WO2022202881A1

WO2022202881A1 - 持続投与装置

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Publication number: WO2022202881A1
Application number: PCT/JP2022/013404
Authority: WO
Inventors: 拓心密岡; 弘樹吉川; 宏伊藤; 祐亮百貫; 学有延; 聡山本
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 2021-03-25
Filing date: 2022-03-23
Publication date: 2022-09-29
Anticipated expiration: 2023-09-25
Also published as: US20240016728A1; JPWO2022202881A1; EP4302800A1; EP4302800A4

Abstract

【課題】栓体の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を低減して投与物による効果発現を早めることこと。【解決手段】内腔１１を有する筒状の本体部１０と、内腔１１内を液密に摺動可能な栓体４０と、内腔１１において栓体４０よりも上流側に配置され、栓体４０を下流側へ押圧する押圧部３０と、内腔１１において栓体４０よりも下流側に収納され、栓体４０の下流側への摺動によって生体内に放出される投与物Ｘと、を備え、投与物Ｘを持続的に徐放するために生体内に留置される持続投与装置１００である。この持続投与装置１００は、少なくとも、栓体４０の外表面または内腔１１における栓体４０の摺動領域のいずれか一方に、シリコーン系樹脂組成物またはフッ素系樹脂フィルムからなり、栓体４０の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を低減させるための摺動性固体被覆層６０を有する。

Description

持続投与装置

　本発明は、生体内に留置した状態で投与対象に薬液などの投与物を持続的に投与する持続投与装置に関する。

　特許文献１には、生体内に埋め込まれた状態で投与物である薬物を長期間（少なくとも３週間から数か月程度）に亘って持続的に投与（長期徐放）する持続投与装置である浸透圧式送達装置について開示されている。

　特許文献１の装置は、中空の容器（本体部）と、容器内で摺動可能に保持されるピストン（栓体）と、ピストンを押圧するための駆動源となる浸透圧エンジン（押圧部）と、容器の基端側に配置され体液（細胞外液）中の液体成分を浸透圧エンジンに透過させる半透膜（液体透過部）と、容器の先端側に配置されピストンで押圧された薬物を放出する送達オリフィス（放出部）と、で概略構成される。容器は、ピストンによって２つの空間に区画され、ピストンを境に容器の先端側に位置する薬物収容空間（第２空間）と、ピストンを境に第２空間と反対側となる容器の基端側に位置する浸透圧製剤収容空間（第１空間）と、を有する。

　特許文献１の装置は、浸透圧の原理を利用し、半透膜を透過した体液中の液体成分によって浸透圧製剤を膨張させ、浸透圧製剤の膨張による第１空間の内圧上昇に伴ってピストンを先端側に摺動させ、第２空間内に収容された薬物を生体内に放出可能に構成される。

特開２０２０－２３５６２号公報

　特許文献１の装置は、生体内に留置され、限られた空間に収容された薬物を長期間に亘って持続的に投与することを目的としている。そのため、特許文献１の装置は、一般的なボーラス投与時の投与速度（一例として、２００ｍｍ／ｍｉｎ）と比して、極低速（一例として、０．０１ｍｍ／ｍｉｎ以下）でピストンを摺動させる必要がある。したがって、持続投与装置において、ピストンの摺動抵抗は、薬物投与期間を制御する上で重要な要素となる。

　ところで、特許文献１の装置では、浸透圧エンジンの膨張によって上昇した内圧によってピストンを摺動するため、ピストンによる薬物の排出開始時間は、ピストンの摺動抵抗に依存する。そして、特許文献１の装置では、投与物の投与（放出）が開始されるまでに２４～４８時間程度を要する。そのため、特許文献１の装置は、薬物による効果発現までに時間が掛かってしまうという課題がある。

　このような課題に対する対応策としては、ピストンの摺動抵抗を低減させるため、ピストンの外周面に潤滑剤としてシリコーンオイルを塗布することが考え得る。しかし、シリコーンオイルは、後述する本発明の比較例１で明らかなように排出開始までにいまだ時間が掛かる。これは、移動するための力が栓体に掛かり始めてから実際に栓体が移動を開始するまでにタイムラグが生じるためである。このタイムラグはシリコーンオイルが液状であるため、栓体あるいは筒状の本体部の栓体が摺動する内壁面に塗布されたシリコーンオイルが栓体によって押しのけられて栓体が内壁面に直接密着してしまうため、摺動を開始するまでは極めて大きな摺動抵抗が存在しているものと考えられる。また、投与物となる薬液によっては、シリコーンオイルなどの潤滑剤との相互作用が生じることがあり、薬液を充填後長期間に亘って保管すると当該相互作用によって薬液が変質してしまうことがある。そのため、シリコーンオイルは、持続投与装置のピストンの潤滑剤として適切な材料とは言い難い。

　本発明の少なくとも一実施形態は、上述の事情に鑑みてなされたものであり、具体的には、栓体の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を低減して投与物による効果発現を早めることができる持続投与装置を提供することにある。

　本実施形態に係る持続投与装置は、内腔を有する筒状の本体部と、前記内腔内を液密に摺動可能な栓体に摺動可能に配置される栓体と、前記内腔において前記栓体よりも上流側に配置され、前記栓体を下流側へ押圧する押圧部と、前記内腔において前記栓体よりも下流側に収納され、前記栓体の下流側への摺動によって生体内に放出される投与物と、を備え、前記投与物を持続的に徐放するために前記生体内に留置される持続投与装置であって、少なくとも、前記栓体の外表面または前記内腔における前記栓体の摺動領域のいずれか一方に、前記栓体の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を低減させるための摺動性固体被覆層を有する。

　本発明の少なくとも一実施形態によれば、栓体の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を低減して投与物による効果発現を早めることができる。

本実施形態に係る持続投与装置の概略斜視図である。本実施形態に係る持続投与装置の部分断面図である。本実施形態に係る持続投与装置の動作例を示す部分斜視図である。本実施形態に係る持続投与装置の動作例を示す部分斜視図である。本実施形態に係る持続投与装置の動作例を示す部分斜視図である。本実施形態に係る持続投与装置の動作例を示す部分斜視図である。本実施形態に係る持続投与装置の放出部の変形例を示す図である。

　以下、本発明を実施するための形態について、図面を参照しながら詳細に説明する。ここで示す実施形態は、本発明の技術的思想を具体化するために例示するものであって、本発明を限定するものではない。また、本発明の要旨を逸脱しない範囲で当業者などにより考え得る実施可能な他の形態、実施例および運用技術などは全て本発明の範囲、要旨に含まれると共に、特許請求の範囲に記載された発明とその均等の範囲に含まれる。

　さらに、本明細書に添付する図面は、図示と理解のしやすさの便宜上、適宜縮尺、縦横の寸法比、形状などについて、実物から変更し模式的に表現される場合があるが、あくまで一例であって、本発明の解釈を限定するものではない。

　また、以下の説明において、「第１」、「第２」のような序数詞を付して説明する場合は、特に言及しない限り、便宜上用いるものであって何らかの順序を規定するものではない。

　本実施形態に係る持続投与装置１００は、生体などの投与対象に対して薬物などの投与物Ｘを長期間（少なくとも３週間～数か月，さらには数年間）持続的に投与（徐放）するための装置である。持続投与装置１００から投与する投与物Ｘは、投与対象となる生体に対して長期徐放により所定の効果発現が得られ、かつ持続的に装置から放出可能な流体組成物である。投与物Ｘは、一例として、所定の疾患の治療を目的とする薬剤（液剤）である。薬剤は、薬物を含む。薬物は、任意の生理学的にまたは薬理学的に活性な物質であり、特にヒトまたは動物の体に送達されることが知られるものであり得る。薬物は、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心臓血管系、平滑筋、血管系、シナプス（ｓｙｎｏｐｔｉｃ）部位、神経交換器接合部位、内分泌およびホルモン系、免疫系、生殖器系、骨格系、局所ホルモン系、消化器及び排泄系、ヒスタミン系、または中枢神経系に作用する薬物を含むが、これらに限定されない。また、薬物は、感染症、慢性痛、糖尿病、自己免疫疾患、内分泌疾患、代謝異常、及びリウマチ性疾患の治療に用いられる薬物を含むが、これらに限定されない。さらに、薬物は、ペプチド、タンパク質、ポリペプチド（例えば、酵素、ホルモン、サイトカイン）、核酸、核タンパク質、多糖、糖タンパク質、リポタンパク質、細胞、ステロイド、鎮痛薬、局所麻酔薬、抗生物質製剤、抗炎症性コルチコステロイド、眼薬、製薬学的用途の他の小分子、またはこれらの種の合成アナログ、およびこれらの混合物などを含むが、これらに限定されない。持続投与装置１００は、一例として、患者の皮下組織に留置されて使用される。

　特許文献１に開示されるような従来の持続投与装置は、生体内に留置した後に投与物Ｘが放出されるまでの時間が比較的長いため、投与物Ｘによる効果発現まで時間が掛かるという問題があった。本願発明者等は、持続投与装置１００の初期摺動および常用摺動抵抗を低減し、薬剤排出開始時間（効果発現時間）の短縮化を図るべく、本体部１０の内面と栓体（ピストン）４０の間に摺動性を高める目的で、潤滑剤として使用されているシリコーンオイルの適用を考えたが、初期摺動抵抗が大きく薬剤排出開始時間の短縮化は不十分なものであった。さらに検討を進めたところ、本体部１０の内面と栓体（ピストン）４０の間に摺動性固体被覆層６０を介在させる構成とすることで、初期摺動抵抗および常用摺動抵抗、特に初期摺動抵抗を十分に低減することに成功した。

　＜構成＞
　図１または図２に示すように、持続投与装置１００は、概説すると、本体部１０と、液体透過部２０と、押圧部３０と、栓体４０と、放出部５０と、を備える。また、持続投与装置１００は、本体部１０の内腔１１の内周面と栓体４０の外周面との間には、栓体４０の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を低減させるための摺動性固体被覆層６０を有する。

　本体部１０は、持続投与装置１００の筐体を構成する中空の筒状部材で構成される。本体部１０は、体液（細胞外液）中の液体成分が流入する上流側（図１の左側）に位置する基端部１２と、投与物Ｘを生体に放出する下流側（図１の右側）に位置する先端部１３とを有する。液体透過部２０、押圧部３０、栓体４０、および放出部５０は、本体部１０の基端部１２から先端部１３に向かって順に配置される。

　本体部１０は、栓体４０を境に第１空間Ａ１と、第２空間Ａ２と、を有する。第１空間Ａ１は、液体透過部２０と栓体４０とによって区画され、押圧部３０が収納される空間である。第２空間Ａ２は、栓体４０と、放出部５０とによって区画され、投与物Ｘが収納される空間である。また、第２空間Ａ２の少なくとも一部は、栓体４０の摺動領域を構成する。

　第１空間Ａ１と第２空間Ａ２は、持続投与装置１００の駆動前後において、栓体４０の摺動に伴い空間が拡大または縮小する（図３Ａ～図３Ｄを参照）。すなわち、第１空間Ａ１は、持続投与装置１００が駆動を開始すると、押圧部３０によって栓体４０が下流側へ摺動して徐々に間隔が広がる。また、第２空間Ａ２は、持続投与装置１００が駆動を開始すると、押圧部３０によって栓体４０が下流側へ摺動して徐々に間隔が狭まる。

　本体部１０の構成材料としては、生体に対して非侵襲若しくは低侵襲であって医療分野において公知の樹脂材料（アクリロニトリルポリマー類、ハロゲン化ポリマー類、ポリイミド、ポリスルホン、ポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル－アクリル酸共重合体、ポリカーボネート－アクリロニトリル－ブタジエン－スチレン、及びポリスチレンなど）、金属材料（ステンレス鋼、チタン、ニッケル、アルミニウム、バナジウム、白金、タンタル、金、およびこれらの合金、並びに、金めっき合金鉄、白金めっき合金鉄、コバルトクロム合金、および窒化チタン被覆ステンレス鋼など）が適用可能である。

　液体透過部２０は、本体部１０の基端側に配置され、生体と持続投与装置１００の内部とを隔離すると共に、生体内の体液に含まれる液体成分のみを透過させる。液体透過部２０は、体液中の液体成分のみを透過させることが可能な固液分離機能を有する部材で構成される。液体透過部２０は、一例として、可塑化されたセルロース系材料、ヒドロキシルエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）のような強化ポリメチルメタクリレート類（ＰＭＭＡ）、並びに、ポリウレタン類及びポリアミド類、ポリエーテル－ポリアミド共重合体類、熱可塑性コポリエステル類のようなエラストマー材料などの材料で構成される半透膜を適用することができる。

　押圧部３０は、本体部１０内において液体透過部２０よりも下流側に位置し、栓体４０を下流側に押圧する。本実施形態では、押圧部３０は、浸透圧の原理を利用して液体透過部２０を透過した液体成分によって浸透することで膨張する浸透圧エンジンである。押圧部３０は、液体透過部２０を透過した液体成分によって徐々に膨張し、この膨張に伴う第１空間Ａ１内の内圧上昇に起因する押圧作用により栓体４０を下流側に摺動させる。

　押圧部３０は、使用条件（投与物Ｘの徐放期間や単位時間あたりの放出量など）に応じた栓体４０の押圧速度（すなわち、押圧部３０の膨張速度）となるように、構成材料やサイズなどを適宜決定することができる。持続投与装置１００は、押圧部３０を構成する浸透圧エンジンの組成や液体透過部２０を構成する半透膜の厚みなどによって、数年間に亘って長期的に薬剤を徐放することが可能である。

　栓体４０は、柱状の基部４１と、この基部４１の径方向外周に突設されている環状凸条の突出部４２と、を有して構成される。栓体４０は、押圧部３０により押圧されて下流側へ移動し、第２空間Ａ２内に収容される投与物Ｘを放出部５０側へ押し出す。栓体４０は、本体部１０内において押圧部３０よりも下流側に位置し、その外周面が本体部１０の内腔１１の内周面に液密に接すると共に、内腔１１内に摺動可能に配置されている。

　本実施形態では、突出部４２は、基部４１の基端側の外面に設けられる第１突出部４２ａと、基部４１の略中間に設けられる第２突出部４２ｂと、基部４１の先端側の外面に設けられる第３突出部４２ｃと、で構成される。突出部４２の最も外側に突出した頂点部は、本体部１０の内腔１１の内周面と当接する。第１突出部４２ａ、第２突出部４２ｂ、および第３突出部４２ｃは、投与物Ｘが栓体４０よりも基端側に漏出しないように内腔１１の内周面との間をシールする。

　なお、突出部４２は、第１突出部４２ａ、第２突出部４２ｂ、および第３突出部４２ｃを備えた構成であるが、その数や配置位置は特に限定されない。また、栓体４０は、突出部４２を備えていない構成とすることもできる。

　栓体４０の構成材料としては、本体部１０の内腔１１の内周面との密着性（液密性）を保持し、可撓性を有する材料で構成される。可撓性材料は弾性材料であることが好ましく、弾性材料としては、天然ゴム、イソプレンゴム、ブチルゴム、クロロプレンゴム、ニトリル－ブタジエンゴム、スチレン－ブタジエンゴム、シリコーンゴムなどの各種ゴム材料（特に、加硫処理したもの）や、スチレン系エラストマー、水添スチレン系エラストマー、およびこれらスチレン系エラストマーにポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、α－オレフィン共重合体などのポリオレフィンや、流動パラフィン、プロセスオイルなどのオイルやタルク、キャスト、マイカなどの粉体無機物を混合したものが挙げられる。さらに、ポリ塩化ビニル系エラストマー、オレフィン系エラストマー、ポリエステル系エラストマー、ポリアミド系エラストマー、ポリウレタン系エラストマーや、それら混合物が構成材料として使用できる。構成材料としては、特に、弾性特性を有し、γ線滅菌、電子線滅菌、高圧蒸気滅菌が可能などの観点からジエン系ゴム、スチレン系エラストマーなどを適用することができる。なお、栓体４０は、内腔１１内を液密に摺動可能な構成を有すればよい。そのため、栓体４０は、基部４１および突出部４２を可撓性材料あるいは弾性材料で構成してもよいし、例えば内腔１１と当接する突出部４２のみを弾性材料で構成して基部４１は弾性を有さない硬質材料で構成してもよい。

　放出部５０は、本体部１０の先端側に配置され、栓体４０により押し出された投与物Ｘを生体内に放出する。放出部５０は、投与物Ｘを生体内に効率的に投与するため、所定の厚みを有する板状部材に軸方向に沿って貫通する複数の貫通孔を有する。放出部５０は、複数の貫通孔を有することにより、投与物Ｘが一か所に固まらず生体内に拡散させることができる。なお、放出部５０の貫通孔の形状や形成数に関しては、投与物Ｘの性状や持続投与装置１００の留置箇所における投与物Ｘの拡散のし易さなどを考慮して適宜決定することができる。また、放出部５０は、図４に示すように、逆拡散を防止する観点から、筒状部材の外周面に１本の長い螺旋状流路を有する形状としてもよい。放出部５０は、投与物Ｘの排出速度に対応させた長さと流路幅を持つ螺旋状流路を有することにより、第２空間Ａ２内の投与物Ｘに生体組織液が混入することを防ぐことができる。

　本実施形態に係る持続投与装置１００は、本体部１０の内腔１１と栓体４０との間に摺動性固体被覆層６０を有する。

　摺動性固体被覆層６０は、栓体４０の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を低減させる。摺動性固体被覆層６０は、栓体４０の外周面と本体部１０の内腔１１における栓体４０の摺動領域となる内周面の少なくとも一方に設けられる。摺動性固体被覆層６０は、栓体４０の外周面において、少なくとも本体部１０の内腔１１の内周面と当接する箇所に形成してよい。摺動性固体被覆層６０は、本体部１０の内腔１１における栓体４０の摺動領域（第２空間Ａ２における所定の領域）において、少なくとも栓体４０の外周面と当接する箇所に形成してよい。本実施形態では、図２に示すように、栓体４０の外周面全体に設けている。

　なお、持続投与装置１００は、投与物Ｘによる迅速な効果発現が得られるように、少なくとも薬剤排出開始時間が短縮されればよい。そのため、持続投与装置１００は、摺動性固体被覆層６０を本体部１０の内腔１１に形成する場合、栓体４０の摺動開始時に待機する領域周辺にのみ形成してもよい。この場合、摺動性固体被覆層６０より先の内腔１１の内腔形成面にはシリコーンオイルなどの本発明の摺動性固体被覆層６０以外の潤滑層を設けていてもよい。これにより、持続投与装置１００は、摺動性固体被覆層６０により栓体４０の初期摺動抵抗が効果的に低減され、投与物Ｘによる迅速な効果発現が得られる。また、持続投与装置１００は、摺動性固体被覆層６０により栓体４０の初期摺動抵抗を低減できるため、栓体４０の摺動が開始されるまでの内腔１１内の内圧の上昇も低くなり、初期摺動抵抗の解除後の急速投与（初期バースト）の抑制に対しても効果が期待できる。

　摺動性固体被覆層６０は、栓体４０の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を低減させる効果が得られる材料で構成される。具体的に、摺動性固体被覆層６０は、末端シラノール基を有する反応性シリコーンの縮合物からなりシラノール基に由来するシロキサン結合を有するシリコーン系樹脂を含有する組成物（以下、単に「シリコーン系樹脂組成物」と称する）、またはフッ素系樹脂フィルムからなる。摺動性固体被覆層６０は、栓体４０の外周面と本体部１０の内腔１１の両方に設けた場合、シリコーン系樹脂組成物とフッ素系樹脂フィルムのいずれか一方のみを採用する構成の他、一方にシリコーン系樹脂組成物を、他方にフッ素系樹脂フィルムを設けた構成としてもよい。

　シリコーン系樹脂組成物は、末端シラノール基を有する反応性シリコーンの縮合物からなりシラノール基に由来するシロキサン結合を有するシリコーン系樹脂を含有する組成物からなるとともに固体微粒子を含まないものとなっている。シリコーン系樹脂組成物は、一例として、国際公開第２００９／０８４６４６号、国際公開第２０１２／１３３２６４号などに記載されたものを適用することができる。

　反応性シリコーン系樹脂を含有する組成物は、熱硬化性型シリコーン系樹脂、常温硬化型シリコーン系樹脂であることが好ましく、特に、作業性などの点より、熱硬化性型シリコーン系樹脂であることが好ましい。反応性シリコーンとしては、末端シラノール基を有するポリジメチルシロキサンであることが好ましい。特に、反応性シリコーンは、両末端にシラノール基を有するものであることが好ましい。そして、反応性シリコーンとして、上述した末端シラノール基を有するポリシロキサン系シリコーンを用いた場合、この反応性シリコーンの縮合物は、主鎖の全体にシロキサン結合を有するものとなる。

　末端シラノール基を有する反応性シリコーンとしては、具体的には、両末端シラノールポリジメチルシロキサン、両末端シラノールポリジフェニルシロキサン、両末端シラノールジフェニルシロキサン－ジメチルシロキンサンコポリマーなどの両末端にシラノール基を有するポリシロキサン系シリコーンが好適である。また、反応性シリコーンの形態としては、特に限定されないが、上記のような反応性シリコーンシロキサン化合物、又はその縮合物からなるポリシロキサンを水性媒体に分散、乳化、溶解したもの、さらにアルコキシシリル基含有ビニルモノマ－を必要に応じて他のビニルモノマ－と共重合してなる共重合体エマルジョン、有機重合体にポリシロキサンを複合化させてなるエマルジョンなども使用できる。

　摺動性固体被覆層６０を形成する樹脂組成物は、シラノール基もしくはシロキサン結合を有する反応性シリコーン系樹脂と異なる第２のシリコーン系化合物を含有していることが好ましい。第２のシリコーン系化合物としては、アルキルアルコキシシラン、フェニルアルコキシシラン、アルキルフェノキシシラン、アミノアルキルアルコキシシランまたはグリシドキシアルキルアルコキシシランなどが好適である。

　摺動性固体被覆層６０を形成する組成物は、アルキルアルコキシシランまたはフェニルアルコキシシランを第２のシリコーン系化合物として含有し、さらに、アミノアルキルアルコキシシランおよび／またはグリシドキシアルキルアルコキシシランを第３のシリコーン系化合物として含有していることが好ましい。より好ましくは、被覆層を形成する樹脂組成物は、アルキルアルコキシシランまたはフェニルアルコキシシランを第２のシリコーン系化合物として含有し、さらに、アミノアルキルアルコキシシランを第３のシリコーン系化合物として含有し、グリシドキシアルキルアルコキシシランを第４のシリコーン系化合物として含有していることが好ましい。

　また、第２のシリコーン系化合物としては、アルキルアルコキシシラン、アルキルフェノキシシラン、フェニルアルコキシシランなどが好ましい。アルキルアルコキシシランとしては、炭素数が１～２０の少なくとも一個のアルキル基および炭素数が１～４の少なくとも一個のアルコキシ基を有する。メチルトリメトキシシラン、メチルトリエトキシシラン、メチルトリイソブトキシシラン、メチルトリブトキシシラン、メチルｓｅｃ－トリオクチルオキシシラン、イソブチルトリメトキシシラン、シクロヘキシルメチルジメトキシシラン、ジイソプロピルジメトキシシラン、プロピルトリメトキシシラン、ジイソブチルジメトキシシラン、ｎ－オクチルメトキシシロキサン、エチルトリメトキシシラン、ジメチルジメトキシシラン、オクチルトリエトキシシラン、ヘキシルトリメトキシシラン、ヘキシルトリエトキシシラン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、メチルトリ（アクリロイルオキシエトキシ）シラン、オクチルトリエトキシシラン、ラウリルトリエトキシシラン、ステアリルトリメトキシシラン、ステアリルトリエトキシシラン、エチルトリエトキシシラン、プロピルトリエトキシシラン、ブチルトリメトキシシラン、ブチルトリエトキシシラン、ペンチルトリメトキシシラン、ペンチルトリエトキシシラン、ヘプチルトリメトキシシラン、ヘプチルトリエトキシシラン、オクチルトリメトキシシラン、ノニルトリメトキシシラン、ノニルトリエトキシシラン、デシルトリメトキシシラン、デシルトリエトキシシラン、ウンデシルトリメトキシシラン、ウンデシルトリエトキシシラン、ドデシルトリメトキシシラン、ドデシルトリエトキシシラン、トリデシルトリメトキシシラン、トリデシルトリエトキシシラン、テトラデシルトリメトキシシラン、テトラデシルトリエトキシシラン、ペンタデシルトリメトキシシラン、ペンタデシルトリエトキシシラン、ヘキサデシルトリメトキシシラン、ヘキサデシルトリエトキシシラン、ヘプタデシルトリメトキシシラン、ヘプタデシルトリエトキシシラン、オクタデシルトリメトキシシラン、オクタデシルトリエトキシシラン、ノナデシルトリメトキシシラン、ノナデシルトリエトキシシラン、エイコシルトリメトキシシラン、エイコシルトリエトキシシランなどが好適である。

　アルキルフェノキシシランとしては、例えば、メチルトリフェノキシシランなどが好適である。また、フェノキシアルコキシシランとしては、フェニルトリメトキシシラン、フェニルトリエトキシシラン、ジフェニルジメトキシシラン、ジフェニルジエトキシシランなどが好適である。

　さらには、第２のシリコーン系化合物として、メチルトリ（グリシジルオキシ）シラン、トリメチルクロロシラン、ジメチルクロロシラン、メチルトリクロロシラン、テトラエトキシシラン、ヘプタデカフルオロデシルトリメトキシシラン、トリデカフルオロオクチルトリメトキシシラン、テトラプロポキシランなども使用できる。
さらに、第２のシリコーン系化合物として、アミノアルキルアルコキシシランを用いてもよい。アミノアルキルアルコキシシランとしては、３－アミノプロピルトリエトキシシラン、３－（２－アミノエチル）アミノプロピルトリメトキシシラン、３－（２－アミノエチル）アミノプロピルメチルジメトキシシラン、３－アミノプロピルトリメトキシシラン、３－フェニルアミノプロピルトリメトキシシランなどが好適である。

　さらに、第２のシリコーン系化合物として、グリシドキシアルキルアルコキシシランを用いてもよい。グリシドキシアルキルアルコキシシランとしては、３－グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、３－グリシドキシプロピルトリエトキシシラン、３－グリシドキシプロピルメチルジエトキシシラン、３－グリシドキシプロピルメチルジメトキシシラン、２－（３，４－エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシランなどが好適である。さらに、第２のシリコーン化合物としては、３－ウレイドプロピルトリエトキシシラン、ジアリルジメチルシラン、ｎ－オクチルジメチルクロロシラン、テトラエトキシシラン、トリフルオロプロピルトリメトキシシランのシラン系化合物などを用いてもよい。

　摺動性固体被覆層６０を形成する組成物は、第２および第３のシリコーン系化合物を含有するものであってもよい。第２のシリコーン化合物としては、アルキルアルコキシシラン、アルキルフェノキシシラン、フェニルアルコキシシランより選択することが好ましい。また、第３のシリコーン系化合物としては、アミノアルキルアルコキシシランまたはグリシドキシアルキルアルコキシシランを用いることが好ましい。さらに、被覆層を形成する組成物は、第２、第３および第４のシリコーン系化合物を含有するものであってもよい。第２のシリコーン化合物としては、アルキルアルコキシシラン、アルキルフェノキシシラン、フェニルアルコキシシランより選択することが好ましい。また、第３のシリコーン系化合物としては、アミノアルキルアルコキシシランが好ましく、第４のシリコーン系化合物としては、グリシドキシアルキルアルコキシシランを用いることが好ましい。

　なお、反応性シリコーン系樹脂としては、前述した材料の他、一例として、特開２００７－２４４６０６号公報、特表２００９－５３２１２８号公報、特許０４１４４０１９号公報、特許０３４３００１４号公報、特表２００２－５０５１７７号公報、特表２００６－５２０２４１号公報、特許０４２３０６６４号公報、米国特許第６６６３６０１号明細書などに記載されたものを適用することができる。

　摺動性固体被覆層６０に適用可能なシリコーン系樹脂組成物は、「固体微粒子」を含まないものなっている。ここでいう「固体微粒子」とは、摺動性固体被覆層６０を形成した場合に、その外表面の粗度に影響を与える程度の大きさを有する粒子をいい、具体的には摺動性固体被覆層６０の厚みに対して１０％より大きい粒径を有するものを指す。

　摺動性固体被覆層６０は、前述したシリコーン系樹脂組成物を用いた場合、形成対象となる栓体４０の外周面や本体部１０の内腔１１の内周面に対し、前述のシリコーン系樹脂組成物を所要組成にて所要量配合したものを精製水に分散、懸濁させた被覆液を調製した後、この被覆液を清浄な栓体４０の外表面若しくは内腔１１の内周面に対して塗布させて硬化させることで得られる。このとき、栓体４０の外表面や内腔１１の内周面に被覆液を塗布させる方法としては、浸漬法、噴霧法など、従来公知の方法で行うことができる。また、硬化方法としては、常温放置でもよいが、加熱硬化が好ましい。加熱硬化させる方法としては、ガスケット基材を変質、あるいは変形させない方法であれば特に限定されるものではないが、熱風乾燥、赤外線を使用した乾燥炉などが挙げられる。或いは、減圧乾燥機を用いる方法など従来公知の方法で行うことができる。

　フッ素系樹脂フィルムは、極めて不活性であり、かつ耐薬品性、滑り性、付着防止性を有するフッ素系樹脂で構成される。

　フッ素系樹脂フィルムは、ＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）、ＥＴＦＥ（エチレン－テトラフルオロエチレンコポリマー）、ＰＦＥ（パーフルオロアルコキシアルカン）、ＰＦＡ（パーフルオロエチレンプロペンコポリマー）、ＰＶＤＦ（ポリフッ化ビニリデン）や、これらと他のポリマーとのアロイなどが適用可能である。この他、フッ素系樹脂フィルムとしては、一例として、特開２００６－１８１０２７号公報、特開２００７－５４６２１号公報、特開２００８－１５４６４４号公報、特開２０１５－７０９１４号公報、特開２０１５－１５０３７７号公報などに記載されたものを適用することができる。栓体４０に対するフッ素樹脂フィルムの被覆方法については、公知の成膜技術を適宜採用することができる。

　さらに、摺動性固体被覆層６０は、前述したシリコーン系樹脂組成物やフッ素系樹脂フィルムの他、パリレンコート（一例として、特開２００２－１７７３６４号公報に開示されるもの）、ＤＬＣ（ダイヤモンドライクカーボン）コート（一例として、特開２００１－１９０６６５号公報に開示されるもの）、有機ケイ素前駆体から生成される被覆材（一例として、米国特許１０５３７２７３号明細書）などを適宜選択することができる。

　以上のように、本実施形態に係る持続投与装置１００は、栓体４０の外周面と本体部１０の内腔１１における栓体４０の摺動領域となる内周面の少なくとも一方に、前述した材料を適宜用いて作製した摺動性固体被覆層６０を有する。摺動性固体被覆層６０は、低速（１ｍｍ／ｍｉｎ以下）や極低速（０．０１ｍｍ／ｍｉｎ以下）、更には超極低速（０．００１５ｍｍ／ｍｉｎ）以下の速度で摺動した際に、シリコーンオイルよりも初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を優位に低減させる効果を有する。持続投与装置１００の徐放速度は、本体部１０に充填された投与物Ｘ（薬剤）を所定の期間、一定量ずつ放出させるための速度であり、投与物Ｘの充填領域（栓体４０の摺動領域に相当）の全長を投与時間（分）で除した値とすることができる。例えば、投与物Ｘの充填領域の全長を３０ｍｍとしたとき、２週間徐放（経過分数：２０１６０分）では「０．００１５ｍｍ／ｍｉｎ」、１８０日間徐放（経過分数：２５９２００分）では「０．０００１ｍｍ／ｍｉｎ」、５年間徐放（経過分数：２６２８０００分）では「０．００００１ｍｍ／ｍｉｎ」となる。このように、持続投与装置１００において、投与物Ｘを長期間に亘って徐放するには、栓体４０の摺動速度を超極低速若しくはそれ以下の速度で摺動させる必要がある。

　潤滑剤として一般的に使用されるシリコーンオイルは、ボーラス投与のような比較的短期間（数秒～数十分程度）の投与速度において、本実施形態に係る摺動性固体被覆層６０に適用可能な前述の各種材料よりも栓体４０の常用摺動抵抗を優位に低減させることができる。一方、本実施形態に係る持続投与装置１００のように、数週間から数か月あるいは数年間という長期間に亘って持続的に投与する低速或いは極低速や超極低速の投与速度において、摺動性固体被覆層６０に適用可能な各種材料は、後述する実施例に示されるように、シリコーンオイルよりも栓体４０の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を優位に低減させることができる。このような投与速度（栓体４０の摺動速度）による摺動抵抗低減効果の逆転現象は、本願発明者等が栓体４０の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を優位に低減可能とする材料の探求により、後段で詳述する実施例の試験結果から知得した事象である。

　持続投与装置１００は、摺動性固体被覆層６０を備えることで、低速から極低速、超極低速という投与速度で長期間に亘って持続的に投与物Ｘを行う場合において、栓体４０の初期摺動および常用摺動抵抗が低減され、薬剤排出開始時間が短縮される。したがって、持続投与装置１００は、投与物Ｘの投与による効果発現までの時間を早めることができる。

　＜動作＞
　次に、本実施形態に係る持続投与装置１００の動作例について図３Ａ～図３Ｄを参照して説明する。

　持続投与装置１００は、投与対象に対する投与物Ｘを充填した後、生体内に留置される。持続投与装置１００は、図３Ａに示すように、持続投与装置１００は、体液の液体成分が液体透過部２０を透過する前の状態であるため、押圧部３０は膨張しておらず、栓体４０の摺動は開始されない。

　持続投与装置１００は、図３Ｂに示すように、生体内に留置された後、所定の時間が経過すると、体液中の液体成分が液体透過部２０に滲入する。押圧部３０は、液体透過部２０から滲入した液体成分によって膨張し始める。栓体４０は、押圧部３０の膨張に伴い内腔１１の内圧が上昇することで、第２空間Ａ２の下流側に向かって摺動し始める。持続投与装置１００は、栓体４０の外周面に摺動性固体被覆層６０を設けているため、初期摺動抵抗が優位に低減され、短時間で栓体４０が摺動し始める。

　持続投与装置１００は、図３Ｃに示すように、初期摺動した後、常用摺動へと移行すると下流側へ徐々に摺動する。この際、栓体４０は、長期間に亘って持続的に規定量ずつ投与物Ｘが投与されるように、略一定の摺動速度で下流側へ摺動する。

　そして、持続投与装置１００は、図３Ｄに示すように、投与物Ｘの投与期間の終了時期に合わせて栓体４０の摺動が停止する。図３Ｄに示すように、栓体４０の先端は、放出部５０の基端側の面と当接した状態となる。投与物Ｘの投与期間が終了すると、持続投与装置１００は、生体内から摘出される。

　[作用効果]
　以上説明したように、本実施形態に係る持続投与装置１００は、内腔１１を有する筒状の本体部１０と、内腔１１内を液密に摺動可能な栓体４０と、内腔１１において栓体４０よりも上流側に配置され、栓体４０を下流側へ押圧する押圧部３０と、内腔１１において栓体４０よりも下流側に収納され、栓体４０の下流側への摺動によって生体内に放出される投与物Ｘと、を備え、投与物Ｘを持続的に徐放するために生体内に留置される装置である。この持続投与装置１００は、少なくとも、栓体４０の外表面または内腔１１における栓体４０の摺動領域のいずれか一方に、シリコーン系樹脂組成物またはフッ素系樹脂フィルムからなり、栓体４０の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を低減させるための摺動性固体被覆層６０を有する。

　摺動性固体被覆層６０は、低速或いは極低速や超極低速で摺動した際に、シリコーンオイルよりも初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を優位に低減させる効果を有する。そのため、持続投与装置１００は、低速或いは極低速や超極低速で長期間に亘って持続的に投与物Ｘを行う場合において、栓体４０の初期摺動および常用摺動抵抗が低減され、薬剤排出開始時間が短縮される。したがって、持続投与装置１００は、投与物Ｘの投与による効果発現までの時間を早めることができる。

　なお、上述した本実施形態に係る持続投与装置１００は、栓体４０を押圧する押圧部３０の構成として生体内の体液の液体成分による膨張する浸透圧エンジンとした構成で説明した。しかし、押圧部３０の構成としては、浸透圧エンジンに限定されず、例えば駆動源をモーターとした機械式の構成を採用することも可能である。このような機械式の押圧部３０を搭載した持続投与装置１００であっても、栓体４０の外表面または内腔１１における栓体４０の摺動領域のいずれか一方に摺動性固体被覆層６０を有するため、栓体４０の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を優位に低減させる効果が得られる。

　以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。

　[試験１]
　評価試験１では、潤滑剤として一般的に適用され得るシリコーンオイルと、前述した本実施形態に係る摺動性固体被覆層に適用可能なシリコーン系樹脂組成物およびフッ素系樹脂フィルムとの初期摺動抵抗および常用摺動抵抗の比較を行った。

　＜試験条件＞
　試験機器は、引張・圧縮試験機「ＥＺ－ｔｅｓｔ（島津製作所株式会社製）」を使用した。本体部は、ピーク（突出部に相当）を有するガスケット（栓体に相当）を備えた１ｍｌシリンジ「ＰＬＡＪＥＸルアーロックタイプ（テルモ株式会社製）」を、針を未装着の状態で使用した。

　シリンジのガスケットの外表面に被覆した潤滑剤として、実施例１は本実施形態に係る摺動性固体被覆層に適用可能なシリコーン系樹脂組成物を使用し、実施例２は本実施形態に係る摺動性固体被覆層に適用可能なフッ素樹脂系フィルムを使用した。また、比較例１は、シリコーンオイル「３６０メディカルフルイド１２５００（東レ・ダウコーニング株式会社製）」を使用した。実施例１、実施例２、および比較例１に対応する各サンプルは、これら潤滑剤をそれぞれガスケットに被覆した後に打栓して作製した。なお、比較例１については、シリコーンオイルの課題となる固着状態を再現するため、苛酷条件（６０℃で１週間）で保存した。

　試験速度（押圧速度）は、シリンジの押し子を押圧する速度である。試験速度は、長期徐放を目的とした極低速投与速度「速度１：０．０１ｍｍ／ｍｉｎ」、ボーラス投与に相当する通常投与速度「速度３：２００ｍｍ／ｍｉｎ」、速度１と速度３の中間的な低速投与速度「速度２：１ｍｍ／ｍｉｎ」の３つの速度とした。

　表１は、実施例１、実施例２および比較例１の各試験速度による初期摺動抵抗値（Ｎ）と常用摺動抵抗値（Ｎ）の結果を示す。なお、表中の「初期摺動抵抗」とは、栓体が摺動を開始してから常用摺動へと移行する間に栓体が降伏したときの最大値（上降伏点）である。また、表中の「常用摺動抵抗」とは、栓体が初期摺動した後に常用摺動に移行したときの最大値である。

　＜結果＞
　表１に示すように、実施例１、実施例２および比較例１を速度１で摺動させた場合、実施例１と実施例２の初期摺動抵抗は、比較例１の初期摺動抵抗よりも小さく、常用摺動抵抗についても比較例１よりも小さかった。実施例１、実施例２および比較例１を速度２で摺動させた場合、実施例１と実施例２の初期摺動抵抗は、比較例１の初期摺動抵抗より小さく、常用摺動抵抗についても比較例１より小さかった。一方で、実施例１、実施例２および比較例１を速度３で摺動させた場合、実施例１と実施例２の初期摺動抵抗は、比較例１の初期摺動抵抗よりも小さく、常用摺動抵抗は、比較例１よりも高かった。

　以上のことから、速度１や速度２のような比較的長期間に亘って徐放を行うための投与速度で使用した場合、実施例１および実施例２は、比較例１よりも初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を優位に低減することが確認された。また、速度３のようなボーラス投与のような通常の投与速度で使用した場合、比較例１は、実施例１および実施例２よりも常用摺動抵抗を優位に低減することが確認された。表１に示すように、摺動性固体被覆層は、シリコーンオイルと比べて初期摺動抵抗を約７割程度低減する効果を奏する。したがって、本実施形態に係る摺動性固体被覆層に適用可能な材料であるシリコーン系樹脂組成物およびフッ素系樹脂フィルムは、共に１ｍｍ／ｍｉｎ以下という低速な投与速度並びに極低速な投与速度において栓体の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を優位に低減させることが証明された。

　[試験２]
　評価試験２では、潤滑剤として一般的に適用され得るシリコーンオイルと、前述した本実施形態に係る摺動性固体被覆層に適用可能なシリコーン系樹脂組成物およびフッ素系樹脂フィルムとを栓体（ガスケット）に塗布したときの栓体の摺動開始時間の比較を行った。

　＜試験条件＞
　本体部となる容器サンプルは、試験１で使用したシリンジと同仕様のものを使用した。シリンジのガスケットの外表面を被覆する潤滑剤は、本実施形態に係る摺動性固体被覆層に適用可能なシリコーン系樹脂組成物「ｉ－ｃｏａｔｉｎｇ（テルモ株式会社製）」を実施例１とし、本実施形態に係る摺動性固体被覆層に適用可能なフッ素樹脂系フィルムを実施例２として使用した。また、比較例１として、シリコーンオイル「３６０メディカルフルイド１２５００（東レ・ダウコーニング株式会社製）」を使用した。なお、比較例１については、シリコーンオイルの課題となる固着状態を再現するため、苛酷条件（６０℃で１週間）で保存した。

　ガスケットの外表面に実施例１、実施例２および比較例１を潤滑剤として塗布した後、このガスケットをシリンジにガスケットを打栓した。押圧部（浸透圧エンジン）として塩化ナトリウムをシリンジ末端に充填後、ＰＥＧ４００（ポリエチレングリコール４００）を充填してシリンジ内のエアーを排除した。液体透過部として半透膜「巻セロファン（ヘイコーパック株式会社製）」でシリンジ末端を施栓したものを各サンプルとした。これらサンプルを常温の水に浸し、ガスケットの摺動開始時間を測定した。

　表２は、実施例１、実施例２および比較例１の摺動開始時間（ｍｉｎ）の結果を示す。

　＜結果＞
　表２に示すように、実施例１および実施例２におけるガスケットの摺動開始時間（実施例１：４４．５分、実施例２：５４．８分）は、いずれも比較例１の摺動開始時間（１４０．９分）と比べて約１／３程度に短縮された。以上のことから、実施例１および実施例２は、比較例１よりも初期摺動抵抗を優位に低減することが確認された。したがって、本実施形態に係る摺動性固体被覆層に適用可能な材料であるシリコーン系樹脂組成物およびフッ素系樹脂フィルムは、栓体の初期摺動抵抗を優位に低減させることが証明された。

　[試験３]
　評価試験３では、潤滑剤として一般的に適用され得るシリコーンオイルと、前述した本実施形態に係る摺動性固体被覆層に適用可能なシリコーン系樹脂組成物の比較を実際の投与装置で使用されるサイズの本体部及びピストン（栓体）を用いて行った。

　＜試験条件＞
　試験機器は、引張・圧縮試験機「ＥＺ－ｔｅｓｔ（島津製作所株式会社製）」を使用した。本体部は、先端に放出部を備え、外周面にピーク（突出部に相当）を有するガスケット（栓体に相当）を打栓した金属製パイプを使用した。各構成要素の材質および寸法を以下に示す。
・パイプ（材質：６４チタン合金、全長４５ｍｍ、外径４ｍｍ、内径３ｍｍ）
・ガスケット（材質：塩素化ブチルゴム（ＣＩＩＲ））
・放出部（材質：高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、流路内径０．１５ｍｍ、螺旋状流路長さ３０ｍｍ）

　パイプのガスケットの外表面に被覆した潤滑剤として、実施例３は本実施形態に係る摺動性固体被覆層に適用可能なシリコーン系樹脂組成物を使用し、比較例２は、シリコーンオイル「３６０メディカルフルイド１２５００（東レ・ダウコーニング株式会社製）」を使用した。実施例３および比較例２に対応する各サンプルは、これら潤滑剤をそれぞれガスケットに被覆した後に打栓して作製した。なお、比較例２については、シリコーンオイルの課題となる固着状態を再現するため、苛酷条件（６０℃で１週間）で保存した。

　試験速度（押圧速度）は、試験機器が実現できる最低速である「速度４：０．００１ｍｍ／ｍｉｎ」とした。

　表３は、実施例３および比較例２の各試験速度による初期摺動抵抗値（Ｎ）と常用摺動抵抗値（Ｎ）の結果を示す。なお、表中の「初期摺動抵抗」および「常用摺動抵抗」は、表１で示した各用語と同義である。

　＜結果＞
　表３に示すように、実施例３および比較例２を速度４で摺動させた場合、実施例３の初期摺動抵抗は、比較例２の初期摺動抵抗よりも小さく、常用摺動抵抗についても比較例２よりも小さかった。

　以上のことから、試験１の速度１よりも更に遅い速度４を投与速度として使用した場合であっても、実施例３は、比較例２よりも初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を優位に低減することが確認された。表３に示すように、摺動性固体被覆層は、シリコーンオイルと比べて初期摺動抵抗を約６割程度低減する効果を奏する。したがって、本実施形態に係る摺動性固体被覆層に適用可能な材料であるシリコーン系樹脂組成物は、０．００１ｍｍ／ｍｉｎ以下という超極低速な投与速度において栓体の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を優位に低減させることが証明された。

　本出願は、２０２１年３月２５日に出願された日本国特許出願第２０２１－０５１３６６号に基づいており、その開示内容は、参照により全体として引用されている。

　　１０　本体部、
　　１１　内腔、
　　２０　液体透過部、
　　３０　押圧部、
　　４０　栓体、
　　５０　放出部、
　　６０　摺動性固体被覆層、
　１００　持続投与装置、
　　Ａ１　第１空間、
　　Ａ２　第２空間
　　　Ｘ　投与物。

Claims

　内腔を有する筒状の本体部と、
　前記内腔内を液密に摺動可能な栓体と、
　前記内腔において前記栓体よりも上流側に配置され、前記栓体を下流側へ押圧する押圧部と、
　前記内腔において前記栓体よりも下流側に収納され、前記栓体の下流側への摺動によって生体内に放出される投与物と、を備え、
　前記投与物を持続的に徐放するために前記生体内に留置される持続投与装置であって、
　少なくとも、前記栓体の外表面または前記内腔における前記栓体の摺動領域のいずれか一方に、前記栓体の初期摺動抵抗および常用摺動抵抗を低減させるための摺動性固体被覆層を有する、持続投与装置。
　前記摺動性固体被覆層は、シリコーン系樹脂組成物またはフッ素系樹脂フィルムからなる、請求項１に記載の持続投与装置。
　前記シリコーン系樹脂組成物は、末端シラノール基を有する反応性シリコーンの縮合物からなり前記シラノール基に由来するシロキサン結合を有するシリコーン系樹脂を含有する組成物からなると共に、固体微粒子を含まない、請求項２に記載の持続投与装置。
　前記シリコーン系樹脂組成物は、更に、シロキサン結合を有する前記シリコーン系樹脂と異なる第２のシリコーン系化合物としてアルキルアルコキシシランを、第３のシリコーン系化合物としてアミノアルキルアルコキシシランを、さらに、第４のシリコーン系化合物としてグリシドキシアルキルアルコキシシランを含有する、請求項３に記載の持続投与装置。
　前記押圧部は、前記栓体を１ｍｍ／ｍｉｎ以下で摺動するように押圧する、請求項１に記載の持続投与装置。
　前記押圧部は、前記栓体を０．０１ｍｍ／ｍｉｎ以下で摺動するように押圧する、請求項１に記載の持続投与装置。
　前記押圧部は、前記栓体を０．００１５ｍｍ／ｍｉｎ以下で摺動するように押圧する、請求項１に記載の持続投与装置。