質範囲確認のための液相実験
　以下では、ｓｐ２−ｓｐ３カップリング反応において広い基質適用範囲が期待される反応条件での、適用可能な基質範囲の特定方法の一例を例示する。なお、以下で示す範囲は特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す範囲に制限されるものではない。

　実施例２−９−１：固相担持Ａｒ−Ｂｒとアルキルボロン酸との鈴木カップリング反応の固相実験
　公知文献（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１５，１７，３３７０−３３８３．）を参考にして塩基として有機塩基のＰ２ｔＢｕを選択し、Ｐｄ触媒としてＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４を選択してアルキルボロン酸との鈴木カップリング反応を実施した。

　実施例２−９−１−１：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００８−０３Ｒ）とアルキルボロン酸ピナコールエステル（Ｃ３０１）とのカップリング反応（Ｃ２０１−０３Ｒ）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持Ａｒ−Ｂｒ（Ｃ００８−０３Ｒ）（担持量０．４７１ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．３ｍＬ）、水（１．７μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間振とうした。４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−フェニルエチル）−１，３，２−ジオキサボロラン（Ｃ３０１）（１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）とＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（１．６ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）、Ｐ２ｔＢｕ（２Ｍ、ＴＨＦ溶液、４７μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液（０．０１０ｍＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、ろ液にＮＭＰ（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた溶液のうち０．０５０ｍＬにＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｃ２０１が６６％観測された。

　化合物Ｃ２０１
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．３５１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　実施例２−９−１−２：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００８−０３Ｒ）と要事調製したアルキル９−ＢＢＮとのカップリング反応（Ｃ２０２−０３Ｒ）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持Ａｒ−Ｂｒ（Ｃ００８−０３Ｒ）（担持量０．４７１ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．３ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。９−ドデシル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（Ｃ３０３）（９−ＢＢＮ（０．５Ｍ、ＴＨＦ溶液、１１３μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）と１−ドデセン（Ｃ３０２）（１３μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）の混合物を終夜静置したもの）とＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（１．６ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）、水（１．７μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）、Ｐ２ｔＢｕ（２Ｍ、ＴＨＦ溶液、４７μＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液（０．０１０ｍＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、ろ液にＮＭＰ（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた溶液のうち０．０５０ｍＬにＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｃ２０２が９０％観測された。

　化合物Ｃ２０２
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．８５２分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　Ｐｄ触媒を変更することで、Ｐ２ｔＢｕより温和な有機塩基で、エステルなどの官能基を損なうことなくｓｐ２−ｓｐ３鈴木カップリング反応が進行するようになった例を示す。

　実施例２−９−１−３：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ０１０−０３Ｒ）と要事調製したアルキル９−ＢＢＮとのカップリング反応（Ｃ２０５−０３Ｒ）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ０１０−０３Ｒ（０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。水（１．０５μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）と（ｄｔｂｐｆ）ＰｄＣｌ_２（２．５ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を加えた。３−（３−（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イル）プロピル）安息香酸エチル（Ｃ３０７）（９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、７８μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）と３−アリル安息香酸エチル（Ｃ３０６）（７．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間静置したもの）を加えた。ＢＴＭＧ（１１．６μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液のうち１２μＬをフィルター付きチップ上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した。ペンタメチルベンゼンの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１Ｍ、０．０５ｍＬ）に２分間浸してろ過し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）で薄めた溶液のＬＣＭＳ測定を行うことで、目的物Ｃ２０５が９８．９％観測された。ただし、波長２９９ｎｍ（±４ｎｍ）で切り出して解析している。

　化合物Ｃ２０５
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４９４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．４１７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）

　以上の結果から、固相においてｓｐ２−ｓｐ３鈴木カップリング反応が実施可能であることを確認した。実施例２−９−１−１では、予め入手したアルキルボロン酸を用いた例であり、実施例２−９−１−２、２−９−１−３では対応するアルケンに対して９−ＢＢＮによりヒドロホウ素化を行うことでアルキル９−ＢＢＮを要事調製して反応に用いた例である。後者の方法が確認されたことにより、入手可能なアルキルボロン酸に留まらず、対応するアルケンさえ入手可能であれば、ｓｐ２−ｓｐ３鈴木カップリング反応によって、多様な目的化合物へと誘導可能であることを示している。

　実施例２−９−２：固相担持Ａｒ−Ｂｒとアルキル亜鉛化合物との根岸カップリング反応の固相実験
　公知文献（Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１１，４７，５１８１−５１８３．）を参考にして、Ｐｄ触媒としてＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔを選択してアルキル亜鉛化合物との鈴木カップリング反応を実施した。

　実施例２−９−２−１：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００８−０３Ｒ）とアルキル亜鉛化合物（Ｃ３０３）とのカップリング反応（Ｃ２０３−０３Ｒ）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持Ａｒ−Ｂｒ（Ｃ００８−０３Ｒ）（担持量０．４７１ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００９４ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．３ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。２−プロピル臭化亜鉛（Ｃ３０４）（０．５Ｍ、ＴＨＦ溶液、１１３μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）とＰｄ−ＰＥＰＰＳＩ−ＩＰｅｎｔ（１．５ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液（０．０１０ｍＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、ろ液にＮＭＰ（０．２５ｍＬ）を加えた。得られた溶液のうち０．０５０ｍＬにＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｃ２０３が９４％観測された。

　化合物Ｃ２０３
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２６０分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　以上の結果から、固相においてｓｐ２−ｓｐ３根岸カップリング反応が実施可能であることを確認した。
　実施例２−９−１および実施例２−９−２の結果から、アリール基とアルキル基を結合させる際、つまりｓｐ２−ｓｐ３カップリングを行う際に、基質の反応性や入手性に応じて少なくとも本実施例にて示した反応条件を自在に選択可能であることを示している。

　実施例２−１０：ライブラリ合成に適用できる基質範囲の特定の代表例として、Ｃ−Ｎカップリング反応の適用基質範囲確認のための液相実験
　以下では、Ｃ−Ｎカップリング反応において広い基質適用範囲が期待される反応条件での、適用可能な基質範囲の特定方法の一例を例示する。なお、以下で示す範囲は特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す範囲に制限されるものではない。

　実施例２−１０−１：固相担持Ａｒ−ＢｒとアミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応
　公知文献（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１５，１７，３３７０−３３８３．）を参考にして塩基として有機塩基のＰ２ｔＢｕもしくはＮａＯｔＢｕを選択し、Ｐｄ触媒としてＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４を選択して脂肪族アミンとのＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応を実施した。

　実施例２−１０−１−１：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）と４−フェニルピペリジン（Ｃ５０１）とのカップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持Ａｒ−Ｂｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。４−フェニルピペリジン（Ｃ５０１）（１３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）とＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（０．６６ｍｇ、０．０００７８ｍｍｏｌ）、Ｐ２ｔＢｕ（２Ｍ、ＴＨＦ溶液、５９μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間振とうした。
　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｃ４０１が９４％観測された。

　化合物Ｃ４０１
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１１５分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１．２９９ｎｍ）。

　実施例２−１０−１−２：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）とＮ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン（Ｃ５０２）とのカップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持Ａｒ−Ｂｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン（Ｃ５０２）（１２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）とＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（０．６６ｍｇ、０．０００７８ｍｍｏｌ）、Ｐ２ｔＢｕ（２Ｍ、ＴＨＦ溶液、５９μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｃ４０２が８５％観測された。

　化合物Ｃ４０２
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２１３分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例２−１０−１−３：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ０１０−０３Ｒ）と４−フェニルピペリジン（Ｃ５０１）とのカップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持Ａｒ−Ｂｒ（Ｃ０１０−０３Ｒ）（担持量０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。４−フェニルピペリジン（Ｃ５０１）（１３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）とＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（０．６６ｍｇ、０．０００７８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２Ｍ、ＴＨＦ溶液、５８μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｃ４０３が７４％観測された。

　化合物Ｃ４０３
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．３４４分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例２−１０−１−４：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ０１０−０３Ｒ）とＮ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン（Ｃ５０２）とのカップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持Ａｒ−Ｂｒ（Ｃ０１０−０３Ｒ）（担持量０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。Ｎ−メチル−３−フェニルプロパン−１−アミン（Ｃ５０２）（１２ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）とＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（０．６６ｍｇ、０．０００７８ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（２Ｍ、ＴＨＦ溶液、５８μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｃ４０４が６０％観測された。

　化合物Ｃ４０４
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０２１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。
　以上の結果から、種々の基質の組み合わせに対して、固相においてもＢｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇアミノ化反応による結合形成が可能であり、混合物ライブラリの合成にも適用可能な反応条件を確認した。

　実施例２−１０−２：固相担持ＡｒＢｒと芳香族アミンとのＣ−Ｎカップリング反応
　以下では、固相担持ＡｒＢｒと芳香族アミン、ヘテロ芳香族アミンとのＣ−Ｎカップリング反応において、広い基質適用範囲が期待される反応条件での結合形成反応の一例を提示する。なお、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す基質に制限されるものではない。
　実施例２−１０−２−１：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ０１０−０３Ｒ）と４−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（Ｃ５０３）のカップリングによるＣ４０５−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ０１０−０３Ｒ（０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ）と４−（メチルアミノ）ベンゾニトリル（Ｃ５０３）（１０．３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。（ｔＢｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（０．６ｍｇ、０．０００７８ｍｍｏｌ）とＰ２ｔＢｕのＴＨＦ溶液（２．０Ｍ、５８．２μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間振盪した。
　反応液と固相の懸濁液のうち１２μＬをフィルター付きチップ上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した。ペンタメチルベンゼンの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１Ｍ、０．０５ｍＬ）に２分間浸してろ過し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）で薄めた溶液のＬＣＭＳ測定を行うことで、目的物Ｃ４０５が８９．５％観測された。ただし、波長２９９ｎｍ（±４ｎｍ）で切り出して解析している。

　化合物Ｃ４０５
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４３４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：２．７０８分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−ｌｏｎｇ）

　実施例２−１０−２−２：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）と２−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｃ５０４）のカップリングによるＣ４０６−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ００９−０３Ｒ（０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ）と２−（メチルアミノ）チアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｃ５０４）（７．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３−ＣＨＣｌ_３（２．０ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）とＡｄＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（５．２ｍｇ、０．００７８ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム（３．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＢＴＭＧ（１１．７μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０分間振盪した。

　反応液と固相の懸濁液のうち１２μＬをフィルター付きチップ上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した。ペンタメチルベンゼンの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１Ｍ、０．０５ｍＬ）に２分間浸してろ過し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）で薄めた溶液のＬＣＭＳ測定を行うことで、目的物Ｃ４０６が９７．７％観測された。ただし、波長２９９ｎｍ（±４ｎｍ）で切り出して解析している。

　化合物Ｃ４０６
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１２９分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）

　実施例２−１０−２の結果から、固相担持ＡｒＢｒに対して芳香族アミン、ヘテロ芳香族アミンとのＣ−Ｎカップリング反応が適用可能であることが示された。
　実施例２−１０−３：固相担持アミンとアリールブロミドのＣ−Ｎカップリング反応
　以下では、固相担持アミンとアリールブロミドとのＣ−Ｎカップリング反応において、広い基質適用範囲が期待される反応条件での結合形成反応の一例を提示する。なお、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す基質に制限されるものではない。
　実施例２−１０−３−１：固相担持アミン（Ａ１３７−０３Ｒ）と５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸エチル（Ｃ８０１）のカップリングによるＣ４０７−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ａ１３７−０３Ｒ（０．１９３ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ）とＮＭＰ（０．４ｍＬ）を加えた。５−ブロモチオフェン−２−カルボン酸エチル（５．９μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振盪した。ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（３．３ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＰ２ｔＢｕのＴＨＦ溶液（２Ｍ、７７．０μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２４時間振盪した。
　反応液と固相の懸濁液のうち１２μＬをフィルター付きチップ上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した。ペンタメチルベンゼンの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１Ｍ、０．０５ｍＬ）に２分間浸してろ過し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）で薄めた溶液のＬＣＭＳ測定を行うことで、目的物Ｃ４０７が６９．８％観測された。ただし、波長２９９ｎｍ（±４ｎｍ）で切り出して解析している。

　化合物Ｃ４０７
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５７５［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．４２７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）
　実施例２−１０−３の結果から、固相担持アミンに対してアリールブロミドとのＣ−Ｎカップリング反応が適用可能であることが示された。
　実施例２−１０−４：固相担持ＡｒＢｒと５員環ＨｅｔＡｒとのＣｕ試薬を用いたＣ−Ｎ結合形成反応の固相実験
　非特許文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，７７２７．）を参考にして塩基として有機塩基のＭＴＢＤ（７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン）を選択し、Ｃｕ触媒としてＣｕＩを、リガンドとしてＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン）を選択してピラゾール−３−カルボン酸エチルとのＣ−Ｎ結合形成反応を実施した。
　実施例２−１０−４−１：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）とピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｂ３２１）とのカップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ，２０ｍｇ，０．００３９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｂ３２１）（１３．７ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とＤＭＥＤＡ（８．４μＬ，０．０７８ｍｍｏｌ）、ＭＴＢＤ（１４μＬ，０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間振とうした。
　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２６が７７％観測された。

　化合物Ｂ２２６
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０９６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１，２９９ｎｍ）。
　この結果からＣｕＩを使用したＨｅｔｅｒｏＡｒのＮ−Ｈと固相ＡｒＢｒとのＣ−Ｎ結合形成反応を実施可能であることを確認した。

　実施例２−１１：ライブラリ合成に適用できる基質範囲の特定の代表例として、アミン類のスルホニル化反応の適用基質範囲確認のための実験
　以下では、スルホンアミド化反応において広い基質適用範囲が期待される反応条件での、適用可能な基質範囲の特定方法の一例を例示する。なお、以下で示す範囲は特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す範囲に制限されるものではない。
　また、本実施例中における固相担持Ａｒ−ＮＨ_２とは、Ａｒ−ＮＨ_２を部分構造として有する化合物が担持されたレジン（例としてＤ００１−０３Ｒ）のことを表す。同様に、固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅとはＡｒ−ＮＨＭｅを部分構造として有する化合物が担持されたレジン（例としてＤ０２０−０３Ｒ）のことを表す。固相担持アルキルアミンとは、アルキルアミンを部分構造として有する化合物が担持されたレジン（例としてＤ０２１−０３Ｒ）のことを表す。

　実施例２−１１−１：固相担持Ａｒ−ＮＨ _２ とスルホニルクロリドとのスルホンアミド化反応において、高純度で生成物が得られる条件を確認した固相実験
　公知文献（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１２，７６４−７７１　並びにＥｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１８，１４３、４８−６５）を参考に、溶媒としてＴＨＦ、塩基としてピリジンもしくはトリエチルアミンを用いて固相担持Ａｒ−ＮＨ_２のスルホンアミド化を実施した。その際、公知文献（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９９、４７、８０９−８１２）で示されるようなアニリンに対するスルホニルクロリドの過剰反応が懸念された。そこで、幅広い固相担持Ａｒ−ＮＨ_２に対して過剰反応を抑制できる反応条件を見出すために、反応性が高いと予想されるスルホニルクロリドを用いて反応条件の検討を行った。具体的には、芳香環上に電子求引性基であるニトロ基を有する４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ００２）を用いて、固相担持Ａｒ−ＮＨ_２（Ｄ００１−０３Ｒ）のスルホンアミド化を実施した。溶媒としてＴＨＦ、塩基としてピリジンもしくはトリエチルアミン用いて固相担持Ａｒ−ＮＨ_２（Ｄ００１−０３Ｒ）と４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ００２）のスルホンアミド化を行った反応結果を［表２−１１−１］に示す。また塩基としてピリジンを用いた場合の実験操作（表２−１１−１中、Ｒｕｎ２）を例として以下に示す。

　固相担持Ａｒ−ＮＨ _２ （Ｄ００１−０３Ｒ）と４−ニトロベンセンスルホニルクロリド（Ｄ００２）とのスルホンアミド化反応（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持Ａｒ−ＮＨ_２（Ｄ００１−０３Ｒ、０．０５０ｍｍｏｌ／ｇ、２０．０ｍｇ、１．０μｍｏｌ）とＴＨＦ（３００μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下、ピリジン（３．６μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）と４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ００２、６．６５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で４時間振とうした後、室温で６０時間静置することで固相担持スルホンアミド（Ｄ００３−０３Ｒ）を得た。
　反応追跡は以下のように実施した。

　窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。ろ過後、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）で希釈し、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ００３が室温４時間後において９８．９面積％観測された。またＤ００３の純度は室温６０時間後においても９８．９面積％であった。

　化合物Ｄ００３
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０１８分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）。

［表２−１１−１］

　表２−１１−１中、Ｒｕｎ１、反応時間６０時間における副生成物（Ｄ００４）の分析結果を以下に示す。

　化合物Ｄ００４
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２２２分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）。

　以上の結果から、いずれの塩基を用いた場合も室温４時間で原料（Ｄ００１）は消失していた。塩基としてトリエチルアミンを用いた場合は室温４時間の時点で過剰反応体（Ｄ００４）が９０面積％以上観測された。一方ピリジンを用いた場合は室温４時間で目的物（Ｄ００３）を９８面積％以上観測し、さらに室温６０時間後も目的物（Ｄ００３）の純度は低下しないことを確認した。
　混合物ライブラリを構築するためには反応性が異なる様々な基質の混合物に対して、高収率で望みの反応が進行する条件を設定する必要がある。例えば、反応性が高い基質の生成物は、反応性が低い基質が十分な反応変換率に達するまで反応条件下にさらされることになる。そのため、その間に過剰反応等が起こらないことを確認した上で、混合物ライブラリ合成の反応条件として設定することが好ましい。実施例２−１１−１におけるＴＨＦとピリジンを用いた条件は、反応時間の延長に伴う過剰反応が進行しなかったことから、混合物ライブラリ構築に適したスルホンアミド化条件であると判断した。

　実施例２−１１−２：固相担持Ａｒ−ＮＨ _２ と種々のスルホニルクロリドを用いたスルホンアミド化反応において、ＴＨＦとピリジンを用いた反応条件の適用範囲を確認した固相実験
　実施例２−１１−１で見出したスルホンアミド化条件を用いて、固相担持Ａｒ−ＮＨ_２（Ｄ００１‐０３Ｒ）のスルホンアミド化におけるスルホニルクロリドの適用範囲を確認した。実施例２−１１−１と同様の実験操作を行い、スルホニルクロリド（Ｄ００５~Ｄ０１１）を用いてスルホンアミド化を実施した。
使用したスルホニルクロリド（Ｄ００５~Ｄ０１１）の構造を表２−１１−２−１に、得られた結果を表２−１１−２−２に示す。

［表２−１１−２−１］

［表２−１１−２−２］

　また、表２−１１−２−２中に記載した化合物の分析結果を表２−１１−２−３に示す。

［表２−１１−２−３］

　以上の結果より、芳香環上に電子求引性基や電子供与基を有するスルホニルクロリド（Ｄ００５、Ｄ００６）を用いた場合に目的物であるスルホンアミド（Ｄ０１２、Ｄ０１３）が９９面積％以上の純度で得られることを確認した。またオルト位にメチル基を有する２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ００７）を用いた場合、室温２５時間で目的物４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［［３−［（２−メチルフェニル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド（Ｄ０１４）を９８．６面積％の純度で与えた。一方、２、４、６−トリメチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ００８）を用いた場合、室温４５時間の時点で目的物４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［［３−［（２，４，６−トリメチルフェニル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド（Ｄ０１５）の純度は７１．０面積％であった。電子不足な芳香族複素環を有するスルホニルクロリド（Ｄ００９、Ｄ０１０）を用いた場合に、対応するスルホンアミド（Ｄ０１６、Ｄ０１７）が９０面積％以上の純度で得られた。一方、チオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｄ０１１）を用いた場合、室温２１時間で原料（Ｄ００１）が５７．８面積％残り、目的物Ｄ０１８が４０．９％得られた。以上の検討により、ＴＨＦとピリジンを用いた反応条件で適用可能なスルホニルクロリドの範囲を確認した。

　実施例２−１１−３：固相担持Ａｒ−ＮＨ _２ とチオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｄ０１１）を用いたスルホンアミド化反応において、目的生成物を高純度で得るための固相実験
　実施例２−１１−２において、チオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｄ０１１）を用いた場合に室温２１時間の時点で４０．９面積％の原料（Ｄ００１）が未反応であった。そこで、Ｄ０１１のように反応性が低いスルホニルクロリドを用いた場合でも高純度で目的生成物が得られる反応条件を設定することとした。公知文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．２００１、４２、９７９−９８２）を参考に、塩基としてＮＭＩ（４５当量）を用いる条件およびピリジン（４５当量）にＮＭＩ（５当量）を添加する条件を実施し、ＮＭＩに反応を加速させる効果があるか調査した。また、反応性が高い４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ００２）を用いた場合に過剰反応が進行しないかどうかも同時に確かめた。検討結果を表２−１１−３に示す。また、表２−１１−３中、ピリジン（４５当量）にＮＭＩ（５当量）を添加し、チオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｄ０１１）を用いてスルホンアミド化を行った実施例（表２−１１−３中、Ｒｕｎ３）を以下に示す。

　固相担持Ａｒ−ＮＨ _２ とチオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｄ０１１）を用いたスルホンアミド化反応（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持Ａｒ−ＮＨ_２（Ｄ００１−０３Ｒ、０．０５０ｍｍｏｌ／ｇ、２０．０ｍｇ、１．００μｍｏｌ）とＴＨＦ（３００μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。
窒素雰囲気下、ピリジン（３．６μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１０ｖ／ｖ、ＴＨＦ溶液、４．０μＬ、５．０μｍｏｌ）とチオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｄ０１１）（５．４８ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２１時間振とうした。
反応追跡は以下のように実施した。

　窒素雰囲気下、レジンの懸濁液２０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＮＭＰ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ０１８が９１．４面積％観測された。

　化合物Ｄ０１８
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０４６分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−ＲＰ、２９０ｎｍ）。

［表２−１１−３］

　表２−１１−３中、Ｒｕｎ２における副生成物（Ｄ００４）の分析結果を以下に示す。

　化合物Ｄ００４
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２４４分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−ＲＰ、２９０ｎｍ）。

　表２−１１−３中、Ｒｕｎ４における主生成物（Ｄ００３）の分析結果を以下に示す。

　化合物Ｄ００３
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２４４分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−ＲＰ、２９０ｎｍ）。

　表２−１１−３に示したように、塩基としてＮＭＩ（４５当量）を用いて固相担持Ａｒ−ＮＨ_２（Ｄ００１）とチオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｄ０１１）のスルホンアミド化を行ったところ、室温２１時間でＤ００１が消失し、目的物Ｄ０１８が８８．９面積％の純度で得られた。この結果を実施例２−１１−２で示した表２−１１−２−２中、Ｒｕｎ７の結果と比較することで、ＮＭＩによるスルホンアミド化の加速効果を確認した。一方、ＮＭＩ（４５当量）を用いる条件を反応性が高いスルホニルクロリド、すなわち芳香環上に電子求引性基を有する４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ００２）に適用したところ、過剰反応体（Ｄ００４）が９５．１面積％確認された。このことから、ＮＭＩ（４５当量）を用いる条件は反応性の高い４−ニトロペンゼンスルホニルクロリド（Ｄ００２）には適用できないことが分かった。

　そこで、実施例２−１１−２で設定したＴＨＦ溶媒中ピリジン（４５当量）用いる条件にＮＭＩ（５当量）を添加したところ、チオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｄ０１１）および４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ００２）を用いた場合のいずれにおいても目的物が９０面積％以上の純度で得られた。以上より、ＴＨＦ中でピリジン（４５当量）とＮＭＩ（５当量）用いる反応条件を、反応性が異なる様々なスルホニルクロリドを用た場合においても目的物が高純度で得られる条件として設定した。

　実施例２−１１−４−１：固相担持Ａｒ−ＮＨ _２ 、Ａｒ−ＮＨＭｅもしくはアルキルアミンとスルホニルクロリドを用いたスルホンアミド化反応において、ＴＨＦとピリジンにＮＭＩを添加した反応条件の適用範囲を確認した固相実験
　実施例２−１１−３で見出したＴＨＦ中でピリジン（４５当量）とＮＭＩ（５当量）用いる反応条件の適用範囲を確認した。実施例２−１１−３と同様の実験操作により、固相担持Ａｒ−ＮＨ_２（Ｄ００１−０３Ｒ）、Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）もしくはアルキルアミン（Ｄ０２１−０３Ｒ）とスルホニルクロリド（Ｄ００２、Ｄ００５、Ｄ００７、Ｄ０１１、Ｄ００８、Ｄ０１９）を用いたスルホンアミド化反応を実施した。

　スルホンアミド化において試薬として使用した２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０１９）の構造を以下に示す。

　化合物名：２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド
　化合物番号：Ｄ０１９
　得られた結果を表２−１１−４−１に示す。また表２−１１−４−１中、固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）もしくはアルキルアミン（Ｄ０２１−０３Ｒ）とスルホニルクロリド（Ｄ０１１）を用いたスルホンアミド化における反応操作を代表例として示す。

　固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）とチオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｄ０１１）を用いたスルホンアミド化反応固相実験（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ、０．０５０ｍｍｏｌ／ｇ、２０．０ｍｇ、１．０μｍｏｌ）とＴＨＦ（３００μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。
　窒素雰囲気下、ピリジン（３．６μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１０ｖ／ｖ、ＴＨＦ溶液，４．０μＬ、５．０μｍｏｌ）とチオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｄ０１１）（５．４８ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２１時間振とうした。
　反応追跡は以下のように実施した。

　窒素雰囲気下、レジンの懸濁液２０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＮＭＰ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ０２４が６４．１面積％観測された。

　化合物Ｄ０２４
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１０３分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−ＲＰ、２９０ｎｍ）。

　固相担持アルキルアミン（Ｄ０２１−０３Ｒ）とチオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｄ０１１）を用いたスルホンアミド化反応固相実験（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アルキルアミン（Ｄ０２１−０３Ｒ、０．０５０ｍｍｏｌ／ｇ、２０．０ｍｇ、１．０μｍｏｌ）とＴＨＦ（３００μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下、ピリジン（３．６μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１０ｖ／ｖ、ＴＨＦ溶液，４．０μＬ、５．０μｍｏｌ）とチオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｄ０１１）（５．４８ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２１時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。窒素雰囲気下、レジンの懸濁液２０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＮＭＰ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ０２９が９６．２面積％観測された。

　化合物Ｄ０２９
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０３２分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−ＲＰ、２８０ｎｍ）。

［表２−１１−４−１］

　表２−１１−４−１中に記載した化合物の分析結果を表２−１１−４−２に示す。
［表２−１１−４−２］

　表２−１１−４−１に示したように、固相担持Ａｒ−ＮＨ_２（Ｄ００１−０３Ｒ）を用いた場合、Ｄ００２、Ｄ０１１または芳香環上のスルホンのオルト位にメチル基を有する２−メチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ００７）との反応において９０面積％以上で目的物が得られた。また固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）を用いた場合、スルホニルクロリド（Ｄ００２、Ｄ００５、Ｄ００７）との反応では９０面積％以上で目的物が確認された一方、スルホニルクロリド（Ｄ０１１、Ｄ００８、Ｄ０１９）との反応では室温２１時間で２０面積％以上原料が残る結果であった。固相担持アルキルアミン（Ｄ０２１−０３Ｒ）の場合、スルホニルクロリド（Ｄ００２、Ｄ０１１、Ｄ００７、Ｄ００８）とのスルホンアミド化は目的物を９０面積％以上与えたが、芳香環上のスルホンのオルト位にｔｅｒｔ−ブチル基を有する２−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０１９）との反応では原料が１８．８％残存した。

　以上の検討により、ＴＨＦ中でピリジン（４５当量）とＮＭＩ（５当量）用いる反応条件の適用範囲を明確化した。ある一態様において、この適用範囲を参考にすることで、反応性が異なるアニリン誘導体またはアミン類の混合物に対するスルホンアミド化を収率良く進行させることができ、スルホンアミドを含む高品質な混合物ライブライリの構築が可能となる。また、表２−１１−４−１中で目的物の純度が低かった組み合わせ（例として、固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）とチオフェン−２−スルホニルクロリド（Ｄ０１１）のスルホンアミド化においては、原料を消失させるためにより過酷な別条件を設定することで、目的物が高純度で得られる。

　実施例２−１１−４−２：固相担持ヘテロＡｒ−ＮＨ _２ とスルホニルクロリドを用いてスルホンアミド化反応を行った固相実験
　実施例２−１１−３で見出した塩基としてピリジンとＮＭＩ用いる反応条件を用いて、固相担持ヘテロＡｒ−ＮＨ_２のスルホンアミド化を行った。実施例２−１１−３と同様の実験操作により、固相担持ヘテロＡｒ−ＮＨ_２（Ｄ０７２−０３Ｒ）と４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ００６）を用いたスルホンアミド化反応を実施した。得られた結果を表２−１１−４−３中、Ｒｕｎ１に示す。また、Ｒｕｎ１から溶媒をＤＣＭに変更した場合の結果をＲｕｎ２に示す。さらに、ＤＣＭ溶媒中塩基としてＮＭＩ（１５当量）もしくは３、４−ルチジン（１５当量）を使用した場合の結果をＲｕｎ３、　４にそれぞれ示す。表２−１１−４−３中、ＤＣＭ中で３、４−ルチジンを用いる反応条件（Ｒｕｎ４）を用いたスルホンアミド化における反応操作を代表例として示す。Ｒｕｎ１~３も同様の実験操作を行った。

　固相担持ヘテロＡｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０７２−０３Ｒ）と４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ００５）を用いたスルホンアミド化反応固相実験（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持ヘテロＡｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０７２−０３Ｒ、０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０．０ｍｇ、３．９４μｍｏｌ）とＤＣＭ（４００μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。
　窒素雰囲気下、３，４−ルチジン（６．６μＬ、５９μｍｏｌ）と４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ００５）（８．１ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１２μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＤＭＡ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＤＭＡ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ０７３が９０．８面積％観測された。

　化合物Ｄ０７３
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８００分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

［表２−１１−４−３］

　以上、実施例２−１１−４−１で見出した条件（表２−１１−４−３中、Ｒｕｎ１）で低変換率にとどまった基質においても、９０面積％を超える変換率に改善できる条件を（Ｒｕｎ４）を見出した。
　本条件は混合物ライブラリ合成に適用することができ、その基質適用範囲も制限されない。

　実施例２−１１−５：固相担持Ａｒ−ＮＨ _２ もしくはＡｒ−ＮＨＭｅと芳香環上にフッ素を有するスルホニルクロリドを用いたスルホンアミド化反応の最適条件を決定した固相実験
　実施例２−１１−１で見出した、ＴＨＦ中ピリジンを用いる条件を用いて芳香環上にフッ素を有する４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０３３）と、固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０）のスルホンアミド化を実施した（表２−１１−５、Ｒｕｎ１）。その結果、スルホニルクロリドに含まれるフッ素原子が塩基として用いたピリジンによって置換された副生成物４−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［［３−［メチル−（３−ニトロ−４−ピリジン−１−イウム−１−イルフェニル）スルホニルアミノ］フェニル］メチル］ベンズアミド（Ｄ０３６）が７．０面積％確認された。そのため、固相担持Ａｒ−ＮＨ_２（Ｄ００１−０３Ｒ）もしくはＡｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）と４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０３３）のスルホンアミド化反応は別条件にて実施することとした。固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）に対してはＴＨＦ溶媒中、塩基としてピリジン、２，６−ルチジンもしくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン（ＤＴＢＰ）を用いた検討を行った。固相担持Ａｒ−ＮＨ_２（Ｄ００１−０３Ｒ）に対してはＴＨＦ溶媒中２，６−ルチジンを用いた条件、もしくはＤＣＥ溶媒中２，６−ルチジンもしくは２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンを用いた条件を検討した。得られた結果を表２−１１−５に示す。また、表２−１１−５、Ｒｕｎ２に示したＴＨＦ溶媒中、塩基として２，６−ルチジンを用いて固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）と４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０３３）のスルホンアミド化を行った場合の反応操作を代表例として示す。Ｒｕｎ１、３、４、５についてもＲｕｎ２と同様の実験操作を行った。

　固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）と４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０３３）を用いたスルホンアミド化反応の固相実験（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ、０．０５０ｍｍｏｌ／ｇ、２０．０ｍｇ、１．０μｍｏｌ）とＴＨＦ（３００μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。
　窒素雰囲気下、２，６−ルチジン（５．２μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）と４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０３３）（７．２ｍｇ、０．０３００ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３５時間振とうした。
　反応追跡は以下のように実施した。窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０２Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＮＭＰ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ０３４が９７．１面積％観測された。

　化合物Ｄ０３４
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１４２分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−ＲＰ、２９０ｎｍ）。

［表２−１１−５］

　表２−１１−５中、Ｒｕｎ１における副生成物（Ｄ０３６、構造は推定）の分析結果を以下に示す。

　化合物Ｄ０３６
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８７０分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−ＲＰ、２９０ｎｍ）。
　表２−１１−５中、Ｒｕｎ３における主生成物（Ｄ０３５）と副生成物（Ｄ０３７、構造は推定）の分析結果を以下に示す。

　化合物Ｄ０３５
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１０４分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−ＲＰ、２９０ｎｍ）。

　化合物Ｄ０３７
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２５６分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−ＲＰ、２９０ｎｍ）。

　固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）と４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０３３）を用いたスルホンアミド化反応は、塩基をピリジンから２，６−ルチジンに変更することで塩基が関与する副反応を抑制することができ、目的物（Ｄ０３４）が９７．１面積％の純度で得られた。一方、固相担持Ａｒ−ＮＨ_２（Ｄ００１−０３Ｒ）と４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０３３）の反応では、ＴＨＦ溶媒中２，６−ルチジンを用いた場合固相担持アニリン（Ｄ００１−０３Ｒ）が４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０３３）に対してＳ_ＮＡｒ反応を起こすことで生じる副生成物４−［３−［［［４−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾイル］アミノ］メチル］アニリノ］−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０３７、構造は推定）が１５．３面積％確認された。そこで溶媒をＤＣＥに変更することで、４−［３−［［［４−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾイル］アミノ］メチル］アニリノ］−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０３７、構造は推定）の副生を６．６面積％まで抑制し、目的物Ｄ０３５を８３．２面積％の純度で得た。更に塩基をＤＴＢＰに変更することで、Ｄ０３７の副生を１．４面積％にまで低減することができ、目的物Ｄ０３５が９５．４面積％で得られた。以上より、適切な溶媒、塩基を選択することで副反応をコントロールし、目的物が高純度で得られる反応条件を設定した。このように、副反応を起こしうる反応剤（例として４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド、Ｄ０３３）に対し、事前に反応性を調査し、適切な反応条件を設定することで、高純度な混合物ライブラリの構築が可能となる。なお、本例は一例であり、反応性が異なる反応剤もしくは基質においても、同様の事前検討を行うことで混合物ライブラリ適用条件を明らかにすることが可能である。

　実施例２−１１−６：固相担持ヘテロＡｒ−ＮＨ _２ を用いて、芳香環上にフッ素を有するスルホニルクロリド（Ｄ０３３）とのスルホンアミド化反応が進行することを確認した固相実験
　実施例２−１１−５で見出した、ＤＣＥ中ＤＴＢＰを用いる条件を用いて、芳香環上にフッ素を有する４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０３３）と、固相担持ヘテロＡｒ−ＮＨ_２（Ｄ１０６−０３Ｒ）のスルホンアミド化を実施した。その結果、目的物であるＤ１０７が８９．４面積％観測された。このことから、ＤＣＥ中ＤＴＢＰを使用する反応条件は、ヘテロＡｒ−ＮＨ_２のスルホンアミド化にも適用可能であることを確認した。

　固相担持ヘテロＡｒ−ＮＨ _２ （Ｄ１０６−０３Ｒ）と４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０３３）を用いたスルホンアミド化反応の固相実験（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持ヘテロＡｒ−ＮＨ_２（Ｄ１０６−０３Ｒ）（０．２００ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、４．０μｍｏｌ）とＤＣＥ（３５０μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。
窒素雰囲気下、ＤＴＢＰ（５２．８μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０３３）（９．２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０μＬ）溶液を加え、得られた混合物を６０℃で２３時間振とうした。
　反応追跡は以下のように実施した。窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１２μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＮＭＰ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ１０７が８９．４面積％観測された。

　化合物Ｄ１０７
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９２８分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例２−１１−７−１：固相担持第二級アルキルアミン（Ｄ１０９−０３Ｒ）を用いて、芳香環上にフッ素を有するスルホニルクロリド（Ｄ０３３）とのスルホンアミド化反応が進行することを確認した固相実験
　固相担持アルキルアミン（Ｄ１０９−０３Ｒ）のスルホンアミド化反応を行い、化合物（Ｄ１１０−０３Ｒ）は以下のように合成した。（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アルキルアミン（Ｄ１０９−０３Ｒ）（０．１８７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、３．７４μｍｏｌ）、ＤＴＢＰ（５２．８μＬ、０．２４０ｍｍｏｌ）とＤＣＥ（３５０μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下、ＤＩＰＥＡ（２．１μＬ、０．０１２ｍｍｏｌ）と、４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ０３３）（９．５８ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（５０μＬ）溶液を加え、得られた混合物を６０℃で２３時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１２μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＮＭＰ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ１１０が８７．７面積％観測された。

　化合物Ｄ１１０
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１１３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）。

　実施例２−１１−７−２：固相担持第一級アルキルアミン（Ｄ１１１−０３Ｒ）を用いて、スルホニルクロリド（Ｄ０３３）もしくは（Ｄ１１３）とのスルホンアミド化反応が進行することを確認した固相実験
実施例２−１１−７−１と同様の反応条件を用いて、固相担持アルキルアミン（Ｄ１１１−０３Ｒ）とスルホニルクロリド（Ｄ０３３）のスルホンアミド化を行った（表２−１１−６、Ｒｕｎ１）。その結果、目的物（Ｄ１１４）が３１．０面積％で観測された。同時に、固相担持アルキルアミン（Ｄ１１１−０３Ｒ）がスルホニルクロリド（Ｄ０３３）に含まれるフッ素原子と芳香族求核置換反応を起こすことによって生じたと推定される副生成物（Ｄ１１５）が５０．１面積％生じた。Ｒｕｎ２では、望まぬ芳香族求核置換反応を防ぐ目的で、芳香環状に塩素原子を有する４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ１１３）を２，６−ルチジンと共に使用したところ、目的物Ｄ１１２が８７．０面積％観測された。表２−１１−６中、Ｒｕｎ２の反応操作を代表例として示す。Ｒｕｎ１についてもＲｕｎ２と同様の実験操作を行った。

　固相担持アルキルアミン（Ｄ１１１−０３Ｒ）のスルホンアミド化反応を行い、化合物（Ｄ１１２−０３Ｒ）は以下のように合成した。（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アルキルアミン（Ｄ１１１−０３Ｒ）（０．１９３ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、３．８６μｍｏｌ）とＤＣＥ（４００μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。窒素雰囲気下、２，６−ルチジン（２７μＬ、０．２３２ｍｍｏｌ）と、４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ１１３）（９．８８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で３時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１２μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＮＭＰ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ１１２が８８．３面積％観測された。

　化合物Ｄ１１２
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０９９分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　表２−１１−６中、Ｒｕｎ１における目的物（Ｄ１１４）と副生成物（Ｄ１１５、構造は推定）の分析結果を以下に示す。

　化合物Ｄ１１４
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５９１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０６１分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　化合物Ｄ１１５
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２５５分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　表２−１１−６中、Ｒｕｎ１で示した条件で使用したＤ０３３のフッ素原子は、スルホンアミド結合形成した後、芳香族求核置換反応によってさらに結合形成する目的で導入している。一方４−クロロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（Ｄ１１３）のようにフッ素原子を塩素原子に置き換えても、同様の目的が達成されることが期待できる。

　実施例２−１１−８−１−１：固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）とフェニルメタンスルホニルクロリド（Ｄ１００）を用いてスルホンアミド化反応を行った固相実験
　実施例２−１１−３で見出した、ＴＨＦ中で塩基としてピリジンとＮＭＩ用いる反応条件を用いて、固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）とフェニルメタンスルホニルクロリド（Ｄ１００）を用いてスルホンアミド化を実施した。

　固相担持固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）とフェニルメタンスルホニルクロリド（Ｄ１００）を用いたスルホンアミド化反応の固相実験（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｈ００２−０３Ｒ、０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ、２０．０ｍｇ、３．９μｍｏｌ）とＴＨＦ（２４０μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。
　窒素雰囲気下、ピリジン（４．８μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１．６μＬ、２．０μｍｏｌ）とフェニルメタンスルホニルクロリド（Ｄ１００）（７．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間振とうした。
　反応追跡は以下のように実施した。
　窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１２μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＤＭＡ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＤＭＡ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物（Ｄ１０１）が９５．９面積％観測された。

　化合物Ｄ１０１
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０５６分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例２−１１−８−１−２：固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）と２−ナフタレン−１−イルエタンスルホニルクロリド（Ｄ１０２）を用いてスルホンアミド化反応を行った固相実験
　実施例２−１１−６−１−１と同様の手法で、固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｄ０２０−０３Ｒ）と２−ナフタレン−１−イルエタンスルホニルクロリド（Ｄ１０２）を用いてスルホンアミド化を実施した。得られた結果を表２−１１−７中Ｒｕｎ１に示す。まずＴＨＦ中で塩基としてピリジン（１５当量）とＮＭＩ（５当量）を用いて室温で２４時間反応を行った場合、目的物Ｄ１０３が８２．５面積％で得られた一方、原料Ｈ００２が１４．４％残存した（Ｒｕｎ１）。次に溶媒をＤＣＭに変更したところ、反応の効率が向上し、目的物が９１．８面積％で得られた（Ｒｕｎ２）。Ｒｕｎ３で塩基を４−ｔＢｕ−ｐｒｙｒｉｄｉｎｅ（１５当量）に変更したところ、目的物（Ｄ１０３）の純度が９２．２％に向上した。更にＴＨＦ中３、４−ルチジン（１５当量）を用いる条件を試したところ、目的物Ｄ１０３が９３．８％面積％生成することを観測した。

［表２−１１−７］

　表２−１１−７中Ｒｕｎ４で示したＴＨＦ中３、４−ルチジン（１５当量）を用いる反応条件の実験操作を以下に示す。

　固相担持固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｈ００２−０３Ｒ）と２−ナフタレン−１−イルエタンスルホニルクロリド（Ｄ１０２）を用いたスルホンアミド化反応の固相実験（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持Ａｒ−ＮＨＭｅ（Ｈ００２−０３Ｒ、０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ、２０．０ｍｇ、３．９μｍｏｌ）とＴＨＦ（２４０μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。
　窒素雰囲気下、３、４−ルチジン（６．５６μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）と２−ナフタレン−１−イルエタンスルホニルクロリド（Ｄ１０２）（９．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で２４時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１２μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＤＭＡ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＤＭＡ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ１０３が９３．８面積％観測された。

　化合物Ｄ１０３
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１９９分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例２−１１−８−２−１：固相担持アミン（Ｈ００３−０３Ｒ）とフェニルメタンスルホニルクロリド（Ｄ１００）を用いてスルホンアミド化反応を行った固相実験
　実施例２−１１−３で見出した、ＴＨＦ中で塩基としてピリジンとＮＭＩ用いる反応条件を用いて、固相担持アミン（Ｄ０２１−０３Ｒ）とフェニルメタンスルホニルクロリド（Ｄ１００）のスルホンアミド化を実施した。実験操作を以下に示す。

　固相担持アミン（Ｈ００３−０３Ｒ）とフェニルメタンスルホニルクロリド（Ｄ１００）を用いたスルホンアミド化反応の固相実験（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アミン（Ｈ００３−０３Ｒ）（０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０．０ｍｇ、３．９μｍｏｌ）とＴＨＦ（２４０μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。
　窒素雰囲気下、ピリジン（４．８μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１．６μＬ、２．０μｍｏｌ）とフェニルメタンスルホニルクロリド（Ｄ１００）（７．５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で７時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１２μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＤＭＡ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＤＭＡ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ１０４が９７．２面積％観測された。

　化合物Ｄ１０４
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９７５分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例２−１１−８−２−２：固相担持アミン（Ｈ００３−０３Ｒ）と２−ナフタレン−１−イルエタンスルホニルクロリド（Ｄ１０２）を用いてスルホンアミド化反応を行った固相実験
　実施例２−１１−６−１−２で見出した、ＤＣＭ中で塩基としてピリジンとＮＭＩ用いる反応条件を用いて、固相担持アミン（Ｈ００３−０３Ｒ）と２−ナフタレン−１−イルエタンスルホニルクロリド（Ｄ１０２）を用いてスルホンアミド化を実施した。実験操作を以下に示す。

　固相担持アミン（Ｈ００３−０３Ｒ）と２−ナフタレン−１−イルエタンスルホニルクロリド（Ｄ１０２）を用いたスルホンアミド化反応の固相実験（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持アミン（Ｈ００３−０３Ｒ）（０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０．０ｍｇ、３．９μｍｏｌ）とＴＨＦ（２４０μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。
　窒素雰囲気下、ピリジン（４．８μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＮＭＩ（１．６μＬ、２．０μｍｏｌ）と２−ナフタレン−１−イルエタンスルホニルクロリド（Ｄ１０２）（１０．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で７時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。
　窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１２μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＤＭＡ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＤＭＡ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ１０５が９４．８面積％観測された。

　化合物Ｄ１０５
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１４４分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例２−１１−９−１：固相担持スルホニルクロリド（Ｄ０９５−０３Ｒ）を用いてスルホンアミド化反応を行った固相実験
　固相担持スルホニルクロリド（Ｄ０９５−０３Ｒ）のスルホンアミド化により、化合物Ｄ０９７−０３Ｒは以下のように合成した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物Ｄ０９５−０３Ｒ（担持量０．１８７ｍｍｏｌ／ｇ、１８．９ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．３７４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ピペリジン（６．９２μＬ、０．０７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間振とうした。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（１２μＬ）をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、フィルター上のレジンをＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液にアセトニトリル（０．５０ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ０９７が８５．２％の純度で観測された。

　化合物Ｄ０９７
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　６２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：２．４８３分（分析条件ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−ＲＰ−ｌｏｎｇ、２９９ｎｍ）。

　実施例２−１１−９−２：固相担持スルフィン酸（Ｄ０９３）を用いてスルホンアミド（Ｄ０９４−０３Ｒ）を合成した固相実験
　固相担持スルフィン酸（化合物Ｄ０９３−０３Ｒ）とＮＣＳ、およびピペリジンを用いて、スルホンアミド（Ｄ０９４−０３Ｒ）は以下のように合成した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに化合物Ｄ０９３−０３Ｒ（１８．９ｍｇ）とＴＨＦ（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ピペリジン（１１．４７μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）と、ＮＣＳ（２．５８ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００μＬ）溶液を加え、室温で１時間振とうした。

　反応追跡
　反応液と固相の懸濁液（１２μＬ）をフィルター上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、フィルター上のレジンをＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液にアセトニトリル（０．５０ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ０９４が８６．７％の純度で観測された。

　化合物Ｄ０９４
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１３２分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例２−１２−１：固相担持ＡｒＩ（Ｄ０９０−０３Ｒ）とＤＡＢＳＯを用いて固相担持スルホンを合成した固相実験
　非特許文献（Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２０１４，５３，１０２０４−１０２０８）を参考に、固相担持ＡｒＩ（Ｄ０９０−０３Ｒ）とＤＡＢＳＯを用いてスルホン（Ｄ０９９−０３Ｒ）を合成した。
　固相担持ＡｒＩ（Ｄ０９０−０３Ｒ）とＤＡＢＳＯを用いてスルホン（Ｄ０９９−０３Ｒ）を合成した固相実験（反応操作の例示）

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持ＡｒＩ（Ｄ０９０−０３Ｒ）（０．１９３ｍｍｏｌ／ｇ、２０．０ｍｇ、３．９μｍｏｌ）、ＤＡＢＳＯ（９．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（４００μＬ）を加え、室温下１時間振とうした。ＸＰｈｏｓＰｄＧ４（３．３ｍｇ、３．９μｍｏｌ）とＢＴＭＧ（７．７μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間振とうした。その後２−ブロモエチルベンゼン（Ｄ０９８）（１０．５１μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間振とうした。

　反応追跡は以下のように実施した。窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１２μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＤＭＡ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ０９９が７９．１面積％観測された。

　化合物Ｄ０９９
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１３５分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　以上のように、固相担持ＡｒＩ（Ｄ０９０−０３Ｒ）とＤＡＢＳＯおよびアルキル化剤（Ｄ０９８）を用いることで、対応するスルホンＤ０９９−０３Ｒが得られることを確認した。この反応を活用することで、部分構造として固相担持スルホンを有する様々な分子の合成が可能となる。

　実施例２−１３：ライブラリ合成に適用できる基質範囲の特定の代表例として、Ｃ−Ｎ結合形成反応の適用基質範囲確認のための実験
　以下では、Ｃ−Ｎ結合形成反応において広い基質適用範囲が期待される反応条件での、適用可能な基質範囲の特定方法の一例を例示する。なお、以下で示す範囲は特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す範囲に制限されるものではない。

　実施例２−１３−１：ライブラリ合成に適用できる基質範囲の特定の代表例として、アミンのハロゲン化アルキルもしくはアルコール誘導体への求核置換反応の適用基質範囲確認のための固相実験
　２級アミンに対するアルキル化の方法論として還元的アミノ化反応以外にもハロゲン化アルキルもしくはアルコール誘導体との求核置換反応が広く受け入れられている。以下では、固相アミンに対するハロゲン化アルキルもしくはアルコール誘導体によるアルキル化反応において広い基質適用範囲が期待される反応条件でのＣ−Ｎ結合形成の可否を確認した。なお、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す基質に制限されるものではない。

　実施例２−１３−１−１：ＮＨＲ１Ｒ２とハロゲン化アルキルとの求核置換反応に関する固相実験
　固相担持アミンのハロゲン化アルキルに対する求核置換反応を、塩基としてＮａ_２ＣＯ_３を選択しＮＭＰ中で実施した。より具体的には、Ｎａ_２ＣＯ_３を塩基として使用し、固相担持アミン（Ｂ０１２−０３Ｒ）と（２−ブロモエチル）ベンゼン（Ｈ２０４）との求核置換反応（Ｈ１０５−０３Ｒの合成）を例示する。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持アミン（Ｈ００３−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（５．０１ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下で（２−ブロモエチル）ベンゼン（Ｈ２０４）（５．４μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｈ１０５が８６％観測された。

化合物Ｈ１０５
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．６７７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１３−１−２：ＮＨＲ１Ｒ２とアルコール誘導体との求核置換反応に関する固相実験
　固相担持アミンのアルコール誘導体に対する求核置換反応を、活性化剤としてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを選択しＴＨＦ中で実施した。より具体的には、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムを活性化剤として使用した、固相担持アミン（Ｈ００３−０３Ｒ）とアリルメチルカーボネート（Ｈ２０５）との求核置換反応（Ｈ１０６−０３Ｒの合成）を例示する。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持アミン（Ｈ００３−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下でアリルメチルカーボネート（Ｈ２０５）（９．０μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４．６ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｈ１０６が８９％観測された。

　化合物Ｈ１０６
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．５３７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）
　以上、Ｃ−Ｎ結合を構築する際には先に示した還元的アミノ化反応に加えて塩基もしくは遷移金属を利用した、アミンのアルコール誘導体もしくはハロゲン化アルキルへの求核置換反応も適用可能であることを示した。

　実施例２−１３−２：ライブラリ合成に適用できる基質範囲の特定の代表例として、形式的一級アミンのアルキル化反応の適用基質範囲確認のための固相実験
　２級アミンに対するアルキル化反応を上記実施例に示したが、一般的に一級アミンに対しては過剰反応が懸念される。そこでオルトニトロベンゼンスルホンアミド誘導体に対するアルキル化に続くスルホニル基の脱保護による、一級アミンの形式的なモノアルキル化が広く用いられている。以下では、固相スルホンアミドに対するハロゲン化アルキルもしくはアルコールによるアルキル化反応の一例を例示する。なお、以下で示す基質は特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す基質に制限されるものではない。

　実施例２−１３−２−１：固相担持スルホンアミドとアルコール誘導体との求核置換反応に 関する固相実験
　固相担持アミンのアルコール誘導体に対する求核置換反応を、活性化剤としてＣＭＭＰを選択しＴＨＦ中で実施した。より具体的には、ＣＭＭＰを活性化剤として使用し、固相担持スルホンアミド（Ｈ００４−０３Ｒ）と２−（３−ブロモフェニル）エタノール（Ｈ２０６）の求核置換反応（Ｈ１０７−０３Ｒの合成）を例示する

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持スルホンアミド（Ｈ００４−０３Ｒ）（担持量０．１９２ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）、２−（３−ブロモフェニル）エタノール（Ｈ２０６）（１０．４μＬ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下でＣＭＭＰ（７７．０μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ、０．５Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ）を加え、２５℃で１２時間振とうした。その後窒素雰囲気下でドデカン—１−チオール（３７．５μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びホスファゼン塩基Ｐ１ｔＢｕ（１４．７μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え室温で１２時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｈ１０７が９４％観測された。

　化合物Ｈ１０７
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４３９，４４１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．７６８分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１３−２−２：固相担持スルホンアミドとアルキルブロミドとの求核置換反応に関する固相実験
　固相担持スルホンアミドのハロゲン化アルキルに対する求核置換反応を、ホスファゼン塩基Ｐ１ｔＢｕを塩基として選択しＮＭＰ中で実施した。より具体的には、ホスファゼン塩基Ｐ１ｔＢｕを塩基として使用した、固相担持スルホンアミド（Ｈ００４−０３Ｒ）と（２−ブロモエチル）ベンゼン（Ｈ２０４）の求核置換反応（Ｈ１０８−０３Ｒの合成）を例示する。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持スルホンアミド（Ｈ００４−０３Ｒ）（担持量０．１９２ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３８ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（０．４ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下で（２−ブロモエチル）ベンゼン（Ｈ２０４）（５．２μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ホスファゼン塩基Ｐ１ｔＢｕ（１４．７μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間振とうした。その後ドデカン—１−チオール（３６．６μＬ、０．１５４ｍｍｏｌ）及びホスファゼン塩基Ｐ１ｔＢｕ（１４．７μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え室温で１２時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｈ１０８が９５％観測された。

　化合物Ｈ１０８
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３６１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．６９７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１３−３：固相担持Ａｒ−ＢｒとアミドとのＰｄ試薬を用いたカップリング反応の固相実験
　非特許文献（Ｎａｔｕｒｅ，２０１８，５５７，２２８−２３２．）を参考にして塩基として有機塩基のＭＴＢＤ（７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン）を選択し、Ｐｄ触媒としてｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４を選択してアミドとのＰｄ試薬を用いたカップリング反応を実施した。

　実施例２−１３−３−１：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）とメチル３—（アミノカルボニル）ベンゾエート（Ｂ３０１）とのカップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。メチル３—（アミノカルボニル）ベンゾエート（Ｂ３０１）（７．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（３．３９ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、ＭＴＢＤ（８．４μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２０１が９６％観測された。

　化合物Ｂ２０１
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４６７［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０６０分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１３−３−２：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）とメチル５—オキソピロリジン−３−カルボキシレート（Ｂ３０２）とのカップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。メチル５—オキソピロリジン−３−カルボキシレート（Ｂ３０２）（５．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（３．３９ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、ＭＴＢＤ（８．４μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２０２が８９％観測された。

　化合物Ｂ２０２
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９２３分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１３−３−３：固相担持ＡｒＢｒ（Ｂ１０１−０３Ｒ）とメチル３—（アミノカルボニル）ベンゾエート（Ｂ３０１）とのカップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＢｒ（Ｂ１０１−０３Ｒ）（担持量０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。メチル３—（アミノカルボニル）ベンゾエート（Ｂ３０１）（７．０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（３．３７ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、ＭＴＢＤ（８．４μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２０３が８３％観測された。

　化合物Ｂ２０３
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４９７［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０８９分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１３−３−４：固相担持ＡｒＢｒ（Ｂ１０１−０３Ｒ）とメチル５—オキソピロリジン−３−カルボキシレート（Ｂ３０２）とのカップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＢｒ（Ｂ１０１−０３Ｒ）（担持量０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。メチル５—オキソピロリジン−３−カルボキシレート（Ｂ３０２）（５．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（３．３７ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、ＭＴＢＤ（８．４μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２０４が７６％観測された。

　化合物Ｂ２０４
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９４３分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）
これらの結果から、ＭＴＢＤを塩基、ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４をＰｄ触媒とした、ＡｒＢｒとアミドとのカップリング反応が実施可能であることを確認した。

　実施例２−１３−４：固相担持Ａｒ−ＢｒとスルホンアミドとのＰｄ試薬を用いたカップリング反応の固相実験
　非特許文献（Ｎａｔｕｒｅ，２０１８，５５７，２２８−２３２．）を参考にして塩基として有機塩基のＰ２Ｅｔを選択し、Ｐｄ触媒としてｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４を選択してスルホンアミドとのカップリング反応を実施した。

　実施例２−１３−４−１：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）と２−（メトキシカルボニル）ベンジルスルホンアミド（Ｂ３０３）とのカップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。２−（メトキシカルボニル）ベンジルスルホンアミド（Ｂ３０３）（８．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（３．３９ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、Ｐ２Ｅｔ（１９．５μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２０５が９３％観測された。

　化合物Ｂ２０５
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５１７［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０６０分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１３−４−２：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）と３，３，３−トリフル オロプロパン−１−スルホンアミド（Ｂ３０４）とのカップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホンアミド（Ｂ３０４）（６．９ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（３．３９ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、Ｐ２Ｅｔ（１９．５μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２０６が８７％観測された。

　化合物Ｂ２０６
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４６５［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０４０分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１３−４−３：固相担持ＡｒＢｒ（Ｂ１０２−０３Ｒ）とメチル３−（アミノスルホニル）チオフェン−２−カルボキシレート（Ｂ３０５）とのカップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＢｒ（Ｂ１０２−０３Ｒ）（担持量０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。メチル３−（アミノスルホニル）チオフェン−２−カルボキシレート（Ｂ３０５）（８．６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（３．３７ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、Ｐ２Ｅｔ（１９．４μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１５．５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２０７が８８％観測された。

　化合物Ｂ２０７
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　５２７［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０９１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１３−４−４：固相担持ＡｒＢｒ（Ｂ１０２−０３Ｒ）とメタンスルホンアミド（Ｂ３０６）とのカップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＢｒ（Ｂ１０２−０３Ｒ）（担持量０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。メタンスルホンアミド（Ｂ３０６）（３．７ｍｇ．０．０３９ｍｍｏｌ）とｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（３．３７ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、Ｐ２Ｅｔ（１９．４μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２０８が８６％観測された。

　化合物Ｂ２０８
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．８８４分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）
　これらの結果から、Ｐ２Ｅｔを塩基、ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４をＰｄ触媒とした、ＡｒＢｒとスルホンアミドとのカップリング反応が実施可能であることを確認した。

　実施例２−１４：ライブラリ合成に適用できる基質範囲の特定の代表例として、Ｃ−Ｏ結合形成反応の適用基質範囲確認のための固相実験
　実施例２−１４−１：ＲＯＨとハロゲン化アルキルとの求核置換反応に関する固相実験
　以下では、固相アルコールのハロゲン化アルキルに対する求核置換反応に関しての一例を例示する。なお、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す基質に制限されるものではない。
　固相担持アルコールのハロゲン化アルキルに対する求核置換反応を、塩基としてＫＯｔＢｕを選択しＴＨＦ中で実施した。より具体的には、ＫＯｔＢｕを塩基として使用した、固相担持アルコール（Ｈ００５−０３Ｒ）とブロモメチルベンゼン（Ｈ２０７）の求核置換反応（Ｈ１０９−０３Ｒの合成）を例示する。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持アルコール（Ｈ００４−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）、ＫＯｔＢｕ（１１．８μＬ、　０．０１２ｍｍｏｌ、１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ）、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下でブロモメチルベンゼン（Ｈ２０７）（４．７μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振とうした。
　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．１Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｈ１０９が９２％観測された。

　化合物Ｈ１０９
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１５５分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１４−２：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ０１０−０３Ｒ）とｏ−クレゾール（Ｃ７０１）のカップリングによるＣ６０１−０３Ｒの合成
　以下では、固相担持ＡｒＢｒとアレノールとのＣ−Ｏカップリング反応の一例を提示する。なお、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す基質に制限されるものではない。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ０１０−０３Ｒ（０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ）とトルエン（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３−ＣＨＣｌ_３（０．４ｍｇ、０．０００３９ｍｍｏｌ）とＡｄＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（１．０ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ）、ｏ−クレゾール（Ｃ７０１）（８．０μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（２４．７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間振盪した。

　反応液と固相の懸濁液のうち１２μＬをフィルター付きチップ上に移し、ＮＭＰ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した。ペンタメチルベンゼンの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１Ｍ、０．０５ｍＬ）に２分間浸してろ過し、ＮＭＰ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）で薄めた溶液のＬＣＭＳ測定を行うことで、目的物Ｃ６０１が９４．６％観測された。ただし、波長２９９ｎｍ（±４ｎｍ）で切り出して解析している。

　化合物Ｃ６０１
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．３５２分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）
　この結果から、固相ＡｒＢｒに対してアレノールとのＣ−Ｏカップリング反応が適用可能であることが示された。

　実施例２−１４−３：固相担持ＡｒＯＨ（Ｂ１０５−０３Ｒ）と２−ブロモチアソール−４−カルボン酸エチル（Ｃ８０２）のカップリングによるＣ６０２−０３Ｒの合成
　以下では、固相担持ＡｒＯＨとアリールブロミドとのＣ−Ｏカップリング反応の一例を提示する。なお、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す基質に制限されるものではない。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｂ１０５−０３Ｒ（０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ）とＤＭＥ（０．４ｍＬ）を加えた。２−ブロモチアゾール−４−カルボン酸エチル（Ｃ８０２）（９．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振盪した。ＧＰｈｏｓ（４．２ｍｇ、０．００７９ｍｍｏｌ）とＰｄ_２（ｄｂａ）_３−ＣＨＣｌ_３（２．０ｍｇ、０．００２０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム（１１．１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、ＢＴＭＧ（１１．８μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間振盪した。

　反応液と固相の懸濁液のうち１２μＬをフィルター付きチップ上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した。ペンタメチルベンゼンの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．１Ｍ、０．０５ｍＬ）に２分間浸してろ過し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）で薄めた溶液のＬＣＭＳ測定を行うことで、目的物Ｃ６０２が９２．１％観測された。ただし、波長２９９ｎｍ（±４ｎｍ）で切り出して解析している。

　化合物Ｃ６０２
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４６１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１４０分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）
　この結果から、固相ＡｒＯＨに対してアリールブロミドとのＣ−Ｏカップリング反応が適用可能であることが示された。

　実施例２−１５−１：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）と１−ドデカンチオール（Ｃ７０２）のカップリングによるＣ６０３−０３Ｒの合成
　以下では、固相担持ＡｒＢｒとチオールとのＣ−Ｓカップリング反応の一例を提示する。なお、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す基質に制限されるものではない。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ００９−０３Ｒ（０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ）とＤＭＥ（０．４ｍＬ）、１−ドデカンチオール（Ｃ７０２）（９．３μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振盪した。Ｊｏｓｉｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ３（３．６ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＮａＯｔＢｕのＴＨＦ溶液（２Ｍ、２９．３μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３０分間振盪した。

　反応液と固相の懸濁液のうち１２μＬをフィルター付きチップ上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した。ペンタメチルベンゼンの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０２Ｍ、０．０５ｍＬ）に２分間浸してろ過し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）で薄めた溶液のＬＣＭＳ測定を行うことで、目的物Ｃ６０３が９６．６％観測された。ただし、波長２９９ｎｍ（±４ｎｍ）で切り出して解析している。

　化合物Ｃ６０３
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．８２９分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）
　この結果から、固相ＡｒＢｒに対してチオールとのＣ−Ｓカップリング反応が適用可能であることが示された。

　実施例２−１６−１：固相担持チオエステル（Ａ１２０−０３Ｒ）とフェニルボロン酸（Ｃ３０８）のカップリングによるＣ２０６−０３Ｒの合成
　以下では、固相担持カルボン酸とチオールとの縮合反応によって得られる固相チオエステルと、ボロン酸とのカップリングによるケトン合成反応の一例を提示する。なお、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す基質に制限されるものではない。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ａ１２０−０３Ｒ（０．１９０ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ）とフェニルボロン酸（Ｃ３０８）（４．６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。亜リン酸トリエチル（１．３μＬ、０．００７６ｍｍｏｌ）とＰｄ_２（ｄｂａ）_３−ＣＨＣｌ_３（２．０ｍｇ、０．００１９ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−カルボン酸銅（Ｉ）（１０．９ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間振盪した。

　反応液と固相の懸濁液のうち１２μＬをフィルター付きチップ上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した。ペンタメチルベンゼンの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０２Ｍ、０．０５ｍＬ）に２分間浸してろ過し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）で薄めた溶液のＬＣＭＳ測定を行うことで、目的物Ｃ２０６が９９．４％観測された。ただし、波長２９９ｎｍ（±４ｎｍ）で切り出して解析している。

　化合物Ｃ２０６
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３９４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１４９分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）
　この結果から、固相担持カルボン酸から固相チオエステルを経由して、ボロン酸とのカップリング反応によるケトンの合成が可能であることが示された。

　実施例２−１７：エステル結合形成反応の適用基質範囲確認のための実験
　以下では、エステル結合形成反応（Ｒ１ＣＯ_２Ｈ＋Ｒ２ＯＨ）の適切な反応条件を選択することによって、再現性を高める条件を一例として例示する。なお、以下で示す範囲は特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す範囲に制限されるものではない。

　実施例２−１７−１：ＷＳＣ・ＨＣｌ／ＤＭＡＰを縮合剤とした固相担持ＡｒＣＯ _２ Ｈ（Ｂ１０６−０３Ｒ）と２，２，２−トリフルオロエタノール（Ｂ３１６）とのエステル化反応
　非特許文献（ＲＳＣ　Ａｄｖａｎｃｅｓ，２０１８，８，２５１６８．）を参考にして縮合剤としてＷＳＣ・ＨＣｌを選択し、塩基としてＤＭＡＰを使用して固相担持されたカルボン酸とアルコールとのエステル化反応を実施した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＣＯ_２Ｈ（Ｂ１０６−０３Ｒ）（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。２，２，２−トリフルオロエタノール（Ｂ３１６）（５．８μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（７．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１８時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２１が９５％観測された。

　化合物Ｂ２２１
　極大波長：３００．４ｎｍ
　保持時間：１．１４４分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１７−２：ＷＳＣ・ＨＣｌ／ＤＭＡＰを縮合剤とした固相担持ＡｒＣＯ _２ Ｈ（Ｂ１ ０６−０３Ｒ）とブタノール（Ｂ３１７）とのエステル化反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＣＯ_２Ｈ（Ｂ１０６−０３Ｒ）（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ブタノール（Ｂ３１７）（７．４μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（７．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６．５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２２が９８％観測された。

　化合物Ｂ２２２
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　２７１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．２５６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１７−３：ＷＳＣ・ＨＣｌ／ＤＭＡＰを縮合剤とした固相担持ＡｒＣＯ _２ Ｈ（Ｂ１０６−０３Ｒ）とシクロヘキサノール（Ｂ３１８）とのエステル化反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＣＯ_２Ｈ（Ｂ１０６−０３Ｒ）（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。シクロヘキサノール（Ｂ３１８）（８．５μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４．９ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（７．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２．５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２３が９７％観測された。

　化合物Ｂ２２３
　極大波長：２９４．４ｎｍ
　保持時間：１．３４４分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）
　これらの結果から、ＷＳＣ・ＨＣｌを縮合剤としＤＭＡＰを塩基とした縮合条件において、固相担持ＡｒＣＯ２Ｈと１級、並びに２級アルコールとのエステル化反応が実施できることを確認した。

　実施例２−１７−４：ＣＭＭＰを使用した光延反応条件による固相担持ＡｒＣＯ _２ Ｈ（Ｂ１０６−０３Ｒ）とブタノール（Ｂ３１７）とのエステル化反応
　非特許文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．１９９５，３６，２５２９．）と、固相エーテル化反応（実施例２−１−６−４~１３）を参考に、ＣＭＭＰを光延試薬として選択し固相担持ＡｒＣＯ_２Ｈ（Ｂ１０６−０３Ｒ）とアルコールとのエステル化反応を実施した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＣＯ_２Ｈ（Ｂ１０６−０３Ｒ）（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ブタノール（Ｂ３１７）（７．４μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）とＣＭＭＰ（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液、８０μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１８時間振とうした。
　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２２が９８％観測された。

　実施例２−１７−５：ＣＭＭＰを使用した光延反応条件による固相担持ＡｒＣＯ _２ Ｈ（Ｂ１０６−０３Ｒ）とシクロヘキサノール（Ｂ３１８）とのエステル化反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＣＯ_２Ｈ（Ｂ１０６−０３Ｒ）（担持量０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００４０ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。シクロヘキサノール（Ｂ３１８）（８．５μＬ、０．０８０ｍｍｏｌ）とＣＭＭＰ（０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液、８０μＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２３が９５％観測された。
　これらの結果から、ＣＭＭＰを光延試薬としたエステル化条件において、固相担持ＡｒＣＯ_２Ｈと１級、並びに２級アルコールとのエステル化反応が実施できることを確認した。

　実施例２−１７−６：固相担持カルボン酸（Ａ１１９−０３Ｒ）とｐ−クレゾール（Ｃ７０３）の縮合による固相担持アレノールエステル（Ｃ６０４−０３Ｒ）の形成
　以下では、固相担持カルボン酸とアレノールとの縮合反応によるエステル合成反応の一例を提示する。なお、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す基質に制限されるものではない。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ａ１１９−０３Ｒ（０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ）とＤＣＭ（０．４ｍＬ）、ｐ−クレゾール（Ｃ７０３）（４．３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加えた。ＮＭＩ（６．３μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）とＰｉｐＣｌＵ（１４．２ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間振盪した。
　反応液と固相の懸濁液のうち１２μＬをフィルター付きチップ上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した。ペンタメチルベンゼンの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０２Ｍ、０．０５ｍＬ）に１分間浸してろ過し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）で薄めた溶液のＬＣＭＳ測定を行うことで、目的物であるＣ６０４が９８．４％観測された。ただし、波長２９９ｎｍ（±４ｎｍ）で切り出して解析している。

　化合物Ｃ６０４
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２８３分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）。
　この結果から、固相担持カルボン酸とアレノールの縮合反応が実施できることが示された。
　実施例２−１８：含窒素５員環ＨｅｔＡｒ形成の適用基質範囲確認のための実験
　以下では、含窒素５員環ＨｅｔＡｒ形成の適切な合成反応条件を選択することによって、リンカーとして含窒素５員環ＨｅｔＡｒを合成する条件を一例として例示する。なお、以下で示す範囲は特定方法の一例の例示であり、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す範囲に制限されるものではない。

　実施例２−１８−１：固相担持アセチレン化合物ＡｒＣＣＨ（Ｂ１０７−０３Ｒ）とエチルアジドアセテート（Ｂ３１９）とのＨｕｉｓｇｅｎ環化反応
　非特許文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１，７６，６８３２．）を参考にしてＣｕＩ，ＤＩＰＥＡ，ＡｃＯＨを反応促進剤として選択し、固相担持アセチレン化合物ＡｒＣＣＨ（Ｂ１０７−０３Ｒ）とエチルアジドアセテート（Ｂ３１９）とのＨｕｉｓｇｅｎ環化反応を実施した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持フェニルアセチレンＰｈＣＣＨ（Ｂ１０７−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。エチルアジドアセテート（Ｂ３１９）（４．５μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（３．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．９μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２．３μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で２．５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２４が９９％観測された。

　化合物Ｂ２２４
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９８４分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１８−２：固相担持アジド化合物ＡｒＮ _３ （Ｂ１０８−０３Ｒ）と４−エチニルトルエン（Ｂ３２０）とのＨｕｉｓｇｅｎ環化反応
　非特許文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１１，７６，６８３２．）を参考にしてＣｕＩ，ＤＩＰＥＡ，ＡｃＯＨを反応促進剤として選択し、固相担持アジド化合物ＡｒＮ_３（Ｂ１０８−０３Ｒ）と４−エチニルトルエン（Ｂ３２０）とのＨｕｉｓｇｅｎ環化反応を実施した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持アジド化合物ＡｒＮ_３（Ｂ１０８−０３Ｒ）（担持量０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＤＣＥ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。４−エチニルトルエン（Ｂ３２０）（５．０μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）とＣｕＩ（３．７ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６．８μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２．２μＬ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２２時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２５が９６％観測された。

　化合物Ｂ２２５
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４４７［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．２１９分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）
これらの結果からＨｕｉｓｇｅｎ環化反応を実施することで、リンカーとして含窒素５員環ＨｅｔＡｒを、固相担持アセチレンとアジド化合物、または、固相担持アジド化合物とアセチレン化合物との反応で形成可能であることを確認した。

　実施例２−１８−３：固相担持Ａｒ−Ｂｒと５員環ＨｅｔＡｒとのＢｕｃｈｗａｌｄ−ＨａｒｔｗｉｇＣ−Ｎ結合形成反応の固相実験
　非特許文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３，７７２７．）を参考にして塩基として有機塩基のＭＴＢＤ（７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン）を選択し、Ｃｕ触媒としてＣｕＩを、リガンドとしてＤＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ′−ジメチルエチレンジアミン）を選択してピラゾール−３−カルボン酸エチルとのＣ−Ｎ結合形成反応を実施した。

　実施例２−１８−３−１：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）とピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｂ３２１）とのカップリング反応

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持Ａｒ−Ｂｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ピラゾール−３−カルボン酸エチル（Ｂ３２１）（１３．７ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（７．４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とＤＭＥＤＡ（８．４μＬ、０．０７８ｍｍｏｌ）、ＭＴＢＤ（１４μＬ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１２時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２６が７７％観測された。

　化合物Ｂ２２６
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４２８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０９６分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）
この結果からＣｕＩを使用したＨｅｔｅｒｏＡｒのＮ−Ｈと固相ＡｒＢｒとのＣ−Ｎ結合形成反応を実施可能であることを確認した。

　実施例２−１９：基質の官能基を他の反応性官能基へと固相上にて変換する反応
実施例２−１９−１：固相担持ＡｒＢｒ（Ｃ００９−０３Ｒ）から固相担持カルボン酸（Ｃ１１９−０３Ｒ）への官能基変換反応
　以下では、固相担持ＡｒＢｒから固相担持カルボン酸への官能基変換反応の一例を提示する。固相担持カルボン酸は実施例２−７、２−８、２−１６、２−１７に示すように、アミド、アシルスルホンアミド、ケトン、エステルを得る際に重要な基質である。固相担持ＡｒＢｒから固相担持カルボン酸への官能基変換が適用可能となることで、固相担持ＡｒＢｒからアミド、アシルスルホンアミド、ケトン、エステルが合成可能となる。なお、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す基質に制限されるものではない。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ｃ００９−０３Ｒ（０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ）とＤＭＦ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。シュウ酸二水和物（１４．８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１１．０μＬ、０．１１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３０．７μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（０．７５ｍｇ、０．０００７８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で２４時間振盪した。

　反応液と固相の懸濁液のうち１２μＬをフィルター付きチップ上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した。ペンタメチルベンゼンの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０２Ｍ、０．０５ｍＬ）に２分間浸してろ過し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）で薄めた溶液のＬＣＭＳ測定を行うことで、目的物Ａ１１９が９６．１％観測された。ただし、波長２９９ｎｍ（±４ｎｍ）で切り出して解析している。
　この結果から、固相においてアリールブロミドからカルボン酸への変換を行えることが示された。

　実施例２−１９−２：固相担持チオエステル（Ａ１２０−０３Ｒ）から固相担持ボロン酸エ ステル（Ｃ９０１−０３Ｒ）またはボロン酸（Ｃ９０２−０３Ｒ）への官能基変換反応
　以下では、固相担持カルボン酸とチオールとの縮合反応によって得られる固相チオエステルから、固相担持ボロン酸エステルまたはボロン酸への変換反応の一例を提示した。固相担持ボロン酸エステルは実施例２−２−１０に示すように、鈴木カップリング反応に適用可能な重要な基質である。なお、実際のライブラリ合成への適用において、以下に示す基質に制限されるものではない。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、化合物Ａ１２０−０３Ｒ（０．１９０ｍｍｏｌ／ｇ、１５ｍｇ）とＣＰＭＥ（０．３ｍＬ）を加え、６０℃で１時間振とうした。（ＰｉｎＢ）_２（１４．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）とトリブチルホスフィン（１４．１μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）二量体（０．６５ｍｇ、０．００１４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．５６ｍｇ、０．００５７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間振盪した。

　反応液と固相の懸濁液のうち１２μＬをフィルター付きチップ上に移し、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した。ペンタメチルベンゼンの１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０２Ｍ、０．０５ｍＬ）に１分間浸してろ過し、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、合わせたろ液をＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）で薄めた溶液のＬＣＭＳ測定を行うことで、目的物であるボロン酸エステルＣ９０１が７７．９％、ボロン酸Ｃ９０２が３．７％観測された。ただし、波長２９９ｎｍ（±４ｎｍ）で切り出して解析している。

　化合物Ｃ９０１
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．２２４分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）

　化合物Ｃ９０２
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．８０９分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１）
　この結果から、固相においてカルボン酸からチオエステルの形成を経て、ボロン酸への変換を行えることが示された。

　実施例２−１９−３：固相担持ＡｒＮＨ _２ からＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応によるＡｒＢｒへの官能基変換反応
　ＡｒＮＨ_２を出発物質とした、結合形成反応の利用可能な範囲を拡充させる一つの方法として、ＡｒＢｒへ変換し結合形成反応を実施する方法が挙げられる。ＡｒＮＨ_２からＡｒＢｒへ変換させる方法としてＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応を選択した。有機酸を使用した温和な反応条件下での反応を実施している非特許文献（Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０１７，１９，２５１８．）を参考にしてジアゾ化試薬としてＮａＮＯ_２（亜硝酸ナトリウム）、Ｂｒ化剤としてＢｒＣＣｌ_３（ブロモトリクロロメタン）を、酸としてＡｃＯＨを、反応溶媒としてＴＨＦ−Ｈ_２Ｏを選択し、固相ＡｒＮＨ_２へのＳａｎｄｍｅｙｅｒブロモ化反応を実施した。

　実施例２−１９−３−１：固相担持ＡｒＮＨ _２ （Ａ１１８−０３Ｒ）へのＳａｎｄｍｅｙｅｒブロモ化反応の反応進行確認

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＮＨ_２（Ａ１１８−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ＮａＮＯ_２（亜硝酸ナトリウム、６．８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＢｒＣＣｌ_３（ブロモトリクロロメタン、９．７μＬ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２２．６μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）とＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）を加え、室温で２１時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２７が７３％観測された。

　化合物Ｂ２２７
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３８２、２８４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０８１分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１９−３−２：固相担持ＡｒＮＨ _２ （Ａ１１８−０３Ｒ）へのＳａｎｄｍｅｙｅｒブロモ化反応における溶媒変更

　ＡｒＢｒの生成比の向上を目的として反応溶媒をＴＨＦから１，４−ジオキサンに変更し、試薬当量を増加させて反応を実施した。
窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＮＨ_２（Ａ１１８−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）と１，４−ジオキサン（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ＮａＮＯ_２（亜硝酸ナトリウム、１３．６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＢｒＣＣｌ_３（ブロモトリクロロメタン、１９．４μＬ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（２２．６μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）とＨ_２Ｏ（０．１ｍＬ）を加え、室温で３時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２７が８６％観測された。

　実施例２−１９−３−３：固相担持ＡｒＮＨ _２ （Ａ１１８−０３Ｒ）へのＳａｎｄｍｅｙｅｒブロモ化反応：亜硝酸エステルをジアゾ化試薬として使用する反応検討
　亜硝酸ナトリウムを使用する反応条件では、亜硝酸ナトリウムを溶解するために水を使用する。固相反応、特にライブラリ合成時には、レジンがより膨潤しやすい有機溶媒を選択することが好ましい。そこで有機溶媒中でジアゾ化試薬として亜硝酸エステルを使用し、広範囲の基質に適用可能と考えられる反応条件として、非特許文献（Ｏｒｇ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０１９，１７，８８．）、または非特許文献（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２０１３，６９，３５１１．）を参考に、ジアゾ化試薬として亜硝酸ヘキシル、Ｂｒ化剤としてＴＭＳＢｒ（ブロモトリメチルシラン）を、酸としてＰＰＴＳ（ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム）を選択し、反応溶媒としてＤＣＥ（ジクロロエタン）を反応溶媒として使用してＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応を実施した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＮＨ_２（Ａ１１８−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＤＣＥ（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ＰＰＴＳ（４．９５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＢｒ（１０．４０μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）と、亜硝酸ヘキシル（１１．８μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２７が７１％、副生成物であるＡｒＣｌ（Ｂ２２８）が１２％観測された。

　化合物Ｂ２２８
　ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ　３３８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０４７分（分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例２−１９−３−４：固相担持ＡｒＮＨ _２ （Ａ１１８−０３Ｒ）へのＳａｎｄｍｅｙｅｒブロモ化反応：反応溶媒としてＤＢＭ（ジブロモメタン）を用いる反応
　特定の理論に限定されないが、実施例２−１９−３−３において観測されたＡｒＣｌ（Ｂ２２８）は、反応溶媒として使用したＤＣＥ（ジクロロエタン）がクロロ源として作用することで生成したと考えられるので、特許文献（ＷＯ２０２０１７８２８２）中で使用実績があるＤＢＭ（ジブロモメタン）を反応溶媒と選択して反応を実施した。

　窒素雰囲気下、０．６ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＮＨ_２（Ａ１１８−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、２０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）とＤＢＭ（ジブロモメタン）（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ＰＰＴＳ（４．９５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＢｒ（１０．４０μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）と、亜硝酸ヘキシル（１１．８μＬ、０．０７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２７が８３％観測されたが、副生成物であるＡｒＣｌ（Ｂ２２８）は観測されなかった。この結果から、特定の理論に限定されないが、反応溶媒がクロロ源となる可能性が示唆され、クロロ源となり得る溶媒を排除した本条件においてはＡｒＣｌの生成を回避可能であることを確認した。

　実施例２−１９−３−５：固相担持ＡｒＮＨ _２ （Ａ１１８−０３Ｒ）へのＳａｎｄｍｅｙｅｒ ブロモ化反応：スケールアップ反応確認
　反応のスケールを増加しても、固相でのＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応が問題なく進行することを確認するために、５倍のスケールで反応を実施した。

　窒素雰囲気下、３．０ｍＬのガラスバイアルに、固相担持ＡｒＮＨ_２（Ａ１１８−０３Ｒ）（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ、０．０１９７ｍｍｏｌ）とＤＢＭ（ジブロモメタン）（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ＰＰＴＳ（２４．８ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＢｒ（５２．０μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）と、亜硝酸ヘキシル（５８．７μＬ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間振とうした。

　反応液と固相の懸濁液をフィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に２分間浸した。ろ過後、固相をＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄し、ろ液にＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調整し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｂ２２７が８５％観測された。反応のスケールを５倍の１００ｍｇに大きくしても、２０ｍｇスケールと同様の反応進行具合を確認し、スケールアップによる問題がないことを確認した。
　これらの結果から、亜硝酸ナトリウム、もしくは亜硝酸ヘキシルをジアゾ化試薬として使用するＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応により、ＡｒＮＨ２をＡｒＢｒへ変換可能であることを確認した。

　実施例３；高純度かつ高収率でのライブラリ合成の実践例
　ライブラリ化合物の多様性の確保とライブラリの品質の担保は、共にライブラリの使用目的である化合物スクリーニングにおける成否に関わる重要な要素であり、化合物ライブラリを供給する際の重要な課題である。
　多様性の課題に対する解決策として、一般的なライブラリ合成で考慮されているビルディングブロックの多様性に加えて、本発明の着想であるビルディングブロック同士をつなぐ連結部分（リンカー）に多様性を持たせ、それらの多様性を掛け合わせた化合物の混合物ライブラリの合成について一例を示す。また、品質の担保に関しての課題の解決策の一例として、「意図したライブラリ化合物が合成されて混合物ライブラリ中に存在していること」に加え、「各ライブラリ化合物間の含量の差が小さいこと」を確認する工程の実践例を示す。

　より詳しくは、実施例２において例示した広範囲の基質を高収率かつ高純度での反応実施可能な反応条件を利用し、結合の多様性を有する混合物ライブラリ合成を実践した。期待通りの品質にて化合物ライブラリが得られることを確認する工程の一例として、特定のＵＶ波長に吸収帯を有するＵＶタグを含む化合物のライブラリ合成の実践例を示す。特定のＵＶ波長における解析を可能にするＵＶタグを利用することで、各ライブラリ化合物構造の吸収帯の違いによるモル吸光係数の差を低減した状態で解析可能にする。

　実施例３では、実施例２で得た知見を活用した上で、ファーマコフォアを形成する「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」を掛け合わせたライブラリの合成について一例を示す。該ライブラリに含む「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」について図１に示す。

　図１に示した「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」の組み合わせによる多様な化合物の中から、一例として１，２００化合物をライブラリ化合物として設定し、混合物ライブラリの合成を実施した。ライブラリ合成にあたっては、固相に第一のビルディングブロックを担持させ、固相担持された化合物に対する各ビルディングブロックの導入後、すなわち結合形成反応後に、導入したビルディングブロック上に存在する官能基の種類ごとに均一に混合し、必要に応じて均等にまたは不均等に分割し、続く結合形成反応を実施する方法にて行った。以下にその方法を示し、結合の多様性を有する混合物ライブラリ合成方法の一例として示す。

　以下に示すライブラリ合成においては、表ＬＢＢ０１に示すビルディングブロックを使用した。
［表ＬＢＢ０１］

　本実施例３においては、臭素化Ｗａｎｇレジン；４−（ブロモメチル）フェノキシメチルポリスチレン（例えば、Ｍｅｒｃｋ社、４−（ベンジルオキシ）ベンジルブロミド，ポリマー担持）に対して、担持した化合物を使用し、固相に担持された化合物の化合物番号の末尾に「−０１Ｒ」を表記した。実施例３中の表においては、固相担持された化合物における変換の反応においても切り出し後の構造式のみを表記していることもあり、「−０１Ｒ」を除いた化合物番号で表記していることもある。

　実施例３−１：鈴木カップリング反応による結合形成反応を適用した混合物ライブラリ合成の実践
　実施例３−１−１：ｍｉｘＥＢ０１−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２ｍＬのガラスバイアルにＥＡ０１−０１−０１Ｒ（４８ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）とＥＡ０１−０２−０１Ｒ（５２ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）にＮＭＰ（１．３３ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ＢＢ０１）（６３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（１．５Ｍ、１５２μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液（０．０４Ｍ、１９０μＬ、７．６μｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＢ０１］に示した標題化合物を得た。

［ＥＢ０１］

　実施例３−１−２：混合物ｍｉｘＥＢ０２−０１Ｒ~ｍｉｘＥＢ０４−０１Ｒの合成
　化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（４８ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（５２ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と表ＬＢＢ０１に示したボロン酸またはボロン酸エステル試薬（ＢＢ０２~０４）を用いて、実施例３−１−１と同様の方法で［表ＥＢ０２］に示した標題化合物を合成した。用いたビルディングブロックと分析対象の化合物の構造、反応時間、分析データについても［表ＥＢ０２］に示す。

［表ＥＢ０２］

　実施例３−１−３：混合物ｍｉｘＥＢ０５−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２ｍＬのガラスバイアルにＥＡ０１−０１−０１Ｒ（４８ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）とＥＡ０１−０２−０１Ｒ（５２ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）にＮＭＰ（１．３３ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、（４−メトキシカルボニルナフタレン−１−イル）ボロン酸（ＢＢ０５）（１０５ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（１．５Ｍ、１５２μＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液（０．０４Ｍ、１９０μＬ、７．６μｍｏｌ）を加え、９０℃で５時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＢ０５］に示した標題化合物を得た。用いたビルディングブロックと分析対象の化合物の構造、反応時間、分析データについても［表ＥＢ０５］に示す。

［表ＥＢ０５］

　実施例３−１−４：混合物ｍｉｘＥＢ０６−０１Ｒの合成
　化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（４８ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（５２ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と表ＬＢＢ０１に示した［１−［３−エトキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾル−４−イル］ボロン酸（ＢＢ０６）を用いて、実施例３−１−３と同様の方法で［表ＥＢ０６］に示した標題化合物を合成した。用いたビルディングブロックと分析対象の化合物の構造、反応時間、分析データについても［表ＥＢ０６］に示す。

［表ＥＢ０６］

　実施例３−１−５：混合物ｍｉｘＥＢ０７−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（４８ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（５２ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）にＮＭＰ（１ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ボロン酸（ＢＢ０７）（３７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２４ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、水（５０μＬ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液（０．０４Ｍ、１９０μＬ、７．６μｍｏｌ）を加え、９０℃で２１時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＢ０７］に示した標題化合物を得た。用いたビルディングブロックと分析対象の化合物の構造、反応時間、分析データについても［表ＥＢ０７］に示す。

［表ＥＢ０７］

　実施例３−１−６：混合物ｍｉｘＥＢ０８−０１Ｒ~ｍｉｘＥＢ１８−０１Ｒの合成
　化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（４８ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（５２ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と表ＬＢＢ０１に示したボロン酸試薬（ＢＢ０８~１８）を用いて、実施例３−１−５と同様の方法で［表ＥＢ０８］に示した標題化合物を合成した。用いたビルディングブロックと分析対象の化合物の構造、反応時間、分析データについても［表ＥＢ０８］に示す。

［表ＥＢ０８］

　実施例３−１−７：混合物ｍｉｘＥＢ１９−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（４８ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（５２ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（ＢＢ１９）（３８．３ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４−Ｈ_２Ｏ（５２．５ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、ピナコール（２６．９ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３の１，４−ジオキサン溶液（０．０４Ｍ、１９０μＬ、７．６μｍｏｌ）を加え、９０℃で１９時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＢ１９］に示した標題化合物を得た。用いたビルディングブロックと分析対象の化合物の構造、反応時間、分析データについても［表ＥＢ１９］に示す。
［表ＥＢ１９］

　実施例３−１−８：混合物ｍｉｘＥＢ２０−０１Ｒの合成
　化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（４８ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（５２ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と表ＬＢＢ０１に示した３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ＢＢ２０）を用いて、実施例３−１−７と同様の方法で［表ＥＢ２０］に示した標題化合物を合成した。用いたビルディングブロックと分析対象の化合物の構造、反応時間、分析データについても［表ＥＢ２０］に示す。
［表ＥＢ２０］

　実施例３−１−９：混合物ｍｉｘＥＢ２１−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（４８ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（５２ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）に４−ＭｅＴＨＰ（１ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＢＢ２１）（４９．７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（２４．２ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３の４−ＭｅＴＨＰ溶液（０．０４Ｍ、１９０μＬ、７．６μｍｏｌ）を加えた。９０℃で１９時間振とうした後、室温で水（５０μＬ）を加え、９０℃で３時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＢ２１］に示した標題化合物を得た。用いたビルディングブロックと分析対象の化合物の構造、反応時間、分析データについても［表ＥＢ２１］に示す。

［表ＥＢ２１］

　実施例３−１−１０：混合物ｍｉｘＥＢ２２−０１Ｒの合成
　化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（４８ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（５２ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と表ＬＢＢ０１に示した［３−ホルミル−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（ＢＢ２２）を用いて、実施例３−１−９と同様の方法で［表ＥＢ２２］に示した標題化合物を合成した。用いたビルディングブロックと分析対象の化合物の構造、反応時間、分析データについても［表ＥＢ２２］に示す。

［表ＥＢ２２］

　実施例３−２：Ｐｄを用いたアセチレンカップリング反応による結合形成反応を適用した混合物ライブラリ合成の実践
　実施例３−２−１：混合物ｍｉｘＥＢ２３−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、１．５ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（４８ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）と化合物ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（５２ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（８７５μＬ）とジイソプロピルアミン（１２５μＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、２−エチニルベンズアルデヒド（ＢＢ２３）（１３３ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（９．８ｍｇ、１１μｍｏｌ）を加えた後、８０℃で１８時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＢ２３］に示した標題化合物を得た。用いたビルディングブロックと分析対象の化合物の構造、反応時間、分析データについても［表ＥＢ２３］に示す。

［表ＥＢ２３］

　実施例３−２−２：混合物ｍｉｘＥＢ２４−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２．０ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（４８ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（５２ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（８７５μＬ）とＤＩＡ（１２５μＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、メチル‐２−エチニルベンゾエート（ＢＢ２４）（１２２ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（２６ｍｇ、２３μｍｏｌ）を加えた後、８０℃で１８時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下で乾燥し、［表ＥＢ２４］に示した標題化合物を得た。用いたビルディングブロックと分析対象の化合物の構造、反応時間、分析データについても［表ＥＢ２４］に示す。

［表ＥＢ２４］

　実施例３−２−３：混合物ｍｉｘＥＢ２５−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２．０ｍＬの化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（４８ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（５２ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（８７５μＬ）とＤＩＡ（１２５μＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、エチル３−エチニル—５−トリフルオロメチルベンゾエート（ＢＢ２５）（２７６ｍｇ、１．１４０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（９．８ｍｇ、１１μｍｏｌ）を加えた後、８０℃で１８時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下で乾燥し、［表ＥＢ２５］に示した標題化合物を得た。用いたビルディングブロックと分析対象の化合物の構造、反応時間、分析データについても［表ＥＢ２５］に示す。

　［表ＥＢ２５］

　実施例３−２−４：混合物ｍｉｘＥＢ２６−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２．０ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＡ０１−０１−０１Ｒ（４８ｍｇ、担持量０．４ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）、ＥＡ０１−０２−０１Ｒ（５２ｍｇ、担持量０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（８７５μＬ）とＤＩＡ（１２５μＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、エチル５−エチニルニコチネート（ＢＢ２６）（１３３ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（９．８ｍｇ、１１μｍｏｌ）を加えた後、８０℃で１８時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下で乾燥し、［表ＥＢ２６］に示した標題化合物を得た。用いたビルディングブロックと分析対象の化合物の構造、反応時間、分析データについても［表Ｅ２６］に示す。

［表ＥＢ２６］

　実施例３−３：アルデヒドに対する還元的アミノ化反応による結合形成反応を適用した混合物ライブラリ合成の実践
　実施例３−３−１：ｍｉｘＡＧ—Ｃ０１−０１Ｒの調製
　［表ＡＧ−Ｃ−０１］に示す混合物、ｍｉｘＥＢ０７−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ０８−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ０９−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ１０−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ１３−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ１４−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ１５−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ１６−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ１７−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ１９−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ２１−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ２２−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ２３−０１Ｒをガラスバイアル中に移し、実施例３−３−２にて使用する混合物ｍｉｘＡＧ—Ｃ０１−０１Ｒとした。各混合物の使用量、含まれる化合物の番号、構造式について［表ＡＧ−Ｃ−０１］に示す。

［表ＡＧ−Ｃ−０１］

　実施例３−３−２：ｍｉｘＥＣ０４−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、８．０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持されたＡｒ−ＣＨＯの混合物：ｍｉｘＡＧ—Ｃ０１−０１Ｒ（０．３８５ｍｍｏｌ／ｇ，２６９ｍｇ）、ＤＣＥ（４．０ｍＬ，１５ｖ／ｗ）を加え、１時間室温下振とうした。窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル　６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキシラート（ＢＢ２９）（８２ｍｇ）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（２００μＬ）を加え、混合物を６０℃で１時間振とうした。その後、窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６４ｍｇ）ならびに２ｖ／ｖ％ＡｃＯＨのＤＣＥ溶液（１．３５ｍＬ）を加え、混合物を室温で２１時間振とうした。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を反応液へ添加した後に、レジンの懸濁液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）を使用してフィルター付きシリンジに移し（合計６回繰り返した）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＮａＨＣＯ_３溶液（０．１５Ｍ、ＮＭＰ：水＝１：５溶液，５ｍＬ）で３回、水（５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回で繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題混合物（ｍｉｘＥＣ０４−０１Ｒ）を得た。混合物に含まれる化合物の構造について、表ＡＧ−Ｃ−０２に示す。

　反応追跡は以下のように実施した。窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回繰り返して洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。
反応２１時間経過時の分析データ（生成物のＬＣＭＳと保持時間）について［表ＡＧ−Ｃ−０２］に示す。

［表ＡＧ−Ｃ−０２］

　実施例３−３−３：ｍｉｘＡＧ—Ｃ０３−０１Ｒの調製
　［表ＡＧ−Ｃ−０３］に示す混合物、ｍｉｘＥＢ０７−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ０８−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ０９−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ１０−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ１３−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ１４−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ１５−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ１６−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ１７−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ１９−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ２１−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ２２−０１Ｒ、ｍｉｘＥＢ２３−０１Ｒをガラスバイアル中に移し、実施例３−３−４：にて使用する混合物ｍｉｘＡＧ—Ｃ０３−０１Ｒとした。各混合物の使用量、含まれる化合物の番号、構造式について［表ＡＧ−Ｃ−０３］に示す。

［表ＡＧ−Ｃ−０３］

　実施例３−３−４：ｍｉｘＥＣ０５−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、８．０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持されたＡｒ−ＣＨＯの混合物：ｍｉｘＡＧ—Ｃ０３−０１Ｒ（０．３８５ｍｍｏｌ／ｇ，２６５ｍｇ）、ＤＣＥ（３．９８ｍＬ，１５ｖ／ｗ）を加え、１時間室温下振とうした。窒素雰囲気下、プロプ−２−エニル　６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキシラート（ＢＢ２７）（７６ｍｇ）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（１９７μＬ）を加え、混合物を６０℃で１時間振とうした。その後、窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６０ｍｇ）ならびに２ｖ／ｖ％ＡｃＯＨのＤＣＥ溶液（１．３３ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で３時間振とうした。室温に冷却した後に、レジンの懸濁液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）を使用してフィルター付きシリンジに移し（合計６回繰り返した）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＮａＨＣＯ_３溶液（０．１５Ｍ、ＮＭＰ：水＝１：５溶液，５ｍＬ）で３回、水（５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回で繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題混合物（ｍｉｘＥＣ０５−０１Ｒ）を得た。得られた混合物に含まれる化合物の構造について、［表ＡＧ−Ｃ−０４］に示す。

　反応追跡は以下のように実施した。窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回繰り返して洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。

　反応２１時間経過時の分析データ（生成物のＬＣＭＳと保持時間）について［表ＡＧ−Ｃ−０４］に示す。
［表ＡＧ−Ｃ−０４］

　実施例３−４：ケトンに対する還元的アミノ化反応による結合形成反応を適用した混合物ライブラリ合成の実践
　実施例３−４−１：混合物ｍｉｘＥＣ０６−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、３ｍＬのガラスバイアルに［表ＥＢＣ０６］に示す混合物ｍｉｘＥＢＣ０６−０１Ｒ（ｍｉｘＥＢ１２−０１ＲとｍｉｘＥＢ１８−０１Ｒの混合物、合計４２ｍｇ，担持量０．３８ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）とアニソール（１．０５ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７、４７．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）とＴｉ（ＯｔＢｕ）４（１２３μＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で２２時間振とうした。反応液を室温に冷却後、窒素雰囲気下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で２２．５時間振とうした。反応容器を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）を反応液へ添加した。得られた反応液とレジンの懸濁液をＭｅＯＨ（４ｍＬ）を使用してフィルター付きシリンジに移し（移しこみにＭｅＯＨを３回使用）、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩溶液（０．０５Ｍ、ＮＭＰ：水＝１：１溶液，４ｍＬ）で３回、水（４ｍＬ）で３回、半飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４ｍＬ）で３回、水（４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（４ｍＬ）で３回、ヘプタン（４ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下で乾燥し、［表ＥＣ０６］に示す標題混合物ｍｉｘＥＣ０６−０１Ｒを得た。
［表ＥＢＣ０６］

［表ＥＣ０６］

　実施例３−５：アミドカップリング反応による結合形成反応を適用した混合物ライブラリ合成の実践
　得られたエステル化合物に対して、以下に示した方法でエステルの脱保護を実施し、カルボン酸化合物を合成した。
　実施例３−５−１：ｍｉｘＥＣ０１−０１Ｒの合成

　１０ｍＬのガラスバイアルに［表ＥＢＣ０１］に示したｍｉｘＥＢＣ０１−０１Ｒ（２２化合物の混合物、合計２２６ｍｇ、担持量０．３８ｍｍｏｌ／ｇ，０．０８５９ｍｍｏｌ）にＮＭＰ（３．５２ｍＬ）とメタノール（０．８８ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１３２μＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加え室温で１５間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、水（４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔ／ＮＭＰ溶液（０．２Ｍ、４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（３ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＣ０１］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＣ０１−０１Ｒ）を得た。

［表ＥＢＣ０１］

［表ＥＣ０１］

　実施例３−５−１で合成したカルボン酸混合物に対して、以下に示した方法でアミドカップリング反応による結合形成反応を実施した。

　実施例３−５−２：ｍｉｘＥＣ０２−０１Ｒの合成

　１０ｍＬのガラスバイアルに［表ＥＣ０１］に示したｍｉｘＥＣ０１−０１Ｒ（２２化合物の混合物、合計２１０ｍｇ，担持量０．３８ｍｍｏｌ／ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（３．６ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７、５９．０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（７５μＬ、０．４７９ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（６５．２ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（４ｍＬ）で３回、ヘプタン（４ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＣ０２］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＣ０２−０１Ｒ）を得た。

　［表ＥＣ０２］に記載したように、このアミド化反応において、２化合物（ＥＣ０２−０７−０１ＲとＥＣ０２−０８−０１Ｒ）が合成されていないことをＬＣ−ＭＳの測定により同定している。目的の化合物が生成しているかどうかを、各工程で分析を実施し確認することで、「質の高い」ライブラリを供給する一例として例示する。

［表ＥＣ０２］

　実施例３−５−３：ｍｉｘＥＣ０３−０１Ｒの合成

　実施例３−５−２と同様の方法により、６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸アリル（ＢＢ２８）と［表ＥＣ０１］に示した混合物ｍｉｘＥＣ０１−０１Ｒを用いて、［表ＥＣ０３］に示した標題混合物ｍｉｘＥＣ０３−０１Ｒ）を得た。
　［表ＥＣ０３］に記載したように、このアミド化反応において、２化合物（ＥＣ０３−０７−０１ＲとＥＣ０３−０８−０１Ｒ）が合成されていないことをＬＣ−ＭＳの測定により同定している。目的の化合物が生成しているかどうかを、各工程で分析を実施し確認することで、「質の高い」ライブラリを供給する一例として例示する。

［表ＥＣ０３］

　実施例３−６：アミドカップリング反応、アシルスルホンアミドカップリング反応による結合形成反応を適用した混合物ライブラリ合成の実践
　実施例３−４ならびに実施例３−５にて合成したエステル化合物に対して、以下に示した方法でエステルの脱保護を実施し、カルボン酸化合物を合成した。
　実施例３−６−１：ｍｉｘＡＧ—Ｄ０１−０１Ｒの調製
　［表ＡＧ−Ｄ−０１］に示す混合物、ｍｉｘＥＣ０２−０１Ｒ（２００ｍｇ）、ｍｉｘＥＣ０３−０１Ｒ（２００ｍｇ）、ｍｉｘＥＣ０５−０１Ｒ（２３６ｍｇ）をガラスバイアル中に移し、実施例３−６−２にて使用する混合物ｍｉｘＡＧ—Ｄ０１−０１Ｒを得た。

［表ＡＧ−Ｄ−０１］

　実施例３−６−２：ｍｉｘＥＤ０１−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、３０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、［表ＡＧ−Ｄ−０１］に示す混合物：ｍｉｘＡＧ—Ｄ０１−０１Ｒ（０．３８ｍｍｏｌ／ｇ，６３６ｍｇ）、ＴＨＦ（１２．７ｍＬ，２０ｖ／ｗ）を加え、１時間室温下振とうした。窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（８４ｍｇ）、モルホリン（１０４μＬ）を加え、混合物を室温で３時間振とうした。レジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きカラムに移し、ＮＭＰ（１２．７ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１２．７ｍＬ）で３回、ＮＡＣ溶液（０．３Ｍ、ＮＭＰ：水＝５：１溶液，１２．７ｍＬ）で３回、マロン酸のＮＭＰ溶液（０．０５Ｍ、１２．７ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔのＮＭＰ溶液（０．２Ｍ、１２．７ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１２．７ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１２．７ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１２．７ｍＬ）で３回、ヘプタン（１２．７ｍＬ）で３回で繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題混合物（ｍｉｘＥＤ０１−０１Ｒ）を得た。得られた混合物に含まれる化合物の構造について、［表ＡＧ−Ｄ−０２］に示す。

　反応追跡は以下のように実施した。窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回繰り返して洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。
　反応３時間経過時の分析データ（生成物のＬＣＭＳと保持時間）について［表ＡＧ−Ｄ−０２］に示す。

　［表ＡＧ−Ｄ−０２］

　実施例３−６−３：混合物ｍｉｘＥＤ０２−０１Ｒの合成

　実施例３−６−２と同様の方法で、［表ＥＣ０６］に示した混合物ｍｉｘＥＣ０６−０１Ｒ（３２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて、［表ＥＤ０２］に示した標題混合物ｍｉｘＥＤ０２−０１Ｒを得た。

［表ＥＤ０２］

　実施例３−６−４：混合物ｍｉｘＥＤ０３−０１Ｒの合成

　窒素雰囲気下、８．０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、固相担持されたｔＢｕエステルの混合物：ｍｉｘＥＣ０４−０１Ｒ（０．３７ｍｍｏｌ／ｇ，２７６ｍｇ）、ＴＨＦ（４．１４ｍＬ，１５ｖ／ｗ）、ＭｅＯＨ（４１４μＬ，１．５ｖ／ｗ）を加え、１時間室温下振とうした。窒素雰囲気下、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、３８３μＬ）を加え、混合物を室温で８時間振とうした。レジンの懸濁液をＭｅＯＨを使用してフィルター付きカラムに移し、ＮＭＰ（５．５ｍＬ）で３回、水（５．５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５．５ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔのＮＭＰ溶液（０．２Ｍ、５．５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５．５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５．５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５．５ｍＬ）で３回で繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題混合物（ｍｉｘＥＤ０３−０１Ｒ）を得た。得られた混合物に含まれる化合物の構造について、［表ＡＧ−Ｄ−０３］に示す。
　反応追跡は以下のように実施した。窒素雰囲気下、レジンの懸濁液１０μＬをサンプリング後、フィルター付きピペットチップに移し、ＮＭＰ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回繰り返して洗浄した後、０．０５Ｍトリメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、ろ液をＮＭＰ（２５０μＬ）に溶解させ、その溶液（５０μＬ）をＭｅＣＮ（２５０μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。

［表ＡＧ−Ｄ−０３］

　実施例３−６−２、実施例３−６−３、実施例３−６−４において合成したカルボン酸混合物を以下の操作によってさらに混合した。

　実施例３−６−５：混合物ｍｉｘＥＤ０４−０１Ｒの調製
　［表ＡＧ−Ｄ−０４］に示す混合物、ｍｉｘＥＤ０１−０１Ｒ（４２１ｍｇ）、ｍｉｘＥＤ０２−０１Ｒ（２４ｍｇ）、ｍｉｘＥＤ０３−０１Ｒ（１５６ｍｇ）、をフィルター付きカラムに移し、ＮＭＰ（１２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１２ｍＬ）で３回、ヘプタン（１２ｍＬ）で３回で繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、実施例３−６−６~実施例３−６−１１にて使用する混合物ｍｉｘＥＤ０４−０１Ｒ（６０１ｍｇ）を得た。

［表ＡＧ−Ｄ−０４］

　実施例３−６−５で調製したカルボン酸化合物のｍｉｘＥＤ０４−０１Ｒに対して、以下に示した方法でアミドカップリング反応による結合形成反応を実施した。

　実施例３−６−６：ｍｉｘＥＤ０５−０１Ｒの合成

　１．５ｍＬのガラスバイアルに［表ＡＧ−Ｄ−０４］に示した混合物ｍｉｘＥＤ０４−０１Ｒ（１００　化合物が含まれうる混合物、５０ｍｇ，担持量０．３８ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（０．８５ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。ジエチルアミン（ＢＢ３０、５．９μＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（１７．８μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（１５．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２０時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（１．２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）で３回、ヘプタン（１．２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＤ０５］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＤ０５−０１Ｒ）を得た。

［表ＥＤ０５］

　実施例３−６−７：ｍｉｘＥＤ０６−０１Ｒ~ｍｉｘＥＤ０８−０１Ｒの合成
　実施例３−６−６と同様の方法で、ｍｉｘＥＤ０４−０１Ｒおよび［表ＬＢＢ０１］に示したアミン試薬、ＢＢ３１を用いて［表ＥＤ０６］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＤ０６−０１）を、ＢＢ３２を用いて［表ＥＤ０７］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＤ０７−０１）を、ＢＢ３３を用いて［表ＥＤ０８］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＤ０８−０１）をそれぞれ得た。

［表ＥＤ０６］

［表ＥＤ０７］

［表ＥＤ０８］

　実施例３−６−８：ｍｉｘＥＤ０９−０１Ｒの合成

　１．５ｍＬのガラスバイアルに［表ＡＧ−Ｄ−０４］に示した混合物ｍｉｘＥＤ０４−０１Ｒ（１００化合物が含まれうる混合物、５０ｍｇ，担持量０．３８ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（０．８５ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。１−アダマンチルメタンアミン塩酸塩（ＢＢ３４、１１．５ｍｇ、５７μｍｏｌ）、ＤＩＣ（１７．８μＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（１５．５ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２０時間振とうした。さらに、反応液にＤＩＰＥＡ（１０μＬ、５７μｍｏｌ）を加え、４０℃で２時間振とうし、反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移した。ＮＭＰ（１．２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）で３回、ヘプタン（１．２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＤ０９］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＤ０９−０１Ｒ）を得た。

［表ＥＤ０９］

　実施例３−６−９：混合物ｍｉｘＥＤ１０−０１Ｒの合成
　実施例３−６−８と同様の方法で、ｍｉｘＥＤ０４−０１Ｒおよび１−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（ＢＢ３５）を用いて、［表ＥＤ１０］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＤ１０−０１Ｒ）を得た。

［表ＥＤ１０］

　実施例３−６−５で調製したカルボン酸化合物のｍｉｘＥＤ０４−０１Ｒに対して、以下に示した方法でアシルスルホンアミドカップリング反応による結合形成反応を実施した。

　実施例３−６−１０：混合物ｍｉｘＥＤ１１−０１Ｒの合成

　１．５ｍＬのガラスバイアルに［表ＡＧ−Ｄ−０４］に示した混合物ｍｉｘＥＤ０４−０１Ｒ（１００化合物が含まれうる混合物、５０ｍｇ，担持量０．３９ｍｍｏｌ／ｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（０．７５ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。ＨＡＴＵ（４３．９ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン（１３．５μＬ、０．１１６ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃で３時間振とうした。メタンスルホンアミド（ＢＢ３６、１２．８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）とホスファゼンＰ１ｔＢｕ（７３．５μＬ，０．２８９ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃で３時間振とうした。ｎ−プロピルアミン（１６μＬ，０．１９３ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（１ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔ／ＮＭＰ（０．２Ｍ、１ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１ｍＬ）で３回、ヘプタン（１ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下で乾燥し、［表ＥＤ１１］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＤ１１−０１Ｒ）を得た。

［表ＥＤ１１］

　実施例３−６−１１：ｍｉｘＥＤ１２−０１Ｒ~ｍｉｘＥＤ１６−０１Ｒの合成
　実施例３−６−１０と同様の方法で、ｍｉｘＥＤ０４−０１Ｒおよび［表ＬＢＢ０２］に示したスルホンアミド試薬ＢＢ３７を用いて［表ＥＤ１２］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＤ１２−０１）を、ＢＢ３８を用いて［表ＥＤ１３］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＤ１３−０１）を、ＢＢ３９を用いて［表ＥＤ１４］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＤ１４−０１）を、ＢＢ４０を用いて［表ＥＤ１５］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＤ１５−０１）を、ＢＢ４１を用いて［表ＥＤ１６］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＤ１６−０１）ををそれぞれ得た。

［表ＥＤ１２］

［表ＥＤ１３］

［表ＥＤ１４］

［表ＥＤ１５］

［表ＥＤ１６］

　実施例３−７：固相からの切出し
　固相からの切出し実験を実施し、それぞれの混合物をＬＣ／ＭＳにて分析することで合成したライブラリの評価を行った。

　実施例３−７−１：ｍｉｘＥＤ０５（Ａ４Ｊ０１~Ａ４Ｊ１００）の合成

　窒素雰囲気下、２ｍＬのガラスバイアルに［表ＥＤ０５］に示した混合物ｍｉｘＥＤ０５−０１Ｒ（１００化合物が含まれうる混合物、４３．４ｍｇ，担持量０．３８ｍｍｏｌ／ｇ，１６．７μｍｏｌ）と１，２，３−トリメチルベンゼン／ＤＣＭ（０．０５６Ｍ、１０８５μＬ）を加え室温で１時間振とうした。ＴＦＡ（１０９μＬ、１．４１ｍｍｏｌを加え、室温で３時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＤＣＭ溶液を使用してフィルター付きシリンジに移し、窒素圧をかけてろ過し、ＤＭＩ（０．５ｍＬ）中に排出した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）で２回、ＤＭＩ（０．５ｍＬ）で２回、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）で２回、ＤＭＩ（０．５ｍＬ）で２回繰り返した。ろ液をＧｅｎｅｖａｃ（４０℃，低沸点溶媒の留去が終了したと検知されるまで５０−２００ｍｂａｒで減圧した後に、４０℃，＜０．５ｍｂａｒで１６時間）にて溶媒を減圧下留去し、［表ＥＥ０１］に示した標題混合物ｍｉｘＥＤ０５を得た。

［表ＥＥ０１］

　実施例３−７−２：混合物ｍｉｘＥＤ０２~１２の合成
　実施例３−７−１と同様の方法で、［表ＥＤ０６］~［表ＥＤ１６］に示した混合物を用いて、［表ＥＥ０２］~［表ＥＥ１２］に示す混合物を得た。すなわち、ｍｉｘＥＤ０６−０１Ｒを用いてｍｉｘＥＤ０６を、ｍｉｘＥＤ０７−０１Ｒを用いてｍｉｘＥＤ０７を、ｍｉｘＥＤ０８−０１Ｒを用いてｍｉｘＥＤ０８を、ｍｉｘＥＤ０９−０１Ｒを用いてｍｉｘＥＤ０９を、ｍｉｘＥＤ１０−０１Ｒを用いてｍｉｘＥＤ１０を、ｍｉｘＥＤ１１−０１Ｒを用いてｍｉｘＥＤ１１を、ｍｉｘＥＤ１２−０１Ｒを用いてｍｉｘＥＤ１２を、ｍｉｘＥＤ１３−０１Ｒを用いてｍｉｘＥＤ１３を、ｍｉｘＥＤ１４−０１Ｒを用いてｍｉｘＥＤ１４を、ｍｉｘＥＤ１５−０１Ｒを用いてｍｉｘＥＤ１５を、ｍｉｘＥＤ１６−０１Ｒを用いてｍｉｘＥＤ１６を、それぞれ得た。

［表ＥＥ０２］

［表ＥＥ０３］

［表ＥＥ０４］

［表ＥＥ０５］

［表ＥＥ０６］

［表ＥＥ０７］

［表ＥＥ０８］

［表ＥＥ０９］

［表ＥＥ１０］

［表ＥＥ１１］

［表ＥＥ１２］

　実施例３−７−１および３−７−２にて得られた混合物の重量について、［表ＡＧ−Ｅ—００］に示す。
［表ＡＧ−Ｅ−００］

　得られた混合物ｍｉｘＥＥ０１~ｍｉｘＥＥ１２のＬＣ／ＭＳによる分析結果を、［表ＡＧ−Ｅ—０１］~［ＡＧ−Ｅ—１２］に示す。分析条件ＳＭＤ−ＦＡ２５−ｌｏｎｇ−２５ｍｉｎにて分析し、ＵＶ面積は、ＵＶ波長３１９ｎｍにて確認した。また、［表ＡＧ−Ｅ—０１］~［ＡＧ−Ｅ—１２］に記載の項目について、［表ＡＧ−Ｅ—０１］を例に以下に説明する。
　表には、観測されたＵＶピークの保持時間（ｍｉｎ）、計算により算出したＵＶ面積（Ｃａｌ＿ＵＶ＿ａｒｅａ）、そのＵＶピーク中にて観測された（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳクロマトグラムにおけるＭＳピークの保持時間、ＵＶピークならびにＭＳピークに帰属された化合物の番号を記載している。ＵＶ面積については、複数の化合物が同一のＵＶピークに帰属された場合には、帰属された化合物数で均等に除した値を記載している。

　［表ＡＧ−Ｅ—０１］の場合、保持時間２．８４分のピーク中には（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６５０．２が観測されており、化合物Ａ４Ｊ０３５のみが帰属された。単一の化合物が帰属されたため、Ｃａｌ＿ＵＶ＿ａｒｅａに記載した数値は１化合物分に相当するＵＶ面積である。
　１００化合物が含まれうる混合物の中には、組成式ならびにＥｘａｃｔ　Ｍａｓｓが同一の化合物が複数含まれる場合がある。一例として、［表ＡＧ−Ｅ—０１］中、保持時間３．３２分のピーク中に観測されている（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６７４．３を示す化合物は、Ａ４Ｊ０３１、Ａ４Ｊ０７９、Ａ４Ｊ０９２の３つが該当するため、「帰属された化合物の番号」列には３つの化合物番号を記載している。さらに、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６７４．３は、４．６１分ならび８．５１分のＵＶピーク中にも観測されるため、３．３２分、４．６１分、８．５１分のいずれにもＡ４Ｊ３１、Ａ４Ｊ７９、Ａ４Ｊ９２を記載した。

　一方で、ある一定の保持時間に複数の化合物が溶出することも頻繁に起こりうる。この場合には、同一の保持時間を検出ＭＳごとに別の行として記載した。
例えば、［表ＡＧ−Ｅ—０１］中、３．８５分のＵＶピーク中には２つの（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７０４．３と６４８．２が検出された。そのため、保持時間３．８５分のＵＶピークを２行に渡って記載し、（Ｍ＋Ｈ）^＋＝７０４．３についてはＡ４Ｊ３２を、また（Ｍ＋Ｈ）^＋＝６４８．２についてはＡ４Ｊ８４を帰属した。この場合のＵＶ面積については、３．８５分のＵＶピーク中に２つの化合物が帰属されているため、該当ＵＶピークのＵＶ面積を２で除した数値をＣａｌ＿ＵＶ＿ａｒｅａに記載している。もう一つの例を示すと、５．８１分のＵＶピークの場合には４つの化合物（Ａ４Ｊ００９、Ａ４Ｊ０３６、Ａ４Ｊ０４７、Ａ４Ｊ０８６）が帰属されているため、該当ＵＶピークのＵＶ面積を４で除した数値をＣａｌ＿ＵＶ＿ａｒｅａに記載している。
　また、Ｃａｌ＿ＵＶの数値については、統計的処理により、中央値、平均値、標準偏差、７５パーセンタイル、２５パーセンタイル、上側境界値、下側境界値、外れ値の数、最大値、最小値を記載した。なお、上側境界値は［式ＡＨ０１］より、下側境界値は［式ＡＨ０２］から算出し、外れ値の数は［式ＡＨ０３］より算出した。

　［式ＡＨ０１］
　上側境界値＝７５パーセンタイル＋１．５×（７５パーセンタイル—２５パーセンタイル）
　［式ＡＨ０２］
　上側境界値＝２５パーセンタイル—１．５×（７５パーセンタイル—２５パーセンタイル）
　［式ＡＨ０３］
　外れ値の数＝（Ｃａｌ＿ＵＶ＞上側境界値）のデータ数＋（Ｃａｌ＿ＵＶ＜下側境界値）のデータ数

［表ＡＧ−Ｅ−０１］

［表ＡＧ−Ｅ−０２］

［表ＡＧ−Ｅ−０３］

［表ＡＧ−Ｅ−０４］

［表ＡＧ−Ｅ−０５］

［表ＡＧ−Ｅ−０６］

［表ＡＧ−Ｅ−０７］

［表ＡＧ−Ｅ−０８］

［表ＡＧ−Ｅ−０９］

［表ＡＧ−Ｅ−１０］

［表ＡＧ−Ｅ−１１］

［表ＡＧ−Ｅ−１２］

　［表ＡＧ−Ｅ—０１］~［ＡＧ−Ｅ—１２］に示した分析データより、ライブラリ化合物として設定した１，２００化合物のうち１，１５２化合物、すなわち９６％の化合物が合成され、混合物ライブラリ中に存在することが確認された。また、［表ＡＧ−Ｅ−１３］に示すように、合成された化合物の特定の波長（具体的には、３１９ｎｍ）でのＵＶ面積の比較結果から、各混合物内における最も面積の大きい化合物と最も面積の小さい化合物の差が９．６倍以内に抑制されていることが明らかになった。さらに統計処理によって外れ値を特定し、その外れ値を示す化合物を除いて同様の比を求めると、最大６．１倍であった。さらに、ＵＶ面積の大きい順、小さい順から３化合物ずつを除いた９０化合物を対象に同様の比を求めると、最大で４．７倍であった。つまり、ライブラリ化合物として設定した１，２００化合物のうち、９割に相当する１，０８０化合物をＵＶ面積（３１９ｎｍ）比４．７倍以内に収めながら合成を実施した。この結果は、ＵＶピーク中に重なっている化合物が存在する場合には均等にＵＶ面積を除していることから、分析データの一つの解析手法による結果であり、解析結果の一例を示したに過ぎない。
　しかしながら、ＵＶタグを含ませて化合物ライブラリ合成を実施することで、「意図したライブラリ化合物が合成されて混合物ライブラリ中に存在していること」ならびに「各ライブラリ化合物間の含量の差が小さいこと」を確認することが可能であることが明らかなり、品質の担保に関しての課題の解決策になることが確認できた。

［表ＡＧ−Ｅ−１３］

　本発明の手法により、一般的なライブラリ合成で考慮されているビルディングブロックの多様性とは異なり、本発明の着想であるビルディングブロック同士を反応に付すことにより生じるコアブロックとそれらをつなぐ連結部分（リンカー）のそれぞれに多様性を有するライブラリを、品質の担保を行ったうえで実施することが可能であることが示された。

　なお、ここで例示した混合物ライブラリの合成例は、生物学的評価試験に供する際の１つの単位集団である。同様の操作を別のビルディングブロック群、または別のリンカー形成反応を用いて並列に実施することによって、１つのライブラリ内の品質を担保しつつ、ライブラリ集合体として化合物の多様性を増加させることができる。

　実施例４；ＡＳ−ＭＳに供する化合物ライブラリ合成の実践例
　実施例３では、本発明の手法により、ビルディングブロック同士をつなぐ連結部分（リンカー）にも多様性を有するライブラリを、ライブラリを構成する各化合物の品質の確認を行ったうえで製造することが可能であることを示した。従来のライブラリがビルディングブロックの構造多様性のみに由来したファーマコフォアの多様性を発生させているのに対し、ファーマコフォアを形成するコアブロックのみならず、その間のリンカーも自在に選択できるライブラリとして、構造多様性の著しい拡大がなされたものである。

　実施例４では、実施例３で得た知見を活用した上で、ファーマコフォアを形成する「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」を掛け合わせたライブラリの合成について一例を示す。該ライブラリは、ヒットジェネレーションのスクリーニング手法の一つであるＡＳ−ＭＳにて、標的タンパクの一例として選択したＢｃｌ—２に対してのアフィニティを測定した（ＡＳ−ＭＳでのアフィニティ測定については、実施例５に記載）。ＡＳ−ＭＳによってアフィニティを有する化合物を同定することで、本発明のライブラリの製造方法が、上述の課題「ライブラリの多様性の確保」と「ライブラリの品質の担保」を満たす手法であることを確認した。該ライブラリに含む「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」について図２に示す。

　図２に示した「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」の組み合わせによる多様な化合物の中から、一例として１，２００化合物をライブラリ化合物として設定し、ライブラリの合成を実施した。なお、本手法にて提供されるライブラリがＡＳ−ＭＳでの評価において適切に機能することを確認する目的で、このライブラリの中に、実施例５にて示した方法で事前に合成し、実施例６にて示すＳＰＲによる結合評価を行った４化合物、Ｂ２Ｑ０４５−０１（Ｋ_Ｄ＝１．２μＭ）、Ｂ２Ｑ０４６−０１（Ｋ_Ｄ＝８．１μＭ）、Ｂ２ＱＲ０４５−０１（Ｋ_Ｄ＝＞２０μＭ）、Ｂ２Ｒ０４６−０１（Ｋ_Ｄ＝＞２０μＭ）を含ませるように設定した。事前に結合能を評価した化合物Ｂ２Ｑ０４５−０１、Ｂ２Ｑ０４６−０１、Ｂ２Ｒ０４５−０１、Ｂ２Ｒ０４６−０１は、文献（Ｅｘｐｅｒｔ　Ｏｐｉｎｉｏｎ　ｏｎ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｖｏｌｕｍｅ　３，Ｉｓｓｕｅ　９，２００８，１１２３−１１４３．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００８，５１（２１），ｐｐ　６９０２−６９１５．）により、Ｂｃｌ−２に対する結合能を維持すると推測された化合物であり、実際に結合が確認できた。

　ライブラリ合成にあたっては、各ビルディングブロックの導入後、すなわちリンカー形成反応後に、ビルディングブロック上に存在する反応性官能基の種類ごとに混合物を調製し、続くリンカー形成反応を実施する方法にて行った。以下にその方法を示し、「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」を掛け合わせたライブラリの製造方法の一例として示す。以下に示すライブラリ合成において、［表ＬＢＢ０２］に示すビルディングブロックを使用した。

［表ＬＢＢ０２］

　本実施例４においては、臭素化修飾Ｗａｎｇレジン；４−（ブロモメチル）フェノキシエチルポリスチレン（例えば、Ｍｅｒｃｋ社、２−（４−ブロモメチルフェノキシ）エチルポリスチレンに対して、担持した化合物を使用し、固相に担持された化合物の化合物番号の末尾に「−０２Ｒ」を表記した。実施例４中の表においては、固相担持された化合物における変換の反応においても切り出し後の化合物のみを表記していることもあり、「−０２Ｒ」を除いた化合物番号で表記していることもある。

　実施例４−１−１−Ａ：混合物ｍｉｘＥＧ０１−０２Ｒ~ｍｉｘＥＧ０４−０２Ｒ、ｍｉｘＥＧ１８−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、４ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＦ０１−０１−０２Ｒ（５７ｍｇ、担持量０．５５６ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、化合物ＥＦ０１−０２−０２Ｒ（４３ｍｇ、担持量０．７３３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１．９５ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ＢＢ０１）（１０７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（１．７Ｍ、２２８μＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液（０．０４Ｍ、３２３μＬ、１３μｍｏｌ）を加え、９０℃で２０時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＧ０１］に示した標題混合物を得た。用いたビルディングブロックと得られた混合物に含まれる化合物および反応時間についても［表ＥＧ０１］に示す。
　１．７ＭのＫ_３ＰＯ_４水溶液は、窒素雰囲気下５ｍＬのメスフラスコを使用し、Ｋ_３ＰＯ_４（１．８ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）を蒸留水でメスアップして調製した。

　実施例４−１−１−Ｂ：混合物ｍｉｘＥＧ０２−０２Ｒ~ｍｉｘＥＧ０４−０２Ｒ、ｍｉｘＥＧ１８−０２Ｒの合成
　化合物ＥＦ０１−０１−０２Ｒ（５７ｍｇ、担持量０．５５６ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）と化合物ＥＦ０１−０２−０２Ｒ（４３ｍｇ、担持量０．７３３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）と表ＬＢＢ０２に示したボロン酸またはボロン酸エステル試薬（ＢＢ０２~０４、１８）を用いて、実施例４−１−１—Ａと同様の方法で［表ＥＧ０１］に示した標題混合物を合成した。用いたビルディングブロックと得られた混合物に含まれる化合物および反応時間についても［表ＥＧ０１］に示す。

［表ＥＧ０１］

　実施例４−１−２—Ａ：混合物ｍｉｘＥＧ０５−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、４ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＦ０１−０１−０２Ｒ（５７ｍｇ、担持量０．５５６ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、化合物ＥＦ０１−０２−０２Ｒ（４３ｍｇ、担持量０．７３３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１．９５ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、（４−メトキシカルボニルナフタレン−１−イル）ボロン酸（ＢＢ０５）（１７８ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（１．７Ｍ、２２８μＬ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液（０．０４Ｍ、３２３μＬ、１３μｍｏｌ）を加え、９０℃で２０時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＧ０５］に示した標題混合物を得た。用いたビルディングブロックと得られた混合物に含まれる化合物および反応時間についても［表ＥＧ０５］に示す。

　実施例４−１−２—Ｂ：混合物ｍｉｘＥＧ０６−０２Ｒの合成
　化合物ＥＦ０１−０１−０２Ｒ（５７ｍｇ、担持量０．５５６ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）と化合物ＥＦ０１−０２−０２Ｒ（４３ｍｇ、担持量０．７３３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）と表ＬＢＢ０２に示した［１−［３−エトキシカルボニル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ピラゾル−４−イル］ボロン酸（ＢＢ０６）を用いて、実施例４−１−２—Ａと同様の方法で［表ＥＧ０５］に示した標題混合物を合成した。用いたビルディングブロックと得られた混合物に含まれる化合物および反応時間についても［表ＥＧ０５］に示す。

　［表ＥＧ０５］

　実施例４−１−３−Ａ：混合物ｍｉｘＥＧ０７−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、３ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＦ０１−０１−０２Ｒ（５７ｍｇ、担持量０．５５６ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、化合物ＥＦ０１−０２−０２Ｒ（４３ｍｇ、担持量０．７３３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１．４ｍＬ）と水（７２μＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、（４−ホルミル−２−メチルフェニル）ボロン酸（ＢＢ０７）（６３．５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３のＮＭＰ溶液（０．０４Ｍ、３２３μＬ、１３μｍｏｌ）を加え、９０℃で２１時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＧ０７］に示した標題混合物を得た。用いたビルディングブロックと得られた混合物に含まれる化合物および反応時間についても［表ＥＧ０７］に示す。

　実施例４−１−３−Ｂ：混合物ｍｉｘＥＧ０８−０２Ｒ~ｍｉｘＥＧ１７−０２Ｒの合成
　化合物ＥＦ０１−０１−０２Ｒ（５７ｍｇ、担持量０．５５６ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、化合物ＥＦ０１−０２−０２Ｒ（４３ｍｇ、担持量０．７３３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）と［表ＬＢＢ０２］に示したボロン酸またはボロン酸エステル試薬（ＢＢ０８~１７）を用いて、実施例４−１−３−Ａと同様の方法で［表ＥＧ０７］に示した標題混合物を合成した。用いたビルディングブロックと得られた混合物に含まれる化合物および反応時間についても［表ＥＧ０７］に示す。。

［表ＥＧ０７］

　実施例４−１−４—Ａ：混合物ｍｉｘＥＧ１９−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、４ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＦ０１−０１−０２Ｒ（５７ｍｇ、担持量０．５５６ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、化合物ＥＦ０１−０２−０２Ｒ（４３ｍｇ、担持量０．７３３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１．８ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、（２−フルオロ−４−ホルミルフェニル）ボロン酸（ＢＢ１９）（６５ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４−Ｈ_２Ｏ（８９ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、ピナコール（４５．７ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３の１，４−ジオキサン溶液（０．０４Ｍ、３２３μＬ、１３μｍｏｌ）を加え、９０℃で２２時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＧ１９］に示した標題混合物を得た。用いたビルディングブロックと得られた混合物に含まれるの化合物および反応時間についても［表ＥＧ１９］に示す。

　実施例４−１−４—Ｂ：混合物ｍｉｘＥＧ２０−０２Ｒの合成
　化合物ＥＦ０１−０１−０２Ｒ（５７ｍｇ、担持量０．５５６ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、化合物ＥＦ０１−０２−０２Ｒ（４３ｍｇ、担持量０．７３３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）と表ＬＢＢ０２に示した３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（ＢＢ２０）を用いて、実施例４−１−４—Ａと同様の方法で［表ＥＧ１９］に示した標題混合物を合成した。用いたビルディングブロックと得られた混合物に含まれる化合物および反応時間についても［表ＥＧ１９］に示す。

［表ＥＧ１９］

　実施例４−１−５：混合物ｍｉｘＥＧ２１−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、４ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＦ０１−０１−０２Ｒ（５７ｍｇ、担持量０．５５６ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、化合物ＥＦ０１−０２−０２Ｒ（４３ｍｇ、担持量０．７３３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）と４−ＭｅＴＨＰ（１．８ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、［３−ホルミル−５−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（ＢＢ２１）（８４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｎａ_２ＣＯ_３（４１ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）、Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３の４−ＭｅＴＨＰ溶液（０．０４Ｍ、３２３μＬ、１３μｍｏｌ）と水（７５μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で２２時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＧ２１］に示した標題混合物ｍｉｘＥＧ２１−０２Ｒを得た。用いたビルディングブロックと得られた混合物に含まれるの化合物および反応時間についても［表ＥＧ２１］に示す。

［表ＥＧ２１］

　実施例４−１−６：混合物ｍｉｘＥＧ２２−０２Ｒの合成
　化合物ＥＦ０１−０１−０２Ｒ（５７ｍｇ、担持量０．５５６ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、化合物ＥＦ０１−０２−０２Ｒ（４３ｍｇ、担持量０．７３３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）と［表ＬＢＢ０２］に示したボロン酸試薬（ＢＢ２２）を用いて、実施例４−１−５と同様の方法で合成し、［表ＥＧ２２］に示した標題混合物ｍｉｘＥＧ２２−０２Ｒを得た。用いたビルディングブロックと得られた混合物に含まれる化合物および反応時間についても［表ＥＧ２２］に示す。

［表ＥＧ２２］

　実施例４−１−７−Ａ：混合物ｍｉｘＥＧ２３−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、３ｍＬのガラスバイアルに化合物ＥＦ０１−０１−０２Ｒ（５７ｍｇ、担持量０．５５６ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）と化合物ＥＦ０１−０２−０２Ｒ（４３ｍｇ、担持量０．７３３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１．１１ｍＬ）とジイソプロピルアミン（１８８μＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、２−エチニルベンズアルデヒド（ＢＢ２３）（１７４ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（０．１Ｍ、２００μＬ、２０μｍｏｌ）を加えた後、８０℃で３９時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＡＣ（１０ｍｇ／ｍＬ）入りＮＭＰ：水（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＧ２３］に示した標題混合物を得た。用いたビルディングブロックと得られた混合物に含まれる化合物および反応時間についても［表ＥＧ２３］に示す。
　ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４のＮＭＰ溶液（０．１Ｍ）は、窒素雰囲気下、３ｍＬのガラスバイアルにＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（８６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）にＮＭＰ（１ｍＬ）を加えて振とうすることで溶解し調製した。

　実施例４−１−７−Ｂ：混合物ｍｉｘＥＧ２４−０２Ｒ~ｍｉｘＥＧ２６−０２Ｒの合成
　化合物ＥＦ０１−０１−０２Ｒ（５７ｍｇ、担持量０．５５６ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）、化合物ＥＦ０１−０２−０２Ｒ（４３ｍｇ、担持量０．７３３ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２ｍｍｏｌ）と［表ＬＢＢ０２］に示したアセチレン試薬（ＢＢ２３~２６）を用いて、実施例４−１−７−Ａと同様の方法で［表ＥＧ２３］に示した標題混合物を合成した。用いたビルディングブロックと得られた混合物に含まれる化合物および反応時間についても［表ＥＧ２３］に示す。

［表ＥＧ２３］

　実施例４—２−１：混合物ｍｉｘＥＨ０１−０２Ｒの合成

　１０ｍＬのガラスバイアルに［表ＥＧＨ０１］に示した混合物ｍｉｘＥＧＨ０１−０２Ｒ（２２０ｍｇ、担持量０．６５１ｍｍｏｌ／ｇ，０．１４３ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（５．３ｍＬ）とメタノール（１．３ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ、１９８μＬ、０．９９２ｍｍｏｌ）を加え室温で１７間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、水（４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔ／ＮＭＰ溶液（０．２Ｍ、４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（３ｍＬ）で３回、ヘプタン（４ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＨ０１］に示した標題混合物（ｍｉｘＥＨ０１−０２Ｒ）を得た。得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＨ０１］に示す。

［表ＥＧＨ０１］混合物ｍｉｘＥＧＨ０１−０２Ｒ

［表ＥＨ０１］混合物番号：ｍｉｘＥＨ０１−０２Ｒ、切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＨ０１

　実施例４—２−２：混合物ｍｉｘＥＨ０２−０２Ｒの合成

　８ｍＬのガラスバイアルに［表ＥＨ０１］に示した混合物ｍｉｘＥＨ０１−０２Ｒ（１７３ｍｇ、担持量０．６５１ｍｍｏｌ／ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（４．４ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７、８３ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（１０６μＬ、０．６７７ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（９２ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２０時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（４ｍＬ）で３回、ヘプタン（４ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＨ０２］に示した標題混合物を得た。得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＨ０２］に示す。
　実施例３−５−２の結果から、このアミド化反応において、［表ＥＨ０２］に記載した化合物のうち２化合物（ＥＨ０２−０７−０２ＲとＥＨ０２−０８−０２Ｒ）が欠損している可能性がある。

［表ＥＨ０２］混合物番号：ｍｉｘＥＨ０２−０２Ｒ；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＨ０２

　実施例４—２−３：混合物ｍｉｘＥＨ０３−０２Ｒの合成

　実施例４—２−２と同様の方法により、６−（ピペラジン−１−イル）ピリダジン−３−カルボン酸アリル（ＢＢ２８）と［表ＥＨ０１］に示した混合物ｍｉｘＥＨ０１−０２Ｒ（１７５ｍｇ、担持量０．６５１ｍｍｏｌ／ｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）を用いて、［表ＥＨ０３］に示した標題混合物を得た。得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＨ０３］に示す。
　実施例３−５−３の結果から、このアミド化反応において、［表ＥＨ０３］に記載した化合物のうち２化合物（ＥＨ０３−０７−０２ＲとＥＨ０３−０８−０２Ｒ）が欠損している可能性がある。

［表ＥＨ０３］混合物番号：ｍｉｘＥＨ０３−０２Ｒ；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＨ０３

　実施例４—２−４：混合物ｍｉｘＥＨ０４−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、［表ＥＧＨ０４］に示すｍｉｘＥＧ０７−０２Ｒ（２０．３ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ０８−０２Ｒ（２１．０ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ０９−０２Ｒ（２１．６ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ１０−０２Ｒ（１９．８ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ１３−０２Ｒ（２０．６ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ１４−０２Ｒ（２１．１ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ１５−０２Ｒ（２０．５ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ１６−０２Ｒ（２０．５ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ１７−０２Ｒ（２０．５ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ１９−０２Ｒ（２０．１ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ２１−０２Ｒ（２１．９ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ２２−０２Ｒ（２０．４ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ２３−０２Ｒ（２０．６ｍｇ）を１０ｍＬのスクリューキャップバイアルに移し、本実施例にて使用する固相担持された芳香族アルデヒドの混合物：ｍｉｘＥＧＨ０４−０２Ｒ（２６５ｍｇ、担持量０．６５１ｍｍｏｌ／ｇ，０．１７２ｍｍｏｌ）とした。ＤＣＥ（５．５７ｍＬ，２１ｖ／ｗ）を加え、１時間室温下振とうした。窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル　６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキシラート（ＢＢ２９）（１３７ｍｇ）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（３３３μＬ）を加え、混合物を６０℃で１時間振とうした。その後、窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３９ｍｇ）ならびに２ｖ／ｖ％ＡｃＯＨのＤＣＥ溶液（２．３９ｍＬ）を加え、混合物を室温で２０時間振とうした。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を反応液へ添加した後に、レジンの懸濁液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）を使用してフィルター付きシリンジに移し（合計６回繰り返した）、ＭｅＯＨ（５．３ｍＬ）、ＮＭＰ（５．３ｍＬ）で３回、ＮａＨＣＯ_３溶液（０．１５Ｍ、ＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ＝１：５溶液，５．３ｍＬ）で３回、水（５．３ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５．３ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５．３ｍＬ）で３回、ヘプタン（５．３ｍＬ）で３回で繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題混合物ｍｉｘＥＨ０４−０２Ｒを得た。混合物に含まれる化合物について、［表ＥＨ０４］に示す。

［表ＥＧＨ０４］混合物番号：ｍｉｘＥＧＨ０４−０２Ｒ；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＧＨ０４

［表ＥＨ０４］混合物番号：ｍｉｘＥＨ０４−０２Ｒ；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＨ０４

　実施例４—２−５：混合物ｍｉｘＥＨ０５−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、［表ＥＧＨ０４］に示すｍｉｘＥＧ０７−０２Ｒ（２０．１ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ０８−０２Ｒ（２０．３ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ０９−０２Ｒ（２０．４ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ１０−０２Ｒ（２０．３ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ１３−０２Ｒ（２０．８ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ１４−０２Ｒ（２０．６ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ１５−０２Ｒ（２０．１ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ１６−０２Ｒ（２０．０ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ１７−０２Ｒ（２０．３ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ１９−０２Ｒ（２０．８ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ２１−０２Ｒ（２０．５ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ２２−０２Ｒ（２０．８ｍｇ）、ｍｉｘＥＧ２３−０２Ｒ（２０．６ｍｇ）を１０ｍＬのスクリューキャップバイアルに移し、本実施例にて使用する固相担持された芳香族アルデヒドの混合物：ｍｉｘＥＧＨ０４−０２Ｒ（２６０ｍｇ、担持量０．６５１ｍｍｏｌ／ｇ）とした。ＤＣＥ（５．４６ｍＬ，２１ｖ／ｗ）を加え、１時間室温下振とうした。窒素雰囲気下、アリル　６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキシラート（ＢＢ２７）（１２５ｍｇ）、Ｔｉ（ＯｔＢｕ）_４（３１７μＬ）を加え、混合物を６０℃で１時間振とうした。その後、窒素雰囲気下、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４３０ｍｇ）ならびに２ｖ／ｖ％ＡｃＯＨのＤＣＥ溶液（２．３４ｍＬ）を加え、混合物を５０℃で３時間振とうした。室温に冷却した後に、レジンの懸濁液をＭｅＯＨ（１ｍＬ）を使用してフィルター付きカラムに移し（合計６回繰り返した）、ＭｅＯＨ（５．３ｍＬ）、ＮＭＰ（５．３ｍＬ）で３回、ＮａＨＣＯ３溶液（０．１５Ｍ、ＮＭＰ：Ｈ２Ｏ＝１：５溶液，５．３ｍＬ）で３回、水（５．３ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５．３ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５．３ｍＬ）で３回、ヘプタン（５．３ｍＬ）で３回で繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、［表ＥＨ０５］に示した標題混合物ｍｉｘＥＨ０５−０２Ｒを得た。混合物に含まれる化合物について、［表ＥＨ０５］に示す。

［表ＥＨ０５］混合物番号：ｍｉｘＥＨ０５−０２Ｒ；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＨ０５

　実施例４—２−６：混合物ｍｉｘＥＨ０６−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、５ｍＬのガラスバイアルに［表ＥＧＨ０６］に示した混合物ｍｉｘＥＧＨ０６−０２Ｒ（６０ｍｇ、担持量０．６４５ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）を用いて、とアニソール（２．２５ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸アリル（ＢＢ２７、１１４ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）とＴｉ（ＯｔＢｕ）_４（２９９μＬ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で２０時間振とうした。反応液を室温に冷却後、窒素雰囲気下でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２４６ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で２０時間振とうした。反応容器を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）を反応液へ添加した。得られた反応液とレジンの懸濁液をＭｅＯＨを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（１．２ｍＬ）で３回、Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩溶液（０．０５Ｍ、ＮＭＰ：水＝１：１溶液，１．２ｍＬ）で３回、水（１．２ｍＬ）で３回、半飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（１．２ｍＬ）で３回、水（１．２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１．２ｍＬ）で６９回、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）で３回、ヘプタン（１．２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下で乾燥し、［表ＥＨ０６］に示した標題混合物を得た。
　得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＨ０６］に示す。

［表ＥＧＨ０６］混合物番号：ｍｉｘＥＧＨ０６−０２Ｒ；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＧＨ０６

［表ＥＨ０６］混合物番号：ｍｉｘＥＨ０６−０２Ｒ；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＨ０６

　実施例４—３−１：混合物ｍｉｘＥＩ０１−０２Ｒの合成

窒素雰囲気下、８ｍＬのスクリューキャップバイアルに、［表ＥＨ０２］に示した混合物ｍｉｘＥＨ０２−０２Ｒ（１７４ｍｇ、担持量０．６５１ｍｍｏｌ／ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５．２ｍＬ）を加え、１時間室温下振とうした。窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（３９．３ｍｇ、３４μｍｏｌ）、モルホリン（４９．４μＬ、０．５６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間４５分振とうした。レジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きカラムに移し、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で３回、ＮＡＣ溶液（０．３Ｍ、ＮＭＰ：水＝５：１溶液，４ｍＬ）で３回、マロン酸のＮＭＰ溶液（０．０５Ｍ、４ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔのＮＭＰ溶液（０．２Ｍ、４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（４ｍＬ）で３回、ヘプタン（４ｍＬ）で３回で繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題混合物を得た。得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＩ０１］に示す。

［表ＥＩ０１］混合物番号：ｍｉｘＥＩ０１−０２Ｒ；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ０１

　実施例４—３−２：混合物ｍｉｘＥＩ０２−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、８ｍＬのガラスバイアルに、［表ＥＨ０３］に示した混合物ｍｉｘＥＨ０３−０２Ｒ（１７４ｍｇ、担持量０．６５１ｍｍｏｌ／ｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（５．２ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（６．６ｍｇ、５．６６μｍｏｌ）とモルホリン（３４．５μＬ、０．３９７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間４５分振とうした。レジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きカラムに移し、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で３回、ＮＡＣ溶液（０．３Ｍ、ＮＭＰ：水＝５：１溶液，４ｍＬ）で３回、マロン酸のＮＭＰ溶液（０．０５Ｍ、４ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔのＮＭＰ溶液（０．２Ｍ、４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（４ｍＬ）で３回、ヘプタン（４ｍＬ）で３回で繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、［表ＥＩ０２］に示した標題混合物を得た。得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＩ０２］に示す。

［表ＥＩ０２］混合物番号ｍｉｘＥＩ０２−０２Ｒ；切り出し後の混合物番号ｍｉｘＥＩ０２

　実施例４—３−３：混合物ｍｉｘＥＩ０３−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、１０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、［表ＥＨ０５］に示した混合物ｍｉｘＥＨ０５−０２Ｒ（２６０ｍｇ、担持量０．６５１ｍｍｏｌ／ｇ，０．１６９ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（７．８ｍＬ）を加え、１時間室温下振とうした。窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５８．７ｍｇ、５１μｍｏｌ）、モルホリン（７３．７μＬ、０．８４６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間４５分振とうした。レジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きカラムに移し、ＮＭＰ（６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）で３回、ＮＡＣ溶液（０．３Ｍ、ＮＭＰ：水＝５：１溶液，６ｍＬ）で３回、マロン酸のＮＭＰ溶液（０．０５Ｍ、６ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔのＮＭＰ溶液（０．２Ｍ、６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（６ｍＬ）で３回、ヘプタン（６ｍＬ）で３回繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題混合物を得た。得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＩ０３］に示す。

［表ＥＩ０３］混合物番号：ｍｉｘＥＩ０３−０２Ｒ；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ０２

　実施例４—３−４：混合物ｍｉｘＥＩ０４−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、８．０ｍＬのスクリューキャップバイアルに、［表ＥＨ０４］に示す混合物ｍｉｘＥＨ０４−０２Ｒ（３００ｍｇ、担持量０．６５１ｍｍｏｌ／ｇ）、ＴＨＦ（８．０７ｍＬ，２７ｖ／ｗ）、ＭｅＯＨ（８０７μＬ，２．７ｖ／ｗ）を加え、１時間室温下振とうした。窒素雰囲気下、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｍ、７８１μＬ）を加え、混合物を室温で８時間振とうした。レジンの懸濁液をＭｅＯＨを使用してフィルター付きカラムに移し、ＮＭＰ（６．０ｍＬ）で３回、Ｈ_２Ｏ（６．０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（６．０ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔのＮＭＰ溶液（０．２Ｍ、６．０ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（６．０ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（６．０ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）で３回、ヘプタン（６．０ｍＬ）で３回で繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題混合物ｍｉｘＥＩ０４−０２Ｒを得た。得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＩ０４］に示す。

［表ＥＩ０４］混合物番号：ｍｉｘＥＩ０４−０２Ｒ；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ０４

　実施例４—３−５：混合物ｍｉｘＥＩ０５−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、２ｍＬのスクリューキャップバイアルに、［表ＥＨ０６］に示した混合物ｍｉｘＥＨ０６−０２Ｒ（５０ｍｇ、担持量０．６４５ｍｍｏｌ／ｇ，３２μｍｏｌ）とＴＨＦ（１．５ｍＬ）を加え、１時間室温下振とうした。窒素雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（１１．２ｍｇ、９．６８μｍｏｌ）、モルホリン（１４．１μＬ、０．１６１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間振とうした。レジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きカラムに移し、ＮＭＰ（１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で３回、ＮＡＣ溶液（０．３Ｍ、ＮＭＰ：水＝５：１溶液，１ｍＬ）で３回、マロン酸のＮＭＰ溶液（０．０５Ｍ、１ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔのＮＭＰ溶液（０．２Ｍ、１ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１ｍＬ）で３回、ヘプタン（１ｍＬ）で３回で繰り返し洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題混合物を得た。得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＩ０５］に示す。

［表ＥＩ０５］混合物番号：ｍｉｘＥＩ０５−０２Ｒ；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ０５

　実施例４—３−６：混合物ｍｉｘＥＩ０６−０２Ｒの合成

　［表ＥＩ０１］、［表ＥＩ０２］、［表ＥＩ０３］、［表ＥＨ０４］、［表ＥＩ０５］に示した混合物ｍｉｘＥＩ０１−０２Ｒ（１５５．９ｍｇ、担持量０．６５１ｍｍｏｌ／ｇ，０．１０１ｍｍｏｌ）、ｍｉｘＥＩ０２−０２Ｒ（１５３．５ｍｇ、担持量０．６５１ｍｍｏｌ／ｇ，９９．９μｍｏｌ）、ｍｉｘＥＩ０３−０２Ｒ（１８２．５ｍｇ、担持量０．６５１ｍｍｏｌ／ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、ｍｉｘＥＩ０４−０２Ｒ（１８２．９ｍｇ、担持量０．６５１ｍｍｏｌ／ｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、ｍｉｘＥＩ０５−０２Ｒ（２８．６ｍｇ、担持量０．６４５ｍｍｏｌ／ｇ，１８．４μｍｏｌ）を用いて、実施例３−６−５と同様の方法で調整し、［表ＥＩ０６］に示した標題混合物ｍｉｘＥＩ０６−０２Ｒ（７０３ｍｇ、担持量０．６４８ｍｍｏｌ／ｇ，０．４５６ｍｍｏｌ）を得た。

［表ＥＩ０６］混合物番号：ｍｉｘＥＩ０６−０２Ｒ；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ０６

　実施例４—３−７：混合物ｍｉｘＥＩ０７−０２Ｒの合成

　２ｍＬのガラスバイアルに、［表ＥＩ０６］に示した混合物ｍｉｘＥＩ０６−０２Ｒ（５０ｍｇ、担持量０．６４８ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２４ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１．２８ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。ジエチルアミン（ＢＢ３０、１０．１μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（３０．３μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（２６．５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で２２時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（１．２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）で３回、ヘプタン（１．２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＩ０７］に示した標題混合物を得た。得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＩ０７］に示す。

［表ＥＩ０７］混合物番号：ｍｉｘＥＩ０７−０２Ｒ；使用したアミン試薬：ＢＢ３０；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ０７

　実施例４—３−８：混合物ｍｉｘＥＩ０８−０２Ｒ~ｍｉｘＥＩ１０−０２Ｒの合成
　［表ＥＩ０６］に示した混合物ｍｉｘＥＩ０６−０２Ｒ（５０ｍｇ、担持量０．６４８ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２４ｍｍｏｌ）とアミン試薬（ＢＢ３１~ＢＢ３３）を用いて、実施例４—３−７と同様の方法で合成し、［表ＥＩ０８］~［表ＥＩ１０］に示した標題混合物を得た。得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＩ０８］~［表ＥＩ１０］に示す。

［表ＥＩ０８］混合物番号：ｍｉｘＥＩ０８−０２Ｒ；使用したアミン試薬：ＢＢ３１；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ０８

　［表ＥＩ０９］混合物番号：ｍｉｘＥＩ０９−０２Ｒ；使用したアミン試薬：ＢＢ３２；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ０９

［表ＥＩ１０］混合物番号：ｍｉｘＥＩ１０−０２Ｒ；使用したアミン試薬：ＢＢ３３；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ１０

　実施例４—３−９：混合物ｍｉｘＥＩ１１−０２Ｒの合成

　２ｍＬのガラスバイアルに、［表ＥＩ０６］に示した混合物ｍｉｘＥＩ０６−０２Ｒ（５０ｍｇ、担持量０．６４８ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２４ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１．２８ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。１−アダマンチルメタンアミン塩酸塩（ＢＢ３４、１９．６ｍｇ、９７μｍｏｌ）、ＤＩＣ（３０．３μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｔ（２６．５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１７μＬ、９７μｍｏｌ）を加え、４０℃で２２時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰ溶液を使用してフィルター付きシリンジに移した。ＮＭＰ（１．２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）で３回、ヘプタン（１．２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、［表ＥＩ１１］に示した標題混合物を得た。得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＩ１１］に示す。

［表ＥＩ１１］混合物番号：ｍｉｘＥＩ１１−０２Ｒ；使用したアミン試薬：ＢＢ３４；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ１１

　実施例４—３−１０：混合物ｍｉｘＥＩ１２−０２Ｒの合成
　［表ＥＩ０６］に示した混合物ｍｉｘＥＩ０６−０２Ｒ（５０ｍｇ、担持量０．６４８ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２４ｍｍｏｌ）と１−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（ＢＢ３５）を用いて、実施例４−３−９と同様の方法で合成し［表ＥＩ１２］に示した標題混合物を得た。得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＩ１２］に示す。

［表ＥＩ１２］混合物番号：ｍｉｘＥＩ１２−０２Ｒ；使用したアミン試薬：ＢＢ３５；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ１２

　実施例４—３−１１：混合物ｍｉｘＥＩ１３−０２Ｒの合成

　２ｍＬのガラスバイアルに、［表ＥＩ０６］に示した混合物ｍｉｘＥＩ０６−０２Ｒ（５０ｍｇ、担持量０．６４８ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２４ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１．１３ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。ＨＡＴＵ（７３．９ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン（２２．６μＬ、０．１９４ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃で３時間振とうした。メタンスルホンアミド（ＢＢ３６、２１．６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）とホスファゼンＰ１ｔＢｕ（１２４μＬ，０．４８６ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃で１８時間振とうした。ｎ−プロピルアミン（２７μＬ，０．３２４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰを使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（１．２ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔ／ＮＭＰ（０．２Ｍ、１．２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１．２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１．２ｍＬ）で３回、ヘプタン（１．２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下で乾燥し、［表ＥＩ１３］に示した標題混合物を得た。得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＩ１３］に示す。

［表ＥＩ１３］混合物番号：ｍｉｘＥＩ１３−０２Ｒ；使用したスルホンアミド試薬：ＢＢ３６；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ１３

　実施例４—３−１２：混合物ｍｉｘＥＩ１４−０２Ｒ~ｍｉｘＥＩ１８−０２Ｒの合成
　［表ＥＩ０６］に示した混合物ｍｉｘＥＩ０６−０２Ｒ（５０ｍｇ、担持量０．６４８ｍｍｏｌ／ｇ，０．０３２４ｍｍｏｌ）とアミン試薬（ＢＢ３７~３８、４０~４２）を用いて、実施例４—３−１１と同様の方法で合成し、［表ＥＩ１４］~［表ＥＩ１８］に示した標題混合物を得た。得られた混合物に含まれる化合物について、［表ＥＩ１４］~［表ＥＩ１８］に示す。

［表ＥＩ１４］ｍｉｘＥＩ１４−０２Ｒ；使用したスルホンアミド試薬：ＢＢ３７；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ１４

［表ＥＩ１５］ｍｉｘＥＩ１５−０２Ｒ；使用したスルホンアミド試薬：ＢＢ３８；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ１５

［表ＥＩ１６］ｍｉｘＥＩ１６−０２Ｒ；使用したスルホンアミド試薬：ＢＢ４０；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ１６

［表ＥＩ１７］ｍｉｘＥＩ１７‐０２Ｒ；使用したスルホンアミド試薬：ＢＢ４１；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ１７

［表ＥＩ１８］ｍｉｘＥＩ１８‐０２Ｒ；使用したスルホンアミド試薬：ＢＢ４２；切り出し後の混合物番号：ｍｉｘＥＩ１８

　実施例４—４−１：混合物ｍｉｘＥＪ０１の合成

　窒素雰囲気下、１．６ｍＬのガラスバイアルに［表ＥＩ０７］に示した混合物ｍｉｘＥＩ０７−０２Ｒ（１００化合物が含まれうる混合物、４９．２ｍｇ，担持量０．６４８ｍｍｏｌ／ｇ，３１．９μｍｏｌ）と１，２，３−トリメチルベンゼン／ＤＣＭ（０．２３Ｍ７００μＬ）を加え室温で１時間振とうした。ＴＦＡ（３００μＬ、３．８９ｍｍｏｌを加え、室温で３時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＤＣＭ溶液を使用してフィルター付きシリンジに移し、ＤＭＩ（０．５ｍＬ）を入れておいた試験管へ窒素圧をかけてろ過した。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）で二回、ＤＭＩ（０．５ｍＬ）で二回、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）で二回、ＤＭＩ（０．５ｍＬ）で二回繰り返した。ろ液をＧｅｎｅｖａｃ（４０℃，低沸点溶媒の留去が終了したと検知されるまで５０−２００ｍｂａｒで減圧した後に、４０℃，＜０．５ｍｂａｒで１６時間）にて溶媒を減圧下留去し、［表ＥＩＪ０１］に示した標題混合物ｍｉｘＥＪ０１を得た。分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−ｌｏｎｇ−２５ｍｉｎにて分析し、ＵＶ面積は、ＵＶ波長２９０ｎｍにて確認した。なお混合物の分析結果について、［表ＥＪ０１］に示す。

［表ＥＩＪ０１］

　［表ＥＪ０１］には、観測されたＵＶピークの保持時間（ｍｉｎ）、そのＵＶピーク中にて観測された（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳクロマトグラムにおけるＭＳピークの保持時間、ＵＶピークならびにＭＳピークに帰属された化合物の番号を記載している。実施例４−２−２で２化合物、および実施例４−２−３で２化合物が欠損している可能性があることから、表［ＥＩＪ０１］に示した１００化合物の内、４化合物が欠損している可能性がある。なお、ＭＳピークのｍ／ｚについては小数点以下３桁目までを確認しているが、［表ＥＪ０１］中の表記においては小数点以下の０を省略して記載していることもある。例えば、「５８７．０００」の場合「５８７」、「５８７．１００」の場合「５８７．１」、「５８７．１２０」の場合「５８７．１２」と表記していることもある。また、ＭＳピークの保持時間については小数点以下３桁目までを、ＵＶピークの保持時間については小数点以下２桁目までを確認しているが、［表ＥＪ０１］中の表記においては小数点以下の０を省略して記載していることもある。例えば、「１５．０００」の場合「１５」、「１５．１００」の場合「１５．１」、「１５．１２０」の場合「１５．１２」と表記していることもある。

　［表ＥＪ０１］

　実施例４—４−２：混合物ｍｉｘＥＪ０２~ｍｉｘＥＪ１２の合成
　［表ＥＩ０８］~［表ＥＩ１８］に示した混合物ｍｉｘＥＩ０８−０２Ｒ~ｍｉｘＥＩ１８−０２Ｒ）を用いて、実施例４−４−１と同様の方法で合成し、［表ＥＩＪ０２］~［表ＥＩＪ１２］に示す標題混合物ｍｉｘＥＪ０２~ｍｉｘＥＪ１２を得た。分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−ｌｏｎｇ−２５ｍｉｎにて分析し、ＵＶ面積は、ＵＶ波長２９０ｎｍにて確認した。なお混合物の分析結果について、［表ＥＪ０２］~［表ＥＪ１２］に示す。

［表ＥＩＪ０２］

［表ＥＩＪ０３］

［表ＥＩＪ０４］

［表ＥＩＪ０５］

［表ＥＩＪ０６］

［表ＥＩＪ０７］

［表ＥＩＪ０８］

［表ＥＩＪ０９］

［表ＥＩＪ１０］

［表ＥＩＪ１１］

［表ＥＩＪ１２］

　［表ＥＪ０２］~［表ＥＪ１２］には、観測されたＵＶピークの保持時間（ｍｉｎ）、そのＵＶピーク中にて観測された（Ｍ＋Ｈ）^＋、ＭＳクロマトグラムにおけるＭＳピークの保持時間、ＵＶピークならびにＭＳピークに帰属された化合物の番号を記載している。実施例４−２−２で２化合物、および実施例４−２−３で２化合物が欠損している可能性があることから、［表ＥＩＪ０２］~［表ＥＩＪ１２］に示した１１００化合物の内、それら４化合物から誘導される４４化合物が欠損している可能性がある。なお、ＭＳピークのｍ／ｚについては小数点以下３桁目までを確認しているが、［表ＥＪ０２］~［表ＥＪ１２］中の表記においては小数点以下の０を省略して記載していることもある。例えば、「５８７．０００」の場合「５８７」、「５８７．１００」の場合「５８７．１」、「５８７．１２０」の場合「５８７．１２」と表記していることもある。また、ＭＳピークの保持時間については小数点以下３桁目までを、ＵＶピークの保持時間については小数点以下２桁目までを確認しているが、［表ＥＪ０２］~［表ＥＪ１２］中の表記においては小数点以下の０を省略して記載していることもある。例えば、「１５．０００」の場合「１５」、「１５．１００」の場合「１５．１」、「１５．１２０」の場合「１５．１２」と表記していることもある。

［表ＥＪ０２］

［表ＥＪ０３］

［表ＥＪ０４］

［表ＥＪ０５］

［表ＥＪ０６］

［表ＥＪ０７］

［表ＥＪ０８］

［表ＥＪ０９］

［表ＥＪ１０］

［表ＥＪ１１］

［表ＥＪ１２］

　実施例４—５−１：混合物ｍｉｘＡＩ—Ｂ２Ｑ−０１の合成

　ｍｉｘＥＪ１１（３５．３μｍｏｌ想定）にＤＭＩ（１ｍＬ）、フルオロベンゼン（内標準物質として３０μＬ）を加え、ボルテックス撹拌により完全に溶解させた。この溶液を、固相担持されたモルホリン（Ｍｅｒｃｋ，カタログ番号４９３８１３，モルホリン、ポリマー担持２００−４００メッシュ，ｅｘｔｅｎｔ　ｏｆ　ｌａｂｅｌｉｎｇ：２．７５−３．２５ｍｍｏｌ／ｇ　ｌｏａｄｉｎｇ，１％架橋、３００ｍｇ）を詰めたシリンジカラムに移し、ＭｅＣＮ（２５０μＬ）で２回洗いこんだ後に、１０分間静置した。加圧してろ液をカラム下方から試験管にて回収した。固相担持されたモルホリンをＭｅＣＮ（１ｍＬ）で３回洗浄、加圧ろ過し、全てのろ液を併せて集めた。集めた溶液をＧｅｎｅｖａｃにて溶媒を減圧下留去（４０℃，低沸点溶媒の留去が終了したと検知されるまで５０−２００ｍｂａｒで減圧した後に、４０℃，＜０．５ｍｂａｒで１６時間）にて溶媒を減圧下留去した。残渣にＤＭＩ（５００μＬ）を加え撹拌して溶解させた後に、ガラスバイアルに移し、ＤＭＩ（２５０μＬ）で２回洗いこんだ。得られた溶液をＧｅｎｅｖａｃにて溶媒を減圧下留去（４０℃，低沸点溶媒の留去が終了したと検知されるまで５０−２００ｍｂａｒで減圧した後に、４０℃，＜０．５ｍｂａｒで１６時間）し、続くエチル化に使用する濃縮物を得た。

　窒素雰囲気下、得られた濃縮物（３１．９μｍｏｌ想定）の入ったガラスバイアルに、ＤＭＩ（５５０μＬ）、ＢＴＰＰ（１５１μＬ）、Ｅｔ_３ＰＯ_４（１５１μＬ）を加え、８０℃で３０時間撹拌した。室温に冷却した後に、反応液をカルボン酸担持シリカゲルカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ社製ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）ＣＢＡ　ＳＰＥカラム、１ｇ／６ｍＬ、０．７ｍｅｑ／ｇ、製品番号：５２０−０１００−Ｃ）に吸着させ、１０分間静置した。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を加え、加圧し、ろ液を試験管にて回収した。カルボン酸担持シリカゲルをＭｅＣＮ（１ｍＬ）で２回洗浄加圧ろ過し、ろ液を集めた。ＤＭＳＯ（１ｍＬ）を加えた後に、Ｇｅｎｅｖａｃ（４０℃，低沸点溶媒の留去が終了したと検知されるまで５０−２００ｍｂａｒで減圧した後に、４０℃，＜０．５ｍｂａｒで１６時間）にて溶媒を減圧下留去し、［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｑ−０１］に示す標題混合物ｍｉｘＡＩ−Ｂ２Ｑ−０１（２５．０ｍｇ）をオイル状物質として得た。

　実施例４—５−２：他１１種類の混合物に対するＴＦＡ除去およびエチル化の実施
　［表ＥＩＪ０１］~［表ＥＩＪ１０］および［表ＥＩＪ１２］に示す混合物ｍｉｘＥＪ０１~ｍｉｘＥＪ１０およびｍｉｘＥＪ１２についても、実施例４—５−１同様の操作を実施し、［表ＡＩ−０３−Ｂ４Ｊ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ｍ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ｋ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ｏ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ａ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ３Ａ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｉ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｌ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｎ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ａ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｒ−０１］に示す混合物を得た。
　用いた原料の混合物番号、各々より得られた目的物の混合物番号ならびに目的物の混合物に含まれうる化合物の番号、得られた混合物の重量について［表ＡＩ−０３−０１］に示す。

［表ＡＩ−０３−０１］

　それぞれの目的物の混合物に含まれうる化合物について、それぞれ以下の表に示す。表中の、▲×▼、Ａ、ａ、Ｂ、ｂ、Ｃ、ｃ、およびＤは下式：

により表される化合物のコアブロック、リンカーおよび末端基（▲×▼）を示し、それぞれは図２に記載のとおりである。例えば、ラベルがＢ２Ｑ００１−０１の場合、コアブロック、リンカーおよび末端基は下記の表に示すとおりであり、以下の構造式で表される化合物を意味する。

［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｑ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｑ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ４Ｊ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ４Ｊ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ｍ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ｍ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ｋ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ｋ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ｏ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ｏ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ａ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ａ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ３Ａ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ３Ａ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｉ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｉ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｌ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｌ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｎ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｎ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ａ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ａ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｒ−０１］

［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｒ−０１］

　実施例４—５−３：混合物溶液の調製ならびにＬＣＭＳによる分析
　実施例４—５−１および実施例４—５−２にて得られた混合物１２種類に対して、各々ＤＭＳＯを加え、凡そ１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を１２種類調製した。そのうち１００μＬを実施例５で示すＡＳ−ＭＳによるＢｃｌ−２に対する結合評価実験に供した。また、１２種類の１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液の一部をＭｅＣＮにて希釈し、ＬＣＭＳにて分析した。分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−ｌｏｎｇ−２５ｍｉｎにて分析し、ＵＶ面積は、ＵＶ波長２８０ｎｍにて確認した。分析結果については［表ＡＩ−０３−０２］に示す。［表ＡＩ−０３−０２］には観測されたＭＳピークのｍ／ｚと各保持時間、ならびに各ＭＳ−ＵＶピークに帰属することのできる化合物の番号を示す。なお、ＭＳピークのｍ／ｚについては小数点以下３桁目までを確認しているが、［表ＡＩ−０３−０２］中の表記においては小数点以下の０を省略して記載していることもある。例えば、「５８７．０００」の場合「５８７」、「５８７．１００」の場合「５８７．１」、「５８７．１２０」の場合「５８７．１２」と表記していることもある。また、ＭＳピークの保持時間については小数点以下３桁目までを、ＵＶピークの保持時間については小数点以下２桁目までを確認しているが、［表ＡＩ−０３−０２］中の表記においては小数点以下の０を省略して記載していることもある。例えば、「１５．０００」の場合「１５」、「１５．１００」の場合「１５．１」、「１５．１２０」の場合「１５．１２」と表記していることもある。

［表ＡＩ−０３−０２］

　［表ＡＩ−０３−０２］に各化合物が帰属されたＵＶならびにＭＳピークの保持時間、その時間帯に検出されたｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋の値を示す。実施例４−２−２で２化合物、および実施例４−２−３で２化合物が欠損している可能性があることから、それら計４化合物から誘導される４８化合物についても欠損している可能性がある。そのため、［表ＡＩ−０３−０２］に示すように、ライブラリ化合物として設定した１２００化合物の内、１１５２化合物に相当するｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ピークを確認することができている。
　以上の結果より、多様な結合形成に用いる反応条件、洗浄方法、純度担保のためのキャッピング方法について堅牢性の高い方法を明らかにし、適用可能なビルディングブロックの適用範囲を特定する工程を実施することで、高い成功確率でライブラリ合成を実施することが可能になることが明らかになった。
　「ビルディングブロックの多様性」に加えて「ビルディングブロック同士を結ぶリンカーの多様性」を持たせ、それらの多様性を掛け合わせたライブラリの合成が実施可能であることを明らかとした。

　実施例５；ＡＳ−ＭＳを用いたＢｃｌ−２に対する合成混合物ライブラリ化合物（実施例４にて調製した、１１５２化合物の存在が確認されている混合物ライブラリ）の結合評価
　ＭＩＣＲＯＰＬＡＴＥ，９６ウェル，ＰＰ，Ｖ−ＢＯＴＴＯＭ（Ｇｒｅｉｎｅｒ　ｂｉｏ−ｏｎｅ，６５１２０１）の１ウェルに対して，実施例４中に示す［表ＡＩ−０３−Ｂ４Ｊ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ｍ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ｋ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ｏ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ１Ａ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ３Ａ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｉ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｌ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｎ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ａ−０１］、［表ＡＩ−０３−Ｂ２Ｑ−０１］、ＡＩ−０３−Ｂ２Ｒ−０１］に記した、各々１００化合物が含まれうる１２種類の混合物、ｍｉｘＡＩ—Ｂ４Ｊ−０１、ｍｉｘＡＩ—Ｂ１Ｍ−０１、ｍｉｘＡＩ—Ｂ１Ｋ−０１、ｍｉｘＡＩ—Ｂ１Ｏ−０１、ｍｉｘＡＩ—Ｂ１Ａ−０１、ｍｉｘＡＩ—Ｂ３Ａ−０１、ｍｉｘＡＩ—Ｂ２Ｉ−０１、ｍｉｘＡＩ—Ｂ２Ｌ−０１、ｍｉｘＡＩ—Ｂ２Ｎ−０１、ｍｉｘＡＩ—Ｂ２Ａ−０１、ｍｉｘＡＩ—Ｂ２Ｑ−０１、ｍｉｘＡＩ—Ｂ２Ｒ−０１のＤＭＳＯ溶液（各混合物の平均分子量からの計算に基づき、凡そ０．５８ｍＭに調製）を各々分注し、合計１２ウェルに分注した。ＬＡＢＣＹＴＥ　ＥＣＨＯ（登録商標）５５５アコースティック分注システム（ＢＥＣＫＭＡＮ　ＣＯＵＬＴＥＲ）を用いて１２ウェルからそれぞれ７０ｎＬずつ任意の１ウェル中に集め、１２００化合物（実施例４において調製した際には、１１５２化合物は存在を特定済み）が混合された状態のサンプル溶液を調製した。さらに予めＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファー（２５ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　ｐＨ７．４，１５０ｍＭ　ＮａＣｌ，０．０２５％Ｔｗｅｅｎ−２０，１ｍＭ　ＤＴＴ）を用いて２０．９μＭに調製したＢｃｌ−２タンパク質（Ｎｏｖｕｓ，ＮＢＰ２−３４８８９，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　Ｈｕｍａｎ　Ｂｃｌ−２　Ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｌｏｔ　Ｅ６０１４５０５１）（１９．２μＬ）を１２００化合物（実施例４において調製した際には、１１５２化合物は存在を特定済み）が分注されたウェルに加え（最終化合物濃度２０ｎＭ，最終Ｂｃｌ−２濃度２０μＭ）、暗所にて２３℃で１時間インキュベーションした。つぎに膨潤させておいた９６ウェルＭａｃｒｏＳｐｉｎカラム，Ｐ−２　Ｍａｔｅｒｉａｌ（Ｈａｒｖａｒｄ，７４−５６５５）を用いてアッセイバッファー（２５ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　ｐＨ７．４，１５０ｍＭ　ＮａＣｌ，０．０２５％Ｔｗｅｅｎ−２０，１ｍＭ　ＤＴＴ）２００μＬ，２０００ＸＧ，４℃，２分間遠心にて３回行い９６ウェルＭａｃｒｏＳｐｉｎカラムのコンディショニングを実施した。その次に，インキュベーション後のサンプル２０μＬをコンディショニング完了後の９６ウェルＭａｃｒｏＳｐｉｎカラム，Ｐ−２　Ｍａｔｅｒｉａｌに添加し２０００ＸＧ，２分間遠心にてＳＥＣ処理をした。ＳＥＣからの通液にアセトニトリルとメタノール（ＬＣ／ＭＳグレード，富士フイルム和光純薬工業（株））１：１の混合液を３２μＬ加え１８００ＸＧ，４℃，５分間遠心し上澄みを分析サンプルＡＳＭＳ（Ａ）とし，同様の操作で１２００化合物／ウェルで調製し，Ｂｃｌ−２タンパク質が入っていないＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファーのみを加えたサンプルを同一条件でインキュベーションし、９６ウェルＭａｃｒｏＳｐｉｎカラム処理をせず，同一の有機溶媒を加え遠心操作によって得られた上澄み液をＳＴＤ（Ｂ）とした。次に同様の操作で１２００化合物／ウェルで調製し，Ｂｃｌ−２タンパク質が入っていないＴｒｉｓ−ＨＣｌバッファーのみを加えたサンプルを同一条件でインキュベーションし，同様に９６ウェルＭａｃｒｏＳｐｉｎカラム処理を実施し，同一の有機溶媒を加え遠心操作によって得られた上澄み液をＢＫ（Ｃ）とし，逆相ＬＣ／ＭＳにて測定した。

　そして，ＴｒａｃｅＦｉｎｄｅｒ５．１（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）およびＣＨＡＮＣＥ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｉｎ−ｈｏｕｓｅ）で１２００化合物の解析をサンプルＡ，ＢおよびＣについて行い，以下の計算式よりＡＳＭＳ　Ｒａｔｉｏ（％）を算出した。
　計算式　ＡＳＭＳ　Ｒａｔｉｏ（％）＝（Ａ−Ｃ）／Ｂ　＊　１００

　逆相ＬＣ／ＭＳ条件

　結果を［表ＡＪ−０１］に示す。［表ＡＪ−０１］には観測されたＭＳピークのｍ／ｚならびに各ＭＳピークに帰属することのできる化合物の番号を示す。なお、ＭＳピークのｍ／ｚについては小数点以下４桁目までを確認しているが、［表ＡＪ−０１］中の表記においては小数点以下の０を省略して記載していることもある。例えば、「５８７．００００」の場合「５８７」、「５８７．１００」の場合「５８７．１」、「５８７．１２０」の場合「５８７．１２」、「５８７．１２３０」の場合「５８７．１２３」と表記していることもある。
［表ＡＪ−０１］

ｎａ　＝　ｎｏｔ　ａｖａｉｌａｂｌｅ

ｎａ　＝　ｎｏｔ　ａｖａｉｌａｂｌｅ

ｎａ　＝　ｎｏｔ　ａｖａｉｌａｂｌｅ

ｎａ　＝　ｎｏｔ　ａｖａｉｌａｂｌｅ

ｎａ　＝　ｎｏｔ　ａｖａｉｌａｂｌｅ

ｎａ　＝　ｎｏｔ　ａｖａｉｌａｂｌｅ

＝　ｎｏｔ　ａｖａｉｌａｂｌｅ

＝　ｎｏｔ　ａｖａｉｌａｂｌｅ

＝　ｎｏｔ　ａｖａｉｌａｂｌｅ

　ポジティブコントロールとして含ませた２化合物Ｂ２Ｑ０４５−０１（４９．９％、４９．９％）、Ｂ２Ｑ０４６−０１（２０．３％、２０．５％）に加えて、複数の化合物についてＢｃｌ−２に対する結合が検出された。それらの化合物のうち、１１化合物、Ｂ２Ｑ０４７−０１（１４２．５％、３２６．４％）、Ｂ２Ｑ０９７−０１（１４２．５％、３２６．４％）、Ｂ２Ｑ０４８−０１（６１．６％、９０．８％）、Ｂ２Ｑ０９８−０１（６１．６％、９０．８％）、Ｂ２Ｑ０５３−０１（２２．４％、１５．５％）、Ｂ２Ｑ０５４−０１（４４．１％、６５．０％）、Ｂ２Ｑ０６６−０１（４０．７％、３６．９％）、Ｂ１Ａ０７５−０１（３１．３％、２８．６％）、Ｂ３Ａ０７３−０１（３１．３％、２８．６％）、Ｂ２Ｒ０７４−０１（２２．４％、２５．４％）、Ｂ２Ｑ０１２−０１（２１．４％、２２．５％）については、別途、個別合成し（実施例６に記載）、実施例７においてＳＰＲによる結合確認実験を実施した。

　実施例６；ＡＳ−ＭＳ実験により同定されたＢｃｌ−２結合化合物の個別合成
　実施例６−１−１：４−［４−［［４−（３−エトキシフェニル）−３−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド［ＡＧ０１６（Ｂ２Ｑ０４７−０１）］の合成

　Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニル−４−ピペラジン−１−イルベンズアミド（ＡＧ０１４、ＣＡＳ：４０６２３３−７５−８）（１５０．００ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）と４−（３−エトキシフェニル）−３−メチルベンズアルデヒド（ＡＧ０１５、ＣＡＳ：１５０６２０５−９１−９）（７９．８６ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２０ｍＬ、３．４９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ／エタノール＝１／１（３．００ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４．８１ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮後、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、５−７５％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液）で精製した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ　ＣＳＨ　ＯＢＤカラム、４９−５９％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液）で精製し、標題化合物ＡＧ０１６（５０ｍｇ、２３．１％）を黄色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ８．８８（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，４Ｈ），６．９２−６．８０（ｍ，５Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６６−３．５６（ｍ，４Ｈ），３．３８−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｓ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　７６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

　実施例６−２−１：４−［４−［［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド［ＡＧ０１８（Ｂ２Ｑ０４８−０１）］の合成

　Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニル−４−ピペラジン−１−イルベンズアミド（ＡＧ０１４、ＣＡＳ：４０６２３３−７５−８）（１００．００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）と４−（５−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチルベンズアルデヒド（ＡＧ０１７、ＣＡＳ：１５４５０１４−８１−０）（８９．１０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ、０．８７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）／エタノール（１ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．２０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／石油エーテル）で精製した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｓｈｉｅｌｄ　ＲＰ１８　ＯＢＤカラム、４２−６１％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム＋０．０５％５Ｍアンモニア水溶液）で精製し、標題化合物ＡＧ０１８（６４．１ｍｇ、４３．８７％）を黄色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２５（ｍ，５Ｈ），７．１９−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．５１（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　７６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

　実施例６−３−１：４−（５−エトキシピリジン−３−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド（ＡＧ０２１）の合成

　窒素雰囲気下、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド（ＡＧ０１９）（３００ｍｇ、１．１４５ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−５−エトキシピリジン（ＡＧ０２０）（２７７．５ｍｇ、１．３７４ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（２２４．７ｍｇ、２．２９０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（８３．８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を加え、９０度で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標題化合物ＡＧ０２１（２５０ｍｇ、８０．７％）を白色固体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８４５分（分析条件ＰＨ−ＴＦＡ０５−２）。

　実施例６−３−２：４−［４−［［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）−２−メトキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド［ＡＧ０２２（Ｂ２Ｑ０５４−０１）］の合成

　Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニル−４−ピペラジン−１−イルベンズアミド（ＡＧ０１４、ＣＡＳ：　４０６２３３−７５−８）（１５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）と４−（５−エトキシピリジン−３−イル）−２−メトキシベンズアルデヒド（ＡＧ０２１）（１０６．９ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２０ｍＬ、３．４９０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）／エタノール（３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３４．８１ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮後、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０−８０％アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物ＡＧ０２２（３０ｍｇ、１３．５％）を白色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５９−８．５２（ｍ，２Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６４−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．０９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７９−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３９−３．２３（ｍ，６Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　７８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

　実施例６−４−１：４−（５−エトキシピリジン−３−イル）ナフタレン−１−カルバルデヒド（ＡＧ０２４）の合成

　窒素雰囲気下、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ナフタレン−１−カルバルデヒド（ＡＧ０２３）（３００ｍｇ、１．０６３ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−５−エトキシピリジン（ＡＧ０２０）（１７９ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２・ＤＣＭ（７２．２ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７３．８９ｍｇ、１．７７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）／水（０．６０ｍＬ）溶液を９０度で２時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標題化合物ＡＧ０２４（２４０ｍｇ、９１％）を薄黄色液体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．７６９分（分析条件ＰＨ−ＦＡ０５−３）。

　実施例６−４−２：４−［４−［［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）ナフタレン−１−イル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド［ＡＧ０２５（Ｂ２Ｑ０６６−０１）］の合成

　Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニル−４−ピペラジン−１−イルベンズアミド（ＡＧ０１４、ＣＡＳ：　４０６２３３−７５−８）（１８０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）と４−（５−エトキシピリジン−３−イル）ナフタレン−１−カルバルデヒド（ＡＧ０２４）（１８４ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ、０．８７３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）／エタノール（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４１．７７ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／石油エーテル、続いて０−１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　ＯＢＤ　Ｃ１８カラム、４１−７１％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液）で精製し、標題化合物ＡＧ０２５（４９．１ｍｇ、１７．９％）を黄色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．７３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，８．９Ｈｚ，３Ｈ），７．６６−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），４．０７−４．００（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３２−３．２１（ｍ，６Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，４Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　８０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

　実施例６−５−１：ｔｅｒｔ−ブチル　４−［６−［［４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルカルバモイル］ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＡＧ０２７）の合成

　６−［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（ＡＧ０２６、ＣＡＳ：　１６９０９４８−００−５）（４００ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）と４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＧ０１０）（４８８ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４９７ｍｇ、２．５９４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５８ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６７１ｍｇ、５．１８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物に水を加えた。有機層を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／石油エーテル、続いて０−１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物ＡＧ０２７（４００ｍｇ、４３．９％）を薄黄色固体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　６６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１８５分（分析条件ＰＨ−ＦＡ０５−４）。

　実施例６−５−２：Ｎ−［４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフ ルオロメチル）フェニル］スルホニル−６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキサミド（ＡＧ０２８）の合成

　ｔｅｒｔ−ブチル　４−［６−［［４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルカルバモイル］ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＡＧ０２７）（２００．００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に塩化水素（４Ｍジオキサン溶液、２ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮後、水に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８とした。生じた固体をろ過後、水で洗い、５０度で１６時間乾燥し、標題化合物ＡＧ０２８（１５０ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８８３分（分析条件ＰＨ−ＦＡ０５−４）。

　実施例６−５−３：６−［４−［４−（３−エトキシフェニル）−３−フルオロベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルピリダジン−３−カルボキサミド（ＡＧ０３０）の合成

　Ｎ−［４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキサミド（ＡＧ０２８）（７０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と４−（３−エトキシフェニル）−３−フルオロ安息香酸（ＡＧ０２９、ＣＡＳ：１２６１９６４−１６−２）（３２．２ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７．４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５．１ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６３．９ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮後、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０−５０％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液）で精製した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　ＯＢＤ　Ｃ１８カラム、３６−６６％アセトニトリル／１０ｍＭ　炭酸水素アンモニウム水溶液）で精製し、標題化合物ＡＧ０３０（２０ｍｇ、１９．６％）を白色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．２０（ｍ，８Ｈ），７．２４−７．０４（ｍ，３Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，５Ｈ），３．５９−３．４５（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　８０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

　実施例６−６−１：６−［４−［３−（３−エトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチ ル）ベンゾイル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルピリダジン−３−カルボキサミド（ＡＧ０３２）の合成

　Ｎ−［４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキサミド（ＡＧ０２８）（７０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）と３−（３−エトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（ＡＧ０３１、ＣＡＳ：　１２６１９０７−６０−１）（６９．００ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４７．３７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１５．０９ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６３．８７ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮後、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０−４５％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液）で精製した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｓｅｌｅｃｔ　ＣＳＨ　ＯＢＤカラム、６８−８３％アセトニトリル／０．１％ギ酸水溶液）で精製し、標題化合物ＡＧ０３２（３０ｍｇ、２８．２％）を白色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．２７（ｍ，８Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９６−３．７６（ｍ，６Ｈ），３．５９−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２２−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　８５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

　実施例６−７−１：ｔｅｒｔ−ブチル　４−［６−（１−アダマンチルメチルカルバモイル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＡＧ０３４）の合成

　６−［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（ＡＧ０２６、ＣＡＳ：１６９０９４８−００−５）（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）と１−アダマンチルメタンアミン（ＡＧ０３３）（１６０．８ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４８．７ｍｇ、１．２９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７９．２４ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３５．３ｍｇ、２．５９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／石油エーテル、続いて０−１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物ＡＧ０３４（１８０ｍｇ、６０．９％）を白色固体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２３８分（分析条件ＰＨ−ＴＦＡ０５−２）。

　実施例６−７−２：Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキサミド（ＡＧ０３５）の合成

　ｔｅｒｔ−ブチル　４−［６−（１−アダマンチルメチルカルバモイル）ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＡＧ０３４）（１８０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に塩化水素（４Ｍジオキサン溶液、５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮後、水に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８−９とした。生じた固体をろ過後、水で３回洗い、５０度で１６時間乾燥し、標題化合物ＡＧ０３５（１００ｍｇ、８５％）を灰色固体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９１７分（分析条件ＰＨ−ＴＦＡ０５−２）。

　実施例６−７−３：４−（３−エトキシフェニル）−２−エチルベンズアルデヒド（ＡＧ０３７）の合成

　４−ブロモ−２−エチルベンズアルデヒド（ＡＧ０３６）（１．００ｇ、４．６９３ｍｍｏｌ）と（３−エトキシフェニル）ボロン酸（ＡＧ００４）（１．０１ｇ、６．０８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（３２９．４２ｍｇ、０．４６９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６４６．６５ｍｇ、６．１０１ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／エタノール／水＝１／１／１（２０ｍＬ）溶液を、８０度で３時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣を分取ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標題化合物ＡＧ０３７（９００ｍｇ、７３．９％）を薄黄色液体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２５５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１８４分（分析条件ＰＨ−ＦＡ０５−４）。

　実施例６−７−４：Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−６−［４−［［４−（３−エトキシフェニル）−２−エチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボキサミド［ＡＧ０３８（Ｂ１Ａ０７５−０１）］の合成

　Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキサミド（ＡＧ０３５）（１５０ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）と４−（３−エトキシフェニル）−２−エチルベンズアルデヒド（ＡＧ０３７）（１２８．８ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍＬ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）／エタノール（３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５３．０３ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮後、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０−８０％アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物ＡＧ０３８（３８．２ｍｇ、１４．９％）を白色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８９（ｍ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｓ，２Ｈ），３．３２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，３Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．５５（ｍ，６Ｈ），１．５０−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

　実施例６−８−１：ｔｅｒｔ−ブチル　４−［６−［１−アダマンチルメチル（メチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＡＧ０４０）

　６−［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（ＡＧ０２６、ＣＡＳ：　１６９０９４８−００−５）（１５０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）と１−（１−アダマンチル）−Ｎ−メチルメタンアミン塩酸塩（ＡＧ０３９）（１７４．５ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１８６．５２ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（５９．４ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５１．５ｍｇ、１．９４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／石油エーテル、続いて０−１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物ＡＧ０４０（１５０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　４７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．１５５分（分析条件ＰＨ−ＴＦＡ０５−２）。

　実施例６−８−２：Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキサミド（ＡＧ０４１）の合成

　ｔｅｒｔ−ブチル　４−［６−［１−アダマンチルメチル（メチル）カルバモイル］ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＡＧ０４０）（１５０ｍｇ、０．３１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に塩化水素（４Ｍジオキサン溶液、６ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮後、水に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８−９とした。生じた固体をろ過後、水で３回洗い、５０度で１６時間乾燥し、標題化合物ＡＧ０４１（１００ｍｇ）を黄色固体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　３７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８８２分（分析条件ＰＨ−ＴＦＡ０５−２）。

　実施例６−８−３：Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−６−［４−［［４−（３−エトキシフェニル）−３−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−メチルピリダジン−３−カルボキサミド　［ＡＧ０４２（Ｂ３Ａ０７３−０１）］の合成

　Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−Ｎ−メチル−６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキサミド（ＡＧ０４１）（１８０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ）と４−（３−エトキシフェニル）−３−メチルベンズアルデヒド（ＡＧ０１５、ＣＡＳ：１５０６２０５−９１−９）（１７５．６ｍｇ、０．７３１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．６ｍＬ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）／エタノール（３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６１．２ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮後、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０−８０％アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物ＡＧ０４２（７０ｍｇ、２３．７％）を白色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．１６（ｍ，２Ｈ），６．９２−６．８３（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｓ，３Ｈ），３．３３（ｓ，２Ｈ），３．１１−３．０６（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｓ，１Ｈ），１．７０−１．４５（ｍ，１１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），１．２７−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

　実施例６−９−１：４−（３−エトキシフェニル）−２−メトキシベンズアルデヒド（ＡＧ０４４）の合成

　窒素雰囲気下、４−ブロモ−２−メトキシベンズアルデヒド（ＡＧ０４３）（２００ｍｇ、０．９３０ｍｍｏｌ）と（３−エトキシフェニル）ボロン酸（ＡＧ００４）（３０８．７ｍｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（６５．２８ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２８．１４ｍｇ、１．２０９ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン／エタノール／水＝１／１／１（６ｍＬ）溶液を、８０度で３時間撹拌した。混合物をろ過した。ろ液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標題化合物ＡＧ０４４（２１４０ｍｇ、５４．０％）を黄色液体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８３９分（分析条件ＰＨ−ＦＡ０５−３）。

　実施例６−９−２：４−［４−［［４−（３−エトキシフェニル）−２−メトキシフェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド　［ＡＧ０４５（Ｂ２Ｒ０７４−０１）］の合成

　Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニル−４−ピペラジン−１−イルベンズアミド（ＡＧ０１４、ＣＡＳ：４０６２３３−７５−８）（１００．００ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）と４−（３−エトキシフェニル）−２−メトキシベンズアルデヒド（ＡＧ０４４）（９４．６４ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）／エタノール（２ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．２ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−９５％酢酸エチル／石油エーテル）で精製した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、１０−７０％アセトニトリル／水）で精製し、標題化合物ＡＧ０４５（３７ｍｇ、２５．４％）を黄色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．６８（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．３３−７．１４（ｍ，７Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８７（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．８１−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２５（ｍ，４Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，４Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　７８２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

　実施例６−１０−１：メチル　３−［２−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］プロパノエート（ＡＧ０４７）の合成

　メチル　３−［２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロパノエート（ＡＧ０４６）（２５０ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）溶液に、３−ブロモ−５−エトキシピリジン（ＡＧ０２０）（１９１．５ｍｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（１６９．１ｍｇ、１．７２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６３．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、９０度で３時間撹拌した。混合物をろ過し、ろ液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、標題化合物ＡＧ０４７（２００ｍｇ、７７．２％）を白色固体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．８７７分（分析条件ＰＨ−ＦＡ０５−１）。

　実施例６−１０−２：３−［２−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸（ＡＧ０４８）

　メチル　３−［２−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］プロパノエート（ＡＧ０４７）（３３０ｍｇ、１．１５７ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）／水（３ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（２７６．９ｍｇ、１１．５７０ｍｍｏｌ）を加え、３５度で１６時間撹拌した。混合物を濃縮後、水に溶解し、クエン酸を加えてｐＨ　５−６とした。生じた固体をろ過後、水で３回洗い、５０度で１６時間乾燥し、標題化合物ＡＧ０４８（２００ｍｇ）を灰色固体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　２７２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．７６５分（分析条件ＰＨ−ＦＡ０５−５）。

　実施例６−１０−３：ｔｅｒｔ−ブチル　４−［６−［［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルカルバモイル］ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＡＧ０４９）の合成

　６−［４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピペラジン−１−イル］ピリダジン−３−カルボン酸（ＡＧ０２６、ＣＡＳ：１６９０９４８−００−５）（２００ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）と３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（ＡＧ００２、ＣＡＳ：　４０６２３３−１３−４）（３４４．０ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２４９．３ｍｇ、１．２９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７９．２ｍｇ、０．６４９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３３４．９ｍｇ、２．５９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／石油エーテル、続いて０−１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物ＡＧ０４９（２４０ｍｇ、５７．６％）を白色固体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　６４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２１１分（分析条件ＰＨ−ＴＦＡ０５−２）。

　実施例６−１０−４：Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニル−６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキサミド（ＡＧ０５０）の合成

　ｔｅｒｔ−ブチル　４−［６−［［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルカルバモイル］ピリダジン−３−イル］ピペラジン−１−カルボキシラート（ＡＧ０４９）（５０．０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に塩化水素（４Ｍジオキサン溶液、４ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮後、水に溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８−９とした。生じた固体をろ過後、水で３回洗い、５０度で１６時間乾燥し、標題化合物ＡＧ０５０（５０ｍｇ）を灰色固体として得た。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　５４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９６０分（分析条件ＰＨ−ＦＡ０５−１）。

　実施例６−１０−５：６−［４−［３−［２−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］プロパノイル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルピリダジン−３−カルボキサミド　［ＡＧ０５１（Ｂ２Ｑ０１２−０１）］の合成

　Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニル−６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキサミド（ＡＧ０５０）（１００ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）と３−［２−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］プロパン酸（ＡＧ０４８）（７４．９ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７０．５ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２２．５ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９５．１ｍｇ、０．７３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物に塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−１００％酢酸エチル／石油エーテル、続いて０−１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製し、標題化合物ＡＧ０５１（４０ｍｇ、２６．７％）を白色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．５４−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．２６（ｍ，７Ｈ），７．２２−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０３−７．９２（ｍ，３Ｈ），４．１８−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６３　−３．５１（ｍ，５Ｈ），３．４５−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，６Ｈ），１．３５−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　７９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

　実施例６−１１−１：６−［４−［［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチルフェニル］メチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［４−（２−フェニルスルファニルエチルアミ ノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルピリダジン−３−カルボキサミド　［ＡＧ０５２（Ｂ２Ｒ０７４−０１）］の合成

　Ｎ−［４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル−６−ピペラジン−１−イルピリダジン−３−カルボキサミド（ＡＧ０２８）（３１０．００ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）と４−（５−エトキシピリジン−３−イル）−３−メチルベンズアルデヒド（ＡＧ０１７、ＣＡＳ：　１５４５０１４−８１−０）（２６４．０２ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５ｍＬ）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）／エタノール（３ｍＬ）溶液を室温で１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６８．７６ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、５−７０％アセトニトリル／水）で精製した。得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　ＯＢＤ　Ｃ１８カラム、３４−６４％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液）で精製し、標題化合物ＡＧ０５２（３７．７ｍｇ、８．６％）を灰色固体として得た。

　^１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δ８．２６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．１７（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７８−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．５１−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．１９−３．１２（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ　７９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

　実施例６−１２−１：固相担持ＡｒＢｒ（化合物Ｄ０４３−０２Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、１５０ｍＬガラスバイアルに２−（４−Ｂｒｏｍｏｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｏｘｙ）ｅｔｈｙｌ　ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ（化合物Ｄ０４１−０２Ｒ，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、５３４４７１、臭化物、１００−２００メッシュ，担持量：１．２５ｍｍｏｌ／ｇ，コポリマー（スチレン−１％ＤＶＢ），５．００ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（５０ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、３−ブロモフェノール（化合物Ｄ０４２，２．１６　ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）とｔＢｕＯＫ（１．３３ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え室温で２０時間振とうした。ＮＭＰ（１００ｍＬ）を使用して反応液をフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（１００ｍＬ）で２回レジンの洗浄を行った。さらにＮＭＰ／水（１／１．１００ｍＬ）で３回、水（１００ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１００ｍＬ）で３回、メタノール（１００ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で３回、ヘプタン（１００ｍＬ）で３回繰り返しレジンの洗浄を行い、得られたレジンを減圧下で一晩乾燥させることで標題化合物Ｄ０４３−０２Ｒ（４．９５ｇ）を得た。

　実施例６−１２−２：固相担持ＡｒＢｒ（化合物Ｄ０４３−０２Ｒ）の担持量は以下の方法で決定した。

　窒素雰囲気下、３ｍＬガラスバイアルに化合物Ｄ０４３−０２Ｒ（２２．６ｍｇ）とトリメチルベンゼンを含む３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（０．０８Ｍ、１ｍＬ）に１５分間浸した。切り出し液をろ過し、レジンをＮＭＰ（５００μＬ）で洗浄した。得られた３−ブロモフェノール（Ｄ０４２）のＵＶ面積をもとに、検量線を用いて３−ブロモフェノール（Ｄ０４２）の濃度を定量し、レジンに担持されている３−ブロモフェノール（Ｄ０４２）の量を求めた。その結果、Ｄ０４３−０２Ｒの担持量を０．５３２ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
　化合物Ｄ０４２
　保持時間：０．８９３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）。
　極大吸収波長：　２７６　ｎｍ。

　実施例６−１２−３：固相担持ＡｒＢｒ（化合物Ｄ０４５−０２Ｒ）の合成

　５−ブロモピリジン−３−オール（化合物Ｄ０４４、２．１８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６−１２−１における化合物Ｄ０４３−０２Ｒと同様の方法で合成し、固相担持ＡｒＢｒ（化合物Ｄ０４５−０２Ｒ）（５．０１ｇ）を得た。

　実施例６−１２−４：固相担持ＡｒＢｒ（化合物Ｄ０４５−０２Ｒ）の担持量は以下の方法で決定した。

　化合物Ｄ０４５−０２Ｒ（２２．６ｍｇ）を用いて、実施例６−１２−２（化合物Ｄ０４２）と同様の方法でＤ０４４の担持量を算出した。その結果、Ｄ０４５−０２Ｒの担持量を０．７３５ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
　化合物Ｄ０４４
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　１７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．５７３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０　ｎｍ）。

　実施例６−１２−５：固相担持ケトン（化合物Ｄ０４７−０２Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、４ｍＬのガラスバイアルに固相担持ＡｒＢｒ（化合物Ｄ０４３−０２Ｒ）（１００ｍｇ、担持量０．５３２ｍｍｏｌ／ｇ，０．０５３２ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１．９ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、（４−アセチルフェニル）ボロン酸（Ｄ０４６）（５２．３ｍｇ、　０．３１９ｍｍｏｌ）、　１．７　Ｍ　Ｋ_３ＰＯ_４水溶液（１８８μＬ、　０．３１９ｍｍｏｌ）、０．０４　Ｍ　Ｐ（Ｃｙ）_３Ｐｄ　Ｇ３の　ＮＭＰ溶液（２６６μＬ、　１０．６　μｍｏｌ）を加え、９０℃で２時間振とうした。反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰ（２ｍＬ）を使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で２回、ＮＡＣ（０．０５Ｍ）入りＮＭＰ：Ｈ_２Ｏ（１：１）溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、標題化合物Ｄ０４７−０２Ｒ（１０７．６ｍｇ）を得た。化合物Ｄ０４７−０２Ｒの一部をレジンをフィルター付きピペットチップ上に移し、０．０８Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＮＭＰ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（５００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで、Ｄ０４７の生成を確認した．

　化合物Ｄ０４７
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　２１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９２７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）。

　実施例６−１２−６：固相担持ケトン（化合物Ｄ０４８−０２Ｒ）の合成

　固相担持ＡｒＢｒ（化合物Ｄ０４５−０２Ｒ、担持量：０．７３５ｍｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ）を用いて、実施例６−１２−５（化合物Ｄ０４７−０２Ｒ）と同様の方法で合成し、標題化合物Ｄ０４８−０２Ｒ（１０８．３ｍｇ）を得た。実施例６−１２−５と同様の切り出し操作を行い、Ｄ０４８の生成を確認した．

　化合物Ｄ０４８
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．５３４分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０　ｎｍ）。

　実施例６−１２−７：固相担持アリルエステル（化合物Ｄ０５０−０２Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、３ｍＬのガラスバイアルに固相担持ケトン（化合物Ｄ０４７−０２Ｒ、１００ｍｇ，担持量０．５３２ｍｍｏｌ／ｇ，０．０５３２ｍｍｏｌ）とアニソール（３．７５ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。窒素雰囲気下、アリル　４−ピペラジン−１−イルベンゾアト（Ｄ０４９、１５７ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）とＴｉ（ＯｔＢｕ）_４（０．４１１ｍＬ、　１．０６ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１９時間振とうした。反応液を室温に冷却後、窒素雰囲気下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３８ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃で１７時間振とうした。反応容器を室温まで冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を反応液へ添加した。得られた反応液とレジンの懸濁液をＭｅＯＨ（２ｍＬ）を使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　Ｒｏｃｈｅｌｌｅ塩溶液（ＮＭＰ：水＝１：１、　２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、半飽和ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、標題化合物Ｄ０５０−０２Ｒ（１０３．２ｍｇ）を得た。実施例６−１２−５と同様の切り出し操作を行い、Ｄ０５０の生成を確認した．

　化合物Ｄ０５０
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．７９７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）。

　実施例６−１２−８：固相担持アリルエステル（化合物Ｄ０５１−０２Ｒ）の合成

　固相担持ケトン（化合物Ｄ０４８−０２Ｒ、担持量：０．７３５ｍｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ）を用いて、実施例６−１２−７（化合物Ｄ０５０−０２Ｒ）と同様の方法で合成し、標題化合物Ｄ０５１−０２Ｒ（１０５．８ｍｇ）を得た。実施例６−１２−５と同様の切り出し操作を行い、Ｄ０５１の生成を確認した．

　化合物Ｄ０５１
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．６１０分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）。

　実施例６−１２−９：固相担持カルボン酸（化合物Ｄ０５２−０２Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、３ｍＬのガラスバイアルに固相担持アリルエステル（化合物Ｄ０５０−０２Ｒ、９９．４ｍｇ、担持量０．５３２ｍｍｏｌ／ｇ，０．０５３２ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１．２ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５０μＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加え８０℃で７時間振とうした。得られた反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰ（２ｍＬ）を使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔ／ＮＭＰ溶液（０．２Ｍ、２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、標題化合物Ｄ０５２−０２Ｒ（８２．６ｍｇ）を得た。実施例６−１２−５と同様の切り出し操作を行い、Ｄ０５２の生成を確認した．

　化合物Ｄ０５２
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．６４９分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）。

　実施例６−１２−１０：固相担持カルボン酸（化合物Ｄ０５３−０２Ｒ）の合成

　窒素雰囲気下、３ｍＬのガラスバイアルに固相担持アリルエステル（化合物Ｄ０５１−０２Ｒ、１００．２ｍｇ、担持量：０．７３６ｍｍｏｌ／ｇ、０．０７３７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１．２ｍＬ）とＭｅＯＨ（０．３０ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５０μＬ、　０．６６０ｍｍｏｌ）を加え室温で７時間振とうした。窒素雰囲気下、反応溶液に２　Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（２５０μＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加え室温で１１時間振とうした。得られた反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰ（２ｍＬ）を使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、水（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＨＯＡｔ／ＮＭＰ溶液（０．２Ｍ、２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下でレジンを乾燥し、標題化合物Ｄ０５３−０２Ｒ（９０．１ｍｇ）を得た。実施例６−１２−５と同様の切り出し操作を行い、Ｄ０５３の生成を確認した．

化合物Ｄ０５３
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４０４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．４５７（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）。

　実施例６−１２−１１：化合物Ｄ０５５−０２Ｒの合成

　窒素雰囲気下、３ｍＬのガラスバイアルに固相担持カルボン酸（化合物Ｄ０５２−０２Ｒ、８１．５ｍｇ，担持量０．５３２ｍｍｏｌ／ｇ，０．０４３４ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１．８ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。ＨＡＴＵ（９９．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）と２，６−ルチジン（３０．３μ、０．２６０ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃で３時間振とうした。３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（Ｄ０５４、１０７ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）とＰ１−ｔＢｕ（１６５μＬ，０．６５０ｍｍｏｌ）を室温で加え、４０℃で３時間振とうした。得られた反応液とレジンの懸濁液をＮＭＰ（２ｍＬ）を使用してフィルター付きシリンジに移し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で２回、ＨＯＡｔ／ＮＭＰ溶液（０．２Ｍ、２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回繰り返して洗浄した後に減圧下で乾燥し、標題化合物Ｄ０５５−０２Ｒ（８２．４ｍｇ）を得た。実施例６−１２−５と同様の切り出し操作を行い、Ｄ０５５の生成を確認した．

　化合物Ｄ０５５
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　７３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９３２分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）。

　実施例６−１２−１２：化合物Ｄ０５６−０２Ｒの合成

　固相担持カルボン酸（化合物Ｄ０５３−０２Ｒ、担持量：０．７３５ｍｍｏｌ／ｇ、６７．１ｍｇ）を用いて、実施例６−１２−１１（化合物Ｄ０５５−０２Ｒ）と同様の方法で合成し、標題化合物Ｄ０５６−０２Ｒ（７３．４ｍｇ）を得た。実施例６−１２−５と同様の切り出し操作を行い、Ｄ０５６の生成を確認した．

　化合物Ｄ０５６
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　７３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．８６６分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−ｌｏｎｇ、５分、２９０ｎｍ）。

　実施例６−１２−１３：４−［４−［１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド（化合物Ｄ０５５）の合成

　窒素雰囲気下、３ｍＬのガラスバイアルに化合物Ｄ０５５−０２Ｒ（８１．２ｍｇ，担持量０．５３２ｍｍｏｌ／ｇ，０．０４３２ｍｍｏｌ）と１，２，３−トリメチルベンゼンＤＣＭ溶液（０．２３Ｍ、１．１４ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。ＴＦＡ（４８７μＬ、６．３２ｍｍｏｌ）と１−ブロモ−４−ヨードベンゼン（Ｄ０５７，１２．２ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間振とうした。得られた反応液とレジンの懸濁液をＤＣＭ（０．８ｍＬ）を使用してフィルター付きシリンジに移し、ろ過した。レジンをＤＣＭ（０．８ｍＬ）で洗浄し、得られたろ液にＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）とＨ_２Ｏ（０．２ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０−１００％０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＴＦＡ水溶液）で精製し、標題化合物Ｄ０５５（１５．１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、４７．４％）を黄色固体として得た。

　実施例６−１２−１４：４−［４−［１−［４−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド（化合物Ｄ０５６）の合成

　窒素雰囲気下、３ｍＬのガラスバイアルに化合物Ｄ０５６−０２Ｒ（８５．９ｍｇ，担持量０．７３５ｍｍｏｌ／ｇ、０．０６３１ｍｍｏｌ）と１，２，３−トリメチルベンゼン／ＤＣＭ溶液（０．２３Ｍ、１．２０ｍＬ）を加え室温で１時間振とうした。ＴＦＡ（５１５μＬ、６．６９ｍｍｏｌ）と１−フルオロ−４−（４−フルオロフェニル）ベンゼン（Ｄ０５８、１２．０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間振とうした。得られた反応液とレジンの懸濁液をＤＣＭ（０．８ｍＬ）を使用してフィルター付きシリンジに移し、ろ過した。レジンをＤＣＭ（０．８ｍＬ）で洗浄した。ろ液にＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）と水（０．２ｍＬ）を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０−１００％０．１％ＴＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＴＦＡ水溶液）で精製し、標題化合物Ｄ０５６（１３．４ｍｇ、０．０１８１ｍｍｏｌ、２８．７％）を黄色固体として得た。

　実施例６−１２−１５：４−［４−［１−［４−（３−エトキシフェニル）フェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド［Ｄ０５９（Ｂ２Ｑ０９７−０１）］の合成

　窒素雰囲気下、１ｍＬのスクリューキャップバイアルに４−［４−［１−［４−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド（Ｄ０５５、１５．１ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）とＤＭＩ（０．２９ｍＬ）を加えた。その溶液にＢＴＰＰ（９４．０μＬ、０．３０７ｍｍｏｌ）とリン酸トリエチル（Ｄ０６１、５２．３μＬ，３０７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０時間攪拌した。得られた残渣にギ酸（１７．８μＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）を加え、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０−８０％０．１％ギ酸アセトニトリル溶液／０．１％ギ酸水溶液）で精製し、標題化合物Ｄ０５９（２．０ｍｇ、２．６μｍｏｌ、１３％）を黄色固体として得た。

　化合物Ｄ０５９
　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２２（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８１（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３１（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０９−３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．４０（ｍ，６Ｈ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　７６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０４４分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）。

　実施例６−１２−１６：４−［４−［１−［４−（５−エトキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド［Ｄ０６０（Ｂ２Ｑ０９８−０１）］の合成

　窒素雰囲気下、１ｍＬのスクリューキャップバイアルに４−［４−［１−［４−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）フェニル］エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［３−ニトロ−４−（２−フェニルスルファニルエチルアミノ）フェニル］スルホニルベンズアミド（Ｄ０５６、１３．４ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）とＤＭＩ（０．２６ｍＬ）を加えた。その溶液にＢＴＰＰ（８３．０μＬ、０．２７２ｍｍｏｌ）とリン酸トリエチル（Ｄ０６１、４６．４μＬ、２７２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２２時間攪拌した。得られた残渣に炭酸水素アンモニウム（２８．７ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を加え、逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、０−６０％アセトニトリル／１０ｍＭ炭酸水素アンモニウム水溶液）で精製し、標題化合物Ｄ０６０（６．０ｍｇ、７．８μｍｏｌ、４３％）を黄色固体として得た。

　化合物Ｄ０６０
　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_２Ｃｌ_２）δ８．６９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４７−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３３−７．２１（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　７６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：２．０２０分（分析条件　ＳＭＤ−ＴＦＡ０５−ｌｏｎｇ、２９０ｎｍ）。

　実施例７：表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によるＢｃｌ−２に対する化合物の結合評価
　表ＡＫ−０１に示す実施例１ならびに実施例６にて合成した化合物のＢｃｌ−２に対する化合物の結合親和性を解析するため、表面プラズモン共鳴法を用いた。装置としてＢｉａｃｏｒｅ　Ｔ２００（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）用い、ランニングバッファーには１ｍＭ　ＤＴＴ、３ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０及び４％ＤＭＳＯが添加されたＨＢＳ（１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を用いた。ヒトＢｃｌ−２タンパク質（Ｎｏｖｕｓ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）を、ＥＺ−Ｌｉｎｋ　Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ−ＬＣ−ＬＣ−ビオチン（Ｔｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ　ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてビオチン化し、Ｓｅｎｓｏｒ　Ｃｈｉｐ　ＳＡ（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）の表面に固定化した。その後、複数の濃度の化合物溶液およびランニングバッファー（ブランク）を、Ｂｃｌ−２固定化表面に添加し、化合物の結合レスポンスを得た。測定は１５℃で行った。
　得られたセンサーグラムはＢｉａｃｏｒｅ　Ｔ２００　Ｅｖａｌｕｔｉｏｎ　Ｓｏｆｔｗａｒｅにて処理し、各化合物のＢｃｌ−２に対する平衡解離定数Ｋ_Ｄを以下の［表ＡＫ−０２］、［表ＡＫ−０３］に示したように決定した。

［表ＡＫ−０１］：本実施例にて用いた化合物の構造式

［表ＡＫ−０２］：ライブラリ合成実施前に合成した化合物の平衡解離定数Ｋ_Ｄ

［表ＡＫ−０３］：合成ライブラリのＡＳ−ＭＳ評価により見出した化合物の平衡解離定数Ｋ_Ｄ

　表ＡＫ−０２ならびに表ＡＫ−０３に示すように、事前にＢｃｌ−２に対する結合能を評価した化合物Ｂ２Ｑ０４５−０１よりも平衡解離定数Ｋ_Ｄが小さく、Ｂｃｌ−２に対する結合の高い化合物（Ｂ２Ｑ０４７−０１、Ｂ２Ｑ０４８−０１、Ｂ２Ｑ０６６−０１）を見出した。
　「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」を掛け合わせ、幅広い範囲を一挙に探索するライブラリを新たに合成し、ＡＳ−ＭＳにてＢｃｌ−２と結合する化合物を同定した（実施例５）。さらに同定した化合物を個別で合成し、ＳＰＲによりＢｃｌ−２と特異的に結合することを明らかになった。式ＡＫ−０１に示すように、ＳＰＲにより結合が確認された化合物Ｂ２Ｑ０４７−０１、Ｂ２Ｑ０４８−０１は共に、ピペラジン環の結合したｓｐ３性炭素原子と分子末端の芳香環の置換様式がｐ−置換の関係になっている。一方で、既知のＢｃｌ−２阻害剤の構造に目を向けると式ＡＫ−０２に示すように、ｏ−置換の関係の化合物の報告が９７１化合物に及ぶのに対し、ｐ−置換の化合物の報告は２例に限られる（２０２０年１１月５日時点でのＲｅａｘｙｓｉｓ（登録商標）による部分構造検索結果）。またｐ−置換の化合物の活性に関する情報の報告は確認されていない。つまり、特定の理論および推測に限定されないが、ｐ−置換の化合物は誘導体化の過程で活性が減弱する誘導体群として認識された可能性が高く、その後広範囲の誘導体化は実施されていない。
　さらに、公知文献（ＡＣＳ　Ｏｍｅｇａ　２０１９，４，５，８８９２−８９０６）にて報告されているｏ−置換体（ＡＢＴ−７３７　ａｎａｌｏｇｕｅ）とＢｃｌ−２とのＸ線結晶構造情報（ＰＤＢ　ＩＤ；６ＱＧＧ，図３）に基づいた場合、ピペラジン環の窒素原子が結合したｓｐ３性炭素に対してｐ−の方向に置換基を導入する発想には至らないばかりか、活性向上を目的にする場合にはｐ−の方向に置換基を導入することが阻害要因になりうることが示されている。図３は、ｏ−置換の関係の化合物とＢｃｌファミリータンパク質との複合体情報の一例であり、この例に限定はされないが、ｏ−置換の関係の化合物の結合様式を表す例である。

［式ＡＫ−０１］

［式ＡＫ−０２］

　このような既知情報があるにもかかわらず、本実施例にて実施した「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」、およびそのコアブロック上の置換様式（ここでは、ｏ−、ｍ−、ｐ−）の多様性も掛け合わせ、幅広い範囲を一挙に探索したライブラリの合成によって、ｏ−置換体であるＢ２Ｑ０４５−０１（Ｋ_Ｄ＝１．２μＭ）ならびにＢ２Ｑ０４６−０１（Ｋ_Ｄ＝８．１μＭ）よりも高い結合能を有する化合物Ｂ２Ｑ０４８−０１（Ｋ_Ｄ＝０．４８μＭ）、Ｂ２Ｑ０４７−０１（Ｋ_Ｄ＝０．７０μＭ）、Ｂ２Ｑ０６６−０１（Ｋ_Ｄ＝０．９５μＭ）を同定したことは、本発明の有用性を示している。また、表ＡＫ−０３に示すように、ｏ−置換体とｐ−置換体において分子末端部分の芳香環の違いによる結合能の強弱が逆転していることも幅広い範囲を一挙に探索したライブラリの合成の有用性を示した結果である。

［表ＡＫ−０４］

　医薬品の開発を目指した新規化合物の探索において、一般的には化合物の構造のある一か所を一定の構造に固定したまま誘導体化を行う。換言すれば、ｓｃａｆｆｏｌｄを固定し、それ以外の部分の最適化を行うことが一般的である。また、報告されている多くのライブラリ技術の探索手法もｓｃａｆｆｏｌｄを固定している点で共通している。そのため、各コアブロックの組み合わせのみならず、それらをつなぐリンカーの種類の組み合わせがマトリクス式に広範にわたっているにもかかわらず、そのすべてを探索することが困難な方法で誘導体化を実施している。その結果、限られた組み合わせの探索を実施した範囲外に存在し得るより良い化合物（ここで、「より良い」とは、具体的には、結合能、標的タンパク質に対する選択性、脂溶性や水溶性といった物性、などを言う）を取り逃す可能性が非常に高い。本発明の手法に依れば、コアブロックの多様性とリンカーの多様性を掛け合わせ、さらには置換様式の違いを組み合わせた多様な化合物を一挙に探索可能であり、従来の手法では探索しきれない範囲に存在し得る化合物の効果を検証することが可能であることが示された。ヒットジェネレーション、スキャホールドホッピングならびにＦＢＤＤ（フラグメントベースドドラッグディスカバリー）の創薬において求められている課題を解決する手法の一態様であり、本発明の価値が実証された。

　実施例８；ＡＳ−ＭＳに供する化合物ライブラリ合成の実践例２
　実施例４では実施例３で得た知見を活用した上で、ファーマコフォアを形成する「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」を掛け合わせ、さらには置換様式の違いを組み合わせた多様な化合物の中から、１，２００化合物をライブラリ化合物として設定し、ライブラリの合成を実施した。さらには、ＡＳ−ＭＳにてＢｃｌ−２と結合する化合物を同定後、同定した化合物を個別で合成し、ＳＰＲによりＢｃｌ−２と特異的に結合することを明らかにした。従来の手法では探索しきれない範囲に存在し得る化合物の効果を検証することが可能であることを示し、ヒットジェネレーション、スキャホールドホッピングならびにＦＢＤＤ（Ｆｒａｇｍｅｎｔ−Ｂａｓｅｄ　Ｄｒｕｇ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）の創薬において求められている課題を解決する手法の一態様を示した。

　本実施例ならびに実施例９においては、「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」、「置換様式の多様性」の組み合わせを２つのファーマコフォア間を繋ぐ役割に組み込んだライブラリを設定し、新たな結合化合物を取得する手法を例示する。具体的には、式８−０１、８−０２に示すように、Ｂｃｌファミリータンパクに対して結合能を示す２つの化合物クラスの部分構造を相互に組み合わせた構造をライブラリ化し、ハイブリッド化合物から新たな結合性化合物を取得するスキャッホールドホッピングの手法を示す。

　実施例８においては、ｃｐｄ　２２（ＡＣＳ　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，５，６，６６２−６６７）のファーマコフォア１に相当する部分とＡＢＴ−７３７（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，４，６４１−６６２、ＳＰＲ　Ｋｄ値；ＡＣＳ　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，４，２，１８６−１９０）のファーマコフォア２部分をハイブリッドさせたライブラリを計画し、実施した。実施例９においては、ｃｐｄ　６ａ、６ｂ（互いにエナンチオマーの関係、ＡＣＳ　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ，２０１４，５，６，６６２−６６７）のファーマコフォア１に相当する部分とＡＢＴ−７３７（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，４，６４１−６６２、ＳＰＲ　Ｋｄ値；ＡＣＳ　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，４，２，１８６−１９０）のファーマコフォア２部分をハイブリッドさせたライブラリを計画し、実施した。
［式０８−０１］

　また実施例８においては、１０００化合物が含まれる混合物に対して、反応を実施することでライブラリを構築する例を示す。
　実施例８にて実施する該ライブラリに含む「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」について図４に示し、Ｓｐｌｉｔ　＆　ｍｉｘによるライブラリ合成ルートに関して図５に示す。実施例８にて合成している混合物を示す場合には、混合物番号を利用することもある。例えば、「２−１−ａ１Ｂ０１−０」の「２−１」はライブラリの種類を示し、「ａ１Ｂ０１」は混合物の種類を示す。「−０」の「−０」は固相に担持された状態を示し、「−１」の場合には固相から切り出した状態を示す。また、「−２」の場合には固相からの切り出し後に官能基変換を行った状態を示す。混合物に含まれる各化合物を示す際は、ＩＤを利用することもある。例えば、ＩＤ「２−１−ａ１Ｂ０１−０−０００１」の場合、「０００１」は混合物「２−１−ａ１Ｂ０１−０」中に含まれる任意の１化合物を特定する番号であり、ＩＤにより混合物および含まれる化合物を特定する。また実施例８において、図４中におけるコアブロックＡはＡ０１で表される構造を有する。

　以下に示すライブラリ合成においては、［表８−０］に示すビルディングブロックを使用した。
［表８−０］実施例８で使用したビルディングブロック

　実施例８−１−１：工程ａ１によるリンカーａ１の形成
　ＢＢ２−１−０１を用いて工程ａ１を行った場合の反応式を以下に例示する。

　ＢＢ２−１−０１~ＢＢ２−１−１０を用いて、化合物２−１−ａ１Ｂ０１−０−０００１~２−１−ａ１Ｂ１０−０−０００１は以下のように合成した。
　１０個の４ｍＬガラスバイアルに化合物２−１−ｈ０１Ａ０１−０−０００１（実施例１においてＤ１６６−０３Ｒと記載）（２４０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）とＤＣＭ（１５．４ｍＬ）を加えた。［表８−１−１］に記載のアニリン（０．３３８ｍｍｏｌ）を別個にそれぞれのガラスバイアルに加え、反応液が漏れないようにキャップをして室温で１時間振盪した。ＰｉｐＣｌＵ（０．１４５ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（０．１４５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．１４５ｍＬ）溶液（ＰｉｐＣｌＵとＮＭＩは共に１Ｍ）を加え、室温で３．５時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表８−１−１］に記載の化合物を得た。

　反応追跡
　窒素雰囲気下、洗浄後のレジンを少量フィルター付きピペットチップに移し、ＤＭＡ（１００μＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１００μＬ）で３回、ＤＣＭ（１００μＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（５０μＬ）に５分間浸した。切り出し液をろ過し、固相をＤＭＡ（５０μＬ）で洗浄した。得られたろ液をＭｅＣＮ（１００μＬ）で希釈することでＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで化合物２−１−ａ１Ｂ０１−１−０００１の生成を確認した。

［表８−１−１］工程ａ１で使用した試薬と得られた化合物

　化合物２−１−ａ１Ｂ０１−１−０００１~化合物２−１−ａ１Ｂ１０−１−０００１の詳細を［表８−１−２］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表８−１−２］では、工程ａ１で合成したそれぞれの化合物をＩＤで示し、化合物２−１−ａ１Ｂ０１−１−０００１~化合物２−１−ａ１Ｂ１０−１−０００１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は［図４］に示す。［表８−１−２］においては、「▲×▼」と「ｂ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−１−ａ１Ｂ０１−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−１−ａ１Ｂ０１−１−０００１

［表８−１−２］中における表記例

［表８−１−２］工程ａ１で合成した化合物

　実施例８−１−２：工程ａ２によるリンカーａ２の形成
　ＢＢ２−１−１１を用いて工程ａ２を行った場合の反応式を以下に例示する。

　ＢＢ２−１−１１~ＢＢ２−１−２０を使用することで、化合物２−１−ａ２Ｂ１１−０−０００１~化合物２−１−ａ２Ｂ２０−０−０００１は以下のように合成した。
　１０個の８ｍＬのガラスバイアルに化合物Ｄ０８３−０３Ｒ（２４０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）とＮＭＰ（４．８ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。［表８−１−３］に記載のアルキン（０．４８０ｍｍｏｌ）を別個にそれぞれのガラスバイアルに加えた。ＸＰｈｏｓＰｄ　Ｇ４（４１．３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（１０１μＬ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝５／１（５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表８−１−３］に記載の混合物を得た。

［表８−１−３］工程ａ２で使用した試薬と得られた化合物

　化合物２−１−ａ２Ｂ１１−０−０００１~化合物２−１−ａ２Ｂ２０−０−０００１を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで化合物２−１−ａ２Ｂ１１−１−０００１~化合物２−１−ａ２Ｂ２０−１−０００１の生成を確認した。化合物２−１−ａ２Ｂ１１−１−０００１~化合物２−１−ａ２Ｂ２０−１−０００１の詳細を［表８−１−４］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表８−１−４］では、工程ａ２で合成したそれぞれの化合物をＩＤで示し、化合物２−１−ａ２Ｂ１１−１−０００１~化合物２−１−ａ２Ｂ２０−１−０００１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。［表８−１−４］においては、「▲×▼」と「ｂ」は化学式で表す。

　２−１−ａ２Ｂ１１−１−０００１

［表８−１−４］における表記

［表８−１−４］工程ａ２で合成した化合物

　実施例８−２：工程ｄ０１~ｄ２０による脱Ｂｏｃ化反応
　化合物２−１−ｄ０１Ｂ０１−０−０００１~化合物２−１−ｄ２０Ｂ２０−０−０００１を用いて工程ｄ０１~ｄ２０を行った後、固相混合によって混合物２−１−Ｃ００−０を得る場合の反応式を以下に例示する。

　化合物２−１−ａ１Ｂ０１−０−０００１~化合物２−１−ａ２Ｂ２０−０−０００１を原料に使用し、混合物２−１−Ｃ００−０は以下のように合成した。
　４０個の８ｍＬのガラスバイアルに［表８−２−１］に記載の固相原料（１８０ｍｇ、一種類の固相原料につき２バイアルを用いて、合計３６０ｍｇ使用）と２−メチルテトラヒドロフラン（３．６ｍＬ）を別個にそれぞれのガラスバイアルに加え、室温で１時間振盪した。ＤＴＢＰ（０．２３３ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ）とＴｍ（ＯＴｆ）_３（４３６ｍｇ、０．７０７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２２時間振盪した。

　固相混合・精製
　得られた反応液に１Ｍ　ＤＭＥＤＡ　ｉｎ　ＮＭＰ（１．７７ｍＬ）を加え、室温で１．５時間振とうした。４０個の８ｍＬのガラスバイアルに含まれる反応液と固相の懸濁液を、それぞれＮＭＰ（１．８ｍＬ）を用いて２００ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、０．２Ｍ　ＤＭＥＤＡ　ｉｎ　ＮＭＰ（１４４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１４４ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（１４４ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＢＴＭＧ　ｉｎ　ＮＭＰ（１４４ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（１４４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（１４４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１４４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１４４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１４４ｍＬ）で３回、ヘプタン（１４４ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−１−Ｃ００−０（７．４９ｇ、混合物の固相担持量：０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。

［表８−２−１］工程ｄ０１~ｄ２０で使用した固相原料

　混合物２−１−Ｃ００−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物２−１−Ｃ００−１を得ることができる。混合物２−１−Ｃ００−１の詳細を［表８−２−２］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表８−２−２］では、混合物２−１−Ｃ００−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−Ｃ００−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。［表８−１−２］においては、「▲×▼」と「ｂ」は化学式で表す。

　２−１−Ｃ００−１−０００１

［表８−２−２］における表記

［表８−２−２］混合物２−１−Ｃ００−０に含まれる化合物

　実施例８−３−１：工程ｂ１によるリンカーｂ１の形成
　ＢＢ２−１−２１を用いて工程ｂ１を行った場合の反応式を以下に例示する。

　ＢＢ２−１−２１−ＢＢ２−１−２７およびＢＢ２−１−４１~ＢＢ２−１−４４を使用し、混合物２−１−ｂ１Ｃ０８−０~混合物２−１−ｂ１Ｃ１４−０および２−１−ｂ１Ｃ２９−０~混合物２−１−ｂ１Ｃ３２−０は以下のように合成した。
　１１個の４ｍＬのガラスバイアルに混合物２−１−ｃ００−０（１４０ｍｇ、混合物の固相担持量：０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）とＮＭＰ（２．８ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。［表８−３−１−１］に記載のアリールブロミド（０．２８０ｍｍｏｌ）を別個にそれぞれのバイアルに加えた。ＲｕＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（２３．８ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）と２Ｍ　Ｐ２ｔＢｕ　ｉｎ　ＴＨＦ（０．２１０ｍＬ、０．４２０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（３ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（３ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝５／１（３ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（３ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＢＴＭＧ　ｉｎ　ＮＭＰ（３ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（３ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（３ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（３ｍＬ）で３回、ヘプタン（３ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させた。
　上述の反応および固相精製を［表８−３−１−１］に記載された回数行った。

　キャッピング
　上述した固相精製後の混合物が入った６本の６ｍＬフィルターにＮＭＰ（２．８ｍＬ）を加え室温で１時間振盪した。［表８−３−１−１］に記載のキャッピング試薬を別個にそれぞれのフィルターに加えた。ＨＯＡｔ（３８．１ｍｇ，０．２８０ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（８７μＬ、０．５６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間振盪することで、未反応のアミンをキャッピングした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（３ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（３ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（３ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（３ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（３ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（３ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（３ｍＬ）で３回、ヘプタン（３ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、表に記載の混合物を得た。なお、混合物中にはキャッピングによって生じる、［表８−３−１−１］に記載した成分が含まれうる。
［表８−３−１−１］工程ｂ１で使用した試薬と得られた化合物

　混合物２−１−ｂ１Ｃ０８−０~混合物２−１−ｂ１Ｃ１４−０および２−１−ｂ１Ｃ２９−０~混合物２−１−ｂ１Ｃ３２−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物２−１−ｂ１Ｃ０８−１~混合物２−１−ｂ１Ｃ１４−１および２−１−ｂ１Ｃ２９−１~混合物２−１−ｂ１Ｃ３２−１を得ることができる。混合物の詳細は［表８−３−１−２］~［表８−３−１−１２］に示す。
　表中の表記方法について説明する。［表８−３−１−２］~［表８−３−１−１２］では、混合物２−１−ｂ１Ｃ０８−１~混合物２−１−ｂ１Ｃ１４−１および２−１−ｂ１Ｃ２９−１~混合物２−１−ｂ１Ｃ３２−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−ｂ１Ｃ０８−１~混合物２−１−ｂ１Ｃ１４−１および２−１−ｂ１Ｃ２９−１~混合物２−１−ｂ１Ｃ３２−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。［表８−３−１−２］~［表８−３−１−１２］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−１−ｂ１Ｃ０８−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−１−ｂ１Ｃ０８−１−０００１

［表８−３−１−２］における表記

［表８−３−１−２］混合物２−１−ｂ１Ｃ０８−１中に含まれうる化合物

［表８−３−１−３］混合物２−１−ｂ１Ｃ０９−１中に含まれうる化合物

［表８−３−１−４］混合物２−１−ｂ１Ｃ１０−１中に含まれうる化合物

［表８−３−１−５］混合物２−１−ｂ１Ｃ１１−１中に含まれうる化合物

［表８−３−１−６］混合物２−１−ｂ１Ｃ１２−１中に含まれうる化合物

［表８−３−１−７］混合物２−１−ｂ１Ｃ１３−１中に含まれうる化合物

［表８−３−１−８］混合物２−１−ｂ１Ｃ１４−１中に含まれうる化合物

［表８−３−１−９］混合物２−１−ｂ１Ｃ２９−１中に含まれうる化合物

［表８−３−１−１０］混合物２−１−ｂ１Ｃ３０−１中に含まれうる化合物

［表８−３−１−１１］混合物２−１−ｂ１Ｃ３１−１中に含まれうる化合物

［表８−３−１−１２］混合物２−１−ｂ１Ｃ３２−１中に含まれうる化合物

　実施例８−３−２：工程ｂ２によるリンカーｂ２の形成
　ＢＢ２−１−２８を用いて工程ｂ２を行った場合の反応式を以下に例示する。

　ＢＢ２−１−２８~ＢＢ２−１−３４およびＢＢ２−１−４５~ＢＢ２−１−５０を使用し、混合物２−１−ｂ２Ｃ０１−０~混合物２−１−ｂ２Ｃ０７−０および混合物２−１−ｂ２Ｃ１９−０~混合物２−１−ｂ２Ｃ３３−０は以下のように合成した。
　１３個の４ｍＬガラスバイアルに混合物２−１−ｃ００−０（１３５ｍｇ、混合物の固相担持量：０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）とＮＭＰ（２．７ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。［表８−３−２−１］に記載のカルボン酸（０．２７０ｍｍｏｌ）を別個にそれぞれのバイアルに加えた。ＨＯＡｔ（３６．８ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（８４μＬ、０．５４０ｍｍｏｌ）を加え，室温で４時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表８−３−２−１］に記載の混合物を得た。

［表８−３−２−１］工程ｂ２で使用した試薬と得られた化合物

　混合物２−１−ｂ２Ｃ０１−０~混合物２−１−ｂ２Ｃ０７−０および混合物２−１−ｂ２Ｃ１９−０~混合物２−１−ｂ２Ｃ３３−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物２−１−ｂ２Ｃ０１−１~混合物２−１−ｂ２Ｃ０７−１および混合物２−１−ｂ２Ｃ１９−１~混合物２−１−ｂ２Ｃ３３−１を得ることができる。混合物の詳細は［表８−３−２−２］~［表８−３−２−１４］に示す。

　表中の表記方法について説明する。［表８−３−２−２］~［表８−３−２−１４］では、混合物２−１−ｂ２Ｃ０１−１~混合物２−１−ｂ２Ｃ０７−１および混合物２−１−ｂ２Ｃ１９−１~混合物２−１−ｂ２Ｃ３３−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−ｂ２Ｃ０１−１~混合物２−１−ｂ２Ｃ０７−１および混合物２−１−ｂ２Ｃ１９−１~混合物２−１−ｂ２Ｃ３３−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。［表８−３−２−２］~［表８−３−２−１４］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−１−ｂ２Ｃ０１−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−１−ｂ２Ｃ０１−１−０００１

［表８−３−２−２］における表記

［表８−３−２−２］混合物２−１−ｂ２Ｃ０１−１中に含まれうる化合物

［表８−３−２−３］混合物２−１−ｂ２Ｃ０２−１中に含まれうる化合物

［表８−３−２−４］混合物２−１−ｂ２Ｃ０３−１中に含まれうる化合物

［表８−３−２−５］混合物２−１−ｂ２Ｃ０４−１中に含まれうる化合物

［表８−３−２−６］混合物２−１−ｂ２Ｃ０５−１中に含まれうる化合物

［表８−３−２−７］混合物２−１−ｂ２Ｃ０６−１中に含まれうる化合物

［表８−３−２−８］混合物２−１−ｂ２Ｃ０７−１中に含まれうる化合物

［表８−３−２−９］混合物２−１−ｂ２Ｃ１９−１中に含まれうる化合物

［表８−３−２−１０］混合物２−１−ｂ２Ｃ２１−１中に含まれうる化合物

［表８−３−２−１１］混合物２−１−ｂ２Ｃ２３−１中に含まれうる化合物

［表８−３−２−１２］混合物２−１−ｂ２Ｃ２５−１中に含まれうる化合物

［表８−３−２−１３］混合物２−１−ｂ２Ｃ２７−１中に含まれうる化合物

［表８−３−２−１４］混合物２−１−ｂ２Ｃ３３−１中に含まれうる化合物

　実施例８−３−３：工程ｂ３によるリンカーｂ３の形成
　ＢＢ２−１−３５を用いて工程ｂ３を行った場合の反応式を以下に例示する。

　ＢＢ２−１−３５~ＢＢ２−１−４０を使用し、混合物２−１−ｂ３Ｃ０６−０~混合物２−１−ｂ３Ｃ１８−０は以下のように合成した。
　７個の４ｍＬガラスバイアルに２−１−ｃ００−０（１３５ｍｇ、混合物の固相担持量：０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）とテトラヒドロフラン（２．７ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（７０．７μＬ）を加え、室温で１時間振盪した。［表８−３−３−１］に記載のスルホニルクロリド（０．２７０ｍｍｏｌ）を別個にそれぞれのバイアルに加え、５０℃で１５時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．７ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．７ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．７ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．７ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．７ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．７ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．７ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．７ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、表に記載の化合物を得た。

［表８−３−３−１］工程ｂ３で使用した試薬と得られた化合物

　混合物２−１−ｂ３Ｃ０６−０~混合物２−１−ｂ３Ｃ１８−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物２−１−ｂ３Ｃ０６−１~混合物２−１−ｂ３Ｃ１８−１を得ることができる。混合物の詳細は［表８−３−３−２］~［表８−３−３−７］に示す。
　表中の表記方法について説明する。［表８−３−３−２］~［表８−３−３−７］では、混合物２−１−ｂ３Ｃ０６−１~混合物２−１−ｂ３Ｃ１８−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−ｂ３Ｃ０６−１~混合物２−１−ｂ３Ｃ１８−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。［表８−３−３−２］~［表８−３−３−７］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−１−ｂ３Ｃ０６−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−１−ｂ３Ｃ０６−１−０００１

［表８−３−３−２］における表記

［表８−３−３−２］混合物２−１−ｂ３Ｃ０６−１中に含まれうる化合物

［表８−３−３−３］混合物２−１−ｂ３Ｃ０８−１中に含まれうる化合物

［表８−３−３−４］混合物２−１−ｂ３Ｃ１５−１中に含まれうる化合物

［表８−３−３−５］混合物２−１−ｂ３Ｃ１６−１中に含まれうる化合物

［表８−３−３−６］混合物２−１−ｂ３Ｃ１７−１中に含まれうる化合物

［表８−３−３−７］混合物２−１−ｂ３Ｃ１８−１中に含まれうる化合物

　実施例８−４−１：工程ｈ０２~ｈ２１による加水分解
　混合物２−１−ｂ１Ｃ０８−０を用いて工程ｈ０２を行った場合の反応式を以下に例示する。

　［表８−４−１−１］に記載の混合物を用いて、混合物ｈ０２Ｃ０８−０~混合物ｈ２１Ｃ１８−０は以下のように合成した。
　［表８−４−１−１］に記載の混合物が入った１２本の６ｍＬフィルター付きカラムに、ＮＭＰ（１．８９ｍＬ）と［表８−４−１−１］に示したアルコール（０．５４０ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。１Ｍ　ＴＢＡＯＨ水溶液を［表８−４−１−１］に記載された量加え、［表８−４−１−１］に記載された温度と時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．７ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．７ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．７ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．７ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．７ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．７ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表８−４−１−１］に記載の混合物を得た。

［表８−４−１−１］工程ｈ０２~ｈ２１で使用した混合物と得られた混合物

　混合物２−１−ｈ０２Ｃ０８−０~混合物ｈ２１Ｃ１８−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物２−１−ｈ０２Ｃ０８−１~混合物ｈ２１Ｃ１８−１を得ることができる。混合物の詳細は［表８−４−１−２］~［表８−４−１−２１］に示す。
　表中の表記方法について説明する。［表８−４−１−２］~［表８−４−１−２１］では、混合物２−１−ｈ０２Ｃ０８−１~混合物ｈ２１Ｃ１８−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−ｈ０２Ｃ０８−１~混合物ｈ２１Ｃ１８−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。［表８−４−１−２］~［表８−４−１−２１］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−１−ｈ０２Ｃ０８−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−１−ｈ０２Ｃ０８−１−０００１

［表８−４−１−２］における表記

［表８−４−１−２］混合物２−１−ｈ０２Ｃ０８−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−３］混合物２−１−ｈ０３Ｃ０９−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−４］混合物２−１−ｈ０４Ｃ１０−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−５］混合物２−１−ｈ０５Ｃ１１−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−６］混合物２−１−ｈ０６Ｃ１２−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−７］混合物２−１−ｈ０７Ｃ１３−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−８］混合物２−１−ｈ０８Ｃ１４−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−９］混合物２−１−ｈ０９Ｃ０１−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−１０］混合物２−１−ｈ１０Ｃ０２−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−１１］混合物２−１−ｈ１１Ｃ０３−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−１２］混合物２−１−ｈ１２Ｃ０４−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−１３］混合物２−１−ｈ１３Ｃ０５−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−１４］混合物２−１−ｈ１４Ｃ０６−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−１５］混合物２−１−ｈ１５Ｃ０７−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−１６］混合物２−１−ｈ１６Ｃ０６−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−１７］混合物２−１−ｈ１７Ｃ０８−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−１８］混合物２−１−ｈ１８Ｃ１５−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−１９］混合物２−１−ｈ１９Ｃ１６−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−２０］混合物２−１−ｈ２０Ｃ１７−１中に含まれうる化合物

［表８−４−１−２１］混合物２−１−ｈ２１Ｃ１８−１中に含まれうる化合物

　実施例８−４−２：工程ｄ２１~ｄ３０による脱Ｂｏｃ
　混合物２−１−ｂ１Ｃ２９−０を用いて工程ｄ２１を行った場合の反応式を以下に例示する。

　［表８−４−２−１］に記載の混合物を用いて、混合物２−１−ｄ２１Ｃ２９−０~混合物２−１−ｄ２５Ｃ３３−０および混合物２−１−ｄ２６Ｃ１９−０~混合物２−１−ｄ３０Ｃ２７−０は以下のように合成した。
　１０個の４ｍＬのガラスバイアルに、［表８−４−２−１］に記載の混合物（７０ｍｇ）と２−メチルテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）を別個にそれぞれのガラスバイアルに加え、室温で１時間振盪した。ＤＴＢＰ（８８μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）とＴｍ（ＯＴｆ）_３（１６５ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、［表８−４−２−１］に記載された温度と時間にて振盪した。

　固相精製
　得られた反応液に１Ｍ　ＤＭＥＤＡ　ｉｎ　ＮＭＰ（０．６６９ｍＬ）を加え、室温で１．５時間振とうした。ＮＭＰ（７００μＬ）を用いて反応液と固相の懸濁液を３ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、０．２Ｍ　ＤＭＥＤＡ　ｉｎ　ＮＭＰ（１．５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（１．５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＢＴＭＧ　ｉｎ　ＮＭＰ（１．５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（１．５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（１．５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１．５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で３回、ヘプタン（１．５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表８−４−２−１］に記載の混合物を得た。

［表８−４−２−１］工程ｄ２１~ｄ３０で使用した混合物と得られた混合物

　混合物２−１−ｄ２１Ｃ２９−０~混合物２−１−ｄ２５Ｃ３３−０および混合物２−１−ｄ２６Ｃ１９−０~混合物２−１−ｄ３０Ｃ２７−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物２−１−ｄ２１Ｃ２９−１~混合物２−１−ｄ２５Ｃ３３−１および混合物２−１−ｄ２６Ｃ１９−１~混合物２−１−ｄ３０Ｃ２７−１を得ることができる。混合物の詳細は［表８−４−２−２］~［表８−４−２−１１］に示す。

　表中の表記方法について説明する。［表８−４−２−２］~［表８−４−２−１１］では、混合物２−１−ｄ２１Ｃ２９−１~混合物２−１−ｄ２５Ｃ３３−１および混合物２−１−ｄ２６Ｃ１９−１~混合物２−１−ｄ３０Ｃ２７−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−ｄ２１Ｃ２９−１~混合物２−１−ｄ２５Ｃ３３−１および混合物２−１−ｄ２６Ｃ１９−１~混合物２−１−ｄ３０Ｃ２７−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。［表８−４−２−２］~［表８−４−２−１１］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−１−ｄ２１Ｃ２９−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−１−ｄ２１Ｃ２９−１−０００１

［表８−４−２−２］における表記

［表８−４−２−２］混合物２−１−ｄ２１Ｃ２９−１中に含まれうる化合物

［表８−４−２−３］混合物２−１−ｄ２２Ｃ３０−１中に含まれうる化合物

［表８−４−２−４］混合物２−１−ｄ２３Ｃ３１−１中に含まれうる化合物

［表８−４−２−５］混合物２−１−ｄ２４Ｃ３２−１中に含まれうる化合物

［表８−４−２−６］混合物２−１−ｄ２５Ｃ３３−１中に含まれうる化合物

［表８−４−２−７］混合物２−１−ｄ２６Ｃ１９−１中に含まれうる化合物

［表８−４−２−８］混合物２−１−ｄ２７Ｃ２１−１中に含まれうる化合物

［表８−４−２−９］混合物２−１−ｄ２８Ｃ２３−１中に含まれうる化合物

［表８−４−２−１０］混合物２−１−ｄ２９Ｃ２５−１中に含まれうる化合物

［表８−４−２−１１］混合物２−１−ｄ３０Ｃ２７−１中に含まれうる化合物

　実施例８−５−１：工程ｃ１Ｄ０１による２−１−ｃ１Ｄ０１−０の合成
　混合物２−１−ｃ１Ｄ００−０を用いて工程ｃ１Ｄ０１を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物２−１−ｈ０２Ｃ０８−０~混合物２−１−ｈ２１Ｃ１８−０を用いて、混合物２−１−ｃ１Ｄ０１−０は以下のように合成した。
　２０ｍＬのフィルター付きカラムに［表８−５−１−１］に記載の２０種類の混合物とＤＣＭ（１０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。４−フルオロ−３−ニトロアニリン（ＢＢ２−１−５２、０．２１１ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｉｐＣｌＵ（０．１９５ｇ，０．５４０ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（４２．７μＬ、０．５４０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（０．５４ｍＬ）溶液（ＰｉｐＣｌＵとＮＭＩは共に１Ｍ）を加え、室温で２０時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（１４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１４ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（１４ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（１４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（１４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１４ｍＬ）で３回、ヘプタン（１４ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−１−ｃ１Ｄ０１−０を得た。

［表８−５−１−１］工程ｃ１Ｄ０１で使用した原料の混合物

　混合物２−１−ｃ１Ｄ０１−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで、混合物２−１−ｃ１Ｄ０１−１を得ることができる。混合物の詳細［表８−５−１−２］に示す。
　［表８−５−１−２］では、混合物２−１−ｃ１Ｄ０１−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−ｃ１Ｄ０１−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。［表８−５−１−２］においては、「▲×▼」と「ｄ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−１−ｃ１Ｄ０１−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−１−ｃ１Ｄ０１−１−０００１

［表８−５−１−２］における表記

［表８−５−１−２］混合物２−１−ｃ１Ｄ０１−１中に含まれうる化合物

　実施例８−５−２：工程ｃ２Ｄ０２による２−１−ｃ２Ｄ０２−０の合成
　混合物２−１−ｃ１Ｄ００−０を用いて工程ｃ２Ｄ０２を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物２−１−ｈ０２Ｃ０８−０~混合物２−１−ｈ２１Ｃ１８−０を用いて、混合物２−１−ｃ２Ｄ０２−０は以下のように合成した。
　２０ｍＬのフィルター付きカラムに［表８−５−２−１］に記載の２０種類の混合物とＮＭＰ（１０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。２，６−ルチジン（０．０９４ｍＬ、０．８１１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（０．３０８ｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１８時間振盪した。４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（ＢＢ２−１−５１、０．２０８ｇ、０．９４６ｍｍｏｌ）とＰ１ｔＢｕ（０．５１６ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（１４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１４ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（１４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（１４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１４ｍＬ）で３回、ヘプタン（１４ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−１−ｃ２Ｄ０２−０を得た。

［表８−５−２−１］工程ｃ２Ｄ０１で使用した原料の混合物

　混合物２−１−ｃ２Ｄ０２−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで、混合物２−１−ｃ２Ｄ０２−１を得ることができる。混合物の詳細は［表８−５−２−２］に示す。
　表中の表記方法について説明する。［表８−５−２−２］では、混合物２−１−ｃ２Ｄ０２−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−ｃ２Ｄ０２−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。［表８−５−２−２］においては、「▲×▼」と「ｄ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−１−ｃ２Ｄ０２−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−１−ｃ２Ｄ０２−１−０００１

［表８−５−２−２］における表記

［表８−５−２−２］混合物２−１−ｃ２Ｄ０２−１中に含まれうる化合物

　実施例８−５−３：工程ｃ３ａＤ０２による２−１−ｃ３ａＤ０２−０の合成
　混合物２−１−ｃ３ａＤ００−０を用いて工程ｃ３ａＤ０２を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物２−１−ｄ２１Ｃ２９−０~混合物２−１−ｄ２５Ｃ３３−０を用いて、混合物２−１−ｃ３ａＤ０２−０は以下のように合成した。
　４ｍＬのガラスバイアルに、［表８−５−３−１］に記載の５種類の混合物とＤＣＥ（２．８ｍＬ）、ＤＴＢＰ（０．４３９ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振盪した。ＤＩＰＥＡ（１７．４２μＬ、１００μｍｏｌ）と４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＢＢ２−１−５３、８０．０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７００μＬ）溶液を加え、６０℃で２３時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（３．５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（３．５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（３．５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（３．５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（３．５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（３．５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）で３回、ヘプタン（３．５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−１−ｃ３ａＤ０２−０を得た。

［表８−５−３−１］工程ｃ３ａＤ０２で使用した原料の混合物

　混合物２−１−ｃ３ａＤ０２−０を実施例２−１−１と同様の方法で切り出し処理することで、混合物２−１−ｃ３ａＤ０２−１を得ることができる。混合物の詳細は［表８−５−３−２］に示す。表中の表記方法について説明する。［表８−５−３−２］では、混合物２−１−ｃ３ａＤ０２−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−ｃ３ａＤ０２−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。［表８−５−３−２］においては、「▲×▼」と「ｄ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−１−ｃ３ａＤ０２−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−１−ｃ３ａＤ０２−１−０００１

［表８−５−３−２］における表記

［表８−５−３−２］混合物２−１−ｃ３ａＤ０２−１中に含まれうる化合物

　実施例８−５−４：工程ｃ３ｂＤ０２による２−１−ｃ３ｂＤ０２−０の合成
　混合物２−１−ｃ３ｂＤ００−０を用いて工程ｃ３ｂＤ０２を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物２−１−ｄ２６Ｃ１９−０~混合物２−１−ｄ３０Ｃ２７−０を用いて、混合物２−１−ｃ３ｂＤ０２−０は以下のように合成した。
４ｍＬのガラスバイアルに、［表８−５−４−１］に記載の５種類の混合物とＤＣＥ（２．８ｍＬ）、ＤＴＢＰ（０．４４１ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振盪した。４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＢＢ２−１−５３、８０．０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（７００μＬ）溶液を加え、６０℃で２３時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（３．５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（３．５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（３．５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（３．５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（３．５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（３．５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（３．５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）で３回、ヘプタン（３．５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−１−ｃ３ｂＤ０２−０を得た。
［表８−５−４−１］工程ｃ３ｂＤ０２で使用した原料の混合物

　混合物２−１−ｃ３ｂＤ０２−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで、混合物２−１−ｃ３ｂＤ０２−１を得ることができる。混合物の詳細は［表８−５−４−２］に示す。
　表中の表記方法について説明する。［表８−５−４−２］では、２−１−ｃ３ｂＤ０２−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−ｃ３ｂＤ０２−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。［表８−５−４−２］においては、「▲×▼」と「ｄ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−１−ｃ３ｂＤ０２−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−１−ｃ３ｂＤ０２−１−０００１

［表８−５−４−２］における表記

［表８−５−４−２］混合物２−１−ｃ３ｂＤ０２−１中に含まれうる化合物

　実施例８−６：工程ｄ１で利用する２−１−Ｅ００−０の調製
　２０ｍＬのフィルター付きカラムに［表８−６−１］に記載の４種類の混合物とＤＣＭ（１５ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。溶媒と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ジクロロメタン（９ｍＬ）で１回、ヘプタン（９ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−１−Ｅ００−０（２．１２ｇ、混合物の固相担持量：０．１８６ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
［表８−６−１］混合物２−１−Ｅ００−０の調製に使用した混合物

　混合物２−１−Ｅ００−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物２−１−Ｅ００−１を得ることができる。［表８−６−２］では、２−１−Ｅ００−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、対応するコアブロックとリンカーの組み合わせを示すことで、構造を表している。混合物の詳細は［表８−６−２］に示す。
　表中の表記方法について説明する。［表８−６−２］では、混合物２−１−Ｅ００−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−Ｅ００−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。［表８−６−２］においては、「▲×▼」と「ｄ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−１−Ｅ００−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−１−Ｅ００−１−０００１

［表８−６−２］における表記

［表８−６−２］混合物２−１−Ｅ００−１中に含まれうる化合物

　実施例８−７：工程ｄ１による混合物２−１−ｄ１Ｅ０１−０~混合物２−１−ｄ１Ｅ０４−０の合成
＿ＢＢ２−１−５４を用いて工程ｄ１Ｅ０１を行った場合の反応式を以下に例示する。

　ＢＢ２−１−５４~ＢＢ２−１−５７を用いて、混合物２−１−ｄ１Ｅ０１−０~混合物２−１−ｄ１Ｅ０４−０は以下のように合成した。
＿４個の８ｍＬのガラスバイアルに２−１−Ｅ００−０（２４０ｍｇ、混合物の固相担持量：０．１８６ｍｍｏｌ／ｇ）とＮＭＰ（２．９ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。［表８−７−１］に記載のアミン（０．４４６ｍｍｏｌ）を別個にそれぞれのガラスバイアルに加えた。１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１４４ｍｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間振盪した。

　固相精製
＿反応液と固相の懸濁液をフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、表に記載の混合物を得た。

［表８−７−１］工程ｄ１で使用した原料の混合物と得られた混合物

　混合物２−１−ｄ１Ｅ０１−０~混合物２−１−ｄ１Ｅ０４−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで、混合物２−１−ｄ１Ｅ０１−１~混合物２−１−ｄ１Ｅ０４−１を得ることができる。混合物の詳細は［表８−７−２］~［表８−７−５］に示す。
　表中の表記方法について説明する。［表８−７−２］~［表８−７−５］では、混合物２−１−ｄ１Ｅ０１−１~混合物２−１−ｄ１Ｅ０４−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−ｄ１Ｅ０１−１~混合物２−１−ｄ１Ｅ０４−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。

　［表８−７−２］~［表８−７−５］においては、「▲×▼」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−１−ｄ１Ｅ０１−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

２−１−ｄ１Ｅ０１−１−０００１

［表８−７−２］における表記

［表８−７−２］混合物２−１−ｄ１Ｅ０１−１中に含まれうる化合物

［表８−７−３］混合物２−１−ｄ１Ｅ０２−１中に含まれうる化合物

［表８−７−４］混合物２−１−ｄ１Ｅ０３−１中に含まれうる化合物

［表８−７−５］混合物２−１−ｄ１Ｅ０４−１中に含まれうる化合物

　実施例８−８：Ｍｅ化工程ｍ１による混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−０~混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−０の合成
　混合物２−１−ｄ１Ｅ０１−０を用いて工程ｍ１Ｅ０１を行った場合の反応式を以下に例示する。

　工程ｍ１では、混合物中に含まれる成分のうち、コアブロックＣがＣ１９、Ｃ２１、Ｃ２３，Ｃ２５もしくはＣ２７の成分に対してメチル化を行い、それぞれＣ２０、Ｃ２２、Ｃ２４，Ｃ２６もしくはＣ２８に変換している。
　混合物２−１−ｄ１Ｅ０１−０~混合物２−１−ｄ１Ｅ０４−０を用いて、混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−０~混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−０は以下のように合成した。
　４個の８ｍＬのガラスバイアルに、［表８−８−１］に記載の固相（２３０ｍｇ）と１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）を別個にそれぞれのガラスバイアルに加え、室温で１時間振盪した。ＤＩＰＥＡ（１２１μＬ、６９０μｍｏｌ）とリン酸トリメチル（１６０μＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２４時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、０．０５　Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、０．０５　Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表８−８−１］に記載の混合物を得た。

［表８−８−１］工程ｍ１で使用した原料の混合物と得られた混合物

　混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−０~混合物２−１−ｄ１Ｅ０４−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで、混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−１~混合物２−１−ｄ１Ｅ０４−１を得ることができる。混合物の詳細は［表８−８−２］~［表８−８−５］に示す。
　［表８−８−２］~［表８−８−５］では、２−１−ｍ１Ｅ０１−１~混合物２−１−ｄ１Ｅ０４−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−０~混合物２−１−ｄ１Ｅ０４−０の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。［表８−８−２］~［表８−８−５］においては、「▲×▼」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−１−ｍ１Ｅ０１−１−０１８１の場合、下記構造式を示す。

　２−１−ｍ１Ｅ０１−１−０１８１

［表８−８−２］における表記

［表８−８−２］混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−１中に含まれうる化合物

［表８−８−３］混合物２−１−ｍ１Ｅ０２−１中に含まれうる化合物

［表８−８−４］混合物２−１−ｍ１Ｅ０３−１中に含まれうる化合物

［表８−８−５］混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−１中に含まれうる化合物

　実施例８−９：切り出し工程Ｅ０１−１~Ｅ０４−１による混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−１~混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−１の合成
　混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−０を用いて工程Ｅ０１−１を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−０~混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−０を用いて、混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−１~混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−１は以下のように合成した。
　４個の４ｍＬのガラスバイアルに［表８−９−１］に記載の混合物（１１５ｍｇ）をそれぞれ別個に加えた。０．０８Ｍペンタメチルベンゼン　ｉｎ　ＤＣＭ（２．３ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。ＴＦＡ（０．２３ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。反応液と固相の懸濁液をＤＭＩ（１．１ｍＬ）を２回使用して６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過した。ＤＭＩ（１．１ｍＬ）で３回洗浄し、合わせたろ液を減圧留去した。固相担持モルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号：４９３８１３）（１７５ｍｇ）とＤＭＩ（０．９２ｍＬ）を加えて、室温１５分間振盪した。溶液と固相の懸濁液をＤＭＩ（１．１ｍＬ）を２回使用して６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過した。ＤＭＩ（１．１ｍＬ）で３回、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で２回洗浄し、合わせたろ液をＧｅｎｅｖａｃで留去することで、［表８−９−１］に記載の混合物を得た。得られた残渣を［表８−９−１］に記載の量のＤＭＳＯに溶解させた。そのうち１０μＬをＡＳ−ＭＳアッセイ用に分注し、残りの溶液を減圧留去し、次の工程Ｅ０１−２~Ｅ０４−２の原料として使用した。混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−１~混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−１の詳細は［表８−８−２］~［表８−８−５］に示す。

［表８−９−１］工程Ｅ０１−１~Ｅ０４−１で使用した原料と得られた混合物

　工程Ｅ０１−１~Ｅ０４−１で合成した混合物に含まれうる化合物のＩＤを［表８−８−２］~［表８−８−５］に示す。
　［表８−８−２］~［表８−８−５］では、２−１−ｍ１Ｅ０１−１~混合物２−１−ｄ１Ｅ０４−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−０~混合物２−１−ｄ１Ｅ０４−０の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は［図４］に示す。

　実施例８−１０：Ｅｔ化工程Ｅ０１−２~Ｅ０４−２による混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−２~混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−２の合成
　混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−１を用いて工程Ｅ０１−２を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−１~混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−１を用いて、混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−２~混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−２は以下のように合成した。
　０．５−２ｍＬのマイクロウェーブ容器に入った［表８−１０−１］に記載の混合物に、［表８−１０−１］に記載の量のＤＭＦとＥｔＯＨ、ＢＴＰＰ、Ｅｔ_３ＰＯ_４を加え、７０℃で２７時間振盪した。反応液をＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）を２回使用して、［表８−１０−１］に記載した量のＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）}　ＣＢＡ（０．７ｍｍｏｌ／ｇ）を詰めた６ｍＬのフィルター付きカラムに移した。１０分後、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で５回洗浄し、合わせたろ液を減圧留去し、［表８−１０−１］に記載の混合物を得た。混合物の詳細は［表８−１０−２］~［表８−１０−５］に示す。

［表８−１０−１］工程Ｅ０１−２~Ｅ０４−２で使用した原料と得られた混合物

　［表８−１０−２］~［表８−１０−５］中の表記方法について説明する。［表８−１０−２］~［表８−１０−５］では、混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−２~混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−２に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−２~混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−２の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図４に示す。［表８−１０−２］~［表８−１０−５］においては、「▲×▼」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−１−ｍ１Ｅ０１−２−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−１−ｍ１Ｅ０１−２−０００１

［表８−１０−２］における表記

［表８−１０−１］工程Ｅ０１−２~Ｅ０４−２で使用した原料と得られた混合物

［表８−１０−２］混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−２中に含まれうる化合物

［表８−１０−３］混合物２−１−ｍ１Ｅ０２−２中に含まれうる化合物

［表８−１０−４］混合物２−１−ｍ１Ｅ０３−２中に含まれうる化合物

［表８−１０−５］混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−２中に含まれうる化合物

　実施例８−１１：混合物の分析
　実施例８−９および８−１０にて合成した混合物は、以下に示す分析条件により保持時間の測定と質量分析を実施し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｒ　３．２（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて解析した。

逆相ＬＣ／ＭＳ条件

　各混合物の分析結果について［表８−１１−１］~［表８−１１−８］に示す。各表には観測されたＭＳピークのｍ／ｚと保持時間、ならびに各ＭＳピークに帰属することのできる化合物の番号を示す。
　なお、ＭＳピークのｍ／ｚについては小数点以下４桁目までを確認しているが、［表８−１１−１］~［表８−１１−８］中の表記においては小数点以下の０を省略して記載していることもある。例えば、「５８７．００００」の場合「５８７」、「５８７．１００」の場合「５８７．１」、「５８７．１２０」の場合「５８７．１２」、「５８７．１２３０」の場合「５８７．１２３」と表記していることもある。また、保持時間については小数点以下３桁目までを確認しているが、［表８−１１−１］~［表８−１１−８］中の表記においては小数点以下の０を省略して記載していることもある。例えば、「１５．０００」の場合「１５」、「１５．１００」の場合「１５．１」、「１５．１２０」の場合「１５．１２」と表記していることもある。

［表８−１１−１］混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−１中に含まれうる化合物

［表８−１１−２］混合物２−１−ｍ１Ｅ０２−１中に含まれうる化合物

［表８−１１−３］混合物２−１−ｍ１Ｅ０３−１中に含まれうる化合物

［表８−１１−４］混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−１中に含まれうる化合物

［表８−１１−５］混合物２−１−ｍ１Ｅ０１−２中に含まれうる化合物

［表８−１１−６］混合物２−１−ｍ１Ｅ０２−２中に含まれうる化合物

［表８−１１−７］混合物２−１−ｍ１Ｅ０３−２中に含まれうる化合物

［表８−１１−８］混合物２−１−ｍ１Ｅ０４−２中に含まれうる化合物

　［表８−１１−９］に各混合物中にて、ライブラリ成分としてデザインした化合物に由来するｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋もしくは（Ｍ−Ｈ）⁻が観測された割合を示す。

［表８−１１−９］

　以上、実施例８では、多様な結合形成に用いる反応条件、洗浄方法について堅牢性の高い方法を適宜選択し適用することで、コアブロックだけでなくそれらを連結するリンカーについても多様性を持たせた１，０００化合物の混合物ライブラリを複数合成することに成功した。また、それらは上記のような極めて高い合成成功率であった。このことは、「ビルディングブロックの多様性」に加えて「ビルディングブロック同士を結ぶリンカーの多様性」を持たせ、それらの多様性を掛け合わせたライブラリ合成において、所望の１，０００化合物が含まれる化合物群を高い品質にて実用的に実施可能であることを実例として示している。また、本実施例中では基質として１，０００化合物の混合物を用いた結合形成反応の実例も例示しており、そのような多様性の高い基質においても高い成功確率で高品質にライブラリ合成が行えていることを示している。つまり、１，０００化合物の混合物に対しても品質を保ったまま結合形成が可能であり、本発明の価値の高さを示す。なお、本実施例はライブラリ合成の一例であり、本発明においては、ビルディングブロックやそれらを結ぶリンカーは実例として示したものに限定されることなく任意のビルディングブロックおよび任意のリンカーを選択してライブラリ合成を実施可能である。

　実施例９；ＡＳ−ＭＳに供する化合物ライブラリ合成の実践例３
　該ライブラリに含む「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」について図６に示し、Ｓｐｌｉｔ　＆　ｍｉｘによるライブラリ合成ルートに関して図７に示す。
　実施例９にて合成している混合物を示す場合には、混合物番号を利用することもある。例えば、「２−２−Ｂ００−０」の「２−２」はライブラリの種類を示し、「Ｂ００」は混合物の種類を示す。「−０」の「−０」は固相に担持された状態を示し、「−１」と記された場合には固相から切り出した状態を示す。また、「−２」の場合には固相からの切り出し後に官能基変換を行った状態を示す。混合物に含まれる各化合物を示す際は、ＩＤを利用することもある。例えば、「２−２−ａ１Ｂ０１−０−０００１」の「０００１」は、混合物「２−２−ａ１Ｂ０１−０」に含まれる化合物のうち任意の化合物を示す。

　実施例９−１：工程ｈ０１によるリンカーａ１の形成
　実施例９−１−１：工程ａ１で利用する２−２−Ｂ００−０の調製

　２００ｍＬのフィルター付きカラムに化合物Ｄ０８４−０３Ｒ（３．２ｇ、０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）と化合物Ｄ０８５−０３Ｒ（３．２ｇ、０．２００ｍｍｏｌ／ｇ）、ＮＭＰ（９０ｍＬ）、ｔＡｍｙｌＯＨ（２５．６ｍＬ）を加えた。反応液が漏れないようにキャップをして室温で５分間振盪した。１Ｍ　ＴＢＡＯＨ水溶液（２．５６ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液が漏れないようにキャップをして室温で１時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（１２８ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１２８ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（１２８ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１２８ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１２８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１２８ｍＬ）で３回、ヘプタン（１２８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−２−Ｂ００−０（６．８１ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。

　混合物２−２−Ｂ００−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物２−２−Ｂ００−１を得ることができる。混合物の詳細は［表９−１−０］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−１−０］では、２−２−Ｂ００−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−Ｂ００−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。［表９−１−０］においては、「▲×▼」と「ａ」「ｂ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−２−Ｂ００−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

２−２−Ｂ００−１−０００１

［表９−１−０］中での表記例

［表９−１−０］混合物２−２−Ｂ００−１中に含まれうる化合物

　実施例９−１−２：工程ａ１による２−２−ａ１Ｂ０１−０~２−２−ａ１Ｂ０５−０の合成

　５個の２０ｍＬのフィルター付きカラムに混合物２−２−Ｂ００−０（１．２８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）とＤＣＭ（１５．４ｍＬ）を加えた。［表９−１−１］に記載のアミン（１．８０ｍｍｏｌ）を別個にそれぞれのカラムに加え、反応液が漏れないようにキャップをして室温で１時間振盪した。１　Ｍ　ＰｉｐＣｌＵ（０．７７０ｍｍｏｌ）＋ＮＭＩ（０．７７０ｍｍｏｌ）　ｉｎ　ＭｅＣＮ（０．０１３ｍＬ）を加えた。反応液が漏れないようにキャップをして室温で２時間振盪した。
　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で３回、ヘプタン（２５ｍＬ）で１回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表９−１−１］に記載の混合物を得た。

［表９−１−１］

　混合物２−２−ａ１Ｂ０１−０~２−２−ａ１Ｂ０５−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物２−２−ａ１Ｂ０１−１~２−２−ａ１Ｂ０５−１を得ることができる。混合物の詳細は［表９−１−２］~［表９−１−６］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−１−２］では、２−２−ａ１Ｂ０１−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ａ１Ｂ０１−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−１−２］~［表９−１−６］においては、「▲×▼」と「ｂ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−２−ａ１Ｂ０１−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−２−ａ１Ｂ０１−１−０００１
　２−２−ａ１Ｂ０１−１−０００１に対応する表記例

［表９−１−２］中での表記例

［表９−１−２］混合物２−２−ａ１Ｂ０１−１中に含まれうる化合物

［表９−１−３］混合物２−２−ａ１Ｂ０２−１中に含まれうる化合物

［表９−１−４］混合物２−２−ａ１Ｂ０３−１中に含まれうる化合物

［表９−１−５］混合物２−２−ａ１Ｂ０４−１中に含まれうる化合物

［表９−１−６］混合物２−２−ａ１Ｂ０５−１中に含まれうる化合物

　実施例９−２：工程ｂによるリンカーｂ１~ｂ４の形成
　実施例９−２−０：工程ｂで利用する２−２−Ｃ００−０の調製

　１２０ｍＬのフィルター付きカラムに［表９−２−０］に記載の５種類の混合物とＤＣＭ（７０ｍＬ）を加えた。１分後、溶媒と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ヘプタン（７０ｍＬ）で１回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−２−Ｃ００−０（３．６７ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。

［表９−２−０］

　実施例９−２−１：工程ｂ１による混合物２−２−ｂ１Ｃ０１−０~２−２−ｂ１Ｃ０５−０の合成

　５個の４ｍＬのガラスバイアルに混合物２−２−Ｃ００−０（１２８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ）とＴＨＦ（２．５６ｍＬ）、水（６．７９μＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振盪した。［表９−２−１］に記載のボロン酸（０．２５１ｍｍｏｌ）を別個にそれぞれのガラスバイアルに加えた。ｍｅＣｇＰＰｈ　Ｐｄ　Ｇ４（１７．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とＢＴＭＧ（７５．０μＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝５／１（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表９−２−１］に記載の混合物を得た。

［表９−２−１］

　混合物２−２−ｂ１Ｃ０１−０~２−２−ｂ１Ｃ０５−０を工程ａ１と同様の切り出し処理することで混合物２−２−ｂ１Ｃ０１−１~２−２−ｂ１Ｃ０５−１を得ることができる。混合物の詳細は［表９−２−２］~［表９−２−６］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−２−２］では、２−２−ｂ１Ｃ０１−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｂ１Ｃ０１−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−２−２］~［表９−２−６］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−２−ｂ１Ｃ０１−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

２−２−ｂ１Ｃ０１−１−０００１

　２−２−ｂ１Ｃ０１−１−０００１の表記例

［表９−２−２］混合物２−２−ｂ１Ｃ０１−１中に含まれうる化合物

［表９−２−３］混合物２−２−ｂ１Ｃ０２−１中に含まれうる化合物

［表９−２−４］混合物２−２−ｂ１Ｃ０３−１中に含まれうる化合物

［表９−２−５］混合物２−２−ｂ１Ｃ０４−１中に含まれうる化合物

［表９−２−６］混合物２−２−ｂ１Ｃ０５−１中に含まれうる化合物

　実施例９−２−２：工程ｂ２による混合物２−２−ｂ２Ｃ０２−０~２−２−ｂ２Ｃ０４−０、２−２−ｂ２Ｃ０６−０および２−２−ｂ２Ｃ０７−０の合成

　５個の４ｍＬのガラスバイアルに２−２−Ｃ００−０（１２８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ）とＮＭＰ（２．５６ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。［表９−２−７］に記載のアルキン（０．２５１ｍｍｏｌ）を別個にそれぞれのガラスバイアルに加えた。ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（２１．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（５３．７μＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝５／１（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．０５　Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表９−２−７］に記載の混合物を得た。

［表９−２−７］

　混合物２−２−ｂ２Ｃ０２−０~２−２−ｂ２Ｃ０４−０、２−２−ｂ２Ｃ０６−０および２−２−ｂ２Ｃ０７−０を工程ａ１と同様の切り出し処理することで混合物２−２−ｂ２Ｃ０２−１~２−２−ｂ２Ｃ０４−１、２−２−ｂ２Ｃ０６−１および２−２−ｂ２Ｃ０７−１を得ることができる。混合物の詳細は［表９−２−８］~［表９−２−１２］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−２−８］では、２−２−ｂ２Ｃ０２−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｂ２Ｃ０２−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−２−８］~［表９−２−１２］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

［表９−２−８］混合物２−２−ｂ２Ｃ０２−１中に含まれうる化合物

［表９−２−９］混合物２−２−ｂ２Ｃ０３−１中に含まれうる化合物

［表９−２−１０］混合物２−２−ｂ２Ｃ０４−１中に含まれうる化合物

［表９−２−１１］混合物２−２−ｂ２Ｃ０６−１中に含まれうる化合物

［表９−２−１２］混合物２−２−ｂ２Ｃ０７−１中に含まれうる化合物

　実施例９−２−３：工程ｂ３による混合物２−２−ｂ３Ｃ１１−０の合成

　４ｍＬのガラスバイアルに２−２−Ｃ００−０（１２８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ）とトルエン（２．５６ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。５−ヒドロキシベンゾフラン−２−カルボン酸エチル（ＢＢ２−２−１６）（５１．８ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。ＡｄＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（３３．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３（１３．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）とＫ_３ＰＯ_４（８０．０ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で６時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝５／１（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−２−ｂ３Ｃ１１−０を得た。

　混合物２−２−ｂ３Ｃ１１−０を工程ａ１と同様の切り出し処理することで混合物２−２−ｂ３Ｃ１１−１を得ることができる。混合物の詳細は［表９−２−１３］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−２−１３］では、２−２−ｂ３Ｃ１１−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｂ３Ｃ１１−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−２−１３］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

［表９−２−１３］混合物２−２−ｂ３Ｃ１１−１中に含まれうる化合物

　実施例９−２−４：工程ｂ３Ｃ０８~ｂ３Ｃ１０に用いる混合物２−２−ｂ３Ｃ００−０の合成

　１５ｍＬのガラスバイアルに混合物２−２−Ｃ００−０（５５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ）とＤＥＡｃ（１１．０ｍＬ）、水（０．２７５ｍＬ、１５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振盪した。ＡｄＢｒｅｔｔＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ６　Ｂｒ（２１．０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）とＢＴＭＧ（０．２７５ｍＬ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１５時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ（１１ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝５／１（１１ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（１１ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（１１ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（１１ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１１ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１１ｍＬ）で３回、ヘプタン（１１ｍＬ）で１回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−２−ｂ３Ｃ００−０を得た。

　実施例９−２−５：工程ｂ３Ｃ０８~ｂ３Ｃ１０による混合物２−２−ｂ３Ｃ０８−０~２−２−ｂ３Ｃ１０−０の合成

　３個の４ｍＬのガラスバイアルに混合物２−２−Ｃ００−０（１２８ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ／ｇ）とＤＭＥ（２．５６ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。［表９−２−１４］に記載のアリールブロミド（０．２５４ｍｍｏｌ）を別個にそれぞれのガラスバイアルに加えた。ＧＰｈｏｓ（２７．３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３（１３．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＫＯＴｆ（７１．８ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）とＢＴＭＧ（７６．０μＬ、０．３８２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１２時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝５／１（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表９−２−１４］に記載の混合物を得た。

［表９−２−１４］

　混合物２−２−ｂ３Ｃ０８−０~２−２−ｂ３Ｃ１０−０を工程ａ１と同様の切り出し処理することで混合物２−２−ｂ３Ｃ０８−１~２−２−ｂ３Ｃ１０−１を得ることができる。混合物の詳細は［表９−２−１５］~［表９−２−１７］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−２−１５］では、２−２−ｂ３Ｃ０８−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｂ３Ｃ０８−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−２−１５］~［表９−２−１７］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

［表９−２−１５］混合物２−２−ｂ３Ｃ０８−１中に含まれうる化合物

［表９−２−１６］混合物２−２−ｂ３Ｃ０９−１中に含まれうる化合物

［表９−２−１７］混合物２−２−ｂ３Ｃ１０−１中に含まれうる化合物

　実施例９−２−６：工程ｂ４による混合物２−２−ｂ４Ｃ０１−０、２−２−ｂ４Ｃ０２−０、２−２−ｂ４Ｃ０５−０、２−２−ｂ４Ｃ１２−０および２−２−ｂ４Ｃ１３−０の合成

　５個の４ｍＬのガラスバイアルに２−２−Ｃ００−０（１２８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ）とＴＨＦ（２．５６ｍＬ）、水（６．７９μＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振盪した。［表２−３−１８］に記載のアルケン化合物（０．２５１ｍｍｏｌ）と０．５Ｍ　９−ＢＢＮ　ｉｎ　ＴＨＦ（０．５０３ｍＬ、０．２５１ｍｍｏｌ）を１時間静置した溶液を別個にそれぞれのガラスバイアルに加えた。（ｄｔｂｐｆ）ＰｄＣｌ_２（１６．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）とＢＴＭＧ（７５．０μＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝５／１（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．０５　Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表２−３−１８］に記載の混合物を得た。

［表２−３−１８］

　混合物２−２−ｂ４Ｃ０１−０、２−２−ｂ４Ｃ０２−０、２−２−ｂ４Ｃ０５−０、２−２−ｂ４Ｃ１２−０、２−２−ｂ４Ｃ１３−０を工程ａ１と同様の切り出し処理することで混合物２−２−ｂ４Ｃ０１−１、２−２−ｂ４Ｃ０２−１、２−２−ｂ４Ｃ０５−１、２−２−ｂ４Ｃ１２−１、２−２−ｂ４Ｃ１３−１を得ることができる。混合物の詳細は［表９−２−１９］~［表９−２−２３］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−２−１９］では、２−２−ｂ４Ｃ０１−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｂ４Ｃ０１−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−２−１９］~［表９−２−２３］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

［表９−２−１９］混合物２−２−ｂ４Ｃ０１−１中に含まれうる化合物

［表９−２−２０］混合物２−２−ｂ４Ｃ０２−１中に含まれうる化合物

［表９−２−２１］混合物２−２−ｂ４Ｃ０５−１中に含まれうる化合物

［表９−２−２２］混合物２−２−ｂ４Ｃ１２−１中に含まれうる化合物

［表９−２−２３］混合物２−２−ｂ４Ｃ１３−１中に含まれうる化合物

　実施例９−２−７：工程ｂ１Ｃ１５による混合物２−２−ｂ１Ｃ１５−０の合成

　４ｍＬのガラスバイアルに２−２−Ｃ００−０（１２８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ）とＴＨＦ（２．５６ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。４−（メチルアミノ）安息香酸エチル（ＢＢ２−２−２５）（４５．０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。（ｔＢｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（１９．８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と２Ｍ　Ｐ２ｔＢｕ　ｉｎ　ＴＨＦ（０．１８９ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝５／１（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−２−ｂ１Ｃ１５−０を得た。

　混合物２−２−ｂ１Ｃ１５−０を工程ａ１と同様の切り出し処理することで混合物２−２−ｂ１Ｃ１５−１を得ることができる。混合物の詳細は［表９−２−２４］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−２−２４］では、２−２−ｂ１Ｃ１５−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｂ１Ｃ１５−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−２−２４］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

［表９−２−２４］混合物２−２−ｂ１Ｃ１５−１中に含まれうる化合物

　実施例９−２−８：工程ｂ１による混合物２−２−ｂ１Ｃ１４−０、２−２−ｂ１Ｃ１６−０~　２−２−ｂ１Ｃ１８−０の合成

　４個の４ｍＬのガラスバイアルに２−２−Ｃ００−０（１２８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ）とＴＨＦ（２．５６ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。［表９−２−２５］に記載のアミン（０．２５１ｍｍｏｌ）を別個にそれぞれのガラスバイアルに加えた。ＡｄＢｉｐｐｙＰｈｏｓ（３３．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３ＣＨＣｌ_３（１３．０ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＫＯＴｆ（２３．７ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）とＢＴＭＧ（７５．０μＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝５／１（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表９−２−２５］に記載の混合物を得た。

［表９−２−２５］

　混合物２−２−ｂ１Ｃ１４−０、２−２−ｂ１Ｃ１６−０、２−２−ｂ１Ｃ１７−０、２−２−ｂ１Ｃ１８−０を工程ａ１と同様の切り出し処理することで混合物２−２−ｂ１Ｃ１４−１、２−２−ｂ１Ｃ１６−１、２−２−ｂ１Ｃ１７−１、２−２−ｂ１Ｃ１８−１を得ることができる。混合物の詳細は［表９−２−２６］~［表９−２−２９］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−２−２６］では、２−２−ｂ１Ｃ１４−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｂ１Ｃ１４−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−２−２６］~［表９−２−２９］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

［表９−２−２６］混合物２−２−ｂ１Ｃ１４−１中に含まれうる化合物

［表９−２−２７］混合物２−２−ｂ１Ｃ１６−１中に含まれうる化合物

［表９−２−２８］混合物２−２−ｂ１Ｃ１７−１中に含まれうる化合物

［表９−２−２９］混合物２−２−ｂ１Ｃ１８−１中に含まれうる化合物

　実施例９−２−９：工程ｂ１Ｃ１９による混合物２−２−ｂ１Ｃ１９−０の合成

　４ｍＬのガラスバイアルに２−２−Ｃ００−０（１２８ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ）とＤＭＰｒ（２．５６ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。４−（ピペラジン−１−イル）安息香酸エチル（ＢＢ２−２−３０）（５８．９ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を加えた。（ｔＢｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（１９．ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）と２Ｍ　Ｐ２ｔＢｕ　ｉｎ　ＴＨＦ（０．１８９ｍＬ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルターに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝５／１（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−２−ｂ１Ｃ１９−０を得た。

　混合物２−２−ｂ１Ｃ１９−０を工程ａ１と同様の切り出し処理することで混合物２−２−ｂ１Ｃ１９−１を得ることができる。混合物の詳細は［表９−２−３０］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−２−３０］では、２−２−ｂ１Ｃ１９−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｂ１Ｃ１９−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−２−３０］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

［表９−２−３０］混合物２−２−ｂ１Ｃ１９−１中に含まれうる化合物

　実施例９−３：リンカーｃ形成のための加水分解工程
　実施例９−３−１：加水分解工程ｈによる［表９−３−１］記載混合物の合成

　実施例２で得られた［表９−３−１］に記載の混合物を１４本の６ｍＬのフィルター付きカラムにそれぞれ加えた。ＮＭＰ（１．７９ｍＬ）と１Ｍ　ＴＢＡＯＨ（０．０７４ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）、ｔＡｍｙｌＯＨ（０．５１２ｍＬ）を加えた。反応液が漏れないようにキャップをして室温で３時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表９−３−１］に記載の混合物を得た。

［表９−３−１］

　［表９−３−１］中の得られた混合物を工程ａ１と同様の切り出し処理することでそれぞれを固相から切り出した状態の混合物を得ることができる。混合物の詳細は［表９−３−２］~［表９−３−１５］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−３−２］では、２−２−ｈ０５Ｃ０４−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｈ０５Ｃ０４−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−３−２］~［表９−３−１５］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−２−ｈ０５Ｃ０４−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−２−ｈ０５Ｃ０４−１−０００１

［表９−３−２］中での表記例

［表９−３−２］混合物２−２−ｈ０５Ｃ０４−１中に含まれうる化合物

［表９−３−３］混合物２−２−ｈ０２Ｃ０１−１中に含まれうる化合物

［表９−３−４］混合物２−２−ｈ０７Ｃ０２−１中に含まれうる化合物

［表９−３−５］混合物２−２−ｈ１６Ｃ１２−１中に含まれうる化合物

［表９−３−６］混合物２−２−ｈ１７Ｃ１３−１中に含まれうる化合物

［表９−３−７］混合物２−２−ｈ１９Ｃ０２−１中に含まれうる化合物

［表９−３−８］混合物２−２−ｈ１８Ｃ０１−１中に含まれうる化合物

［表９−３−９］混合物２−２−ｈ２０Ｃ０５−１中に含まれうる化合物

［表９−３−１０］混合物２−２−ｈ１５Ｃ１１−１中に含まれうる化合物

［表９−３−１１］混合物２−２−ｈ１２Ｃ０８−１中に含まれうる化合物

［表９−３−１２］混合物２−２−ｈ１３Ｃ０９−１中に含まれうる化合物

［表９−３−１３］混合物２−２−ｈ１４Ｃ１０−１中に含まれうる化合物

［表９−３−１４］混合物２−２−ｈ２４Ｃ１７−１中に含まれうる化合物

［表９−３−１５］混合物２−２−ｈ２１Ｃ１４−１中に含まれうる化合物

　実施例９−３−２：加水分解工程ｈによる［表９−３−１６］記載混合物の合成
　前の行程で得られた［表９−３−１６］に記載の混合物の入った９本の６ｍＬのフィルター付きカラムに、ＮＭＰ（１．７９ｍＬ）とｔＡｍｙｌＯＨ（０．５１２ｍＬ）、１Ｍ　ＴＢＡＯＨ水溶液（０．０７４ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液が漏れないようにキャップをして室温で３時間振盪した。

　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、０．０５　Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させた。
　ＮＭＰ（１．７９ｍＬ）とｔＡｍｙｌＯＨ（０．５１２ｍＬ）、１Ｍ　ＴＢＡＯＨ水溶液（０．１２４ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液が漏れないようにキャップをして室温で１７時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表９−３−１６］に記載の混合物を得た。
［表９−３−１６］

　［表９−３−１６］中の得られた混合物を工程ａ１と同様の切り出し処理することでそれぞれを固相から切り出した状態の混合物を得ることができる。混合物の詳細は［表９−３−１７］~［表９−３−２５］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−３−１７］では、２−２−ｈ０３Ｃ０２−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｈ０３Ｃ０２−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−３−１７］~［表９−３−２５］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

［表９−３−１７］混合物２−２−ｈ０３Ｃ０２−１中に含まれうる化合物

［表９−３−１８］混合物２−２−ｈ０４Ｃ０３−１中に含まれうる化合物

［表９−３−１９］混合物２−２−ｈ０６Ｃ０５−１中に含まれうる化合物

［表９−３−２０］混合物２−２−ｈ０８Ｃ０３−１中に含まれうる化合物

［表９−３−２１］混合物２−２−ｈ０９Ｃ０４−１中に含まれうる化合物

［表９−３−２２］混合物２−２−ｈ１１Ｃ０７−１中に含まれうる化合物

［表９−３−２３］混合物２−２−ｈ１０Ｃ０６−１中に含まれうる化合物

［表９−３−２４］混合物２−２−ｈ２３Ｃ１６−１中に含まれうる化合物

［表９−３−２５］混合物２−２−ｈ２５Ｃ１８−１中に含まれうる化合物

　実施例９−３−３：加水分解工程ｈによる２−２−ｈ２２Ｃ１５−１の合成
　実施例９−２−８で得られた混合物２−２−ｂ１Ｃ１５−０の入った６ｍＬのフィルター付きカラムに、ＮＭＰ（１．７９ｍＬ）とｔＡｍｙｌＯＨ（０．５１２ｍＬ）、１　Ｍ　ＴＢＡＯＨ水溶液（０．０７４ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液が漏れないようにキャップをして室温で３時間振盪した。

　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させた。
　ＮＭＰ（１．７９ｍＬ）とｔＡｍｙｌＯＨ（０．５１２ｍＬ）、１Ｍ　ＴＢＡＯＨ水溶液（０．１２４ｍＬ、０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液が漏れないようにキャップをして６０℃で１７時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−２−ｈ２２Ｃ１５−０を得た。

　混合物２−２−ｈ２２Ｃ１５−０を工程ａ１と同様の切り出し処理することで混合物２−２−ｈ２２Ｃ１５−１を得ることができる。混合物の詳細は［表９−３−２６］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−３−２６］では、２−２−ｈ２２Ｃ１５−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｈ２２Ｃ１５−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−３−２６］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

［表９−３−２６］混合物２−２−ｈ２２Ｃ１５−１中に含まれうる化合物

　実施例９−３−４：加水分解工程ｈによる２−２−ｈ２６Ｃ１９−０の合成
　実施例９−２−１０で得られた混合物２−２−ｂ１Ｃ１９−０の入った６ｍＬのフィルター付きカラムに、ＮＭＰ（１．７９ｍＬ）とｔＡｍｙｌＯＨ（０．５１２ｍＬ）、１Ｍ　ＴＢＡＯＨ水溶液（０．１２４ｍＬ、０．１２４　ｍｍｏｌ）を加えた。反応液が漏れないようにキャップをして６０℃で１４時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、０．０５　Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２．６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２．６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２．８ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２．８ｍＬ）で３回、ヘプタン（２．８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−２−ｈ２６Ｃ１９−０を得た。

　混合物２−２−ｈ２６Ｃ１９−０を工程ａ１と同様の切り出し処理することで混合物２−２−ｈ２６Ｃ１９−１を得ることができる。混合物の詳細は［表９−３−２７］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−３−２７］では、２−２−ｈ２６Ｃ１９−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｈ２６Ｃ１９−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−３−２７］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

［表９−３−２７］混合物２−２−ｈ２６Ｃ１９−１中に含まれうる化合物

　実施例９−４：工程ｃによるリンカーｃ１、ｃ２の形成
　実施例９−４−１：工程ｃ１Ｄ０１によるアミドリンカーの形成
　アミド化

　２０ｍＬのガラスバイアルに［表９−４−１］に記載の２５種類の混合物を加え、２−２−Ｄ００−０とした後にＤＣＭ（１２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。４−フルオロ−３−ニトロアニリン（ＢＢ２−２−３１）（０．２４２ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加えた。ＰｉｐＣｌＵ（０．２２４ｇ、０．６２１ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（０．０４９ｍＬ、０．６２１ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（０．５０ｍＬ）の混合溶液を加え、室温で１７時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（１６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（１６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（１６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（１６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１６ｍＬ）で３回、ヘプタン（１６ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−２−ｃ１Ｄ０１−０を得た。

［表９−４−１］

　［表９−４−１］中の得られた混合物を工程ａ１と同様の切り出し処理することでそれぞれを固相から切り出した状態の混合物を得ることができる。混合物の詳細は［表９−４−２］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−４−２］では、２−２−ｃ１Ｄ０１−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｃ１Ｄ０１−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−４−２］においては、「▲×▼」と「ｄ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−２−ｃ１Ｄ０１−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−２−ｃ１Ｄ０１−１−０００１

［表９−４−２］中の表記例

［表９−４−２］混合物２−２−ｃ１Ｄ０１−１中に含まれうる化合物

　実施例９−４−２：工程ｃ２Ｄ０２によるアシルスルホンアミドリンカーの形成

　２０ｍＬのガラスバイアルに［表９−４−３］に記載の２５種類の混合物を加え、２−２−Ｄ００−０とした後にＮＭＰ（１２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。２，６−ルチジン（０．１０８ｍＬ、０．９３１ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（０．３５４ｇ、０．９３１ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で１７時間振盪した。４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（ＢＢ２−２−３２）（０．２３９ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）とＰ１ｔＢｕ（０．５９２ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（１６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（１６ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（１６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（１６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（１６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（１６ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１６ｍＬ）で３回、ヘプタン（１６ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物２−２−ｃ２Ｄ０２−０を得た。

［表９−４−３］

　［表９−４−３］中の得られた混合物を工程ａ１と同様の切り出し処理することでそれぞれを固相から切り出した状態の混合物を得ることができる。混合物の詳細は［表９−４−４］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−４−４］では、２−２−ｃ２Ｄ０２−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｃ２Ｄ０２−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−４−４］においては、「▲×▼」と「ｄ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−２−ｃ２Ｄ０２−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−２−ｃ２Ｄ０２−１−０００１

［表９−４−４］中の表記例

［表９−４−４］混合物２−２−ｃ２Ｄ０２−１中に含まれうる化合物

　実施例９−５：工程ｄ１によるリンカーｄ１の形成
　実施例９−５−１：工程ｄ１Ｅ０１~ｄ１Ｅ０４による２−２−ｄ１Ｅ０１−０~２−２−ｄ１Ｅ０４−０の合成

　４個の４ｍＬのガラスバイアルに２−２−ｃ１Ｄ０１−０（１００ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ／ｇ）と２−２−ｃ２Ｄ０２−０（１００ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ／ｇ）を混合（この混合物を２−２−Ｅ００−０とする。）し、ＮＭＰ（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。［表９−５−１］に記載のアミン（０．３７５ｍｍｏｌ）を別個にそれぞれのガラスバイアルに加えた。Ｐｒｏｔｏｎ　Ｓｐｏｎｇｅ（１２１ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１８時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（４．５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（４．５ｍＬ）で３回、ヘプタン（４．５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、［表９−５−１］に記載の混合物を得た。

［表９−５−１］

　［表９−５−１］中の得られた混合物を工程ａ１と同様の切り出し処理することでそれぞれを固相から切り出した状態の混合物を得ることができる。混合物の詳細は［表９−５−２］~［表９−５−５］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表９−５−２］では、２−２−ｄ１Ｅ０１−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｄ１Ｅ０１−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−５−２］~［表９−５−５］においては、「▲×▼」は化学式で表す。

　２−２−ｄ１Ｅ０１−１−０００１

［表９−５−２］中の表記例

［表９−５−２］混合物２−２−ｄ１Ｅ０１−１中に含まれうる化合物

［表９−５−３］混合物２−２−ｄ１Ｅ０２−１中に含まれうる化合物

［表９−５−４］混合物２−２−ｄ１Ｅ０３−１中に含まれうる化合物

［表９−５−５］混合物２−２−ｄ１Ｅ０４−１中に含まれうる化合物

　実施例９−６：工程Ｅ０１−１~Ｅ０４−１による［表９−６−１］記載混合物の合成

　４個の２ｍＬのガラスバイアルに［表９−６−１］に記載の混合物（５０ｍｇ）をそれぞれ別個に加えた。０．０８Ｍ　ペンタメチルベンゼン　ｉｎ　ＤＣＭ（１．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間振盪した。ＴＦＡ（０．１０ｍＬ）を加え、室温で３０分間振盪した。反応液と固相の懸濁液をＤＭＩ（０．５ｍＬ）を２回使用して３ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過した。ＤＭＩ（０．５ｍＬ）で２回洗浄し、合わせたろ液を１５ｍｍ＊７５ｍｍの試験管に受けた。溶液をＧｅｎｅｖａｃで留去した。固相担持モルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号：４９３８１３）（８０ｍｇ）とＤＭＩ（０．４ｍＬ）を加えて、１５００ｒｐｍにて１５分間振盪した。溶液と固相の懸濁液をＤＭＩ（０．４ｍＬ）を２回使用して３ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過した。ＤＭＩ（０．２ｍＬ）で２回、ＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）で２回洗浄し、合わせたろ液を０．５−２ｍＬのマイクロウェーブ容器に受けた。溶液を減圧留去した（Ｇｅｎｅｖａｃ減圧濃縮装置を用いた。）。［表９−６−１］に記載の量のＤＭＳＯをマイクロウェーブ容器に加え、残渣を溶解した。そのうち１０μＬを実施例９−８に示すＬＣＭＳによる分析、ならびに実施例１１におけるＡＳ−ＭＳアッセイ用に分注し、［表９−６−１］に記載の混合物を得た。残りの溶液は減圧留去し（Ｇｅｎｅｖａｃ減圧濃縮装置を用いた。）、実施例９−７にて用いた。各混合物に含まれうる化合物の詳細は［表９−６−１］に示すそれぞれの表に示している。

［表９−６−１］

　実施例９−７：Ｅｔ化工程Ｅ０１−２~Ｅ０４−２による［表９−７−１］記載混合物の合成

　実施例９−６で得られた４本の０．５−２ｍＬのマイクロウェーブ容器に入った［表９−７−１］に記載の混合物に、［表９−７−１］に記載の量のＤＭＦとＥｔＯＨ、ＢＴＰＰ、Ｅｔ_３ＰＯ_４を加え、７０℃で２７時間振盪した。反応液をＭｅＣＮ（０．２ｍＬ）を２回使用してＩＳＯＬＵＴＥ^{（登録商標）}　ＣＢＡ（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ）に移した。１０分後、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で３回洗浄し、合わせたろ液を１５ｍｍ＊７５ｍｍの試験管に受けた。溶液を減圧留去し（Ｇｅｎｅｖａｃ減圧濃縮装置を用いた。）、［表９−７−１］に記載の混合物を得た。得られた混合物４種類に対して、各々ＤＭＳＯを加え、凡そ１０ｍＭのＤＭＳＯ溶液を４種類調製し、実施例９−８で示すＬＣＭＳによる分析、ならびに実施例１１においてのＡＳ−ＭＳによるＢｃｌ−２に対する結合評価実験に供した。

　［表９−７−１］

　［表９−７−１］中の得られた混合物の詳細は［表９−７−２］~［表９−７−５］に示す。表中の表記方法について説明する。例えば［表９−７−２］では、２−２−ｄ１Ｅ０１−２に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物２−２−ｄ１Ｅ０１−２の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図６に示す。
　［表９−７−２］~［表９−７−５］においては、「▲×▼」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが２−２−ｄ１Ｅ０１−２−０００１の場合、下記構造式を示す。

　２−２−ｄ１Ｅ０１−２−０００１
［表９−７−２］中の表記例

［表９−７−２］混合物２−２−ｄ１Ｅ０１−２中に含まれうる化合物

［表９−７−３］混合物２−２−ｄ１Ｅ０２−２中に含まれうる化合物

［表９−７−４］混合物２−２−ｄ１Ｅ０３−２中に含まれうる化合物

［表９−７−５］混合物２−２−ｄ１Ｅ０４−２中に含まれうる化合物

　実施例９−８：ｍｉｘｔｕｒｅの分析
　実施例９−６、９−７にて合成した混合物は、以下に示す分析条件により保持時間の測定と質量分析を実施し、Ｃｏｍｐｏｕｎｄ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｒ　３．２（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて解析した。

逆相ＬＣ／ＭＳ条件

　各混合物の分析結果について［表９−８−１］~［表９−８−８］に示す。各表には観測されたＭＳピークのｍ／ｚと保持時間、ならびに各ＭＳピークに帰属することのできる化合物の番号を示す。
　なお、保持時間については小数点以下３桁目までを確認しているが、［表９−８−１］~［表９−８−８］中の表記においては小数点以下の０を省略して記載していることもある。例えば、「１５．０００」の場合「１５」、「１５．１００」の場合「１５．１」、「１５．１２０」の場合「１５．１２」と表記していることもある。

［表９−８−１］混合物２−２−ｄ１Ｅ０１−１中に含まれうる化合物

［表９−８−２］混合物２−２−ｄ１Ｅ０２−１中に含まれうる化合物

［表９−８−３］混合物２−２−ｄ１Ｅ０３−１中に含まれうる化合物

［表９−８−４］混合物２−２−ｄ１Ｅ０４−１中に含まれうる化合物

［表９−８−５］混合物２−２−ｄ１Ｅ０１−２中に含まれうる化合物

［表９−８−６］混合物２−２−ｄ１Ｅ０２−２中に含まれうる化合物

［表９−８−７］混合物２−２−ｄ１Ｅ０３−２中に含まれうる化合物

［表９−８−８］混合物２−２−ｄ１Ｅ０４−２中に含まれうる化合物

　［表９−９］には、ライブラリ成分としてデザインした化合物に由来するｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋もしくは（Ｍ−Ｈ）⁻が、各混合物の分析において観測された割合を示す。
［表９−９］

　以上、実施例９において、多様な結合形成に用いる反応条件、洗浄方法について堅牢性の高い方法を適宜選択し適用することで、コアブロックだけでなくそれらを連結するリンカーについても多様性を持たせた５００化合物の混合物ライブラリを複数合成した実例を例示した。また、それらは上記の通り、極めて高い合成成功率であった。なお、本実施例はライブラリ合成の一例であり、本発明においては、ビルディングブロックやそれらを結ぶリンカーは実例として示したものに限定されることなく任意のビルディングブロックおよび任意のリンカーを用いてライブラリ合成を実施可能である。

　実施例１０：各コアブロック間が１種類ずつの結合にて構成される混合物をそれぞれ独立して合成した後に混合することによって結合の多様性を持った混合物ライブラリを準備する実践例１種類ずつの結合にて構成されるライブラリの複数合成の実践例
　実施例４、８、９で合成したライブラリは、ビルディングブロック同士をつなぐ連結部分（リンカー）にも多様性を有し、ファーマコフォアを形成する「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」を掛け合わせたライブラリの合成に関する例を示した。

　実施例１０では、コアブロックの多様性はそのままで、ビルディングブロック同士をつなぐ連結部分（リンカー）が１種類ずつの結合にて構成される混合物を、それぞれ独立して合成した後に混合することによって結合の多様性を持った混合物ライブラリの合成例を示す。本ライブラリは１番目の連結部分（リンカー）がアミド結合、２番目のリンカーがエーテル結合、３番目のリンカーがスルホンアミドカップリングによるＣ−Ｎ結合で構成されるもの（ｃａｓｅ１とする）と、１番目の連結部分（リンカー）がアミド結合、２番目のリンカーがアミドカップリングによるＣ−Ｎ結合、３番目のリンカーがエステル結合で構成されるもの（ｃａｓｅ　２とする）に分けられ、それらを最後に混合することで一つのライブラリとするものである。なお、ライブラリ合成に用いられる結合は、ここに示した結合に限定されることはなく、任意の結合を選択してライブラリを合成することが可能である。

　該ライブラリに含む「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」について図８、図９に示す。
　Ｓｐｌｉｔ　＆　ｍｉｘによるライブラリ合成ルートに関して図１０、図１１に示す。
　実施例１０で使用するビルディングブロックを表ＢＢ４−１、表ＢＢ４−２に示す。

［表ＢＢ４−１］Ｃａｓｅ　１で使用するビルディングブロック

［表ＢＢ４−２］Ｃａｓｅ　２で使用するビルディングブロック

　ライブラリＣａｓｅ１として１番目の連結部分（リンカー）（ａ１）がアミド結合、２番目のリンカー（ｂ１）がエーテル結合、３番目のリンカー（ｃ１）がスルホンアミドカップリングによるＣ−Ｎ結合で構成されるライブラリの合成例を示す。

　実施例１０にて合成している混合物を示す場合には、混合物番号を利用することもある。例えば、「４−１−ａ１Ｂ０１−０」の「４−１」はライブラリの種類を示し、「ａ１Ｂ０１」は混合物の種類を示す。「−０」の「−０」は固相に担持された状態を示し、「−１」と記された場合には固相から切り出した状態を示す。また、「−２」の場合には固相からの切り出し後に官能基変換を行った状態を示す。混合物に含まれる各化合物を示す際は、ＩＤを利用することもある。例えば、「４−１−ａ１Ｂ０１−０−０００１」の「０００１」は、混合物「４−１−ａ１Ｂ０１−０」に含まれる化合物のうち任意の化合物を示す。

　実施例１０−１：Ｃａｓｅ　１、工程ａ１によるリンカーａ１の形成
　ＢＢ４−１−０１を用いて工程ａ１Ｂ０１を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物４−１−ａ１Ｂ０１−０は以下のように合成した。
　窒素雰囲気下８ｍＬガラスバイアルに化合物Ｃ００５−０３Ｒ（１６０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と化合物Ｃ００３−０３Ｒ（１６０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）、ＮＭＰ（５．０ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうし、混合物４−１−Ａ００−０を調製した。３−アミノフェノール（ＢＢ−４−１−０１）（２０ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（２５ｍｇ，０．１８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（２８μＬ，０．１８３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を全てカラムのフィルター上に移し、ＮＭＰ（６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ−水（１：１，６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（６ｍＬ）で３回、メタノール（６ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（６ｍＬ）で３回、ヘプタン（６ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、混合物４−１−ａ１Ｂ０１−０（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ，０．３２２ｇ）を得た。
　混合物４−１−ａ１Ｂ０１−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物４−１−ａ１Ｂ０１−１を得ることができる。混合物の詳細は［表１０−１−３］に示す。

　混合物４−１−ａ１Ｂ０１−０の合成と同様の方法でＢＢ４−１−０１の替わりにＢＢ４−１−０２と０３を用いて工程ａ１Ｂ０２およびａ１Ｂ０３を行い、混合物４−１−ａ１Ｂ０２−０（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ，０．２８６ｇ）と混合物４−１−ａ１Ｂ０３−０（担持量０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ，０．３５１ｇ）を得た。

　次にＢＢ４−１−０４を用いて工程ａ１Ｂ０４を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物４−１−ａ１Ｂ０４−０は以下のように合成した。
　窒素雰囲気下８ｍＬガラスバイアルに化合物Ｃ００５−０３Ｒ（１６０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と化合物Ｃ００３−０３Ｒ（１６０ｍｇ，　０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）、ＮＭＰ（４．５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうし、混合物４−１−Ａ００−０を調製した。４−（アミノメチル）−２−メチルフェノールヒドロクロリド（ＢＢ−４−１−０４）（５２ｍｇ，０．２９９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５３μＬ，０．３０２ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（４１ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（４７μＬ，０．３０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を全てカラムのフィルター上に移し、ＮＭＰ（６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ−水（１：１，６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（６ｍＬ）で３回、メタノール（６ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（６ｍＬ）で３回、ヘプタン（６ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、混合物４−１−ａ１Ｂ０４−０（担持量０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ，０．３３１ｇ）を得た。
［表１０−１−１］に工程ａ１で使用した試薬と得られた混合物を示す。

［表１０−１−１］工程ａ１で使用した試薬と得られた化合物

　混合物４−１−ａ１Ｂ０１−０~４−１−ａ１Ｂ０４−０を実施例８−１−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物４−１−ａ１Ｂ０１−１~４−１−ａ１Ｂ０４−０を得ることができる。混合物の詳細は［表１０−１−３］~［表１０−１−６］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表１０−１−２３］では、４−１−ａ１Ｂ０１−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−１−ａ１Ｂ０１−１中の化合物構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図８に示す。［表１０−１−２］~［表１０−１−６］においては、「▲×▼」と「ｂ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが４−１−ａ１Ｂ０１−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−１−２］ＩＤ（４−１−ａ１Ｂ０１−１−０００１）における構造表記

［表１０−１−３］にＢＢ４−１−０１を使用して工程ａ１Ｂ０１で合成した混合物を示す。

［表１０−１−３］ＢＢ４−１−０１を使用して工程ａ１Ｂ０１で合成した混合物（４−１−ａ１Ｂ０１−０）に含まれる化合物

　［表１０−１−４］にＢＢ４−１−０２を使用して工程ａ１Ｂ０２で合成した混合物を示す。

［表１０−１−４］ＢＢ４−１−０２を使用して工程ａ１Ｂ０２で合成した混合物（４−１−ａ１Ｂ０２−０）に含まれる化合物

　［表１０−１−５］にＢＢ４−１−０３を使用して工程ａ１Ｂ０３で合成した混合物を示す。

［表１０−１−５］ＢＢ４−１−０３を使用して工程ａ１Ｂ０３で合成した混合物（４−１−ａ１Ｂ０３−０）に含まれる化合物

　［表１０−１−６］にＢＢ４−１−０４を使用して工程ａ１Ｂ０４で合成した混合物を示す。

［表１０−１−６］ＢＢ４−１−０４を使用して工程ａ１Ｂ０４で合成した混合物（４−１−ａ１Ｂ０４−０）に含まれる化合物

　実施例１０−２：Ｃａｓｅ　１、工程ａ１で合成した化合物の固相混合

　１０ｍＬのフィルター付きカラムに表１０−２−１に記載の４種類の混合物を加え、ＤＭＦ（８ｍＬ）で２回、ＤＣＭ（８ｍＬ）で３回、ヘプタン（８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物４−１−Ｃ００−０（８３８ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
［表１０−２−１］に工程ａ１で合成した混合物と使用量を示す。

［表１０−２−１］工程ａ１で合成した混合物と使用量

　混合物４−１−Ｃ００−０を実施例１０−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物４−１−Ｃ００−１を得ることができる。混合物の詳細は［表１０−２−３］に示す。
表中の表記方法について説明する。例えば［表１０−２−３］では、４−１−Ｃ００−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−１−Ｃ００−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図８に示す。
　［表１０−２−２］、［表１０−２−３］においては、「▲×▼」と「ｂ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが４−１−Ｃ００−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−２−２］ＩＤ（４−１−Ｃ００−１−０００１）における構造表記

　［表１０−２−３］に工程ａ１で合成した混合物を固相混合して得られた混合物を示す。

［表１０−２−３］混合物４−１−Ｃ００−０に含まれる化合物

　実施例１０−３：Ｃａｓｅ１、工程ｂ１によるリンカーｂ１の形成
　ＢＢ４−１−０５~０８を用いて工程ｂ１を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物４−１−ｂ１Ｃ０１−０~４−１−ｂ１Ｃ０４−０は以下のように合成した。以下は工程ｂ１Ｃ０１の例を示す。
　窒素雰囲気下、８ｍＬのガラスバイアルに混合物４−１−Ｃ００−０（２０２ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ）とＴＨＦ（４．０ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。アルコール試薬（ＢＢ４−１−０５）（１６０ｍｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに加えた。ＣＭＭＰ（シアノメチレントリメチルホスホラン）の０．５Ｍ　ＴＨＦ溶液（７９５μＬ，０．３９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２１時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（４ｍＬ）で３回、ヘプタン（４ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物４−１−ｂ１Ｃ０１−０を得た。
　混合物４−１−ｂ１Ｃ０１−０の合成と同様の方法でＢＢ４−１−０５の替わりにＢＢ４−１−０６~０８を用いて工程ｂ１を行い、混合物４−１−ｂ１Ｃ０２−０~混合物４−１−ｂ１Ｃ０４−０を得た。
　表１０−３−１に工程ｂ１で使用したアルコール試薬と使用量を示し、［表１０−３−３］~［表１０−３−６］に工程ｂ１で得られた混合物の詳細を示す。

［表１０−３−１］工程ｂ１で使用した試薬と得られた混合物。

　混合物４−１−ｂ１Ｃ０１−０~４−１−ｂ１Ｃ０４−０を実施例１０−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物４−１−ｂ１Ｃ０１−１~４−１−ｂ１Ｃ０４−１を得ることができる。混合物の詳細は［表１０−３−３］~［表１０−３−６］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表１０−３−３］では、４−１−ｂ１Ｃ０１−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−１−ｂ１Ｃ０１−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図８に示す。［表１０−３−２］~［表１０−３−６］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが４−１−ｂ１Ｃ０１−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−３−２］ＩＤ（４−１−ｂ１Ｃ０１−１−０００１）における構造表記

　［表１０−３−３］にＢＢ４−１−０５を使用して工程ｂ１Ｃ０１で合成した混合物を示す。

［表１０−３−３］ＢＢ４−１−０５を使用して工程ｂ１Ｃ０１で合成した混合物（４−１−ｂ１Ｃ０１−１）に含まれる化合物

　［表１０−３−４］にＢＢ４−１−０６を使用して工程ｂ１で合成した混合物を示す。

［表１０−３−４］ＢＢ４−１−０６を使用して工程ｂ１Ｃ０２で合成した混合物（４−１−ｂ１Ｃ０２−１）に含まれる化合物

　［表１０−３−５］にＢＢ４−１−０７を使用して工程ｂ１Ｃ０３で合成した混合物を示す。

［表１０−３−５］ＢＢ４−１−０７を使用して工程ｂ１Ｃ０３で合成した混合物（４−１−ｂ１Ｃ０３−１）に含まれる化合物

　［表１０−３−６］にＢＢ４−１−０８を使用して工程ｂ１Ｃ０４で合成した混合物を示す。

［表１０−３−６］ＢＢ４−１−０８を使用して工程ｂ１Ｃ０４で合成した混合物（４−１−ｂ１Ｃ０４−１）に含まれる化合物

　実施例１０−４：Ｃａｓｅ　１、工程ｂ１で合成した混合物の固相混合

　６ｍＬのフィルター付きカラムに表１０−４−１に記載の４種類の混合物を加え、ＮＭＰ（４ｍＬ）で２回、ＤＣＭ（４ｍＬ）で３回、ヘプタン（４ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物４−１−Ｄ００−０（４９８ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
　［表１０−４−１］に工程ｂ１で合成した混合物と使用量を示す。

［表１０−４−１］工程ｂ１で合成した混合物と使用量

　混合物４−１−Ｄ００−０を実施例１０−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物４−１−Ｄ００−１を得ることができる。混合物の詳細は［表１０−４−３］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表１０−４−３］では、４−１−Ｄ００−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−１−Ｄ００−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図８に示す。
　［表１０−４−２］~［表１０−４−３］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが４−１−Ｄ００−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−４−２］ＩＤ（４−１−Ｄ００−１−０００１）における構造表記

　［表１０−４−３］に工程ｂ１で合成した混合物を固相混合して得られた混合物を示す。

［表１０−４−３］工程ｂ１で合成した混合物の固相混合で得られた混合物（４−１−Ｄ００−０）に含まれる化合物

　実施例１０−５：Ｃａｓｅ　１、工程ｃ１によるリンカーｃ１の形成　
　ＢＢ４−１−０９~１２を用いて工程ｃ１を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物４−１−ｃ１Ｄ０１−０は以下のように合成した。
　窒素雰囲気下、４ｍＬガラスバイアルに混合物４−１−Ｄ００−０（１１１ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ／ｇ）とＴＨＦ（２．２ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。スルホンアミド試薬（ＢＢ４−１−０９）（２６．０ｍｇ，０．２１１ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに加えた。ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（１８．３ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）とＰ２Ｅｔ（１０７ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を３ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝１／１（２ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物４−１−ｃ１Ｄ０１−０を得た。
　混合物４−１−ｃ１Ｄ０１−０の合成と同様の方法でＢＢ４−１−０９の替わりにＢＢ４−１−１０~１２を用いて工程ｃ１を行い、混合物４−１−ｃ１Ｄ０２−０~混合物４−１−ｃ１Ｄ０４−０を得た。
　［表１０−５−１］に工程ｃ１で使用したスルホンアミド試薬と使用量を示し、［表１０−５−３］~［表１０−５−６］に工程ｃ１で得られた混合物を示す。

［表１０−５−１］工程ｃ１で使用したスルホンアミドと使用量

　混合物４−１−ｃ１Ｄ０１−０を実施例１０−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物４−１−ｃ１Ｄ０１−１を得ることができる。混合物の詳細は［表１０−５−３］~［表１０−５−６］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表１０−５−３］では、４−１−ｃ１Ｄ０１−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−１−ｃ１Ｄ０１−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図８に示す。［表１０−５−２］~［表１０−５−６］においては、「▲×▼」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが４−１−ｃ１Ｄ０１−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−５−２］ＩＤ（４−１−ｃ１Ｄ０１−１−０００１）における構造表記

［表１０−５−３］にＢＢ４−１−０９を使用して工程ｃ１Ｃ０１で合成した混合物を示す。

［表１０−５−３］ＢＢ４−１−０９を使用して工程ｃ１Ｃ０１で合成した混合物（４−１−ｃ１Ｄ０１−１）に含まれる化合物

　［表１０−５−４］にＢＢ４−１−１０を使用して工程ｃ１Ｄ０２で合成した混合物を示す。

［表１０−５−４］ＢＢ４−１−１０を使用して工程ｃ１Ｄ０２で合成した混合物（４−１−ｃ１Ｄ０２−１）に含まれる化合物

　［表１０−５−５］にＢＢ４−１−１１を使用して工程ｃ１Ｄ０３で合成した混合物を示す。

［表１０−５−５］ＢＢ４−１−１１を使用して工程ｃ１Ｄ０３で合成した混合物（４−１−ｃ１Ｄ０３−１）に含まれる化合物

　［表１０−５−６］にＢＢ４−１−１２を使用して工程ｃ１Ｄ０４で合成した混合物を示す。

［表１０−５−６］ＢＢ４−１−１２を使用して工程ｃ１Ｄ０４で合成した混合物（４−１−ｃ１Ｄ０４−１）に含まれる化合物

　実施例１０−６：Ｃａｓｅ　１、切り出し工程Ｄ０１−１~Ｄ０４−１による混合物４−１−ｃ１Ｄ０１−１~混合物４−１−ｃ１Ｄ０４−１の合成
　混合物４−１−ｃ１Ｄ０１−０を用いて工程Ｄ０１−１を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物４−１−ｃ１Ｄ０１−０~混合物４−１−ｃ１Ｄ０４−０を用いて、混合物４−１−ｃ１Ｄ０１−１~混合物４−１−ｃ１Ｄ０４−１は以下のように合成した。
　窒素雰囲気下、４個の４ｍＬのガラスバイアルに［表１０−６−１］に記載の混合物（７８ｍｇ）をそれぞれ別個に加えた。ペンタメチルベンゼン（１７．１ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（１．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。ＴＦＡ（１５６μＬ）を加え、室温で１時間振盪した。反応液と固相の懸濁液をＤＭＦ（０．５ｍＬ）を２回使用して３ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）で３回洗浄し、合わせたろ液を１５ｍｍ＊７５ｍｍの試験管に受け、溶液を減圧留去した（Ｇｅｎｅｖａｃ減圧濃縮装置を用いた）。固相担持モルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号：４９３８１３）（１６０ｍｇ）とＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えて、室温２０分間振盪した。溶液と固相の懸濁液をＤＭＦ（０．５ｍＬ）を２回使用して３ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ／ＤＭＳＯ（２／１、０．５ｍＬ）で２回洗浄し、合わせたろ液を１５ｍｍ＊７５ｍｍの試験管に受けた。溶液を減圧留去（Ｇｅｎｅｖａｃ減圧濃縮装置を用いた）することで、［表１０−６−１］に記載の混合物（４−１−ｃ１Ｄ０１−１~４−１−ｃ１Ｄ０４−１）を得た。

［表１０−６−１］工程Ｄ０１−１~Ｄ０４−１で使用した原料と得られた混合物

　実施例１０−７：Ｃａｓｅ　１、加水分解工程ｈ０１Ｄ０９~ｈ０３Ｄ１１による混合物４−１−ｈ０１Ｄ０９−２~混合物４−１−ｈ０３Ｄ１１−２の合成
　混合物４−１−ｃ１Ｄ０２−１を用いて工程ｈ０１Ｄ０９を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物４−１−ｃ１Ｄ０２−１~混合物４−１−ｃ１Ｄ０４−１を用いて、混合物４−１−ｈ０１Ｄ０９−２~混合物４−１−ｈ０３Ｄ１１−２は以下のように合成した。以下の操作は工程ｈ０１Ｄ０９を示す。
　窒素雰囲気下、１５ｍｍ＊７５ｍｍの試験管に濃縮された混合物４−１−ｃ１Ｄ０２−１（９．４ｍｇ）に、ＤＭＦ（６５８μＬ）とｔＡｍＯＨ（１８８μＬ）を加えた。その溶液に２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（２９．０μＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。ＭＰ−ＴｓＯＨ（Ｂｉｏｔａｇｅカタログ番号：８００４６２）（７８ｍｇ）を加え、室温で３０分振とうした。反応液と固相の懸濁液をＤＭＦ（０．５ｍＬ）を２回使用して３ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ／ＤＭＳＯ（２／１、０．５ｍＬ）で２回洗浄し、合わせたろ液を１５ｍｍ＊７５ｍｍの試験管に受けた。溶液を減圧留去（Ｇｅｎｅｖａｃ減圧濃縮装置を用いた）することで、混合物４−１−ｈ０１Ｄ０９−２を８．８ｍｇ得た。
　混合物４−１−ｈ０１Ｄ０９−２の合成と同様の方法でｈ０２Ｄ１０および工程ｈ０３Ｄ１１を行い、混合物４−１−ｈ０２Ｄ１０−２、および混合物４−１−ｈ０３Ｄ１１−２を得た。
　［表１０−７−１］に工程ｈ０１~ｈ０３で使用した原料と使用量、得られた混合物の収量を示し、［表１０−７−３］~［表１０−７−６］に工程ｈ０１~ｈ０３で得られた混合物を示す。

［表１０−７−１］加水分解工程ｈ０１Ｄ０９−２~ｈ０３Ｄ１１−２で使用した原料と得られた混合物

　混合物の詳細は［表１０−７−３］~［表１０−７−５］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表１０−７−３］では、４−１−ｈ０１Ｄ０９−２に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−１−ｈ０１Ｄ０９−２の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図８に示す。
　［表１０−７−２］~［表１０−７−５］においては、「▲×▼」は化学式で表す。

例えば、ＩＤが４−１−ｈ０１Ｄ０９−２−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−７−２］ＩＤ（４−１−ｈ０１Ｄ０９−２−０００１）における構造表記

［表１０−７−３］に混合物４−１−ｃ１Ｄ０２−１から工程ｈ０１Ｄ０９で合成した混合物を示す。

［表１０−７−３］混合物４−１−ｃ１Ｄ０２−１から工程ｈ０１Ｄ０９で合成した混合物（４−１−ｈ０１Ｄ０９−２）に含まれる化合物

　［表１０−７−４］に混合物４−１−ｃ１Ｄ０３−１から工程ｈ０２Ｄ１０で合成した混合物を示す。
［表１０−７−４］混合物４−１−ｃ１Ｄ０３−１から工程ｈ０２Ｄ１０で合成した混合物（４−１−ｈ０２Ｄ１０−２）に含まれる化合物

［表１０−７−５］に混合物４−１−ｃ１Ｄ０４−１から工程ｈ０３Ｄ１１で合成した混合物を示す。

［表１０−７−５］混合物４−１−ｃ１Ｄ０４−１から工程ｈ０３Ｄ１１で合成した混合物（４−１ｈ０３Ｄ１１−２）に含まれる化合物

　実施例１０−８：Ｃａｓｅ　１、混合物４−１−ｃ１Ｄ０１−１、および混合物４−１−ｈ０１Ｄ０９−２~４−１−ｈ０３Ｄ１１−２の混合

　１５ｍｍ＊７５ｍｍの試験管に、［表１０−８−１］に記載の４種類の混合物をＤＭＦ（それぞれ１．２ｍＬ）を用いて混合し、得られた溶液を減圧留去（Ｇｅｎｅｖａｃ減圧濃縮装置を用いた）することで、混合物４−１−Ｅ００−１を２４．６ｍｇ得た。
　［表１０−８−１］に使用した混合物と使用量を示す。

［表１０−８−１］混合で使用した混合物と使用量

　混合物の詳細は［表１０−８−３］に示す。
表中の表記方法について説明する。例えば［表１０−８−３］では、４−１−Ｅ００−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−１−Ｅ００−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図８に示す。
［表１０−８−２］~［表１０−８−３］においては、「▲×▼」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが４−１−Ｅ００−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−８−２］ＩＤ（４−１−Ｅ００−１−０００１）における構造表記

　混合物４−１−Ｅ００−１に含まれ得る化合物について以下の［表１０−８−３］に示す。

［表１０−８−３］混合物４−１−Ｅ００−１中に含まれうる化合物

　次にライブラリＣａｓｅ　２として１番目の連結部分（リンカー）（ａ１）がアミド結合、２番目のリンカー（ｂ２）がアミドカップリングによるＣ−Ｎ結合、３番目のリンカー（ｃ２）がエステル結合で構成されるライブラリの合成例を示す。

　実施例１０−９：Ｃａｓｅ　２、工程ａ１によるリンカーａ１の形成　
ＢＢ４−２−０１を用いて工程ａ１Ｂ０５を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物４−２−ａ１Ｂ０５−０は以下のように合成した。
　窒素雰囲気下８ｍＬガラスバイアルに化合物Ｃ００５−０３Ｒ（１５５ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と化合物Ｃ００３−０３Ｒ（１５５ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）、ＤＣＭ（４．５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうし、混合物４−２−Ａ００−０を調製した。３−ブロモアニリン（ＢＢ−４−２−０１）（２６．３μＬ，０．２４２ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１２０μＬ）で１．０Ｍに調製したＰｉｐＣｌＵ（クロロジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート）（４４ｍｇ，０．１２２ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（１−メチルイミダゾール）（９．６μＬ，０．１２０ｍｍｏｌ）の混合溶液を加え、２５℃で７時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を全てカラムのフィルター上に移し、ＮＭＰ（６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ−水（１：１，６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（６ｍＬ）で３回、メタノール（６ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（６ｍＬ）で３回、ヘプタン（６ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、混合物４−２−ａ１Ｂ０５−０（担持量０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ，０．３２０ｇ）を得た。

　混合物４−２−ａ１Ｂ０５−０の合成と同様の方法でＢＢ４−２−０２と０４を用いて工程ａ１Ｂ０６およびａ１Ｂ０８を行い、混合物４−２−ａ１Ｂ０６−０（担持量０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ，０．３５２ｇ）と混合物４−２−ａ１Ｂ０８−０（担持量０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ，０．３７０ｇ）を得た。これらについても実施例１０−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物４−２−ａ１Ｂ０６−１及び４−２−ａ１Ｂ０８−１を得ることができる。

　次にＢＢ４−２−０３を用いて工程ａ１Ｂ０７を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物４−２−ａ１Ｂ０７−０は以下のように合成した。
　窒素雰囲気、８ｍＬガラスバイアルに化合物Ｃ００５−０３Ｒ（１６０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と混合物Ｃ００３−０３Ｒ（１６０ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）、ＮＭＰ（４．５ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。（３−ブロモフェニル）メタンアミン（ＢＢ−４−２−０３）（５６ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）とＨＯＡｔ（４１ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（４７μＬ，０．３０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を全てカラムのフィルター上に移し、ＮＭＰ（６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ−水（１：１，６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（６ｍＬ）で３回、メタノール（６ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（６ｍＬ）で３回、ヘプタン（６ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で一晩乾燥させ、混合物４−２−ａ１Ｂ０７−０（担持量０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ，０．３３０ｇ）を得た。
［表１０−９−１］に工程ａ１で使用した試薬と得られた混合物を示す。

［表１０−９−１］工程ａ１で使用した試薬と得られた混合物

　混合物の詳細は［表１０−９−３］~［表１０−９−６］に示す。
　混合物４−２−ａ１Ｂ０５−０~４−２−ａ１Ｂ０８−０を実施例１０−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物４−２−ａ１Ｂ０５−１~４−２−ａ１Ｂ０８−１を得ることができる。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表１０−９−３］では、４−２−ａ１Ｂ０５−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−２−ａ１Ｂ０５−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図９に示す。［表１０−９−２］~［表１０−９−６］においては、「▲×▼」と「ｂ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが４−２−ａ１Ｂ０５−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−９−２］ＩＤ（４−２−ａ１Ｂ０５−１−０００１）における構造表記

［表１０−９−３］にＢＢ４−２−０１を使用して工程ａ１Ｂ０５で合成した混合物を示す。

［表１０−９−３］ＢＢ４−２−０１を使用して工程ａ１Ｂ０５で合成した混合物（４−２−ａ１Ｂ０５−０）に含まれる化合物

　［表１０−９−４］にＢＢ４−２−０２を使用して工程ａ１Ｂ０６で合成した混合物を示す。

［表１０−９−４］ＢＢ４−２−０２を使用して工程ａ１Ｂ０６で合成した混合物（４−２−ａ１Ｂ０６−０）に含まれる化合物

　［表１０−９−５］にＢＢ４−２−０３を使用して工程ａ１Ｂ０７で合成した混合物を示す。

［表１０−９−５］ＢＢ４−２−０３を使用して工程ａ１Ｂ０７で合成した混合物（４−２−ａ１Ｂ０７−０）に含まれる化合物

　［表１０−９−６］にＢＢ４−２−０４を使用して工程ａ１Ｂ０８で合成した混合物を示す。

［表１０−９−６］ＢＢ４−２−０４を使用して工程ａ１Ｂ０８で合成した混合物（４−２−ａ１Ｂ０８−０）に含まれる化合物

　実施例１０−１０：Ｃａｓｅ　２、工程ａ１で得られた混合物の固相混合

　１０ｍＬのフィルター付きカラムに［表１０−１０−１］に記載の４種類の混合物を加え、ＤＭＦ（８ｍＬ）で２回、ＤＣＭ（８ｍＬ）で３回、ヘプタン（８ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物４−２−Ｃ００−０（９１０ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。

［表１０−１０−１］工程ａ１で得られた混合物の使用量

　混合物４−２−Ｃ００−０を実施例１０−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物４−２−Ｃ００−１を得ることができる。混合物の詳細は［表１０−１０−３］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表１０−１０−３］では、４−２−Ｃ００−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−２−Ｃ００−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図９に示す。
　［表１０−１０−２］~［表１０−１０−３］においては、「▲×▼」と「ｂ」は化学式で表す。

例えば、ＩＤが４−２−Ｃ００−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−１０−２］ＩＤ（４−２−Ｃ００−１−０００１）における構造表記

　固相混合で得られた混合物について以下の［表１０−１０−３］に示す。

［表１０−１０−３］固相混合で得られた混合物（４−２−Ｃ００−０）に含まれる化合物

　実施例１０−１１：Ｃａｓｅ　２、工程ｂ２によるリンカーｂ２の形成　
　ＢＢ４−２−０５~０８を用いて工程ｂ２を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物４−２−ｂ２Ｃ０５−０~４−２−ｂ２Ｃ０８−０は以下のように合成した。以下は工程ｂ２Ｃ０５の例を示す。
　窒素雰囲気下、８ｍＬガラスバイアルに混合物４−２−Ｃ００−０（２１３ｍｇ，０．１９４ｍｍｏｌ／ｇ）とＴＨＦ（４．３ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。アミド試薬（ＢＢ４−２−０５）（７４．１ｍｇ，０．４１４ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに加えた。ｔＢｕＢｒｅｔｔｐｈｏｓＰｄ　Ｇ４（３５．９ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）とＭＴＢＤ（７−メチル−１，５，７−トリアザビシクロ［４．４．０］デカ−５−エン）（８９μＬ，０．６２１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（４ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝１／１（４ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＮＭＭ　ｉｎ　ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（４ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（４ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（４ｍＬ）で３回、ヘプタン（４ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物４−２−ｂ２Ｃ０５−０を得た。
　混合物４−２−ｂ２Ｃ０５−０の合成と同様の方法でＢＢ４−２−０５の替わりにＢＢ４−２−０６~０８を用いて工程ｂ２を行い、混合物４−２−ｂ２Ｃ０６−０~混合物４−２−ｂ２Ｃ０８−０を得た。
　［表１０−１１−１］に工程ｂ２で使用したアミド試薬と使用量を示し、［表１０−１１−３］~［表１０−１１−６］に工程ｂ２で得られた混合物の詳細を示す。
　［表１０−１１−１］に工程ｂ２で使用した試薬と得られた混合物を示す。

［表１０−１１−１］工程ｂ２で使用した試薬と得られた混合物

　混合物４−２−ｂ２Ｃ０５−０を実施例１０−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物４−２−ｂ２Ｃ０５−１を得ることができる。混合物の詳細は［表１０−１１−３］~［表１０−１１−６］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表１０−１１−３］では、４−２−ｂ２Ｃ０５−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−２−ｂ２Ｃ０５−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図９に示す。
　［表１０−１１−２］~［表１０−１１−６］においては、「▲×▼」と「ｂ」は化学式で表す。

例えば、ＩＤが４−２−ｂ２Ｃ０５−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−１１−２］ＩＤ（４−２−ｂ２Ｃ０５−１−０００１）における構造表記

　［表１０−１１−３］にＢＢ４−２−０５を使用して工程ｂ２Ｃ０５で合成した混合物を示す。

［表１０−１１−３］ＢＢ４−２−０５を使用して工程ｂ２Ｃ０５で合成した混合物（４−２−ｂ２Ｃ０５−１）に含まれる化合物

　［表１０−１１−４］にＢＢ４−２−０６を使用して工程ｂ２Ｃ０６で合成した混合物を示す。

［表１０−１１−４］ＢＢ４−２−０６を使用して工程ｂ２Ｃ０６で合成した混合物（４−２−ｂ２Ｃ０６−１）に含まれる化合物

　［表１０−１１−５］にＢＢ４−２−０７を使用して工程ｂ２Ｃ０７で合成した混合物を示す。

［表１０−１１−５］ＢＢ４−２−０７を使用して工程ｂ２Ｃ０７で合成した混合物（４−２−ｂ２Ｃ０７−１）に含まれる化合物

　［表１０−１１−６］にＢＢ４−２−０８を使用して工程ｂ２Ｃ０８で合成した混合物を示す。

［表１０−１１−６］ＢＢ４−２−０８を使用して工程ｂ２Ｃ０８で合成した混合物（４−２−ｂ２Ｃ０８−１）に含まれる化合物

　実施例１０−１２：Ｃａｓｅ　２、加水分解工程ｈ０４~ｈ０７による混合物４−２−ｈ０４Ｃ０５−０~混合物４−２−ｈ０７Ｃ０８−０の合成
　混合物４−２−ｂ２Ｃ０５−０~４−２−ｂ２Ｃ０８−０を用いて工程ｈ０４~ｈ０７を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物４−２−ｈ０４Ｃ０５−０~４−２−ｈ０７Ｃ０８−０は以下のように合成した。以下は工程ｈ０４Ｃ０５の例を示す。
　窒素雰囲気下、４ｍＬのガラスバイアルに混合物４−２−ｂ２Ｃ０５−０（１４４ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ／ｇ）をそれぞれ別個に加えた。ＮＭＰ（２．０ｍＬ）とｔＡｍＯＨ（５７５μＬ）を加えて室温で１時間振とうした。１Ｍ　ＴＢＡＯＨ（テトラブチルアンモニウムヒドロキシド）水溶液（１３７μＬ）を加え、室温で６時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を３ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物４−２−ｈ０４Ｃ０５−０を得た。
　混合物４−２−ｈ０４Ｃ０５−０の合成と同様の方法で工程ｈ０５~ｈ０７を行い、混合物４−２−ｈ０５Ｃ０６−０~混合物４−２−ｈ０７Ｃ０８−０を得た。
　［表１０−１２−１］に工程ｈ０４~ｈ０７で使用した混合物、溶媒とＴＢＡＯＨ溶液の使用量を示し、［表１０−１２−３］~［表１０−１２−６］に工程ｈ０４~ｈ０７で得られた混合物を示す。［表１０−１２−１］に工程ｈ０４~ｈ０７で使用した試薬と得られた混合物を示す。

［表１０−１２−１］工程ｈ０４~ｈ０７で使用した試薬と得られた混合物

　混合物４−２−ｈ０４Ｃ０５−０を実施例１０−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物４−２−ｈ０４Ｃ０５−１を得ることができる。混合物の詳細は［表１０−１２−３］~［表１０−１２−６］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表１０−１２−３］では、４−２−ｈ０４Ｃ０５−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−２−ｈ０４Ｃ０５−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図９に示す。［表１０−１２−２］~［表１０−１２−６］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが４−２−ｈ０４Ｃ０５−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−１２−２］ＩＤ（４−２−ｈ０４Ｃ０５−１−０００１）における構造表記

　［表１０−１２−３］に混合物４−２−ｂ２Ｃ０５−０から工程ｈ０４で合成した混合物を示す。

［表１０−１２−３］混合物４−２−ｂ２Ｃ０５−０から工程ｈ０４で合成した混合物（４−２−ｈ０４Ｃ０５−１）に含まれる化合物

　［表１０−１２−４］に混合物４−２−ｂ２Ｃ０６−０から工程ｈ０５で合成した混合物を示す。

［表１０−１２−４］混合物４−２−ｂ２Ｃ０６−０から工程ｈ０５で合成した混合物（４−２−ｈ０５Ｃ０６−１）に含まれる化合物

　［表１０−１２−５］に混合物４−２−ｂ２Ｃ０７−０から工程ｈ０６で合成した混合物を示す。

［表１０−１２−５］混合物４−２−ｂ２Ｃ０７−０から工程ｈ０６で合成した混合物（４−２−ｈ０６Ｃ０７−１）に含まれる化合物

　［表１０−１２−６］に混合物４−２−ｂ２Ｃ０８−０から工程ｈ０７で合成した混合物を示す。

［表１０−１２−６］混合物４−２−ｂ２Ｃ０８−０から工程ｈ０７で合成した混合物（４−２−ｈ０７Ｃ０８−１）に含まれる化合物

　実施例１０−１３：Ｃａｓｅ　２、工程ｈ０４~０７で得られた混合物の固相混合

　６ｍＬのフィルター付きカラムに［表１０−１３−１］に記載の４種類の混合物を加え、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物４−２−Ｄ００−０（５２５ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。

［表１０−１３−１］混合物の使用量

　混合物４−２−Ｄ００−０を実施例１０−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物４−２−Ｄ００−１を得ることができる。混合物の詳細は［表１０−１３−３］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表１０−１３−３］では、４−２−Ｄ００−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−２−Ｄ００−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図９に示す。［表１０−１３−２］~［表１０−１３−３］においては、「▲×▼」と「ｃ」は化学式で表す。

例えば、ＩＤが４−２−Ｄ００−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−１３−２］ＩＤ（４−２−Ｄ００−１−０００１）における構造表記

　固相混合で得られた混合物について以下の［表１０−１３−３］に示す。

［表１０−１３−３］固相混合で得られた混合物（４−２−Ｄ００−１）に含まれる化合物

　実施例１０−１４：Ｃａｓｅ　２、工程ｃ２によるリンカーｃ２の形成　
　ＢＢ４−２−０９および１０を用いて工程ｃ２を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−０、および混合物４−２−ｃ２Ｄ０６−０は以下のように合成した。以下は工程ｃ２Ｄ０５の例を示す。
　窒素雰囲気下、４ｍＬガラスバイアルに混合物４−２−Ｄ００−０（１００ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ／ｇ）とＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。アルコール試薬（ＢＢ４−２−０９）（３５．０μＬ，０．３８３ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに加えた。ＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）（２３．４ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）とＷＳＣ−ＨＣｌ（３６．７ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６．５時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を３ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−０を得た。
　混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−０の合成と同様の方法で工程ｃ２Ｄ０６を行い、混合物４−２−ｃ２Ｄ０６−０を得た。
　［表１０−１４−１］に工程ｃ２Ｄ０５、および工程ｃ２Ｄ０６で使用した混合物とアルコール試薬の使用量を示し、［表１０−１４−４］と［表１０−１４−５］に工程ｃ２Ｄ０５、およびｃ２Ｄ０６で得られた混合物を示す。

［表１０−１４−１］工程ｃ２Ｄ０５、およびｃ２Ｄ０６で使用した試薬と得られた混合物

　混合物４−２−ｃ２Ｄ０７−０、および４−２−ｃ２Ｄ０８−０は以下のように合成した。以下は工程ｃ２Ｄ０７の例を示す。
　窒素雰囲気下、４ｍＬガラスバイアルに混合物４−２−Ｄ００−０（１００ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ／ｇ）とＤＣＭ（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。フェノール試薬（ＢＢ４−２−１１）（２０．０μＬ，０．１９２ｍｍｏｌ）をガラスバイアルに加えた。ＰｉｐＣｌＵ（クロロジピペリジノカルベニウムヘキサフルオロホスフェート）（６９．１ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）とＮＭＩ（１−メチルイミダゾール）（３０．５μＬ，０．３８３ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１６．５時間振とうした。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を３ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（２ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（２ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（２ｍＬ）で３回、ヘプタン（２ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、混合物４−２−ｃ２Ｄ０７−０を得た。
　混合物４−２−ｃ２Ｄ０７−０の合成と同様の方法で工程ｃ２Ｄ０８を行い、混合物４−２−ｃ２Ｄ０８−０を得た。
　［表１０−１４−２］に工程ｃ２Ｄ０７、およびｃ２Ｄ０８で使用した混合物とフェノール試薬の使用量を示し、［表１０−１４−６］~［表１０−１４−７］に工程ｃ２Ｄ０７、およびｃ２Ｄ０８で得られた混合物を示す。

［表１０−１４−２］工程ｃ２Ｄ０７、およびｃ２Ｄ０８で使用した試薬と得られた混合物

　混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−０を実施例１０−１と同様の方法で切り出し処理することで混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−１を得ることができる。混合物の詳細は［表１０−１４−４］~［表１０−１４−７］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表１０−１４−４］では、４−２−ｃ２Ｄ０５−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図９に示す。［表１０−１４−３］~［表１０−１４−７］においては、「▲×▼」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが４−２−ｃ２Ｄ０５−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−１４−３］ＩＤ（４−２−ｃ２Ｄ０５−１−０００１）における構造表記

　［表１０−１４−４］にＢＢ４−２−０９を使用して工程ｃ２Ｄ０５で合成した混合物を示す。

［表１０−１４−４］ＢＢ４−２−０９を使用して工程ｃ２Ｄ０５で合成した混合物（４−２−ｃ２Ｄ０５−１）に含まれる化合物

　［表１０−１４−５］にＢＢ４−２−１０を使用して工程ｃ２Ｄ０６で合成した混合物を示す。

［表１０−１４−５］ＢＢ４−２−１０を使用して工程ｃ２Ｄ０６で合成した混合物（４−２−ｃ２Ｄ０６−１）に含まれる化合物

　［表１０−１４−６］にＢＢ４−２−１１を使用して工程ｃ２Ｄ０７で合成した混合物を示す。

［表１０−１４−６］ＢＢ４−２−１１を使用して工程ｃ２Ｄ０７で合成した混合物（４−２−ｃ２Ｄ０７−１）に含まれる化合物

　［表１０−１４−７］にＢＢ４−２−１２を使用して工程ｃ２Ｄ０８で合成した混合物を示す。

［表１０−１４−７］ＢＢ４−２−１２を使用して工程ｃ２Ｄ０８で合成した混合物（４−２−ｃ２Ｄ０８−１）に含まれる化合物

　実施例１０−１５：Ｃａｓｅ　２、切り出し工程Ｄ０５−１~Ｄ０８−１による混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−１~混合物４−２−ｃ２Ｄ０８−１の合成
　混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−０を用いて工程Ｄ０５−１を行った場合の反応式を以下に例示する。

　混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−０~混合物４−２−ｃ２Ｄ０８−０を用いて、混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−１~混合物４−２−ｃ２Ｄ０８−１は以下のように合成した。以下は工程Ｄ０５−１の例を示す。
　窒素雰囲気下、４ｍＬのガラスバイアルに混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−０（８０ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ／ｇ）を加えた。ペンタメチルベンゼン（１７．１ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）と、ＤＣＭ（１．４ｍＬ）を加え、室温で１時間振とうした。ＴＦＡ（１６０μＬ）を加え、室温で１時間振とうした。反応液と固相の懸濁液をＤＭＦ（０．５ｍＬ）を２回使用して３ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）で３回洗浄し、合わせたろ液を１５ｍｍ＊７５ｍｍの試験管に受け、溶液をＧｅｎｅｖａｃで留去した。固相担持モルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号：４９３８１３）（１６０ｍｇ）とＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加えて、室温２０分間振とうした。溶液と固相の懸濁液をＤＭＦ（０．５ｍＬ）を２回使用して３ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ／ＤＭＳＯ（２／１、０．５ｍＬ）で２回洗浄し、合わせたろ液を１５ｍｍ＊７５ｍｍの試験管に受けた。溶液を減圧留去（Ｇｅｎｅｖａｃ減圧濃縮装置を用いた）することで、混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−１を得た。

　混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−１の合成と同様の方法で工程Ｄ０６−１~Ｄ０８−１を行い、混合物４−２−ｃ２Ｄ０６−１~混合物４−２−ｃ２Ｄ０８−１を得た。
　［表１０−１５−１］に工程Ｄ０５−１~Ｄ０８−１で使用した試薬と得られた混合物を示す。

［表１０−１５−１］工程Ｄ０５−１~Ｄ０８−１で使用した原料と得られた混合物

　実施例１０−１６：Ｃａｓｅ　２、混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−１~混合物４−２−ｃ２Ｄ０８−１の混合

　１５ｍｍ＊７５ｍｍの試験管に、［表１０−１６−１］に記載の４種類の混合物をＤＭＦ（それぞれ１．２ｍＬ）を用いて混合し、得られた溶液を減圧留去（Ｇｅｎｅｖａｃ減圧濃縮装置を用いた）することで、混合物４−２−Ｆ００−１を２５．８ｍｇ得た。
　［表１０−１６−１］に使用した混合物と使用量を示す。

［表１０−１６−１］混合に使用した混合物と使用量

　混合物４−２−ｃ２Ｄ０５−１~混合物４−２−ｃ２Ｄ０８−１の混合工程で得られた混合物の詳細は［表１０−１６−３］に示す。
　表中の表記方法について説明する。［表１０−１６−３］では、４−２−Ｆ００−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−２−Ｆ００−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図９に示す。［表１０−１６−２］~［表１０−１６−３］においては、「▲×▼」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが４−２−Ｆ００−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−１６−２］ＩＤ（４−２−Ｆ００−１−０００１）における構造表記

　混合物４−２−Ｆ００−１に含まれ得る化合物について以下の［表１０−１６−３］に示す。

［表１０−１６−３］混合物４−２−Ｆ００−１中に含まれうる化合物

　実施例１０−１７：ライブラリＣａｓｅ　１とＣａｓｅ　２で得られた混合物４−１−Ｅ００−１と４−２−Ｆ００−１の混合
　それぞれ独立して合成した混合物４−１−Ｅ００−１と混合物４−２−Ｆ００−１を混合することで、結合に多様性を持った１つの混合物ライブラリを準備した実例を示す。

　１５ｍｍ＊７５ｍｍの試験管に、［表１０−１７−１］に記載の２種類の混合物をＤＭＦ（それぞれ２．５ｍＬ）を用いて混合し、得られた溶液を減圧留去（Ｇｅｎｅｖａｃ減圧濃縮装置を用いた）することで、混合物４−Ｍ００−１を４９．６ｍｇ得た。
　［表１０−１７−１］に使用した混合物と使用量を示す。

［表１０−１７−１］混合に使用した混合物と使用量

　混合物の詳細は［表１０−１７−３］に示す。
　表中の表記方法について説明する。例えば［表１０−１７−３］では、４−Ｍ００−１に含まれうるそれぞれの化合物をＩＤで示し、混合物４−Ｍ００−１の構造におけるコアブロックとリンカーの組み合わせを記号もしくは化学式で示している。記号と具体的構造の対応は図９に示す。
　［表１０−１７−２］~［表１０−１７−３］においては、「▲×▼」は化学式で表す。

　例えば、ＩＤが４−Ｍ００−１−０００１の場合、下記構造式を示す。

［表１０−１７−２］ＩＤ（４−Ｍ００−１−０００１）における構造表記

　混合物４−Ｍ００−１に含まれ得る化合物について以下の［表１０−１７−３］に示す。

［表１０−１７−３］混合物４−Ｍ００−１中に含まれうる化合物（ＩＤ表記）

　混合物４−Ｍ００−１に含まれ得る化合物の化合物名について以下の［表１０−１７−４］に示す。

［表１０−１７−４］混合物４−Ｍ００−１中に含まれうる化合物

　実施例１０−１８：混合物４−Ｍ００−１のＬＣＭＳによる分析
　実施例１０−１７にて得られた混合物（４−Ｍ００−１）のＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液から１００μＬをＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）にて希釈し、ＬＣＭＳにて分析した。分析条件ＳＭＤ−ＦＡ０５−ｌｏｎｇ−２５ｍｉｎにて分析し、ＵＶ面積は、ＵＶ波長２９９ｎｍにて確認した。分析結果については［表１０−１８−１］に示す。

［表１０−１８−１］ＬＣＭＳによる分析結果

　［表１０−１８−１］に各化合物が帰属されたＵＶならびにＭＳピークの保持時間、その時間帯に検出されたｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋の値を示す。［表１０−１８−１］に示すように、ライブラリ化合物として設定した２５６化合物の内、２５６化合物すべてに相当するｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）^＋ピークを確認することができている。

　以上の結果より、実施例２、４、８、９で示した堅牢性の高い反応条件、洗浄方法を使用し、適用可能なビルディングブロックの適用範囲を特定する工程を実施することで、コアブロックの多様性はそのままで、ビルディングブロック同士をつなぐ連結部分（リンカー）がそれぞれ１種類ずつの結合にて構成されるライブラリを複数合成し、それらを混合する方法でも、高い成功確率で結合多様性を有するライブラリ調製を実施することが可能であることを示した。
　なお、本手法による結合多様性を有するライブラリ調製において結合の種類およびその構築法として実施例１０にて使用したものに限定されない。

　実施例１１；ＡＳ−ＭＳを用いたＢｃｌ−２に対する合成ｍｉｘｔｕｒｅライブラリ化合物（実施例８にて調製した８種類の混合物ライブラリ及び、実施例９にて調製した８種類の混合物ライブラリ）の結合評価
　ＭＩＣＲＯＰＬＡＴＥ，９６ＷＥＬＬ，ＰＰ，Ｖ−ＢＯＴＴＯＭ（Ｇｒｅｉｎｅｒ　ｂｉｏ−ｏｎｅ，６５１２０１）の１ｗｅｌｌに対して，表１１−１−１に示す各混合物のＤＭＳＯ溶液（各混合物の平均分子量からの計算に基づき、凡そ５ｍＭに調製）を各々８ｗｅｌｌに分注した。ＬＡＢＣＹＴＥ　ＥＣＨＯ^{（登録商標）}　５５５　アコースティック　分注システム（ＢＥＣＫＭＡＮ　ＣＯＵＬＴＥＲ）を用いて、実施例８から得た混合物に対しては８ｗｅｌｌからそれぞれ４００ｎＬずつ指定の３ｗｅｌｌ中に分注し、実施例９から得た混合物に対しては８ｗｅｌｌからそれぞれ２００ｎＬずつ指定の３ｗｅｌｌ中に分注した。実施例８から得た混合物に対しては２種類の１０μＭ　ポジティブコントロール（Ｂ２Ｑ０４５−０１、Ｂ２Ｑ０４８−０１）を各々２００ｎＬ分注した。実施例９から得た混合物に対しては２種類の２０μＭポジティブコントロールを同様に各々１００ｎＬ、バックフィルでＤＭＳＯ溶液を４００ｎＬ分注した。さらに予めＴｒｉｓ−ＨＣｌ　Ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　ｐＨ７．４，１５０ｍＭ　ＮａＣｌ，０．０２５％　Ｔｗｅｅｎ−２０，１ｍＭ　ＤＴＴ）を用いて、実施例８から得た混合物に対しては最終タンパク濃度として５μＭ、実施例９から得た混合物に対しては１０μＭになるように調製したＢｃｌ−２タンパク（Ｎｏｖｕｓ，ＮＢＰ２−３４８８９，Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　Ｈｕｍａｎ　Ｂｃｌ−２　Ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｌｏｔ　Ｅ６０１４５０５１）（１９．２μＬ）を１０００化合物、若しくは５００化合物が分注されたｗｅｌｌに加え（最終化合物濃度　１００ｎＭ）、暗所にて２３℃で１時間インキュベーションした。つぎに膨潤させておいた９６−ｗｅｌｌ　ＭａｃｒｏＳｐｉｎＣｏｌｕｍｎ，Ｐ−２　Ｍａｔｅｒｉａｌ（Ｈａｒｖａｒｄ，７４−５６５５）を用いてＡｓｓａｙ　ｂｕｆｆｅｒ　（２５ｍＭ　Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ　ｐＨ７．４，１５０ｍＭ　ＮａＣｌ，０．０２５％　Ｔｗｅｅｎ−２０，１ｍＭ　ＤＴＴ　）２００μＬ，２０００ＸＧ，４℃，２分間遠心にて３回行い９６−ｗｅｌｌ　ＭａｃｒｏＳｐｉｎＣｏｌｕｍｎのコンディショニングを実施した。その次に，インキュベーション後のサンプル２０　μＬをコンディショニング完了後の９６−ｗｅｌｌ　ＭａｃｒｏＳｐｉｎＣｏｌｕｍｎ，Ｐ−２　Ｍａｔｅｒｉａｌに添加し２０００ＸＧ，２分間遠心にてＳＥＣ処理をした。ＳＥＣからの通液にアセトニトリルとメタノール（ＬＣ／ＭＳ　ｇｒａｄｅ，富士フイルム和光純薬工業（株））１：１の混合液を３２μＬ加え１８００ＸＧ，４℃，５分間遠心し上澄みを分析サンプルＡＳＭＳ（Ａ）とし，同様の操作で５００化合物／ｗｅｌｌ、若しくは１０００化合物／ｗｅｌｌで調製し，Ｂｃｌ−２タンパクが入っていないＴｒｉｓ−ＨＣｌ　Ｂｕｆｆｅｒのみを加えたサンプルを同一条件でインキュベーションし，９６−ｗｅｌｌ　ＭａｃｒｏＳｐｉｎＣｏｌｕｍｎ処理をせず，同一の有機溶媒を加え遠心操作によって得られた上澄み液をＳＴＤ（Ｂ）とした。次に同様の操作で１０００化合物／ｗｅｌｌ、若しくは５００化合物／ｗｅｌｌで調製し，Ｂｃｌ−２タンパクが入っていないＴｒｉｓ−ＨＣｌ　Ｂｕｆｆｅｒのみを加えたサンプルを同一条件でインキュベーションし，同様に９６−ｗｅｌｌ　ＭａｃｒｏＳｐｉｎＣｏｌｕｍｎ処理を実施し，同一の有機溶媒を加え遠心操作によって得られた上澄み液をＢＫ（Ｃ）とし，逆相ＬＣ／ＭＳにて測定した。

　そして，ＴｒａｃｅＦｉｎｄｅｒ５．１（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）および　ＣＨＡＮＣＥ　Ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｉｎ−ｈｏｕｓｅ）で１０００化合物、若しくは５００化合物の解析をサンプルＡ，ＢおよびＣについて行い，以下の計算式よりＡＳＭＳ　Ｒａｔｉｏ（％）を算出した。
　計算式　ＡＳＭＳ　Ｒａｔｉｏ（％）＝（Ａ−Ｃ）／Ｂ　＊　１００

　なお，実施例８から得た混合物に対しては、再現性を担保するためにデータ数２（Ｎ１，Ｎ２）にて実施し、実施例９から得た混合物に対しては、データ数２／１日（Ｎ１，Ｎ２）に追加で別の日でも実施し、合計データ数４（Ｎ１，Ｎ２，Ｎ３，Ｎ４）で実施した。

［表１１−１−１］

逆相ＬＣ／ＭＳ条件

　結果を［表１１−２−１］~［表１１−２−８］、［表１１−３−１］~［表１１−３−８］に示す。

［表１１−２−１］

［表１１−２−２］

［表１１−２−３］

［表１１−２−４］

［表１１−２−５］

［表１１−２−６］

［表１１−２−７］

［表１１−２−８］

［表１１−３−１］

［表１１−３−２］

［表１１−３−３］

［表１１−３−４］

［表１１−３−５］

［表１１−３−６］

［表１１−３−７］

［表１１−３−８］

　実施例８ならびに９から得られた混合物の評価結果より、ポジティブコントロールとして含ませた２化合物Ｂ２Ｑ０４５−０１、Ｂ２Ｑ０４６−０１に加えて、複数の化合物についてＢｃｌ−２に対する結合が検出された。それらの化合物のうち、表１１−４に示す１３化合物については、別途、実施例１２にて合成し、実施例１３においてＳＰＲによる結合確認実験を実施した。

［表１１−４］

　実施例１２；実施例１１のＡＳ−ＭＳ実験により同定されたＢｃｌ−２結合化合物の個別合成
　実施例１２−１−１：Ｄ１２９−０３Ｒの合成

　５０ｍＬカラムに固相担持カルボン酸（化合物Ｄ１２７−０３Ｒ）（１．８ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）とＤＣＭ（２１．６ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。アニリン（ＢＢ２−２−０１、０．２３１ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）と、１Ｍ　ＰｉｐＣｌＵ（０．３９２ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）＋ＮＭＩ（０．０８９ｍＬ、１．０８５ｍｍｏｌ）ｉｎ　ＭｅＣＮ（１．０８５ｍＬ）（ＰｉｐＣｌＵとＮＭＩは共に１Ｍ）を加え、室温で４．５時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（３６ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（３６ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（３６ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（３６ｍＬ）で３回、ヘプタン（３６ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、標題化合物Ｄ１２９−０３Ｒ（２．０７ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。

　反応追跡
　洗浄後の固相を少量フィルター上に移し、ＤＭＡ（０．１ｍＬ）で３回、メタノール（０．１ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（０．１ｍＬ）で３回洗浄した後、０．０５Ｍペンタメチルベンゼンを含む１０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液（０．０５ｍＬ）に５分間浸した。ろ過後、フィルター上のレジンをＤＭＡ（０．０５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液にアセトニトリル（０．１０ｍＬ）を加え、ＬＣサンプルを調製し、ＬＣＭＳ測定を行うことで反応進行度を測定した。その結果、目的物Ｄ１２９を９８．５％の純度で得た。

　化合物Ｄ１２９
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３２０、３２２［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０２７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　実施例１２−１−２：Ｄ１３０−０３Ｒの合成

　固相担持カルボン酸（化合物Ｄ１２７−０３Ｒ）（１．２ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と４−メチルアニリン（ＢＢ２−２−０２、０．１８１ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２−１−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１３０−０３Ｒ（１．５０ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１３０を９７．８％の純度で得た。

　化合物Ｄ１３０
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３３４、３３６［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０８５分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−１−３：Ｄ１６７−０３Ｒの合成

　固相担持カルボン酸（化合物Ｄ１２７−０３Ｒ）（３．００ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と４−フルオロアニリン（ＢＢ２−２−０３、０．４００ｍＬ、４．２２ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２−１−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１６７−０３Ｒ（３．１７ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１６７を９８．９％の純度で得た。

　化合物Ｄ１６７
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３３８、３４０［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０４８分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−１−４：Ｄ１３１−０３Ｒの合成

　固相担持カルボン酸（化合物Ｄ１２７−０３Ｒ）（１．２ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と４−（トリフルオロメチル）アニリン（ＢＢ２−２−０５、０．２０９ｍＬ、１．６９ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２−１−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１３１−０３Ｒ（１．５８ｇ、０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１３１を９７．２％の純度で得た。

　化合物Ｄ１３１
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３８８，３９０［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１８７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−１−５：Ｄ１３２−０３Ｒの合成

　固相担持カルボン酸（化合物Ｄ１２７−０３Ｒ）（４．５ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）と１，３−ベンゾチアゾル−２−アミン（ＢＢ２−２−０４、０．９５１、６．３３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２−１−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１３２−０３Ｒ（４．８７ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１３２を９９．９％の純度で得た。

　化合物Ｄ１３２
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３７７，３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．００分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−１−６：Ｄ１３３−０３Ｒの合成

　固相担持カルボン酸（化合物Ｄ１２８−０３Ｒ）（４．０ｇ、０．２０１ｍｍｏｌ／ｇ）とアニリン（ＢＢ２−２−０１、０．５１４ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）を用いて、実施例１２−１−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１３３−０３Ｒ（４．０６ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１３３を９５．１％の純度で得た。

　化合物Ｄ１３３
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　３４６，３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０５２分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）

　実施例１２−２−１：Ｄ１３４−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、Ｄ１２９−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ／ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、ＤＭＰｒ（５．０ｍＬ）とエチル　４−ピペラジン−１−イルベンゾアト（ＢＢ２−２−３０、１１６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振盪した。（ｔＢｕ）ＰｈＣＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ４（３９．０ｍｇ，０．０５０ｍｍｏｌ）と２Ｍ　Ｐ_２ｔＢｕ　ｉｎ　ＴＨＦ（０．３７１ｍＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２．５時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液を６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、０．２Ｍ　ＮＡＣ　ｉｎ　ＮＭＰ／水＝５／１（５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＢＴＭＧ　ｉｎ　ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、標題化合物Ｄ１３４−０３Ｒ（２６８．３ｍｇ、０．１９２２ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１３４を８８．５％の純度で得た。

　化合物Ｄ１３４
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１９１分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−２−２：Ｄ１３５−０３Ｒの合成

　Ｄ１３５−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）とエチル４−ピペラジン−１−イルベンゾアト（ＢＢ２−２−３０、１１５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−２−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１３５−０３Ｒ（２５７．３ｍｇ、０．１９１２ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１３５を９６．９％の純度で得た。

　化合物Ｄ１３５
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４８８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．２１１分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−２−３：Ｄ１３６−０３Ｒの合成

　Ｄ１６７−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ／ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）とエチル　４−ピペラジン−１−イルベンゾアト（ＢＢ２−２−３０、１１５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−２−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１３６−０３Ｒ（０．１８９ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１３６を９６．０％の純度で得た。

　化合物Ｄ１３６
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４９２［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１７７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−２−４：Ｄ１３７−０３Ｒの合成

　Ｄ１３１−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ／ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）とエチル４−ピペラジン−１−イルベンゾアト（ＢＢ２−２−３０、１１４ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−２−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１３７−０３Ｒ（２６３．５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１３７を９１．０％の純度で得た。

　化合物Ｄ１３７
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５４２［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．２９５分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−２−５：Ｄ１３８−０３Ｒの合成

　Ｄ１３２−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ／ｇ）とエチル　４−ピペラジン−１−イルベンゾアト（ＢＢ２−２−３０、１１５ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−２−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１３８−０３Ｒ（２５９．８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。　実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１３８を９３．３％の純度で得た。

　化合物Ｄ１３８
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５３１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．２３２分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）

　実施例１２−２−６：Ｄ１３９−０３Ｒの合成

　Ｄ１３３−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ／ｇ、０．０４９５ｍｍｏｌ）とエチル　４−ピペラジン−１−イルベンゾアト（ＢＢ２−２−３０、１１６ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−２−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１３９−０３Ｒ（２５２．０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１３９を７９．４％の純度で得た。

　化合物Ｄ１３９
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５００［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１６３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−３−１：Ｄ１４０−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、Ｄ１３４−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ／ｇ）が入った６ｍＬのフィルター付きカラムにＮＭＰ（３．５ｍＬ）とｔＡｍｙｌＯＨ（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。１Ｍ　ＴＢＡＯＨ水溶液（０．２４０ｍＬ，０．２４０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１４時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回洗浄し、得られた固相を減圧下で乾燥させ、標題化合物Ｄ１４０−０３Ｒ（２４６．８ｍｇ、０．１９３２ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１４０を８７．４％の純度で得た。

　化合物Ｄ１４０
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９０９分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−３−２：Ｄ１４１−０３Ｒの合成

　Ｄ１３５−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９１２ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２−３−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１４１−０３Ｒ（２３９．６ｍｇ、０．１９２２ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１４１を８８．８％の純度で得た。

　化合物Ｄ１４１
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４６０［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９６４分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−３−３：Ｄ１４２−０３Ｒの合成

　Ｄ１３６−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９２２ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２−３−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１４２−０３Ｒ（２４７．０ｍｇ、０．１９３２ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１４２を８７．４％の純度で得た。

　化合物Ｄ１４２
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４６４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９３３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−３−４：Ｄ１４３−０３Ｒの合成

　Ｄ１３７−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２−３−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１４３−０３Ｒ（２５３．７ｍｇ、０．１９００ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１４３を７９．５％の純度で得た。

　化合物Ｄ１４３
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０５９分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−３−５：Ｄ１４４−０３Ｒの合成

　Ｄ１３８−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９０３ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２−３−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１４４−０３Ｒ（２４８．７ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１４４を８９．９％の純度で得た。

　化合物Ｄ１４４
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　５０３［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９９１分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−３−６：Ｄ１４５−０３Ｒの合成

　Ｄ１３９−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２−３−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１４５−０３Ｒ（２５１．８ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１４５を８４．４％の純度で得た。

　化合物Ｄ１４５
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　４７２［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９２０分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−４−１：Ｄ１４６−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、Ｄ１４０−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９３２ｍｍｏｌ／ｇ）が入った６ｍＬのフィルター付きカラムにＮＭＰ（３．７５ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。２，６−ルチジン（３３．８μＬ、０．２９０ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（０．１１０ｇ，０．２９０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６時間振盪した。４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（ＢＢ２−２−３２、７４．４ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）とＰ１ｔＢｕ（０．１８４ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をカラムのフィルターでろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（１４ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固相を減圧下で乾燥させ、標題化合物Ｄ１４６−０３Ｒ（２７２．３ｍｇ、０．１８５９ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１４６を６９．４％の純度で得た。

　化合物Ｄ１４６
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６４８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１２３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−４−２：Ｄ１４７−０３Ｒの合成

　Ｄ１４１−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９３２ｍｍｏｌ／ｇ）と４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（ＢＢ２−２−３２、７４．４ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−４−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１４７−０３Ｒ（２６１．２ｍｇ、０．１８５０ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１４７を８２．９％の純度で得た。

　化合物Ｄ１４７
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１６３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−４−３：Ｄ１４８−０３Ｒの合成

　Ｄ１４２−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９３２ｍｍｏｌ／ｇ）と４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（ＢＢ２−２−３２、７４．４ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−４−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１４８−０３Ｒ（２６９．１ｍｇ、０．１８５０ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１４８を６５．２％の純度で得た。

　化合物Ｄ１４８
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６６６［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１３６分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−４−４：Ｄ１４９−０３Ｒの合成

　Ｄ１４３−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ／ｇ）と４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（ＢＢ２−２−３２、７４．４ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−４−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１４９−０３Ｒ（２８０．４ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１４９を６５．６％の純度で得た。

　化合物Ｄ１４９
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　７１６［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．２３５分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−４−５：Ｄ１５０−０３Ｒの合成

　Ｄ１４４−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ／ｇ）と４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（ＢＢ２−２−３２、７４．４ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−４−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５０−０３Ｒ（２５９．８ｍｇ、０．１８３９ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１５０を７２．８％の純度で得た。

　化合物Ｄ１５０
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　７０５［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１７９分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）

　実施例１２−４−６：Ｄ１５１−０３Ｒの合成

　Ｄ１４５−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ／ｇ）と４−フルオロ−３−ニトロベンゼンスルホンアミド（ＢＢ２−２−３２、７４．４ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−４−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５１−０３Ｒ（２８５．５ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１５１を８３．８％の純度で得た。

　化合物Ｄ１５１
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　６７４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．１３２分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−５−１：Ｄ１５２−０３Ｒの合成

　窒素雰囲気下、Ｄ１４６−０３Ｒ（２４０ｍｇ、０．１８５９ｍｍｏｌ／ｇ）が入った６ｍＬのフィルター付きカラムにＮＭＰ（２．８８ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。２−フェニルスルファニルエタンアミン（ＢＢ２−２−３５、７３．６ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）と１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１５４ｍｇ，０．７２０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１５時間振盪した。

　固相精製
　反応液と固相の懸濁液をフィルター付きカラムに移してろ過し、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、０．０５Ｍ　ＴＢＡＨＳＯ_４＋ＤＴＢＰ　ｉｎ　ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ／水＝１／１（５ｍＬ）で３回、ＮＭＰ（５ｍＬ）で３回、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）で３回、ＤＣＭ（５ｍＬ）で３回、ヘプタン（５ｍＬ）で３回洗浄した。得られた固相を減圧下で乾燥させ、標題化合物Ｄ１５２−０３Ｒ（２５１．３ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１５２を８１．１％の純度で得た。

　化合物Ｄ１５２
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　７８１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．２６５分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−５−２：Ｄ１５３−０３Ｒの合成

　Ｄ１４６−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１８５９ｍｍｏｌ／ｇ）と（２Ｒ）−４−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルブタン−２−アミン（ＢＢ２−２−３６、１２８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−５−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５３−０３Ｒ（２５８．５ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１５３を８０．９％の純度で得た。

　化合物Ｄ１５３
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　８９４［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９２１分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−５−３：Ｄ１５４−０３Ｒの合成

　Ｄ１４７−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１８５０ｍｍｏｌ／ｇ）と（２Ｒ）−４−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルブタン−２−アミン（ＢＢ２−２−３６、１２８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−５−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５４−０３Ｒ（２４８．２ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１５４を７７．１％の純度で得た。

　化合物Ｄ１５４
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　９０８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９３９分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９０ｎｍ）

　実施例１２−５−４：Ｄ１５５−０３Ｒの合成

　Ｄ１４８−０３Ｒ（２５０ｍｇ、０．１８５０ｍｍｏｌ／ｇ）と２−フェニルスルファニルエタンアミン（ＢＢ２−２−３５、７３．６ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−５−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５５−０３Ｒ（２５５．４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１５５を７５．５％の純度で得た。

　化合物Ｄ１５５
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　７９９［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．２７９分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−５−５：Ｄ１５６−０３Ｒの合成

　Ｄ１４８−０３Ｒ（２４０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ／ｇ）と（２Ｒ）−４−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルブタン−２−アミン（ＢＢ２−２−３６、１２８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−５−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５６−０３Ｒ（２６１．７ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１５６を７３．１％の純度で得た。

　化合物Ｄ１５６
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　９１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９２７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−５−６：Ｄ１５７−０３Ｒの合成

　Ｄ１４９−０３Ｒ（２４０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ／ｇ）と（２Ｒ）−４−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルブタン−２−アミン（ＢＢ２−２−３６、１２８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−５−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５７−０３Ｒ（２５９．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１５７を６１．９％の純度で得た。

　化合物Ｄ１５７
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　９６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９９９分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−５−７：Ｄ１５８−０３Ｒの合成

　Ｄ１５０−０３Ｒ（２４０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ／ｇ）と２−フェニルスルファニルエタンアミン（ＢＢ２−２−３５、７３．６ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−５−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５８−０３Ｒ（２４０．３ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１５８を７４．３％の純度で得た。

　化合物Ｄ１５８
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　８３８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．３１５分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−５−８：Ｄ１５９−０３Ｒの合成

　Ｄ１５０−０３Ｒ（２４０ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ／ｇ）と（２Ｒ）−４−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルブタン−２−アミン（ＢＢ２−２−３６、１２８ｍｇ、０．４８０ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−５−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５９−０３Ｒ（２５９．５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１５９を７４．５％の純度で得た。

　化合物Ｄ１５９
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　９５１［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９７３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−５−９：Ｄ１６０−０３Ｒの合成

　Ｄ１５１−０３Ｒ（２４３．４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ／ｇ）と（２Ｒ）−４−モルホリン−４−イル−１−フェニルスルファニルブタン−２−アミン（ＢＢ２−２−３６、１２１ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）を用いて実施例１２−５−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１６０−０３Ｒ（２４６．０ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。実施例１２−１−１と同様の切り出し操作を行い、Ｄ１６０を８３．３％の純度で得た。

　化合物Ｄ１６０
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　９２０［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９３７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）

　実施例１２−６−１：Ｄ１５２の合成

　窒素雰囲気下、８ｍＬのガラスバイアルにＤ１５２−０３Ｒ（２４７．８ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ／ｇ）と０．０８Ｍ　ペンタメチルベンゼン　ｉｎ　ＤＣＭ（４．９６ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。ＴＦＡ（０．４９６ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１．５時間振盪した。反応液と固相の懸濁液をＤＭＦ（１ｍＬ）を２回使用して６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過した。ＤＭＦ（１．８ｍＬ）で３回洗浄し、合わせたろ液をＧｅｎｅｖａｃで留去した。濃縮後の残渣をＤＭＳＯ（１．９ｍＬ）に溶解させた後、水（９５μＬ）とギ酸（３４．４μＬ）を加えた。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０−１００％０．１％ＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＦＡ水溶液）で精製した後、凍結乾燥を行い、標題化合物Ｄ１５２（４．４ｍｇ、５．６μｍｏｌ、１２，６％）を黄色粉末として得た。

　化合物Ｄ１５２

　^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９２（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），７．９１−７．９０（１Ｈ，ｍ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１８−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．０２−６．９８（３Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），６．３０−６．２２（２Ｈ，ｍ），３．６６−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．４５−３．４３（４Ｈ，ｂｒ　ｍ），３．４４−３．２６（０Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ，８），３．２９−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．１９（４Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　７８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．２６７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１２−６−２：Ｄ１５３の合成

　Ｄ１５３−０３Ｒ（２５３．７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２−６−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５３（１１．０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、２７％）を得た。

　化合物Ｄ１５３

　^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９１（１Ｈ，ｓ），９．１５（１Ｈ，ｓ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９−６．９５（１０Ｈ，ｍ），６．５１−６．４８（２Ｈ，ｍ），６．３０−６．２２（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５５−２．５０（１７Ｈ，ｍ），２．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．０３−２．００（１Ｈ，ｂｒ　ｍ），１．９１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２２．５，７．５Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　８９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９２３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２８０ｎｍ）。

　実施例１２−６−３：Ｄ１５４の合成

　Ｄ１５４−０３Ｒ（２４４．６ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２−６−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５４（７．３ｍｇ、８．０μｍｏｌ、１９％）を得た。

　化合物Ｄ１５４

　^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８２（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｓ），８．３５−８．３２（１Ｈ，ｍ），７．８０−７．７７（３Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２７−７．１７（５Ｈ，ｍ），７．０８−６．９２（５Ｈ，ｍ），６．４９−６．４６（２Ｈ，ｍ），６．２９−６．２１（２Ｈ，ｍ），４．１２（１Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５４−３．５１（５Ｈ，ｂｒ　ｍ），３．３３−１．２３（２２Ｈ，ｍ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　９０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９２８分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１２−６−４：Ｄ１５５の合成

　Ｄ１５５−０３Ｒ（２５５．４ｍｇ、０．１８１ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２−６−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５５（２．１ｍｇ、２．６μｍｏｌ、５．７％）を得た。

化合物Ｄ１５５

　^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９８（１Ｈ，ｓ），９．１６（１Ｈ，ｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．０Ｈｚ），７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．１Ｈｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１３−７．０９（３Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９３（２Ｈ，ｓ），６．５１−６．４７（２Ｈ，ｍ），６．２８−６．２２（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．６２（３Ｈ，ｍ），３．２７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．２０（４Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　７９９［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．２７７分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例１２−６−５：Ｄ１５６の合成

　Ｄ１５６−０３Ｒ（２３９．５ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２−６−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５６（８．６ｍｇ、９．４μｍｏｌ、２２％）を得た。

　化合物Ｄ１５６

　^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９９（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．７７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，５．０Ｈｚ），７．３３−７．０９（７Ｈ，ｍ），６．９２−６．８８（３Ｈ，ｍ），６．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ），６．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２３．２Ｈｚ），４．１０−４．０７（１Ｈ，ｍ），３．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４７−３．２５（１４Ｈ，ｍ），２．３４−２．２５（６Ｈ，ｍ），２．００−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　９１２［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：０．９３３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例１２−６−６：Ｄ１５７の合成

　Ｄ１５７−０３Ｒ（２５４．８ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２−６−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５７（４．９ｍｇ、５．１μｍｏｌ、１１％）を得た。

　化合物Ｄ１５７
　^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．２９（１Ｈ，ｓ），９．１７（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．７７（５Ｈ，ｍ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１−７．１４（５Ｈ，ｍ），７．００−６．９１（３Ｈ，ｍ），６．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），６．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ），４．１３（１Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５３−３．５０（１３Ｈ，ｍ），３．２１−３．１９（７Ｈ，ｍ），２．０１−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　９６２［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０００分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例１２−６−７：Ｄ１５８の合成

　Ｄ１５８−０３Ｒ（２５５．４ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２−６−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５８（７．０ｍｇ、８．４μｍｏｌ、１８％）を得た。

　化合物Ｄ１５８

　^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４２（１Ｈ，ｓ），１２．０４（１Ｈ，ｓ），９．２２（１Ｈ，ｓ），８．７１（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），７．９７−７．８９（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．７１（３Ｈ，ｍ），７．４４−７．１３（９Ｈ，ｍ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），６．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ），３．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），３．４５−３．４２（５Ｈ，ｍ），３．２１−３．０５（５Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　８３８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．３１６分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例１２−６−８：Ｄ１５９の合成

　Ｄ１５９−０３Ｒ（２３３．８ｍｇ、０．１７６ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２−６−１と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１５９（５．６ｍｇ、５．９μｍｏｌ、１４％）を得た。

　化合物Ｄ１５９

　^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４３（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７６−７．７１（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７−７．２１（６Ｈ，ｍ），６．９１−６．８７（３Ｈ，ｍ），６．５２−６．５１（２Ｈ，ｍ），６．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ），４．１１−４．０９（１Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．５１−３．３５（９Ｈ，ｍ），３．３０−３．２１（１１Ｈ，ｍ），１．９７−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．８０（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　９５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：０．９６０分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１２−７−１：Ｄ１６１の合成

　窒素雰囲気下、８ｍＬのガラスバイアルにＤ１６０−０３Ｒ（２４１．６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ／ｇ）と０．０８Ｍ　ペンタメチルベンゼン　ｉｎ　ＤＣＭ（４．８ｍＬ）を加え、室温で１時間振盪した。ＴＦＡ（０．４８３ｍＬ、６．２７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間振盪した。反応液と固相の懸濁液を、ＤＭＦ（１ｍＬ）を２回使用して６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過した。ＤＭＦ（１．８ｍＬ）で３回洗浄し、合わせたろ液をＧｅｎｅｖａｃで留去した。得られた残渣に固相担持モルホリン（Ａｌｄｒｉｃｈカタログ番号：４９３８１３）（３５８ｍｇ）とＤＭＦ（１ｍＬ）を加えて、室温１５分間振盪した。溶液と固相の懸濁液をＤＭＦ（０．４ｍＬ）を２回使用して６ｍＬのフィルター付きカラムに移してろ過した。ＤＭＦ（０．４ｍＬ）で３回洗浄し、合わせたろ液を減圧留去することで、Ｄ１６０の粗生成物を得た。Ｄ１６０の粗生成物をＤＭＦ（４９１μＬ）とＥｔＯＨ（１２３μＬ）に溶解させた後、ＢＴＰＰ（１３１μＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）とＥｔ_３ＰＯ_４（１１０μＬ、０．６４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１６時間攪拌した。反応液を、ＭｅＣＮ（０．１ｍＬ）を３回使用してＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）　ＣＢＡ（６７０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ）を詰めた３ｍＬのフィルター付きカラムに移した。１０分後、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で３回洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（８００μＬ）に溶解させた後、水（４０μＬ）とギ酸（３５μＬ）を加えた。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０−１００％　０．１％ＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＦＡ水溶液）で精製した後、凍結乾燥を行い、標題化合物Ｄ１６１（４．６ｍｇ、４．９μｍｏｌ、１１％）を黄色粉末として得た。

　化合物Ｄ１６１

　^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．０８（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．７４（３Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３２−７．１３（８Ｈ，ｍ），７．０６−７．０２（２Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．５１−６．４６（１Ｈ，ｍ），６．３０−６．２８（１Ｈ，ｍ），４．１４−４．１２（１Ｈ，ｂｒ　ｍ），４．０２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４８−３．４０（１３Ｈ，ｍ），３．２６−３．１５（６Ｈ，ｍ），２．６８−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．３４−２．３２（１Ｈ，ｍ），１．９９−１．８８（６Ｈ，ｍ），１．６０−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．３３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　９４８［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０６４分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例１２−７−２：Ｄ１６２の合成

　Ｄ１５９（５．６ｍｇ、５．８９μｍｏ）のＤＭＦ（６７．３μＬ）とＥｔＯＨ（１６．８μＬ）溶液中に、ＢＴＰＰ（１８．０μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）とＥｔ_３ＰＯ_４（１５．０μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１６時間振盪した。反応液をＭｅＣＮ（０．１ｍＬ）を３回使用して、ＩＳＯＬＵＴＥ（登録商標）　ＣＢＡ（８２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ／ｇ）を詰めた３ｍＬのフィルター付きカラムに移した。１０分後、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）で３回洗浄し、合わせたろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をＤＭＳＯ（８００μＬ）に溶解させた後、水（４０μＬ）とギ酸（３５μＬ）を加えた。分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８、２０−１００％　０．１％ＦＡアセトニトリル溶液／０．１％ＦＡ水溶液）で精製した後、凍結乾燥を行い、標題化合物Ｄ１６２（０．４ｍｇ、０．４１μｍｏｌ、７％）を黄色粉末として得た。

　化合物Ｄ１６２

　^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．４３（１Ｈ，ｓ），８．４７（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），８．１３（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７７−７．７０（４Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３２−７．１７（６Ｈ，ｍ），６．９３−６．９０（３Ｈ，ｂｒ　ｍ），６．６３（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），６．４０（２Ｈ，ｓ），４．１０（１Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７１−２．１２（１９Ｈ，ｍ），２．００−１．９８（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．７９（１Ｈ，ｍ），１．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　９７９［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０９３分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例１２−７−３：Ｄ１６３の合成

　Ｄ１５３（１２．３ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて実施例１２−７−２と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１６３（４．０ｍｇ、４．３４μｍｏｌ、３２％）を黄色粉末として得た。

　化合物Ｄ１６３

　^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９３（１Ｈ，ｓ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８２−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２９−６．９４（１２Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．９Ｈｚ），４．１５−４．１３（１Ｈ，ｂｒ　ｍ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６６−２．２４（１９Ｈ，ｍ），２．０７−２．０１（１Ｈ，ｍ），１．９０−１．８７（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　９２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０３９分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１２−７−４：Ｄ１６４の合成

　Ｄ１５４（５．１ｍｇ、５．６２μｍｏｌ）を用いて実施例１２−７−２と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１６４（１．５ｍｇ、１．６μｍｏｌ、２９％）を黄色粉末として得た。

　化合物Ｄ１６４

　^１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．８３（１Ｈ，ｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．４４−８．２５（１Ｈ，ｍ），７．７８−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３１−７．１６（６Ｈ，ｍ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．９５−６．９２（３Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｓ），６．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ），４．１９−４．０６（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６１−３．１１（１９Ｈ，ｍ），２．６８−２．６６（１Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．０７−１．９４（１Ｈ，ｍ），１．９２−１．７７（１Ｈ，ｍ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
　ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　９３６［Ｍ＋Ｈ］^＋
　保持時間：１．０７６分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）

　実施例１２−７−５：Ｄ１６５の合成

　Ｄ１５６（８．３ｍｇ、９．１μｍｏｌ／ｇ、）を用いて実施例１２−７−２と同様の手法で合成し、標題化合物Ｄ１６５（４．８ｍｇ、５．１μｍｏｌ、５６％）を黄色粉末として得た。

　化合物Ｄ１６５

　^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．９９（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．８２−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．１Ｈｚ），７．３０−７．０１（９Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｓ），６．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ），４．１５−４．１２（１Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），３．６４−２．２２（２０Ｈ，ｍ），２．０２−１．９９（１Ｈ，ｍ），１．８８−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。
ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ　９４０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
　保持時間：１．０６１分（分析条件　ＳＭＤ−ＦＡ０５−１、２９９ｎｍ）。

　実施例１３：表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によるＢｃｌ−２に対する化合物の結合評価２
　表１３−１に示す実施例１２にて合成した化合物のＢｃｌ−２に対する化合物の結合親和性を解析するため、表面プラズモン共鳴法を用いた。装置としてＢｉａｃｏｒｅ　Ｔ２００（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用い、ランニングバッファーには１ｍＭ　ＤＴＴ、３ｍＭ　ＥＤＴＡ、０．０１％Ｔｗｅｅｎ２０及び４％ＤＭＳＯが添加されたＨＢＳ（１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）を用いた。ヒトＢｃｌ−２タンパク質（Ｎｏｖｕｓ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｓ）を、ＥＺ−Ｌｉｎｋ　ＮＨＳ−ＰＥＧ４−Ｂｉｏｔｉｎ（Ｔｈｅｒｍｏ　ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いてビオチン化し、Ｓｅｎｓｏｒ　Ｃｈｉｐ　ＳＡ（Ｃｙｔｉｖａ）の表面に固定化した。その後、複数の濃度の化合物溶液およびランニングバッファー（ブランク）を、Ｂｃｌ−２固定化表面に添加し、化合物の結合レスポンスを得た。測定は１５℃で行った。

　得られたセンサーグラムはＢｉａｃｏｒｅ　Ｔ２００　Ｅｖａｌｕｔｉｏｎ　Ｓｏｆｔｗａｒｅにて処理し、各化合物のＢｃｌ−２に対する平衡解離定数Ｋ_Ｄを以下の［表１３−２］に示したように決定した。

［表１３−１］：本実施例にて用いた化合物の構造式

［表１３−２］：合成ライブラリのＡＳ−ＭＳ評価により見出した化合物の平衡解離定数Ｋ_Ｄ

　表１３−２に示すように、ポジティブコントロールとして使用した化合物Ｂ２Ｑ０４５−０１（Ｋ_Ｄ＝１．２０μＭ）もしくは実施例７にて結合能を評価した化合物Ｂ２Ｑ０４８−０１（Ｋ_Ｄ＝０．４８０μＭ）よりも平衡解離定数Ｋ_Ｄが小さく、Ｂｃｌ−２に対する結合の高い化合物（２−２−ｄ１Ｅ０４−１−０４９５、２−２−ｄ１Ｅ０４−１−０４１７、２−２−ｄ１Ｅ０４−２−０４９５、２−２−ｄ１Ｅ０４−１−０４４６、２−２−ｄ１Ｅ０４−１−０４５４、２−２−ｄ１Ｅ０４−２−０４１７、２−２−ｄ１Ｅ０４−２−０４５４）を見出した。
　「コアブロックの多様性」と「リンカーの多様性」を掛け合わせ、実施例４で合成した混合物（計１，２００化合物）よりも規模を大きく（計１２，０００化合物）、より幅広い範囲を一挙に探索するライブラリを新たに合成し（実施例８、９）、ＡＳ−ＭＳにてＢｃｌ−２と結合する化合物を同定した（実施例１１）。さらに同定した化合物を個別で合成し、ＳＰＲによりＢｃｌ−２と特異的に結合することが明らかになった。

［式１３−０１］

　ＳＰＲにより結合が確認された１３化合物は、式１３−０１に示すように、Ｂｃｌファミリータンパク質に対する結合能が報告されている２つの化合物タイプをハイブリッドさせた化合物である。すなわち、化合物Ｄ１５９の場合にはｃｐｄ２２（ＡＣＳ　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１４，５，６，６６２−６６７．）のファーマコフォア１の一部とＡＢＴ−７３７のファーマコフォア２の一部を組み合わせ、適切なリンカーにて連結した構造を有する化合物である。通常、それぞれ最適化された化合物のファーマコフォア同士をハイブリッドさせることによるスキャッホールドホッピングは難しく、特に適切なリンカーを設定することは難易度が高い。実施例８、９で実施したライブラリの結果は、本発明に依れば２つのファーマコフォアを相互に組み合わせた構造を適切なリンカーにて連結した新たなヒット化合物を取得することが可能となることを示す。多くの可能性ある部分構造と、複数のファーマコフォアを一度に評価できる混合物を提供することは本発明の重要な特徴である。複数種類の化合物タイプの構造を相互に融合させて新たなヒット化合物を獲得するハイブリダイゼーションは、スキャホールドホッピングの一つの手法として捉えることができる。

　医薬品の開発を目指した新規化合物の探索において、一般的には化合物の構造のある一か所を一定の構造に固定したまま誘導体化を行う。換言すれば、ｓｃａｆｆｏｌｄを固定し、それ以外の部分の最適化を行うことが一般的である。また、報告されている多くのライブラリ技術の探索手法もｓｃａｆｆｏｌｄを固定している点で共通している。そのため、各コアブロックの組み合わせのみならず、それらをつなぐリンカーの種類、コアブロック上の置換様式、の組み合わせがマトリクス式に広範にわたっているにもかかわらず、そのすべてを探索することが困難な方法で誘導体化を実施している。その結果、限られた組み合わせの探索を実施した範囲外に存在し得るより良い化合物（ここで、「より良い」とは、具体的には、結合能、標的タンパク質に対する選択性、脂溶性や水溶性といった物性、などを言う）を取り逃す可能性が非常に高い。本発明の手法に依れば、コアブロックの多様性とリンカーの多様性を掛け合わせ、さらには置換様式の違いを組み合わせた多様な化合物を一挙に探索可能であり、従来の手法では探索しきれない範囲に存在し得る化合物の効果を検証することが可能であることが示された。ヒットジェネレーション、スキャホールドホッピングならびにＦＢＤＤ（フラグメントベースドドラッグディスカバリー）の創薬において求められている課題を解決する手法の一態様であり、本発明の価値が実証された。

Claims (15)

1. 　１×１０^２~１×１０^８の化合物を含むライブラリであって、
   　前記化合物は、第１コアブロック（第１ＣＢ）、第１リンカー（第１Ｌ）、および第２コアブロック（第２ＣＢ）が共有結合で連結した以下の構造：
   　（第１ＣＢ）−（第１Ｌ）−（第２ＣＢ）
   を含み、
   　前記ライブラリは、２種類以上の第１ＣＢ、２種類以上の第１Ｌ、および２種類以上の第２ＣＢを含み、
   　前記ライブラリは、１×１０^２~１×１０^５の前記化合物を含む１または２以上の混合物により構成される、
   前記ライブラリ。
2. 　前記化合物が、さらに第２リンカー（第２Ｌ）、および第３コアブロック（第３ＣＢ）が共有結合で連結した以下の構造：
   　（第１ＣＢ）−（第１Ｌ）−（第２ＣＢ）−（第２Ｌ）−（第３ＣＢ）
   を含み、
   　前記ライブラリが、２種類以上の第２Ｌ、および２種類以上の第３ＣＢを含む、請求項１に記載のライブラリ。
3. 　前記化合物が、オリゴヌクレオチドタグを含まない、請求項１または２に記載のライブラリ。
4. 　第１Ｌ、第２Ｌ、および第３Ｌが、アミド、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、アミノ、エーテル、チオエーテル、エステル、ケトン、スルホン、単結合、エチン−１，２−ジイル（−Ｃ≡Ｃ−）、および含窒素５員ヘテロアリーレンからなる群から独立して選択される構造を含む、請求項１~３のいずれか１項に記載のライブラリ。
5. 　標的分子に結合する化合物をスクリーニングする方法であって
   　（１）請求項１~４のいずれか１項に記載のライブラリを提供すること；
   　（２）前記ライブラリを構成する前記１または２以上の混合物をそれぞれ標的分子と接触させること；
   　（３）標的分子に結合する化合物と同定すること
   を含む、前記方法。
6. 　ライブラリの製造方法であって、
   　（ａ）第１ビルディングブロック（第１ＢＢ）が共有結合で連結する担持担体（第１ＢＢ担持担体）を調製すること、ここで第１ＢＢ担持担体は、ｎａ種類の第１ビルディングブロック（第１ＢＢ_１~第１ＢＢ_ｎａ）を含む固相担体（第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体）であり、第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体の第１ＢＢ_１−ｎａ部分はそれぞれ、第２ビルディングブロック（第２ＢＢ）との結合を形成するための反応性官能基を有し、第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体に含まれる前記反応性官能基は１種類または２種類以上である、
   　（ｂ）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のうち、前記反応性官能基が共通する担持担体の混合物を調製し、各混合物を１種類の第２ビルディングブロック導入試薬（第２ＢＢ導入試薬）または２種類以上の第２ＢＢ導入試薬の混合物と反応させて、第２ＢＢが共有結合で第１ＢＢに連結する担持担体（第２ＢＢ−第１ＢＢ担持担体）を調製すること、ここで得られる担持担体はｎｂ種類の第２ビルディングブロック（第２ＢＢ_１~第２ＢＢ_ｎｂ）を含む担持担体（第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体）であり、第２ＢＢ_１導入試薬~第２ＢＢ_ｎｂ導入試薬のいずれかが第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のそれぞれの反応性官能基と反応して第１リンカー（第１Ｌ）を形成する、
   　（ｅ）固相担体から化合物を切り出すこと
   を含み、ｎａは２以上の整数であり、ｎｂは２以上の整数であり、得られる化合物ライブラリが１００種類以上の化合物を混合物として含む、前記方法。
7. 　（ｂ）において、第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のうち、反応性官能基が共通する担持担体の混合物を調製し、各混合物をｎｂ種類の第２ＢＢ導入試薬の１つと反応させる、請求項６に記載の方法。
8. 　第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体がそれぞれ、第３ビルディングブロック（第３ＢＢ）とのリンカー形成が可能な反応性官能基を有し、第１ＢＢ_１−ｎａ部分または第２ＢＢ_１−ｎｂ部分のそれぞれに１つ含まれる前記反応性官能基は１種類または２種類以上であり、さらに
   　（ｃ）第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のうち、反応性官能基が共通する担持担体の混合物を調製し、各混合物を１種類の第３ビルディングブロック導入試薬（第３ＢＢ導入試薬）または２種類以上の第３ＢＢ導入試薬の混合物と反応させて、第３ＢＢが共有結合で第１ＢＢまたは第２ＢＢに連結する担持担体（第３ＢＢ−第２ＢＢ−第１ＢＢ担持担体、または第２ＢＢ−（第３ＢＢ−）第１ＢＢ担持担体）を調製すること、ここで得られる担持担体はｎｃ種類の第３ビルディングブロック（第３ＢＢ_１~第３ＢＢ_ｎｃ）を含む担持担体（第３ＢＢ_１−ｎｃ−第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体、または第２ＢＢ_１−ｎｂ−（第３ＢＢ_１−ｎｃ−）第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体）であり、第３ＢＢ_１導入試薬~第３ＢＢ_ｎｃ導入試薬のいずれかが第２ＢＢ_１−ｎｂ−第１ＢＢ_１−ｎａ担持担体のそれぞれの反応性官能基と反応して第２リンカー（第２Ｌ）を形成する、
   を含み、ｎｃは２以上の整数であり、ライブラリに含まれる化合物の第１リンカーまたは第２リンカーが２種類以上である、請求項６または７に記載の方法。
9. 　ｎａが２~１０００の整数であり、ｎｂが２~１０００の整数であり、かつ、ｎａまたはｎｂのいずれかが３以上の整数；または
   　ｎａが２~１０００の整数であり、ｎｂが２~１０００の整数であり、ｎｃが２~１０００の整数であり、かつ、ｎａ、ｎｂまたはｎｃのいずれかが３以上の整数である、請求項６~８のいずれか１項に記載の方法。
10. 　前記反応性官能基の誘導化工程をさらに含む、請求項６~９のいずれかに記載の方法。
11. 　（ｅ）において、固相担体から切り出された化合物に含まれる官能基を修飾することをさらに含む、請求項６~１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 　前記ライブラリに含まれる１以上の化合物がＵＶタグを含む、請求項６~１１のいずれか１項に記載の方法。
13. 　前記ライブラリに含まれる前記化合物が、オリゴヌクレオチドタグを含まない、請求項６~１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 　第１リンカー、第２リンカー、および第３リンカーが、アミド化、スルホンアミド化、アシルスルホンアミド化、アミノ化、エーテル化、チオエーテル化、エステル化、炭素—窒素結合形成反応、炭素—炭素結合形成反応、および含窒素５員ヘテロアリーレン形成反応からなる群から独立して選択される反応により形成される、請求項６~１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 　得られるライブラリが１００以上の化合物を含む、請求項６~１４のいずれか１項に記載の方法。

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