WO2022230954A1 - オリゴ核酸化合物の製造方法 - Google Patents

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phosphoryl
dimethylamino
methoxy
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morpholin
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光貴 加藤
真樹 野形
駿介 戸田
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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Nippon Shinyaku Co Ltd
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    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
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    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a novel oligonucleic acid compound.
  • a solid-phase method and a liquid-phase method are known as methods for producing an oligonucleic acid compound.
  • the solid-phase method is a heterogeneous reaction method in which a nucleic acid is extended while a substrate supported on a solid-phase carrier and a solution containing a reaction reagent are brought into contact with each other.
  • a so-called batch method is used in which a reaction vessel with a filter is used and the reaction is carried out in the vessel (see, for example, Non-Patent Document 1 and Patent Document 1).
  • the liquid phase method is a homogeneous reaction method in which nucleic acids are elongated by reaction in a solution containing both substrates and reaction reagents.
  • the liquid phase method also uses a batch method in which the reaction is carried out in a container (see, for example, Patent Documents 2 and 3).
  • oligonucleic acid compounds In any of the solid-phase, liquid-phase, batch, and pseudo-flow synthesis methods, the chemical synthesis of oligonucleic acid compounds involves the removal of protective groups for oxygen atoms or amino groups on nucleic acid compounds. Nucleic acid is elongated by repeating the "deprotection” reaction and the “condensation” reaction that forms a bond between the deprotected oxygen or nitrogen atom and the phosphorus atom. Above all, it is very important in the production of oligonucleic acid compounds to control the reaction efficiency and reaction rate in the "condensation" reaction that forms a bond between a phosphorus atom and an oxygen atom or a nitrogen atom. This is a factor that has a great impact on the production period of oligonucleic acid compounds.
  • the solid-phase method is a heterogeneous reaction between a solid-phase carrier and a solution, it is known that steric hindrance caused by the solid-phase carrier lowers the reactivity of the condensation reaction.
  • a polystyrene resin is generally used as a solid-phase carrier, but it swells during the reaction due to the reaction solvent used and becomes larger in volume than in a dry state. The degree of swelling depends on the reaction solvent. Therefore, the reaction efficiency and reaction rate of the condensation reaction in the solid-phase method depend on the reaction solvent used. In particular, polystyrene resin does not swell so much in a polar solvent such as acetonitrile, which is commonly used in the synthesis of oligonucleic acid compounds. And it cannot be said to be preferable from the aspect of improving the reaction rate.
  • a homogeneous reaction method a synthesis method using a liquid phase method, a hydrophobic group-bonded nucleoside, a pseudo-solid-phase protected nucleoside, or the like is known.
  • the liquid phase method is a homogeneous reaction method in which the reaction is carried out in a solution containing both the substrate and the reaction reagent. Column purification or the like is required to remove the reaction solvent.
  • Synthetic methods using hydrophobic group-bonded nucleosides, pseudo-solid phase protected nucleosides, etc. can react in a homogeneous system like the liquid phase method, so the reaction efficiency is higher than the solid phase method, and the reaction rate is low. fast.
  • unnecessary reaction reagents and reaction solvents can be removed by precipitating the target compound from the reaction mixture (see, for example, Patent Document 4).
  • An object of the present invention is to provide a novel production method capable of shortening the production period of oligonucleic acid compounds.
  • the present inventors have found that the formation of H-phosphonate in the condensation reaction of oligonucleic acid compounds allows the condensation reaction to proceed efficiently, thus completing the present invention.
  • the present invention relates to the following.
  • each B P is the same or different and is an optionally protected nucleobase; n is an integer from 1 to 50, preferably an integer from 1 to 30, more preferably an integer from 1 to 25, most preferably an integer from 1 to 15; W is each the same or different and is an oxygen atom or a sulfur atom; and X is each the same or different and is a hydroxyl group substituted with a group capable of leaving under neutral conditions, 3-tetra(C 1-6 alkyl)guanidyl, C 1-6 alkoxy, di(C 1-6 alkyl)amino, mono (amino-C 1- substituted with a group removable under basic conditions 6alkyl )amino, di(amino-C 1-6alkyl )amino substituted with a group removable under basic conditions, or the general formula [2]: (In the formula, * is the position of attachment to P; a is an integer from 0 to 2; E is CH 2 , CH
  • G is of the formula: [In the formula, * represents the bonding position with T. ] selected from the group consisting of; T is a single bond; The method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 6>.
  • BP is the same or different and is an optionally protected nucleobase
  • Q 1 is trityl or dimethoxytrityl
  • L′ is —O — N + H(CH 2 CH 3 ) 3 or —O — (HDBU) +
  • W is O
  • p is an integer from 2 to 20, preferably from 2 to 15, more preferably from 2 to 10;
  • H-phosphonate-PMO[TTT]-ON (triethylamine salt)), ((2S, 6R)-4-((dimethylamino) (((2S, 6R)-4-((dimethylamino) (((2S, 6R)-4-((dimethylamino) (((2S, 6R)-6-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-tritylmorpholin-2-yl)methoxy)phosphoryl)-6-(5- methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methoxy)phosphoryl)-6-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)methoxy)phosphoryl)-6-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydr
  • BP is an optionally protected nucleobase
  • Q 1 is trityl or dimethoxytrityl
  • L′ is O ⁇ (HDBU) + and W is O
  • W is O
  • An oligonucleic acid compound is a compound having a structure in which two to a plurality of nucleoside units are linked via phosphorus bonds.
  • phosphorous bonds can be formed efficiently, and as a result, it can be expected that the production time of oligonucleic acid compounds can be shortened.
  • Nucleobase can include, for example, adenine, guanine, hypoxanthine, cytosine, thymine, uracil or modified bases thereof.
  • modified bases include pseudouracil, 3-methyluracil, dihydrouracil, 5-alkylcytosine (eg, 5-methylcytosine), 5-alkyluracil (eg, 5-ethyluracil), 5-halouracil (5 -bromouracil), 6-azapyrimidine, 6-alkylpyrimidine (6-methyluracil), 2-thiouracil, 4-thiouracil, 4-acetylcytosine, 5-(carboxyhydroxymethyl)uracil, 5′-carboxymethylaminomethyl -2-thiouracil, 5-carboxymethylaminomethyluracil, 1-methyladenine, 1-methylhypoxanthine, 2,2-dimethylguanine, 3-methylcytosine, 2-methyladenine, 2-methylguanine, N 6
  • nucleobase associated with BP may be protected.
  • “Optionally protected nucleobase” encompasses both unprotected “nucleobase” and protected “nucleobase”, e.g., amino and/or hydroxyl groups are unprotected or protected adenine, guanine, hypoxanthine, cytosine, thymine, uracil, etc.
  • the amino-protecting group is not particularly limited as long as it is used as a protecting group for nucleic acids, and specific examples include benzoyl, 4-methoxybenzoyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, phenylacetyl, Phenoxyacetyl, 4-tert-butylphenoxyacetyl, 4-isopropylphenoxyacetyl, (dimethylamino)methylene may be mentioned. Benzoyl, acetyl, phenylacetyl and 4-tert-butylphenoxyacetyl are preferred as amino-protecting groups.
  • hydroxyl-protecting groups include 2-cyanoethyl, 4-nitrophenethyl, phenylsulfonylethyl, methylsulfonylethyl, trimethylsilylethyl, and substituents substituted with 1 to 5 electron-withdrawing groups at any substitutable position.
  • phenyl diphenylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, methylphenylcarbamoyl, 1-pyrrolidinylcarbamoyl, morpholinocarbamoyl, 4-(tert-butylcarboxy)benzyl, 4-[(dimethylamino)carboxy]benzyl, 4-( phenylcarboxy)benzyl (see, eg, WO 2009/064471 A1).
  • Preferred hydroxyl-protecting groups are 2-cyanoethyl, 4-nitrophenethyl and 4-(tert-butylcarboxy)benzyl.
  • protected nucleobases include, for example, those shown below. [wherein Pg represents a protecting group]. More specific embodiments of protected nucleobases include adenine (A Bz ) whose amino group is protected with benzoyl, cytosine (C Bz ) whose amino group is protected with benzoyl, and hydroxyl group protected with 2-cyanoethyl. and the amino group is phenoxyacetyl-protected guanine (G CE, Pac ), and the like, but are not limited to these.
  • Long-chain alkyl refers to, for example, linear or branched alkyl having 10 to 300 carbon atoms, preferably linear or branched alkyl having 10 to 100 carbon atoms, and more It preferably represents straight-chain or branched-chain alkyl having 10 to 30 carbon atoms.
  • the "long-chain alkyl” portion of “long-chain alkyl-carbonyl” and “long-chain alkyloxy” can be the same as the above-mentioned "long-chain alkyl".
  • Long-chain alkenyl for example, linear or branched alkenyl having 10 to 300 carbon atoms, preferably linear or branched alkenyl having 10 to 100 carbon atoms, more preferably It represents straight-chain or branched-chain alkenyl having 10 to 30 carbon atoms.
  • the "long-chain alkenyl” portion of “long-chain alkenyloxy” and “long-chain alkenyl-carbonyl” can be the same as the above-mentioned "long-chain alkenyl”.
  • Halogen includes, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the "5- to 6-membered saturated cyclic amino” includes, for example, a 5- to 6-membered saturated cyclic amino having 1 or 2 N, optionally having 1 O or S as a ring-constituting atom.
  • Groups, in particular 1-pyrrolidinyl, 1-imidazolidinyl, piperidino, 1-piperazinyl, 1-tetrahydropyrimidinyl, 4-morpholino, 4-thiomorpholino, 1-homopiperazinyl, oxazolidin-3-yl can be mentioned.
  • C 1-6 alkyl refers to linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, specifically, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl , sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl.
  • C 1-6 alkoxy represents linear or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, and specifically, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, Mention may be made of isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy.
  • C 1-6 alkoxy portion of “C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkyl”, the same ones as the aforementioned “C 1-6 alkoxy” can be mentioned.
  • di(C 1-6 alkyl)amino mono(amino-C 1-6 alkyl)amino substituted with a group removable under basic conditions, di(with a group removable under basic conditions substituted amino-C 1-6 alkyl)amino, mono(C 1-6 alkyl)amino-C 1-6 alkyl, di(C 1-6 alkyl)amino-C 1-6 alkyl, tri(C 1 -6 alkyl)ammonio-C 1-6 alkyl, mono(C 1-6 alkyl)amino, di(C 1-6 alkyl)amino, tri(C 1-6 alkyl)ammonio, mono(amino-C 1-6 Examples of the “C 1-6 alkyl” portion of alkyl)amino and di(amino-C 1-6 alkyl)amino are the same as the aforementioned “C 1-6 alkyl”.
  • C 2-10 alkylene is a divalent divalent produced by removing one hydrogen atom bonded to a different constituent carbon atom from a linear or branched alkyl having 2 to 10 carbon atoms. group, for example, an ethylene group, a propylene group, an isopropylene group, a butylene group, a pentylene group, and a hexylene group. Such “alkylene” may be substituted with 1 to 12 halogens at any substitutable position. Ethylene is particularly preferred as the “alkylene” for L 1 .
  • C 6-10 arylene is the removal of two hydrogen atoms bonded to two different ring-constituting carbon atoms from a monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms. It is a divalent group generated by and includes, for example, phenylene and naphthylene. Such "arylene” may be substituted with 1 to 6 halogens at any substitutable position. Phenylene is particularly preferred as the “arylene” for L 1 .
  • Examples of the "group removable under acidic conditions” include trityl, monomethoxytrityl, tert-butyldimethylsilyl, and dimethoxytrityl.
  • Examples of the “group removable under basic conditions” include trifluoroacetyl.
  • Examples of the “group that can be removed under neutral conditions” include groups that can be eliminated by the action of tetrabutylammonium fluoride or hydrogen trifluoride/triethylamine salt. -cyanoethoxymethoxy, 2-cyanoethoxy-2-ethoxy, tert-butyldimethylsilyl.
  • Examples of "silicon substituents” include triphenylsilyl, diisopropylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, and tert-butyldiphenylsilyl.
  • Aryl can include, for example, phenyl.
  • Heteroaryl can include, for example, pyridyl, pyrimidyl, pyridazyl, pyrazinyl, thienyl, furanyl.
  • solid-phase carrier generally, any carrier that can be used for solid-phase synthesis of nucleic acids, peptides, peptide nucleic acids, sugars, etc. can be used without particular problems.
  • pore glass CPG
  • oxalylated-constant pore glass see, for example, Nucleic Acids Research, Vol. 19, 1527 (1991).
  • TentaGel support--aminopolyethylene glycol derivatized support for example, Tetrahedron Letters, Vol. 34, 3373 (1993)
  • Poros-polystyrene/divinylbenzene copolymers polystyrene-based resins, polyacrylamide-based resins.
  • soluble polymer that dissolves in an organic solvent include non-crosslinked styrene polymers and polyethylene glycol derivatives.
  • the ⁇ soluble polymer soluble in organic solvent'' part of ⁇ (soluble polymer soluble in organic solvent) -oxy'' and ⁇ (soluble polymer soluble in organic solvent) -amino'' is the above ⁇ soluble polymer soluble in organic solvent''
  • the same can be said of Examples of the "uncrosslinked styrene polymer” include derivatives of polystyrene not crosslinked with divinylbenzene and having a spacer such as polyethylene glycol (TentaGel series, ArgoGel series).
  • Examples of the "polyethylene glycol derivative” include derivatives having a substituent of polyethylene glycol having a molecular weight of 100 to 40,000 (SUNBRIGHT (registered trademark) series).
  • One aspect of the present invention is a method of obtaining a compound of formula [C-1] by reacting a compound of formula [A-1] with a compound of formula [B-1]: [Wherein, B P , Q 1 , W, X, G, T, n, L′ and p are as defined above] and step (1): condensation and step (2): oxidative amination.
  • One aspect of the present invention is Formula [A-1]: [Wherein, B P , W, X, G, T, n, and p are as defined above] and a compound of the formula [B-1]: [Wherein, B P , Q 1 , W, X, L′, and p are as defined above] and a compound of Step (1): Treat with at least one condensing agent selected from the group consisting of phosphorus reagent 1, phosphorus reagent 2, and onium reagent in the presence of a base; and Step (2): with an oxidizing agent and an organic amine.
  • process and Formula [C-1]: [Wherein, B P , Q 1 , W, X, G, T, n, and p are as defined above] is a method of obtaining
  • the condensing agent may be at least one selected from the group consisting of phosphorus reagent 1, phosphorus reagent 2, and onium reagent.
  • the condensing agent can be at least one selected from the group consisting of phosphorus reagent 1, phosphorus reagent 2, and onium reagents. 2,6-dimethylphenyl), bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic acid chloride, PyBrop (bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate), PyBOP (hexafluorophosphate (benzotriazol-1-yloxy)tri pyrrolidinophosphonium), PyClop (chlorotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate), PyAOP ((7-azabenzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate), PyNTP (3-nitro-1,2 ,4-triazol-1-yl-tris(pyrrolidin-1-yl)
  • Phosphorus Reagent 1 is Formula [P-2]: [In the formula, W is an oxygen atom or a sulfur atom; R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the group consisting of an optionally substituted aromatic ring —O— and an optionally substituted heterocyclic ring, preferably phenyl, 2,6-dimethylphenyl and 2-oxoxazolidide] is preferably one selected from diphenyl chlorophosphate, bis(2,6-dimethylphenyl) chlorophosphate, and bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic acid chloride, more preferably chlorophosphorus diphenyl acid, bis(2,6-dimethylphenyl) chlorophosphate.
  • the phosphorus reagent 2 is Formula [P-3]: [In the formula, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different, halogen, C 1-6 alkylamino, di(C 1-6 alkyl)amino, optionally substituted cyclic C 1-6 amino , optionally substituted aromatic amino, optionally substituted aromatic ring, and optionally substituted heterocyclic ring -O-; or R 1 and R 2 together with the phosphorus atom to which they are attached form an optionally substituted ring structure, and R 3 and R 4 are the same or different, halogen, C 1-6 alkylamino, di(C 1-6 alkyl)amino, optionally substituted cyclic C 1-6 amino, optionally substituted aromatic amino, optionally substituted aromatic ring, and optionally substituted is selected from the group consisting of heterocycle -O-
  • R 1 , R 2 and R 3 are optionally substituted cyclic C 1-6 amino and R
  • the onium reagent is Formula [O]:
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are the same or different, halogen, C 1-6 alkylamino, di(C 1-6 alkyl)amino, optionally substituted cyclic C 1-6 amino , optionally substituted aromatic amino, optionally substituted aromatic ring, optionally substituted heterocycle-O-, and optionally substituted C 1-6 alkylideneaminooxy is selected, or R 1 and R 2 together with the carbon atom to which they are attached form a ring structure, and R 3 is halogen, C 1-6 alkylamino, di(C 1-6 alkyl)amino, if is selected from the group consisting of cyclic C 1-6 amino substituted by, optionally substituted aromatic amino, optionally substituted aromatic ring, and optionally substituted heterocyclic ring —O—;
  • R 1 and R 2 are the same or different and are selected from the group consisting of
  • the base is at least one selected from the group consisting of primary amines, secondary amines, tertiary amines, cyclic amines, and aromatic amines, such as diisopropylethylamine, triethylamine, N - ethylmorpholine, pyridine, lutidine, collidine, N-methylimidazole, N,N-dimethylimidazole or 1-benzylimidazole, preferably diisopropylethylamine, pyridine, N-methylimidazole or 1-benzylimidazole, More preferred are pyridine and N-methylimidazole.
  • the combination of the condensing agent and the base is not particularly limited, but examples include diphenyl chlorophosphate and pyridine, diphenyl chlorophosphate and N-methylimidazole, and bis(2,6-dimethylphenyl) chlorophosphate.
  • the condensing agent is added to the compound of formula [B-1], for example, 0.5 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 50 molar equivalents, more preferably 2 to It can be used within the range of 20 molar equivalents.
  • the base is added in an amount of, for example, 1 to 100 molar equivalents, preferably 2 to 50 molar equivalents, more preferably 2 to 40 molar equivalents, relative to the compound of formula [A-1]. can be used within the range of
  • the solvent used in the step (1) is not particularly limited, and is selected from the group consisting of, for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, and ethyl acetate. At least one selected can be used.
  • reaction temperature in step (1) is not particularly limited, and is, for example, -10 to 80°C, preferably 0 to 60°C, more preferably 10 to 40°C. .
  • reaction time of step (1) is not particularly limited, and is, for example, 1 minute to 12 hours, preferably 2 minutes to 4 hours, more preferably 5 minutes to 2 hours. is.
  • the oxidizing agent is not particularly limited as long as it can oxidize a phosphorus atom. , iodine in tetrahydrofuran, more preferably iodine in tetrahydrofuran.
  • the condensing agent is added to the compound of formula [B-1], for example, 0.5 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 50 molar equivalents, more preferably 2 to It can be used within the range of 10 molar equivalents.
  • the organic amine is not particularly limited, and is, for example, at least one selected from the group consisting of primary amines, secondary amines, tertiary amines, cyclic amines, and aromatic amines.
  • the organic amine in step (2) is added in an amount of, for example, 1 to 200 molar equivalents, preferably 2 to 100 molar equivalents, more preferably 2 to 50 molar equivalents, relative to the compound of formula [B-1]. It can be used within the range of equivalence.
  • the solvent used in the step (2) is not particularly limited, and is selected from the group consisting of, for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, and ethyl acetate. At least one selected can be used.
  • reaction temperature in step (2) is not particularly limited, and is, for example, -10 to 80°C, preferably 0 to 60°C, more preferably 0 to 40°C. .
  • reaction time of step (1) is not particularly limited, and is, for example, 1 minute to 4 hours, preferably 2 minutes to 2 hours, more preferably 2 minutes to 1 hour. is.
  • One aspect of the present invention is a method for obtaining a compound of formula [A-1] from a compound of formula [A-1-0].
  • B P , Q 1 , W, X, G, T, and n are as defined above, and n is an integer of 1 to 50, preferably an integer of 1 to 30 , more preferably an integer from 1 to 25, most preferably an integer from 1 to 15].
  • One aspect of the present invention is a method for obtaining a compound of formula [B-1] from a compound of formula [B-1-0]: [Wherein, B P , Q 1 , W, X, L′, and p are as defined above] and step (1): phosphonate step (2): hydrolysis, and optionally step (3): ion exchange.
  • the compound of formula [B-1-0] may be synthesized using methods known in the art.
  • diphenyl phosphite is preferably diphenyl phosphite, phosphorous acid, bis(1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-yl)phosphonate, or diphosphonic acid, more preferably It is diphenyl phosphite.
  • the base is at least one selected from the group consisting of primary amines, secondary amines, tertiary amines, cyclic amines, and aromatic amines, such as N-ethylmorpholine, pyridine , triethylamine, N-methylimidazole, preferably N-ethylmorpholine or pyridine, more preferably N-ethylmorpholine.
  • the combination of the phosphonylating reagent and the base is not particularly limited, but examples include diphenyl phosphite and N-ethylmorpholine, diphenyl phosphite and pyridine, diphenyl phosphite and N-methyl imidazole, phosphorous acid and pyridine, preferably diphenyl phosphite and N-ethylmorpholine, diphenyl phosphite and pyridine, more preferably diphenyl phosphite and N-ethylmorpholine.
  • the compound of the formula [P-1] for example, 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 40 molar equivalents, relative to the compound of the formula [B-1-0], More preferably, it can be used within the range of 2 to 20 molar equivalents.
  • the base is, for example, 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 40 molar equivalents, more preferably 4 to 40 molar equivalents, relative to the compound of formula [B-1-0]. It can be used within the range of molar equivalents.
  • the solvent used in step (1) is not particularly limited, and is selected from the group consisting of, for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, toluene, and ethyl acetate. at least one of
  • reaction temperature in step (1) is not particularly limited, but is, for example, -10 to 60°C, preferably 0 to 50°C, more preferably 20 to 50°C.
  • reaction time in step (1) is not particularly limited, and is, for example, 5 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 18 hours, more preferably 30 minutes to 12 hours. be.
  • Step (2) Hydrolysis>
  • One aspect of the present invention is Formula [B-1′-0]: [Wherein, B P , Q 1 , W, X, R 1 and p are as defined above] a compound of treated with a hydrolysis solution, Formula [B-1]: [Wherein, B P , Q 1 , W, X, and p are as defined above, and L′ is OH, —O — N + H (aliphatic amine), —O — N + H (cyclic amine), or —O ⁇ N + H (aromatic amine)] and obtaining a compound of In one aspect of the present invention, in formula [B-1], B P , Q 1 , W, X, and p are as defined above, and L′ is —O — N + H (aliphatic amine) , —O ⁇ N + H (cyclic amine), or —O ⁇ N + H (aromatic amine), the compound of formula [B-1] is an aliphatic
  • B P , Q 1 , W, X, and p are as defined above, and L′ is preferably —O — N + H(C 1 -6 alkyl) 3 or -O - N + H (cyclic amine), and -O - N + H(C 1-6 alkyl) 3 is for example -O - N + H(CH 2 CH 3 ) 3 and -O - N + H (cyclic amine) is for example -O - (HDBU) + where DBU is 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene.
  • the hydrolysis solution contains at least one base selected from the group consisting of, for example, aliphatic amines (primary amines, secondary amines, tertiary amines), cyclic amines, and aromatic amines.
  • the aliphatic amines include, for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like
  • the cyclic amines include, for example, diazabicycloundecene (DBU: 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undeca-7 -ene), piperidine, piperazine, morpholine, N-methylmorpholine, etc.
  • DBU diazabicycloundecene
  • aromatic amines include pyridine, imidazole, N-methylimidazole, and the like.
  • the hydrolysis solution is, for example, an aqueous solution containing at least one base selected from the group consisting of triethylamine, diazabicycloundecene, N-methylimidazole, and N-methylmorpholine, preferably is an aqueous solution in which the base and carbon dioxide are dissolved, more preferably an aqueous triethylammonium hydrogencarbonate solution or an aqueous diazabicycloundecene hydrogencarbonate solution.
  • the hydrolysis solution is, for example, 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 50 molar equivalents, more preferably 1 to 50 molar equivalents, relative to the compound of formula [B-1′-0]. It can be used within the range of 2 to 20 molar equivalents.
  • the solvent used in the step (2) is not particularly limited, and is selected from the group consisting of, for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, toluene, acetonitrile, and ethyl acetate. At least one selected can be used.
  • reaction temperature in step (2) is not particularly limited, but is, for example, -10 to 60°C, preferably 0 to 40°C, more preferably 0 to 30°C.
  • reaction time in step (2) is not particularly limited, and is, for example, 1 minute to 24 hours, preferably 10 minutes to 12 hours, more preferably 10 minutes to 2 hours. .
  • Formula [B-1′-0] [Wherein, B P , Q 1 , W, X, R 1 and p are as defined above] is treated with a hydrolyzing solution to obtain Formula [B-1′]: [Wherein, B P , Q 1 , W, X, and p are as defined above, and L′′ is O ⁇ N + H(C 1-6 alkyl) 3 ] is further treated with a hydrolyzing solution to Formula [B-1]: [Wherein, B P , Q 1 , W, X, and p are as defined above, L′ is -O - N + H (cyclic amine), -O - N + H (cyclic amine ) is for example ⁇ O ⁇ (HDBU) + ] and obtaining a compound of
  • the hydrolysis solution is, for example, an aqueous solution containing a cyclic amine, preferably an aqueous solution in which a cyclic amine and carbon dioxide are dissolved, and more preferably an aqueous diazabicycloundecene hydrogen carbonate solution. is.
  • the hydrolysis solution is, for example, 1 to 50 molar equivalents, preferably , 1 to 50 molar equivalents, more preferably 2 to 20 molar equivalents.
  • the solvent used in the step (3) is not particularly limited, and is selected from the group consisting of, for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, toluene, and ethyl acetate. at least one of
  • reaction temperature in step (3) is not particularly limited, but is, for example, -10 to 60°C, preferably 0 to 40°C, more preferably 0 to 30°C.
  • reaction time in step (3) is not particularly limited, and is, for example, 1 minute to 24 hours, preferably 10 minutes to 12 hours, more preferably 10 minutes to 2 hours. .
  • One aspect of the present invention is a method of obtaining a compound of formula [C-0-1] by removing Q 1 from a compound of formula [C-1]:
  • Q 1 is a group that can be eliminated under acidic conditions, preferably trityl, monomethoxytrityl , or dimethoxytrityl, more preferably trityl or dimethoxytrityl, most preferably trityl.
  • One aspect of the present invention is represented by the formula [C-1]: [Wherein, B P , Q 1 , W, X, G, T, n, and p are as defined above] by treating the compound of with acid alone or with an acid and a scavenger, Formula [C-0-1]: [Wherein, B P , W, X, G, T, n, and p are as defined above] and obtaining a compound of
  • the acid is not particularly limited as long as it is an acid commonly used in the art. , trichloroacetic acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid. When using these acids, they may be combined with a base (for example, triethylamine) to adjust the acidity.
  • a base for example, triethylamine
  • the acid is, for example, a commercially available deblocking solution for nucleic acid synthesis [for example, deblocking solution-1,3 w/v% trichloroacetic acid/dichloromethane solution (manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd. ), Deblocking Mix 3% dichloroacetic acid/dichloromethane solution (manufactured by Glen Research)] can be used.
  • deblocking solution-1,3 w/v% trichloroacetic acid/dichloromethane solution manufactured by FUJIFILM Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • Deblocking Mix 3% dichloroacetic acid/dichloromethane solution manufactured by Glen Research
  • the acid is, for example, 1 to 500 molar equivalents, preferably 2 to 200 molar equivalents, more preferably 2 to 50 molar equivalents, relative to the compound of formula [C-1]. can be used within
  • the acid is suitably diluted with a reaction solvent, for example, to a concentration within the range of 1% to 80%. It is preferable to dilute to obtain the concentration.
  • the solvent used in ⁇ Q 1 removal> is not particularly limited as long as it is a solvent commonly used in the art, and a single solvent may be used, or two A mixture of two or more solvents may be used.
  • the solvent used in ⁇ Q1 removal> includes, for example, aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, and mesitylene; ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate; hexane, and pentane.
  • the solvent used in ⁇ Q1 removal> is, for example, chloroform, dichloromethane, 1,1-dichloroethane, 1,2-dichloroethane, 1,1,2-trichloroethane, 1,2- Dichloroethylene, 2,2,2-trifluoroethanol or a mixed solvent thereof, preferably one selected from the group consisting of chloroform, dichloromethane and 2,2,2-trifluoroethanol.
  • the scavenger includes, for example, ethanol, triisopropylsilane, 1-hydroxybenzotriazole, pyrrole, indole, 2,2,2-trifluoroethanol, methanol, anisole, mercaptoethanol, thioanisole. preferably one selected from the group consisting of ethanol, triisopropylsilane, and 2,2,2-trifluoroethanol.
  • the scavenger is, for example, 1 to 100 molar equivalents, preferably 1 to 50 molar equivalents, more preferably 1 to 20 molar equivalents relative to the compound of formula [C-1]. can be used within
  • reaction temperature of ⁇ Q 1 removal> is not particularly limited, and is, for example, -10 to 40°C, preferably 0 to 30°C, more preferably 0 to 25°C. be.
  • reaction time of ⁇ Q 1 removal> is not particularly limited, and is, for example, 1 minute to 24 hours, preferably 10 minutes to 6 hours, more preferably 10 minutes to 2 hours. It's time.
  • the elimination reaction of Q1 can be carried out as this continuous reaction in the same system by adding a solution containing an acid.
  • the solvent that can be used in the continuous reaction is not particularly limited as long as it is a solvent commonly used in the art, and a single solvent may be used, or two or more A mixture of solvents may be used.
  • solvents that can be used in the present continuous reaction include aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene and mesitylene; ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate; hexane, pentane, heptane, Aliphatic solvents such as octane, nonane and cyclohexane, and halogen solvents are included. These solvents may be mixed and used.
  • One aspect of the present invention is a method of obtaining a compound of formula [A-1] by removing Q 1 from the compound of formula [A-0]:
  • Q 1 is a group that can be eliminated under acidic conditions, preferably trityl, monomethoxytrityl , or dimethoxytrityl, more preferably trityl or dimethoxytrityl, most preferably trityl.
  • One aspect of the present invention is a compound represented by formula [A-0]: [Wherein, B P , Q 1 , W, X, G, T, and n are as defined above] by treating the compound of with acid alone or with an acid and a scavenger, Formula [A-1]: [Wherein, B P , W, X, G, T, and n are as defined above] and obtaining a compound of
  • the step of removing Q 1 from the compound of formula [A-0] to obtain a compound of formula [A-1] includes the above-mentioned “Q 1 in the molecule of compound [C-1] Use the same “acid”, “amount of acid used”, “scavenger”, “amount of scavenger used”, “reaction solvent”, “reaction time”, and “reaction temperature” described in “Removal method” can be done.
  • One aspect of the present invention is a method of obtaining a compound of formula [C-0-2] by removing GT from the compound of formula [C-1]: [Wherein, B P , Q 1 , W, X, G, T, n, and p are as defined above] including.
  • One aspect of the present invention is a compound represented by formula [C-1]: [Wherein, B P , Q 1 , W, X, and p are as defined above; G is (1) a silicon substituent, (2) optionally substituted C 1-18 alkyl-carbonyl, optionally substituted C 1-18 alkoxy-carbonyl, long chain alkyl-carbonyl, or long chain alkoxy-carbonyl, (3) benzoyl substituted with 1 to 5 long-chain alkyloxy and/or long-chain alkenyloxy, or (4) the following general formula [7]: (In the formula, * represents the bonding position with T; Z is (1) (a soluble polymer that dissolves in an organic solvent)-oxy; (2) (soluble polymer that dissolves in organic solvents) - amino, (3) long-chain alkyloxy, benzoyl substituted with 1-5 long-chain alkyloxy and/or long-chain alkenyloxy, or 1-5 long-chain alkyloxy and/or long-chain alkenyloxy
  • R 8d represents a substituent represented by
  • Each R 8d is the same or different and is a hydrogen atom, a halogen, a long-chain alkyl optionally substituted with 1 to 13 halogens or a long-chain alkyl optionally substituted by 1 to 13 halogens represents oxy
  • R 8e is (1) a long chain alkyl; (2) long-chain alkyl-carbonyl or (3) benzoyl substituted with 1 to 5 long-chain alkyloxy and/or long-chain alkenyloxy
  • R 8f is (1) long chain alkyl, (2) long-chain alkyl-carbonyl or (3) long-chain alkenyl-carbonyl.
  • L represents the general formula [10]: (In the formula, * represents the bonding position with Z; ** represents the bonding position with T; and L 1 represents optionally substituted C 2-10 alkylene or optionally substituted C 6-10 arylene, or the general formula [10-1] : (In the formula, * represents the bonding position with Z; ** represents the bonding position with T; and L 1 represents optionally substituted C 1-10 alkylene or optionally substituted C 6-10 arylene.
  • ) represents a substituent represented by ) represents a substituent represented by; n represents an integer from 1 to 50; and T is a single bond or the following general formula [11]: (In the formula, X and W are as defined above; * represents the bonding position with **O, *O or *N in the above general formulas [4a] to [4d]; ** represents the bonding position with G; and q represents an integer of 0-10. ) wherein T is a single bond when G is a silicon substituent.
  • the formula [C-1] [Wherein, B P , Q 1 , W, X, and p are as defined above; G is (1) a silicon substituent, (2) optionally substituted C 1-18 alkyl-carbonyl, optionally substituted C 1-18 alkoxy-carbonyl, long chain alkyl-carbonyl, or long chain alkoxy-carbonyl, or (3) one benzoyl substituted with ⁇ 5 long-chain alkyloxy and/or long-chain alkenyloxy; n represents an integer from 1 to 50; and T is a single bond.
  • G is (1) a silicon substituent, (2) optionally substituted C 1-18 alkyl-carbonyl, optionally substituted C 1-18 alkoxy-carbonyl, long chain alkyl-carbonyl, or long chain alkoxy-carbonyl, or (3) one benzoyl substituted with ⁇ 5 long-chain alkyloxy and/or long-chain alkenyloxy; n represents an integer from 1 to 50; and T is a single bond
  • the formula [C-1] [Wherein, B P , Q 1 , W, X, and p are as defined above; G is (4) the following general formula [7]: (In the formula, * represents the bonding position with T; Z is (3) long-chain alkyloxy, benzoyl substituted with 1-5 long-chain alkyloxy and/or long-chain alkenyloxy, or 1-5 long-chain alkyloxy and/or long-chain benzyl substituted with alkenyloxy, (4) a solid phase carrier, or (5) the following general formulas [8A], [8B], [8E], [8F]: (In the formula, * represents the bonding position with L; R 8a represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl; each R 8b , the same or different, represents a long chain alkyl; R 8e is (1) a long chain alkyl; (2) long-chain alkyl-carbonyl or (3) benzoyl substituted with 1 to 5 long
  • L represents the general formula [10]: (In the formula, * represents the bonding position with Z; ** represents the bonding position with T; and L 1 represents optionally substituted C 2-10 alkylene or optionally substituted C 6-10 arylene, or the general formula [10-1] : (In the formula, * represents the bonding position with Z; ** represents the bonding position with T; and L 1 represents optionally substituted C 1-10 alkylene or optionally substituted C 6-10 arylene.
  • ) represents a substituent represented by ) represents a substituent represented by; n represents an integer from 1 to 50; and T is a single bond or the following general formula [11]: (In the formula, X and W are as defined above; * represents the bonding position with **O, *O or *N in the above general formulas [4a] to [4d]; ** represents the bonding position with G; and q represents an integer of 0-10. ) wherein T is a single bond when G is a silicon substituent. ] is a compound of
  • the formula [C-1] [Wherein, B P , Q 1 , W, X, n, and p are as defined above; G has the following formula: [In the formula, * represents the bonding position with T. is selected from the group consisting of; T is a single bond. ] is a compound of
  • the conditions for removing the hydroxyl-protecting group can be selected according to the type or property of the protecting group in the compound of formula [C-1].
  • a compound of the above formula [C-0-2] can be obtained.
  • the conditions for removing the hydroxyl-protecting group are, for example, the conditions for deprotecting the hydroxyl-protecting group described in "Green's PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, 4th Edition, 2006". .
  • the hydroxyl-protecting group is a case where G is (1) the silicon substituent and T is a single bond, and the conditions for removing the hydroxyl-protecting group are, for example, tetra treatment with butylammonium fluoride.
  • the hydroxyl-protecting group is such that G is (2) optionally substituted C 1-18 alkyl-carbonyl, optionally substituted C 1-18 alkoxy-carbonyl, long chain alkyl-carbonyl, or long chain alkoxy-carbonyl, or (3 ) is benzoyl substituted with 1 to 5 long-chain alkyloxy and/or long-chain alkenyloxy, and T is a single bond, and the conditions for removal of the hydroxyl-protecting group are, for example, treatment with sodium methoxide.
  • G is (4) General formula [7]: (Wherein, Z, L, and * are as described above), and when T is a single bond, conditions for removing the hydroxyl-protecting group include, for example, (1) aqueous ammonia, ( 2) Treatment with aqueous ammonia/ethanol or (3) mixed solution of aqueous ammonia and aqueous methylamine solution.
  • the reagent is, for example, 1 to 200 molar equivalents, preferably 2 to 100 molar equivalents, more preferably 2 to 50 molar equivalents relative to the compound of formula [C-1]. Can be used within range.
  • the solvent used in ⁇ removal of hydroxyl-protecting group> is not particularly limited as long as it is a solvent commonly used in the art, and a single solvent may be used. , or a mixture of two or more solvents may be used.
  • the solvent used in ⁇ removal of hydroxyl-protecting group> includes, for example, benzene, toluene, xylene, aromatic solvents such as mesitylene; ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate; Aliphatic solvents such as hexane, pentane, heptane, octane, nonane and cyclohexane, and halogen solvents are included. These solvents may be mixed and used.
  • reaction temperature> is not particularly limited, and is, for example, 0 to 80°C, preferably 10 to 60°C, more preferably 20 to 40°C. °C.
  • reaction time> is not particularly limited, and is, for example, 10 minutes to 24 hours, preferably 10 minutes to 12 hours, more preferably 30 minutes to 6 hours. is.
  • the substituent [6] and the nucleobase amino or hydroxyl protecting group can be removed.
  • a group that can be removed under acidic conditions substituted with a protective group for the amino group at the 3'-position of the nucleoside on the 3'-terminal side of the compound [C-1] can be removed.
  • the compound [C-1] from which all protecting groups have been removed can be separated and purified from the reaction mixture by conventional means such as extraction, concentration, neutralization, filtration, centrifugation, recrystallization, C 8 to C 18 Isolate by using means such as reversed phase column chromatography, cation exchange column chromatography, anion exchange column chromatography, gel filtration column chromatography, high performance liquid chromatography, dialysis, ultrafiltration, etc. alone or in combination (see, eg, WO 1991/09033 A1).
  • a mixed solution of, for example, 20 mM triethylamine/acetic acid buffer and acetonitrile can be used as an elution solvent.
  • a mixed solution of 1 M saline and 10 mM sodium hydroxide aqueous solution or 0.3 M saline containing 50 mM phosphate buffer is added. can be used.
  • Step 1 Preparation of 4-(octadecylamino)-4-oxobutanoic acid (hereinafter referred to as “G1-suc” )
  • G1-suc 4-(octadecylamino)-4-oxobutanoic acid
  • Step 2 4-(octadecylamino)-4-oxobutanoic acid [(2S,6R)-6-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)morpholine-2 -yl]methyl (hereinafter referred to as "G1-suc-morT-OFF").
  • G1-suc-morT-OFF 4-(octadecylamino)-4-oxobutanoic acid [(2S,6R)-6-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)morpholine-2 -yl]methyl.
  • G1-suc-morT-OFF 4-(octadecylamino)-4-oxobutanoic acid [(2S,6R)-6-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-d
  • Step 1 Production of 4-((1,3-bis(stearoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoic acid (hereinafter referred to as “G2-suc”) 2-Hydroxypropane-1,3- Dichloromethane (8 mL) was added to 1 g (1.60 mmol) of diyl distearate, then 176 mg (1.76 mmol) of succinic anhydride and 293 mg (2.40 mmol) of 4-(N,N-dimethylamino)pyridine were added. Stirred for an hour.
  • G2-suc 2-Hydroxypropane-1,3- Dichloromethane
  • Step 2 Succinic acid ⁇ [(2S,6R)-6-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1-yl)-4-trityl-morpholin-2-yl]methyl ⁇ ⁇
  • G2-suc-morT-ON 2- octadecanoyloxy-1-[(octadecanoyloxymethyl)ethyl] ⁇
  • G2-suc-morT-ON 2- octadecanoyloxy-1-[(octadecanoyloxymethyl)ethyl] ⁇
  • G2-suc-morT-ON 2- octadecanoyloxy-1-[(octadecanoyloxymethyl)ethyl] ⁇
  • Step 3 Preparation of G2-suc-morT-OFF Dichloromethane (4.2 mL) was added to G2-suc-morT-ON and stirred at 0°C. Then, 127 ⁇ L (0.62 mmol) of triisopropylsilane and 64 ⁇ L (0.82 mmol) of trifluoroacetic acid were added at 0° C. and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain G2-suc-morT-OFF (373 mg, 95%).
  • Step 1 [ ⁇ (2S,6R)-6-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-tritylmorpholin-2-yl ⁇ methyl]succinate
  • G3-suc-morT-ON 4-((1,3-bis(oleoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoic acid
  • G3-suc 4-((1,3-bis(oleoyloxy)propan-2-yl)oxy)-4-oxobutanoic acid
  • Step 2 Production of G3-suc-morT-OFF Manufactured in the same manner as in Step 3 of Reference Example 2.
  • Step 2 4-oxo-4-(4-stearoylpiperazin-1-yl)butanoic acid ⁇ (2S,6R)-6-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidine-1(2H )-yl)-4-tritylmorpholin-2-yl ⁇ methyl (hereinafter referred to as “G4-suc-morT-ON”) G4-suc (982 mg, 2.17 mmol) and 1-ethyl-3-( Tetrahydrofuran (10 mL) was added to 555 mg (2.90 mmol) of 3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride, and the mixture was stirred at 70°C.
  • Step 3 Production of G4-suc-morT-OFF was produced in the same manner as in Step 3 of Reference Example 2.
  • Step 2 Production of G5-tpa-morT-OFF was produced in the same manner as in Step 3 of Reference Example 2.
  • Step 1 Production of 4-(4-(4-(octadecylcarbamoyl)benzoyl)piperazin-1-yl)-4-oxobutanoic acid (hereinafter referred to as “G6-suc”) 4-(octadecylcarbamoyl) instead of stearic acid ) was produced in the same manner as in step 1 of Reference Example 4 using benzoic acid.
  • Step 2 4-[4- ⁇ 4-(ocdadecylcarbamoyl)benzoyl ⁇ piperazin-1-yl]-4-oxobutanoic acid ⁇ (2S,6R)-6-(5-methyl-2,4-dioxo-3, Production of 4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-tritylmorpholin-2-yl ⁇ methyl (hereinafter referred to as "G6-suc-morT-ON”) by the same method as in step 2 of Reference Example 2 Manufactured by
  • Step 3 Preparation of G6-suc-morT-OFF To 493 mg (0.47 mmol) of G6-suc-morT-ON, 4.6 mL of dichloromethane and 0.4 mL of 2,2,2-trifluoroethanol were added and stirred at 0°C. Then, 145 ⁇ L (0.70 mmol) of triisopropylsilane and 53 ⁇ L (0.70 mmol) of trifluoroacetic acid were added at 0° C. and stirred at room temperature for 1 hour. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution was added to the reaction solution, extracted with dichloromethane, dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain G6-suc-morT-OFF (372 mg; 98%).
  • Step 1 3,4,5-tris(octadecyloxy)benzoic acid ⁇ (2S,6R)-6-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-
  • G7-morT-ON 4-trityl-morpholin-2-yl ⁇ methyl
  • Step 2 Production of G7-morT-OFF Manufactured in the same manner as in Step 3 of Reference Example 2.
  • Step 1 Preparation of 2-hydroxyethyl 3,4,5-trioctadecyloxybenzoate 1.5 g (1.60 mmol) of 3,4,5-trioctadecyloxybenzoate, 1-ethyl-3-(3-dimethylamino
  • 370 mg (1.90 mmol) of propyl)carbodiimide hydrochloride and 240 mg (1.90 mmol) of 4-(N,N-dimethylamino)pyridine 8.1 mL of chloroform was added, and then 120 mg (1.90 mmol) of ethylene glycol was added. and stirred for 3 hours.
  • Step 2 ⁇ (2S,6R)-6-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl)-4-tritylmorpholin-2-yl ⁇ methyl succinate ( 2-[ ⁇ 3,4,5-tris(octadecyloxy)benzoyloxy ⁇ oxy]ethyl) (hereinafter referred to as "G8-suc-morT-ON”) in the same manner as in step 1 of Reference Example 2 , 4-oxo-4-(2-[ ⁇ 3,4,5-tris(octadecyloxy)benzoyl ⁇ oxy]ethoxy)butanoic acid (hereinafter referred to as "G8-suc”), and then Reference Example 2 G8-suc-morT-ON was obtained in the same manner as in step 2 of .
  • Step 3 Production of G8-suc-morT-OFF G8-suc-morT-OFF G8-suc-morT-OFF was obtained in the same manner as Step 3 of Reference Example 2.
  • Step 2 Production of G9-suc-morT-OFF was produced in the same manner as in Step 3 of Reference Example 2.
  • Step 2 Production of G10-suc-morT-OFF The desired product was obtained in the same manner as in Step 3 of Reference Example 2.
  • Table 3 below shows the chemical structural formulas of the compounds described in Reference Examples 1 to 10 above.
  • Example 1-1 Triethylammonium [(2S,6R)-6-(6-benzamido-9H-purin-9-yl)-4-tritylmorpholin-2-yl]methylphosphonate (H-phosphonate-PMO[A Bz ]-ON (triethylamine salt)) and diazabicycloundecenium [(2S,6R)-6-(6-benzamido-9H-purin-9-yl)-4-tritylmorpholin-2-yl]methylphosphonate Preparation of (H-phosphonate-PMO[A Bz ]-ON (DBU salt)) N-(9-((2R,6S)-6-(hydroxymethyl)-4-tritylmorpholin-2-yl)-9H-purin-6-yl)benzamide 600 mg (1.06 mmol) and N-ethylmorpholine 1 .3 mL (10.06 mmol) was dissolved in 10 mL of dichloromethane
  • Examples 1-2 Triethylammonium [(2S,6R)-6-(4-benzamido-2-oxopyrimidin-1(2H)-yl)-4-tritylmorpholin-2-yl]methylphosphonate in the same manner as in Example 1-1 (H-phosphonate-PMO[C Bz ]-ON), triethylammonium [(2S,6R)-6-(5-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrimidin-1(2H)-yl) -4-tritylmorpholin-2-yl]methylphosphonate (H-phosphonate-PMO[T]-ON) was prepared.
  • Example 2-1 Preparation of H-phosphonate-PMO[C Bz -A Bz ]-ON HO-PMO[C Bz -A Bz ]-ON was obtained from AcO-PMO[C Bz ]-ON by a known method. 3.9 g (3.7 mmol) of AcO-PMO[C Bz -A Bz ]-ON was suspended in 50 mL of tetrahydrofuran. To this solution, 148 ⁇ L (0.739 mmol) of 5M sodium methoxide/methanol solution was added 10 times every 5 minutes, followed by 740 ⁇ L (3.70 mmol) of 5M sodium methoxide/methanol solution (11.09 mmol in total).
  • Example 2-2 Preparation of H-phosphonate-PMO[C Bz -A Bz -TC Bz -T]-ON
  • AcO-PMO[C Bz -A Bz -TC Bz -T]-ON was obtained from AcO-PMO[C Bz ]-ON by a known method.
  • 4 g (1.88 mmol) of AcO-PMO[C Bz -A Bz -TC Bz -T]-ON was suspended in 38 mL of tetrahydrofuran.
  • 450 ⁇ L (2.26 mmol) of 5 M sodium methoxide/methanol solution was added to this solution every 30 minutes for 6 times (total 13.56 mmol).
  • Example 2-3 Preparation of H-phosphonate-PMO[C Bz -G CE,Pac -A Bz -A Bz -G CE,Pac ]-ON TBDPSO-PMO[C Bz -G CE,Pac -A Bz - A Bz -G CE,Pac ]-ON was obtained from TBDPSO-PMO[C Bz ]-ON by a known method.
  • the obtained residue was purified by silica gel chromatography to obtain HO-PMO[C Bz -G CE,Pac -A Bz -A Bz -G CE,Pac ]-ON (10.7 g, 62%).
  • 1 g (0.408 mmol) of HO-PMO[C Bz -G CE, Pac -A Bz -A Bz -G CE, Pac ]-ON and 1.0 mL (8.15 mmol) of N-ethylmorpholine were added to 4.0 mL of dichloromethane. Dissolved. 937 ⁇ L (4.89 mmol) of diphenyl phosphite was added to this solution and stirred at room temperature.
  • Example 2-4 Preparation of H-phosphonate-PMO[G CE,Pac -G CE, Pac -TTC Bz ]-ON TrocO-PMO[G CE, Pac -G CE, Pac -TTC Bz ]-ON 1 g (0.40 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran 6.0 mL. 230 ⁇ L (4.01 mmol) of acetic acid and 262 mg (4.01 mmol) of zinc powder were added to this solution and stirred at room temperature. After 1 hour, 115 ⁇ L (2.01 mmol) of acetic acid and 131 mg (4.01 mmol) of zinc powder were added and stirred for 1 hour.
  • Examples 2-5 The following H-phosphonates were produced in a similar manner.
  • Example 3-1 Production of G1-suc-PMO[C Bz -A Bz ]-ON 17 mg (0.025 mmol) of G1-suc-PMO[C Bz ]-OFF and 29 mg (0.0375 mmol) of H-phosphonate-PMO[A Bz ]-ON (triethylamine salt) were dissolved in 500 ⁇ L of 20% pyridine/dichloromethane. . After adding 12 ⁇ L (0.0563 mmol) of diphenyl chlorophosphate to this solution, the mixture was stirred at room temperature.
  • Example 3-2 Production of G1-suc-PMO[C Bz -A Bz ]-ON After mixing 2 mL of liquid a shown below sent at a flow rate of 0.25 mL / min and 2 mL of liquid b shown below sent at a flow rate of 0.25 mL / min, in a 5 mL tube reactor at 60 ° C. for 10 minutes reacted. 100 ⁇ L of the resulting solution was mixed with 100 ⁇ L of an oxidizing solution (0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution) and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • an oxidizing solution 0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution
  • Solution b 200 mg (0.263 mmol) of H-phosphonate-PMO[A Bz ]-ON and 119 mg (0.175 mmol) of G1-suc-PMO[C Bz ]-OFF in 40% anhydrous pyridine/60% anhydrous dichloromethane solution2. Dissolved in 5 mL.
  • Example 3-3 Preparation of AcO-PMO[C Bz -C Bz ]-ON 9 mg (0.025 mmol) of AcO-PMO[C Bz ]-OFF and 29 mg (0.0375 mmol) of H-phosphonate-PMO[C Bz ]-ON (triethylamine salt) were dissolved in 500 ⁇ L of 20% pyridine/dichloromethane. After adding 12 ⁇ L (0.0563 mmol) of diphenyl chlorophosphate to this solution, the mixture was stirred at room temperature.
  • reaction solution 100 ⁇ L was mixed with 100 ⁇ L of an oxidizing solution (0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution) and stirred at room temperature for 5 minutes.
  • an oxidizing solution 0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution
  • a 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution, and after separating the organic layer and the aqueous layer, the organic layer was diluted 20-fold with an 80% aqueous acetonitrile solution and analyzed by HPLC (raw material Rt: 5.3 min). , target product Rt: 11.7, 11.8 min, conversion yield 99.7%, ODS conditions 1).
  • Example 3-4 Preparation of TBSO-PMO[C Bz -C Bz ]-ON 11 mg (0.025 mmol) of TBSO-PMO[C Bz ]-OFF and 29 mg (0.0375 mmol) of H-phosphonate-PMO[C Bz ]-ON (triethylamine salt) were dissolved in 500 ⁇ L of 20% pyridine/dichloromethane. After adding 12 ⁇ L (0.0563 mmol) of diphenyl chlorophosphate to this solution, the mixture was stirred at room temperature.
  • reaction solution 100 ⁇ L was mixed with 100 ⁇ L of an oxidizing solution (0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution) and stirred at room temperature for 5 minutes.
  • an oxidizing solution 0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution
  • a 10% sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, and after separating the organic layer and the aqueous layer, the organic layer was diluted 20 times with an 80% acetonitrile aqueous solution and analyzed by HPLC (raw material Rt: 10.7 min). , target product Rt: 14.9, 15.0 min, conversion yield 97.7%, ODS conditions 1).
  • Example 3-5 Preparation of G1-suc-PMO[T-G CE,Pac -A Bz ]-ON G1-suc-PMO[TG CE, Pac ]-OFF 17 mg (0.0123 mmol), H-phosphonate-PMO[A Bz ]-ON (triethylamine salt) 14 mg (0.0185 mmol) and N-methylimidazole 20 ⁇ L ( 0.247 mmol) was dissolved in 250 ⁇ L of dichloromethane. After adding 25 ⁇ L (0.123 mmol) of diphenyl chlorophosphate to this solution, the solution was stirred at 40°C.
  • reaction solution 100 ⁇ L was mixed with 100 ⁇ L of an oxidizing solution (0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution) and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • an oxidizing solution 0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution
  • a 10% sodium thiosulfate aqueous solution was added to the reaction solution, and after separating the organic layer and the aqueous layer, the organic layer was diluted 20-fold with an 80% acetonitrile aqueous solution and analyzed by HPLC (raw material Rt: 12.9 min). , target product Rt: 18.4, 19.1 min, conversion yield 89.5%, ODS conditions 2).
  • Example 3-6 Preparation of G1-suc-PMO[T-G CE,Pac -G CE,Pac -A Bz ]-ON G1-suc-PMO [TG CE, Pac -G CE, Pac ]-OFF 21 mg (0.0125 mmol) and H-phosphonate-PMO [A Bz ]-ON (triethylamine salt) 14 mg (0.0188 mmol) and N - 20 ⁇ L (0.250 mmol) of methylimidazole were dissolved in 250 ⁇ L of dichloromethane. After adding 25 ⁇ L (0.125 mmol) of diphenyl chlorophosphate to this solution, the solution was stirred at 40°C.
  • reaction solution 100 ⁇ L was mixed with 100 ⁇ L of an oxidizing solution (0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution) and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • an oxidizing solution 0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution
  • a 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution, and after separating the organic layer and the aqueous layer, the organic layer was diluted 20-fold with an 80% aqueous acetonitrile solution and analyzed by HPLC (raw material Rt: 13.6 min). , target product Rt: 19.5 min, conversion yield 91.6%, ODS conditions 2).
  • Example 3-7 Production of G1-suc-PMO[T-G CE, Pac -G CE, Pac -G CE, Pac -A Bz -A Bz ]-ON G1-suc-PMO[T-G CE, Pac -G CE, Pac -G CE, Pac -A Bz ]-OFF 67 mg (0.0251 mmol), H-phosphonate-PMO[A Bz ]-ON (triethylamine salt) 29 mg (0.0377 mmol) and N-methylimidazole 10 ⁇ L (0.126 mmol) was dissolved in 250 ⁇ L of dichloromethane.
  • Example 3-8 Preparation of G1-suc-PMO[CBz-CBz- TCBz - CBz - GCE ,Pac - GCE ,Pac - TTCBz - ABz ]-ON (using diphenyl chlorophosphate as a condensing agent)
  • G1-suc-PMO [C Bz -C Bz -TC Bz -C Bz -G CE,Pac -G CE,Pac -TTC Bz ]-OFF 28 mg (0.00631 mmol) and H-phosphonate- 9.5 mg (0.0126 mmol) of PMO[A Bz ]-ON (triethylamine salt) and 10 ⁇ L (0.126 mmol) of N-methylimidazole were dissolved in 250 ⁇ L of dichloromethane.
  • Example 3-9 Preparation of G1-suc-PMO[CBz-CBz- TCBz - CBz - GCE ,Pac - GCE ,Pac - TTCBz - ABz ]-ON (using bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate as a condensing agent)
  • Example 3-10 Preparation of G1-suc-PMO[CBz-CBz- TCBz - CBz - GCE ,Pac - GCE ,Pac - TTCBz - ABz ]-ON (using diphenylbis(2,6-dimethylphenyl) chlorophosphate as a condensing agent)
  • G1-suc-PMO [C Bz -C Bz -TC Bz -C Bz -G CE,Pac -G CE,Pac -TTC Bz ]-OFF 28 mg (0.00631 mmol) and H-phosphonate- 9.5 mg (0.0126 mmol) of PMO[A Bz ]-ON (triethylamine salt) and 10 ⁇ L (0.126 mmol) of N-methylimidazole were dissolved in 250 ⁇ L of dichloromethane.
  • Example 3-11 Preparation of G1-suc-PMO[CBz-CBz- TCBz - CBz - GCE ,Pac - GCE ,Pac - TTCBz - ABz ]-ON (Using bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinic acid chloride as a condensing agent) G1-suc-PMO [C Bz -C Bz -TC Bz -C Bz -G CE,Pac -G CE,Pac -TTC Bz ]-OFF 28 mg (0.00631 mmol) and H-phosphonate- 9.5 mg (0.0126 mmol) of PMO[A Bz ]-ON (triethylamine salt) and 10 ⁇ L (0.126 mmol) of N-methylimidazole were dissolved in 250 ⁇ L of dichloromethane.
  • Example 3-12 Preparation of G1-suc-PMO[TA Bz ]-ON (using piperidine instead of dimethylamine in the oxidizing solution) G1-suc-PMO[T]-OFF 15 mg (0.025 mmol), H-phosphonate-PMO[A Bz ]-ON (triethylamine salt) 29 mg (0.0375 mmol), and N-methylimidazole 20 ⁇ L (0.253 mmol) Dissolved in 500 ⁇ L of dichloromethane. After adding 26 ⁇ L (0.127 mmol) of diphenyl chlorophosphate to this solution, the solution was stirred at room temperature.
  • reaction solution 100 ⁇ L was mixed with 100 ⁇ L of an oxidizing solution (0.1 M iodine, 2 M piperidine/THF solution) and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • an oxidizing solution 0.1 M iodine, 2 M piperidine/THF solution
  • a 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution, and after separating the organic layer and the aqueous layer, the organic layer was diluted 20-fold with an 80% aqueous acetonitrile solution and analyzed by HPLC (raw material Rt: 12.0 min). , target product Rt: 19.6, 20.1 min, conversion yield 98.9%, ODS conditions 2).
  • Examples 3-13 The following oligomers were produced in a similar manner.
  • Example 4 Preparation of PMO Oligomers
  • Example 4-1 Production of G1-suc-PMO[A Bz -C Bz -TT]-ON 28 mg (0.025 mmol) of G1-suc-PMO[A Bz -C Bz ]-OFF and 37 mg (0.0375 mmol) of H-phosphonate-PMO[TT]-ON (triethylamine salt) were added to 500 ⁇ L of 20% pyridine/dichloromethane. was dissolved in After adding 12 ⁇ L (0.0563 mmol) of diphenyl chlorophosphate to this solution, the mixture was stirred at room temperature.
  • reaction solution 100 ⁇ L was mixed with 100 ⁇ L of an oxidizing solution (0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution) and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • an oxidizing solution 0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution
  • a 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution, and after separating the organic layer and the aqueous layer, the organic layer was diluted 20-fold with an 80% aqueous acetonitrile solution and analyzed by HPLC (raw material Rt: 13.8 min). , target product Rt: 15.3 min, conversion yield 97.2%, ODS conditions 1).
  • Example 4-2 Production of G1-suc-PMO[A Bz -C Bz -TT]-ON After mixing 2 mL of solution a shown below sent at a flow rate of 0.2 mL/min and 2 mL of solution b shown below sent at a flow rate of 0.2 mL/min, the mixture was heated at 60° C. in a 5 mL tube reactor. Reactions were carried out for 5 minutes. 100 ⁇ L of the resulting solution was mixed with 100 ⁇ L of an oxidizing solution (0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution) and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • an oxidizing solution 0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution
  • Solution b 257 mg (0.263 mmol) of H-phosphonate-PMO[TT]-ON and 197 mg (0.175 mmol) of G1-suc-PMO[A Bz -C Bz ]-OFF were mixed with 40% anhydrous pyridine/60% anhydrous Dissolved in 2.5 mL of dichloromethane solution.
  • Example 4-3 Production of G1-suc-PMO[TTA Bz -TT]-ON 34 mg (0.025 mmol) of G1-suc-PMO[TTA Bz ]-OFF and 37 mg (0.0375 mmol) of H-phosphonate-PMO[TT]-ON (triethylamine salt) were added to 20% pyridine/dichloromethane. Dissolved in 500 ⁇ L. After adding 12 ⁇ L (0.0563 mmol) of diphenyl chlorophosphate to this solution, the mixture was stirred at room temperature.
  • reaction solution 100 ⁇ L was mixed with 100 ⁇ L of an oxidizing solution (0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution) and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • an oxidizing solution 0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution
  • a 10% aqueous sodium thiosulfate solution was added to the reaction solution, and after separating the organic layer and the aqueous layer, the organic layer was diluted 20-fold with an 80% aqueous acetonitrile solution and analyzed by HPLC (raw material Rt: 12.4 min). , target product Rt: 14.2 min, conversion yield 88.9%, ODS conditions 1).
  • Example 4-4 Production of G1-suc-PMO[TTA Bz -TT]-ON After mixing 2 mL of solution a shown below sent at a flow rate of 0.2 mL/min and 2 mL of solution b shown below sent at a flow rate of 0.2 mL/min, the mixture was heated at 60° C. in a 5 mL tube reactor. Reactions were carried out for 5 minutes. 100 ⁇ L of the resulting solution was mixed with 100 ⁇ L of an oxidizing solution (0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution) and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • an oxidizing solution 0.1 M iodine, 2 M dimethylamine/THF solution
  • Solution b 257 mg (0.263 mmol) of H-phosphonate-PMO[TT]-ON and 239 mg (0.175 mmol) of G1-suc-PMO[TTA Bz ]-OFF were combined with 40% anhydrous pyridine/60% Dissolved in 2.5 mL of anhydrous dichloromethane solution.
  • Example 4-5 Preparation of G1-suc-PMO[T-G CE, Pac -G CE, Pac -G CE, Pac -A Bz -C Bz -A Bz -T-C Bz -T]-ON ( using triethylamine salt of H-phosphonate)
  • G1-suc-PMO [T-G CE, Pac -G CE, Pac -G CE, Pac -A Bz ]-OFF 33 mg (0.0123 mmol) and H-phosphonate-PMO [C Bz -A Bz -TC Bz -T]-ON (triethylamine salt) 40 mg (0.0185 mmol) and N-methylimidazole 20 ⁇ L (0.247 mmol) were dissolved in dichloromethane 250 ⁇ L.
  • Example 4-6 Preparation of G1-suc-PMO[T-G CE, Pac -G CE, Pac -G CE, Pac -A Bz -C Bz -A Bz -T-C Bz -T]-ON ( using DBU salt of H-phosphonate)
  • G1-suc-PMO [T-G CE, Pac -G CE, Pac -G CE, Pac -A Bz ]-OFF 33 mg (0.0123 mmol) and H-phosphonate-PMO [C Bz -A Bz -TC Bz -T]-ON (DBU salt) 40 mg (0.0185 mmol) and N-methylimidazole 20 ⁇ L (0.247 mmol) were dissolved in dichloromethane 250 ⁇ L.
  • Example 4-7 G1-suc-PMO[C Bz -C Bz -TC Bz -C Bz -G CE,Pac -G CE,Pac -TTC Bz -C Bz -G CE,Pac -A Bz -A Bz -G CE, Pac ]-ON Production of G1-suc-PMO[C Bz -C Bz -TC Bz -C Bz -G CE, Pac -G CE, Pac -TT- C Bz ]-OFF 28 mg (0.00631 mmol) and H-phosphonate-PMO[C Bz -G CE,Pac -A Bz -A Bz -G CE,Pac ]-ON (DBU salt) 32 mg (0.0126 mmol); 16 ⁇ L (0.126 mmol) of N-methylimidazole was dissolved in 250 ⁇ L of dichloromethane.
  • Examples 4-8 The following oligomers were produced in a similar manner.
  • Example 5 G1-suc-PMO[C Bz -C Bz -T-C Bz -C Bz -G CE, Pac -G CE, Pac -T-T-C Bz -T-G CE, Pac -A Bz -A Bz -G CE,Pac -G CE,Pac -TT]-ON production G1-suc-PMO [C Bz -C Bz -TC Bz -C Bz -G CE,Pac -G CE,Pac -TTC Bz ]-OFF 28 mg (0.00631 mmol) and H-phosphonate- PMO[T-G CE, Pac -A Bz -A Bz -G CE , Pac-G CE, Pac -T-G CE, Pac -T-T]-ON (DBU salt) 43 mg (0.00947 mmol) and N - 16 ⁇ L (0.126 mmol) of

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Abstract

本発明は、（１）式［Ａ－１］の化合物と、式［Ｂ－１］の化合物とを、（１）塩基の存在下、縮合剤で処理し、そして（２）酸化剤及び有機アミンで処理して、式［Ｃ－１］の化合物を得ることを特徴する、オリゴ核酸化合物の製造方法に関する（式中、各記号は明細書で定義したとおりである）。

Description

オリゴ核酸化合物の製造方法
　本発明は、新規なオリゴ核酸化合物の製造方法に関する。
　オリゴ核酸化合物の製造方法として、固相法と液相法が知られている。固相法は固相担体に担持された基質と反応試薬を含む溶液とを接触させながら核酸を伸長する不均一系の反応方法である。固相法ではフィルター付きの反応容器を使用して、容器内で反応を行う、いわゆるバッチ法が使用される（例えば、非特許文献１、特許文献１を参照。）。また、核酸自動合成機（例えば、ＤＮＡ、ＲＮＡシンセサイザー）のように、固相担体をカラムに入れて、そのカラムに反応試薬を含む溶液を流すことで反応させる擬似的なフロー合成法も知られている。
　一方、液相法は基質と反応試薬の両方を含む溶液中で反応させることによって核酸を伸長する均一系の反応方法である。液相法も容器内で反応を行うバッチ法が使用される（例えば、特許文献２、特許文献３を参照。）。
　固相法、液相法、バッチ法、擬似的なフロー合成法のいずれの場合であっても、オリゴ核酸化合物の化学的合成法では、核酸化合物上の酸素原子またはアミノ基の保護基を除去する「脱保護」反応と、脱保護されて反応できるようになった酸素原子または窒素原子とリン原子との結合形成を行う「縮合」反応を何度も繰り返すことで核酸を伸長していく。
　なかでも、リン原子と酸素原子または窒素原子との結合形成を行う「縮合」反応における反応効率や反応速度を制御することはオリゴ核酸化合物の製造において非常に重要であり、この縮合反応の条件はオリゴ核酸化合物の製造期間に大きなインパクトを与える要素となる。
　固相法は固相担体と溶液との不均一系の反応であるため、固相担体による立体障害が原因で縮合反応の反応性が落ちることが知られている。固相担体としては、一般的にポリスチレン樹脂が使用されるが、反応中は使用する反応溶媒によって膨潤し、乾燥状態よりその体積が大きくなる。その膨潤度は反応溶媒に依存する。
　したがって、固相法における縮合反応の反応効率および反応速度は使用する反応溶媒に依存する。特に、ポリスチレン樹脂はオリゴ核酸化合物の合成に一般的に使用されるアセトニトリルのような極性溶媒では、膨潤度がそれほど大きくなく、固相法において極性溶媒を使用するということは、縮合反応の反応効率および反応速度を向上するという側面から好ましいとはいえない。
　一方、均一系の反応方法としては、液相法と疎水性基結合ヌクレオシドや擬似固相保護ヌクレオシド等を用いた合成法が知られている。
　液相法は、基質と反応試薬の両方を含む溶液中で反応させる均一系の反応方法であり、固相法と比較して反応効率は高く、反応速度は速いが、不純物となる反応試薬や反応溶媒を除去するため、カラム精製などが必要となる。
　疎水性基結合ヌクレオシドや擬似固相保護ヌクレオシド等を用いた合成法は、液相法と同様、均一系で反応することができるため、固相法と比較して反応効率は高く、反応速度は速い。さらに、反応後、反応混合物から目的とする化合物を析出させることで不要な反応試薬や反応溶媒を除去することができる（例えば、特許文献４を参照。）。
国際公開公報第１９９１／０９０３３Ａ１ 国際公開公報第２０１４／０７７２９２Ａ１ 国際公開公報第２０１３／１２２２３６Ａ１ 日本特許第５５４８８５２号 国際公開公報第２０１６／０６０１３５Ａ１
Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．２４，２７８－２８４，１９９１
　本発明の目的は、オリゴ核酸化合物の製造期間を短縮しうる、新規な製造方法を提供することにある。
　本発明者らは、オリゴ核酸化合物の縮合反応において、Ｈ－ホスホネートを形成することにより、効率よく縮合反応が進行することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下に関する。
＜１＞
　式［Ａ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 ［式中、
　ＢＰは、それぞれ同一または異なって、保護されていてもよい核酸塩基であり；
　ｎは、１～５０の整数、好ましくは１～３０の整数、更に好ましくは１～２５の整数、最も好ましくは１～１５の整数であり；
　Ｗは、それぞれ同一または異なって、酸素原子または硫黄原子であり；そして
　Ｘは、それぞれ同一または異なって、中性条件下で脱離可能な基で置換されている水酸基、１，１，３，３－テトラ（Ｃ１－６アルキル）グアニジル、Ｃ１－６アルコキシ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ（塩基性条件下で脱離可能な基で置換されているアミノ－Ｃ１－６アルキル）アミノ、ジ（塩基性条件下で脱離可能な基で置換されているアミノ－Ｃ１－６アルキル）アミノ、または一般式［２］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、
　　＊は、Ｐとの結合位置であり；
　　ａは、０～２の整数であり；
　　Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ－Ａ１またはＮ－Ａ２であり；
　　Ａ１は、Ｃ１－６アルキル、塩基性条件下で除去可能な基で置換されているモノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル、トリ（Ｃ１－６アルキル）アンモニオ－Ｃ１－６アルキル、塩基性条件下で除去可能な基で置換されているアミノ、塩基性条件下で除去可能な基で置換されているモノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、トリ（Ｃ１－６アルキル）アンモニオ、塩基性条件下で除去可能な基で置換されているアミジノで置換されているアミノ、または一般式［３］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、
　　　＊は、Ｅとの結合位置であり；
　　　ｂは、０～２の整数であり；
　　　ｃは、０または１であり；
　　　Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキルであり；そして
　　　Ｍは、ＣＨ２、酸素原子、硫黄原子またはＮ－（塩基性条件下で除去可能な基）である）で表される置換基であり；そして
　　Ａ２は、Ｃ１－６アルキル、塩基性条件下で除去可能な基で置換されているモノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル、トリ（Ｃ１－６アルキル）アンモニオ－Ｃ１－６アルキル、塩基性条件下で除去可能な基、アリールまたはヘテロアリールである）
で表される置換基であり；
　Ｇは、
（１）ケイ素置換基、
（２）場合により置換されているＣ１－１８アルキル－カルボニル、場合により置換されているＣ１－１８アルコキシ－カルボニル、長鎖アルキル－カルボニル、または長鎖アルコキシ－カルボニル、
（３）１個～５個の、長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンゾイル、或いは
（４）一般式［７］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、
　　＊は、Ｔとの結合位置であり；
　　Ｚは、
（１）（有機溶媒に溶解する可溶性ポリマー）－オキシ、
（２）（有機溶媒に溶解する可溶性ポリマー）－アミノ、
（３）長鎖アルキルオキシ、１個～５個の長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンゾイル、または１個～５個の長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンジル、
（４）固相担体、或いは
（５）次の一般式［８Ａ］～［８Ｎ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、
　　　＊は、Ｌとの結合位置であり；
　　　ｊは、０～４の整数であり；
　　　ｋは、０～５の整数であり；
　　　Ｒ８ａは、水素原子またはＣ１－６アルキルであり；
　　　Ｒ８ｂは、それぞれ同一または異なって、長鎖アルキルであり；
　　　Ｒ８ｃは、それぞれ同一または異なって、一般式［９Ａ］～［９Ｅ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （式中、
　　　　＊は、結合位置であり；および
　　　　Ｒ９は長鎖アルキルおよび／または長鎖アルケニルである）
で表される置換基であり；
　　　Ｒ８ｄは、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン、１個～１３個のハロゲンで置換されていてもよい長鎖アルキルまたは１個～１３個のハロゲンで置換されていてもよい長鎖アルキルオキシであり；
　　　Ｒ８ｅは
（１）長鎖アルキル、
（２）長鎖アルキル－カルボニル、または
（３）１個～５個の、長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンゾイルであり；そして
　　　Ｒ８ｆは、
（１）長鎖アルキル、
（２）長鎖アルキル－カルボニル、または
（３）長鎖アルケニル－カルボニルである）
で表される置換基であり；そして
　　Ｌは、一般式［１０］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 （式中、
　　　＊は、Ｚとの結合位置であり；
　　　＊＊は、Ｔとの結合位置であり；そして
　　　Ｌ１は、置換されていてもよいＣ２－１０アルキレンまたは置換されていてもよいＣ６－１０アリーレンであるか、または一般式［１０－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （式中、
　　　＊は、Ｚとの結合位置であり；
　　　＊＊は、Ｔとの結合位置であり；そして
　　　Ｌ１は、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレンまたは置換されていてもよいＣ６－１０アリーレンである）
で表される置換基である）
で表される置換基であり；そして
　Ｔは、単結合または一般式［１１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 （式中、
　　ＸおよびＷは、前記と同義であり；
　　＊は、上記一般式［４ａ］～［４ｄ］の＊＊Ｏ、＊Ｏまたは＊Ｎとの結合位置であり；
　　＊＊は、Ｇとの結合位置であり；そして
　　ｑは、０～１０の整数である）
で表される置換基であるが、Ｇがケイ素置換基である場合、Ｔは単結合である］
の化合物と、式［Ｂ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 ［式中、
　ＢＰ、Ｗ、及びＸは、前記と同義であり、そして
　ｐは、１～５０の整数、好ましくは１～３０の整数、更に好ましくは１～２５の整数、最も好ましくは１～１５の整数であり；
　Ｌ’は、ＯＨ、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（脂肪族アミン）、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（環状アミン）、又は－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（芳香族アミン）であり、好ましくは－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（Ｃ１－６アルキル）３又は－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（環状アミン）であり、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（Ｃ１－６アルキル）３は、例えば－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（ＣＨ２ＣＨ３）３であり、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（環状アミン）は、例えば－Ｏ－（ＨＤＢＵ）＋であり；
　Ｑ１は、酸性条件下で除去可能な基である］
の化合物とを、
　（１）塩基の存在下、リン試薬１、リン試薬２、及びオニウム試薬からなる群より選択される少なくとも一つの縮合剤で処理して、そして
　（２）酸化剤及び有機アミンで処理して、
　式［Ｃ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を得る方法。
＜２＞
　更に、式［Ｃ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を、酸、又は酸及びスカベンジャーで処理して、
　式［Ｃ－０－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物にして、そして
　該式［Ｃ－０－１］の化合物と、式［Ｂ－０－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、及びＬ’は、前記と同義である］
の化合物とを、
　（１）塩基の存在下、リン試薬１、リン試薬２、及びオニウム試薬からなる群より選択される少なくとも一つの縮合剤で処理して、そして続いて
　（２）酸化剤及び有機アミンで処理して、
　式［Ｃ－１－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を得ることを含む、＜１＞に記載の方法。
＜３＞
　更に、式［Ｃ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を、水酸基の保護基の除去条件で処理して、
　式［Ｃ－０－２］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を得て、
（１）式［Ｐ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 ［式中、Ｗは、酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ１及びＲ２は、それぞれ同一又は異なって、Ｈ、場合により置換されているＣ１－６アルキル、場合により置換されているフェニル、ＰＨ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群より選択される］
の化合物及び塩基で処理し、そして続いて、
（２）加水分解溶液で処理して、
　式［Ｃ－０－２－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、L'、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を得ることを含む、＜１＞に記載の方法。
＜４＞
　更に、式［Ｃ－０－２－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、L'、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物と、式［Ａ－０－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 ［式中、ＢＰ、Ｇ、及びＴは、前記と同義である］
の化合物とを、
　（１）塩基の存在下、リン試薬１、リン試薬２、及びオニウム試薬からなる群より選択される少なくとも一つの縮合剤で処理して、そして続いて
　（２）酸化剤及び有機アミンで処理して、
式［Ｃ－１－２］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を得ることを含む、＜３＞に記載の方法。
＜５＞
　更に、式［Ｂ－１－０］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を、
（１）式［Ｐ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 ［式中、Ｗ、Ｒ１、及びＲ２は、前記と同義である］
の化合物及び塩基で処理し、そして続いて、
（２）加水分解溶液で処理して、
　式［Ｂ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、L'、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を得ることを含む、＜１＞に記載の方法。
＜６＞
　更に、式［Ａ－０］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、及びｎは、前記と同義である］
の化合物を、酸、又は酸及びスカベンジャーで処理して、
　式［Ａ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 ［式中、ＢＰ、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、及びｎは、前記と同義である］
の化合物を得ることを含む、＜１＞に記載の方法。
＜７＞
　Ｇが、下記の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
［式中、＊はＴとの結合位置を表す。］
からなる群より選択され；
　Ｔが単結合である、
＜１＞～＜６＞のいずれかに記載の方法。
＜８＞
　式［Ｂ－１］中、
　ＢＰが、それぞれ同一または異なって、保護されていてもよい核酸塩基であり、
　Ｑ１が、トリチル又はジメトキシトリチルであり、
　Ｌ’が、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（ＣＨ２ＣＨ３）３、または－Ｏ－（ＨＤＢＵ）＋であり、
　Ｗが、Ｏであり、そして
　ｐが、２～２０の整数であり、好ましくは２～１５の整数であり、更に好ましくは２～１０の整数である、
＜１＞に記載の式［Ｂ－１］の化合物。
＜９＞
　（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ］―ＯＮ）、
　トリエチルアンモニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ］―ＯＮ（トリエチルアミン塩））、
　（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ］－ＯＮ）、
　トリエチルアンモニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩））、
　（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ］－ＯＮ）、
　トリエチルアンモニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩））、
　（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ］－ＯＮ）、
　トリエチルアンモニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩））、
　（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ―ＣＢｚ］－ＯＮ）、
　トリエチルアンモニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ―ＣＢｚ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩））、
　（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［Ｔ－Ｔ］－ＯＮ）、
　トリエチルアンモニウム（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［Ｔ－Ｔ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩））、
　（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［Ｔ－Ｔ－Ｔ］－ＯＮ）、
　トリエチルアンモニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［Ｔ－Ｔ－Ｔ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩））、
　（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［Ｔ－Ｔ－Ｔ－Ｔ］－ＯＮ）、
　トリエチルアンモニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［Ｔ－Ｔ－Ｔ－Ｔ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩））、
　１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）－７－ウンデセニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ］－ＯＮ（ＤＢＵ塩））、及び
１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）－７－ウンデセニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミドプリン－９－イル）－４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミドプリン－９－イル）－４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（２－シアノエトキシ）－２－（（２－フェノキシアセチル）アミノ）プリン－９－イル）－４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（２－シアノエトキシ）－２－（（２－フェノキシアセチル）アミノ）プリン－９－イル－４－（ジメチルアミノ－（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（ジメチルアミノ－（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－リピミジン－１－イル）－４－トリチル－モルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５―メチル－２，４－ジオキソ－ピリミジン－１－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メトキシ－（ジメチルアミノ）ホスホリル－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－ピリミジン－１－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ－（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イルメトキシ－（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（６－（３－シアノプロポキシ－２－（（２－フェノキシアセチル）アミノ）プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ－（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メトキシ－（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メトキシ－（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（６－（２－シアノエトキシ）－２－（（２－フェノキシアセチル）アミノ）プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ－（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－ピリミジン－１－イル）モルホリン－２－イル）メトキシホスフィネート（即ち、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ］－ＯＮ（ＤＢＵ塩））からなる群より選択される、＜８＞に記載の式［Ｂ－１］の化合物。
＜１０＞
　式［Ｂ－０－１］中、
　ＢＰが、保護されていてもよい核酸塩基であり、
　Ｑ１が、トリチル又はジメトキシトリチルであり、
　Ｌ’が、Ｏ－（ＨＤＢＵ）＋であり、そして
　Ｗが、Ｏである、
＜２＞に記載の式［Ｂ－０－１］の化合物。
＜１１＞
　１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）－７－ウンデセニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
　１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）－７－ウンデセニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
　１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）－７－ウンデセニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
　１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）－７－ウンデセニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メチルホスホネート、及び
　１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）－７－ウンデセニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（２－（２－フェニルアセトアミド）－６－（（４－（ピバロイルオキシ）ベンジル）オキシ）－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メチルホスホネート
からなる群より選択される、＜１０＞に記載の式［Ｂ－０－１］の化合物。
　オリゴ核酸化合物は、２個～複数個のヌクレオシドユニットがリン結合を介して連なった構造を有する化合物である。オリゴ核酸化合物を製造するためには、何度も縮合反応を行い、隣接するヌクレオシドユニット間でリン結合を形成する必要がある。
　本発明によれば、効率的にリン結合を形成しうるため、結果的にオリゴ核酸化合物の製造時間を短くすることが期待できる。
　以下に、本発明の詳細を説明する。
用語の説明
　「核酸塩基」は、例えば、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、シトシン、チミン、ウラシルまたはそれらの修飾塩基を挙げることができる。かかる修飾塩基としては、例えば、シュードウラシル、３－メチルウラシル，ジヒドロウラシル、５－アルキルシトシン（例えば、５－メチルシトシン）、５－アルキルウラシル（例えば、５－エチルウラシル）、５－ハロウラシル（５－ブロモウラシル）、６－アザピリミジン、６－アルキルピリミジン（６－メチルウラシル）、２－チオウラシル、４－チオウラシル、４－アセチルシトシン、５－（カルボキシヒドロキシメチル）ウラシル、５’－カルボキシメチルアミノメチル－２－チオウラシル、５－カルボキシメチルアミノメチルウラシル、１－メチルアデニン、１－メチルヒポキサンチン、２，２－ジメチルグアニン、３－メチルシトシン、２－メチルアデニン、２－メチルグアニン、Ｎ６－メチルアデニン、７－メチルグアニン、５－メトキシアミノメチル－２－チオウラシル、５－メチルアミノメチルウラシル、５－メチルカルボニルメチルウラシル、５－メチルオキシウラシル、５－メチル－２－チオウラシル、２－メチルチオ－Ｎ６－イソペンテニルアデニン、ウラシル－５－オキシ酢酸、２－チオシトシン、プリン、２，６－ジアミノプリン、２－アミノプリン、イソグアニン、インドール、イミダゾール、キサンチンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。但し、ＢＰに係る核酸塩基のアミノ基または水酸基は保護されていてもよい。
　「保護されていてもよい核酸塩基」は、保護されていない「核酸塩基」および保護されている「核酸塩基」の両方を包含し、例えば、アミノ基および／または水酸基が保護されていないまたは保護されている、アデニン、グアニン、ヒポキサンチン、シトシン、チミン、ウラシルなどが挙げられる。
　アミノ基の保護基としては、核酸の保護基として使用されるものであれば特に制限されず、具体的には、例えば、ベンゾイル、４－メトキシベンゾイル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、フェニルアセチル、フェノキシアセチル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシアセチル、４－イソプロピルフェノキシアセチル、（ジメチルアミノ）メチレンを挙げることができる。アミノ基の保護基としては、ベンゾイル、アセチル、フェニルアセチル、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシアセチルが好ましい。水酸基の保護基としては、例えば、２－シアノエチル、４－ニトロフェネチル、フェニルスルホニルエチル、メチルスルホニルエチル、トリメチルシリルエチル、置換可能な任意の位置で１～５個の電子吸引性基で置換されていてもよいフェニル、ジフェニルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチルフェニルカルバモイル、１－ピロリジニルカルバモイル、モルホリノカルバモイル、４－（ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシ）ベンジル、４－［（ジメチルアミノ）カルボキシ］ベンジル、４－（フェニルカルボキシ）ベンジルを挙げることができる（例えば、国際公開公報第２００９／０６４４７１Ａ１を参照。）。水酸基の保護基としては、２－シアノエチル、４－ニトロフェネチル、４－（ｔｅｒｔ－ブチルカルボキシ）ベンジルが好ましい。グアニンの６位水酸基の保護基は、２－シアノエチルが好ましい。
　一実施形態において、保護されている核酸塩基としては、例えば以下に示すものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 ［式中、Ｐｇは保護基を示す］。
　より具体的な保護されている核酸塩基の態様としては、アミノ基がベンゾイルで保護されたアデニン（ＡＢｚ）、アミノ基がベンゾイルで保護されたシトシン（ＣＢｚ）、水酸基が２－シアノエチルで保護され、そしてアミノ基がフェノキシアセチルで保護されたグアニン（ＧＣＥ，Ｐａｃ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
　「長鎖アルキル」は、例えば、直鎖状または分枝鎖状の炭素数１０～３００のアルキルを示し、好ましくは直鎖状または分枝鎖状の炭素数１０～１００のアルキルを示し、より好ましくは直鎖状または分枝鎖状の炭素数１０～３０のアルキルを示す。
　「長鎖アルキル－カルボニル」および「長鎖アルキルオキシ」の「長鎖アルキル」部分は、前記「長鎖アルキル」と同じものを挙げることができる。
　「長鎖アルケニル」例えば、直鎖状または分枝鎖状の炭素数１０～３００のアルケニルを示し、好ましくは直鎖状または分枝鎖状の炭素数１０～１００のアルケニルを示し、より好ましくは直鎖状または分枝鎖状の炭素数１０～３０のアルケニルを示す。
　「長鎖アルケニルオキシ」および「長鎖アルケニル－カルボニル」の「長鎖アルケニル」部分は、前記「長鎖アルケニル」と同じものを挙げることができる。
　「ハロゲン」は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
　「５～６員の飽和環状アミノ」としては、例えば、環構成原子として、Ｏ又はＳを１個有していてもよい、Ｎを１個又は２個有する５員～６員の飽和環状アミノ基、具体的には、１－ピロリジニル、１－イミダゾリジニル、ピペリジノ、１－ピペラジニル、１－テトラヒドロピリミジニル、４－モルホリノ、４－チオモルホリノ、１－ホモピペラジニル、オキサゾリジン－３－イルを挙げることができる。
　「Ｃ１－６アルキル」は、直鎖状または分枝鎖状の炭素数１～６のアルキルを示し、具体的には、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシルを挙げることができる。
　「Ｃ１－６アルコキシ」は、直鎖状または分枝鎖状の炭素数１～６のアルコキシを示し、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシを挙げることができる。
　「Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル」の「Ｃ１－６アルコキシ」部分は、前記「Ｃ１－６アルコキシ」と同じものを挙げることができる。
　「ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ」、モノ（塩基性条件下で除去可能な基で置換されているアミノ－Ｃ１－６アルキル）アミノ、ジ（塩基性条件下で除去可能な基で置換されているアミノ－Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル、トリ（Ｃ１－６アルキル）アンモニオ－Ｃ１－６アルキル、モノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、トリ（Ｃ１－６アルキル）アンモニオ、モノ（アミノ－Ｃ１－６アルキル）アミノおよびジ（アミノ－Ｃ１－６アルキル）アミノの「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同じものを挙げることができる。
　「Ｃ２－１０アルキレン」は、直鎖状または分枝鎖状の炭素数２～１０のアルキルから異なる構成炭素原子に結合している１つの水素原子を除去することにより生成される２価の基であり、例えば、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基、ペンチレン基、ヘキシレン基を挙げることができる。かかる「アルキレン」は、置換可能な任意の位置で、１個～１２個のハロゲンで置換されていてもよい。Ｌ１に係る「アルキレン」としては、エチレンが特に好ましい。
　「Ｃ６－１０アリーレン」は、炭素数６～１０の単環式または多環式の芳香族炭化水素から２個の異なる環構成炭素原子に結合している２個の水素原子を除去することにより生成される２価の基であり、例えば、フェニレン、ナフチレンを挙げることができる。かかる「アリーレン」は、置換可能な任意の位置で、１個～６個のハロゲンで置換されていてもよい。Ｌ１に係る「アリーレン」としては、フェニレンが特に好ましい。
　「１，１，３，３－テトラ（Ｃ１－６アルキル）グアニジル」、「Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルキル」「ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ」、「ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル」、「トリ（Ｃ１－６アルキル）アンモニオ」、「トリ（Ｃ１－６アルキル）アンモニオ－Ｃ１－６アルキル」、「塩基性条件下で脱離可能な基で置換されているモノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ」、「塩基性条件下で脱離可能な基で置換されているモノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル」、「モノ（塩基性条件下で脱離可能な基で置換されているアミノ－Ｃ１－６アルキル）アミノ」、「ジ（塩基性条件下で脱離可能な基で置換されているアミノ－Ｃ１－６アルキル）アミノ」の「Ｃ１－６アルキル」部分は、前記「Ｃ１－６アルキル」と同じものを挙げることができる。
　「酸性条件下で除去可能な基」としては、例えば、トリチル、モノメトキシトリチル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ジメトキシトリチルを挙げることができる。
　「塩基性条件下で除去可能な基」としては、例えば、トリフルオロアセチルを挙げることができる。
　「中性条件下で除去可能な基」としては、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドまたは三フッ化水素・トリエチルアミン塩を作用させることによって脱離させることができる基を挙げることができ、例えば、２－シアノエトキシメトキシ、２－シアノエトキシ－２－エトキシ、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルを挙げることができる。
　「ケイ素置換基」としては、例えば、トリフェニルシリル、ジイソプロピルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリルを挙げることができる。
　「アリール」は、例えば、フェニルを挙げることができる。
　「ヘテロアリール」は、例えば、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピラジニル、チエニル、フラニルを挙げることができる。
　「固相担体」としては、一般的に、核酸、ペプチド、ペプチド核酸、糖などの固相合成に使用しうるものであれば、特に問題なく使用することができ、例えば、定孔ガラス（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　ｐｏｒｅ　ｇｌａｓｓ；ＣＰＧ）、オキサリル化－定孔ガラス（例えば、Ｎｕｃｌｅｉｃ　Ａｃｉｄｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．１９，１５２７（１９９１）を参照。）、ＴｅｎｔａＧｅｌ支持体－アミノポリエチレングリコール誘導体化支持体（例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３４，３３７３（１９９３）を参照。）、Ｐｏｒｏｓ－ポリスチレン／ジビニルベンゼンのコポリマー、ポリスチレン系樹脂、ポリアクリルアミド系樹脂を挙げることができる。
　「有機溶媒に溶解する可溶性ポリマー」としては、例えば、架橋のないスチレンポリマーやポリエチレングリコール誘導体を挙げることができる。
　「（有機溶媒に溶解する可溶性ポリマー）－オキシ」および「（有機溶媒に溶解する可溶性ポリマー）－アミノ」の「有機溶媒に溶解する可溶性ポリマー」部分は、前記「有機溶媒に溶解する可溶性ポリマー」と同じものを挙げることができる。
　「架橋のないスチレンポリマー」としては、例えば、ジビニルベンゼンで架橋されていないポリスチレンでポリエチレングリコール等のスペーサーを持つ誘導体（ＴｅｎｔａＧｅｌシリーズ、ＡｒｇｏＧｅｌシリーズ）を挙げることができる。
　「ポリエチレングリコール誘導体」としては、例えば、分子量１００～４００００のポリエチレングリコールで置換基を持つ誘導体等（ＳＵＮＢＲＩＧＨＴ（登録商標）シリーズ）を挙げることができる。
＜伸長反応＞
　本発明の一態様は、式［Ａ－１］の化合物と、式［Ｂ－１］の化合物とを反応させて、式［Ｃ－１］の化合物を得る方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、L'及びｐは、前記と同義である］
であり、そして
　工程（１）：縮合及び
　工程（２）：酸化的アミノ化
を含むことができる。
　本発明の一態様は、
　式［Ａ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 ［式中、ＢＰ、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物と、式［Ｂ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、L'、及びｐは、前記と同義である］
の化合物とを、
　工程（１）：塩基の存在下、リン試薬１、リン試薬２、及びオニウム試薬からなる群より選択される少なくとも一つの縮合剤で処理して、そして
　工程（２）：酸化剤及び有機アミンで処理して、
　式［Ｃ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
を得る方法である。
＜工程（１）：縮合＞
＜工程（１）の縮合剤＞
　本発明の一態様において、前記縮合剤は、リン試薬１、リン試薬２、及びオニウム試薬からなる群より選択される少なくとも一つを使用することができる。
＜工程（１）の縮合剤の具体例＞
　本発明の一態様において、前記縮合剤は、リン試薬１、リン試薬２、及びオニウム試薬からなる群より選択される少なくとも一つを使用することができ、例えば、クロロリン酸ジフェニル、クロロリン酸ビス（２，６－ジメチルフェニル）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド、ＰｙＢｒｏｐ（ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＰｙＢＯＰ（ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム）、ＰｙＣｌｏｐ（クロロトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＰｙＡＯＰ（（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＰｙＮＴＰ（３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール－１－イル－トリス（ピロリジン－１－イル）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＡＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）、ＣＯＭＵ（（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート）、ＨＢＴＵ（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート）、ＢＯＩ（２－（ベンゾトリアゾール－１－イル）オキシ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスファート）、ＤＭＩＮＴＰ（１－（１’，３’－ジメチル－１Ｈ－イミダゾール－２’－イル）－３－ニトロ－１，２，４－トリアゾールヘキサフルオロホスフェート）であり、好ましくは、クロロリン酸ジフェニル、クロロリン酸ビス（２，６－ジメチルフェニル）、ＰｙＢｒｏｐ、ＢＯＩであり、更に好ましくは、クロロリン酸ジフェニル、クロロリン酸ビス（２，６－ジメチルフェニル）、ＰｙＢｒｏｐである。
　本発明の一態様において、リン試薬１は、
　式［Ｐ－２］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
［式中、
　Ｗは、酸素原子または硫黄原子であり；
　Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、場合により置換されている芳香族環－Ｏ－及び場合により置換されている複素環からなる群より選択され、好ましくはフェニル、２，６－ジメチルフェニル及び、２－オキソオキサゾリジドからなる群より選択される］
の化合物であり、好ましくはクロロリン酸ジフェニル、クロロリン酸ビス（２，６－ジメチルフェニル）、及びビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリドから選択される一つであり、更に好ましくはクロロリン酸ジフェニル、クロロリン酸ビス（２，６－ジメチルフェニル）である。
　本発明の一態様において、リン試薬２は、
　式［Ｐ－３］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 ［式中、
　　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、場合により置換されている環状Ｃ１－６アミノ、場合により置換されている芳香族アミノ、場合により置換されている芳香環、及び場合により置換されている複素環－Ｏ－からなる群より選択されるか、或いは、
　　Ｒ１及びＲ２は、それらが結合するリン原子と一緒になって、場合により置換されている環構造を形成し、そしてＲ３及びＲ４は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、場合により置換されている環状Ｃ１－６アミノ、場合により置換されている芳香族アミノ、場合により置換されている芳香環、及び場合により置換されている複素環－Ｏ－からなる群より選択され、
　　好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、場合により置換されている環状Ｃ１－６アミノであり、そしてＲ４は、ハロゲン、場合により置換されている芳香族アミノ、又は場合により置換されている複素環－Ｏ－であり、
　　更に好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、ピロリジルであり、そしてＲ４は、クロロ、ブロモ、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ、７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ、又は３－ニトロ－１，２，４－トリアゾール－１－イルである］の化合物であり、好ましくは、ＰｙＢｒｏｐ、ｐｙＢＯＰ、ＰｙＣｌｏｐ、ＰｙＡＯＰ、ＰｙＮＴＰから選択される一つであり、更に好ましくは、ＰｙＢｒｏｐである。
　本発明の一態様において、オニウム試薬は、
　式［Ｏ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 ［式中、
　　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、場合により置換されている環状Ｃ１－６アミノ、場合により置換されている芳香族アミノ、場合により置換されている芳香環、場合により置換されている複素環－Ｏ－、及び場合により置換されているＣ１－６アルキリデンアミノオキシからなる群より選択されるか、或いは、
　　Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環構造を形成し、そしてＲ３は、ハロゲン、Ｃ１－６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、場合により置換されている環状Ｃ１－６アミノ、場合により置換されている芳香族アミノ、場合により置換されている芳香環、及び場合により置換されている複素環－Ｏ－からなる群より選択され、
　　好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なって、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ及び場合により置換されている環状Ｃ１－６アミノからなる群より選択され、そしてＲ３は、場合により置換されている複素環－Ｏ－、又は場合により置換されているＣ１－６アルキリデンアミノオキシであり、或いは、
　　Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、環構造を形成し、そして場合により置換されている芳香族アミノであり、
　　更に好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、ジメチルアミノであり、Ｒ３は、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）又はＯ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）であり、或いは
　　Ｒ１は、ジメチルアミノであり、Ｒ２は、モルホリノであり、そしてＲ３は、１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシである］の化合物であり、好ましくは、ＨＡＴＵ、ＣＯＭＵ、ＨＢＴＵ、ＢＯＩ、ＤＭＩＮＴＰから選択される一つであり、更に好ましくはでＢＯＩある。
＜工程（１）の塩基＞
　本発明の一態様において、前記塩基は、一級アミン、二級アミン、三級アミン、環状アミン、及び芳香族アミンからなる群より選択される少なくとも一つであり、例えば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ－エチルモルホリン、ピリジン、ルチジン、コリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ，Ｎ－ジメチルイミダゾール又は１－ベンジルイミダゾールであり、好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルイミダゾール、又は１－ベンジルイミダゾールであり、更に好ましくは、ピリジン又はＮ－メチルイミダゾールである。
＜工程（１）の縮合剤と塩基の組み合わせ＞
　本発明の一態様において、前記縮合剤と前記塩基の組み合わせは、特に限定されないが、例えば、クロロリン酸ジフェニルとピリジン、クロロリン酸ジフェニルとＮ－メチルイミダゾール、クロロリン酸ビス（２，６－ジメチルフェニル）とピリジン、クロロリン酸ビス（２，６－ジメチルフェニル）とＮ－メチルイミダゾール、ＰｙＢｒｏＰとピリジン、ＰｙＢｒｏＰとＮ－メチルイミダゾール、ＰｙＢｒｏＰとジイソプロピルエチルアミン、及びＢＯＩとジイソプロピルエチルアミンであり、好ましくは、クロロリン酸ジフェニルとピリジン、クロロリン酸ジフェニルとＮ－メチルイミダゾール、クロロリン酸ビス（２，６－ジメチルフェニル）とピリジン、クロロリン酸ビス（２，６－ジメチルフェニル）とＮ－メチルイミダゾール、ＰｙＢｒｏＰとピリジン、ＰｙＢｒｏＰとＮ－メチルイミダゾール、ＰｙＢｒｏＰとジイソプロピルエチルアミン、更に好ましくは、クロロリン酸ジフェニルとピリジン、クロロリン酸ジフェニルとＮ－メチルイミダゾール、クロロリン酸ビス（２，６－ジメチルフェニル）とＮ－メチルイミダゾール、ＰｙＢｒｏＰとＮ－メチルイミダゾール、ＰｙＢｒｏＰとジイソプロピルエチルアミンである。
＜工程（１）の縮合剤の使用量＞
　本発明の一態様において、前記縮合剤を、前記式［Ｂ－１］の化合物に対して、例えば、０．５～１００モル当量、好ましくは、１～５０モル当量、更に好ましくは、２～２０モル当量の範囲内で使用することができる。
＜工程（１）の塩基の使用量＞
　本発明の一態様において、前記塩基を、前記式［Ａ－１］の化合物に対して、例えば、１～１００モル当量、好ましくは、２～５０モル当量、更に好ましくは、２～４０モル当量の範囲内で使用することができる。
＜工程（１）の反応溶媒＞
　本発明の一態様において、前記工程（１）において使用される溶媒は、特に限定されることなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチルからなる群より選択される少なくとも一つを使用することができる。
＜工程（１）の反応温度＞
　本発明の一態様において、前記工程（１）の反応温度は、特に限定されることなく、例えば、－１０～８０℃、好ましくは、０～６０℃、更に好ましくは、１０～４０℃である。
＜工程（１）の反応時間＞
　本発明の一態様において、前記工程（１）の反応時間は、特に限定されることなく、例えば、１分～１２時間、好ましくは、２分～４時間、更に好ましくは、５分～２時間である。
＜（２）：酸化的アミノ化＞
＜工程（２）の酸化剤＞
　本発明の一態様において、前記酸化剤は、リン原子を酸化することができれば、特に限定されることなく、例えば、ヨウ素、四塩化炭素であり、好ましくは、ヨウ素のジクロロメタン溶液、ヨウ素のクロロホルム溶液、ヨウ素のテトラヒドロフラン溶液であり、更に好ましくは、ヨウ素のテトラヒドロフラン溶液である。
＜工程（２）の酸化剤の使用量＞
　本発明の一態様において、前記縮合剤を、前記式［Ｂ－１］の化合物に対して、例えば、０．５～１００モル当量、好ましくは、１～５０モル当量、更に好ましくは、２～１０モル当量の範囲内で使用することができる。
＜工程（２）の有機アミン＞
　本発明の一態様において、前記有機アミンは、特に限定されることなく、例えば、一級アミン、二級アミン、三級アミン、環状アミン、及び芳香族アミンからなる群より選択される少なくとも一つであり、例えば、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピぺリジン、ピロリジン、Ｎ－メチルピペラジン、又はモルホリンであり、好ましくは、ジメチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピぺリジン、ピロリジンであり、更に好ましくは、ジメチルアミンである。
＜工程（２）の有機アミンの使用量＞
　本発明の一態様において、前記有機アミンを、前記式［Ｂ－１］の化合物に対して、例えば、１～２００モル当量、好ましくは、２～１００モル当量、更に好ましくは、２～５０モル当量の範囲内で使用することができる。
＜工程（２）の反応溶媒＞
　本発明の一態様において、前記工程（２）において使用される溶媒は、特に限定されることなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチルからなる群より選択される少なくとも一つを使用することができる。
＜工程（２）の反応温度＞
　本発明の一態様において、前記工程（２）の反応温度は、特に限定されることなく、例えば、－１０～８０℃、好ましくは、０～６０℃、更に好ましくは、０～４０℃である。
＜工程（２）の反応時間＞
　本発明の一態様において、前記工程（１）の反応時間は、特に限定されることなく、例えば、１分～４時間、好ましくは、２分～２時間、更に好ましくは、２分～１時間である。
　＜式［Ａ－１］の化合物＞
　＜式［Ａ－１］の化合物の合成＞
　本発明の一態様は、式［Ａ－１－０］の化合物より、式［Ａ－１］の化合物を得る方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、及びｎは、前記と同義である上記の通りであり、そして
　ｎは、１～５０の整数、好ましくは１～３０の整数、更に好ましくは１～２５の整数、最も好ましくは１～１５の整数である］を含む。
　式［Ａ－１－０］の化合物は、当該技術分野で公知の方法を使用して合成してもよい。
　＜式［Ｂ－１］の化合物＞
　本発明の一態様は、ｐ＝１である、式［Ｂ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 の化合物、例えば、以下の表１に記載の化合物を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
＜式［Ｂ－１］の化合物を得る方法＞
　本発明の一態様は、式［Ｂ－１－０］の化合物より、式［Ｂ－１］の化合物を得る方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、L'、及びｐは、前記と同義である］
であり、そして
　工程（１）：ホスホネート化
　工程（２）：加水分解、及び
　場合により工程（３）：イオン交換
を含むことができる。
　式［Ｂ－１－０］の化合物は、当該技術分野で公知の方法を使用して合成してもよい。
　ｐ＝１である、式［Ｂ－１－０］の化合物の具体例としては、例えば、以下の表３に記載の化合物を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
＜工程（１）：ホスホネート化＞
　本発明の一態様は、
　式［Ｂ－１－０］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を、
　式［Ｐ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 ［式中、Ｗは、酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｈ、場合により置換されているＣ１－６アルキル、場合により置換されているフェニル、ＰＨ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群より選択される］
の化合物及び塩基で処理して、
　式［Ｂ－１’－０］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、及びｐは、前記と同義である］
の化合物とする工程を含む。
＜工程（１）のホスホニル化試薬＞
　本発明の一態様において、式［Ｐ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 ［式中、Ｗは、上記の通りであり、そしてＲ１及びＲ２は、同一又は異なって、Ｈ、場合により置換されているＣ１－６アルキル、場合により置換されているフェニル、ＰＨ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群より選択され、好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、場合により置換されているＣ１－６アルキル、又は場合により置換されているフェニルであり、Ｒ２は、場合により置換されているＣ１－６アルキル、又は場合により置換されているフェニル、又はＰＨ（＝Ｏ）－ＯＨであり、更に好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、フェニルである。］
の化合物は、好ましくは、亜リン酸ジフェニル、亜リン酸、ビス（１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－イル）ホスホナート、又はジホスホン酸であり、更に好ましくは、亜リン酸ジフェニルである。
＜工程（１）の塩基＞
　本発明の一態様において、前記塩基は、一級アミン、二級アミン、三級アミン、環状アミン、及び芳香族アミンからなる群より選択される少なくとも一つであり、例えば、Ｎ－エチルモルホリン、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ－メチルイミダゾールであり、好ましくは、Ｎ－エチルモルホリン又はピリジンであり、更に好ましくは、Ｎ－エチルモルホリンである。
＜工程（１）のホスホニル化試薬と塩基の組み合わせ＞
　本発明の一態様において、前記ホスホニル化試薬と前記塩基の組み合わせは、特に限定されないが、例えば、亜リン酸ジフェニルとＮ－エチルモルホリン、亜リン酸ジフェニルとピリジン、亜リン酸ジフェニルとＮ－メチルイミダゾール、亜リン酸とピリジンであり、好ましくは、亜リン酸ジフェニルとＮ－エチルモルホリン、亜リン酸ジフェニルとピリジンであり、更に好ましくは、亜リン酸ジフェニルとＮ－エチルモルホリンである。
＜工程（１）のホスホニル化試薬の使用量＞
　本発明の一態様において、前記式［Ｐ－１］の化合物を、前記式［Ｂ－１－０］の化合物に対して、例えば、１～１００モル当量、好ましくは、１～４０モル当量、更に好ましくは、２～２０モル当量の範囲内で使用することができる。
＜工程（１）の塩基の使用量＞
　本発明の一態様において、前記塩基を、前記式［Ｂ－１－０］の化合物に対して、例えば、１～１００モル当量、好ましくは、１～４０モル当量、更に好ましくは、４～４０モル当量の範囲内で使用することができる。
＜工程（１）の反応溶媒＞
　本発明の一態様において、前記工程（１）において使用される溶媒は、特に限定されることなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチルからなる群より選択される少なくとも一つを使用することができる。
＜工程（１）の反応温度＞
　本発明の一態様において、前記工程（１）の反応温度は、特に限定されることなく、例えば、―１０～６０℃、好ましくは、０～５０℃、更に好ましくは２０～５０℃である。
＜工程（１）の反応時間＞
　本発明の一態様において、前記工程（１）の反応時間は、特に限定されることなく、例えば、５分～２４時間、好ましくは、１０分～１８時間、更に好ましくは３０分～１２時間である。
＜工程（２）：加水分解＞
　本発明の一態様は、
　式［Ｂ－１’－０］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を、
　加水分解溶液で処理して、
　式［Ｂ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、及びｐは、前記と同義であり、Ｌ’は、ＯＨ、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（脂肪族アミン）、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（環状アミン）、又は－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（芳香族アミン）である］
の化合物を得る工程を含む。
　本発明の一態様において、式［Ｂ－１］中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、及びｐは、前記と同義であり、Ｌ’が、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（脂肪族アミン）、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（環状アミン）、又は－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（芳香族アミン）であるとき、式［Ｂ－１］の化合物は、その脂肪族アミン塩、環状アミン塩、又は芳香族アミン塩であり、例えば、式［Ｂ－１］の化合物［ここで、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、及びｐは、前記と同義であり、Ｌ’が－ＯＨである］が、脂肪族アミン、環状アミン、又は芳香族アミンと形成する塩である。
　本発明の一態様において、式［Ｂ－１］中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、及びｐは、前記と同義であり、Ｌ’は、好ましくは－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（Ｃ１－６アルキル）３又は－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（環状アミン）であり、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（Ｃ１－６アルキル）３は、例えば－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（ＣＨ２ＣＨ３）３であり、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（環状アミン）は、例えば－Ｏ－（ＨＤＢＵ）＋であり、ＤＢＵは、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エンである。
＜工程（２）の加水分解溶液＞
　本発明の一態様において、前記加水分解溶液は、例えば、脂肪族アミン（一級アミン、二級アミン、三級アミン）、環状アミン、及び芳香族アミンからなる群より選択される少なくとも一つの塩基を含む水溶液である。ここで、脂肪族アミンは、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、環状アミンは、例えば、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン）、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、Ｎ－メチルモルホリン等が挙げられ、芳香族アミンは、例えば、ピリジン、イミダゾール、Ｎ－メチルイミダゾール等が挙げられる。
　本発明の一態様において、前記加水分解溶液は、例えば、トリエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン、Ｎ－メチルイミダゾール、Ｎ－メチルモルホリンからなる群より選択される少なくとも一つの塩基を含む水溶液であり、好ましくは前記塩基及び二酸化炭素が溶解した水溶液であり、更に好ましくは、炭酸水素トリエチルアンモニウム水溶液又は炭酸水素ジアザビシクロウンデセン水溶液である。
＜工程（２）の加水分解溶液の使用量＞
　本発明の一態様において、前記加水分解溶液は、前記式［Ｂ－１’－０］の化合物に対して、例えば、１～１００モル当量、好ましくは、１～５０モル当量、更に好ましくは、２～２０モル当量の範囲内で使用することができる。
＜工程（２）の反応溶媒＞
　本発明の一態様において、前記工程（２）において使用される溶媒は、特に限定されることなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチルからなる群より選択される少なくとも一つを使用することができる。
＜工程（２）の反応温度＞
　本発明の一態様において、前記工程（２）の反応温度は、特に限定されることなく、例えば、－１０～６０℃、好ましくは０～４０℃、更に好ましくは０～３０℃である。
＜工程（２）の反応時間＞
　本発明の一態様において、前記工程（２）の反応時間は、特に限定されることなく、例えば、１分～２４時間、好ましくは１０分～１２時間、更に好ましくは１０分～２時間である。
＜工程（３）：イオン交換＞
　本発明の一態様は、
　式［Ｂ－１’－０］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｒ１、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を、加水分解溶液で処理して、
　式［Ｂ－１’］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、及びｐは、前記と同義であり、Ｌ’’は、Ｏ－Ｎ＋Ｈ（Ｃ１－６アルキル）３である］
の化合物を、更に、加水分解溶液で処理して、
式［Ｂ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、及びｐは、前記と同義であり、Ｌ’は、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（環状アミン）であり、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（環状アミン）は、例えば－Ｏ－（ＨＤＢＵ）＋である］
の化合物を得る工程を含む。
＜工程（３）の加水分解溶液＞
　本発明の一態様において、前記加水分解溶液は、例えば、環状アミンを含む水溶液であり、好ましくは、環状アミン及び二酸化炭素が溶解した水溶液であり、更に好ましくは、炭酸水素ジアザビシクロウンデセン水溶液である。
＜工程（３）の加水分解溶液の使用量＞
　本発明の一態様において、前記加水分解溶液は、前記式［Ｂ－１’－０］の化合物又は前記式［Ｂ－１’］の化合物に対して、例えば、１～５０モル当量、好ましくは、１～５０モル当量、更に好ましくは、２～２０モル当量の範囲内で使用することができる。
＜工程（３）の反応溶媒＞
　本発明の一態様において、前記工程（３）において使用される溶媒は、特に限定されることなく、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチルからなる群より選択される少なくとも一つを使用することができる。
＜工程（３）の反応温度＞
　本発明の一態様において、前記工程（３）の反応温度は、特に限定されることなく、例えば、－１０～６０℃、好ましくは０～４０℃、更に好ましくは０～３０℃である。
＜工程（３）の反応時間＞
　本発明の一態様において、前記工程（３）の反応時間は、特に限定されることなく、例えば、１分～２４時間、好ましくは１０分～１２時間、更に好ましくは１０分～２時間である。
＜化合物［Ｃ－１］の分子内のＱ１の除去方法＞
　本発明の一態様は、式［Ｃ－１］の化合物より、Ｑ１を除去して、式［Ｃ－０－１］の化合物を得る方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 ［式中、ＢＰ、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義であり、Ｑ１は酸性条件下で脱離可能な基であり、好ましくは、トリチル、モノメトキシトリチル、またはジメトキシトリチルであり、更に好ましくは、トリチルまたはジメトキシトリチルであり、最も好ましくは、トリチルである］を含む。
　本発明の一態様は、式［Ｃ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を、酸のみ、又は酸及びスカベンジャーで処理して、
　式［Ｃ－０－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 ［式中、ＢＰ、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を得る工程を含む。
＜前記の酸：Ｑ１除去試薬＞
　本発明の一態様において、前記の酸は、当該技術分野において通常使用される酸であれば特に限定されず、例えば、トリフルオロ酢酸、シアノピリジントリフルオロ酢酸塩、トリエチルアミントリフルオロ酢酸塩、シアノ酢酸、トリクロロ酢酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、塩酸を挙げることができる。これら酸を使用する際には、塩基（例えば、トリエチルアミン）と組み合わせて、酸性度を調整して使用してもよい。
　本発明の一態様において、前記の酸は、例えば、市販の核酸合成用のデブロック溶液［例えば、デブロッキング溶液－１，３ｗ／ｖ％トリクロロ酢酸／ジクロロメタン溶液（富士フイルム和光純薬株式会社製）、Ｄｅｂｌｏｃｋｉｎｇ　Ｍｉｘ　３％　ジクロロ酢酸／ジクロロメタン溶液（グレンリサーチ社製）］を使用することができる。
＜前記の酸：Ｑ１除去試薬の使用量＞
　本発明の一態様において、前記酸は、前記式［C－１］の化合物に対して、例えば、１～５００モル当量、好ましくは２～２００モル当量、更に好ましくは２～５０モル当量の範囲内で使用することができる。
＜前記の酸：Ｑ１除去試薬の使用量＞
　本発明の一態様において、前記酸は、反応溶媒を用いて、例えば、１％～８０％の範囲内の濃度になるように希釈することが適当であり、２％～５０％の範囲内の濃度になるように希釈することが好ましい。
＜前記のＱ１除去の反応溶媒＞
　本発明の一態様において、前記＜Ｑ１除去＞において使用される溶媒は、当該技術分野において通常使用される溶媒であれば特に限定されず、溶媒を単一で使用してもよく、また二つ以上の溶媒を混合して使用してもよい。
　本発明の一態様において、前記＜Ｑ１除去＞において使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン等の脂肪族系溶媒、ハロゲン系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　本発明の一態様において、前記＜Ｑ１除去＞において使用される溶媒は、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，１－ジクロロエタン、１，２－ジクロロエタン、１，１，２－トリクロロエタン、１，２－ジクロロエチレン、２，２，２－トリフルオロエタノールまたはそれらの混合溶媒であり、好ましくは、クロロホルム、ジクロロメタン、及び２，２，２－トリフルオロエタノールからなる群より選択される一つである。
＜前記のスカベンジャー：Ｑ１除去試薬＞
　本発明の一態様において、前記スカベンジャーは、例えば、エタノール、トリイソプロピルシラン、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ピロール、インドール、２，２，２－トリフルオロエタノール、メタノール、アニソール、メルカプトエタノール、チオアニソールを挙げることができ、好ましくは、エタノール、トリイソプロピルシラン、及び２，２，２－トリフルオロエタノールからなる群より選択される一つである。
＜前記のスカベンジャー：Ｑ１除去試薬の使用量＞
　本発明の一態様において、前記スカベンジャーは、前記式［C－１］の化合物に対して、例えば、１～１００モル当量、好ましくは１～５０モル当量、更に好ましくは１～２０モル当量の範囲内で使用することができる。
＜前記Ｑ１除去の反応温度＞
　本発明の一態様において、前記＜Ｑ１除去＞の反応温度は、特に限定されることなく、例えば、－１０～４０℃、好ましくは、０～３０℃、更に好ましくは、０～２５℃である。
＜前記Ｑ１除去の反応時間＞
　本発明の一態様において、前記＜Ｑ１除去＞の反応時間は、特に限定されることなく、例えば、１分～２４時間、好ましくは、１０分～６時間、更に好ましくは、１０分～２時間である。
　本発明の一態様において、化合物［Ｃ－０－１］を製造する方法において、化合物［Ａ－１］と化合物［Ｂ－１］とを縮合反応に付すことで製造される化合物［Ｃ－１］を含む反応混合物に酸を含む溶液を添加することにより、Ｑ１の脱離反応を同一系内で本連続反応として実施することができる。
　本発明の一態様において、本連続反応において使用しうる溶媒は、当該技術分野において通常使用される溶媒であれば特に限定されず、溶媒を単一で使用してもよく、また二つ以上の溶媒を混合して使用してもよい。
　本発明の一態様において、本連続反応において使用しうる溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン等の脂肪族系溶媒、ハロゲン系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は混合して使用してもよい。
　本発明の一態様は、式［A－０］の化合物より、Ｑ１を除去して、式［A－１］の化合物を得る方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 ［式中、ＢＰ、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である、Ｑ１は酸性条件下で脱離可能な基であり、好ましくは、トリチル、モノメトキシトリチル、またはジメトキシトリチルであり、更に好ましくは、トリチルまたはジメトキシトリチルであり、最も好ましくは、トリチルである］を含む。
　本発明の一態様は、式［Ａ－０］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、及びｎは、前記と同義である］
の化合物を、酸のみ、又は酸及びスカベンジャーで処理して、
　式［Ａ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 ［式中、ＢＰ、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、及びｎは、前記と同義である］
の化合物を得る工程を含む。
　本発明の一態様において、式［A－０］の化合物よりＱ１を除去して、式［A－１］の化合物を得る工程は、前記「化合物［Ｃ－１］の分子内のＱ１の除去方法」に記載した「酸」、「酸の使用量」、「スカベンジャー」、「スカベンジャーの使用量」、「反応溶媒」、「反応時間」、「反応温度」と同じものを使用することができる。
＜水酸基の保護基の除去＞
　本発明の一態様は、式［Ｃ－１］の化合物より、Ｇ－Ｔを除去して、式［Ｃ－０－２］の化合物を得る方法：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
を含む。
　本発明の一態様は、式［Ｃ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、及びｐは、前記と同義であり、
　Ｇは、
（１）ケイ素置換基、
（２）場合により置換されているC１－１８アルキル－カルボニル、場合により置換されているC１－１８アルコキシ－カルボニル、長鎖アルキル－カルボニル、または長鎖アルコキシ－カルボニル、
（３）１個～５個の、長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンゾイル、或いは
（４）次の一般式［７］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 （式中、
　　＊はＴとの結合位置を表し；
　　Ｚは
（１）（有機溶媒に溶解する可溶性ポリマー）－オキシ、
（２）（有機溶媒に溶解する可溶性ポリマー）－アミノ、
（３）長鎖アルキルオキシ、１個～５個の長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンゾイル、または１個～５個の長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンジル、
（４）固相担体、或いは
（５）次の一般式［８Ａ］～［８Ｎ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 （式中、
　　　＊はＬとの結合位置を表し；
　　　ｊは０～４の整数を表し；
　　　ｋは０～５の整数を表し；
　　　Ｒ８ａは水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；
　　　Ｒ８ｂは、それぞれ同一または異なって、長鎖アルキルを表し；
　　　Ｒ８ｃは、それぞれ同一または異なって、次の一般式［９Ａ］～［９Ｅ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 （式中、
　　　　＊は結合位置を表し；および
　　　　Ｒ９は長鎖アルキルおよび／または長鎖アルケニルを表す。）
で表される置換基を表し；
　　　Ｒ８ｄは、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン、１個～１３個のハロゲンで置換されていてもよい長鎖アルキルまたは１個～１３個のハロゲンで置換されていてもよい長鎖アルキルオキシを表し； 
　　　Ｒ８ｅは
（１）長鎖アルキル、
（２）長鎖アルキル－カルボニルまたは
（３）１個～５個の、長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンゾイルを表し；および
　　　Ｒ８ｆは、
（１）長鎖アルキル、
（２）長鎖アルキル－カルボニルまたは
（３）長鎖アルケニル－カルボニルを表す。）
で表される置換基を表し；および
　　Ｌは一般式［１０］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 （式中、
　　　＊はＺとの結合位置を表し；
　　　＊＊はＴとの結合位置を表し；および
　　　Ｌ１は置換されていてもよいＣ２－１０アルキレンまたは置換されていてもよいＣ６－１０アリーレンを表すか、又は一般式［１０－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 （式中、
　　　＊はＺとの結合位置を表し；
　　　＊＊はＴとの結合位置を表し；および
　　　Ｌ１は置換されていてもよいＣ１－１０アルキレンまたは置換されていてもよいＣ６－１０アリーレンを表す。）
で表される置換基を表す。）
で表される置換基を表し；
　ｎは、１～５０の整数を表し；および
　Ｔは、単結合または次の一般式［１１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 （式中、
　　ＸおよびＷは、前記と同義であり；
　　＊は上記一般式［４ａ］～［４ｄ］の＊＊O、＊Oまたは＊Ｎとの結合位置を表し；
　　＊＊はＧとの結合位置を表し；および
　　ｑは０～１０の整数を表す。）
で表される置換基を表すが、Ｇがケイ素置換基である場合、Ｔは単結合である。］
の化合物を、水酸基の保護基の除去条件で処理して、
　式［Ｃ－０－２］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
の化合物を得る工程を含む。
　本発明の一態様において、式［Ｃ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、及びｐは、前記と同義であり、
　Ｇは、
（１）ケイ素置換基、
（２）場合により置換されているC１－１８アルキル－カルボニル、場合により置換されているC１－１８アルコキシ－カルボニル、長鎖アルキル－カルボニル、または長鎖アルコキシ－カルボニル、或いは
（３）１個～５個の、長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンゾイルであり、
　ｎは、１～５０の整数を表し；および
　Ｔは、単結合である。］
の化合物である。
　本発明の一態様において、式［Ｃ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、及びｐは、前記と同義であり、
　Ｇは、
（４）次の一般式［７］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 （式中、
　　＊はＴとの結合位置を表し；
　　Ｚは
（３）長鎖アルキルオキシ、１個～５個の長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンゾイル、または１個～５個の長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンジル、
（４）固相担体、或いは
（５）次の一般式［８Ａ］、［８Ｂ］、［８Ｅ］、［８Ｆ］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 （式中、
　　　＊はＬとの結合位置を表し；
　　　Ｒ８ａは水素原子またはＣ１－６アルキルを表し；
　　　Ｒ８ｂは、それぞれ同一または異なって、長鎖アルキルを表し；
　　　Ｒ８ｅは
（１）長鎖アルキル、
（２）長鎖アルキル－カルボニルまたは
（３）１個～５個の、長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンゾイルを表す。）
で表される置換基を表し；および
　　Ｌは一般式［１０］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 （式中、
　　　＊はＺとの結合位置を表し；
　　　＊＊はＴとの結合位置を表し；および
　　　Ｌ１は置換されていてもよいＣ２－１０アルキレンまたは置換されていてもよいＣ６－１０アリーレンを表すか、又は一般式［１０－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
 （式中、
　　　＊はＺとの結合位置を表し；
　　　＊＊はＴとの結合位置を表し；および
　　　Ｌ１は置換されていてもよいＣ１－１０アルキレンまたは置換されていてもよいＣ６－１０アリーレンを表す。）
で表される置換基を表す。）
で表される置換基を表し；
　ｎは、１～５０の整数を表し；および
　Ｔは、単結合または次の一般式［１１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
 （式中、
　　ＸおよびＷは、前記と同義であり；
　　＊は上記一般式［４ａ］～［４ｄ］の＊＊O、＊Oまたは＊Ｎとの結合位置を表し；
　　＊＊はＧとの結合位置を表し；および
　　ｑは０～１０の整数を表す。）
で表される置換基を表すが、Ｇがケイ素置換基である場合、Ｔは単結合である。］
の化合物である。
　本発明の一態様において、式［Ｃ－１］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
 ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、ｎ、及びｐは、前記と同義であり、
　Ｇは、下記の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
 ［式中、
　　＊はＴとの結合位置を表す。］からなる群より選択され；
　　Ｔが単結合である。］
の化合物である。
＜前記の水酸基の保護基の除去条件＞
　本発明の一態様において、水酸基の保護基の除去条件は、前記式［Ｃ－１］の化合物中の保護基の種類または性質に応じて選択することができ、水酸基の保護基の除去により、前記式［Ｃ－０－２］の化合物を得ることができる。
　本発明の一態様において、水酸基の保護基の除去条件は、例えば、「Ｇｒｅｅｎ’ｓ　ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ｉｎ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，第４版、２００６年」に記載されている水酸基の保護基の脱保護条件である。
　本発明の一態様において、水酸基の保護基は、Ｇが、（１）前記ケイ素置換基であり、そしてＴが単結合である場合であり、該水酸基の保護基の除去条件は、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドで処理することである。
　本発明の一態様において、水酸基の保護基は、Ｇが、
　　（２）場合により置換されているC１－１８アルキル－カルボニル、場合により置換されているC１－１８アルコキシ－カルボニル、長鎖アルキル－カルボニル、または長鎖アルコキシ－カルボニルであるか、或いは
　　（３）１個～５個の長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンゾイルであり、そしてＴが単結合である場合であり、該水酸基の保護基の除去条件は、例えば、ナトリウムメトキシドで処理することである。
　本発明の一態様において、Ｇが、
　　（４）前記一般式［７］：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
 （式中、Ｚ、Ｌ、及び＊は上記の通りである）の置換基であり、そしてＴが単結合である場合、水酸基の保護基の除去条件は、例えば、（１）アンモニア水、（２）アンモニア水／エタノールまたは（３）アンモニア水とメチルアミン水溶液の混合溶液で処理することである。
＜前記の水酸基の保護基の除去条件：試薬の使用量＞
　本発明の一態様において、試薬は、前記式［C－１］の化合物に対して、例えば、１～２００モル当量、好ましくは、２～１００モル当量、更に好ましくは、２～５０モル当量の範囲内で使用することができる。
＜前記の水酸基の保護基の除去条件：反応溶媒＞
　本発明の一態様において、前記＜水酸基の保護基の除去＞において使用される溶媒は、当該技術分野において通常使用される溶媒であれば特に限定されず、溶媒を単一で使用してもよく、また二つ以上の溶媒を混合して使用してもよい。
　本発明の一態様において、前記＜水酸基の保護基の除去＞において使用される溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン、オクタン、ノナン、シクロヘキサン等の脂肪族系溶媒、ハロゲン系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は混合して使用してもよい。
＜前記の水酸基の保護基の除去条件：反応温度＞
　本発明の一態様において、前記＜水酸基の保護基の除去＞の反応温度は、特に限定されることなく、例えば、０～８０℃、好ましくは、１０～６０℃、更に好ましくは、２０～４０℃である。
＜前記の水酸基の保護基の除去条件：反応時間＞
　本発明の一態様において、前記＜Ｑ１除去＞の反応時間は、特に限定されることなく、例えば、１０分～２４時間、好ましくは、１０分～１２時間、更に好ましくは、３０分～６時間である。
＜最終脱保護、核酸化合物の単離工程について＞
　化合物［Ｃ－１］がその分子内に保護基を有する場合には、保護基の種類または性質に応じた脱保護処理を実施することにより、全ての保護基が脱離された化合物を製造することができる。例えば、「Ｇｒｅｅｎ’ｓ　ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ　ＧＲＯＵＰＳ　ｉｎ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ，第４版、２００６年」に記載されている脱保護方法に従い、化合物が有する全ての保護基を除去することができる。具体的には、例えば、（１）アンモニア水、（２）アンモニア水／エタノールまたは（３）アンモニア水とメチルアミン水溶液の混合溶液で処理することにより、化合物［Ｃ－１］がその分子内に有する置換基［６］および核酸塩基のアミノ基または水酸基の保護基を除去することができる。
　また、例えば、前記「化合物［Ｃ－１］の分子内のＱ１の脱離方法」に記載した「酸」と同じもの、または塩酸もしくは酢酸を適当な溶媒で希釈した溶液で処理することにより、化合物［Ｃ－１］の３’末端側のヌクレオシドの３’位のアミノ基の保護基に置換されている酸性条件下で除去可能な基を除去することができる。
＜精製分離工程について＞
　化合物［Ｃ－１］が有する全ての保護基が除去された化合物は、反応混合物から通常の分離精製手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、遠心分離、再結晶、Ｃ８からＣ１８の逆相カラムクロマトグラフィー、陽イオン交換カラムクロマトグラフィー、陰イオン交換カラムクロマトグラフィー、ゲルろ過カラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー、透析、限界ろ過などの手段を単独または組み合わせて用いることによって単離することができる（例えば、国際公開公報第１９９１／０９０３３Ａ１を参照。）。
　逆相クロマトグラフィーを用いて所望の化合物を精製する場合には、溶出溶媒として、例えば２０ｍＭのトリエチルアミン／酢酸緩衝液とアセトニトリルの混合溶液を使用することができる。
　また、イオン交換クロマトグラフィーを用いて所望の化合物を精製する場合には、例えば、１Ｍの食塩水と１０ｍＭの水酸化ナトリウム水溶液の混合溶液または５０ｍＭのリン酸緩衝液の０．３Ｍの食塩水を使用することができる。
　以下に、参考例、参考例、比較例および試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。化合物名はソフトウェア（ChemDraw又はBIOVIA Draw）を使用して発生させた。
　なお、「変換収率（％）」とは原料が目的物に変換された割合を意味し、｛高速液体クロマトグラフィー（以下、「ＨＰＬＣ」という。）で検出された目的物に対応するピーク面積（％）｝÷｛ＨＰＬＣで検出された原料に対応するピーク面積（％）＋ＨＰＬＣで検出された目的物に対応するピーク面積（％）｝×１００」で算出される。
　ＨＰＬＣの条件：
生成物は０．５ｍｇをアセトニトリルまたは２０％水／アセトニトリルに溶解し、以下の条件でＨＰＬＣ分析を行ない、変換効率は、ＨＰＬＣにてＵＶ＝２６４ｎｍでの吸収によって得られるピーク面積の積分値を用いることにより算出した。
＜ＯＤＳ条件１＞
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（２．５μｍ，４．６×５０ｍｍ），６０℃
検出波長：２６４ｎｍ
移動相Ａ：２０ｍＭ　ＡｃＯＮＨ４ａｑ．
移動相Ｂ：ＭｅＣＮ
流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ
グラジェント：４０－９５％Ｂ（０－１５ｍｉｎ）９５％Ｂ（１５－２４ｍｉｎ）４０％Ｂ（２４－３０ｍｉｎ）
＜ＯＤＳ条件２＞
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ８（５μｍ，４．６×７５ｍｍ），６０℃
検出波長：２６４ｎｍ
移動相Ａ：５０ｍＭ　ＴＥＡＡａｑ
移動相Ｂ：ＭｅＯＨ
流速：０．７５ｍＬ／ｍｉｎ
グラジェント：７０－９５％Ｂ（０－２０ｍｉｎ）９５％Ｂ（２０－２６ｍｉｎ）７５％Ｂ（２６－３５ｍｉｎ）
＜ＬＣ／ＭＳ条件１＞
使用機器　超高速流体クロマトグラフＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（ｗａｔｅｒｓ）
　　　　　四重極飛行時間型質量分析計ＳＹＮＡＰＴ－ＭＳ（ｗａｔｅｒｓ）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　１．７μｍ，２．１×５０ｍｍ（ｗａｔｅｒｓ）
温度：５０℃
流速：０．２ｍＬ／ｍｉｎ
移動相A：１０ｍＭアンモニア水
移動相B：ＭｅＣＮ
グラジェント：５０－９５％Ｂ（４ｍｉｎ）
検出器１：ＵＶ２６４ｎｍ
検出器２：四重極飛行時間型質量分析計
イオン化法：ＥＳＩ＋
測定範囲：１００－２０００ｍ／ｚ
＜ＬＣ／ＭＳ条件２＞
使用機器　超高速流体クロマトグラフＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ（ｗａｔｅｒｓ）
　　　　　四重極飛行時間型質量分析計ＳＹＮＡＰＴ－ＭＳ（ｗａｔｅｒｓ）
Ｃｏｌｕｍｎ：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８　１．７μｍ，２．１×５０ｍｍ（ｗａｔｅｒｓ）
温度：５０℃
流速：０．２ｍＬ／ｍｉｎ
移動相A：１０ｍＭアンモニア水
移動相B：ＭｅＯＨ
グラジェント：７０－９５％Ｂ（４ｍｉｎ）
検出器１：ＵＶ２６４ｎｍ
検出器２：四重極飛行時間型質量分析計
イオン化法：ＥＳＩ＋
測定範囲：１００－２０００ｍ／ｚ
＜ＬＣ／ＭＳ条件３＞
使用機器　Ａｇｉｌｅｎｔ６１００シリーズシングル四重極ＬＣ／ＭＳシステム（Ａｇｉｌｅｎｔ）
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｗａｔｅｒｓ　ＸＢｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（３．５μｍ，４．６×１５０ｍｍ）
温度：３５℃
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ
移動相A：２０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液
移動相B：ＭｅＣＮ
グラジェント：２０－９９％Ｂ（１５ｍｉｎ）
検出器１：ＵＶ２６４ｎｍ
検出器２：四重極飛行時間型質量分析計
イオン化法：ＥＳＩ＋
測定範囲：２５０－３０００ｍ／ｚ
　参考例１
４－（オクタデシルアミノ）－４－オキソブタン酸［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル］メチル（以下、「Ｇ１－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦ」という。）
工程１　４－（オクタデシルアミノ）－４－オキソブタン酸（以下、「Ｇ１－ｓｕｃ」という。）の製造
　オクタデカン－１－アミン（２１．９４ｇ）のジクロロメタン（５００ｍＬ）溶液中に、無水コハク酸（８．９６ｇ，１．１ｅｑ）とトリエチルアミン（１７ｍＬ，１．５ｅｑ．）を加え、室温で７時間撹拌した。減圧濃縮し、残渣にアセトン１５０ｍＬ加え、１６時間攪拌した。沈殿物を吸引ろ過し、アセトンで洗浄（４００ｍＬ）後、３０℃で３時間減圧乾燥し、Ｇ１－ｓｕｃ（２９．１ｇ，９６．６％）を白色粉体として得た。
工程２　４－（オクタデシルアミノ）－４－オキソブタン酸［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル］メチル（以下、「Ｇ１－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦ」という。）の製造
　Ｇ１－ｓｕｃ（１４．４ｇ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８．５６ｇ，１．２ｅｑ．）を加えて室温で撹拌した。その後、１－（（２Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）－５－メチルピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（以下、「ｍｏｒＴ－ＯＨ」という。）（１８ｇ，１．０ｅｑ．）および４－（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）ピリジン４．５７ｇを加えて、７０℃湯浴上で１時間撹拌した。室温まで冷却した後、０．１Ｍのリン酸二水素ナトリウム水溶液を加えて暫く撹拌した後、水層を除き、有機層を０．１Ｍのリン酸二水素ナトリウム水溶液および水で二倍希釈した飽和食塩水で１回ずつ洗浄した。水層を１つにまとめてジクロロメタンで抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶媒を溜去し、減圧乾燥し４－（オクタデシルアミノ）－４－オキソブタン酸［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル］メチル（以下、「Ｇ１－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮ」という。）（白色アモルファス、２８．１ｇ，８９．５％）を得た。これをジクロロメタン１４０ｍＬに溶かし氷浴上で撹拌しながら２，２，２－トリフルオロエタノール２０ｍＬおよびトリイソプロピルシラン１０．３ｍＬを加えて暫く撹拌した後、トリフルオロ酢酸５．１ｍＬを滴下した。滴下終了から１時間後に、飽和重炭酸ナトリウム水溶液１００ｍＬに氷を加えて冷却した液に撹拌しながら反応液を注ぎこんだ。水層がｐＨ７～８である事を確認後、ジクロロメタンを用いて水層から抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、ろ過し濃縮した。ジクロメタン－メタノール混液を移動相として用いてシリカゲルでカラムクロマト精製を行い、減圧乾燥することで、Ｇ１－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦを粉末として１９．８９ｇ得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．９０（１Ｈ，ｂｓ）；７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；５．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．６Ｈｚ）；５．６５（１Ｈ，ｍ）；４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）；３．９８（１Ｈ，ｍ）；３．２３（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１２．８Ｈｚ，７．０Ｈｚ）；３．１２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２．６Ｈｚ）；２．９５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ）；２．６０～２．７５（４Ｈ，ｍ）；２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；１．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）；１．４８（２Ｈ、ｍ）、１．２１～１．３４（２９Ｈ，ｍ）；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：５９３．３６（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣ／ＭＳ条件１）
参考例１－１
　参考例１と同様の方法で、
（１）＜４－（オクタデシルアミノ）－４－オキソブタン酸［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル］メチル＞（Ｇ１－ｓｕｃ－ｍｏｒA－ＯN）、＜４－（オクタデシルアミノ）－４－オキソブタン酸［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル］メチル＞（Ｇ１－ｓｕｃ－ｍｏｒA－ＯＦＦ）
（２）＜４－（オクタデシルアミノ）－４－オキソブタン酸［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル］メチル＞（Ｇ１－ｓｕｃ－ｍｏｒC－ON）、＜４－（オクタデシルアミノ）－４－オキソブタン酸［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル］メチル＞（Ｇ１－ｓｕｃ－ｍｏｒC－ＯＦＦ）
（３）＜４－（オクタデシルアミノ）－４－オキソブタン酸［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（２－シアノエトキシ）－２－（フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル］メチル＞（Ｇ１－ｓｕｃ－ｍｏｒG－ＯN）、＜４－（オクタデシルアミノ）－４－オキソブタン酸［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（２－シアノエトキシ）－２－（フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル］メチル＞（Ｇ１－ｓｕｃ－ｍｏｒG－ＯＦＦ）
　を製造した。
参考例２　コハク酸｛［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４‐ジヒドロピリミジン－１－イル）モルホリン－２－イル］メチル｝｛２－オクタデカノイルオキシ－１－［（オクタデカノイルオキシメチル）エチル］｝（以下、「Ｇ２－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦ」という。）
工程１　４－（（１，３－ビス（ステアロイルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタン酸（以下、「Ｇ２－ｓｕｃ」という。）の製造
　２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイル ジステアラート　１ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（８ｍＬ）を加え、ついで無水コハク酸１７６ｍｇ（１．７６ｍｍｏｌ）、４－（Ｎ，Ｎ‐ジメチルアミノ）ピリジン２９３ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に１Ｍのリン酸２水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、Ｇ２－ｓｕｃを得た（１．４０ｇ）。
工程２　コハク酸｛［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４‐ジヒドロピリミジン－１－イル）‐４‐トリチル－モルホリン－２－イル］メチル｝｛２－オクタデカノイルオキシ－１－［（オクタデカノイルオキシメチル）エチル］｝（以下、「Ｇ２－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮ」という。）の製造
　Ｇ２－ｓｕｃ（９００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）と１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２７７ｍｇ（１．４５ｍｍｏｌ）にジクロロメタン（５．２ｍＬ）を加え、ついでｍｏｒＴ－ＯＨ　５００ｍｇ（１．０３ｍｍｏｌ）、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン１３２ｍｇ（１．０９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に０．１Ｍのリン酸２水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｇ２－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮを得た（１．０９ｇ，８９％）。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（１Ｈ，ｓ）；７．１７～７．５１（１５Ｈ，ｍ）；６．９８（１Ｈ，ｓ）；６．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２．４Ｈｚ）；５．２５（１Ｈ，ｍ）；４．３４～４．３７（１Ｈ，ｍ）；４．２６～４．３０（２Ｈ，ｍ）；４．１１～４．１６（２Ｈ，ｍ）；４．００～４．０８（２Ｈ，ｍ）；３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）；３．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；２．６０（４Ｈ，ｓ）；２．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．８３（３Ｈ，ｓ）；１．３８～１．４４（２Ｈ，ｍ）；１．２４（６０Ｈ，ｍ）；０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
工程３　Ｇ２－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦの製造
　Ｇ２－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮにジクロロメタン（４．２ｍＬ）を加え、０℃で撹拌した。ついでトリイソプロピルシラン１２７μＬ（０．６２ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸６４μＬ（０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｇ２－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦを得た（３７３ｍｇ，９５％）。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０４（１Ｈ，ｂｓ）；７．２４（１Ｈ，ｓ）；５．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）；５．２１～５．２６（１Ｈ，ｍ）；４．２８～４．３１（２Ｈ，ｍ）；４．１３～４．１７（４Ｈ，ｍ）；３．９６～４．００（１Ｈ，ｍ）；３．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２Ｈｚ）；２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，２．４Ｈｚ）；２．５７～２．６５（６Ｈ，ｍ）；２．３２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．９５（３Ｈ，ｓ）；１．２５（６０Ｈ，ｍ）；０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
参考例３　［｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル｝メチル］コハク酸１，３－ビス（オレオイルオキシ）プロパン－２－イル（以下、「Ｇ３－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦ」という。）
工程１　［｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル｝メチル］コハク酸１，３－ビス（オレオイルオキシ）プロパン－２－イル（以下、「Ｇ３－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮ」という。）の製造
　２－ヒドロキシプロパン－１，３－ジイルジオレエートを原料に、参考例２の工程１と同様の方法で４－（（１，３－ビス（オレオイルオキシ）プロパン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタン酸（以下、「Ｇ３－ｓｕｃ」という。）を製造した。ついで参考例２工程２と同様の方法でＧ３－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮを製造した。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（１Ｈ，ｓ）；７．１７～７．５１（１５Ｈ，ｍ）；６．９９（１Ｈ，ｓ）；６．０９～６．１２（１Ｈ，ｍ）；５．２９～５．３８（４Ｈ，ｍ）；５．２０～５．２５（１Ｈ，ｍ）；４．３３～４．３７（１Ｈ，ｍ）；４．２６～４．３０（２Ｈ，ｍ）；４．１２～４．１６（２Ｈ，ｍ）；４．００～４．０９（２Ｈ，ｍ）；３．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；２．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）；２．６０（４Ｈ，ｍ）；２．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．９７～２．０２（８Ｈ，ｍ）；１．８３（３Ｈ，ｓ）；１．５７～１．６１（２Ｈ，ｍ）；１．２８（４４Ｈ，ｍ）；０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
工程２　Ｇ３－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦの製造
　参考例２工程３と同様の方法で製造した。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９７（１Ｈ，ｂｓ）；７．２４（１Ｈ，ｓ）；５．６９～５．７２（１Ｈ，ｍ）；５．２９～５．３８（４Ｈ，ｍ）；５．２１～５．２５（１Ｈ，ｍ）；４．２７～４．３１（２Ｈ，ｍ）；４．１３～４．１７（４Ｈ，ｍ）；３．９７～３．９９（１Ｈ，ｍ）；３．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）；２．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）；２．５７～２．６７（４Ｈ，ｍ）２．３１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．９９～２．００（１１Ｈ，ｍ）；１．２６～１．２９（４６Ｈ，ｍ）；０．８７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
参考例４　４－オキソ－４－（４－ステアロイルピペラジン－１－イル）ブタン酸｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル｝メチル（以下、「Ｇ４－ｓｕｃ-ｍｏｒＴ－ＯＦＦ」という。）
工程１　４－オキソ－４－（４－ステアロイルピペラジン－１－イル）ブタン酸（以下、「Ｇ４－ｓｕｃ」という。）の製造
　ステアリン酸１．６８ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．１３ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール０．７９ｇ（５．９１ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン２６ｍＬを加え、ついでトリエチルアミン１．４５ｍＬ（１０．７ｍｍｏｌ）、ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル１ｇ（５．３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、４－ステアロイルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルを得た（１．６４ｇ；６７％）。これにジクロロメタン１８ｍＬを加え０℃で撹拌し、トリフルオロ酢酸２．７７ｍＬ（３６．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去し、１－（ピペラジン－１－イル）オクタデカン－１－オンを得た（１．３０ｇ）。粗体１．３ｇ（３．７０ｍｍｏｌ）にジクロロメタン１８ｍＬを加え、ついで無水コハク酸０．４１ｇ（４．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．７７ｍＬ（５．５０ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を留去、残渣にアセトンを加えて室温で１６時間スラリー洗浄した。不溶物を吸引ろ過で集め、アセトンで洗浄、乾燥し、Ｇ４－ｓｕｃを得た（１．２０ｇ）。
工程２　４－オキソ－４－（４－ステアロイルピペラジン－１－イル）ブタン酸｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル｝メチル（以下、「Ｇ４－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮ」という。）の製造
　Ｇ４－ｓｕｃ（９８２ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）と１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５５５ｍｇ（２．９０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を加え７０℃で撹拌した。ついでｍｏｒＴ－ＯＨ（１ｇ，２．０７ｍｍｏｌ）、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン２６５ｍｇ（２．１７ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で３０分撹拌した。反応終了後、室温に放冷し、反応液に０．１Ｍのリン酸２水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｇ４－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮを得た（１．６８ｇ，８９％）。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．００（１Ｈ，ｓ）；７．１６～７．５０（１５Ｈ，ｍ）；６．９７（１Ｈ，ｓ）；６．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；４．３４～４．３６（１Ｈ，ｍ）；４．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）；３．５７～３．６４（４Ｈ，ｍ）；３．４４～３．４８（４Ｈ，ｍ）；３．３２～３．３４（１Ｈ，ｍ）；３．０９～３．１２（１Ｈ，ｍ）；２．６０～２．６４（４Ｈ，ｍ）；２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；１．８２（３Ｈ，ｓ）；１．２３～１．４２（３２Ｈ，ｍ）；０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８）
工程３　Ｇ４－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦの製造
　参考例２の工程３と同様の方法で製造した。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３２（１Ｈ，ｂｓ）；７．２３（１Ｈ，ｓ）；５．６７～５．７０（１Ｈ，ｍ）；４．１２～４．１９（２Ｈ，ｍ）；３．９６～４．０１（１Ｈ，ｍ）；３．４７～３．６７（８Ｈ，ｍ）３．１０～３．１３（１Ｈ，ｍ）；２．９５～２．９８（１Ｈ，ｍ）；２．６０～２．７２（４Ｈ，ｍ）；２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．９５（３Ｈ，ｓ）；１．２５～１．３１（３２Ｈ，ｍ）；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
参考例５　４－（オクタデシルカルバモイル）安息香酸［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル］メチル（以下、「Ｇ５－ｔｐａ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦ」という。）
工程１　４－（オクタデシルカルバモイル）安息香酸［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル］メチル（以下、「Ｇ５－ｔｐａ－ｍｏｒＴ－ＯＮ」という。）の製造
　４－（オクタデシルカルバモイル）安息香酸を用い、参考例２の工程２と同様の方法で製造した。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（１Ｈ，ｓ）；７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）；７．１７～７．４６（１５Ｈ，ｍ）；６．９５（１Ｈ，ｓ）；６．１２～６．１６（１Ｈ，ｍ）；４．４９～４．５１（１Ｈ，ｍ）；４．２５～４．３３（２Ｈ，ｍ）；３．４２～３．４７（２Ｈ，ｍ）；３．３５～３．３８（１Ｈ，ｍ）；３．２１～３．２４（１Ｈ，ｍ）；１．７９（３Ｈ，ｓ）；１．２３～１．４４（３４Ｈ，ｍ）；０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
工程２　Ｇ５－ｔｐａ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦの製造
　参考例２の工程３と同様の方法で製造した。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．２４（１Ｈ，ｂｓ）；８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；７．２４（１Ｈ，ｓ）；６．１４～６．１７（１Ｈ，ｍ）；５．７４～５．７７（１Ｈ，ｍ）；４．４０～４．４５（２Ｈ，ｍ）；４．１３～４．１９（１Ｈ，ｍ）；３．４５～３．５０（２Ｈ，ｍ）；３．１４～３．１８（１Ｈ，ｍ）；３．０５～３．０８（１Ｈ，ｍ）；１．９３（３Ｈ，ｓ）；１．２６～１．４１（３４Ｈ，ｍ）；０．８９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
参考例６　４－（４－（４－（オクダデシルカルバモイル）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタン酸｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル｝メチル（以下、「Ｇ６－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦ」という。）
工程１　４－（４－（４－（オクタデシルカルバモイル）ベンゾイル）ピペラジン－１－イル）－４－オキソブタン酸（以下、「Ｇ６－ｓｕｃ」という。）の製造
　ステアリン酸のかわりに４－（オクタデシルカルバモイル）安息香酸を用い、参考例４の工程１と同様の方法で製造した。
工程２　４－［４－｛４－（オクダデシルカルバモイル）ベンゾイル｝ピペラジン－１－イル］－４－オキソブタン酸｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル｝メチル（以下、「Ｇ６－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮ」という。）の製造
　参考例２の工程２と同様の方法で製造した。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（１Ｈ，ｂｓ）；７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．１６～７．５０（１７Ｈ，ｍ）；６．９７（１Ｈ，ｓ）；６．０８～６．１０（１Ｈ，ｍ）；４．３３～４．３９（１Ｈ，ｍ）；４．０２～４．０４（２Ｈ，ｍ）；３．３１～３．７９（１１Ｈ，ｍ）；３．０８～３．１１（１Ｈ，ｍ）；２．６０～２．６９（４Ｈ，ｍ）；１．８１（３Ｈ，ｓ）；１．２３～１．４４（３４Ｈ，ｍ）；０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）
工程３　Ｇ６－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦの製造
　Ｇ６－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮ４９３ｍｇ（０．４７ｍｍｏｌ）にジクロロメタン４．６ｍＬ、２，２，２－トリフルオロエタノール０．４ｍＬを加え、０℃で撹拌した。ついでトリイソプロピルシラン１４５μＬ（０．７０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸５３μＬ（０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｇ６－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦを得た（３７２ｍｇ；９８％）。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０５（１Ｈ，ｂｓ）；７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；７．２３（１Ｈ，ｓ）；６．０８～６．１１（１Ｈ，ｍ）；５．６７～５．６９（１Ｈ，ｍ）；４．１０～４．１５（２Ｈ，ｍ）；３．９６～３．９９（１Ｈ，ｍ）；３．３６～３．７９（８Ｈ，ｍ）；３．０８～３．１１（１Ｈ，ｍ）；２．９３～２．９６（１Ｈ，ｍ）；２．５７～２．７０（６Ｈ，ｍ）；１．９２（３Ｈ，ｓ）；１．２３～１．３８（３４Ｈ，ｍ）；０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
参考例７　３，４，５－トリス（オクタデシルオキシ）安息香酸｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル｝メチル（以下、「Ｇ７－ｍｏｒＴ－ＯＦＦ」という。）
工程１　３，４，５－トリス（オクタデシルオキシ）安息香酸｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチル－モルホリン－２－イル｝メチル（以下、「Ｇ７－ｍｏｒＴ－ＯＮ」という。）の製造
　３，４，５－トリオクタデコキシ安息香酸を用い、参考例２の工程２と同様の方法で製造した。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９０（１Ｈ，ｂｓ）；７．１２～７．４５（１７Ｈ，ｍ）；６．９７（１Ｈ，ｓ）；６．１２～６．１４（１Ｈ，ｍ）；４．４６～４．５１（１Ｈ，ｍ）；４．２８～４．３２（１Ｈ，ｍ）；４．１６～４．２０（１Ｈ，ｍ）；３．９０～４．００（６Ｈ，ｍ）；３．３７～３．４０（１Ｈ，ｍ）；３．２２～３．２５（１Ｈ，ｍ）；１．７８～１．８２（５Ｈ，ｍ）；１．２３～１．５０（９６Ｈ，ｍ）；０．８６（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
工程２　Ｇ７－ｍｏｒＴ－ＯＦＦの製造
　参考例２の工程３と同様の方法で製造した。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９８（１Ｈ，ｂｓ）；７．２２（３Ｈ，ｍ）；５．６９～５．７２（１Ｈ，ｍ）；４．３２～４．３６（２Ｈ，ｍ）；４．０８～４．１２（１Ｈ，ｍ）；３．９４～４．０１（６Ｈ，ｍ）；３．１１～３．１４（１Ｈ，ｍ）；３．０２～３．０５（１Ｈ，ｍ）；２．６４～２．７２（２Ｈ，ｍ）；１．９０（３Ｈ，ｍ）；１．２３～１．４５（９６Ｈ，ｍ）０．８６（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
参考例８　コハク酸｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル｝メチル　（２－［｛３，４，５－トリス（オクタデシルオキシ）ベンゾイルオキシ｝オキシ］エチル）（以下、「Ｇ８－ｓｕｃ-ｍｏｒＴ－ＯＦＦ」という。）
工程１　３，４，５－トリオクタデシルオキシ安息香酸２－ヒドロキシエチルの製造
　３，４，５－トリオクタデシルオキシ安息香酸１．５ｇ（１．６０ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩３７０ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン２４０ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）にクロロホルム８．１ｍＬを加え、ついでエチレングリコール１２０ｍｇ（１．９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に１Ｍのリン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、３，４，５－トリオクタデシルオキシ安息香酸２－ヒドロキシエチルを得た（８８２ｍｇ；５６％）
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．２６（２Ｈ，ｓ）；４．４５～４．４７（２Ｈ，ｍ）；３．９５～４．０３（８Ｈ，ｍ）；１．２５～１．５２（９６Ｈ，ｍ）；０．８８（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
工程２　コハク酸｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル｝メチル　（２－［｛３，４，５－トリス（オクタデシルオキシ）ベンゾイルオキシ｝オキシ］エチル）（以下、「Ｇ８－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮ」という。）の製造
　参考例２の工程１と同様の方法で、４－オキソ－４－（２－［｛３，４，５－トリス（オクタデシルオキシ）ベンゾイル｝オキシ］エトキシ）ブタン酸（以下、「Ｇ８－ｓｕｃ」という。）を得た後、参考例２の工程２と同様の方法でＧ８－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮを得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（１Ｈ，ｂｓ）；７．１２～７．４３（１７Ｈ，ｍ）；６．９７（１Ｈ，ｓ）；６．０７～６．１０（１Ｈ，ｍ）；４．３３～４．４６（５Ｈ，ｍ）；３．９１～４．０７（８Ｈ，ｍ）；３．３１～３．３４（１Ｈ，ｍ）；３．０７～３．１０（１Ｈ，ｍ）；２．５６～２．６０（４Ｈ，ｍ）；１．６８～１．８０（５Ｈ，ｍ）；１．２３～１．５０（９６Ｈ，ｍ）；０．８６（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
工程３　Ｇ８－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦの製造
　参考例２の工程３と同様の方法でＧ８－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦを得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．９６（１Ｈ，ｂｓ）；７，２３（３Ｈ，ｍ）；５．６７～５．６９（１Ｈ，ｍ）；４．４０～４．４７（５Ｈ，ｍ）；３．９４～４．１１（８Ｈ，ｍ）；３．０９～３．１２（１Ｈ，ｍ）；２．８９～２．９２（１Ｈ，ｍ）；２．５３～２．６５（６Ｈ，ｍ）１．９０（３Ｈ，ｓ）；１．２３～１．４５（９６Ｈ，ｍ）；０．８６（９Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
参考例９　４－（ジオクタデシルアミノ）－４－オキソブタン酸｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル｝メチル（以下、「Ｇ９－ｓｕｃ-ｍｏｒＴ－ＯＦＦ」という。）
工程１　４－（ジオクタデシルアミノ）－４－オキソブタン酸｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル｝メチル（以下、「Ｇ９－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮ」という。）の製造
　Ｎ－オクタデシルオクタデカン－１－アミンを原料に、参考例２の工程１と同様の方法で４－（ジオクタデシルアミノ）－４－オキソブタン酸（以下、「Ｇ９－ｓｕｃ」という。）を製造した。ついで参考例２の工程２と同様の方法でＧ９－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮを製造した。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８８（１Ｈ，ｂｓ）；７．１７～７．４３（１５Ｈ，ｍ）；６．９８（１Ｈ，ｓ）；６．０６～６．０９（１Ｈ，ｍ）；４．３１～４．３５（１Ｈ，ｍ）；４．０１～４．０３（２Ｈ，ｍ）；３．０８～３．３４（８Ｈ，ｍ）；２．５２～２．６４（４Ｈ，ｍ）；１．８２（３Ｈ，ｓ）；１．２３～１．５２（６４Ｈ，ｍ）；０．８５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
工程２　Ｇ９－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦの製造
　参考例２の工程３と同様の方法で製造した。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．１４（１Ｈ，ｂｓ）；７．２７（１Ｈ，ｓ）；５．６８～５．７２（１Ｈ，ｍ）：４．１２～４．２０（２Ｈ，ｍ）；３．９８～４．０１（１Ｈ，ｍ）；３．１０～３．２９（５Ｈ，ｍ）；２．９４～２．９７（１Ｈ，ｍ）；２．６０～２．７０（６Ｈ，ｍ）；１．９５（３Ｈ，ｓ）；１．２５～１．４９（６４Ｈ，ｍ）；０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
参考例１０　４－［｛１－（オクタデシルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル｝アミノ］－４－オキソブタン酸｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル｝メチル（以下、「Ｇ１０－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦ」という。）
工程１　４－［｛１－（オクタデシルアミノ）－１－オキソ－３－フェニルプロパン－２－イル｝アミノ］－４－オキソブタン酸｛（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル｝メチル（以下、「Ｇ１０－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮ」という。）の製造
　２－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－３－フェニル－プロパン酸５００ｍｇ（１．８８ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン９．４ｍＬを加え、ついでＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン６５２μＬ（３．７７ｍｍｏｌ）、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン４６ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩５０５ｍｇ（２．６４ｍｍｏｌ）、オクタデカン－１－アミンを加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応液に１Ｍのリン酸二水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－Ｎ－オクタデシル－３－フェニル－プロパンアミドを得た（７７９ｍｇ，８０％）
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．１８～７．２８（５Ｈ，ｍ）；５．５７（１Ｈ，ｂｓ）；５．０６（１Ｈ，ｂｓ）；４．２０～４．２６（１Ｈ，ｍ）；２．９５～３．１２（４Ｈ，ｍ）；１．４０（９Ｈ，ｓ）；１．１４～１．２８（３２Ｈ，ｍ）；０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）
　ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ－Ｎ－オクタデシル－３－フェニル－プロパンアミド７７９ｍｇ（１．５１ｍｍｏｌ）にジクロロメタン１５ｍＬを加え、ついでトリフルオロ酢酸１．７４ｍＬ（２２．６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、溶媒を留去し、２－アミノ－Ｎ－オクタデシル－３－フェニル－プロパンアミドを得た（６２０ｍｇ）。粗生成物のまま参考例２の工程１と同様の反応を行いＧ１０－ｓｕｃを製造した。ついで参考例２の工程２と同様の反応を行い、Ｇ１０－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＮを製造した。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（１Ｈ，ｂｓ）；７．１６～７．３２（２０Ｈ，ｍ）；６．９８（１Ｈ，ｓ）；６．２９～６．３１（１Ｈ，ｍ）；６．１０～６．１２（１Ｈ，ｍ）；５．５６～５．５９（１Ｈ，ｍ）；４．５１～４．５７（１Ｈ，ｍ）；４．３５～４．３７（１Ｈ，ｍ）；４．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）；３．７３～３．７７（１Ｈ，ｍ）；２．９２～３．３３（６Ｈ，ｍ）；２．３９～２．６７（４Ｈ，ｍ）；１．８４（３Ｈ，ｓ）；１．２１～１．４５（３２Ｈ，ｍ）；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
工程２　Ｇ１０－ｓｕｃ－ｍｏｒＴ－ＯＦＦの製造
　参考例２の工程３と同様の方法で目的物を得た。
１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３３（１Ｈ，ｂｓ）；７．１６～７．３２（６Ｈ，ｍ）；６．３８～６．４０（１Ｈ，ｍ）；５．６７～５．７１（２Ｈ，ｍ）；４．５４～４．５８（１Ｈ，ｍ）；４．０８～４．１６（３Ｈ，ｍ）；３．９４～４．０１（１Ｈ，ｍ）；２．９１～３．１７（５Ｈ，ｍ）；２．４６～２．７９（５Ｈ，ｍ）；１．９４（３Ｈ，ｓ）；１．１３～１．３６（３２Ｈ，ｍ）；０．８８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）
　以下、上記参考例１～参考例１０に記載の化合物の化学構造式を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
実施例１：Ｈ－ホスホネートモノマーの製造
実施例１－１：トリエチルアンモニウム［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル］メチルホスホネート（Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］―ＯＮ（トリエチルアミン塩））およびジアザビシクロウンデセニウム［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル］メチルホスホネート（Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］―ＯＮ（ＤＢＵ塩））の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
 　Ｎ－（９－（（２Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）－９Ｈ－プリン－６－イル）ベンズアミド６００ｍｇ（１．０６ｍｍｏｌ）とＮ－エチルモルホリン１．３ｍＬ（１０．０６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解した。この溶液に亜リン酸ジフェニル４８１μＬ（２．５１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。２時間後、１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液１００ｍＬ加えて室温で攪拌した。１時間後、有機層を分離、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］―ＯＮ（トリエチルアミン塩）を得た（７２０ｍｇ，９４％）。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：６６０．２（ＬＣ／ＭＳ条件１）
　１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．０１（ｓ，２Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７～７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．４９～７．５３（ｍ，７Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，６Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝７．３，７．３Ｈｚ，３Ｈ）；６．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．４３～４．４９（ｍ，１Ｈ）；３．８１～３．９５（ｍ，２Ｈ）；３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．９５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，７．２Ｈ）；１．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．６１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１１．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．２３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１０．８Ｈ）
得られたＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］―ＯＮ（トリエチルアミン塩）５００ｍｇをクロロホルム５ｍＬに溶解し、０．２Ｍ炭酸水素ジアザビシクロウンデセン溶液２０ｍＬ加えて室温で１０分攪拌した。１０分後、有機層を分離、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去することでＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］―ＯＮ（ＤＢＵ塩）４９０ｍｇを得た。
　１Ｈ‐ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：９．０1(ｂｒｓ，１Ｈ)；８．８０（ｓ，１Ｈ）；８．６１～８．６３（ｍ，１Ｈ）；８．０４（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０（ｄｄｄｄ，Ｊ＝７．５，７．５，１．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８～７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．４９～７．５３（ｍ，６Ｈ）；７．２７～７．３２（ｍ，６Ｈ）；７．１８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；６．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；４．４４～４．４９（ｍ，１Ｈ）；３．８２～３．９７（ｍ，２Ｈ）；３．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．０，２．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；３．３４～３．４３（ｍ，７Ｈ）；３．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．９，２．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．８０（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）；１．９３（ｄｄｄｄ，Ｊ＝６．０，６．０，６．０，６．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，１０．５Ｈｚ，１Ｈ）；１．５９～１．７０（ｍ，１０Ｈ）
実施例１－２：
実施例１－１と同様の方法でトリエチルアンモニウム［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル］メチルホスホネート（Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ］―ＯＮ）、トリエチルアンモニウム［（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル］メチルホスホネート（Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［Ｔ］―ＯＮ）を製造した。
実施例２：Ｈ－ホスホネートオリゴマーの製造
実施例２－１：Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ］－ＯＮの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
 　ＨＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ］―ＯＮはＡｃＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ］－ＯＮから公知の方法にて得た。ＡｃＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ］―ＯＮ　３．９ｇ（３．７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン５０ｍＬに懸濁した。この溶液に５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液１４８μＬ（０．７３９ｍｍｏｌ）を５分毎に１０回添加後、５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液７４０μＬ（３．７０ｍｍｏｌ）加えた（合計１１．０９ｍｍｏｌ）。最終添加５分後、酢酸を加えて、飽和食塩水、飽和重曹水で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエーテルを加えて再沈殿し、ＨＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ］―ＯＮを得た（３．６７ｇ，９６％）。ＨＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ］―ＯＮ　１．５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）とＮ－エチルモルホリン１．９ｍＬ（１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５ｍＬに溶解した。この溶液に亜リン酸ジフェニル１．１ｍＬ（５．９ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で終夜攪拌した。終夜攪拌後、１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液１００ｍＬ加えて室温で攪拌した。１時間後、有機層を分離、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ］―ＯＮ（トリエチルアミン塩）を得た（１．６５ｇ，９５％）。
　ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：１０７９．４（ＬＣ／ＭＳ条件１）
実施例２－２：Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ］－ＯＮの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
 　ＡｃＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ］―ＯＮはＡｃＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ］－ＯＮから公知の方法にて得た。ＡｃＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ］―ＯＮ　４ｇ（１．８８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３８ｍＬに懸濁した。この溶液に５Ｍナトリウムメトキシド／メタノール溶液４５０μＬ（２．２６ｍｍｏｌ）を３０分毎に６回加えた（合計１３．５６ｍｍｏｌ）。最終追加３０分後、酢酸を加えて、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、ジイソプロピルエーテルを加えて再沈殿し、ＨＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ］―ＯＮを得た（３．９２ｇ，９９％）。
　ＨＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ］―ＯＮ　６．２ｇ（３．０ｍｍｏｌ）とＮ－エチルモルホリン７．４ｍＬ（６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン３０ｍＬに溶解した。この溶液に亜リン酸ジフェニル４．６ｍＬ（２４ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で終夜攪拌した。終夜攪拌後、１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液３００ｍＬ加えて室温で攪拌した。１時間後、有機層を分離、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ］―ＯＮ（トリエチルアミン塩）を得た（６．５６ｇ，９８％）。
得られた生成物１ｇをクロロホルム５ｍＬに溶解し、０．２Ｍ炭酸水素ジアザビシクロウンデセン溶液２０ｍＬを加えて室温で１０分攪拌した。１０分後、有機層を分離、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去することでＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ］―ＯＮ（ＤＢＵ塩）９６０ｍｇを得た。
　ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：２１５８．７（ＬＣ／ＭＳ条件２）
実施例２－３：Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ］－ＯＮの製造
　ＴＢＤＰＳＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ］―ＯＮはＴＢＤＰＳＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ］－ＯＮから公知の方法にて得た。ＴＢＤＰＳＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ］―ＯＮ　１９ｇ（７．０７ｍｍｏｌ）と酢酸３．０ｍＬ（５３．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン１４０ｍＬに懸濁した。この溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド３水和物１４．１ｇ（３５．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌した。１時間後、水を加えて、ジクロロメタンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、ＨＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ］―ＯＮを得た（１０．７ｇ，６２％）。ＨＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ］―ＯＮ　１ｇ（０．４０８ｍｍｏｌ）とＮ－エチルモルホリン１．０ｍＬ（８．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン４．０ｍＬに溶解した。この溶液に亜リン酸ジフェニル９３７μＬ（４．８９ｍｍｏｌ）を加えて室温で攪拌した。１時間後、１Ｍ炭酸水素トリエチルアンモニウム溶液４０ｍＬを加えて室温で攪拌した。１０分後、有機層を分離、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ］―ＯＮ（トリエチルアミン塩）を得た（８７０ｍｇ，８５％）。得られた生成物５００ｍｇをクロロホルム５ｍＬに溶解し、０．２Ｍ炭酸水素ジアザビシクロウンデセン溶液２０ｍＬを加えて室温で攪拌した。１０分後、有機層を分離、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去することでＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ］―ＯＮ（ＤＢＵ塩）４９０ｍｇを得た。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：２６０６．９（ＬＣ／ＭＳ条件２）
実施例２－４：Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ］－ＯＮの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　ＴｒｏｃＯ－ＰＭＯ［ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ］―ＯＮ　１ｇ （０．４０ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン６．０ｍＬに溶解した。この溶液に酢酸２３０μＬ（４．０１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末２６２ｍｇ（４．０１ｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌した。１時間後、さらに酢酸１１５μＬ（２．０１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末１３１ｍｇ（４．０１ｍｍｏｌ）を追加して１時間撹拌した。１時間後、反応液をセライトろ過し、ろ液を溶媒留去した。得られた残渣を逆相精製にて精製し、ＨＯ－ＰＭＯ［ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ］―ＯＮを得た（５９１．１６ｍｇ，６４％）。
ＨＯ－ＰＭＯ［ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ］―ＯＮ　４４１ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）とＮ－エチルモルホリン２４１μＬ（１．９０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１．９ｍＬに溶解した。この溶液に亜リン酸ジフェニル１４５μＬ（０．７６ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で１時間撹拌した。１時間後、トリエチルアミン３９８μＬを加えた。その後、反応液を２％のトリエチルアミンを含むジイソプロピルエーテル４．５ｍＬ中に滴下した。滴下終了後生じた白色沈殿物を吸引ろ過し、減圧乾燥した。得られた白色粉末を逆相精製により精製し、Ｈ―ホスホネート－ＰＭＯ［ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ］―ＯＮを得た（２１１ｍｇ，４５％）。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：２３８２．８（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣ／ＭＳ条件３）
実施例２－５：
同様の方法にて以下に示すＨ－ホスホネート体を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
実施例３：ＰＭＯオリゴマー製造
実施例３－１：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ］－ＯＮの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
 　Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ］－ＯＦＦ　１７ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩）　２９ｍｇ（０．０３７５ｍｍｏｌ）を２０％ピリジン／ジクロロメタン５００μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニル１２μＬ（０．０５６３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１１．４ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１７．２ｍｉｎ、変換収率９２．１％、ＯＤＳ条件１）。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：１３６７．８（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣ／ＭＳ条件１）
実施例３－２：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ］－ＯＮの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
 　流速０．２５ｍＬ／分で送液された下記に示すａ液２ｍＬと流速０．２５ｍＬ／分で送液された下記に示すｂ液２ｍＬを混合した後に５ｍＬチューブリアクター中で６０℃にて１０分間反応を行った。得られた溶液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１４．４４ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１７．２８ｍｉｎ、変換収率９５．６％、ＯＤＳ条件１）。
ａ液：　クロロリン酸ジフェニル８２μＬ（０．３９４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２．５ｍＬに溶解させた。
ｂ液：　Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］―ＯＮ　２００ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）およびＧ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ］－ＯＦＦ１１９ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）を４０％無水ピリジン／６０％無水ジクロロメタン溶液２．５ｍＬに溶解させた。
実施例３－３：ＡｃＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ―ＣＢｚ］－ＯＮの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
 　ＡｃＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ］－ＯＦＦ　９ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩）　２９ｍｇ（０．０３７５ｍｍｏｌ）を２０％ピリジン／ジクロロメタン５００μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニル１２μＬ（０．０５６３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で５分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：５．３ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１１．７、１１．８ｍｉｎ、変換収率９９．７％、ＯＤＳ条件１）。
　ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：１０５６．２（Ｍ＋Ｎａ）（ＬＣ／ＭＳ条件１）
実施例３－４：ＴＢＳＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ―ＣＢｚ］－ＯＮの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
 　ＴＢＳＯ－ＰＭＯ［ＣＢｚ］－ＯＦＦ　１１ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩）　２９ｍｇ（０．０３７５ｍｍｏｌ）を２０％ピリジン／ジクロロメタン５００μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニル１２μＬ（０．０５６３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で５分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１０．７ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１４．９、１５．０ｍｉｎ、変換収率９７．７％、ＯＤＳ条件１）。
　ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：１１０６．４（Ｍ＋Ｈ）（ＬＣ／ＭＳ条件１）
実施例３－５：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ］－ＯＮの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
 　Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ］－ＯＦＦ　１７ｍｇ（０．０１２３ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩）　１４ｍｇ（０．０１８５ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール２０μＬ（０．２４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニル２５μＬ（０．１２３ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１２．９ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１８．４、１９．１ｍｉｎ、変換収率８９．５％、ＯＤＳ条件２）。
　ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：１８１９．９（ＬＣ／ＭＳ条件２）
実施例３－６：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ］－ＯＮの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
 　Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ］－ＯＦＦ　２１ｍｇ（０．０１２５ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩）　１４ｍｇ（０．０１８８ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール２０μＬ（０．２５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニル２５μＬ（０．１２５ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１３．６ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１９．５ｍｉｎ、変換収率９１．６％、ＯＤＳ条件２）。
　ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：２３６２．０（ＬＣ／ＭＳ条件２）
実施例３－７：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ］－ＯＮの製造
　Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ］－ＯＦＦ　６７ｍｇ（０．０２５１ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩）　２９ｍｇ（０．０３７７ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール１０μＬ（０．１２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニル１２μＬ（０．０５６６ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１４．４ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１９．０、１９．２ｍｉｎ、変換収率９７．９％、ＯＤＳ条件２）。
　ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：３３４７．４（ＬＣ／ＭＳ条件２）
実施例３－８：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＣＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ－ＡＢｚ］－ＯＮの製造（縮合剤としてクロロリン酸ジフェニルを使用）
　Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＣＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ］－ＯＦＦ　２８ｍｇ（０．００６３１ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩）　９．５ｍｇ（０．０１２６ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール１０μＬ（０．１２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニル１３μＬ（０．０６３１ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で５分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１６．１ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１９．５ｍｉｎ、変換収率９４．４％、ＯＤＳ条件２）。
　ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：５１１７．９（ＬＣ／ＭＳ条件２）
実施例３－９：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＣＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ－ＡＢｚ］－ＯＮの製造（縮合剤としてブロモトリピロリジノホスホニウム=ヘキサフルオロりん酸塩を使用）
　Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＣＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ］－ＯＦＦ　２８ｍｇ（０．００６３１ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩）　９．５ｍｇ（０．０１２６ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール１０μＬ（０．１２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０μＬに溶解させた。この溶液にブロモトリピロリジノホスホニウム=ヘキサフルオロりん酸塩２９ｍｇ（０．０６３１ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で５分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１６．１ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１９．５ｍｉｎ、変換収率９４．０％、ＯＤＳ条件２）。
実施例３－１０：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＣＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ－ＡＢｚ］－ＯＮの製造（縮合剤としてクロロリン酸ジフェニルビス（２，６－ジメチルフェニル）を使用）
　Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＣＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ］－ＯＦＦ　２８ｍｇ（０．００６３１ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩）　９．５ｍｇ（０．０１２６ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール１０μＬ（０．１２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニルビス（２，６－ジメチルフェニル）２１ｍｇ（０．０６３１ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で５分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１６．１ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１９．５ｍｉｎ、変換収率９７．０％、ＯＤＳ条件２）。
実施例３－１１：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＣＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ－ＡＢｚ］－ＯＮの製造（縮合剤としてビス(２－オキソ－３－オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリドを使用）
　Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＣＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ］－ＯＦＦ　２８ｍｇ（０．００６３１ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩）　９．５ｍｇ（０．０１２６ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール１０μＬ（０．１２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０μＬに溶解させた。この溶液にビス(２－オキソ－３－オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド１６ｍｇ（０．０６３１ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で５分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１６．１ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１９．５ｍｉｎ、変換収率９５．９％、ＯＤＳ条件２）。
実施例３－１２：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－ＡＢｚ］－ＯＮ（酸化液のジメチルアミンの代わりにピぺリジン使用）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
 Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ］－ＯＦＦ　１５ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＡＢｚ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩）　２９ｍｇ（０．０３７５ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチルイミダゾール２０μＬ（０．２５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５００μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニル２６μＬ（０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍピペリジン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１２．０ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１９．６、２０．１ｍｉｎ、変換収率９８．９％、ＯＤＳ条件２）。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：１３１７．７（ＬＣ／ＭＳ条件２）
実施例３－１３：
　同様の方法で以下に示すオリゴマーを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
 実施例４：ＰＭＯオリゴマーの製造
実施例４－１：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＡＢｚ－ＣＢｚ－Ｔ－Ｔ］－ＯＮの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
 　Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＡＢｚ－ＣＢｚ］－ＯＦＦ　２８ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［Ｔ－Ｔ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩）　３７ｍｇ（０．０３７５ｍｍｏｌ）を２０％ピリジン／ジクロロメタン５００μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニル１２μＬ（０．０５６３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１３．８ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１５．３ｍｉｎ、変換収率９７．２％、ＯＤＳ条件１）。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：２０２６．９（ＬＣ／ＭＳ条件２）
実施例４－２：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＡＢｚ－ＣＢｚ－Ｔ－Ｔ］－ＯＮの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
 　流速０．２ｍＬ／分で送液された下記に示すａ液２ｍＬと流速０．２ｍＬ／分で送液された下記に示すｂ液２ｍＬを混合した後に５ｍＬチューブリアクター中で６０℃にて１２．５分間反応を行った。得られた溶液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１３．７９ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１５．２７ｍｉｎ、変換収率９５．０％、ＯＤＳ条件１）。
ａ液：　クロロリン酸ジフェニル８２μＬ（０．３９４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２．５ｍＬに溶解させた。
ｂ液：　Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［Ｔ－Ｔ］―ＯＮ　２５７ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）およびＧ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＡＢｚ－ＣＢｚ］－ＯＦＦ１９７ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）を４０％無水ピリジン／６０％無水ジクロロメタン溶液２．５ｍＬに溶解させた。
実施例４－３：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－Ｔ－ＡＢｚ－Ｔ－Ｔ］－ＯＮの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
 　Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－Ｔ－ＡＢｚ］－ＯＦＦ　３４ｍｇ（０．０２５ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［Ｔ－Ｔ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩）　３７ｍｇ（０．０３７５ｍｍｏｌ）を２０％ピリジン／ジクロロメタン５００μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニル１２μＬ（０．０５６３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１２．４ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１４．２ｍｉｎ、変換収率８８．９％、ＯＤＳ条件１）。
　ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：２２６８．０（ＬＣ／ＭＳ条件２）
実施例４－４：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－Ｔ－ＡＢｚ－Ｔ－Ｔ］－ＯＮの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
 　流速０．２ｍＬ／分で送液された下記に示すａ液２ｍＬと流速０．２ｍＬ／分で送液された下記に示すｂ液２ｍＬを混合した後に５ｍＬチューブリアクター中で６０℃にて１２．５分間反応を行った。得られた溶液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で１０分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１２．４２ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１４．２４ｍｉｎ、変換収率９４．１％、ＯＤＳ条件１）。
ａ液：　クロロリン酸ジフェニル８２μＬ（０．３９４ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン２．５ｍＬに溶解させた。
ｂ液：　Ｈ－ホスホネート－ＰＭＯ［Ｔ－Ｔ］―ＯＮ　２５７ｍｇ（０．２６３ｍｍｏｌ）およびＧ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－Ｔ－ＡＢｚ］－ＯＦＦ２３９ｍｇ（０．１７５ｍｍｏｌ）を４０％無水ピリジン／６０％無水ジクロロメタン溶液２．５ｍＬに溶解させた。
実施例４－５：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＣＢｚ－ＡＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ］－ＯＮの製造（Ｈ－ホスホネートのトリエチルアミン塩使用）
　Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ］－ＯＦＦ　３３ｍｇ（０．０１２３ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ］－ＯＮ（トリエチルアミン塩）　４０ｍｇ（０．０１８５ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール２０μＬ（０．２４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニル２６μＬ（０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で５分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１４．４ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１８．６ｍｉｎ、変換収率８４．７％、目的物純度２３．４％、ＯＤＳ条件２）。
　ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：４８４５．８（ＬＣ／ＭＳ条件２）
実施例４－６：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＣＢｚ－ＡＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ］－ＯＮの製造（Ｈ－ホスホネートのＤＢＵ塩使用）
　Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ］－ＯＦＦ　３３ｍｇ（０．０１２３ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＡＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ］－ＯＮ（ＤＢＵ塩）　４０ｍｇ（０．０１８５ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール２０μＬ（０．２４７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニル２６μＬ（０．１２４ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で５分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１４．４ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１８．６ｍｉｎ、変換収率９５．８％、目的物純度５３．１％、ＯＤＳ条件２）。
実施例４－７：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＣＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ－ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ］－ＯＮの製造
　Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＣＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ］－ＯＦＦ　２８ｍｇ（０．００６３１ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ］－ＯＮ（ＤＢＵ塩）　３２ｍｇ（０．０１２６ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール１６μＬ（０．１２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニル１３μＬ（０．０６３１ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で５分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水溶液により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１６．１ｍｉｎ、目的物Ｒｔ：１９．８ｍｉｎ、変換収率９１．５％、ＯＤＳ条件２）。
　ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：７０６４．４（ＬＣ／ＭＳ条件２）
実施例４－８：
同様の方法で以下に示すオリゴマーを製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
実施例５：Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＣＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ－Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ］－ＯＮの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127

Figure JPOXMLDOC01-appb-I000128
　Ｇ１－ｓｕｃ－ＰＭＯ［ＣＢｚ－ＣＢｚ－Ｔ－ＣＢｚ－ＣＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ－ＣＢｚ］－ＯＦＦ　２８ｍｇ（０．００６３１ｍｍｏｌ）とＨ－ホスホネート－ＰＭＯ［Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＡＢｚ－ＡＢｚ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－ＧＣＥ，Ｐａｃ－Ｔ－Ｔ］－ＯＮ（ＤＢＵ塩）　４３ｍｇ（０．００９４７ｍｍｏｌ）とＮ－メチルイミダゾール１６μＬ（０．１２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２５０μＬに溶解させた。この溶液にクロロリン酸ジフェニル１３μＬ（０．０６３１ｍｍｏｌ）を加えた後、４０℃で攪拌した。１０分後、反応液１００μＬを酸化液（０．１Ｍヨウ素、２Ｍジメチルアミン／ＴＨＦ溶液）１００μＬと混合し、室温で５分間攪拌した。反応終了後、反応液に１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離後、有機層を８０％アセトニトリル水により２０倍希釈してＨＰＬＣにて分析した（原料Ｒｔ：１５．２分、目的物Ｒｔ：１７．６分、変換収率９１．０％、ＯＤＳ条件２）。反応液１０μＬにアンモニア水：エタノール＝３：１混合液１９０μＬを加えて５５℃で１８時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を２０％アセトニトリル水により５０倍希釈してＭＳ測定を行い、目的物の生成を確認した。
ＥＳＩ－ＭＳ（＋）：６８４８．４（ＬＣ／ＭＳ条件１）

Claims (11)

  1. 　式［Ａ－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　ＢＰは、それぞれ同一または異なって、保護されていてもよい核酸塩基であり；
    　ｎは、１～５０の整数であり；
    　Ｗは、それぞれ同一または異なって、酸素原子または硫黄原子であり；そして
    　Ｘは、それぞれ同一または異なって、中性条件下で脱離可能な基で置換されている水酸基、１，１，３，３－テトラ（Ｃ１－６アルキル）グアニジル、Ｃ１－６アルコキシ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、モノ（塩基性条件下で脱離可能な基で置換されているアミノ－Ｃ１－６アルキル）アミノ、ジ（塩基性条件下で脱離可能な基で置換されているアミノ－Ｃ１－６アルキル）アミノ、または一般式［２］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    　　＊は、Ｐとの結合位置であり；
    　　ａは、０～２の整数であり；
    　　Ｅは、ＣＨ２、ＣＨ－Ａ１またはＮ－Ａ２であり；
    　　Ａ１は、Ｃ１－６アルキル、塩基性条件下で除去可能な基で置換されているモノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル、トリ（Ｃ１－６アルキル）アンモニオ－Ｃ１－６アルキル、塩基性条件下で除去可能な基で置換されているアミノ、塩基性条件下で除去可能な基で置換されているモノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ、トリ（Ｃ１－６アルキル）アンモニオ、塩基性条件下で除去可能な基で置換されているアミジノで置換されているアミノ、または一般式［３］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    　　　＊は、Ｅとの結合位置であり；
    　　　ｂは、０～２の整数であり；
    　　　ｃは、０または１であり；
    　　　Ｒ１１は、Ｃ１－６アルキルであり；そして
    　　　Ｍは、ＣＨ２、酸素原子、硫黄原子またはＮ－（塩基性条件下で除去可能な基）である）で表される置換基であり；そして
    　　Ａ２は、Ｃ１－６アルキル、塩基性条件下で除去可能な基で置換されているモノ（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル、ジ（Ｃ１－６アルキル）アミノ－Ｃ１－６アルキル、トリ（Ｃ１－６アルキル）アンモニオ－Ｃ１－６アルキル、塩基性条件下で除去可能な基、アリールまたはヘテロアリールである）
    で表される置換基であり；
    　Ｇは、
    （１）ケイ素置換基、
    （２）場合により置換されているC１－１８アルキル－カルボニル、場合により置換されているC１－１８アルコキシ－カルボニル、長鎖アルキル－カルボニル、または長鎖アルコキシ－カルボニル、
    （３）１個～５個の、長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンゾイル、或いは
    （４）一般式［７］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、
    　　＊は、Ｔとの結合位置であり；
    　　Ｚは、
    （１）（有機溶媒に溶解する可溶性ポリマー）－オキシ、
    （２）（有機溶媒に溶解する可溶性ポリマー）－アミノ、
    （３）長鎖アルキルオキシ、１個～５個の長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンゾイル、または１個～５個の長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンジル、
    （４）固相担体、或いは
    （５）次の一般式［８Ａ］～［８Ｎ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、
    　　　＊は、Ｌとの結合位置であり；
    　　　ｊは、０～４の整数であり；
    　　　ｋは、０～５の整数であり；
    　　　Ｒ８ａは、水素原子またはＣ１－６アルキルであり；
    　　　Ｒ８ｂは、それぞれ同一または異なって、長鎖アルキルであり；
    　　　Ｒ８ｃは、それぞれ同一または異なって、一般式［９Ａ］～［９Ｅ］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     （式中、
    　　　　＊は、結合位置であり；および
    　　　　Ｒ９は長鎖アルキルおよび／または長鎖アルケニルである）
    で表される置換基であり；
    　　　Ｒ８ｄは、それぞれ同一または異なって、水素原子、ハロゲン、１個～１３個のハロゲンで置換されていてもよい長鎖アルキルまたは１個～１３個のハロゲンで置換されていてもよい長鎖アルキルオキシであり； 
    　　　Ｒ８ｅは
    （１）長鎖アルキル、
    （２）長鎖アルキル－カルボニル、または
    （３）１個～５個の、長鎖アルキルオキシおよび／もしくは長鎖アルケニルオキシで置換されているベンゾイルであり；そして
    　　　Ｒ８ｆは、
    （１）長鎖アルキル、
    （２）長鎖アルキル－カルボニル、または
    （３）長鎖アルケニル－カルボニルである）
    で表される置換基であり；そして
    　　Ｌは、一般式［１０］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、
    　　　＊は、Ｚとの結合位置であり；
    　　　＊＊は、Ｔとの結合位置であり；そして
    　　　Ｌ１は、置換されていてもよいＣ２－１０アルキレンまたは置換されていてもよいＣ６－１０アリーレンであるか、または一般式［１０－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、
    　　　＊は、Ｚとの結合位置であり；
    　　　＊＊は、Ｔとの結合位置であり；そして
    　　　Ｌ１は、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレンまたは置換されていてもよいＣ６－１０アリーレンである）
    で表される置換基である）
    で表される置換基であり；そして
    　Ｔは、単結合または一般式［１１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、
    　　ＸおよびＷは、前記と同義であり；
    　　＊は、上記一般式［４ａ］～［４ｄ］の＊＊O、＊Oまたは＊Ｎとの結合位置であり；
    　　＊＊は、Ｇとの結合位置であり；そして
    　　ｑは、０～１０の整数である）
    で表される置換基であるが、Ｇがケイ素置換基である場合、Ｔは単結合である］
    の化合物と、式［Ｂ－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、
    　ＢＰ、Ｗ、及びＸは、前記と同義であり、そして
    　ｐは、１～５０の整数であり；
    　Ｌ’は、ＯＨ、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（脂肪族アミン）、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（環状アミン）、又は－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（芳香族アミン）であり；
    　Ｑ１は、酸性条件下で除去可能な基である］
    の化合物とを、
    　（１）塩基の存在下、リン試薬１、リン試薬２、及びオニウム試薬からなる群より選択される少なくとも一つの縮合剤で処理して、そして
    　（２）酸化剤及び有機アミンで処理して、
    　式［Ｃ－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
    の化合物を得る方法。
  2. 　更に、式［Ｃ－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
    の化合物を、酸、又は酸及びスカベンジャーで処理して、
    　式［Ｃ－０－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
    の化合物にして、そして
    　該式［Ｃ－０－１］の化合物と、式［Ｂ－０－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、及びＬ’は、前記と同義である］
    の化合物とを、
    　（１）塩基の存在下、リン試薬１、リン試薬２、及びオニウム試薬からなる群より選択される少なくとも一つの縮合剤で処理して、そして続いて
    　（２）酸化剤及び有機アミンで処理して、
    　式［Ｃ－１－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
    の化合物を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 　更に、式［Ｃ－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
    の化合物を、水酸基の保護基の除去条件で処理して、
    　式［Ｃ－０－２］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
     ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
    の化合物を得て、
    （１）式［Ｐ－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
     ［式中、Ｗは、酸素原子又は硫黄原子であり、そしてＲ１及びＲ２は、それぞれ同一又は異なって、Ｈ、場合により置換されているＣ１－６アルキル、場合により置換されているフェニル、ＰＨ（＝Ｏ）－ＯＨからなる群より選択される］
    の化合物及び塩基で処理し、そして続いて、
    （２）加水分解溶液で処理して、
    　式［Ｃ－０－２－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
     ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、L'、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
    の化合物を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
  4. 　更に、式［Ｃ－０－２－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
     ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、L'、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
    の化合物と、式［Ａ－０－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     ［式中、ＢＰ、Ｇ、及びＴは、前記と同義である］
    の化合物とを、
    　（１）塩基の存在下、リン試薬１、リン試薬２、及びオニウム試薬からなる群より選択される少なくとも一つの縮合剤で処理して、そして続いて
    　（２）酸化剤及び有機アミンで処理して、
    式［Ｃ－１－２］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、ｎ、及びｐは、前記と同義である］
    の化合物を得ることを含む、請求項３に記載の方法。
  5. 　更に、式［Ｂ－１－０］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、及びｐは、前記と同義である］
    の化合物を、
    （１）式［Ｐ－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     ［式中、Ｗ、Ｒ１、及びＲ２は、前記と同義である］
    の化合物及び塩基で処理し、そして続いて、
    （２）加水分解溶液で処理して、
    　式［Ｂ－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、L'、及びｐは、前記と同義である］
    の化合物を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
  6. 　更に、式［Ａ－０］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     ［式中、ＢＰ、Ｑ１、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、及びｎは、前記と同義である］
    の化合物を、酸、又は酸及びスカベンジャーで処理して、
    　式［Ａ－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
     ［式中、ＢＰ、Ｗ、Ｘ、Ｇ、Ｔ、及びｎは、前記と同義である］
    の化合物を得ることを含む、請求項１に記載の方法。
  7. 　Ｇが、下記の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
     ［式中、＊はＴとの結合位置を表す。］
    からなる群より選択され；
    　Ｔが単結合である、
    請求項１～６のいずれかに記載の方法。
  8. 　式［Ｂ－１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
     ［式中、
    　ＢＰが、それぞれ同一または異なって、保護されていてもよい核酸塩基であり、
    　Ｑ１が、トリチル又はジメトキシトリチルであり、
    　Ｌ’が、－Ｏ－Ｎ＋Ｈ（ＣＨ２ＣＨ３）３、または－Ｏ－（ＨＤＢＵ）＋であり、
    　Ｗが、Ｏであり、そして
    　ｐが、２～２０の整数である］
    で示される化合物。
  9. 　（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　トリエチルアンモニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　トリエチルアンモニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　トリエチルアンモニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　トリエチルアンモニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　トリエチルアンモニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　トリエチルアンモニウム（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　トリエチルアンモニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　トリエチルアンモニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（ジメチルアミノ）（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）－７－ウンデセニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（（ジメチルアミノ）（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メチルホスホネート、及び
    　１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）－７－ウンデセニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミドプリン－９－イル）－４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミドプリン－９－イル）－４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（２－シアノエトキシ）－２－（（２－フェノキシアセチル）アミノ）プリン－９－イル）－４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（２－シアノエトキシ）－２－（（２－フェノキシアセチル）アミノ）プリン－９－イル－４－（ジメチルアミノ－（（（２Ｓ，６Ｒ）－４－（ジメチルアミノ－（（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－リピミジン－１－イル）－４－トリチル－モルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）－６－（５―メチル－２，４－ジオキソ－ピリミジン－１－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メトキシ－（ジメチルアミノ）ホスホリル－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－ピリミジン－１－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ－（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イルメトキシ－（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（６－（３－シアノプロポキシ－２－（（２－フェノキシアセチル）アミノ）プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ－（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メトキシ－（ジメチルアミノ）ホスホリル）モルホリン－２－イル）メトキシ－（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（６－（２－シアノエトキシ）－２－（（２－フェノキシアセチル）アミノ）プリン－９－イル）モルホリン－２－イル）メトキシ－（ジメチルアミノ）ホスホリル）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－ピリミジン－１－イル）モルホリン－２－イル）メトキシホスフィネート
    からなる群より選択される、請求項８に記載の式［Ｂ－１］の化合物。
  10. 　式［Ｂ－０－１］：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
     ［式中、
    　ＢＰが、保護されていてもよい核酸塩基であり、
    　Ｑ１が、トリチル又はジメトキシトリチルであり、
    　Ｌ’が、－Ｏ－（ＨＤＢＵ）＋であり、そして
    　Ｗが、Ｏである。］
    の化合物。
  11. 　１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）－７－ウンデセニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－ベンズアミド－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）－７－ウンデセニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（４－ベンズアミド－２－オキソピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）－７－ウンデセニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（５－メチル－２，４－ジオキソ－３，４－ジヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メチルホスホネート、
    　１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）－７－ウンデセニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセトアミド）－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メチルホスホネート、及び
    　１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）－７－ウンデセニウム（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（２－（２－フェニルアセトアミド）－６－（（４－（ピバロイルオキシ）ベンジル）オキシ）－９H－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メチルホスホネート
    からなる群より選択される、請求項１０に記載の式［Ｂ－０－１］の化合物。
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