WO2022234853A1 - Ｈｒａｓおよびｎｒａｓに対して選択的なｋｒａｓ阻害作用を有する環状化合物 - Google Patents

Ｈｒａｓおよびｎｒａｓに対して選択的なｋｒａｓ阻害作用を有する環状化合物 Download PDF

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発夫 河田
宏治 鷹野
智也 小竹
未来 陰
哲 橋本
実 田宮
佑真 若宮
竜児 林
雄也 森田
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Definitions

  • the present invention relates to cyclic compounds and oligopeptide compounds having selective KRAS inhibitory activity against HRAS and NRAS.
  • the invention relates to unnatural amino acid and oligopeptide compounds that are useful for making cyclic compounds.
  • the invention relates to methods for producing cyclic compounds, oligopeptide compounds, and unnatural amino acids.
  • RAS is a protein belonging to the small GTPase family, known as KRAS, NRAS, and HRAS.
  • the activated state or inactivated state of RAS is regulated by the state of binding with GDP or GTP.
  • Activated RAS induces cell proliferation, survival, and differentiation by activating various downstream signals such as the MAPK pathway, PI3K/Akt pathway, and RAL pathway. play an important role in progress. It is known that in cancer, the RAS-RAF-MEK-ERK pathway is activated by activation of RAS upstream signals, constitutive activation of RAS, and/or activating mutations of RAS (non-patent Reference 2).
  • Non-Patent Document 3 Non-Patent Document 3
  • medium-molecular-weight compounds may be superior to low-molecular-weight compounds in terms of access to tough targets, typified by inhibition of protein-protein interactions.
  • middle-molecular-weight compounds may be superior in that they can be translocated into cells.
  • peptide pharmaceuticals are highly valuable molecular species with more than 40 already on the market (Non-Patent Document 4).
  • Representative examples of these peptide drugs include cyclosporine A and polymyxin B. These are peptides containing some unnatural amino acids.
  • An unnatural amino acid is an amino acid that is not naturally encoded by mRNA, and it is very interesting that naturally occurring cyclosporin A and polymyxin B contain unnatural amino acids.
  • Non-Patent Document 5 Since natural peptides were found to be useful as medicines, peptides that have pharmacological activity and can be absorbed by the body have attracted attention, and those with a molecular weight of about 500 to 2000 g/mol are popular. (Non-Patent Document 5).
  • Patent Document 1 Conditions for improving membrane permeability and metabolic stability (required conditions for satisfying drug-likeness) have been reported.
  • Non-Patent Document 6 A peptide that binds to RAS has been found, and the binding site between the cyclic peptide and RAS has been analyzed by X-ray structural analysis (Non-Patent Document 6, Non-Patent Document 7, Non-Patent Document 8).
  • a cyclic peptide has also been found that suggests inhibition of binding between RAS and SOS (Patent Document 3).
  • a cyclic peptide was found that suggested inhibition of binding to RAS in a competition assay between a specific compound and RAS binding (Patent Document 4).
  • the present invention relates to cyclic compounds effective against RAS-mutant cancers and non-natural amino acid and peptide compounds useful for their preparation.
  • Patent Documents 1 and 2 describe drug-like peptides, they do not describe peptides having antitumor effects against cancers including RAS mutant cancers.
  • Patent Document 3 describes inhibition of binding between RAS and SOS, and Patent Document 4 describes a peptide that competes with a compound that binds to RAS. No effect on tumor cells was shown. In addition, these cited documents do not describe drug-like peptides.
  • Non-Patent Document 1 shows in detail the relationship between RAS and cancer. Although this document describes a molecule that binds to RAS and has been shown to be effective in preclinical studies, there is no compound that has shown specific efficacy as a drug against RAS mutant cancer. Also, drug-like cyclic peptides are not disclosed.
  • Non-Patent Document 2 details the RAF-MEK-ERK pathway downstream of RAS and RAS. Although this document suggests the potential treatment of RAS-mutant cancers with inhibitors of RAF, MEK, and ERK, it does not show compounds that directly inhibit RAS.
  • Non-Patent Document 3 describes a compound that binds to the GTP/GDP binding site of RAS and inhibits the function of RAS, and its mechanism.
  • Non-Patent Document 4 describes peptides used as medicines, but does not describe drug-like peptides or peptides useful for RAS-mutant cancers.
  • Non-Patent Document 5 describes the molecular form of a cyclic peptide and its pharmacokinetics, but does not describe a compound useful for RAS mutant cancer.
  • Non-Patent Documents 6 to 8 describe peptides that bind to RAS, but have limited effects on tumor cells and do not describe drug-like peptides.
  • the present inventors have extensively investigated the search for cyclic compounds having a selective KRAS inhibitory effect on HRAS and NRAS. compounds have been found. Furthermore, they have found specific non-natural amino acids and specific oligopeptide compounds that are important in producing the cyclic compound, as well as production methods thereof. In addition, they have found that the cyclic compound has a growth inhibitory effect on tumor cells with RAS mutation as a pharmacological action.
  • a cyclic compound represented by the following formula (1), or a salt or solvate thereof is a single bond or -CHM 1 -, -(CH 2 ) n S(CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m -, or - (CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m -, where n and m are each independently 1 or 2; R.
  • R 1 is hydrogen, C 1 ⁇ C 7 alkyl, C 2 ⁇ C 7 alkenyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyloxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkylthio C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 7 ⁇ C 14 aralkyl, or 5-10 membered heteroaryl C 1 ⁇ C 6 alkyl, each of which is halogen, hydroxy, cyano, C 1 ⁇ C 6 alkyl, aminocarbonyl (wherein the amino is —NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 alkylamino
  • R 1 is R 9 together with C 1 ⁇ C 10 Alkylene, C 2 ⁇ C 10 alkenylene, C 2 ⁇ C 10 alkynylene, C 3 ⁇ C 8 cycloalkylene, C 6 ⁇ C 10 Arylene, -CO-NR B. -, -NR B.
  • -CO- and a divalent group selected from the group consisting of two or more thereof, wherein the one or more carbon atoms comprising the divalent group are N, O, and S, wherein the divalent group is halogen, and C 1 ⁇ C 6 optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl;
  • B. is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl; R.
  • 1 and P 1 P unless forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring 1 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl and the C 1 ⁇ C 6 Alkyl is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is —NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 alkylamino, di-C 1 ⁇ C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino) optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of R.
  • R 2 is any of the following (b1) to (b4), (b1) R 2 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, or 4- to 7-membered heterocyclyl, each of which is halogen, hydroxy, cyano, and C 1 ⁇ C 6 optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of alkylsulfonyl; (b2) R 2 is P 2 , R 2 is attached to the carbon atom, and P 2 together with the nitrogen atom to which is attached forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; (b3) R 2 is Q 2 , and R 2 and
  • R. 3 is one of the following (c1) to (c3), (c1) R 3 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, or C 7 ⁇ C 14 aralkyl, each of which is hydroxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is —NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 alkylamino, di-C 1 ⁇ C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino); (c2) R 3 is P 3 , R 3 is attached to
  • a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring 3 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, or C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, each of which is halogen, hydroxy, cyano, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, and C 1 ⁇ C 6 aminoalkyl (wherein the amino is —NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 alkylamino, di-C 1 ⁇ C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino, wherein the 4- to 8-membered cyclic amino is optionally substituted by one or more halogens) optionally substituted by a group, R.
  • R. 4 is any of the following (d1) to (d4), (d1) R 4 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyloxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, or C 1 ⁇ C 6 carboxyalkyl, each of which is optionally substituted by one or more hydroxy; (d2) R 4 is P 4 , R 4 is attached to the carbon atom, and P 4 together with the nitrogen atom to which C 1 ⁇ C 6 optionally substituted by alkyl; (d3) R 4 is Q 4 , and R 4 and Q 4 together with the carbon atom to which is attached forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring 3 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is an alkyl, R. 4 is any of the following (d1) to (d4), (d1) R 4
  • R 4 and P 4 is any of the following (e1) to (e2), except that it forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring;
  • (e1)P 4 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, or C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, each of which is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is —NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 alkylamino, di-C 1 ⁇ C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino); or (e2)P 4 is P 5 together with C 1 ⁇ C 10 Alkylene, C 2 ⁇ C 10 alkenylene, C 2 ⁇ C 10 alkynylene, C 3 ⁇ C 8 cycloalkylene, C 6 ⁇ C 10 Arylene, -CO-NR E.
  • E. is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl;
  • R. 4 and Q 4 Q unless forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring 4 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is an alkyl, R.
  • R 5 is R 1 and R 5 is any of (f1) to (f4) below, except when forms a divalent group; (f1) R 5 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, C 6 ⁇ C 10 Aryloxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, or 5-10 membered heteroarylC 1 ⁇ C 6 alkyl, each of which is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 alky
  • R 4 and P 5 forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, then R 4 and P 5 forms a divalent group, and P 4 and P 5 unless P forms a divalent group 5 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, or C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 is alkyl, and the C 1 ⁇ C 6 Alkyl is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, aminocarbonyl (the amino is —NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 alkylamino, di-C 1 ⁇ C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino), and amino, optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of R.
  • R. 6 is one of the following (g1) to (g3), (g1) R 6 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl; (g2) R 6 is P 6 , R 6 is attached to the carbon atom, and P 6 together with the nitrogen atom to which is attached forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; or (g3) R 6 is Q 6 , and R 6 and Q 6 together with the carbon atom to which is attached forms a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring; R.
  • a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring 6 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, or C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, each of which is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is —NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 alkylamino, di-C 1 ⁇ C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino) optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of R.
  • R. 7 is one of the following (h1) to (h6), (h1) R 7 is C 6 ⁇ C 10 Aryloxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, or 5-10 membered heteroarylC 1 ⁇ C 6 alkyl, each of which is halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, cyano, C 1 ⁇ C 6 alkylsulfonyl, SF 5 , and C 3 ⁇ C 8 optionally substituted by one or more groups independently selected
  • R. 8 is R 5 and R 8 is C 4 ⁇ C 8 any of the following (i1) to (i3), except when forming an alkylene;
  • R 8 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 6 ⁇ C 10 Aryloxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkoxy C 1 ⁇ C
  • 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring 8 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, 4- to 7-membered heterocyclyl, 4- to 7-membered heterocyclyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 6 ⁇ C 10 Aryl, C 7 ⁇ C 14 aralkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 5-10 membered heteroarylC 1 ⁇ C 6 alkyl, each of which is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, aminocarbonyl (the amino is —NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 alkylamino, di-C 1 ⁇ C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic
  • R. 9 is R 1 and R 9 is any of (j1) to (j3) below, except when forms a divalent group; (j1) R 9 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyloxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 7 ⁇ C 14 aralkyl, or 5-10 membered heteroaryl C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, each of which is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6
  • R. 10 is one of the following (k1) to (k3), (k1) R 10 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, or C 7 ⁇ C 14 aralkyl, each of which is halogen, hydroxy, and C 1 ⁇ C 6 optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of alkylsulfonyl; (k2) R 10 is P 10 , R 10 is attached to the carbon atom, and P 10 together
  • R 11 is R 2 and R 11 is any of (l1) to (l5) below, except when forms a divalent group; (l1) R 11 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 7 ⁇ C 14 aralkyl, aminocarbonyl (the amino is —NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 alkylamino, di-C 1 ⁇ C 6 alkylamino, NC 1 ⁇ C 6 Alkyl-NC 2 ⁇ C 6 alkenylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino), or C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, each of which is halogen, oxo, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, 4- to 7-membered heterocyclyl, aminocarbonyl (wherein the amino is —NH 2
  • 11 and P 11 P unless forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring 11 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, or C 7 ⁇ C 14 is aralkyl and the C 1 ⁇ C 6 Alkyl is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is —NH 2 , Mono C 1 ⁇ C 6 alkylamino, di-C 1 ⁇ C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino) optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of R.
  • R 4 and P 5 together form a divalent group, the divalent group being *-C 3 ⁇ C 8 Alkylene-#, *-C 3 ⁇ C 8 Alkenylene-#, *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-C 3 ⁇ C 8 Cycloalkylene-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-OC 3 ⁇ C 6 Alkenylene-#, *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-CO-NR D. -C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-NR D.
  • R 4 means the point of attachment to the carbon atom to which is attached
  • # is P 5 means the point of attachment to the nitrogen atom to which the or (b)P 4 and P 5 together form a divalent group, the divalent group being C 3 ⁇ C 8 Alkylene or C 3 ⁇ C 8 alkenylene, each of which is halogen, and C 1 ⁇ C 6 optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, or (c) P.
  • R 4 and P 5 together form a divalent group, the divalent group being *-C 4 ⁇ C 5 Alkylene-#, or *-C 4 ⁇ C 5
  • R 4 and P 5 together form a divalent group, the divalent group being *-C 4 ⁇ C 5
  • R 4 and P 5 together form a divalent group, the partial structure *-CR in the cyclic compound represented by formula (1) 4 Q. 4 -CO-NP 5 -* is the following formula: , where: Y.
  • Y. 11 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, or halogen
  • Y. 12 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, or halogen
  • Y. 13 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 is alkyl, or halogen, or Y. 13 is Y 15 together with C 3 ⁇ C 8 forming alkylene or -O-
  • Y. 14 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is an alkyl
  • Y. 15 is Y 13 and Y 15 is C 3 ⁇ C 8 hydrogen, C, except when forming alkylene or —O— 1 ⁇ C 6 alkyl, or halogen
  • Y. 16 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is an alkyl, Y.
  • 4 -CO-NP 5 - * is the following formula:
  • P. 4 and P 5 together form a divalent group, the partial structure in the cyclic compound represented by formula (1): *-NP 4 -CR 4 Q. 4 -CO-NP 5 -* is the following formula: , where: X 1 is -CR 4 Q. 4 -CO-, Y.
  • Y 21 , Y 22 , Y 23 , Y 24 , Y 25 , and Y 26 are each independently hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is an alkyl, n is 0, 1, or 2; m is 0, 1, or 2;
  • R 1 and R 5 together form a divalent group, the divalent group being *-C 1 ⁇ C 8 Alkylene-C 6 ⁇ C 10 Arylene-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, *-C 1 ⁇ C 8 Alkylene-OC 6 ⁇ C 10 Arylene-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, *-C 2 ⁇ C 8 Alkenylene-OC 6 ⁇ C 10 Arylene-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, or *-C 2 ⁇ C 8 Alkenylene-C 6 ⁇ C 10 Arylene-C 1 ⁇ C 3 alkylene-#, each of which is halogen, and C 1 ⁇ C 6 optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl * is R 1 means the point of attachment to the carbon atom to which is attached, # is R 5 means the point of attachment to the carbon atom to which the The cyclic compound according to any one of [1] to [7], or a salt or solv
  • R 1 and R 5 together form a divalent group, the partial structure in the cyclic compound represented by formula (1): *-CR 1 Q. 1 -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q. 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q. 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q. 4 -CO-NP 5 -CR 5 Q. 5 -* is the following formula: , where: X 2 is -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q. 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q. 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q. 4 -CO-NP 5 - and Y.
  • R 1 and R 5 together form a divalent group, the partial structure in the cyclic compound represented by formula (1): *-CR 1 Q. 1 -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q. 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q. 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q.
  • 4 -CO-NP 5 -CR 5 Q. 5 -* is the following formula: , where: X 2 is -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q. 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q. 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q. 4 -CO-NP 5 - and n is 1, 2, 3, or 4; * means the point of attachment to the adjacent atom, The cyclic compound according to [8], a salt thereof, or a solvate thereof. [9C] R 4 and P 5 together form a divalent group, the partial structure *-CR in the cyclic compound represented by formula (1) 4 Q. 4 -CO-NP 5 -* is the following formula: and R.
  • R 5 together form a divalent group, the partial structure in the cyclic compound represented by formula (1): *-CR 1 Q. 1 -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q. 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q. 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q. 4 -CO-NP 5 -CR 5 Q. 5 -* is the following formula: , where: X 2 is -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q. 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q. 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q.
  • R 1 and R 9 together form a divalent group, the divalent group being *-C 3 ⁇ C 8 Alkylene-#, *-C 3 ⁇ C 8 alkenylene-# or *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-OC 1 ⁇ C 8 alkylene-#, each of which is halogen, and C 1 ⁇ C 6 optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, * is R 1 means the point of attachment to the carbon atom to which is attached, # is R 9 means the point of attachment to the carbon atom to which the The cyclic compound according to any one of [1] to [7], or a salt or solvate thereof.
  • R 1 and R 9 together form a divalent group, the partial structure in the cyclic compound represented by formula (1): *-CR 1 Q. 1 -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q. 11 -NP 11 -CO-CR 10 Q. 10 -NP 10 -CO-CR 9 Q. 9 -* is below: is represented by X 3 is -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q. 11 -NP 11 -CO-CR 10 Q. 10 -NP 10 -CO-, Y.
  • Y 42 , Y 43 , Y 44 , Y 45 , and Y 46 are each independently hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is an alkyl, n is an integer from 0 to 3, m is an integer from 0 to 5, * means the point of attachment to the adjacent atom,
  • R 2 and R 11 together form a divalent group, the divalent group being *-C 3 ⁇ C 8 Alkylene-NR C. -# or *-C 3 ⁇ C 8 Alkenylene-NR C. -#, each of which is halogen, and C 1 ⁇ C 6 optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl;
  • C. is hydrogen or methyl
  • * is R 2 means the point of attachment to the carbon atom to which is attached
  • # is R 11 means the point of attachment to the carbon atom to which the The cyclic compound according to any one of [1] to [13], or a salt or solvate thereof.
  • R 2 and R 11 together form a divalent group, the partial structure in the cyclic compound represented by formula (1): *-CR 2 Q. 2 -NP 2 -CO-L 1 -CR 1 Q. 1 -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q. 11 -* is below: is represented by X 4 is -NP 2 -CO-L 1 -CR 1 Q. 1 -NP 1 -CO-L 11 - and Y. 51 , Y 52 , Y 53 , Y 54 , Y 55 , and Y 56 are each independently hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is an alkyl, R. C.
  • L 1 is a single bond, -CH 2 -, or -CH 2 -S-CH 2 -, the cyclic compound according to any one of [1] to [16], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 1 but the C 1 ⁇ C 6 C optionally substituted by alkylaminocarbonyl 1 ⁇ C 7 Alkyl; 1 ⁇ C 6 haloalkyl; C 1 ⁇ C 6 hydroxyalkyl; C 2 ⁇ C 7 alkenyl; C 2 ⁇ C 6 alkynyl; C optionally substituted by one or more halogens 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl; 2 ⁇ C 6 alkenyloxy C 1 ⁇ C 6 Alkyl; 1 ⁇ C 6 Alkylthio C 1 ⁇ C 6 alkyl; one or more halogens, C 1 ⁇ C 6 C optionally substituted by alkyl or cyano 7 ⁇ C 14 aralkyl; 5-
  • R 1 is methyl, 2-methylpropyl, isopropyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-hexyl, n-pentyl, n-heptyl, neopentyl, 3-(dimethylamino) 3-oxopropyl, cyclohexylmethyl, cyclopentyl methyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, 3,3-difluoropropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 3,3-dichloropropyl, cyclopropoxymethyl, hydroxymethyl, n- propoxymethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, allyloxymethyl, methylthiomethyl, allyl, hex-5-en-1-yl, pent-4-
  • R 1 and P 1 but P 1 is bound to the nitrogen atom and R 1 Forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring together with the carbon atom to which is bonded, the cyclic compound according to any one of [1] to [17], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • P. 1 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6
  • Q 1 is hydrogen, methyl, or n-propyl, the cyclic compound according to [22], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Q 1 is hydrogen or methyl, the cyclic compound according to any one of [1] to [23], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 2 but C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 hydroxyalkyl, C optionally substituted by one or more halogens 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6
  • R 2 is ethyl, isopropyl, 1-methylpropyl, pentan-3-yl, 2,2,2-trifluoroethyl, hydroxymethyl, allyl, cyclopentyl, cyclobutyl, 3,3-difluorocyclobutyl, 1-methoxyethyl, 1 -ethoxyethyl, 1-n-propyloxyethyl, tetrahydropyran-4-yl, cyclopropyl, 2-methylpropyl, or cyclohexyl, the cyclic compound according to [25], a salt thereof, or a solvate thereof . [27] P.
  • R 3 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, or C 7 ⁇ C 14 The cyclic compound according to any one of [1] to [28], or a salt or solvate thereof, which is aralkyl.
  • R 3 is hydrogen, methyl, ethyl, or benzyl, the cyclic compound of [29], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 3 and P 3 but P 3 is bound to the nitrogen atom and R 3 together with the carbon atom to which C 1 ⁇ C 6 alkyl, or C 1 ⁇ C 6
  • the cyclic compound of [31], or a salt or solvate thereof, wherein the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is a piperidine ring, pyrrolidine ring, azetidine ring, morpholine ring, or thiomorpholine ring.
  • R 3 and Q 3 is the cyclic compound according to any one of [1] to [28], which forms a 3- to 8-membered alicyclic ring together with the carbon atoms to which they are attached, or a salt thereof, or a solvent thereof Japanese food.
  • cyclic compound according to any one of [1] to [30] and [33] to [34], or a salt or solvate thereof, which is alkyl. [36] P.
  • Q 3 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, cyanomethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, allyl, propargyl, cyclopropyl, or 2-methoxyethyl, the cyclic compound of [35], Or a salt thereof or a solvate thereof.
  • Q 3 is hydrogen or methyl, the cyclic compound or a salt thereof or a solvate thereof according to any one of [1] to [32] and [35] to [36].
  • R 4 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 hydroxyalkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyloxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, or C 1 ⁇ C 6
  • R 4 is hydrogen, methyl, ethyl, allyl, 2-methylallyl, but-3-en-1-yl, hydroxymethyl, n-propoxymethyl, allyloxymethyl, or carboxymethyl, the cyclic of [38] A compound, or a salt thereof, or a solvate thereof. [40] R 4 and P 4 but P 4 is bound to the nitrogen atom and R 4 together with the carbon atom to which C 1 ⁇ C 6 The cyclic compound according to any one of [1] to [37], or a salt or solvate thereof, which may be substituted with alkyl.
  • Q 4 is methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, or 3-butenyl, the cyclic compound of [42], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Q 4 is hydrogen, the cyclic compound according to any one of [1] to [43], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 5 but C 2 ⁇ C 6 alkynyl; C 2 ⁇ C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl; 3 ⁇ C 8 cycloalkyl; C optionally substituted by one or more halogens 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl; Halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, C 2 ⁇ C 6 alkenyloxy, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, and C 1 ⁇ C 6 C optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of alkylcarbonyl 7 ⁇ C 14 aralkyl; 5- to 10-membered heteroaryl C 1 ⁇ C 6 Alkyl; 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl; or C 1
  • R 5 is benzyl, 4-fluorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluoro-2-methylbenzyl, 4-fluoro-3-methylbenzyl, 2-chloro-4-fluorobenzyl, 3-chloro-4-fluorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 3,4-difluorobenzyl, 4-fluoro-2-methoxybenzyl, 4-fluoro-3-methoxybenzyl, 4-bromobenzyl, 4-iodobenzyl, allyloxycarbonylmethyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-allyloxybenzyl, 4-(trifluoromethyl)benzyl, 4-(trifluoromethoxy)benzyl, propargyl, cyclopentyl, cyclohexylmethyl, 4,4-difluorocyclohexylmethyl, thiazol-2-ylmethyl, benzothiazol-6-ylmethyl
  • Q 5 is hydrogen, the cyclic compound according to any one of [1] to [48], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 6 is hydrogen or C 1 ⁇ C 3 The cyclic compound according to any one of [1] to [49], or a salt or solvate thereof, which is alkyl.
  • R 6 is hydrogen or methyl, the cyclic compound of [50], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 6 and P 6 but P 6 is bound to the nitrogen atom and R 6
  • P. 6 but C 1 ⁇ C 6 The cyclic compound according to any one of [1] to [51], or a salt or solvate thereof, which is alkyl.
  • Q 6 is methyl, ethyl, or n-propyl, the cyclic compound of [54] or a salt or solvate thereof.
  • Q 6 is hydrogen, the cyclic compound according to any one of [1] to [55], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 7 is halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, and C 3 ⁇ C 8 C optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of cycloalkyl 7 ⁇ C 14 aralkyl; or halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, and C 3 ⁇ C 8 5- to 10-membered heteroarylC optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of cycloalkyl 1 ⁇ C 6
  • R 7 is halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, and C 3 ⁇ C 8 phenethyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of cycloalkyl; or halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, C 1 ⁇ C 6 alkoxy, and C 3 ⁇ C 8
  • the cyclic compound according to [57] which is a 5- to 10-membered heteroarylethyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of cycloalkyl, or a salt thereof, or their Solvate.
  • R 7 is 4-methylphenethyl, 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-fluoro-4-(difluoromethoxy)phenethyl, 3,5-difluoro -4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3,4,5-trifluorophenethyl, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-chloro-4-(trifluoromethyl ) phenethyl, 4-chloro-3,5-difluorophenethyl, 3,4-dichlorophenethyl, 3,5-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3,4,5-trichlorophenethyl, 3-methoxy-4 -(trifluoromethyl)phenethyl, 3-methyl-4-(trifluoromethyl)phenethy
  • P. 7 is hydrogen, the cyclic compound according to any one of [1] to [59], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Q 7 is hydrogen, the cyclic compound according to any one of [1] to [60], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 8 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, or C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 The cyclic compound according to any one of [1] to [61], or a salt or solvate thereof, which is alkyl.
  • R 8 is hydrogen, methyl, n-butyl, 2,2-difluoroethyl, 3,3-difluoropropyl, cyclohexylmethyl, methoxymethyl, n-propoxymethyl, 3-methylbutoxymethyl, or ethyl.
  • R 8 and P 8 but P 8 is bound to the nitrogen atom and R 8 together with the carbon atom to which the A 7-membered saturated heterocycle is one or more halogen; one or more C 1 ⁇ C 6 Alkyl; 1 ⁇ C 6 haloalkyl; hydroxy; 4-7 membered heterocyclyloxy; oxo; 1 ⁇ C 6 Alkoxy; C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkoxy; C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy; 4- to 8-membered cyclic amino optionally substituted by one or more halogens; C 3 ⁇ C 8 spirocycloalkyl, or C 3 ⁇ C 8
  • Q 8 is hydrogen or methyl, the cyclic compound according to any one of [1] to [67], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 9 but C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 alkenyloxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, or C 7 ⁇ C 14
  • R 9 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, allyl, cyclopropyl, cyclohexylmethyl, methoxymethyl, t-butoxymethyl, allyloxymethyl, or benzyl, [69] The cyclic compound, or a salt thereof, or a solvate thereof according to .
  • R 9 and Q 9 together with the carbon atoms to which they are attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring or 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, and said 3- to 8-membered alicyclic ring or 4- to 7-membered saturated Heterocycle may be one or more halogen, or one or more C 1 ⁇ C 6
  • R 10 is methyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, t-butyl, pentan-3-yl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, n-propoxymethyl, cyclobutyl,
  • P. 10 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6
  • [81] P. 10 is hydrogen, methyl, or ethyl, the cyclic compound of [80], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Q 10 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 The cyclic compound according to any one of [1] to [81], or a salt or solvate thereof, which is alkyl.
  • Q 10 is hydrogen or methyl, the cyclic compound of [82], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • L 11 is -CH 2 -, or -CH 2 -S-CH 2 -, the cyclic compound according to any one of [1] to [83], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 11 but C 1 ⁇ C 6 Alkyl; Di-C 1 ⁇ C 6 alkylaminocarbonyl; NC 1 ⁇ C 6 Alkyl-NC 2 ⁇ C 6 alkenylaminocarbonyl; NC 1 ⁇ C 6 Alkyl-NC 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkylaminocarbonyl; one or more C 1 ⁇ C 6 cyclic aminocarbonyl optionally substituted by alkyl, or 4- to 7-membered heterocyclyl; or C 3 ⁇ C 8
  • R 11 is methyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-allyl-N-methylaminocarbonyl, N-propyl-N-methylaminocarbonyl, N-butenyl-N-methylaminocarbonyl , N-pentenyl-N-methylaminocarbonyl, N-hexenyl-N-methylaminocarbonyl, N-methoxyethyl-N-methylaminocarbonyl, azetidinylcarbonyl, pyrrolidinylcarbonyl, 3,3-dimethylpyrrolidinyl carbonyl, piperidinylcarbonyl, 4-methylpiperidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, oxazolidin-3-ylcarbonyl, 1-(oxetan-3-yl)-piperazin
  • R 11 and P 11 but P 11 is bound to the nitrogen atom and R 11 Forms a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring together with the carbon atom to which is bonded, the cyclic compound according to any one of [1] to [84], or a salt or solvate thereof.
  • the cyclic compound of [87], or a salt or solvate thereof, wherein the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is a pyrrolidine ring.
  • cyclic compound is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, or C 7 ⁇ C 14
  • P. 11 is hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-cyclobutylethyl, 2-cyclopentylethyl, or phenethyl, the cyclic compound of [89], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Q 11 is hydrogen, the cyclic compound according to any one of [1] to [90], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • P. 1 ⁇ P 11 are not hydrogen, the cyclic compound according to any one of [1] to [91], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • P. 1 ⁇ P 11 is not hydrogen, the cyclic compound according to any one of [1] to [92], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • P. 1 ⁇ P 11 is not hydrogen, the cyclic compound according to any one of [1] to [93], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • PP2328 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-32-cyclopropyl-12-ethoxy-8-[2-[3- Methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-N,N,4,16,19,22,26,35-octamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-3,6,9 ,15,18,21,25,28,31,34,42-undecaoxo-27-propyl-2-(p-tolylmethyl)spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29, 32,35-Undecazatricyclo[34.5.1.0 10,14 ]dotetracont-38-ene-17,1′-cyclobutane]-23-carboxamide, or a salt or solvate thereof.
  • PP3096 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-32-cyclopropyl-12-ethoxy-8-[2-[3- Methoxy-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-4,16,19,22,26,35-hexamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-23-(piperidine-1-carbonyl) -27-propyl-2-(p-tolylmethyl)spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo[34.5.1.0 10,14 ]dotetracont-38-ene-17,1′-cyclobutane]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-undecone, or a salt or solvate thereof.
  • PP3102 (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-cyclopentyl-28-ethoxy-32-[2-[3-methoxy-4 -(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-2,14,18,21,24,36-hexamethyl-10-[(1S)-1-methylpropyl]-13-propyl-38-(p-tolylmethyl)- 17-(pyrrolidine-1-carbonyl)spiro[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-undecazatetracyclo[37.5.1.0 4,8 .0 26,30 ]Pentatetracont-42-ene-23,1'-cyclobutane]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-undecoone, or a salt thereof or a solvate thereof .
  • PP3103 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-12-ethoxy-8-[2-[3-methoxy-4-( Trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-4,16,19,22,26,32,35-heptamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-23-(piperidine-1-carbonyl)-27- Propyl-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo[34.5.1.0 10,14 ]dotetracont-38-ene-17,1′-cyclobutane]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-undecone, or a salt or solvate thereof.
  • PP3104 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-12-ethoxy-8-[2-[3-methoxy-4-( Trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-4,16,19,22,26,32,35-heptamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-23-(piperidine-1-carbonyl)-27- Propyl-2-(p-tolylmethyl)spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo[34.5.1.0 10,14 ]dotetracont-38-ene-17,1′-cyclobutane]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-undecone, or a salt or solvate thereof.
  • PP3105 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-12-ethoxy-8-[2-[3-methoxy-4-( Trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-4,16,19,22,26,32,35-heptamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-27-propyl-23-(pyrrolidine-1-carbonyl )-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo[34.5.1.0 10,14 ]dotetracont-38-ene-17,1′-cyclobutane]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-undecone, or a salt or solvate thereof.
  • PP3106 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-12-ethoxy-8-[2-[3-methoxy-4-( Trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-4,16,19,22,26,32,35-heptamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-27-propyl-2-(p-tolylmethyl)- 23-(pyrrolidine-1-carbonyl)spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo[34.5.1.0 10,14 ]dotetracont-38-ene-17,1′-cyclobutane]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-undecone, or a salt or solvate thereof.
  • PP3110 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-32-cyclopropyl-8-[2-[3,5-difluoro- 4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-12-ethoxy-4,16,19,22,26,35-hexamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-23-(piperidine-1- carbonyl)-27-propyl-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo [34.5.1.0 10,14 ]dotetracont-38-ene-17,1′-cyclobutane]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-undecone, or a salt or solvate
  • PP3112 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-32-cyclopropyl-8-[2-[3,5-difluoro- 4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-12-ethoxy-4,16,19,22,26,35-hexamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-27-propyl-23-( Pyrrolidine-1-carbonyl)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo [34.5.1.0 10,14 ]dotetracont-38-ene-17,1′-cyclobutane]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-undecone, or a salt or solv
  • PP3114 (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-cyclopentyl-32-[2-[3,5-difluoro-4-( Trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-28-ethoxy-2,14,18,21,24,36-hexamethyl-10-[(1S)-1-methylpropyl]-17-(piperidine-1-carbonyl)- 13-propyl-38-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-undecazatetracyclo[37.5.
  • PP3115 (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-cyclopentyl-32-[2-[3,5-difluoro-4-( Trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-28-ethoxy-2,14,18,21,24,36-hexamethyl-10-[(1S)-1-methylpropyl]-17-(piperidine-1-carbonyl)- 13-propyl-38-(p-tolylmethyl)spiro[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-undecazatetracyclo[37.5.1.0 4,8 .0 26,30 ]Pentatetracont-42-ene-23,1'-cyclobutane]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-undecoone, or a salt thereof or a solvate thereof .
  • PP3116 (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-cyclopentyl-32-[2-[3,5-difluoro-4-( Trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-28-ethoxy-2,14,18,21,24,36-hexamethyl-10-[(1S)-1-methylpropyl]-13-propyl-17-(pyrrolidine-1 -carbonyl)-38-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-undecazatetracyclo[37.5.
  • PP3118 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-8-[2-[3,5-difluoro-4-(trifluoro Methyl)phenyl]ethyl]-12-ethoxy-4,16,19,22,26,32,35-heptamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-23-(piperidine-1-carbonyl)- 27-propyl-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo[34.5.
  • PP3120 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-8-[2-[3,5-difluoro-4-(trifluoro Methyl)phenyl]ethyl]-12-ethoxy-4,16,19,22,26,32,35-heptamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-27-propyl-23-(pyrrolidine-1 -carbonyl)-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo[34.5.
  • PP3121 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-8-[2-[3,5-difluoro-4-(trifluoro Methyl)phenyl]ethyl]-12-ethoxy-4,16,19,22,26,32,35-heptamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-27-propyl-2-(p-tolylmethyl )-23-(pyrrolidine-1-carbonyl)spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-undecazatricyclo[34.5.1.0 10,14 ]dotetracont-38-ene-17,1′-cyclobutane]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-undecone, or a salt or solvate thereof.
  • [96] The cyclic compound according to any one of [1] to [95-53], or a salt or solvate thereof, which has high selectivity to KRAS.
  • [97] The cyclic compound of any one of [1] to [96], or a salt or solvate thereof, which selectively inhibits KRAS.
  • R 4 and P 5 The cyclic compound, a salt thereof, or a solvate thereof according to any one of [1] to [97], wherein the divalent group formed together interacts with His95 of KRAS.
  • R 4 and P 5 The divalent group that together forms is and Y in the formula 13 and Y 15 interacts with His95 of KRAS, the cyclic compound of [98], or a salt or solvate thereof.
  • [100] The cyclic compound, or a salt thereof, or a solvate thereof according to any one of [1] to [99], which has KRAS inhibitory activity three times or more that of NRAS inhibitory activity and HRAS inhibitory activity.
  • a pharmaceutical composition comprising the cyclic compound according to any one of [1] to [101], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition for selectively inhibiting KRAS in a subject comprising the cyclic compound of any one of [1] to [101], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition of [103] wherein the KRAS inhibitory activity of the compound is 3-fold or more that of the NRAS and HRAS inhibitory activities of the compound;
  • the medicament of [104] wherein the KRAS inhibitory activity of the compound is 5-fold, 7-fold, 10-fold, 15-fold, or 20-fold or more the NRAS inhibitory activity and HRAS inhibitory activity of the compound; Composition.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing cancer in a subject comprising an effective amount of the cyclic compound of any one of [1] to [101], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition of [106] wherein the cancer is lung cancer;
  • the cyclic compound of [109], or a salt or solvate thereof, wherein the cancer is lung cancer.
  • [111] The cyclic compound of any one of [1] to [101], or a salt or solvate thereof, for use in selectively inhibiting KRAS in a subject.
  • [112] The cyclic compound or a salt or solvate thereof according to any one of [109] to [111], wherein the subject is a human.
  • a 1 and A 2 is an amino acid residue and/or peptide residue, then A 1 and A 2 may be concatenated, R. 12 and P 13 together, C 1 ⁇ C 10 Alkylene, C 2 ⁇ C 10 alkenylene, C 2 ⁇ C 10 alkynylene, C 3 ⁇ C 8 cycloalkylene, 3- to 7-membered heterocyclylene, C 6 ⁇ C 10 Arylene, -CO-NR F. -, -NR F.
  • R F. is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is an alkyl
  • P. 12 is C 1 ⁇ C 6 is an alkyl
  • Q. 12 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is an alkyl
  • C 13 is C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 2 ⁇ C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 2 ⁇ C 6 alkynyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkyl, C 6 ⁇ C 10 Aryloxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 7 ⁇ C 14 Aralkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl, or 5-10 membered heteroarylC 1 ⁇ C 6 alkyl, each of which is halogen, hydroxy, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, C 2 ⁇ C 6 al
  • R. 14 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is an alkyl
  • P. 14 is C 1 ⁇ C 6 is an alkyl
  • Q. 14 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is alkyl.
  • R 12 and P 13 together form a divalent group, the divalent group being *-C 3 ⁇ C 8 Alkylene-#, *-C 3 ⁇ C 8 Alkenylene-#, *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-C 3 ⁇ C 8 Cycloalkylene-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-OC 3 ⁇ C 6 Alkenylene-#, *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-CO-NR F. -C 1 ⁇ C 3 Alkylene-#, *-C 1 ⁇ C 3 Alkylene-NR F.
  • Y. 11 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 is alkyl, or halogen
  • Y. 12 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, or halogen
  • Y. 13 is hydrogen, C 1 ⁇ C 6 is alkyl, or halogen
  • Y. 13 is Y 15 together with C 3 ⁇ C 8 forming alkylene or -O-
  • Y. 14 is hydrogen or C 1 ⁇ C 6 is an alkyl
  • Y. 15 is Y 13 and Y 15 is C 3 ⁇ C 8 hydrogen or C, except when forming alkylene or —O— 1 ⁇ C 6 alkyl, or halogen, Y.
  • [125]P 12 is methyl, or the oligopeptide compound of any one of [121] to [124], or a salt or solvate thereof.
  • Q 12 is hydrogen, the oligopeptide compound according to any one of [121] to [125], or a salt or solvate thereof.
  • R 13 but C 2 ⁇ C 6 alkynyl; C 2 ⁇ C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl; 3 ⁇ C 8 cycloalkyl; C optionally substituted by one or more halogens 3 ⁇ C 8 Cycloalkyl C 1 ⁇ C 6 Alkyl; Halogen, C 1 ⁇ C 6 alkyl, C 1 ⁇ C 6 Alkoxy, C 1 ⁇ C 6 haloalkyl, C 1 ⁇ C 6 haloalkoxy, C 2 ⁇ C 6 alkenyloxy, C 2 ⁇ C 6 alkenyl, C 3 ⁇ C 8 cycloalkyl, and C 1 ⁇ C 6 C optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of alkylcarbonyl 7 ⁇ C 14 aralkyl; 5- to 10-membered heteroaryl C 1 ⁇ C 6 Alkyl; 3 ⁇ C 8 Cycloalkoxy C 1 ⁇ C 6 alkyl; or C 1
  • R 13 is 4-(trifluoromethyl)benzyl, 4-fluorobenzyl, 4-methylbenzyl, 4-fluoro-2-methylbenzyl, 4-bromobenzyl, 4-iodobenzyl, allyloxycarbonylmethyl, cyclohexylmethyl, 4, 4-difluorocyclohexylmethyl, cyclobutoxymethyl, 3-methylbutoxymethyl, 4-vinylbenzyl, 4-chloro-2-fluorobenzyl, 4-(difluoromethyl)benzyl, 4-(trifluoromethyl)benzyl, 4-ethyl benzyl, 2-fluoro-4-methylbenzyl, 3-fluoro-4-methylbenzyl, 4-(1,1-difluoroethyl)benzyl, 4-cyclopropylbenzyl, 4-isopropylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4- The oligopeptide compound of [127], or a salt or solvate thereof, which
  • Q 13 is hydrogen, the oligopeptide compound according to any one of [121] to [128], or a salt or solvate thereof.
  • R 14 is hydrogen, the oligopeptide compound according to any one of [121] to [129], or a salt or solvate thereof.
  • P. 14 is methyl, or the oligopeptide compound of any one of [121] to [130], or a salt or solvate thereof.
  • Q 14 is hydrogen, the oligopeptide compound according to any one of [121] to [131], or a salt or solvate thereof.
  • oligopeptide compound according to any one of [121] to [132], or a salt or solvate thereof, which is a protecting group of [134]
  • 2 is hydroxy, the oligopeptide compound of any one of [121] to [133], or a salt or solvate thereof. [135] A.
  • oligopeptide compound according to any one of [121] to [134], or a salt or solvate thereof, which is selected from the group consisting of trichloroethyl and allyl. [136] A.
  • the peptide residue formed by linking consists of 5 to 15 natural and / or non-natural amino acid residues, the oligopeptide compound according to any one of [121] to [132], or a salt thereof, or solvates thereof.
  • amino acid residues constituting the peptide residue are Cha, Phe, Ala, Tyr, Pra, Gly, Pro, Hph, Abu, Hyp, Nva, Nle, Ser, Aze, Mor, Tmo, Pic, Val, A natural or non-natural amino acid residue selected from the group consisting of Leu, Aib, Athpc, AoxeC, Algyl, Ile, Hex, PrC, Chg, Tle, and Asp, or an N-alkyl derivative or side chain thereof.
  • R 12 and P 13 The oligopeptide compound of any one of [121] to [143], or a salt thereof or a solvate thereof, wherein the divalent group formed together interacts with His95 of KRAS.
  • R 12 and P 13 The divalent group that together forms is and Y in the formula 13 and Y 15 interacts with His95 of KRAS, the oligopeptide compound of [144], or a salt or solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the oligopeptide compound of any one of [121] to [147], a salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition for selectively inhibiting KRAS in a subject comprising the oligopeptide compound of any one of [121] to [147], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the pharmaceutical composition of [149] wherein the KRAS inhibitory activity is 3-fold or more that of the NRAS inhibitory activity and the HRAS inhibitory activity; [151] the KRAS inhibitory activity of the oligopeptide compound is 5-fold, 7-fold, 10-fold, 15-fold, or 20-fold or greater than the NRAS and HRAS inhibitory activities of the oligopeptide compound; [150] The pharmaceutical composition according to . [152] A pharmaceutical composition for treating or preventing cancer in a subject, comprising an effective amount of the oligopeptide compound of any one of [121] to [147], or a salt thereof, or a solvate thereof.
  • [161] Use of the oligopeptide compound of any one of [121] to [147], or a salt thereof, or a solvate thereof, in the manufacture of a medicament for selectively inhibiting KRAS in a subject.
  • [162] The use of any one of [159] to [161], wherein the subject is human.
  • [163] Use of the oligopeptide compound of any one of [121] to [147], or a salt or solvate thereof, for enhancing selectivity to KRAS.
  • [164] Use of the oligopeptide compound of any one of [121] to [147], or a salt or solvate thereof, for selectively inhibiting KRAS.
  • [165] cancer in a subject comprising administering an effective amount of the oligopeptide compound according to any one of [121] to [147], or a salt thereof, or a solvate thereof to a subject in need thereof methods of treating or preventing [166] the method of [165], wherein the cancer is lung cancer; [167] administering an effective amount of the oligopeptide compound according to any one of [121] to [147], or a salt thereof, or a solvate thereof to a subject in need thereof; Methods of selective inhibition. [168] The method of any one of [165] to [167], wherein the subject is human.
  • novel cyclic compounds and oligopeptide compounds having selective KRAS inhibitory activity can be provided. Moreover, according to the present invention, it is possible to provide non-natural amino acids used for producing cyclic compounds and oligopeptide compounds, and methods for producing them. Furthermore, according to the present invention, an oligopeptide compound used for producing a cyclic compound can be provided.
  • FIG. 1 is the overall structure of the X-ray crystal structure of the complex of human KRAS wild-type protein and the cyclic compound PP0463, as shown in Example 3.
  • FIG. The human KRAS wild-type protein is shown as ribbon representation, the cyclic compound PP0463 as stick representation, and Guanosine diphosphate (GDP) as ball-and-stick representation.
  • Figure 2 shows the characteristic interaction sites of the X-ray crystal structure of the complex of human KRAS wild-type protein and the cyclic compound PP0463.
  • the human KRAS wild-type protein is represented in ribbon representation and ball-and-stick representation, and the cyclic compound PP0463 is shown in stick representation. Dotted lines represent interatomic distances.
  • FIG. 3 is the overall structure of the X-ray crystal structure of the complex of human KRAS wild-type protein and the cyclic compound PP0316, as shown in Example 3.
  • FIG. Human KRAS wild-type protein is shown as ribbon representation, cyclic compound PP0316 as stick representation, and GDP as ball-and-stick representation.
  • Figure 4 shows the characteristic interaction sites of the X-ray crystal structure of the complex of human KRAS wild-type protein and the cyclic compound PP0316.
  • the human KRAS wild-type protein is represented in ribbon and ball-and-stick representations, and the cyclic compound PP0316 is shown in stick representation. Dotted lines represent interatomic distances.
  • FIG. 5 is the overall structure of the X-ray crystal structure of the complex of human KRAS wild-type protein and the cyclic compound PP0476, as shown in Example 3.
  • FIG. Human KRAS wild-type protein is shown as ribbon representation, cyclic compound PP0476 as stick representation, and GDP as ball-and-stick representation.
  • Figure 6 shows the characteristic interaction sites of the X-ray crystal structure of the complex of human KRAS wild-type protein and the cyclic compound PP0476.
  • the human KRAS wild-type protein is represented in ribbon and ball-and-stick representations and is shown as the cyclic compound PP0476 stick representation. Dotted lines represent interatomic distances.
  • the term "about” when used in combination with a numerical value means a value range of +10% to -10% of the numerical value.
  • to indicating a range includes values at both ends thereof, for example, "A to B” means a range of A or more and B or less.
  • the unit of molecular weight in this specification is "g/mol" (hereinafter, the unit of molecular weight may be omitted in this specification).
  • alkyl refers to a monovalent group derived from an aliphatic hydrocarbon by removing any one hydrogen atom, and refers to heteroatoms (atoms other than carbon and hydrogen atoms) in the skeleton. ) or a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon radical structures containing hydrogen and carbon atoms without containing unsaturated carbon-carbon bonds.
  • Alkyl includes not only straight chain but also branched chain. Specific examples of alkyl include alkyl having 1 to 20 carbon atoms (C 1 to C 20 , hereinafter “C p to C q ” means having p to q carbon atoms), C 1 -C 10 alkyl is preferred, and C 1 -C 6 alkyl is more preferred.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, isobutyl (2-methylpropyl), n-pentyl, s-pentyl (1- methylbutyl), t-pentyl (1,1-dimethylpropyl), neopentyl (2,2-dimethylpropyl), isopentyl (3-methylbutyl), 3-pentyl (1-ethylpropyl), 1,2-dimethylpropyl, 2 -methylbutyl, n-hexyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1,1,2,2-tetramethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl , 1,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 3,3-
  • alkenyl refers to monovalent radicals having at least one double bond (two adjacent SP 2 carbon atoms). Depending on the configuration of the double bond and substituents (if any), the geometry of the double bond can be
  • E E
  • Z cis or trans configuration.
  • Alkenyl includes not only straight-chain but also branched ones.
  • Alkenyl preferably includes C 2 -C 10 alkenyl, more preferably C 2 -C 7 alkenyl and C 2 -C 6 alkenyl, and specific examples include vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl (including cis and trans), 3-butenyl, pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, hexenyl, 6-heptenyl and the like.
  • alkynyl refers to monovalent radicals having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms). Alkynyl includes not only straight chain but also branched ones. Alkynyl preferably includes C 2 -C 10 alkynyl, more preferably C 2 -C 6 alkynyl, and specific examples include ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 3-butynyl, pentynyl, hexynyl, 3-phenyl.
  • cycloalkyl means a saturated or partially saturated cyclic monovalent aliphatic hydrocarbon group, including monocyclic, bicyclocyclic and spirocyclic rings. Cycloalkyl preferably includes C 3 -C 8 cycloalkyl, and specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, spiro[ 3.3]heptyl and the like.
  • aryl means a monovalent aromatic hydrocarbon ring, preferably C 6 -C 10 aryl. Specific examples of aryl include phenyl, naphthyl (eg, 1-naphthyl, 2-naphthyl), and the like. As used herein, aryl includes bicyclic aryl in which the aromatic hydrocarbon ring is fused with another saturated or unsaturated ring, for example, the aromatic hydrocarbon ring is a benzene ring and the saturated ring is 5 It includes an aryl having a condensed ring structure which is a saturated hydrocarbon ring or saturated heterocyclic ring having 6, 7 or 7 members. Specific examples include indanyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 2,3-dihydrobenzofuran and the like.
  • heterocyclyl means a non-aromatic cyclic monovalent group containing 1 to 5 heteroatoms in addition to carbon atoms.
  • a heterocyclyl may have double and or triple bonds in the ring, a carbon atom in the ring may be oxidized to form a carbonyl, and may be single or fused rings.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 3 to 10 (3- to 10-membered heterocyclyl), or 4 to 10 (4- to 10-membered heterocyclyl), more preferably 3 to 7 (3- to 7-membered heterocyclyl), Alternatively, it is 4-7 (4-7 membered heterocyclyl).
  • heterocyclyl examples include azetidinyl, oxiranyl, oxetanyl, azetidinyl, dihydrofuryl, tetrahydrofuryl, dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyrimidyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, 1,2-thiazinane, thiadiazolidinyl, azetidinyl, oxazolidone, benzodioxanyl, benzoxazolyl, dioxolanyl, dioxanyl, Tetrahydr
  • protected heterocyclyl means a group in which one or more functional groups included in “heterocyclyl” defined above, such as an amino group, is protected with any protecting group, and preferably includes protected 4- to 7-membered heterocyclyl.
  • protecting groups include Boc, Fmoc, Cbz, Troc, Alloc and the like, and specific examples of protected heterocyclyl include Boc-protected azetidine and the like.
  • heterocycloalkylidene refers to a divalent heterocycloalkylidene resulting from the removal of two hydrogen atoms from one carbon atom of "heterocyclyl” as defined above, the free valence of which is part of the double bond. means the base.
  • Heterocycloalkylidene preferably includes 4- to 7-membered heterocycloalkylidene, and specific examples thereof include tetrahydropyran-4-ylidene, azetidin-3-ylidene and the like.
  • protected heterocycloalkylidene means a group in which one or more functional groups included in the above-defined “heterocycloalkylidene", such as an amino group, are protected with an arbitrary protecting group. and preferably protected 4- to 7-membered heterocycloalkylidene.
  • protecting groups include Boc, Fmoc, Cbz, Troc, Alloc and the like
  • protected heterocycloalkylidenes include Boc-protected azetidin-3-ylidene and the like.
  • heteroaryl means an aromatic cyclic monovalent group containing 1 to 5 heteroatoms in addition to carbon atoms.
  • the ring may be monocyclic, condensed with another ring, or partially saturated.
  • the number of atoms constituting the ring is preferably 5-10 (5- to 10-membered heteroaryl), more preferably 5-7 (5- to 7-membered heteroaryl).
  • heteroaryl examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl .
  • alkoxy means an oxy group to which "alkyl” as defined above is bonded, preferably C 1 -C 6 alkoxy. Specific examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, 1-propoxy, 2-propoxy, n-butoxy, i-butoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, 3-methylbutoxy and the like.
  • alkylthio means a thiol group to which the above-defined “alkyl” is attached, preferably C 1 -C 6 alkylthio.
  • alkylthio include methylthio, ethylthio, 1-propylthio, 2-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, s-butylthio and t-butylthio.
  • alkenyloxy means an oxy group to which the above-defined “alkenyl” is attached, preferably C 2 -C 6 alkenyloxy.
  • alkenyloxy include vinyloxy, allyloxy, 1-propenyloxy, 2-propenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy (including cis and trans), 3-butenyloxy, pentenyloxy, hexenyloxy, and the like. mentioned.
  • cycloalkoxy means an oxy group to which the above-defined “cycloalkyl” is attached, preferably C 3 -C 8 cycloalkoxy. Specific examples of cycloalkoxy include cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy and the like.
  • aryloxy means an oxy group to which the above-defined “aryl” is attached, preferably C 6 -C 10 aryloxy. Specific examples of aryloxy include phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like.
  • amino narrowly means -NH2 and broadly means -NRR', where R and R' are independently hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cyclo is selected from alkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, or R and R' together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring.
  • Preferred amino groups include -NH 2 , mono-C 1 -C 6 alkylamino, di-C 1 -C 6 alkylamino, 4- to 8-membered cyclic amino and the like.
  • “monoalkylamino” means a group of “amino” defined above in which R is hydrogen and R′ is “alkyl” defined above, preferably mono C 1 ⁇ C6 alkylamino.
  • Specific examples of monoalkylamino include methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, n-butylamino, s-butylamino and t-butylamino.
  • dialkylamino means a group of “amino” defined above in which R and R′ are independently “alkyl” defined above, preferably di-C 1 -C 6 Alkylamino may be mentioned. Specific examples of dialkylamino include dimethylamino and diethylamino.
  • cyclic amino means a group in which R and R′ in the above-defined “amino” form a ring together with the nitrogen atom to which they are attached, preferably A 4- to 8-membered cyclic amino is included.
  • Specific examples of cyclic amino include 1-azetidyl, 1-pyrrolidyl, 1-piperidyl, 1-piperazyl, 4-morpholinyl, 3-oxazolidyl, 1,1-dioxidethiomorpholinyl-4-yl, 3 -oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl and the like.
  • protected amino means an amino group protected with any protecting group. Specific examples of protected amino include amino protected with a protecting group such as Boc, Fmoc, Cbz, Troc and Alloc.
  • alkylcarbonyl means a carbonyl group to which "alkyl” as defined above is bonded, preferably C 1 -C 6 alkylcarbonyl.
  • alkylcarbonyl include acetyl, propionyl, butyryl, and the like.
  • the number of carbon atoms given in the above definitions refers to the number of carbon atoms in the alkyl moiety.
  • “C 1 -C 6 ” in “C 1 -C 6 alkylcarbonyl” indicates that the alkyl portion has from 1 to 6 carbon atoms.
  • aminocarbonyl means a carbonyl group to which "amino" as defined above is attached, preferably -CONH 2 , mono C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, di-C 1 -C 6 alkyl Aminocarbonyl, 4- to 8-membered cyclic aminocarbonyl.
  • aminocarbonyl examples include —CONH 2 , dimethylaminocarbonyl, 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, 4-morpholylcarbonyl, nylcarbonyl, 3-oxazolidinylcarbonyl, 1,1-dioxidethiomorpholinyl-4-ylcarbonyl, 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylcarbonyl and the like. be done.
  • alkenyloxycarbonyl means a carbonyl group to which the above-defined “alkenyloxy” is bonded, preferably C 2 -C 6 alkenyloxycarbonyl.
  • alkenyloxycarbonyl include vinyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, 1-propenyloxycarbonyl, 2-propenyloxycarbonyl, 1-butenyloxycarbonyl, 2-butenyloxycarbonyl (including cis and trans ), 3-butenyloxycarbonyl, pentenyloxycarbonyl, hexenyloxycarbonyl and the like.
  • alkylsulfonyl means a sulfonyl group to which the above-defined “alkyl” is attached, preferably C 1 -C 6 alkylsulfonyl. Specific examples of alkylsulfonyl include methylsulfonyl and the like.
  • hydroxyalkyl means a group in which one or more hydrogen atoms of “alkyl” defined above are replaced with hydroxyl groups, preferably C 1 -C 6 hydroxyalkyl.
  • Specific examples of hydroxyalkyl include hydroxymethyl, 1-hydroxyethyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy-2-methylpropyl, 5-hydroxypentyl and the like.
  • haloalkyl means a group in which one or more hydrogen atoms of “alkyl” defined above is replaced with halogen, preferably C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 fluoroalkyl is more preferred.
  • haloalkyl include difluoromethyl, trifluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3-difluoropropyl, 4,4-difluorobutyl, 5,5 -difluoropentyl, 1,1-difluoroethyl, and the like.
  • cyanoalkyl means a group in which one or more hydrogen atoms of “alkyl” defined above is replaced with cyano, preferably C 1 -C 6 cyanoalkyl. Specific examples of cyanoalkyl include cyanomethyl, 2-cyanoethyl and the like.
  • aminoalkyl as used herein means a group in which one or more hydrogen atoms of “alkyl” as defined above are replaced with “amino” as defined above, preferably C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • Specific examples of aminoalkyl include 1-pyridylmethyl, 2-(1-piperidyl)ethyl, 3-(1-piperidyl)propyl, 4-aminobutyl, 2-aminoethyl and the like.
  • carboxyalkyl means a group in which one or more hydrogens of "alkyl” as defined above is replaced with carboxy, and includes C 1 -C 6 carboxyalkyl, C 2 -C 6 carboxyalkyl is preferred. Specific examples of carboxyalkyl include carboxymethyl and the like.
  • the number of carbon atoms given in the above definitions refers to the number of carbon atoms in the alkyl moiety. For example, “C 1 -C 6 ” in “C 1 -C 6 carboxyalkyl” indicates that the alkyl portion has from 1 to 6 carbon atoms.
  • alkenyloxycarbonylalkyl means a group in which one or more hydrogens of “alkyl” as defined above is replaced with “alkenyloxycarbonyl” as defined above, and C 2 -C 6 alkenyl Oxycarbonyl C 1 -C 6 alkyl is preferred and C 2 -C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 -C 2 alkyl is more preferred.
  • alkenyloxycarbonylalkyl include allyloxycarbonylmethyl, 2-(allyloxycarbonyl)ethyl and the like.
  • alkoxyalkyl means a group in which one or more hydrogen atoms of “alkyl” defined above are replaced with “alkoxy” defined above, and C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl is preferred and C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 2 alkyl is more preferred.
  • alkoxyalkyl examples include methoxymethyl, ethoxymethyl, 1-propoxymethyl, 2-propoxymethyl, n-butoxymethyl, i-butoxymethyl, s-butoxymethyl, t-butoxymethyl, pentyloxymethyl, 3-methylbutoxymethyl, 1-methoxyethyl, 2-methoxyethyl, 2-ethoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-n-propyloxyethyl and the like.
  • alkylthioalkyl means a group in which one or more hydrogen atoms of "alkyl” as defined above is replaced with “alkylthio” as defined above, and C 1 -C 6 alkylthio C 1 -C 6 alkyl is preferred and C 1 -C 6 alkylthio C 1 -C 2 alkyl is more preferred.
  • Specific examples of alkylthioalkyl include methylthiomethyl, ethylthiomethyl, 1-propylthiomethyl, 2-propylthiomethyl, n-butylthiomethyl, i-butylthiomethyl, s-butylthiomethyl, t-butyl thiomethyl and the like.
  • alkenyloxyalkyl means a group in which one or more hydrogens of “alkyl” defined above is replaced with “alkenyloxy” defined above, and C 2 -C 6 alkenyloxyC Preferred is C 1 -C 6 alkyl, more preferred is C 1 -C 6 alkenyloxy C 1 -C 2 alkyl. Specific examples of alkenyloxyalkyl include vinyloxymethyl and allyloxymethyl.
  • cycloalkylalkyl means a group in which one or more hydrogens of “alkyl” as defined above are replaced with “cycloalkyl” as defined above, and C 3 -C 8 cycloalkylC 1 - C6 alkyl is preferred and C3 - C6 cycloalkyl C1 - C2 alkyl is more preferred.
  • Specific examples of cycloalkylalkyl include cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and the like.
  • cycloalkoxyalkyl means a group in which one or more hydrogens of “alkyl” defined above is replaced with “cycloalkoxy” defined above, and C 3 -C 8 cycloalkoxyC Preferred are C 1 -C 6 alkyl, more preferred is C 3 -C 6 cycloalkoxy C 1 -C 2 alkyl. Specific examples of cycloalkoxyalkyl include cyclopropoxymethyl, cyclobutoxymethyl and the like.
  • heterocyclylalkyl means a group in which one or more hydrogen atoms of “alkyl” as defined above is replaced with “heterocyclyl” as defined above, and 4- to 7-membered heterocyclyl C 1 -C 6 Alkyl is preferred, and 4- to 7-membered heterocyclyl C 1 -C 2 alkyl is more preferred.
  • Specific examples of heterocyclylalkyl include 2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)ethyl, 2-(azetidin-3-yl)ethyl and the like.
  • alkylsulfonylalkyl means a group in which one or more hydrogen atoms of “alkyl” as defined above are replaced with “alkylsulfonyl” as defined above, and C 1 -C 6 alkylsulfonylC Preferred are C 1 -C 6 alkyls, more preferred are C 1 -C 6 alkylsulfonyl C 1 -C 2 alkyls.
  • Specific examples of alkylsulfonylalkyl include methylsulfonylmethyl, 2-(methylsulfonyl)ethyl and the like.
  • aminocarbonylalkyl means a group in which one or more hydrogen atoms of "alkyl” defined above are replaced with “aminocarbonyl” defined above, and aminocarbonyl C 1 -C 6 alkyl is preferred, and aminocarbonyl C 1 -C 4 alkyl is more preferred.
  • aminocarbonylalkyl examples include, for example, methylaminocarbonylmethyl, dimethylaminocarbonylmethyl, t-butylaminocarbonylmethyl, 1-azetidinylcarbonylmethyl, 1-pyrrolidinylcarbonylmethyl, 1-piperidinylcarbonyl methyl, 4-morpholinylcarbonylmethyl, 2-(methylaminocarbonyl)ethyl, 2-(dimethylaminocarbonyl)ethyl, 2-(1-azetidinylcarbonyl)ethyl, 2-(1-pyrrolidinylcarbonyl) ethyl, 2-(4-morpholinylcarbonyl)ethyl, 3-(dimethylaminocarbonyl)propyl, 4-(dimethylaminocarbonyl)butyl and the like.
  • aryloxyalkyl means a group in which one or more hydrogen atoms of “alkyl” defined above is replaced with “aryloxy” defined above, and C 6 -C 10 aryloxy C Preferred are C 1 -C 6 alkyl, more preferred are C 6 -C 10 aryloxy C 1 -C 2 alkyl. Specific examples of aryloxyalkyl include phenoxymethyl, 2-phenoxyethyl and the like.
  • aralkyl (arylalkyl) means a group in which at least one hydrogen atom of “alkyl” defined above is replaced with “aryl” defined above, preferably C 7 to C 14 aralkyl. , C 7 -C 10 aralkyl are more preferred. Specific examples of aralkyl include benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl and the like.
  • aralkoxy means an oxy group to which the above-defined “aralkyl” is attached, preferably C7 - C14 aralkoxy , more preferably C7 - C10 aralkoxy.
  • aralkoxy include benzyloxy, phenethyloxy, 3-phenylpropoxy and the like.
  • aralkoxyalkyl means a group in which one or more hydrogens of "alkyl” as defined above is replaced with “aralkoxy” as defined above, and C 7 -C 14 aralkoxyC 1 -C 6 alkyl is preferred, and C 7 -C 14 aralkoxy C 1 -C 2 alkyl is more preferred.
  • Specific examples of aralkoxyalkyl include benzyloxymethyl, 1-(benzyloxy)ethyl and the like.
  • heteroarylalkyl means a group in which at least one hydrogen atom of “alkyl” defined above is replaced with “heteroaryl” defined above, and 5- to 10-membered heteroaryl C 1 to C 6 alkyl is preferred, and 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 2 alkyl is more preferred.
  • heteroarylalkyl examples include 3-thienylmethyl, 4-thiazolylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-(2-pyridyl)ethyl, 2-(3-pyridyl ) ethyl, 2-(4-pyridyl)ethyl, 2-(6-quinolyl)ethyl, 2-(7-quinolyl)ethyl, 2-(6-indolyl)ethyl, 2-(5-indolyl)ethyl, 2- (5-benzofuranyl)ethyl and the like.
  • heteroarylalkoxy means an oxy group to which the above-defined “heteroarylalkyl” is bonded, preferably 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 6 alkoxy, 5- to 10-membered heteroaryl More preferred is C 1 -C 2 alkoxy.
  • Specific examples of heteroarylalkoxy include 3-thienylmethoxy and 3-pyridylmethoxy.
  • heteroarylalkoxyalkyl as used herein means a group in which one or more hydrogen atoms of “alkyl” defined above is replaced with “heteroarylalkoxy” defined above, and a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl is preferred, and 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 2 alkoxy C 1 -C 2 alkyl is more preferred.
  • Specific examples of heteroarylalkoxyalkyl include 3-pyridylmethoxymethyl and the like.
  • heterocycloalkylidenealkyl means a group in which one or more hydrogen atoms of "alkyl” defined above is replaced with “heterocycloalkylidene” defined above, and a 4- to 7-membered heterocyclo Alkylidene C 1 -C 6 alkyl is preferred, and 4- to 7-membered heterocycloalkylidene C 1 -C 2 alkyl is more preferred.
  • Specific examples of heterocycloalkylidenealkyl include tetrahydro-4H-pyran-4-ylidenemethyl and azetidin-3-ylidenemethyl.
  • alkoxyalkenyl means a group in which one or more hydrogens of "alkenyl” as defined above is replaced with “alkoxy” as defined above, and C 1 -C 6 alkoxy C 2 -C 6 alkenyl is preferred.
  • alkoxyalkenyl include (E)-4-methoxybut-2-en-1-yl and the like.
  • aminocarbonylalkenyl means a group in which one or more hydrogen atoms of “alkenyl” defined above is replaced with “aminocarbonyl” defined above, and aminocarbonyl C 2 -C 6 alkenyl is preferred.
  • Specific examples of aminocarbonylalkenyl include (E)-3-(dimethylaminocarbonylcarbonyl)-prop-2-en-1-yl and the like.
  • haloalkoxy means a group in which one or more hydrogen atoms of “alkoxy” defined above is replaced with halogen, preferably C 1 -C 6 haloalkoxy.
  • haloalkoxy include difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy and the like.
  • alkylene means a divalent group derived from the above “alkyl” by further removing one hydrogen atom, preferably C 4 -C 8 alkylene.
  • alkylene include -CH 2 -, -(CH 2 ) 2 -, -(CH 2 ) 3 -, -CH(CH 3 )CH 2 -, -C(CH 3 ) 2 -, -(CH 2 ) 4- , -CH( CH3 ) CH2CH2- , -C ( CH3 ) 2CH2- , -CH2CH ( CH3 )CH2-, -CH2C ( CH3 ) 2- , -CH 2 CH 2 CH(CH 3 )-, -(CH 2 ) 5 -, -(CH 2 ) 6 -, -(CH 2 ) 7 -, -(CH 2 ) 8 - and the like.
  • cycloalkylene means a divalent group derived from the above “cycloalkyl” by further removing one hydrogen atom, preferably C 3 -C 8 cycloalkylene.
  • Specific examples of cycloalkylene include cyclopropane-1,2-diyl, cyclobutane-1,2-diyl, cyclopentane-1,2-diyl, cyclohexane-1,2-diyl and the like.
  • heterocyclylene means a divalent group derived from the above “heterocyclyl” by further removing one hydrogen atom, preferably 3- to 7-membered heterocyclylene.
  • Specific examples of heterocyclylene include oxirane-2,3-diyl, oxetane-2,3-diyl, tetrahydrofuran-2,5-diyl, tetrahydropyran-2,6-diyl and the like.
  • alkenylene means a divalent group derived from the above “alkenyl” by further removing one hydrogen atom. Depending on the configuration of the double bond and substituents (if any), the geometry of the double bond can be Chrysler (E) or sixteen (Z), cis or trans configuration. Alkenylene includes straight or branched chains, preferably C 2 -C 10 alkenylene, more preferably C 2 -C 6 alkenylene.
  • alkynylene means a divalent group derived by further removing one hydrogen atom from the above “alkynyl”.
  • Alkynylene includes straight or branched chains, preferably C 2 -C 10 alkynylene, more preferably C 2 -C 6 alkynylene.
  • arylene means a divalent group derived by further removing one hydrogen atom from the above "aryl".
  • Arylene may be monocyclic or condensed. Although the number of atoms constituting the ring is not particularly limited, it is preferably 6-10 (C6-10 arylene).
  • Specific examples of arylene include 1,2-phenylene, 1,3-phenylene, 1,4-phenylene, 1,2-naphthylene, 1,3-naphthylene and 1,4-naphthylene.
  • spirocycloalkyl means a group formed by sharing one carbon atom constituting a cycloalkane ring with a carbon atom in the group to which it is bonded.
  • Spirocycloalkyl preferably includes C 3 -C 8 spirocycloalkyl, and specific examples include spirocyclopropyl, spirocyclobutyl, spirocyclopentyl, spirocyclohexyl, spirocycloheptyl, spirocyclooctyl, and the like.
  • spiroheterocyclyl means a group in which one or more carbon atoms in the above “spirocycloalkyl” are replaced with heteroatoms.
  • Heterospirocycloalkyl preferably includes 4- to 10-membered spiroheterocyclyl.
  • Alicyclic ring as used herein means a non-aromatic hydrocarbon ring.
  • the alicyclic ring may have an unsaturated bond in the ring, or may be a polycyclic ring having two or more rings.
  • a carbon atom constituting a ring may be oxidized to form a carbonyl.
  • the alicyclic ring preferably includes a 3- to 8-membered alicyclic ring, and specific examples thereof include cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclohexane ring, cycloheptane ring, cyclooctane ring, bicyclo[ 2.2.1] heptane ring and the like.
  • saturated heterocycle herein is meant a non-aromatic heterocycle containing from 1 to 5 heteroatoms in addition to carbon atoms and no double and/or triple bonds in the ring. do.
  • the saturated heterocyclic ring may be monocyclic, or may form a condensed ring with another ring such as an aromatic ring such as a benzene ring.
  • the saturated heterocyclic ring preferably includes a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring, and specific examples include, for example, azetidine ring, oxetane ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, pyrrolidine ring, 4-oxo pyrrolidine ring, piperidine ring, 4-oxopiperidine ring, piperazine ring, pyrazolidine ring, imidazolidine ring, oxazolidine ring, isoxazolidine ring, thiazolidine ring, isothiazolidine ring, thiadiazolidine ring, oxazolidone ring, dioxolane ring, dioxane ring, thietane ring, octahydroindole ring, indoline ring, azepane ring and the like.
  • peptide chain refers to a peptide chain in which 1, 2, 3, 4, or more natural amino acids and/or unnatural amino acids are linked by amide bonds and/or ester bonds.
  • the peptide chain is preferably a peptide chain containing 1 to 4 amino acid residues, more preferably a peptide chain consisting of 1 to 4 amino acid residues.
  • One or more as used herein means one or two or more numbers. When “one or more” is used in the context of substituents on a group, the term means from one to the maximum number of substituents allowed by the group. “One or more” specifically includes, for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, and/or greater.
  • a wavy line in the structural formulas in this specification can mean that any stereochemistry is allowed. For example, if a wavy line is attached to a chiral center, then the stereochemistry of the chiral center can be either the S or R configuration. Also, when a wavy line is attached to a double bond, the stereochemistry of that double bond may be either the E or Z configuration.
  • the compound of the present invention can be a salt thereof, preferably a chemically or pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compounds of the present invention or salts thereof can also be solvates thereof, preferably chemically or pharmaceutically acceptable solvates thereof.
  • Salts of the compounds of the present invention include, for example, hydrochloride; hydrobromide; hydroiodide; phosphate; sulfonates; carboxylates such as acetates, citrates, malate, tartrates, succinates, salicylates; or alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts; alkaline earth metal salts; ammonium salts such as ammonium salts, alkylammonium salts, dialkylammonium salts, trialkylammonium salts and tetraalkylammonium salts; These salts are produced, for example, by contacting the compound with an acid or base that can be used in the production of pharmaceuticals.
  • a solvate of a compound refers to a compound formed with a solvent to form a single molecular group, and a hydrate when the solvent is water.
  • the solvate of the compound of the present invention is preferably a hydrate, and such a hydrate is specifically a 1-10 hydrate, preferably a 1-5 hydrate, more preferably a 1-3 hydrates.
  • Solvates of the compounds of the invention include solvates with a single solvent such as water, alcohols (e.g., methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, etc.), dimethylformamide, etc., as well as multiple solvents. Also included are solvates with
  • amino acid includes natural amino acids and non-natural amino acids.
  • natural amino acids include Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Leu, Ile, Phe, Tyr, Trp, His, Glu, Asp, Gln, Asn, Cys, Met, Lys, Arg, Pro point to Non-natural amino acids are not particularly limited, but are exemplified by ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, D-amino acids, N-substituted amino acids, ⁇ , ⁇ -disubstituted amino acids, amino acids whose side chains are different from natural ones, and hydroxycarboxylic acids. Any configuration is acceptable for the amino acids herein.
  • the side chains of amino acids are not particularly limited, but may be selected freely from, for example, alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, aralkyl groups, and cycloalkyl groups in addition to hydrogen atoms.
  • One or two non-adjacent methylene groups in the group may be substituted with an oxygen atom, a carbonyl group (--CO--), or a sulfonyl group ( --SO.sub.2-- ).
  • each may be given a substituent, and these substituents are not limited, for example, any substituent containing a halogen atom, an O atom, an S atom, an N atom, a B atom, a Si atom, or a P atom
  • substituents are not limited, for example, any substituent containing a halogen atom, an O atom, an S atom, an N atom, a B atom, a Si atom, or a P atom
  • substituents are not limited, for example, any substituent containing a halogen atom, an O atom, an S atom, an N atom, a B atom, a Si atom, or a P atom
  • Examples include optionally substituted alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, aralkyl groups, cycloalkyl groups and the like.
  • the amino acid herein may be a compound having a carboxy
  • the backbone amino group of an amino acid can be unsubstituted ( NH2 group) or optionally substituted (i.e. -NHR group: R is optionally substituted alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, cycloalkyl, wherein 1 or 2 non-adjacent methylene groups in these groups are substituted with an oxygen atom, a carbonyl group (--CO--), or a sulfonyl group (--SO 2 --);
  • the carbon chain bonded to the N atom and the carbon atom at the ⁇ -position may form a ring like proline).
  • the substituents for R are selected in the same manner as the substituents in the amino acid side chains described above.
  • the aforementioned R when the main chain amino group is substituted is included in the "side chain of amino acid" in the present specification.
  • Amino acids in which such backbone amino groups are substituted are referred to herein as "N-substituted amino acids.”
  • the "N-substituted amino acid” in the present specification is preferably exemplified by N-alkylamino acid, N-C1-C6 alkylamino acid, N - C1 - C4 alkylamino acid and N - methylamino acid. is not limited to
  • amino acids that make up the peptide compounds herein include all corresponding isotopes.
  • An “amino acid” isotope is one in which at least one atom has been replaced with an atom having the same atomic number (proton number) but a different mass number (proton plus neutron number).
  • isotopes contained in the "amino acid” that constitutes the peptide compound of the present invention include a hydrogen atom, a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a phosphorus atom, a sulfur atom, a fluorine atom, a chlorine atom, and the like. 2H , 3H , 13C , 14C , 15N , 17O , 18O , 31P , 32P , 35S , 18F , 36Cl and the like are included.
  • Examples of the substituent containing a halogen atom in the present specification include an alkyl group, a cycloalkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aralkyl group and the like having a halogen as a substituent, and more specifically is exemplified by fluoroalkyl, difluoroalkyl, trifluoroalkyl and the like.
  • oxy examples include alkoxy, cycloalkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, aralkyloxy and the like.
  • alkoxy C 1 -C 4 alkoxy and C 1 -C 2 alkoxy are preferred, and methoxy and ethoxy are especially preferred.
  • Examples of oxycarbonyl include alkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, aralkyloxycarbonyl and the like. .
  • Examples of carbonyloxy include alkylcarbonyloxy, cycloalkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, heteroarylcarbonyloxy, aralkylcarbonyloxy and the like. mentioned.
  • thiocarbonyl examples include alkylthiocarbonyl, cycloalkylthiocarbonyl, alkenylthiocarbonyl, alkynylthiocarbonyl, arylthiocarbonyl, heteroarylthiocarbonyl, aralkylthiocarbonyl and the like.
  • carbonylthio examples include alkylcarbonylthio, cycloalkylcarbonylthio, alkenylcarbonylthio, alkynylcarbonylthio, arylcarbonylthio, heteroarylcarbonylthio, aralkylcarbonylthio and the like. mentioned.
  • aminocarbonyl examples include alkylaminocarbonyl (eg, C 1 -C 6 or C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl, especially ethylaminocarbonyl, methylaminocarbonyl, etc.). ), cycloalkylaminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl and the like.
  • alkylaminocarbonyl eg, C 1 -C 6 or C 1 -C 4 alkylaminocarbonyl, especially ethylaminocarbonyl, methylaminocarbonyl, etc.
  • cycloalkylaminocarbonyl alkenylaminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, aralkylaminocarbonyl and the
  • Examples of oxycarbonylamino include alkoxycarbonylamino, cycloalkoxycarbonylamino, alkenyloxycarbonylamino, alkynyloxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino, aralkyloxycarbonylamino and the like.
  • sulfonylamino examples include alkylsulfonylamino, cycloalkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, alkynylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, and the like.
  • compounds in which the H atom attached to the N atom in —NH—SO 2 —R is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl.
  • aminosulfonyl examples include alkylaminosulfonyl, cycloalkylaminosulfonyl, alkenylaminosulfonyl, alkynylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl, and the like.
  • compounds in which the H atom attached to the N atom in —SO 2 —NHR is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl.
  • sulfamoylamino examples include alkylsulfamoylamino, cycloalkylsulfamoylamino, alkenylsulfamoylamino, alkynylsulfamoylamino, arylsulfamoylamino, hetero arylsulfamoylamino, aralkylsulfamoylamino and the like.
  • the two H atoms attached to the N atom in —NH—SO 2 —NHR are substituents independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl. It may be substituted and these two substituents may form a ring.
  • thio are selected from alkylthio, cycloalkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, aralkylthio and the like.
  • sulfonyl examples include alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkynylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aralkylsulfonyl, and the like.
  • secondary amino examples include alkylamino, cycloalkylamino, alkenylamino, alkynylamino, arylamino, heteroarylamino, aralkylamino and the like.
  • tertiary amino examples include, for example, alkyl(aralkyl)amino, independently among alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, and the like. and an amino group having any two substituents selected by , and these two arbitrary substituents may form a ring.
  • Specific examples include dialkylamino, especially C 1 -C 6 dialkylamino, C 1 -C 4 dialkylamino, dimethylamino and diethylamino.
  • C p -C q dialkylamino group refers to a group in which an amino group is substituted with two C p -C q alkyl groups, and both C p -C q alkyl groups are the same. may also be different.
  • substituted amidinos are those in which the three substituents R, R', and R'' on the N atom are alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, hetero Groups independently selected from aryl and aralkyl, such as alkyl(aralkyl)(aryl)amidino and the like.
  • aminocarbonylamino (-NR-CO-NR'R) is a Examples thereof include independently selected groups, groups formed by forming a ring, and the like.
  • peptide residue and amino acid residue that constitute the peptide compound are sometimes simply referred to as “peptide” and “amino acid”, respectively.
  • the meaning of the term “and/or” includes any appropriate combination of “and” and “or”.
  • “A, B, and/or C” includes the following seven variations; (i) A, (ii) B, (iii) C, (iv) A and B, (v) A and C, (vi) B and C, (vii) A, B, and C.
  • the present invention relates to a cyclic compound represented by the following formula (1) or a salt or solvate thereof.
  • the cyclic compound of formula (1) has a ring composed of 11 amino acid residues.
  • the amino acid residues having P 1 , Q 1 , R 1 , and L 1 in the formulas are core 1, the amino acid residues having P 2 , Q 2 , and R 2 are core 2, P 3 , Q 3 , and an amino acid residue with R3 in core 3 ; an amino acid residue with P4, Q4 , and R4 in core 4 ; an amino acid residue with P5 , Q5 , and R5 in core 5 ; core 6 amino acid residues with P 6 , Q 6 and R 6 , core 7 amino acid residues with P 7 , Q 7 and R 7 , amino acid residues with P 8 , Q 8 and R 8 core 8 , P9 , Q9 , and R9 , core 9 , core 10 , P11 , Q11 , R11 , and
  • L 1 is a single bond or -CHM 1 -, -(CH 2 ) n S(CH 2 ) m -, -(CH 2 ) n S(O) (CH 2 ) m -, or -(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m -.
  • M 1 is hydrogen, except when R 1 and M 1 form a 3- to 8-membered alicyclic ring.
  • n and m are each independently 1 or 2.
  • L 1 is preferably a single bond or -CH 2 -, or -CH 2 -S-CH 2 -.
  • L 1 is -(CH 2 ) n S(CH 2 ) m -
  • specific examples of this group include -CH 2 SCH 2 -, -CH 2 CH 2 SCH 2 -, -CH 2 SCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 - and the like.
  • L 1 is -(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m -
  • specific examples of this group include -CH 2 S(O)CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O)CH 2 -, -CH 2 S(O)CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O)CH 2 CH 2 - and the like.
  • L 1 is -(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m -
  • specific examples of this group include -CH 2 S(O) 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 2 -, -CH 2 S(O) 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 2 CH 2 - and the like.
  • R 1 is hydrogen, C 1 -C 7 alkyl, C 2 -C 7 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxyC 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthioC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, C 3 - C8cycloalkoxyC1 - C6alkyl , C7 - C14aralkyl , or 5-10 membered heteroarylC1- C6alkyl , each of which is halogen, hydroxy, cyano, C1 - C 6 alkyl, aminocarbonyl (wherein said amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di-C 1
  • R 1 is C 1 -C 7 alkyl optionally substituted by di-C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl; C 1 -C 6 haloalkyl; C 1 -C 6 hydroxyalkyl; C 2 -C 6 alkynyl; C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl optionally substituted by one or more halogens; C 2 -C 6 alkenyloxy C 1 -C 6 alkyl; C 1 -C 6 alkylthio C 1 -C 6 alkyl; C 7 -C 14 aralkyl optionally substituted by one or more halogen, C 1 -C 6 alkyl, or cyano; 5-10 membered heteroaryl C C 3 -C 8 cycloalkyl; C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl; or C 3 -C 8 cycloalkoxyC 1 -C 6 alkyl .
  • R 1 specifically includes methyl, 2-methylpropyl, isopropyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-hexyl, n-pentyl, n-heptyl, neopentyl, 3-(dimethylamino ) 3-oxopropyl, cyclohexylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl, 3,3-difluoropropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 3,3-dichloropropyl , cyclopropoxymethyl, hydroxymethyl, n-propoxymethyl, methoxymethyl, 2-methoxyethyl, ethoxymethyl, (2,2,2-trifluoroethoxy)methyl, allyloxymethyl, methylthiomethyl, allyl, hex-5- en-1-yl, pen
  • R 1 together with P 1 , the carbon atom to which R 1 is attached, and the nitrogen atom to which P 1 is attached form a 4-7 membered saturated heterocyclic ring.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably an azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring or azepane ring.
  • R 1 together with Q 1 and the carbon atom to which R 1 and Q 1 are attached form a 3-8 membered alicyclic ring or a 4-7 membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, or cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • R 1 together with M 1 , the carbon atom to which R 1 is attached, and the carbon atom to which M 1 is attached form a 3-8 membered alicyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopentane ring or a cyclohexane ring.
  • R 1 together with R 5 is C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, C 6 -C 10 Forms a divalent group selected from the group consisting of arylene, -CO-NR A -, -NR A -CO-, and combinations of two or more thereof. In this specification, when three or more groups are combined, the same type of group may be used two or more times. One or more carbon atoms making up the divalent group may be optionally replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S.
  • the divalent groups may also be substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • R A is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent groups formed by R 1 and R 5 together are *—C 1 -C 8 alkylene-C 6 -C 10 arylene-C 1 -C 3 alkylene-#, *—C 1 -C 8 alkylene-OC 6 -C 10 arylene-C 1 -C 3 alkylene-#, * -C 2 -C 8 alkenylene-OC 6 -C 10 arylene-C 1 -C 3 alkylene-#, or * -C 2 -C 8 alkenylene -C 6 -C 10 arylene -C 1 -C 3 alkylene-# each of which is independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl may be substituted by one or more groups.
  • * means the point of attachment to the carbon atom to which R1 is bound
  • # means the point of attachment to the carbon atom to which R5 is bound.
  • R 1 and R 5 together form a divalent group, and the partial structure in the cyclic compound represented by formula (1): *-CR 1 Q 1 -L 1 -CO-NP 2 -CR2Q2 - CO-NP3- CR3Q3 - CO - NP4 - CR4Q4 - CO - NP5 - CR5Q5- * is represented by the following formula: can be represented by, where: X 2 is -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -; Y 31 , Y 32 , Y 33 , Y 34 , Y 35 , Y 36 , Y 37 and Y 38 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl; n is 0, 1, or 2; m is 0, 1, 2, 3, or 4; * denotes a point of attachment to an adjacent
  • R 1 and R 5 together form a divalent group, the substructure in the cyclic compound represented by formula (1): *-CR 1 Q 1 -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -CR 5 Q 5 - * is the following formula: , where: X 2 is -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -; n is 1, 2, 3, or 4; * denotes a point of attachment to an adjacent atom.
  • R 4 and P 5 together form a divalent group
  • the partial structure *—CR 4 Q 4 —CO—NP 5 —* in the cyclic compound represented by formula (1) is The formula below: and A partial structure in the cyclic compound represented by formula (1), wherein R 1 and R 5 together form a divalent group: *-CR 1 Q 1 -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -CR 5 Q 5 - * is the following formula: , where: X 2 is -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -; n is 1, 2, 3, or 4; * denotes a point of attachment to an adjacent atom.
  • Partial structure *-CR 1 Q 1 -L 1 -CO-NP 2 -CR 2 Q 2 -CO-NP 3 -CR 3 Q 3 -CO-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -CR 5 Q 5 -* is is preferably
  • R 1 together with R 9 is C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, C 6 -C 10
  • C 6 -C 10 Forms a divalent group selected from the group consisting of arylene, —CO—NR B —, —NR B —CO—, and combinations of two or more thereof.
  • One or more carbon atoms making up the divalent group may be optionally replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S.
  • the divalent groups may also be substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • R B is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent group formed by R 1 and R 9 together is *-C 3 -C 8 alkylene-#, *-C 3 -C 8 alkenylene-#, or *-C 1 -C 3 alkylene —O—C 1 -C 8 alkylene-# each of which is substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl may * denotes the point of attachment to the carbon atom to which R 1 is bonded, and # denotes the point of attachment to the carbon atom to which R 9 is bonded.
  • the partial structure in the cyclic compound represented by formula (1): *-CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -NP 11 -CO-CR 10 Q 10 -NP 10 -CO-CR 9 Q 9 -* is represented by the following formula: can be represented by, where: X 3 is -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -NP 11 -CO-CR 10 Q 10 -NP 10 -CO-; Y 41 , Y 42 , Y 43 , Y 44 , Y 45 and Y 46 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl; n is an integer from 0 to 3, m is an integer from 0 to 5, * denotes a point of attachment to an adjacent atom.
  • Partial structure *-CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -NP 11 -CO-CR 10 Q 10 -NP 10 -CO-CR 9 Q 9 -* is is preferably
  • P 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, wherein said C 1 -C 6 alkyl is halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein said amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 -C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino) substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of good too.
  • P 1 is preferably hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, more preferably hydrogen, methyl or n-propyl.
  • Q 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • M 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the side chain of core 1 (R 1 ) and the side chain of core 5 (R 5 ) or the side chain of core 1 (R 1 ) and the side chain of core 9 (R 9 ) together form a divalent group.
  • the side chain of core 1 (R 1 ) and the side chain of core 5 (R 5 ), or the side chain of core 1 (R 1 ) and the side chain of core 9 (R 9 ) together are divalent preferably the amino acid residues listed above, MeAhpe(2), MeAlgly, MeAnon(2), MeAOC(2), MeAocte(2), MeHnl, MeSer(Al), or MeAnone
  • the group at the position corresponding to R 1 in (2) and the group at the position corresponding to the side chain (R 5 ) of core 5 or the side chain (R 9 ) of core 9 are, for example, the following "general production method" can be linked using the techniques described in section .
  • R 2 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxyC 1 -C 6 alkyl, or 4- to 7-membered heterocyclyl, each of which is halogen, hydroxy , cyano, and C 1 -C 6 alkylsulfonyl.
  • R 2 is optionally substituted by C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, one or more halogens It is preferably C 3 -C 8 cycloalkyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl or C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 2 specifically includes ethyl, isopropyl, 1-methylpropyl, pentan-3-yl, 2,2,2-trifluoroethyl, hydroxymethyl, allyl, cyclopentyl, cyclobutyl, 3,3- difluorocyclobutyl, 1-methoxyethyl, 1-ethoxyethyl, 1-n-propyloxyethyl, tetrahydropyran-4-yl, cyclopropyl, 2-methylpropyl, cyclohexyl and the like.
  • R 2 together with P 2 , the carbon atom to which R 2 is attached, and the nitrogen atom to which P 2 is attached form a 4-7 membered saturated heterocyclic ring.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably an azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, or morpholine ring.
  • R 2 together with Q 2 and the carbon atom to which R 2 and Q 2 are attached form a 3-8 membered alicyclic ring or a 4-7 membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, or cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • R 2 together with R 11 is C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, C 6 -C 10 arylene, —CO—NR C —, —NR C —CO—, —C 3 -C 8 alkylene-NR C —, —C 3 -C 8 alkenylene-NR C —, and combinations of two or more thereof forming a divalent radical selected from the group;
  • One or more carbon atoms making up the divalent group may be optionally replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S.
  • the divalent groups may also be substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • R C is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent group formed by R 2 and R 11 together is *-C 3 -C 8 alkylene-NR C -# or *-C 3 -C 8 alkenylene-NR C -# are preferred, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • * denotes the point of attachment to the carbon atom to which R 2 is bonded
  • # denotes the point of attachment to the carbon atom to which R 11 is bonded.
  • the partial structure in the cyclic compound represented by formula (1): *-CR 2 Q 2 -NP 2 -CO-L 1 -CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -* is the following: wherein X 4 is -NP 2 -CO-L 1 -CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -, Y 51 , Y 52 , Y 53 , Y 54 , Y 55 and Y 56 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl; R C is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl n is an integer from 1 to 6; * denotes a point of attachment to an adjacent atom.
  • Partial structure *-CR 2 Q 2 -NP 2 -CO-L 1 -CR 1 Q 1 -NP 1 -CO-L 11 -CR 11 Q 11 -* is is preferably
  • P 2 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, wherein said C 1 -C 6 alkyl is halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein said amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 -C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino) substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of good too.
  • P 2 is preferably hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, more preferably hydrogen.
  • Q 2 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • specific amino acid residues of core 2 include, for example, Algly, Ile, Val, Gly(cBu), Gly(cBu-3-F2), aIle, Nva(3-Et), Gly(cPent), Abu(4-F3), Abu, Thr(Me), Thr( Et), Thr(nPr), Gly(4-THP), Gly(cPr), Leu, Chg.
  • the side chain of core 2 (R 2 ) and the side chain of core 11 (R 11 ) together form a divalent group the amino acid residues listed above, preferably The group at the position corresponding to R 2 and the group at the position corresponding to the side chain (R 11 ) of core 11 can be linked, for example, using the technique described later in the "General process" section.
  • R 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl alkylC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxyC 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl, each of which is hydroxy, and aminocarbonyl (where amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 -C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino). good.
  • R 3 is preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl.
  • R 3 examples include hydrogen, methyl, ethyl, benzyl, and the like.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is optionally substituted with one or more groups selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkyl and C 1 -C 6 alkoxy.
  • C 1 -C 6 alkyl is preferably methyl
  • C 1 -C 6 alkoxy is preferably methoxy or ethoxy.
  • 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring examples include piperidine ring, pyrrolidine ring, azetidine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, etc.
  • alkyl-substituted 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring examples include includes 3-methylazetidine ring, 3,3-dimethylazetidine ring and the like, and specific examples of alkoxy-substituted 4- to 7-membered saturated heterocyclic rings include 3-ethoxypyrrolidine ring and the like.
  • R 3 together with Q 3 and the carbon atom to which R 3 and Q 3 are attached form a 3-8 membered alicyclic ring or a 4-7 membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, or cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P 3 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 8 cycloalkyl, each of which is halogen, hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkoxy, and C 1 -C 6 aminoalkyl (where amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 - C6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino, wherein the 4- to 8-membered cyclic amino is optionally substituted by one or more halogens. optionally substituted by one or more groups.
  • P 3 is preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 cyanoalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 3 -C 8 cyclo alkyl, or C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl.
  • Specific examples of P3 include hydrogen, methyl, ethyl, n - propyl, cyanomethyl, 2-fluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, allyl, propargyl, cyclopropyl, 2-methoxyethyl and the like.
  • Q 3 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • core 3 amino acid residues include MeGly, Gly, Aze(2), Ala, D-Aze(2), (Me)Pro, Tmo(2), Mor(3), Pic(2 ), Hyp(Et), Pro, MeAla, nPrGly, EtGly, DfeGly, MfeGly, PraGly, AllylGly, MeAbu, Aze(2)(3S-Me), Aze(2)(3R-Me), Aze(2)( 3-Me2), 1-ACPrC, NCMeGly, cPrGly, MePhe, EtAla, Pro(4S-Me), cisHyp(Me), (MeOEt)Gly.
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxy C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 carboxyalkyl, each of which is optionally substituted by one or more hydroxy.
  • R 4 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 Alkenyloxy C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 carboxyalkyl are preferred.
  • R 4 specifically includes hydrogen, methyl, ethyl, allyl, 2-methylallyl, but-3-en-1-yl, hydroxymethyl, n-propoxymethyl, allyloxymethyl, or carboxymethyl etc.
  • R 4 together with P 4 , the carbon atom to which R 4 is attached, and the nitrogen atom to which P 4 is attached is a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring may be optionally substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl.
  • C 1 -C 6 alkyl is preferably methyl.
  • Specific examples of the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring include azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, etc.
  • Specific examples of the alkyl-substituted 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring include 3-methylazetidine ring and the like.
  • R 4 together with Q 4 and the carbon atom to which R 4 and Q 4 are attached form a 3-8 membered alicyclic ring or a 4-7 membered saturated heterocyclic ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, or cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • R 4 together with P 5 is C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, 3-7 membered hetero
  • a divalent group selected from the group consisting of cyclylene, C 6 -C 10 arylene, —CO—NR D —, —NR D —CO—, and combinations of two or more thereof.
  • One or more carbon atoms making up the divalent group may be optionally replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S.
  • the divalent groups may also be substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • R D is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent groups formed by R 4 and P 5 together are *—C 3 -C 8 alkylene-#, *—C 3 -C 8 alkenylene-#, *—C 1 -C 3 alkylene-C 3 - C8 cycloalkylene - C1 - C3 alkylene- # , *-C1 - C3 alkylene- OC3 - C6 alkenylene-#, *-C1 - C3 alkylene-CO - NR D - C 1 -C 3 alkylene-#, *-C 1 -C 3 alkylene-NR D -CO-C 1 -C 3 alkylene-#, or *-C 1 -C 3 alkylene-3- to 7-membered heterocyclylene- is preferably C 1 -C 3 alkylene-#, each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, and C 1 -C 6 alkyl . * indicates the point of attachment to the
  • the divalent group formed by R 4 and P 5 together is more preferably *—C 4 -C 5 alkylene-# or *—C 4 -C 5 alkenylene-#, more preferably , *—C 4 -C 5 alkenylene—#.
  • the partial structure *—CR 4 Q 4 —CO—NP 5 —* in the cyclic compound represented by formula (1) is represented by the following formula: can be represented by, where: Y 11 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or halogen, preferably hydrogen, methyl, or fluorine; Y 12 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or halogen, preferably hydrogen, methyl, or fluorine; Y 13 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or halogen, preferably hydrogen, methyl, or fluorine, or Y 13 together with Y 15 is C 3 -C 8 alkylene or —O— , preferably methylene or -O-, Y 14 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen, Y 15 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or halogen, preferably hydrogen, methyl, or fluorine, except when Y 13 and Y 15 form C 3 -C 8 alkylene or
  • Partial structure: *-CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -* is represented by the following formula: is preferably
  • P 4 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, or P 4 together with P 5 to form a divalent group.
  • P 4 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, each of which is halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, and aminocarbonyl, wherein amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di-C 1 -C 6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino; may be substituted by one or more groups.
  • P 4 is preferably C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkenyl. Specific examples of such P4 include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, 3 -butenyl, and the like.
  • the divalent group is C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C8 cycloalkylene, C6 - C10 arylene, -CO - NR E -, -NR E -CO-, and combinations of two or more thereof.
  • One or more carbon atoms making up the divalent group may be replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O, and S;
  • Divalent groups may be optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, and C 1 -C 6 alkyl.
  • R E is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent group formed by P 4 and P 5 together is preferably C 3 -C 8 alkylene or C 3 -C 8 alkenylene, each of which is halogen, and C 1 -C 6 Optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl.
  • the partial structure *—NP 4 —CR 4 Q 4 —CO—NP 5 —* in the cyclic compound represented by formula (1) has the following formula: can be represented by, where: Y 21 , Y 22 , Y 23 , Y 24 , Y 25 and Y 26 are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl; n is 0, 1, or 2; m is 0, 1, or 2; * denotes a point of attachment to an adjacent atom.
  • Partial structure *-NP 4 -CR 4 Q 4 -CO-NP 5 -* is is preferably
  • Q 4 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • Specific examples of the amino acid residues of core 4, except for the case of forming a valence group, include Aze(2), Aze(2)(3S-Me), ButenylGly, D-MeSer(Al), EtGly, MeAhxe(2), MeAlgly, MeGly, MeMethagly, MeSer, MeSer(Al), nBuGly, nPrGly, Algly, Asp.
  • the group at the position corresponding to 4 or P 4 and the group at the position corresponding to the N substituent (P 5 ) of core 5 are linked, for example, using the technique described in the "General Preparation" section below. obtain.
  • R 5 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 7 to C 14 aralkyl, C 6 to C 10 aryloxy C 1 to C 6 alkyl, C 7 to C 14 aralkoxy C 1 to C 6 alkyl, or 5 to 10 membered heteroaryl C 1 to C 6 alkyl, and each is halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy,
  • R 5 is C 2 -C 6 alkynyl; C 2 -C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 -C 6 alkyl; C 3 -C 8 cycloalkyl; good C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl; halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 2 -C C 7 - optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of C 6 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, and C 1 -C 6 alkylcarbonyl C 14 aralkyl; or 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl; C 3 -C 8 cycloalkoxy C 1 -C 6 alkyl; or C 1
  • R 5 specifically includes benzyl, 4-fluorobenzyl, 4-chlorobenzyl, 4-fluoro-2-methylbenzyl, 4-fluoro-3-methylbenzyl, 2-chloro-4-fluorobenzyl , 3-chloro-4-fluorobenzyl, 2,4-difluorobenzyl, 3,4-difluorobenzyl, 4-fluoro-2-methoxybenzyl, 4-fluoro-3-methoxybenzyl, 4-bromobenzyl, 4-iodobenzyl, allyloxycarbonylmethyl, 4-methylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-allyloxybenzyl, 4-(trifluoromethyl)benzyl, 4-(trifluoromethoxy)benzyl, propargyl, cyclopentyl, cyclohexylmethyl, 4,4- difluorocyclohexylmethyl, thiazol-2-ylmethyl, benzothiazol-6-y
  • R 5 together with R 8 form C 4 -C 8 alkylene.
  • C 4 -C 8 alkylene -(CH 2 ) 8 - is preferred.
  • R 5 together with P 5 , the carbon atom to which R 5 is attached, and the nitrogen atom to which P 5 is attached is a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably an azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, or morpholine ring.
  • R 5 together with R 1 form a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • R 5 together with Q 5 and the carbon atom to which R 5 and Q 5 are attached is a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring. form a ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, or cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P 5 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, said C 1 -C 6 alkyl being halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, and aminocarbonyl (where amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di-C 1 -C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino), and amino.
  • P 5 is preferably C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 - C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, or C 1 -C 6 aminoalkyl.
  • P5 examples include methyl, ethyl, n - propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, isopentyl, neohexyl, 3-fluoropropyl, 3,3,3-trifluoropropyl, allyl, 2-methylallyl, propargyl, 3-butenyl, 2-methoxyethyl, 3-methoxypropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl, 2-aminoethyl and the like.
  • P5 together with R4 form a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • P5 together with P4 form a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • Q 5 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • the side chain (R 5 ) of core 5 and the side chain (R 1 ) of core 1, or the N substituent (P 5 ) of core 5 and the side chain (R 4 ) of core 4 or the N substituent (P 4 ) together form a divalent group, the amino acid residues listed above, preferably AllylPhe, AllylPhe(4-CF3), AllylPhe(4-Cl), AllylPhe(4-F) , AllylPhe(4-Me), AllylPhe(4-OCF3), AllylPhe(4-OMe), ButenylAla(2-Thz), ButenylAla(5-Bzt), ButenylAla(6-Bzt), ButenylCha, ButenylCha(4-F2 ), ButenylPhe(24-F2), ButenylPhe(2-Cl-4-F), ButenylPhe(34-F2), ButenylPhe((4
  • R 6 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or C 1 -C 3 alkyl. Specific examples of R 6 include hydrogen and methyl.
  • R 6 together with P 6 , the carbon atom to which R 6 is attached, and the nitrogen atom to which P 6 is attached is a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably an azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, or morpholine ring.
  • R 6 together with Q 6 and the carbon atom to which R 6 and Q 6 are attached is a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring. form a ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, or cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P 6 is C 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 8 cycloalkyl, each of which is halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein amino is ⁇ NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 -C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino).
  • P 6 is preferably C 1 -C 6 alkyl. Specific examples of such P6 include methyl, ethyl, n - propyl, and the like.
  • Q 6 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • core 6 amino acid residues include MeGly, D-Pro, D-MeAla, EtGly, and nPrGly.
  • R 7 is C 6 -C 10 aryloxy C 1 -C 6 alkyl, C 7 -C 14 aralkyl, C 7 -C 14 aralkoxy C 1 -C 6 alkyl, or 5 -10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl each of which is halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of -C6 haloalkoxy , cyano, C1 - C6 alkylsulfonyl, SF5 , and C3 - C8 cycloalkyl .
  • R 7 is preferably from halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 -C 8 cycloalkyl C 7 -C 14 aralkyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group of; or halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 5- to 10-membered heteroaryl C 1 optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 -C 8 cycloalkyl; ⁇ C6 alkyl.
  • R 7 is more preferably halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • phenethyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of; or halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, 5- to 10-membered heteroarylethyl optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of C 1 -C 6 alkoxy, and C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 7 examples include 4-methylphenethyl, 2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-fluoro-4 -(difluoromethoxy)phenethyl, 3,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3,4,5-trifluorophenethyl, 2,3,5,6-tetrafluoro-4-(trifluoromethyl) phenethyl, 3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 4-chloro-3,5-difluorophenethyl, 3,4-dichlorophenethyl, 3,5-dichloro-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3, 4,5-trichlorophenethyl, 3-methoxy-4-(trifluoromethyl)phenethyl, 3-methyl-4-(trifluoromethyl)phenethy
  • R 7 together with P 7 , the carbon atom to which R 7 is attached, and the nitrogen atom to which P 7 is attached is a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably an azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, or morpholine ring.
  • R 7 together with Q 7 and the carbon atom to which R 7 and Q 7 are attached is a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring. form a ring.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, or cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P 7 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, wherein said C 1 -C 6 alkyl is halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein said amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 -C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino) substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of good too.
  • P7 is preferably hydrogen.
  • Q 7 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • core 7 amino acid residues include Hph(4-CF3-35-F2), Hph(34-Cl2), Hph(4-Cl-35-F2), Abu(5-Bzt), Hph(4-CF3-3-Cl), Hph(4-CF3-3-OMe), Hph(4-CF3-3-Me), Hph(4-CF3-35-Cl2), Hph(345-Cl3) , Hph(3-F-4-OCHF2), Abu(6-Bzt), Hph(4-CF3-2356-F4), Hph(4-CF3-2-F), Hph(4-Me), Hph( 4-CF3-3-F), Hph(345-F3), Hph(4-Cl-35-Me2), Hph(4-CF3), Hph(4-Cl), Hph(4-CF3-3-Et ), Hph(4-Cl-3-
  • R 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxycarbonylC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryloxyC 1 -C 6 alkyl , C 7 -C 14 aralkyl, C 7 -C 14 aralkoxyC 1 -C 6 alkyl, 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl, or 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkoxyC 1 - C 6 alkyl each of which is halogen, hydroxy, carboxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C
  • R 8 is preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, or C 3 -C 8 cycloalkylC 1 - It is a C6 alkyl.
  • R 8 examples include hydrogen, methyl, n-butyl, 2,2-difluoroethyl, 3,3-difluoropropyl, cyclohexylmethyl, methoxymethyl, n-propoxymethyl, 3-methyl butoxymethyl, ethyl, and the like.
  • R 8 can be taken together with R 5 to form C 4 -C 8 alkylene.
  • C 4 -C 8 alkylene -(CH 2 ) 8 - is preferred.
  • R 8 together with P 8 , the carbon atom to which R 8 is attached, and the nitrogen atom to which P 8 is attached is a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocycle may be fused with a saturated carbocyclic or aromatic ring.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is one or more of halogen, oxo, one or more of C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 3 -C 8 spirocycloalkyl, C 6 - optionally substituted by C 10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, 4-8 membered cyclic amino (wherein said cyclic amino is optionally substituted by one or more halogens), or OS 8 ; wherein S 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 hydroxyalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, 4-7 membered heterocyclyl , C 7 -C 14 aralkyl (wherein said aralkyl is optionally substituted by one or more halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably an azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, or azepane ring.
  • These saturated heterocycles may be condensed with a 3- to 8-membered saturated carbocyclic ring (preferably a cyclopropane ring or cyclohexane ring) or a 6- to 10-membered aromatic ring (preferably a benzene ring).
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring may be substituted with one or more halogen; one or more C 1 -C 6 alkyl; 1 - C6 haloalkyl; hydroxy; 4-7 membered heterocyclyloxy; oxo; C1 - C6 alkoxy; C3 - C8 cycloalkylC1 - C6 alkoxy; C 3 -C 8 spirocycloalkyl; or C 3 -C 8 cycloalkoxy.
  • R 8 and Q 8 together with the carbon atom to which they are attached form a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring can be done.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, or cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P 8 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxyC 2 -C 6 alkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, 4-7 membered heterocyclyl, 4-7 membered heterocyclyl C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 7 -C 14 aralkyl, 5-10 membered heteroaryl, or 5- 10-membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl each of which is represented by halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, aminocarbonyl (where amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 - C6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino).
  • P 8 is preferably hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, more preferably methyl, ethyl, n-propyl or n-butyl.
  • Q 8 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • core 8 amino acid residues include, for example, Hyp(Et), Pro(4-F2), Pro(4S-Me), Hyp(3)(Et(2-F2)), Pro(4R- CF3), Pro(4R-F), Pro, MeAbu(4-F2), MeNva(5-F2), Hyp(iBu), Hyp(nPr), MeNle, MeCha, MeSer(iPen), D-MeSer(nPr ), MeAla, MeSer(Me), MeSer(nPr), EtGly, nBuGly, nPrGly, Ala, Aze(2), Mor(3), Tmo(2), Pic(2), Pro(4S-F), Hyp (Me), cisHyp(Me), cisHyp(3)(Me), cisHyp(3)(nPr), cisHyp(3)(Et), Hyp(3)(nPr), Hyp(3)(Et), Hyp (3) (Me
  • R 9 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyloxy C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, C 7 -C 14 aralkyl, or 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkoxyC 1 - C6 alkyl each of which is halogen, hydroxy, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 haloalkyl, C1 - C6 alkoxy, C1 - C6 haloalkoxy , aminocarbonyl (the amino is -NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, diC 1 -C 6 alkylamino, or 4-8 membered cycl
  • R 9 is preferably C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkenyloxy C 1 -C 6 alkyl , C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl.
  • R 9 specifically includes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, allyl, cyclopropyl, cyclohexylmethyl, methoxymethyl, t-butoxymethyl, allyl. oxymethyl, or benzyl, and the like.
  • R 9 together with P 9 , the carbon atom to which R 9 is attached, and the nitrogen atom to which P 9 is attached is a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably an azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, or morpholine ring.
  • R 9 together with Q 9 and the carbon atom to which R 9 and Q 9 are attached is a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • a ring can be formed.
  • the 3-8 membered alicyclic ring or 4-7 membered saturated heterocyclic ring may be optionally substituted by one or more halogens or one or more C 1 -C 6 alkyl.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, cyclopentene ring, or cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is an oxetane ring, tetrahydrofuran ring, or tetrahydropyran.
  • a ring is preferred.
  • R 9 together with R 1 form a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • P 9 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, wherein said C 1 -C 6 alkyl is halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein said amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 -C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino) substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of good too.
  • P 9 is preferably hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, more preferably hydrogen or methyl.
  • Q 9 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • specific amino acid residues of core 9 include, for example, (Me)Abu, (Me)Cha, (Me)Gly(cPr), (Me)Ile, (Me)Leu, (Me)Nva, (Me)Phe, (Me)Ser(Al), (Me)Ser (Me), (Me)Ser(tBu), (Me)Val, 1-ACPrC, Aib, AoxeC, Athpc, cHex, cHex(4-F2), cLeu, cLeu(34-d), cVal, cVal(3 -F2), cVal(3-Me2), D-(Me)Algly, D-Ala, D-Algly, MeAib, MecVal, MecLeu, Ala, MecVal(3-Me2), D-(Me)Algly, D-Ala, D-Algly, MeAib,
  • the amino acid residues listed above preferably D-
  • the group at the position corresponding to R 9 of (Me)Algly, (Me)Ser(Al) or D-Algly and the group at the position corresponding to the side chain (R 1 ) of core 1 are, for example, the following " The ligation can be performed using the techniques described in the General Procedures section.
  • R 10 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 - C8 cycloalkylC1 - C6 alkyl, C3 - C8 cycloalkoxyC1 - C6 alkyl, or C7 - C14 aralkyl, each of which is halogen, hydroxy, and C1 - C optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of 6 alkylsulfonyl;
  • R 10 is preferably C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, or C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl.
  • R 10 examples include methyl, isopropyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, t-butyl, pentan-3-yl, 2,2-difluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, Examples include n-propoxymethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, 2,2-dimethylpropyl, cyclobutylmethyl, cyclopropylmethyl and the like.
  • R 10 together with P 10 , the carbon atom to which R 10 is attached, and the nitrogen atom to which P 10 is attached is a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably an azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, or morpholine ring.
  • R 10 is Q 10 and together with the carbon atom to which R 10 and Q 10 are attached, a 3-8 membered alicyclic ring or a 4-7 membered saturated Heterocycles can be formed.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, or cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • P 10 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, wherein said C 1 -C 6 alkyl is halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein said amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 -C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino) substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of good too.
  • P 10 is preferably hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, more preferably hydrogen, methyl or ethyl.
  • Q 10 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • core 10 amino acid residues include MeGly(cPent), MeNva(3-Et), MeLeu, MeVal, MeIle, MeChg, MeTle, MeAbu(4-F2), MeaIle, MeAbu(4-F3 ), MeGly(cBu), Gly(cPent), EtGly(cPent), Leu, MeAla(tBu), MeAla(cBu), MeAla(cPr).
  • L 11 is a single bond or —CHM 11 —, —(CH 2 ) n S(CH 2 ) m —, —(CH 2 ) n S(O) (CH 2 ) m -, or -(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m -, where n and m are each independently 1 or 2; M 11 is hydrogen, except when R 11 and M 11 form a 3- to 8-membered alicyclic ring.
  • L 11 is preferably -CH 2 - or -CH 2 -S-CH 2 -.
  • L 11 is -(CH 2 ) n S(CH 2 ) m -
  • specific examples of this group include -CH 2 SCH 2 -, -CH 2 CH 2 SCH 2 -, -CH 2 SCH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 SCH 2 CH 2 - and the like.
  • L 11 is —(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m —
  • specific examples of this group include —CH 2 S(O)CH 2 —, —CH 2 CH 2 S(O)CH 2 -, -CH 2 S(O)CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O)CH 2 CH 2 - and the like.
  • L 11 is —(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 ) m —
  • specific examples of this group include —CH 2 S(O) 2 CH 2 —, —CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 2 -, -CH 2 S(O) 2 CH 2 CH 2 -, -CH 2 CH 2 S(O) 2 CH 2 CH 2 - and the like.
  • R 11 together with R 2 form a divalent group.
  • the details of this group are as described above.
  • R 11 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 7 -C 14 aralkyl, or aminocarbonyl (where amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 -C 6 alkylamino, N—C 1 -C 6 alkyl-N—C 2 -C 6 alkenylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino), or C 3 -C 8 cycloalkyl, each of which is halogen, oxo, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, 4- to 7-membered heterocyclyl, aminocarbonyl (wherein said amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di-C 1 -C 6 alkyl, C
  • R 11 is C 1 -C 6 alkyl; di-C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl; N—C 1 -C 6 alkyl - N—C 2 -C 6 alkenylaminocarbonyl; C 6 alkyl-NC 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl; cyclic aminocarbonyl optionally substituted by one or more C 1 -C 6 alkyl, or 4- to 7-membered heterocyclyl; or preferably C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • R 11 specifically includes methyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-allyl-N-methylaminocarbonyl, N-propyl-N-methylaminocarbonyl , N-butenyl-N-methylaminocarbonyl, N-pentenyl-N-methylaminocarbonyl, N-hexenyl-N-methylaminocarbonyl, N-methoxyethyl-N-methylaminocarbonyl, azetidinylcarbonyl, pyrrolidinyl carbonyl, 3,3-dimethylpyrrolidinylcarbonyl, piperidinylcarbonyl, 4-methylpiperidinylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, morpholinocarbonyl, oxazolidin-3-ylcarbonyl, 1-(oxetan-3-yl)- Pipe
  • R 11 is a peptide chain comprising 1-4 amino acid residues.
  • the 1 to 4 amino acid residues constituting the peptide chain may be natural amino acid residues or non-natural amino acid residues, and may be the same or different.
  • L 11 of core 11 is —(CH 2 ) n S(CH 2 ) m —, —(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m or —(CH 2 ) n S(O) 2 ( CH 2 ) m —, then R 11 is aminocarbonyl (wherein the amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 -C 6 alkylamino, or 4- to 8-membered cyclic amino; is) is preferable.
  • R 11 together with P 11 , the carbon atom to which R 11 is bonded, and the nitrogen atom to which P 11 is bonded represents a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably an azetidine ring, pyrrolidine ring, piperidine ring, piperazine ring, or morpholine ring.
  • R 11 together with Q 11 and the carbon atom to which R 11 and Q 11 are attached is a 3- to 8-membered alicyclic ring or a 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring.
  • a ring can be formed.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopropane ring, cyclobutane ring, cyclopentane ring, or cyclohexane ring
  • the 4- to 7-membered saturated heterocyclic ring is preferably a tetrahydrofuran ring or a tetrahydropyran ring.
  • R 11 is a 3- to 8-membered alicyclic ring together with M 11 , the carbon atom to which R 11 is attached, and the carbon atom to which M 11 is attached. can be formed.
  • the 3- to 8-membered alicyclic ring is preferably a cyclopentane ring or a cyclohexane ring.
  • M 11 is hydrogen
  • P 11 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl, wherein said C 1 -C 6 alkyl is halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkoxy, and aminocarbonyl (wherein the amino is —NH 2 , mono C 1 -C 6 alkylamino, di C 1 -C 6 alkylamino, or 4-8 membered cyclic amino ) may be substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of:
  • P 11 is preferably hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, or C 7 -C 14 aralkyl. Specific examples of such P 11 include hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, 2-cyclobutylethyl, 2-cyclopentylethyl, phenethyl and the like.
  • Q 11 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • R 11 is preferably —CONR 11A R 11B , wherein R 11A and R 11B are each independently hydrogen or C 1 -C 6 alkyl (preferably methyl), or R 11A and R 11B together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4- to 8-membered saturated heterocyclic ring.
  • the 4-8 membered saturated heterocyclic ring is one or more halogen (preferably fluorine), one or more oxo, one or more C 1 -C 6 alkyl (preferably C 1 -C 4 alkyl), and It may be optionally substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of 4- to 7-membered heterocyclyl (preferably oxetan-3-yl).
  • specific amino acid residues of core 11 include, for example, MeAsp-MeNAllyl, MeAsp-MeNButenyl, MeAsp-MeNPentenyl, MeAsp-MeNHexenyl, MeAsp-MeNEt, MeAsp-NMe2, MeAsp-mor, D-3-MeAbu, MeAsp-pyrro, MeAsp-aze, MeAsp-MeNnPr, MeAsp-MeNEtOMe, MeAsp-mor(35-bicyc), MeAsp-NEt2, MeAsp-pip, D-MeAsp-NMe2, MeAsp-mor(35-diMe), EtAsp-NMe2, D-3-Abu, D-Pro-(C#CH2 ), Asp-NMe
  • the amino acid residues listed above preferably MeAsp-
  • the group at the position corresponding to R11 of MeNAllyl, MeAsp-MeNButenyl, MeAsp-MeNPentenyl or MeAsp-MeNHexenyl and the group at the position corresponding to the side chain (R2) of core 2 are, for example, can be ligated using the techniques described in .
  • L 11 is —(CH 2 ) n S(CH 2 ) m —, —(CH 2 ) n S(O)(CH 2 ) m or —(CH 2 ) n S(O) 2 (CH 2 )
  • the core 11 amino acid residue specifically includes, for example, MeCys(AcOH)-NMe2.
  • At least 3, at least 4, at least 5, or at least 6 of P 1 -P 11 in formula (1) are not hydrogen.
  • At least 3, at least 4, at least 5, or at least 6 of P 1 -P 11 are preferably C 1 -C 6 alkyl, and said C 1 -C 6 As alkyl, methyl or ethyl are preferred.
  • -S- may be oxidized to -S(O)- or -S(O) 2 -.
  • —CO—L 1 — is —(CH 2 ) n C ⁇ CCH 2 S(CH 2 ) m —, —(CH 2 ) n CH ⁇ CHCH 2 S(CH 2 ) m —, or —(CH 2 ) when replaced by n+3 S(CH 2 ) m -
  • L 11 is a single bond and -CO-L 11 - is -(CH 2 ) n C ⁇ CCH 2 S(CH 2 ) m -
  • Groups other than L 1 and L 11 in formula (1) are as described above.
  • the present invention can be a cyclic compound represented by the following formula (1A), which is a further specification of formula (1).
  • the definition of each group in formula (1A) is the same as the definition of each group in formula (1).
  • the present invention can be a cyclic compound represented by the following formula (3), which is a more specific version of formula (1).
  • the definition of each group in formula (3) is the same as the definition of each group in formula (1).
  • the present invention can be a cyclic compound represented by the following formula (4), which is a more specific version of formula (1).
  • R 1 to R 11 , P 1 to P 11 , Q 7 and Q 9 in formula (4) correspond to R 1 to R 11 , P 1 to P 11 , Q 7 and Q 9 in formula (2) are synonymous, and n and m are each independently 1 or 2.
  • -S- in formula (4) may be oxidized to -S(O)- or -S(O) 2 -.
  • the present invention can be a cyclic compound represented by the following formula (5), which is a further specification of the above formula (1).
  • R 1 to R 11 , P 1 to P 11 , Q 7 and Q 9 in formula (5) correspond to R 1 to R 11 , P 1 to P 11 , Q 7 and Q 9 in formula (2) are synonymous, and n and m are each independently 1 or 2.
  • -S- in formula (5) may be oxidized to -S(O)- or -S(O) 2 -.
  • the present invention provides a compound wherein —CO—L 1 — in formula (1) is —(CH 2 ) n C ⁇ CCH 2 S(CH 2 ) m —, —(CH 2 ) n CH ⁇ CHCH 2 S(CH 2 ) m -, or -(CH 2 ) n+3 S(CH 2 ) m -, and L 11 is a single bond, and may be the following formula (6).
  • R 1 to R 11 , P 1 to P 11 , Q 7 and Q 9 in formula (6) are equivalent to R 1 to R 11 , P 1 to P 11 , Q 7 and Q 9 in formula (2) are synonymous with represents a single, double or triple bond, n is 1, 2 or 3 and m is 1 or 2.
  • -S- in formula (6) may be oxidized to -S(O)- or -S(O) 2 -.
  • the present invention provides a S(CH 2 ) m -, or -(CH 2 ) n+3 S(CH 2 ) m -, and L 1 is a single bond, and may be the following formula (7).
  • R 1 to R 11 , P 1 to P 11 , Q 7 and Q 9 in formula (7) correspond to R 1 to R 11 , P 1 to P 11 , Q 7 and Q 9 in formula (2) are synonymous with represents a single bond, a double bond or a triple bond, n is 1, 2 or 3 and m is 1 or 2.
  • -S- in formula (7) may be oxidized to -S(O)- or -S(O) 2 -.
  • the present invention can be a cyclic compound represented by the following formula (8).
  • R 2 to R 11 , P 2 to P 11 , Q 7 and Q 9 in formula (8) are equivalent to R 2 to R 11 , P 2 to P 11 , Q 7 and Q 9 in formula (1) are synonymous, and n and m are each independently 1 or 2.
  • -S- in formula (8) may be oxidized to -S(O)- or -S(O) 2 -.
  • cyclic compound of the present invention examples include those listed in Table 38, and among these, the following are preferred.
  • the numbers given to the compounds listed below correspond to the numbers given to the compounds listed in Table 38.
  • PP0824 (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-cyclopentyl-8-[2-[3,5-difluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl ]-12-ethoxy-27-ethyl-N,N,4,19,22,26,32,35-octamethyl-30-[(1S)-1-methylpropyl]-3,6,9,15,18 ,21,25,28,31,34,42-undecaoxo-2-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]spiro[1,4,7,10,16,19,22,26,29, 32,35-Undecazatricyclo[34.5.1.0 10,
  • the cyclic compounds of the invention have high selectivity for KRAS. Also, in certain embodiments, the cyclic compounds of the invention selectively inhibit KRAS.
  • the divalent group formed by R4 and P5 together interacts with His95 of KRAS to achieve high selectivity to KRAS. can.
  • RAS proteins are known to have three isotypes, HRAS, KRAS and NRAS, and His95 is present only in KRAS. Accordingly, compounds that specifically interact with His95 of KRAS can inhibit KRAS with high selectivity for NRAS and/or HRAS.
  • the origin of NRAS, HRAS and KRAS is not particularly limited, and those derived from various animals such as humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, cows, horses, pigs, goats, rhesus monkeys, cynomolgus monkeys, chimpanzees and chickens. can be included, but HRAS, KRAS and NRAS of human origin are preferred.
  • the amino acid sequence of human-derived NRAS is shown in SEQ ID NO: 4
  • the amino acid sequence of human-derived HRAS is shown in SEQ ID NO: 5
  • the amino acid sequence of human-derived KRAS is shown in SEQ ID NO: 6.
  • the divalent group formed by R 4 and P 5 together has the formula: Y 13 and Y 15 in the formula can interact with His95 of KRAS.
  • the cyclic compound of the present invention has KRAS inhibitory activity that is 3-fold or more that of NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity. In some embodiments, the cyclic compound of the present invention has a binding activity to KRAS that is 3-fold or greater than its binding activity to NRAS and/or its binding activity to HRAS.
  • the cyclic compounds of the present invention have KRAS inhibitory activity that is 5-fold, 7-fold, 10-fold, 15-fold, or 20-fold or more greater than NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity. In some embodiments, the cyclic compounds of the invention have 5-fold, 7-fold, 10-fold, 15-fold, or 20-fold or more avidity to KRAS over their avidity to NRAS and/or to HRAS.
  • the KRAS inhibitory activity against NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity is determined from the ratio of the NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity of the cyclic compound of the present invention to the KRAS inhibitory activity of the cyclic compound of the present invention. can be done.
  • the ratio is defined as the value obtained by dividing the [IC 50 value of the cyclic compound of the present invention for NRAS and/or HRAS] by the [IC 50 value of the cyclic compound of the present invention for KRAS]
  • the value When is large, the KRAS inhibitory activity against NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity is large, that is, the selective KRAS inhibitory activity of the cyclic compound of the present invention is large, and conversely, when the value is small
  • the KRAS inhibitory activity against NRAS inhibitory activity and/or HRAS inhibitory activity is small, which means that the selective inhibitory activity of KRAS by the cyclic compound of the present invention is small.
  • the NRAS-binding activity and/or HRAS-binding activity to KRAS is defined as the NRAS-binding activity and/or HRAS-binding activity of the cyclic compound of the present invention. It can be determined from the ratio of binding activity to KRAS of the cyclic compound. As an example, if the ratio is defined as the [KD value for NRAS and HRAS] divided by the [KD value for KRAS], the greater the value, the greater the binding activity to NRAS and/or the binding to HRAS.
  • the KRAS binding activity to NRAS and/or HRAS is high, that is, the KRAS binding selectivity to NRAS and/or HRAS is high, conversely, when the value is small, the NRAS binding activity and/or HRAS is high. It means that the binding activity to KRAS is small relative to the binding activity of , that is, the binding selectivity to KRAS relative to NRAS and/or HRAS is small.
  • the present invention relates to an oligopeptide compound represented by the following formula (2), a salt thereof, or a solvate thereof.
  • the oligopeptide compound represented by Formula (2) contains a partial structure in which three amino acid residues are linked.
  • the amino acid residues having P 12 , Q 12 and R 12 in the formula are referred to as core 12 amino acid residues
  • the amino acid residues having P 13 , Q 13 and R 13 are referred to as core 13 amino acids.
  • the amino acid residues having residues P 14 , Q 14 and R 14 are sometimes referred to as core 14 amino acid residues, respectively.
  • the oligopeptide compound of the present invention can be used to produce a cyclic compound represented by formula (1) using a solid-phase synthesis method.
  • the N-terminus of the oligopeptide compound is preferably protected with a protecting group commonly used in solid-phase synthesis, such as an Fmoc group.
  • the oligopeptide compound of the present invention can be a compound with selective KRAS inhibitory activity.
  • a 1 is hydrogen, a protecting group for an amino group, any amino acid residue, or any peptide residue.
  • the protecting group includes a carbamate-type protecting group, an amide-type protecting group, an arylsulfonamide-type protecting group, an alkylamine-type protecting group, an imide-type protecting group, and the like.
  • protective groups for amino groups include Fmoc, Boc, Cbz, Alloc, trifluoroacetyl, pentafluoropropionyl, phthaloyl, tosyl, 2-nitrobenzenesulfonyl, 4-nitrobenzenesulfonyl, and 2,4-dinitrobenzenesulfonyl. are exemplified, and among these, Fmoc is preferred.
  • amino acid residue can be any natural or non-natural amino acid residue.
  • said peptide residue may be composed of any kind and number of natural and/or non-natural amino acid residues.
  • the number of amino acid residues constituting the peptide residue is preferably 2-13, more preferably 2-9.
  • a 2 is hydroxy, —O-carboxyl group-protecting group, any amino acid residue that may be supported on the solid-phase synthesis resin, or any peptide residue that may be present, or a resin for solid phase synthesis.
  • the protecting group includes an alkyl ester-type protecting group, a benzyl ester-type protecting group, a substituted alkyl ester-type protecting group, and the like.
  • carboxyl-protecting groups include methyl, ethyl, t-Bu, benzyl, trityl, cumyl, methoxytrityl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, and allyl.
  • amino acid residue can be any natural or non-natural amino acid residue.
  • A2 is a peptide residue
  • said peptide residue is composed of any kind and number of natural and/or non-natural amino acid residues.
  • the number of amino acid residues constituting the peptide residue is preferably 2-13, more preferably 2-9.
  • the amino acid residue or peptide residue may be supported on a resin for solid phase synthesis.
  • a resin for solid-phase synthesis even if the peptide residue is supported on the resin via the C-terminal amino acid residue, the amino acid residue at any position other than the C-terminal amino acid residue may be supported on the resin. It may be carried on the resin.
  • Specific examples of the resin for solid-phase synthesis include CTC resin, Wang resin, SASRIN resin, etc. Among these, CTC resin is preferable.
  • a 1 and A 2 can be linked when A 1 and A 2 are amino acid residues and/or peptide residues.
  • the peptide residue formed by joining A 1 and A 2 can include any number and type of natural and/or non-natural amino acid residues.
  • the peptide residue preferably consists of 5 to 15 amino acid residues, more preferably 7 or 8 amino acid residues.
  • A1 preferably consists of 3 amino acid residues and A2 preferably consists of 5 amino acid residues.
  • amino acid residue or peptide residue is Constituent amino acid residues specifically include Ala, Tyr, Phe, Gly, Pro, Ser, Val, Leu, Asp, Ile, Cha, Pra, Hph, Abu, Hyp, Nva, Nle, Aze, Mor, Tmo , Pic, Aib, Athpc, AoxeC, Algyl, Hex, PrC, Chg, Tle, N-substituted forms thereof (e.g., N-alkyl forms, preferably N-methyl forms), side chain variants thereof, or Other derivatives of these are included.
  • side chain modifications of amino acid residues include groups in which any hydrogen atom contained in the side chain is selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, and cycloalkyl groups. These groups may be further provided with any substituents including halogen atoms, O atoms, S atoms, N atoms, B atoms, Si atoms, or P atoms.
  • R 12 and P 13 together are C 1 -C 10 alkylene, C 2 -C 10 alkenylene, C 2 -C 10 alkynylene, C 3 -C 8 cycloalkylene, forming a divalent group selected from the group consisting of 3-7 membered heterocyclylene, C 6 -C 10 arylene, —CO—NR F —, —NR F —CO—, and combinations of two or more thereof do.
  • One or more carbon atoms making up the divalent group may be optionally replaced by one or more heteroatoms independently selected from the group consisting of N, O and S.
  • the divalent groups may also be substituted with one or more groups independently selected from the group consisting of halogen and C 1 -C 6 alkyl.
  • R F is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen or methyl.
  • the divalent groups formed by R 12 and P 13 together are *—C 3 -C 8 alkylene-#, *—C 3 -C 8 alkenylene-#, *—C 1 -C 3 alkylene-C 3 - C8 cycloalkylene - C1 - C3 alkylene- # , *-C1 - C3 alkylene- OC3 - C6 alkenylene-#, *-C1 - C3 alkylene-CO - NR F- C 1 -C 3 alkylene-#, *-C 1 -C 3 alkylene-NR F -CO-C 1 -C 3 alkylene-#, or *-C 1 -C 3 alkylene-3- to 7-membered heterocyclylene- C 1 -C 3 alkylene-# each of which is optionally substituted by one or more groups independently selected from the group consisting of halogen, and C 1 -C 6 alkyl.
  • R 12 and P 13 together is preferably *—C 4 -C 5 alkylene-# or *—C 4 -C 5 alkenylene-#, and *--C 4 -C 5 alkenylene-# is preferred.
  • the partial structure *-CR 12 Q 12 -CO-NP 13 -* in the oligopeptide compound represented by formula (2) has the following formula: can be represented by, where: Y 11 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or halogen, preferably hydrogen, methyl, or fluorine; Y 12 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or halogen, preferably hydrogen, methyl or fluorine; Y 13 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or halogen, preferably hydrogen, methyl, or fluorine, or Y 13 together with Y 15 is C 3 -C 8 alkylene or —O— , preferably methylene or -O-, Y 14 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen, Y 15 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, or halogen, preferably hydrogen, methyl, or fluorine, except when Y 13 and Y 15 form C 3 -C 8 alkylene or —
  • Partial structure *-CR 12 Q 12 -CO-NP 13 -* is is preferably
  • the partial structure *-CR 12 Q 12 -CO-NP 13 -* is represented by the following formula: It is desirable that the structure is represented by
  • P 12 is C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q 12 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • R 13 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 3 -C 8 cycloalkylC 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxyC 1 -C 6 alkyl, C 7 to C 14 aralkyl, C 6 to C 10 aryloxy C 1 to C 6 alkyl, C 7 to C 14 aralkoxy C 1 to C 6 alkyl, or 5 to 10 membered heteroaryl C 1 to C 6 alkyl, and each is halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy,
  • R 13 may be substituted by C 2 -C 6 alkynyl; C 2 -C 6 alkenyloxycarbonyl C 1 -C 6 alkyl; C 3 -C 8 cycloalkyl; good C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 6 alkyl; halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, and C 2 -C 8 cycloalkyl; C7 optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of C6 alkenyloxy, C2 - C6 alkenyl , C3 - C8 cycloalkyl, and C1 - C6 alkylcarbonyl ; 5-10 membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl; C 3 -C 8 cycloalkoxy C 1 -C 6 alkyl; or C
  • R 13 specific examples include 4-(trifluoromethyl)benzyl, 4-fluorobenzyl, 4-methylbenzyl, 4-fluoro-2-methylbenzyl, 4-bromobenzyl, 4-iodobenzyl, allyloxycarbonylmethyl, cyclohexylmethyl, 4,4-difluorocyclohexylmethyl, cyclobutoxymethyl, 3-methylbutoxymethyl, 4-vinylbenzyl, 4-chloro-2-fluorobenzyl, 4-(difluoromethyl)benzyl, 4- (trifluoromethyl)benzyl, 4-ethylbenzyl, 2-fluoro-4-methylbenzyl, 3-fluoro-4-methylbenzyl, 4-(1,1-difluoroethyl)benzyl, 4-cyclopropylbenzyl, 4- isopropylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-acetylbenzyl, or 1,1-difluoroindan
  • Q 13 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • R 14 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • P 14 is C 1 -C 6 alkyl, preferably methyl.
  • Q 14 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, preferably hydrogen.
  • the oligopeptide compound represented by formula (2) is preferably represented by the following formula: is an oligopeptide compound represented by the formula, A 1 and A 2 are synonymous with A 1 and A 2 in Formula (2); Dotted lines are single or double bonds, Y 13 and Y 15 are independently hydrogen, methyl or halogen, or Y 13 and Y 15 together form —CH 2 —; R 13 is C 2 -C 4 alkenyloxycarbonyl C 1 -C 2 alkyl; C 3 -C 8 cycloalkyl C 1 -C 2 alkyl optionally substituted by one or more halogens; F, I, benzyl or phenethyl optionally substituted by one or more groups selected from the group consisting of methyl, ethyl, and C 1 -C 2 fluoroalkyl; n is 0, 1, or 2; m is 0, 1, or 2;
  • core 12 amino acid residues include MeAhxe(2), MeAlgly, and MeMethagly, except when forming a valence group.
  • groups include AllylPhe(4-CF3), ButenylAsp(OAl), ButenylCha, ButenylCha(4-F2), ButenylPhe(4-I), ButenylPhe(4-CF3), ButenylPhe(4-F) , ButenylPhe (4-F-2-Me), ButenylPhe (4-Me), MethaPhe (4-CF3).
  • N substituent of core 13 (P 13 ) and the side chain (R 12 ) or N substituent of core 12 (P 12 ) together form a divalent group
  • the group at the position corresponding to P 13 of the amino acid residue and the group at the position corresponding to the side chain (R 12 ) or N substituent (P 12 ) of core 12 are, for example, can be ligated using the techniques described in .
  • core 14 amino acid residues include MeGly.
  • the tripeptide is specifically selected from compounds (tp001) to (tp021) listed in Table 9.
  • tp001 N-((S)-2-((S)-3-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)(methyl)amino)-2-oxoazepan-1-yl)-3 -(4-(trifluoromethyl)phenyl)propanoyl)-N-methylglycine
  • tp002 N-((S)-2-((S)-3-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)(methyl)amino)-2-oxoazokan-1-yl)-3 -(4-(trifluoromethyl)phenyl)propanoyl)-N-methylglycine
  • tp003 N-((S)-2-((S)-3-((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)(
  • the oligopeptide compounds of the invention have high selectivity for KRAS. Also, in certain embodiments, the oligopeptide compounds of the invention selectively inhibit KRAS.
  • the divalent group formed by R12 and P13 together interacts with His95 of KRAS to achieve high selectivity to KRAS. can.
  • RAS proteins are known to have three isotypes, HRAS, KRAS and NRAS, and His95 is present only in KRAS. Therefore, compounds that specifically interact with His95 of KRAS can inhibit KRAS with high selectivity for NRAS and HRAS.
  • the divalent group formed by R 12 and P 13 together has the formula: Y 13 and Y 15 in the formula can interact with His95 of KRAS.
  • interaction refers to non-electrostatic interactions (including ionic bonds, hydrogen bonds and dipole interactions), van der Waals interactions (including hydrophobic interactions), and the like.
  • a covalent interaction is meant.
  • the interaction in the present invention may be mediated by other molecules such as water molecules or may not be mediated by other molecules such as water molecules. is preferably
  • histidine which is the 95th amino acid residue in the human KRAS wild-type protein, interacts with a cyclic compound or an oligopeptide compound is determined by determining whether or not both non-hydrogen atoms (In the case of a bond via another molecule such as a water molecule, the interatomic distance between both non-hydrogen atoms ignoring the other molecule). It can be determined that both non-hydrogen atoms interact when the interatomic distance is 5.1 angstroms ( ⁇ ) or less.
  • the interatomic distance between two interacting non-hydrogen atoms is, for example, 5.1 ⁇ or less, 4.8 ⁇ or less, 4.5 ⁇ or less, 4.3 ⁇ or less, 4.2 ⁇ or less, 4 .1 ⁇ or less, 4.0 ⁇ or less, 3.9 ⁇ or less, or 3.7 ⁇ or less.
  • the thickness may be 2.0 ⁇ or more, 2.1 ⁇ or more, or 2.5 ⁇ or more.
  • the interatomic distance can be measured, for example, through analysis of the three-dimensional structure of the complex of the human KRAS wild-type protein and the cyclic compound or oligopeptide compound of the present invention.
  • crystals of a complex of human KRAS wild-type protein and the cyclic compound or oligopeptide compound of the present invention are prepared.
  • X-ray diffraction of the crystal is performed to obtain X-ray diffraction intensity data such as space group and unit cell.
  • Acquired X-ray diffraction intensity data were compared with Coot (Emsley, P. et al., 2010), Phenix (Adams, P.D. et al., 2010), Phaser (J. Appl.
  • the interatomic distance can be measured by a method well known to those skilled in the art.
  • a complex of the cyclic compound or oligopeptide compound of the present invention and the human KRAS wild-type protein may be added to a software program used for molecular modeling or molecular simulation such as Discovery studio 2020 Client, MOE (Molecular Operating Environment), Maestro, etc. It is possible to measure the interatomic distance by reading the structural information of and using the function built into the software program (for example, the Distance Monitor function in the case of Discovery studio 2020 Client).
  • a crystal of the complex of the human KRAS wild-type protein and the cyclic compound or oligopeptide compound of the present invention can also be obtained by methods well known to those skilled in the art.
  • a solution containing the cyclic compound or oligopeptide compound of the present invention and a solution containing the human KRAS wild-type protein are mixed to obtain a complex of the human KRAS wild-type protein and the cyclic compound or oligopeptide compound of the present invention.
  • Crystallization methods well known to those skilled in the art such as vapor diffusion method, batch method (bulk batch method, microbatch method), dialysis method, counter diffusion method, human KRAS wild-type protein and the present Crystals of complexes of cyclic compounds or oligopeptide compounds in the invention can be prepared.
  • a sitting drop method, a hanging drop method, and a sandwich drop method are known as vapor diffusion methods.
  • human KRAS wild-type protein can also be obtained by methods known to those skilled in the art.
  • human KRAS wild-type protein can be prepared using cell-based recombinant polypeptide expression methods.
  • a nucleic acid encoding the human KRAS wild-type protein of the present invention is inserted into a suitable expression vector, the vector is introduced into suitable cells, the transformed cells are cultured, and the expressed protein is isolated. , to refine.
  • Such proteins can also be expressed as fusion proteins with other proteins for purposes such as facilitating purification.
  • a method of preparing a fusion protein with maltose-binding protein using Escherichia coli as a host (vector pMAL series sold by New England BioLabs, USA), a method of preparing a fusion protein with glutathione-S-transferase (GST) (Amersham Pharmacia Biotech vector pGEX series sold by the company), preparation by adding histidine tag (pET series by Novagen), preparation by adding HAT tag, and the like can be used.
  • Host cells are not particularly limited as long as they are suitable for expression of recombinant proteins, and in addition to the above E. coli, yeast, various animal and plant cells, insect cells and the like can be used.
  • a protein expressed in a host cell can be purified and recovered from the host cell or its cell culture or culture supernatant by methods known to those skilled in the art.
  • affinity purification or gel filtration chromatography size exclusion chromatography, SEC
  • AKTAxpressTM instrument GE Healthcare
  • NGCTM chromatography system Bio-Rad
  • BioLogic DuoFlowTM chromatography system Bio-Rad
  • the interatomic energy can also be measured by methods well known to those skilled in the art.
  • a molecular simulation program known to those skilled in the art such as Discovery studio 2020 Client, MOE (Molecular Operating Environment), Maestro, etc., reads the 3D structure of the substance to be measured and uses it for calculation according to the instructions of the program. It can be easily calculated by selecting a force field (eg Amber, CHARM, etc.) and an atom for energy calculation.
  • a force field eg Amber, CHARM, etc.
  • interatomic energy can be calculated using the Calculate Interaction Energy function.
  • the cyclic compound or oligopeptide compound of the present invention interacts with His95 in the human KRAS wild-type protein. works.
  • the cyclic compound or oligopeptide compound of the present invention forms a complex with the human KRAS wild-type protein in this manner. It is believed to be related to the compound's large binding activity to the human KRAS wild-type protein, as well as its contribution to binding selectivity to HRAS and NRAS.
  • the oligopeptide compound of the present invention has KRAS inhibitory activity that is 3-fold or more that of NRAS and HRAS inhibitory activities. In some embodiments, the oligopeptide compound of the present invention has a binding activity to KRAS that is 3-fold or greater than its binding activity to NRAS and/or its binding activity to HRAS.
  • the oligopeptide compound of the present invention has KRAS inhibitory activity that is 5-fold, 7-fold, 10-fold, 15-fold, or 20-fold or more that of NRAS and HRAS inhibitory activities. In certain embodiments, the oligopeptide compounds of the present invention have binding activity to KRAS that is 5-fold, 7-fold, 10-fold, 15-fold, or 20-fold or greater than their binding activity to NRAS and/or HRAS. .
  • the invention relates to the use of the oligopeptide compounds of the invention to enhance selectivity for KRAS. In one aspect, the invention also relates to the use of the oligopeptide compounds of the invention to selectively inhibit KRAS.
  • the present invention also relates to unnatural amino acids used for producing the cyclic compounds of the present invention.
  • the unnatural amino acids of the invention are N-protected unnatural amino acids for use in the preparation of peptide compounds using solid phase synthesis methods, and in another aspect, the unnatural amino acids of the invention are N - A non-natural amino acid having a free amino group obtained by removing the protecting group from a protected non-natural amino acid.
  • protective groups for N-protected unnatural amino acids include Fmoc group, Boc group, Cbz group, Alloc group, nosyl group, dinitronosyl group, t-Bu group, trityl group, and cumyl group. Of these, Fmoc group, Boc group, Cbz group and Alloc group are preferred, and Fmoc group is more preferred.
  • N-protected unnatural amino acids having an Fmoc group as a protecting group in the present invention include, for example, the following amino acids listed in Table 4 or salts thereof or solvates thereof.
  • aa004 (2S)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]octanoic acid
  • aa013 (2R)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-methylsulfanyl-propanoic acid
  • aa019 (2S)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-4,4-difluoro-butanoic acid
  • aa023 (2S)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-(3-thienyl)propanoic acid
  • aa028 (2S)-2
  • aa389 (2S)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(propyl)amino]-4-methyl-pentanoic acid
  • aa391 (2S,3R)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-propoxy-butanoic acid
  • aa397 (2S)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(propyl)amino]-3-isopentyloxy-propanoic acid
  • aa398 (2S)-3-(cyclobutoxy)-2-[9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(propyl)amino]propanoic acid
  • aa399 (2S)-4-(7-chloro-1-methyl-indol-5-yl)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)butanoic acid
  • cyclic compound may be referred to as a "cyclic peptide compound”.
  • cyclic portion of a peptide compound means a cyclic portion formed by connecting two or more amino acid residues.
  • Methods for chemical synthesis of peptide compounds or cyclic compounds in the present specification include liquid-phase synthesis methods, solid-phase synthesis methods using Fmoc synthesis, Boc synthesis, etc., and combinations thereof. be.
  • Fmoc synthesis the main chain amino group is protected by the Fmoc group, and the side chain functional groups are optionally protected by a basic non-cleavable protecting group such as piperidine, such as t-Bu, THP, Trt, etc.
  • the basic unit is an amino acid that does not protect the main chain carboxylic acid.
  • the basic unit is not particularly limited as long as it is a combination having an Fmoc-protected amino group and a carboxyl group.
  • a dipeptide or tripeptide may be used as a basic unit, or a cyclic structure may be formed with a nitrogen atom substituent and/or a side chain contained in the dipeptide or tripeptide.
  • the basic unit placed at the N-terminus may be other than the Fmoc amino acid.
  • it may be a Boc amino acid, a Tfa group, an Ns group, or a carboxylic acid analogue having no amino group.
  • a side-chain carboxyl group of an amino acid having a main-chain carboxyl group or a side-chain carboxyl group in which the main-chain carboxyl group is protected with an appropriate protective group is supported on a solid phase by chemical reaction with the functional group of the solid-phase carrier.
  • the Fmoc group is deprotected with a base such as piperidine or DBU, and the newly generated amino group is condensed with the subsequently added protected amino acid having a carboxyl group to form a peptide bond.
  • a base such as piperidine or DBU
  • various combinations such as a combination of DIC and HOBt, a combination of DIC and HOAt, and a combination of HATU and DIPEA are possible as activating agents for carboxyl groups.
  • De-Fmoc group removal followed by repeated peptide bond forming reactions can generate the desired peptide sequence. After the desired sequence is obtained, cleavage from the solid phase and, if necessary, deprotection of the protective groups for the introduced side chain functional groups are performed.
  • Cleavage from the solid phase and deprotection may be performed under the same conditions, eg, 90:10 TFA/H 2 O, or if necessary, deprotection may be performed under different conditions.
  • Cleavage from the solid phase can be performed with a weak acid such as 1% TFA, or by using a protecting group that can be deprotected with a Pd-containing catalyst, etc., using the orthogonality of chemical reactions between the two. It is possible to Between or at the end of these steps, steps such as cyclization can also be performed.
  • a side chain carboxylic acid can be condensed with an N-terminal main chain amino group, or a side chain amino group can be condensed with a C-terminal main chain carboxylic acid.
  • olefins can be introduced at two or more positions of the side chain and/or the substituent of the nitrogen atom, and cyclization can be performed by metathesis reaction.
  • the carboxylic acid on the C-terminal side and the side chain carboxylic acid to be cyclized between the main chain amino group or hydroxy group on the N-terminal side and the side chain amino group to be cyclized, or between the side chain and/or the nitrogen atom Reaction orthogonality is required between the olefin of the substituent and the olefin to be cyclized, and the protecting group is selected in consideration of the orthogonality of the protecting group as described above. It is also possible to cyclize between side chain thiol groups of cysteine residues by placing a chloroacetyl group at the N-terminus.
  • the reaction product thus obtained can be purified using a reverse phase column, a molecular sieve column, or the like. These details are described in, for example, the Solid Phase Synthesis Handbook published by Merck & Co., Ltd. on May 1, 2002. Commercially available resins for solid phase synthesis can be used, and examples thereof include CTC resin, Wang resin, and SASRIN resin.
  • An Fmoc amino acid can be loaded on a resin according to the method described in WO2013/100132 or WO2018/225864. Specifically, for example, 2-chlorotrityl chloride resin and a solvent (eg, dehydrated dichloromethane) are placed in a reaction vessel equipped with a filter to swell the resin. The solvent and resin are then separated, and then the resin, a C-terminal free Fmoc amino acid dissolved in a solvent (e.g., dehydrated dichloromethane), a solvent (e.g., dehydrated methanol), and a base (e.g., diisopropylethylamine) are mixed.
  • a solvent e.g., dehydrated dichloromethane
  • a solvent e.g., dehydrated methanol
  • a base e.g., diisopropylethylamine
  • the liquid is added to the reaction vessel and mixed to allow the Fmoc amino acid to be supported on the resin.
  • the resin is washed by mixing it with a mixture of one or more solvents and a base (eg, a mixture of dehydrated dichloromethane, dehydrated methanol, and diisopropylethylamine).
  • a base eg, a mixture of dehydrated dichloromethane, dehydrated methanol, and diisopropylethylamine.
  • a solvent eg, dichloromethane
  • n represents an integer of 1 to 11, P 1 to P 11 , Q 1 to Q 11 , R 1 to R 11 are P 1 to P 11 , Q 1 to Q 11 defined herein , R 1 to R 11 respectively, L 1 and L 11 respectively denote L 1 and L 11 described herein, L 2 to L 10 are single bonds, and ⁇ denotes a resin site. do.
  • the 2-chlorotrityl group on the resin of the Fmoc-amino acid is linked to the carboxylic acid of the Fmoc-amino acid via an ester bond.
  • carbamate groups can be introduced by reacting an amino group with a carbamate agent in the presence of a base catalyst.
  • Carbamate agents include, for example, Boc 2 O, BocOPh, FmocOSu, FmocCl, CbzCl, AllocCl and the like.
  • Basic catalysts include lithium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, cesium carbonate, cesium hydrogen carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide, sodium phosphate, phosphorus acid potassium, N-methylmorpholine, triethylamine, diisopropylethylamine, N,N-dimethylaminopyridine and the like.
  • a carbamate group, which is an amino group-protecting group can be removed under basic conditions, acidic conditions, hydrogenolysis reaction conditions, or the like.
  • C(O)-S bond, C(S)-S bond, CSSC bond, CSC bond, CS(O)-C bond, CS(O 2 )-C bond, CNC bond using nitrogen atom, C Examples include NC bond, NC(O)-N bond, NC(S)N bond, C(S)-N bond and the like. Further examples include CC bond forming reactions using a transition metal as a catalyst, such as Suzuki reaction, Heck reaction, Sonogashira reaction, and metathesis reaction. After the bond-forming reaction, an oxidation reaction or a reduction reaction is exemplified as a functional group conversion reaction to be further performed.
  • a reaction in which a sulfur atom is oxidized and converted into a sulfoxide group or a sulfone group is exemplified.
  • a reduction reaction in which a triple bond or a double bond is reduced and converted into a double bond or a single bond is exemplified.
  • a closed ring structure is formed by a peptide bond, but a covalent bond between two amino acids is formed by binding the side chains of two amino acids together or between the side chain and the main chain.
  • Filled circles or filled squares below indicate amino acid residues, and connected filled circles or filled squares represent peptide chains linked by amide bonds.
  • the number of amino acid residues constituting the peptide chain is not particularly limited, and the number of amino acid residues is not limited to the number of black circles or black squares exemplified below.
  • cyclic compound having a linear portion can be cyclized by forming a CSC bond by intramolecularly reacting a haloalkyl group of an amino acid residue with a thiol group of an amino acid residue.
  • the haloalkyl group of the amino acid residue and the thiol group of the amino acid residue are reacted intramolecularly to obtain CSC.
  • a bond can be formed to cyclize.
  • sulfur atoms can be oxidized to convert to sulfoxides and sulfones to form CS(O)-C bonds and CS( O2 )-C bonds.
  • the cyclic portion of a cyclic compound having a linear portion can be cyclized by forming a CSC bond by intramolecularly reacting the vinyl group of the amino acid residue with the thiol group of the amino acid residue.
  • the vinyl group of the amino acid residue and the thiol group of the amino acid residue are reacted intramolecularly to obtain CSC.
  • a bond can be formed to cyclize.
  • sulfur atoms can be oxidized to convert to sulfoxides and sulfones to form CS(O)-C bonds and CS( O2 )-C bonds.
  • the cyclic portion of a cyclic compound having a linear portion can be cyclized by forming a CSC bond by intramolecularly reacting an ethynyl group of an amino acid residue with a thiol group of an amino acid residue.
  • a cyclic compound in which the straight-chain portion is C-Term as described in General Method 1 for Cyclic Compounds, similarly, the ethynyl group of an amino acid residue and the thiol group of an amino acid residue are reacted intramolecularly to obtain CSC.
  • a bond can be formed to cyclize.
  • sulfur atoms can be oxidized to convert to sulfoxides and sulfones to form CS(O)-C bonds and CS( O2 )-C bonds. Double bond sites can also be reduced to convert to single bonds.
  • the cyclic portion of a cyclic compound having a linear portion can be cyclized by forming a CC bond by intramolecularly reacting different vinyl groups of amino acid residues.
  • the vinyl groups of different amino acid residues are reacted intramolecularly to form a CC bond to form a ring.
  • the cyclic portion of a cyclic compound having a linear portion can be cyclized by forming a triazole ring by intramolecularly reacting an azide group of an amino acid residue with an ethynyl group of an amino acid residue.
  • the azide group of the amino acid residue and the ethynyl group of the amino acid residue are similarly reacted intramolecularly to give triazole. It can be cyclized by forming a ring.
  • Pn represents a substituent of a nitrogen atom
  • Rn and Qn represent amino acid side chains
  • black circles represent amino acid residues
  • connected black circles represent peptide chains linked by amide bonds.
  • m indicates the number of amino acid residues and can take any integer value of 1 or more.
  • Peptides containing N-alkylamino acids can be synthesized according to the general peptide synthesis method described in this example using Fmoc-protected N-alkylamino acids as starting materials. It can be prepared by alkylation of the N-terminal nitrogen. Specifically, the N-terminal Tfa amide (trifluoroacetamide) nitrogen of the peptide supported on the resin is reacted with an alkyl halide under basic conditions, followed by Organic Letters, 2008, 10, 4815-4818.
  • a peptide having a desired N-alkylamino acid at the N-terminus can be produced by treatment with a reducing agent.
  • a cyclic compound can be produced by performing peptide elongation, cleavage from a resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • the method described in Nature Protocols, 2012, 7, 432-444 shown in the following method can also be used. Specifically, the N -terminal amine of the peptide supported on the resin is introduced into the Ns-substituted form, the Pn is introduced by the Mitsunobu reaction, and the desired Pn is subsequently deprotected from the Ns group. Peptides with an N-terminus can be obtained. Furthermore, a cyclic compound can be produced by performing peptide elongation, cleavage from a resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • the general peptide synthesis described in this example is performed using glycine with Pn introduced on the Fmoc-protected nitrogen atom as a starting material.
  • it can be produced by a substitution reaction between an N-terminal halogenated carbon and an amine shown in the following method. Specifically, the N-terminal amine is reacted with iodoacetic acid, and then reacted with any primary amine, referring to Organic Letters, 2010, 12, 4928-4931.
  • Peptides having a glycine at the N-terminus with P n introduced on the atom can be obtained.
  • a cyclic compound can be produced by performing peptide elongation, cleavage from a resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • Peptides containing an aryloxy group or heteroaryloxy group in the side chain can be prepared by the general peptide synthesis method described in this example using an Fmoc amino acid having the desired aryloxy group or heteroaryloxy group in the side chain as a starting material.
  • an Fmoc amino acid having the desired aryloxy group or heteroaryloxy group in the side chain as a starting material.
  • using a peptide having an alcohol in the side chain as a precursor see Organic Letters, 2014, 16, 4944-4947 or Tetrahedron Letters, 2003, 44, 3863-3865, etc. can be manufactured.
  • a peptide having an alcohol side chain is reacted with a triarylboroxane-pyridine complex in the presence of copper(II) acetate to produce a peptide having an aryloxy or heteroaryloxy group on the side chain.
  • Peptides having an ether group other than an aryloxy group or a heteroaryloxy group in the side chain are produced by using the Fmoc amino acid having the desired ether group in the side chain as a raw material according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • the method described in Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,4815-4830 or the method described in Journal of Medicinal Chemistry,2014,57,159-170 as a precursor with a peptide having an alcohol in the side chain shown in the following method It can be manufactured by referring to the method of Specifically, a method in which a peptide having an alcohol is reacted with an alkyl halide in the presence of silver (I) oxide, or an aqueous sodium hydroxide solution is used as a base to react an alkyl halide in the presence of a phase transfer catalyst such as a tetraalkylammonium salt.
  • a peptide having the desired ether group on the side chain can be produced by the method of reacting
  • Peptides having an aryl group or heteroaryl group in the side chain can be produced by the general peptide synthesis method described in this example using an Fmoc amino acid having the desired aryl group or heteroaryl group in the side chain as a starting material.
  • it can be produced by using a peptide having a carboxylic acid in the side chain shown in the following method as a precursor and referring to the method described in J.Am.Chem.Soc., 2016, 138, 5016-5019.
  • a peptide having a carboxylic acid in its side chain is activated with N-hydroxyphthalimide and reacted with any aryl halide or heteroaryl halide to obtain a peptide having a desired aryl group or heteroaryl group in its side chain. can be manufactured.
  • a peptide having a carboxylic acid on a nitrogen atom substituent and/or side chain and an aryl halide or heteroaryl halide on another nitrogen atom substituent and/or side chain in the molecule may be used to It is possible to produce peptide compounds in which the chains are cross-linked.
  • a crosslinked compound can be produced by activating a peptide having a carboxylic acid with N-hydroxyphthalimide and reacting it with an intramolecular aryl halide or heteroaryl halide for crosslinking.
  • a peptide having an aryl group or a heteroaryl group in its side chain it can also be synthesized by Suzuki coupling using a peptide having a boronic acid in its side chain as a precursor, as shown in the following method. Specifically, a Fmoc amino acid having a boronic acid in the side chain is used as a raw material to synthesize a precursor peptide, which is reacted with an arbitrary aryl halide in the presence of a palladium catalyst to have an aromatic ring in the desired side chain. Peptides can be produced.
  • Peptide backbones are also crosslinked using peptides having boronic acids on substituents and/or side chains on nitrogen atoms and aryl halides on substituents and/or side chains on other nitrogen atoms in the molecule. It is possible to produce a peptide compound with Specifically, a crosslinked compound can be produced by reacting a peptide having a boronic acid with an intramolecular aryl halide in the presence of a palladium catalyst to crosslink.
  • peptides having an olefin on a nitrogen atom substituent and/or side chain and an aryl halide on another nitrogen atom substituent and/or side chain in the molecule are used to bridge with alkylene, including arylene. It is possible to produce a peptide compound with Specifically, a crosslinked compound can be produced by converting to a boron compound by a hydroboration reaction to an olefin, then reacting with an intramolecular aryl halide to crosslink in the presence of a palladium catalyst.
  • Peptides having an amide group in the side chain can be prepared by synthesizing an Fmoc amino acid having the desired amide group in the side chain as a raw material, or by using a peptide having a carboxylic acid in the side chain as a precursor, as described below.
  • a desired peptide having an amide group on its side chain can be obtained.
  • Peptide backbones are also crosslinked using peptides having carboxylic acid groups on the nitrogen atom substituents and/or side chains and amino groups on other nitrogen atom substituents and/or side chains in the molecule. It is possible to produce a peptide compound with Specifically, a precursor peptide having a carboxylic acid and an amino group is synthesized by deprotection, condensed using a condensing agent such as HATU, and then crosslinked by an intramolecular amidation reaction to obtain a crosslinked type peptide. compounds can be produced.
  • Synthesis of peptides containing highly substituted structures that may contain double bonds in side chains can be achieved by synthesizing Fmoc amino acids with double bonds in the desired side chains as starting materials, as well as functionalization of terminal olefins.
  • a peptide having a terminal olefin in the side chain is synthesized according to the general peptide synthesis method described in this example, and further coupled with a substrate having an arbitrary terminal olefin by an olefin metathesis reaction to obtain a highly It can be converted into side chains with substituted olefins.
  • the olefin can also be converted into the corresponding side chain by reducing it with a hydrogenation reaction.
  • a peptide compound having a crosslinked peptide main chain can be produced by using a peptide having multiple double bonds in the nitrogen atom substituents and/or side chains.
  • a peptide having two olefins on the nitrogen atom substituent and/or side chain is synthesized according to the general peptide synthesis method described in this example, and further Nature Protocols, 2011, 6, 761-771.
  • a cross-linked compound can be produced by cross-linking two olefins by an olefin metathesis reaction.
  • a saturated alkylene-bridged compound can be produced by reducing an olefin by a hydrogenation reaction.
  • a peptide containing an aryl having an olefin-containing substituent on a nitrogen atom substituent and/or a side chain is used to bridge with a divalent group containing an arylene and a double bond. It is possible to produce a peptide compound that has Specifically, a peptide having an aryl containing an olefin on a nitrogen atom substituent and/or side chain and an olefin on another nitrogen atom substituent and/or side chain in the molecule is described in this example.
  • a crosslinked compound can be produced by synthesizing according to the general peptide synthesis method described above and crosslinking two olefins by an olefin metathesis reaction. Furthermore, alkylene-bridged compounds including arylene can be produced by reducing olefins by hydrogenation reaction.
  • Peptides with triazoles in their side chains can be prepared by a click reaction with an azide group.
  • a peptide having an azide group in the side chain is synthesized according to the general peptide synthesis method described in this example, and further iodinated with reference to Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19, 4130-4133.
  • a peptide compound having an azide group in a side chain can be produced by coupling with any acetylene in the presence of copper (I).
  • the peptide backbone was also crosslinked using a peptide having an azide group on a nitrogen atom substituent and/or side chain and an acetylene on another nitrogen atom substituent and/or side chain in the molecule.
  • Production of peptide compounds is possible.
  • a crosslinked compound can be produced by reacting a peptide having an azide group with intramolecular acetylene in the presence of a palladium catalyst for crosslinking.
  • Synthesis of Peptides Containing Aryl Groups Substituted by Alkynyl Groups in Side Chains can be prepared by Sonogashira coupling reactions with aryl halides. Specifically, a peptide having an iodide aryl group in the side chain is synthesized according to the general peptide synthesis method described in this example, and further coupled with any acetylene in the presence of copper (I) iodide. It can be converted into a peptide compound having an aryl group substituted with an alkynyl group in the side chain.
  • the peptide backbone may be crosslinked using a peptide having an aryl halide group on a nitrogen atom substituent and/or side chain and an acetylene on another nitrogen atom substituent and/or side chain in the molecule. It is possible to produce a peptide compound that has Specifically, a crosslinked compound can be produced by coupling a peptide having an iodide aryl group with intramolecular acetylene in the presence of copper (I) iodide for crosslinking.
  • PG 1 and PG 1 ' are nitrogen atom-protecting groups
  • PG 2 and PG 2 ' are oxygen atom-protecting groups
  • R n-1 , R n , R n+1 , Q n are amino acid side chains
  • P n ⁇ 1 , P n and P n+1 each represent a substituent of a nitrogen atom
  • Y 1 and Y 2 each represent hydrogen, halogen or alkyl.
  • a functional group other than the target functional group may cause a chemical reaction.
  • An oligopeptide compound in which a substituent on the nitrogen atom of an amino acid and a side chain of another amino acid form a cyclic structure can be synthesized using the following method.
  • An olefin-containing alkyl group can be introduced by reacting a protected amino acid with an olefin-containing alkylating agent in the presence of a base. Then, by condensing any C-terminal protected amino acid, any amino acid can be extended to the C-terminal side.
  • carboxyl group activators such as a combination of DIC and HOBt, a combination of DIC and HOAt, and a combination of HATU and DIPEA, are possible.
  • the protected amino acid with the olefin in the side chain can be extended.
  • a metathesis reaction can then cyclize the olefin in the molecule.
  • a C-terminal-free oligopeptide compound forming a cyclic structure containing a double bond between the nitrogen atom substituent and the side chain can be produced. .
  • an oligopeptide compound having a cyclic structure in which the double bond is converted to a single bond can be produced using an oligopeptide compound having a cyclic structure containing a double bond.
  • a C-terminal protected compound forming a cyclic structure containing a double bond is reduced by a hydrogenation reaction, and then the C-terminal protective group is deprotected to obtain a nitrogen atom substituent and a side chain. It is possible to produce a C-terminal-free oligopeptide compound that forms a cyclic structure with alkylene between.
  • an oligopeptide compound having a cyclic structure containing a double bond can be used to produce an oligopeptide compound having a crosslinked structure in which the double bond is converted to a cyclopropane ring.
  • the double bond can be converted to a cyclopropane ring under conditions such as diiodomethane-diethylzinc for a C-terminal protected compound that forms a cyclic structure containing a double bond. Then, by deprotecting the protecting group at the C-terminus, an oligopeptide compound having a crosslinked structure in which the double bond is converted to a cyclopropane ring can be produced.
  • An oligopeptide compound in which a substituent on the nitrogen atom of an amino acid and a side chain of another amino acid form a cyclic structure can also be synthesized using the following method.
  • a protected amino acid is reacted with an aldehyde according to the method of Freidinger et al. (J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81) to obtain an oxazolidinone derivative with a cyclic protecting group introduced. be able to.
  • an alkyl group having an olefin on the nitrogen atom can be introduced by carrying out a ring-opening reaction using a silicon compound having an olefin according to the method of Nguyen et al. (Synthesis, 2009, 12, 1991).
  • any amino acid can be extended to the C-terminal side.
  • the protected amino acid with the olefin in the side chain can be extended.
  • a metathesis reaction can then cyclize the olefin in the molecule.
  • a C-terminal-free oligopeptide compound forming a cyclic structure containing a double bond between the nitrogen atom substituent and the side chain can be produced. .
  • An oligopeptide compound in which a nitrogen atom substituent of an amino acid and a side chain of another amino acid form a cyclic structure through an amide bond can be synthesized using the following method. Specifically, a peptide with a protected C-terminus is synthesized according to the general synthesis method described in this example, the N-terminus is deprotected, and then a reductive amino acid compound containing an amino group having a protecting group is combined with an aldehyde compound. An alkyl group containing an amino group having a protective group on the N substituent can be introduced by the conversion reaction.
  • a cyclic compound and an oligopeptide compound having a cyclic structure can be cyclized according to the method described in this example, as well as by a metathesis reaction on a resin shown in the following method. Specifically, as a peptide supported on a resin, a peptide having two olefins on the nitrogen atom substituent and/or the side chain is synthesized according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • a compound having a cyclic structure can be produced by cyclizing an olefin by a metathesis reaction.
  • cyclic compounds and oligopeptide compounds having a cyclic structure can be produced by performing peptide elongation, cleavage from resin, cyclization, deprotection, and purification according to the general peptide synthesis method described in this example.
  • the following method can be used to produce an unnatural amino acid having a protecting group (PG 1 ) introduced to the nitrogen atom of the amino acid.
  • a desired C-terminal-free non-natural amino acid can be produced by introducing a protecting group into an N-terminal-free amino acid available from a commercial supplier and, if necessary, deprotecting the amino acid according to a standard method. can.
  • the following method can be used to produce an unnatural amino acid in which a protecting group (PG 1 ′) has been introduced to the nitrogen atom of the amino acid.
  • An amino acid having a protecting group (PG 1 ) introduced at the N-terminus available from a commercial supplier is subjected to a deprotection reaction and a protecting group-introducing reaction according to a conventional method to obtain the desired C-terminal-free non-natural amino acid. can be manufactured.
  • the following method can be used to produce a non-natural amino acid in which an aminoalkyl group has been introduced into the substituent (P n ) of the nitrogen atom of the amino acid.
  • a bromoacetate ester derivative available from a commercial supplier is reacted with an aminoalcohol according to the method of King et al. ).
  • the aldehyde group is subjected to reductive amination reaction to introduce an amino group.
  • the desired C-terminal-free non-natural amino acid can be produced by deprotecting the oxygen atom-protecting group.
  • N-substituted amino acids can also be prepared according to the following scheme for introducing a substituent (P n ) for the nitrogen atom of an amino acid.
  • P n a substituent for the nitrogen atom of an amino acid.
  • a bromoacetate derivative available from a commercial supplier is reacted with an amine (P n NH 2 ) in the presence of a base, followed by introduction of a protecting group (PG 1 ) on the nitrogen atom.
  • PG 1 protecting group
  • a non-natural amino acid having a —CH 2 —P′ group introduced to the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a cyclic protective group is formed by reacting an aldehyde on a C-terminal free amino acid available from a commercial supplier according to the method of Freidinger et al. (J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81). It is possible to obtain an oxazolidinone derivative in which is introduced. Then, a ring-opening reaction is performed to produce the target C-terminal-free non-natural amino acid.
  • a non-natural amino acid having a Pn group introduced to the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a P n group can be introduced into a commercially available C-terminal free amino acid by reacting an alkylating agent (P n —X) in the presence of a base. Subsequently, a deprotection reaction and a protective group introduction reaction are carried out by a conventional method, whereby a C-terminal-free non-natural amino acid can be produced.
  • a non-natural amino acid having an amide group introduced into the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a non-natural amino acid having an amide group introduced into the side chain of the amino acid and a --CH 2 --P' group introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • an amine R''R''NH
  • a ring-opening reaction is performed to produce the target C-terminal-free non-natural amino acid.
  • a non-natural amino acid having an amino group introduced into its side chain can be produced by the following scheme.
  • a non-natural amino acid having an amino group introduced into the amino acid side chain and a --CH 2 --P' group introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a non-natural amino acid having a fluoroalkyl group introduced into its side chain can be produced by the following scheme.
  • a method for producing an unnatural amino acid having a halogenated alkyl group introduced into the side chain of the amino acid and a -CH 2 -P' group introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be carried out according to the following scheme.
  • a C-terminal-free non-natural amino acid having a halogenated alkyl group introduced into the side chain of the amino acid and a -CH 2 -P' group introduced into the nitrogen atom of the amino acid can also be produced by the method shown below. can be done.
  • a non-natural amino acid having an aryl group or a heteroaryl group (these groups are referred to as “Ar” in the scheme) introduced into the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • NHPI N-hydroxyphthalimide
  • the aryl group or heteroaryl group is formed by reacting an aryl halide or heteroaryl halide.
  • Non-natural amino acids can be produced that have been introduced and have aralkyl or heteroaralkyl groups in their side chains. Then, by deprotecting the C-terminal protecting group, a C-terminal-free non-natural amino acid can be produced.
  • An unnatural amino acid in which an aryl group or heteroaryl group (these groups are referred to as “Ar” in the scheme) is introduced into the side chain of an amino acid, and a —CH 2 —P′ group is introduced into the nitrogen atom of the amino acid. can be produced according to the following scheme.
  • the aryl group or heteroaryl group is formed by reacting an aryl halide or heteroaryl halide.
  • a non-natural amino acid that is introduced and protected with a cyclic protecting group having an aralkyl group or a heteroarylalkyl group in the side chain can be produced.
  • a ring-opening reaction is performed to produce the desired C-terminal-free non-natural amino acid.
  • a non-natural amino acid having a halogen atom introduced into an aralkyl group of an amino acid side chain can be produced by the following scheme.
  • An aralkyl group which may have a substituent (R a ) on the side chain of an amino acid can be treated according to the method of Ishiyama et al. (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391). Boronate esters can be introduced.
  • a halogen atom can be introduced into the introduced boryl group using N-halogenated succinimide according to the method of Lindner et al. (Chem. Eur.J., 2016, 22, 13218-13235).
  • the target C-terminal-free non-natural amino acid can be produced by appropriately desorbing the protecting group from the non-natural amino acid obtained here as necessary.
  • a non-natural amino acid in which a halogen atom is introduced into an aralkyl group on the side chain of an amino acid and a -CH 2 -P' group is introduced into the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • the aryl group of an amino acid having an aralkyl group optionally having a substituent (R a ) on the side chain of the amino acid can be obtained by the method of Ishiyama et al. (J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390 -391) can introduce a boronate ester.
  • a halogen atom can be introduced into the introduced boryl group using N-halogenated succinimide according to the method of Lindner et al. (Chem. Eur.J., 2016, 22, 13218-13235).
  • the non-natural amino acid obtained here can be appropriately desorbed from the protective group as necessary to produce the target C-terminal-free non-natural amino acid.
  • a method for producing an unnatural amino acid having an optionally substituted alkoxy group or aralkoxy group (R b O) on the side chain of the amino acid can be carried out according to the following scheme.
  • a cyclized product is obtained according to the method of Mitsunobu et al. (Synthesis, 1981, 1, 1-28). be able to.
  • a serine ether can be obtained by ring-opening the cyclized product with an appropriate alcohol (R b OH) in the presence of a Lewis acid such as BF 3 OEt 2 .
  • the non-natural amino acid obtained here can be appropriately desorbed from the protective group as necessary to produce the target C-terminal-free non-natural amino acid.
  • a method for producing an unnatural amino acid having an optionally substituted alkoxy group or aralkoxy group (R b O) on the side chain of the amino acid can be carried out according to the following scheme.
  • the non-natural amino acid obtained here can be appropriately desorbed from the protective group as necessary to produce the target C-terminal-free non-natural amino acid.
  • a non-natural amino acid having an optionally substituted alkoxy group or aralkoxy group (R b O) on the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • R b has a further convertible functional group
  • R b can be converted into a desired functional group by performing additional functional group conversion. Examples of additional functional group transformations include reduction reactions of multiple bonds.
  • the non-natural amino acid obtained here is then subjected to a deprotection reaction to produce the target C-terminal-free non-natural amino acid.
  • a method for producing a natural amino acid can be carried out according to the following scheme.
  • a non-natural amino acid having a protected hydroxy group in the amino acid side chain can be prepared according to the following scheme.
  • An unnatural amino acid having a protected hydroxy group in the amino acid side chain and a -CH 2 -P' group introduced to the nitrogen atom of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • an aldehyde according to an oxazolidinone derivative having a cyclic protecting group introduced can be obtained.
  • a ring-opening reaction and a protective group introduction reaction are performed to produce the target C-terminal-free non-natural amino acid.
  • a cyclic unnatural amino acid in which a substituent (R c ) is introduced into the hydroxyl group of a cyclic amino acid can be produced by the following scheme.
  • a commercially available cyclic amino acid can be converted to the desired —OR c group by appropriately introducing a functional group.
  • an ether A bond can be generated.
  • R c has a further convertible functional group
  • R c can be converted into a desired functional group by performing additional functional group conversion. Then, by performing a deprotection reaction, the desired C-terminal-free unnatural amino acid can be produced.
  • a cyclic unnatural amino acid in which a protecting group (PG 3 ) is introduced into the hydroxyl group of a cyclic amino acid can be produced by the following scheme.
  • a desired C-terminal-free non-natural amino acid can be produced by subjecting a commercially available cyclic amino acid to an appropriate desorption reaction of a protecting group.
  • a non-natural amino acid having a boronic acid introduced into the side chain of the amino acid can be produced by the following scheme.
  • a commercially available glycine derivative is treated with an aldehyde according to the method of Lee et al. It is possible to obtain an unnatural amino acid that has been Then, the desired C-terminal-free non-natural amino acid can be produced by appropriately desorbing the protecting group.
  • An Fmoc unnatural amino acid having a carboxyl group in its side chain can be produced by the following scheme.
  • R''R'''NH amines
  • PG3 deprotecting PG3 , the desired Fmoc unnatural amino acid having a carboxyl group on the side chain can be produced.
  • Fmoc Unnatural Amino Acid with Vinyl Halide in Side Chain An Fmoc unnatural amino acid having a vinyl halide in its side chain can be synthesized by the following scheme according to the method of Shendage et al. (Eur. J. Org. Chem., 2005, 719-727). Boc-2-tbutyl-3-methylimidazolidin-4-one, which is available from a commercial supplier, is reacted with an alkylating agent having a vinyl halide in the side chain in the presence of a base, according to the method described in the literature. , can produce Fmoc unnatural amino acids with vinyl halides in the desired side chains.
  • An amino acid with a protected thiol group on the side chain is amidated with a carboxylic acid, the thiol group is deprotected, and then a halogenated acetic acid with a protected carboxylic acid is reacted to form a thioether bond. Then, by deprotecting the side chain carboxylic acid, an amino acid having a thioether group in the side chain can be produced.
  • Peptides containing a thioether group in the peptide main chain can be produced by using the above-mentioned amino acid having a thioether group in the side chain as a raw material. (Tetrahedron Letters, 1998, 39, 8357-8360), and the method of Robey et al. be able to.
  • the compounds of the present invention include all stereoisomers (for example, enantiomers, diastereomers (cis and trans geometric isomerism) of the target compound obtained through the above reaction steps. )), racemates of said isomers, and other mixtures.
  • the compounds of the invention may possess one or more points of asymmetry, and the invention includes racemic mixtures, diastereomeric mixtures and enantiomers of such compounds.
  • the compound according to the present invention When the compound according to the present invention is obtained as a free form, the compound can be converted into a salt that the compound may form or a hydrate or solvate thereof according to a conventional method.
  • the compound according to the present invention when obtained as a salt, hydrate, or solvate of the compound, the compound can be converted to its free form according to a conventional method.
  • the present invention provides pharmaceutical compositions containing a cyclic compound of the invention or an oligopeptide compound of the invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be formulated by known methods by introducing a pharmaceutically acceptable carrier in addition to the compound of the present invention, a salt thereof, or a solvate thereof.
  • Excipients, binders, lubricants, coloring agents, flavoring agents and, if necessary, stabilizers, emulsifiers, absorption enhancers, surfactants, pH adjusters, preservatives, antiseptics, and An oxidizing agent or the like can be used, and ingredients generally used as raw materials for pharmaceutical formulations are blended and formulated by a conventional method.
  • the compound of the present invention or a salt thereof and excipients and if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. are added, and then Powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc., according to the law.
  • these components include animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glycerides; hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin; ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate; cetostearyl alcohol, behenyl alcohol, and the like.
  • animal and vegetable oils such as soybean oil, beef tallow, and synthetic glycerides
  • hydrocarbons such as liquid paraffin, squalane, and solid paraffin
  • ester oils such as octyldodecyl myristate and isopropyl myristate
  • cetostearyl alcohol behenyl alcohol, and the like.
  • silicone resin silicone oil; polyoxyethylene fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, surfactant such as polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer water-soluble polymers such as hydroxyethylcellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, methylcellulose; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol, dipropylene glycol and sorbitol; Sugars such as glucose and sucrose; inorganic powders such as anhydrous silicic acid, magnesium aluminum silicate and aluminum silicate; and purified water.
  • surfactant such as polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymer water-soluble polymers such as hydroxyethylcellulose, polyacrylic acid, carboxyvinyl polymer
  • Excipients include, for example, lactose, cornstarch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, crystalline cellulose, and silicon dioxide.
  • binders include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polypropyleneglycol-polyoxyethylene-block polymer, and meglumine. be done.
  • disintegrants examples include starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium hydrogencarbonate, calcium citrate, dextrin, pectin, carboxymethylcellulose/calcium, and the like.
  • lubricants examples include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oils, and the like.
  • coloring agents those that are permitted to be added to pharmaceuticals are used, and as flavoring agents, cocoa powder, mint brain, aromatic powder, mint oil, borneol, cinnamon powder, etc. are used.
  • these tablets and granules can be coated with sugar or other appropriate coatings as necessary.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be added with a pH adjuster, a solubilizer, a tonicity agent, etc., if necessary. Add solubilizers, stabilizers, etc. as necessary, and formulate in a conventional manner.
  • sterile solutions or suspensions with water or other pharmaceutically acceptable liquids.
  • pharmacologically acceptable carriers or vehicles specifically sterile water, physiological saline, vegetable oils, emulsifiers, suspending agents, surfactants, stabilizers, flavoring agents, excipients, vehicles, preservatives , binders, etc., and admixed in a unit dose form required for generally accepted pharmaceutical practice.
  • compositions for injection can be formulated according to normal pharmaceutical practice using a vehicle such as distilled water for injection.
  • Aqueous solutions for injection include, for example, physiological saline, isotonic solutions containing glucose and other adjuvants, such as D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol, and sodium chloride.
  • isotonic solutions containing glucose and other adjuvants such as D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol, and sodium chloride.
  • Alcohols, particularly ethanol, polyalcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, nonionic surfactants such as Polysorbate 80®, HCO-50 may be used in combination.
  • Sesame oil and soybean oil are examples of oily liquids, and benzyl benzoate and benzyl alcohol may be used together as solubilizers. It may also be blended with buffers such as phosphate buffers, sodium acetate buffers, soothing agents such as procaine hydrochloride, stabilizers such as benzyl alcohol, phenol, and antioxidants.
  • buffers such as phosphate buffers, sodium acetate buffers, soothing agents such as procaine hydrochloride, stabilizers such as benzyl alcohol, phenol, and antioxidants.
  • a prepared injection solution is usually filled into a suitable ampoule.
  • administration is preferably oral administration
  • the administration method is not limited to oral administration.
  • parenteral administration include injection dosage forms, nasal dosage forms, pulmonary dosage forms, transdermal dosage forms, and the like.
  • injection dosage forms include systemic or local administration by intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection, and the like.
  • the administration method can be appropriately selected according to the patient's age and symptoms.
  • the dosage of the pharmaceutical composition containing the peptide compound produced by the method of the present invention can be selected, for example, in the range of 0.0001 mg to 1000 mg per kg of body weight per administration. Alternatively, for example, the dose can be selected in the range of 0.001 to 100000 mg/body per patient, but is not necessarily limited to these figures.
  • the dosage and administration method vary depending on the patient's body weight, age, symptoms, etc., but can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the cyclic or oligopeptide compounds of the invention can be used to selectively inhibit KRAS in a subject.
  • the cyclic compounds and oligopeptide compounds of the present invention can be used for the manufacture of a medicament for selectively inhibiting KRAS in a subject.
  • the invention relates to a method of selectively inhibiting KRAS in a subject, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of a cyclic or oligopeptide compound of the invention.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has KRAS inhibitory activity that is 3 times or more that of NRAS inhibitory activity and HRAS inhibitory activity.
  • the pharmaceutical composition of the present invention has KRAS inhibitory activity that is 5-fold, 7-fold, 10-fold, 15-fold, or 20-fold or more that of NRAS and HRAS inhibitory activities.
  • the cyclic or oligopeptide compounds of the invention or pharmaceutical compositions comprising the cyclic or oligopeptide compounds of the invention can be used to treat and/or prevent cancer in a subject. .
  • the cyclic compounds and oligopeptide compounds of the present invention can be used to manufacture a medicament for treating and/or preventing cancer in a subject.
  • the present invention relates to methods of treating and/or preventing cancer in a subject comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of the cyclic compounds and oligopeptide compounds of the present invention.
  • a specific example of cancer is lung cancer.
  • the term "subject” includes mammals, preferably humans.
  • Example 1 Solid Phase Synthesis of Peptide Compounds Peptides were elongated according to the following basic route (also called basic peptide synthesis method) according to the peptide synthesis method by the Fmoc method described in WO2013/100132 or WO2018/225864. rice field. i.e.
  • Fmoc-Amino Acids Used for Peptide Synthesis by Peptide Synthesizer In the peptide synthesis described herein, the Fmoc- amino acids listed in Tables 2 to 4 were used for synthesis by peptide synthesizer. The Fmoc-amino acids listed in Table 2 were synthesized according to the method described in WO2018/225851 or WO2018/225864. The Fmoc-amino acids listed in Table 3 were purchased from commercial suppliers. The Fmoc-amino acids listed in Table 4 were synthesized according to the scheme shown below.
  • aa028-a was obtained as a crude product (9.61 g, 94%) in the same manner as in the synthesis of compound aa004-b.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with DCM, washed with saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • the obtained solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of compound aa030-b (859 mg). It was used for the next reaction without further purification.
  • BF 3 .OEt 2 (2.63 mL, 20.8 mmol) was added dropwise thereto at 0° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • TES (1.10 mL, 6.92 mmol) was added and stirred at room temperature for 40 minutes
  • BF 3 OEt 2 (0.877 mL, 6.92 mmol) was added and stirred at room temperature.
  • the reaction solution was washed with saturated aqueous sodium chloride solution (25 mL) and washed with saturated brine (50 mL). The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Methyl (S)-N-tritylaziridine-2-carboxylate (aa020-a, CAS number 75154-68-6) (50 g, 146 mmol) was added to a mixed solution of chloroform (145 mL) and methanol (145 mL), and a nitrogen atmosphere was added.
  • TFA 33 mL, 3 eq.
  • DIPEA 127 mL, 5 equivalents
  • compound aa021-f (2.00 g, 4.89 mmol) as a starting material
  • compound aa021-g was obtained as a crude product in the same manner as in the synthesis of compound aa020-e.
  • compound aa021 was obtained in the same manner as in the synthesis of compound aa020 (1.80 g, 87% in two steps).
  • LCMS (ESI) m/z 424 (M+H)+ Retention time: 0.84 minutes (analytical conditions SQDFA05)
  • compound aa020-b (1 g, 3.09 mmol) was dissolved in toluene (6.2 mL), ethanol (0.542 mL, 9.28 mmol) was added, and then BF 3 OEt 2 ( 0.059 mL, 0.464 mmol) was added dropwise over 5 minutes. This was stirred for 2.5 hours while returning to room temperature. The reaction was quenched by adding saturated aqueous NaHCO 3 solution and the aqueous layer was removed by a phase separator. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • aa022-d was obtained as a crude product (871 mg, 84%) in the same manner as in the synthesis of compound aa004-b.
  • LCMS (ESI) m/z 368 (M+H)+ Retention time: 0.84 minutes (analytical conditions SQDFA05)
  • aa022 (254 mg, 90%) was obtained in the same manner as in the synthesis of compound aa004.
  • LCMS (ESI) m/z 370 (M+H)+ Retention time: 0.80 minutes (analytical conditions SQDFA05)
  • compound aa201-a ((2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-(4-methylphenyl)propanoic acid, Fmoc-Phe(4-Me)-OH ) (5.62 g, 14.0 mmol, CAS No. 199006-54-7) was suspended in DCE (17.5 mL), paraldehyde (5.61 mL, 42.0 mmol), TFA (9.65 mL, 126 mmol). was added and stirred at 60° C. for 6 hours. The reaction solution containing the obtained compound aa201-b was directly used in the next step.
  • LCMS (ESI) m/z 428 (M+H)+ Retention time: 1.03 minutes (analytical conditions SQDFA05)
  • compound aa164-a ((2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-[4-(trifluoromethyl)phenyl]propanoic acid, Fmoc-Phe(4- CF3)-OH) (4.04 g, 8.87 mmol, CAS No. 247113-86-6) was suspended in DCE (11.1 mL), anhydrous magnesium sulfate (4.27 g, 35.4 mmol), paraldehyde ( 3.55 mL, 26.6 mmol) and TFA (6.11 mL, 80 mmol) were added and stirred at 60° C. for 3 hours.
  • n-Hexane (90 mL) was added to the organic layer, and the mixture was extracted twice with a mixed solvent of acetonitrile (20 mL) and 1% potassium hydrogencarbonate aqueous solution (30 mL). The aqueous layers were combined, n-hexane (80 mL) was added, phosphoric acid was added to adjust the pH to 3, and the mixture was extracted with TBME (150 mL) three times. The organic layer was washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give compound aa136 (5.03 g, 46%).
  • LCMS (ESI) m/z 498 (M+H)+ Retention time: 1.02 minutes (analytical conditions SQDFA05)
  • n-hexane was removed by decantation and dried under reduced pressure to obtain compound aa264 as a sodium salt.
  • the aqueous layer was extracted with isopropyl acetate, the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • aa265-a was obtained (1.38 g, 78%) in the same manner as in the synthesis of compound aa264.
  • LCMS (ESI) m/z 439 (M+H)+ Retention time: 0.85 minutes (analytical conditions SQDFA05)
  • aa279-a Using aa279-a as a starting material, aa279 (5.15 g, 83%) was obtained in the same manner as in the synthesis of compound aa264.
  • LCMS (ESI) m/z 460 (M+Na)+ Retention time: 0.85 minutes (analytical conditions SQDFA05)
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain compound aa244-b as a crude product (52 g, 96%). This crude product was used for the next reaction without purification.
  • Fmoc-OSu (0.9 g, 1.5 equivalent) was added and stirred for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with water, washed with diethyl ether, and adjusted to pH 3 with 2N hydrochloric acid. After extraction with ethyl acetate three times, the combined organic layers were washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by reverse-phase column chromatography (0.05%-acetonitrile with TFA/distilled water with 0.05%-TFA) to give compound aa244 (0.2 g, 29%). Another lot synthesized in the same manner was also used for peptide synthesis in this example.
  • aa244-c (18 g, 64.98 mmol) was dissolved in dichloromethane (50 mL), and a solution of phosphorus pentachloride (27 g, 130 mmol) in carbon tetrachloride (550 mL) was slowly added dropwise at 0°C. After the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours, it was diluted with dichloromethane. The resulting solution was washed with water, the aqueous phase was extracted twice with dichloromethane, then the organic phases were combined and washed with aqueous sodium bicarbonate solution. The resulting solution was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by normal phase column chromatography (hexane-ethyl acetate) to obtain aa043-a (7.2 g, 33%).
  • aa246-a (30 g, 113 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (300 mL) and sodium hydride (oily, 60%, 5.97 g, 249 mmol) was added at 0°C.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours, cooled to 0° C., and 3-bromo-1-propene (15.73 g, 130 mmol) was added dropwise. After that, the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours, and ice water was added to stop the reaction. The resulting mixture was adjusted to pH 2 using concentrated hydrochloric acid and then extracted twice with ethyl acetate.
  • aa246-a (10 g, 43.2 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (150 mL), cooled to ⁇ 10° C., and sodium hydride (60%, 3.8 g, 95.1 mmol) was added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Methyl iodide (7.4 g, 51.9 mmol) was then added dropwise at room temperature.
  • the reaction solution was heated to 50°C and stirred at 50°C for 16 hours. After that, a saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the reaction solution.
  • aa281-b (7.4 g, 40.7 mmol) was dissolved in water (70 mL) and potassium carbonate was added to pH 7. To this was added 1,4-dioxane (70 mL), potassium carbonate (11.3 g, 81.5 mmol) and Fmoc-OSu (12.4 g, 36.7 mmol) at room temperature. After stirring the reaction solution at room temperature for 2 hours, the aqueous phase was washed with t-butyl methyl ether-n-hexane (1/3, 70 mL) three times. Subsequently, the aqueous phase was adjusted to pH 3 by adding 1N hydrochloric acid and extracted with t-butyl methyl ether (140 mL).
  • aa250-b 300 g, 1.22 mol was dissolved in methanol (2 L), dissolved in 2M ammonia-methanol solution (918 mL) and methanol (2000 mL), and 10% palladium on carbon (60 g) was added.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours under a hydrogen atmosphere of 10 atm. After filtering the reaction solution, it was concentrated under reduced pressure to obtain a crude product of aa250-c (290 g).
  • LCMS (ESI) m/z 248 (M+H)+ Retention time: 1.2 minutes (analytical condition SMD method_14)
  • the crude product of aa250-c (100 g) was dissolved in 1,4-dioxane (1500 mL) and 12N hydrochloric acid (200 mL) was added. After the reaction solution was stirred at room temperature for 4 hours, the volatile organic solvent was distilled off under reduced pressure to obtain an aqueous solution of aa250-d. After the resulting aqueous solution was adjusted to pH 7 with potassium carbonate, 1,4-dioxane (500 mL), Fmoc-OSu (115 g, 0.34 mmol) and potassium carbonate (104.5 g, 0.76 mol) were added. The reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours and then filtered.
  • the crude product of aa250-f (60 g) was dissolved in dichloromethane (700 mL), triethylsilane (59 g, 507 mmol) and trifluoroacetic acid (700 mL, 1.41 mol) were added and stirred at room temperature for 48 hours. After that, the reaction solution was concentrated, and the resulting concentrate was dissolved in water (50 mL). The resulting aqueous solution was neutralized with a saturated aqueous potassium carbonate solution and adjusted to pH8. After washing four times with n-hexane, the resulting solution was adjusted to pH 2 with concentrated hydrochloric acid and extracted twice with t-butyl methyl ether.
  • Nickel(II) bromide trihydrate (0.76 g, 2.8 mmol) and 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridine (0.75 g, 2.8 mmol) under nitrogen atmosphere N,N-dimethylacetamide (35.1 mL) was added to and stirred at room temperature for 10 minutes (solA).
  • N of aa220-a (8.0 g, 14.0 mmol), 5-bromo-2-chloro-1,3-difluorobenzene (4.5 mL, 35.1 mmol) and zinc (4.6 g, 70.1 mmol), solA and chlorotrimethylsilane (0.9 mL, 7.0 mmol) were added to a solution of N-dimethylacetamide (35.1 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • tert-Butyl methyl ether 250 mL was added, the mixture was passed through a filter with sodium sulfate spread over celite, and 5 wt % aqueous solution of disodium ethylenediaminetetraacetate (250 mL) was added for extraction.
  • the organic layer was washed twice with a 5 wt % sodium carbonate aqueous solution (150 mL), washed with a saturated ammonium chloride aqueous solution (150 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • aa023-b is prepared using 3-bromothiophene instead of 5-bromo-2-chloro-1,3-difluorobenzene in the same manner as in the synthesis of compound aa220-b. Obtained (12.0 g, 51%).
  • LCMS (ESI) m/z 486 (M+Na)+ Retention time: 1.23 minutes (analytical conditions SMD method_20)
  • aa023 was obtained under the same reaction conditions as in the synthesis of compound aa220 (8.8 g, 84%).
  • LCMS (ESI) m/z 408 (M+H)+ Retention time: 0.86 minutes (analytical conditions SQDFA05)
  • aa229 was obtained under the same reaction conditions as in the synthesis of compound aa220 (3.05 g, 89%).
  • LCMS (ESI) m/z 458 (M+H)+ Retention time: 0.96 minutes (analytical conditions SQDFA05)
  • aa233 was obtained under the same reaction conditions as in the synthesis of compound aa220 (0.65 g, 67%).
  • LCMS (ESI) m/z 484 (M+H)+ Retention time: 1.01 minutes (analytical conditions SQDFA05)
  • aa235 was obtained (3.91 g, 92%) under the same reaction conditions as in the synthesis of compound aa220.
  • LCMS (ESI) m/z 500 (M+H)+ Retention time: 0.96 minutes (analytical conditions SQDFA05)
  • Nickel bromide trihydrate (NiBr 2.3H 2 O) (13.5 g, 49.7 mmol, 0.3 eq) and 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridyl (dtbbpy, CAS No. 72914-19-3) (13.3 g, 49.7 mmol, 0.3 equivalent) was added to DMA (400 mL) and stirred at 50° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere to prepare a Ni solution.
  • TfOH trifluoromethanesulfonic acid
  • Nickel bromide trihydrate (NiBr 2.3H 2 O) (4 g, 0.07 eq.) and 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridyl (dtbbpy, CAS number 72914-19- 3) (3.9 g, 14.55 mmol, 0.07 equivalent) was added to DMA (500 mL) and stirred at 50°C for 2 hours under nitrogen atmosphere to prepare a Ni solution.
  • Nickel bromide trihydrate (NiBr 2.3H 2 O ) (71.5 g, 263 mmol, 0.3 eq) and 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridyl (dtbbpy, CAS no. 72914-19-3) (70.56 g, 263 mmol, 0.3 equivalent) was added to DMA (2 L) and stirred at 50° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere to prepare a Ni solution.
  • NiBr 2.3H 2 O 71.5 g, 263 mmol, 0.3 eq
  • dtbbpy 4,4′-di-tert-butyl-2,2′-bipyridyl
  • aa239-a (2 g, 8.72 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (2 mL) at room temperature, and 4N HCl/Dioxane (4.36 mL, 17.45 mmol) was added. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 17.5 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product which was dissolved in water and lyophilized to give aa239-a (1.49 g, quant.).
  • aa098 was obtained under the same reaction conditions as in the synthesis of compound aa239 (2.73 g, 87%).
  • LCMS (ESI) m/z 338 (M+H)+ Retention time: 0.73 minutes (analytical conditions SQDFA05)
  • aa111-c (1.55 g, 77%) was obtained in the same manner as in the synthesis of compound aa239-b.
  • LCMS (ESI) m/z 160 (M+H)+ Retention time: 0.17 minutes (analysis condition SQDFA05) (retention time of MS peak is described)
  • aa111 was obtained under the same reaction conditions as in the synthesis of compound aa239 (0.837 g, 28%).
  • LCMS (ESI) m/z 383 (M+H)+ Retention time: 0.82 minutes (analytical conditions SQDFA05)
  • aa397-a N-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-O-isopentyl-L-serine, Fmoc-Ser(iPen)-OH, CAS No. 2255321-11-8) as starting material and aa397-b was obtained in the same manner as in the synthesis of compound aa136-b.
  • aa398-a N-(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-O-cyclobutyl-L-serine, Fmoc-Ser(cBu)-OH, CAS No. 2642331-49-3) as starting material and aa398-b was obtained in the same manner as in the synthesis of compound aa136-b.
  • aa391-a (O-allyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-L-threonine, CAS number 300831-37-2) (5.00 g, 19.3 mmol) was dissolved in methanol (60 mL) under nitrogen atmosphere. Palladium on carbon (5%, 492 mg) and 7M ammonia methanol solution (4.13 mL) were added at . This was stirred at room temperature for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere. Palladium carbon was removed by filtration, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain aa391-b as a crude product. This crude product was used for the next reaction without purification.
  • aa391-b was dissolved in TFE (89 mL), TMSCl (6.16 mL, 48.2 mmol) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain aa391-c as a crude product. This crude product was used for the next reaction without purification.
  • aa391-c was dissolved in water (54 mL) and sodium bicarbonate (6.48 g, 77 mmol) and 1,4-dioxane (54 mL) were added.
  • Fmoc-OSu (6.18 g, 18.3 mmol) was added thereto and stirred at room temperature for 4.5 hours.
  • the reaction mixture was washed with TBME (100 mL), 2N HCl (108 mL) was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with DCM (40 mL) three times. After the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was purified by reverse phase chromatography (0.1%-formic acid in acetonitrile/0.1% formic acid in distilled water). The obtained crude product was dissolved in TBME (100 mL), extracted with 3.5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 mL), and further extracted with 3.5% aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 mL).
  • TMSOTf (8.56 g, 38.5 mmol) was added to an IPAC solution (110 mL) of aa399-d (10.5 g, 19.3 mmol) and HMDS (6.22 g, 38.5 mmol) under a nitrogen atmosphere. This was stirred at room temperature for 16 hours. After adding a 5% aqueous solution of disodium hydrogen phosphate, the mixture was extracted three times with ethyl acetate. The organic layer was washed with 2% aqueous phosphoric acid and 15% brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • a DMF solution 500 mL of aa400-a (4-bromobenzenethiol, CAS number 106-53-6, 50 g, 264 mmol), potassium carbonate (73.1 g, 529 mmol) and chloroacetone (26.9 g, 291 mmol) was placed under nitrogen. The mixture was stirred at room temperature under atmosphere for 16 hours. After water was added and the solid was filtered off, the solvent in the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain aa400-b as a crude product (61.0 g).
  • LDA 2M THF solution, 96 mL, 194 mmol
  • Aa400-e (25.0 g) was obtained as a crude product by using aa400-d (19 g, 77.5 mmol) instead of aa399-b in the same manner as for compound 399-c.
  • aa401-a (5-bromo-3-chloro-2-fluorobenzaldehyde, CAS number 1280786-80-2, 19 g, 80 mmol) was added methyl thioglycolate (10.2 g, 96.0 mmol) at room temperature. 0 mmol) and potassium carbonate (22.1 g, 160 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60° C. for 2 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, the solid was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • Lithium hydroxide monohydrate (6.43 g, 268 mmol) was added to a solution of aa401-b (16.4 g, 53.7 mmol) in THF (102 mL)/methanol (34 mL)/water (34 mL) at room temperature. After stirring this at room temperature for 1 hour, the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in water, 2M hydrochloric acid was added to adjust the pH to 3, and the mixture was extracted with ethyl acetate three times. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to give aa401-c as a crude product (15.9 g).
  • aa401-d (11.7 g, 47.3 mmol) was used in place of aa399-b to give aa401-e as a crude product (12.5 g).
  • aa403-a (6-bromo-1,3-dimethyl-1H-indole, CAS No. 1616099-24-1, 15.3 g, 68.3 mmol ) to give aa403-b as a crude product (18.1 g).
  • a crude product of aa403 was obtained in the same manner as for compound 219, using aa403-c (9.5 g, 18.1 mmol) instead of aa219-b. This was purified by reverse phase chromatography (acetonitrile-water) to give aa403 (4.5g, 53%).
  • LCMS (ESI) m/z 469 (M+H)+ Retention time: 1.82 minutes (analysis condition SMDmethod_32)
  • aa404-a (6-bromo-2-methyl-1H-indole, CAS number 6127-19-1, 19 g, 90.4 mmol), potassium carbonate (18.9 g, 137 mmol), dimethyl carbonate (24.4 g, 271 mmol)
  • a DMF solution 100 mL was stirred at 140° C. for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After cooling to room temperature, it was diluted with 1M hydrochloric acid and extracted twice with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate and filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • aa404-d 13 g, 54.6 mmol was used in place of aa399-b to give aa404-e as a crude product (16 g).
  • Aa404 was obtained in a similar manner to compound 399 using aa404-f (7.9 g, 14.7 mmol) instead of aa399-d and ethyl acetate instead of IPAC as the solvent (4. 5g, 62%).
  • LCMS (ESI) m/z 483 (M+H)+ Retention time: 1.35 minutes (analytical condition SMDmethod_34)
  • Aa405-c (13.7 g, 70%) was obtained using aa405-b (20 g, 77.1 mmol) instead of aa400-b in the same manner as for compound aa400-c.
  • Retention time 0.88 minutes (analytical condition SMDmethod_36)
  • Aa405-d (15.4 g) was obtained as a crude product in the same manner as for compound 399-c, using aa405-c (13.7 g, 56.8 mmol) instead of aa399-b.
  • Aa410 (1.9 g, 60%) was obtained using aa410-a (3.5 g, 6.44 mmol) in place of aa219-b in a similar manner to compound 219.
  • LCMS (ESI) m/z 488 (M+H)+ Retention time: 0.99 minutes (analytical condition SMDmethod_41)
  • tert-Butyl methyl ether (10 mL) was added, the mixture was passed through a filter with sodium sulfate spread over celite, and 5 wt % aqueous solution of disodium ethylenediaminetetraacetate (40 mL) was added for extraction.
  • the organic layer was washed with 5 wt% aqueous sodium carbonate solution (20 mL), washed with saturated aqueous ammonium chloride solution (20 mL), washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and evaporated under reduced pressure. and aa441-a was obtained as a crude product.
  • a 2N sodium hydroxide aqueous solution (85 mL) was slowly added dropwise thereto under ice-cooling so as not to exceed 30°C. Furthermore, 2N aqueous sodium hydroxide solution (14 mL) was added to adjust the pH to 11. Phosphoric acid was added to adjust the pH to 7-8 and washed with TBME/hexane (1/3, 150 mL). Phosphoric acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to 3, extracted with TBME (150 mL), and further extracted with TBME (100 mL).
  • Aa415 was obtained (10.8 g, 94%) in a similar manner to compound 414 using cyclobutanone instead of cyclopentanone.
  • LCMS (ESI) m/z 408 (M+H)+ Retention time: 0.86 minutes (analytical conditions SQDFA05)
  • the Fmoc amino acid loading reaction on the resin was carried out according to the method described in WO2013/100132 or WO2018/225864.
  • 2-chlorotrityl chloride resin 100-200 mesh, 1% DVB was purchased from Watanabe Kagaku Kogyo Co. and Chem-Impex.
  • the compound aa362-resin was synthesized by the method described in WO2018/225864.
  • the resin site when a resin and a compound are bound, the resin site may be indicated as ⁇ or resin.
  • a 2-chlorotrityl group may be omitted.
  • the chemical structure of the reaction site may be indicated by being connected to the notation of ⁇ or resin.
  • the structure above shows that in compound aa362-resin, the 2-chlorotrityl group on the resin is linked to the side-chain carboxylic acid of MeAsp via an ester bond.
  • Fmoc-Asp(OAl)-OH compound aa358-a, (2S)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-4-oxo-4-prop-2-enoxybutanoic acid, CAS number 146982- 24-3) (200 g, 506 mmol), p-toluenesulfonic acid (5.7 g, 0.05 equivalents) and paraformaldehyde (45.6 g, 3 equivalents) were mixed with toluene (2000 mL) and Stirred for an hour. The reaction mixture was evaporated under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethyl acetate and washed twice with an aqueous sodium hydrogencarbonate solution.
  • WSCI.HCl 0.506 g, 2.64 mmol was dissolved in DMF (4.4 mL), HOBt (0.356 g, 2.64 mmol), compound aa358-c, ((2S)-2-[9H-fluorene -9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-4-oxo-4-prop-2-enoxybutanoic acid, Fmoc-MeAsp(OAl)-OH) (0.9 g, 2.2 mmol) was added and Stir for a minute. Morpholine (0.23 mL, 2.64 mmol) was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was stirred at 0° C. for 1 hour.

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Abstract

KRASを選択的に阻害する環状化合物、およびオリゴペプチド化合物を見出した。また、環状化合物の製造に有用なオリゴペプチド化合物および非天然アミノ酸を見出した。さらには、環状化合物およびオリゴペプチド化合物がKRASに特異的なアミノ酸残基と相互作用することを見出した。

Description

ＨＲＡＳおよびＮＲＡＳに対して選択的なＫＲＡＳ阻害作用を有する環状化合物
　本発明は、一局面において、HRASおよびNRASに対して選択的なKRAS阻害作用を有する環状化合物およびオリゴペプチド化合物に関する。一局面において、本発明は、環状化合物の製造に有用な非天然アミノ酸およびオリゴペプチド化合物に関する。一局面において、本発明は、環状化合物、オリゴペプチド化合物、および非天然アミノ酸の製造方法に関する。
　RASはsmall GTPase familyに属するタンパクで、KRAS、NRAS、HRASが知られている。RASはGDPまたはGTPとの結合状態によって活性化状態または不活性化状態が規定されており、GEF (guanine nucleotide exchange factor) によるGDPからGTPへの交換反応によって活性化され、GAP (GTPase-activating proteins) によるGTPの加水分解反応によって不活性化される（非特許文献１）。活性化されたRASはMAPK経路、PI3K/Akt経路、RAL経路など様々な下流のシグナルを活性化することで、細胞の増殖、生存、分化を誘導し、RASの恒常活性化は癌の発生や進展に重要な役割を果たす。がんではRASの上流シグナルの活性化、RASの恒常的活性化、および／またはRASの活性型変異により、RAS-RAF-MEK-ERK経路が活性化していることが知られている（非特許文献２）。これらのRASの活性型変異は数多くの癌種で認められている。RAS変異のホットスポットとしてG12、G13、Q61が知られており、KRASではG12に、NRASではQ61に高頻度に変異が認められる。また、これらの変異は患者の予後に関連していることも知られている（非特許文献３）。
　一方、タンパク―タンパク相互作用の阻害に代表される、tough targetへのアクセスは、低分子化合物と比較して、中分子化合物（分子量５００～２０００ｇ／ｍｏｌ）の方が優れている可能性がある。また、抗体と比較して、中分子化合物は細胞内に移行できる点でも優れている可能性がある。生理活性をもつ中分子化合物の中でもペプチド医薬品はすでに４０種類以上が上市されている価値の高い分子種である（非特許文献４）。これらペプチド医薬品の代表例として、シクロスポリンＡやポリミキシンＢが挙げられる。これらは、いくつかの非天然アミノ酸を含むペプチドである。非天然アミノ酸とは、天然でｍＲＮＡ上にコードされていないアミノ酸のことで、天然由来のシクロスポリンＡやポリミキシンＢに非天然アミノ酸が含まれていることは非常に興味深い。
　天然由来のペプチドが、医薬として有用であることが見出されて以降、薬理活性を有し、かつ、生体に吸収されうるペプチドが注目され、分子量が５００～２０００ｇ／ｍｏｌ程度のものが、盛んに研究されるようになってきた（非特許文献５）。
　中分子ペプチドが体内動態の改善に寄与しうる膜透過性と代謝安定性の向上のための条件（ドラッグライクネスを満たすために必要な条件）が報告されている（特許文献１）。
　さらに、中分子ペプチドが体内動態の改善に寄与しうる条件として、環状ペプチドのドラッグライクネスを満たすために必要な条件が明らかにされている（特許文献２）。
　RASに結合するペプチドが見いだされていて、X線構造解析により、環状ペプチドとRASとの結合部位が解析されている（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８）。また、RASとSOSとの結合阻害を示唆する環状ペプチドも見出されている（特許文献３）。また、特定化合物とRASの結合との競合アッセイで、RASとの結合阻害を示唆した環状ペプチドが見出されている（特許文献４）。
国際公開第２０１３／１００１３２号 国際公開第２０１８／２２５８６４号 国際公開第２０１２／１２２０５９号 国際公開第２０１７／１８１０６１号
Nat. Rev. Drug Discov. 2014 Nov;13(11):828-851. Nat. Rev. Drug Discov. 2014 Dec;13(12):928-942. Nat. Rev. Drug Discov. 2016 Nov;15(11):771-785. Future Med. Chem. 2009, 1, 1289-1310. Current Topics in Medicinal Chemistry, 2013, Vol. 13, No. 7, 821-836. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2017, 484, 605-611. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2017, 27, 2757-2761. ACS Med. Chem. Lett. 2017, 8, 732-736.
　本発明は、RAS変異がんに有効な環状化合物とその製造に有用な非天然アミノ酸およびペプチド化合物に関するものである。
　特許文献１および特許文献２には、ドラッグライクなペプチドに関する記載はあるが、RAS変異がんを含むがんに対する抗腫瘍効果のあるペプチドについては記載されていない。
　特許文献３では、RASとSOSの結合阻害が記載されており、また特許文献４では、RASと結合する化合物と競合するペプチドが記載されているが、これらの引用文献には、薬理作用、とくに腫瘍細胞に対する作用は示されていない。また、これら引用文献には、ドラッグライクなペプチドは記載されていない。
　非特許文献１には、RASとがんとの関係が詳細に示されている。この文献には、RASに結合する分子が記載されており、前臨床試験で有効性が示されているものの、医薬としてRAS変異がんに特異的な有効性が示されている化合物はなく、また、ドラッグライクな環状ペプチドも開示されていない。
　非特許文献２には、RASとRASの下流のRAF-MEK-ERK経路について詳説されている。この文献には、RAF、MEK、およびERKの阻害剤によるRAS変異がんの処置の可能性が示唆されているものの、RASを直接阻害する化合物は示されていない。
　非特許文献３には、RASのGTP／GDP結合部位に結合してRASの機能を阻害する化合物とそのメカニズムが記載されている。この文献には、GTP／GDP結合部位との相互作用が詳説されているが、薬理作用、とくに腫瘍細胞に対する作用については示されていない。
　非特許文献４には、医薬として用いられているペプチドが記載されているが、ドラッグライクなペプチドに関する記載や、RAS変異がんに有用なペプチドは記載されていない。
　非特許文献５には、環状ペプチドの分子形とその薬物動態について記載されているが、RAS 変異がんに有用な化合物は記載されていない。
　非特許文献６～８には、RASに結合するペプチドが記載されているが、腫瘍細胞に対する作用は限定的であることに加え、ドラッグライクなペプチドに関する記載はない。
　さらに、HRASおよびNRASに対して十分に選択的なKRAS阻害作用を有する化合物に関しては、本発明者らの知る限り報告例がない。
　本発明者らは、HRASおよびNRASに対して選択的なKRAS阻害作用を有する環状化合物の探索を鋭意検討した結果、HRASおよびNRASと比較して選択的にKRASと相互作用する環状化合物およびオリゴペプチド化合物を見出した。さらに、該環状化合物を製造する上で重要な、特定の非天然アミノ酸および特定のオリゴペプチド化合物、並びにこれらの製造方法を見出した。加えて、該環状化合物の薬理作用としてRAS変異を持つ腫瘍細胞に対する増殖阻害作用を持つことを見出した。
　本発明は、非限定の具体的な一態様において以下を包含する。
〔１〕下記式（１）で表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
式中、
　Ｌ１は、単結合であるか、または－ＣＨＭ１－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、もしくは－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－であり、ここでｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２であり、
　Ｒ１は、以下の(a1)～(a6)のいずれかであり、
　(a1) Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ２～Ｃ７アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(a2) Ｒ１は、Ｐ１、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＰ１が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；
　(a3) Ｒ１は、Ｑ１、並びにＲ１およびＱ１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
　(a4) Ｒ１は、Ｍ１、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＭ１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する；
　(a5) Ｒ１は、Ｒ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＡ－、－ＮＲＡ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＡは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または
　(a6) Ｒ１は、Ｒ９と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＢ－、－ＮＲＢ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＢは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
　Ｒ１およびＰ１が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ１およびＱ１が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ
　Ｒ１およびＭ１が３～８員脂環式環を形成する場合を除き、Ｍ１は水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ２は、以下の(b1)～(b4)のいずれかであり、
　(b1) Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(b2) Ｒ２は、Ｐ２、Ｒ２が結合している炭素原子、およびＰ２が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；
　(b3) Ｒ２は、Ｑ２、並びにＲ２およびＱ２が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；または
　(b4) Ｒ２は、Ｒ１１と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＣ－、－ＮＲＣ－ＣＯ－、－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－ＮＲＣ－、－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－ＮＲＣ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＣは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
　Ｒ２およびＰ２が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ２およびＱ２が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ３は、以下の(c1)～(c3)のいずれかであり、
　(c1) Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(c2) Ｒ３は、Ｐ３、Ｒ３が結合している炭素原子、およびＰ３が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく；または
　(c3) Ｒ３は、Ｑ３、並びにＲ３およびＱ３が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
　Ｒ３およびＰ３が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ１～Ｃ６アミノアルキル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノであり、該４～８員環状アミノは１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ３およびＱ３が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ３は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ４は、以下の(d1)～(d4)のいずれかであり、
　(d1) Ｒ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６カルボキシアルキルであり、その各々は、１つまたは複数のヒドロキシによって置換されていてもよく；
　(d2) Ｒ４は、Ｐ４、Ｒ４が結合している炭素原子、およびＰ４が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい；
　(d3) Ｒ４は、Ｑ４、並びにＲ４およびＱ４が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；または
　(d4) Ｒ４は、Ｐ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、３～７員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＤ－、－ＮＲＤ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＤは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
　Ｐ４は、Ｒ４およびＰ４が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、以下の(e1)～(e2)のいずれかであり、
　(e1) Ｐ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；または
　(e2) Ｐ４は、Ｐ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＥ－、－ＮＲＥ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＥは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
　Ｒ４およびＱ４が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ５は、Ｒ１およびＲ５が二価の基を形成する場合を除き、以下の(f1)～(f4)のいずれかであり、
　(f1) Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；あるいは
　(f2) Ｒ５は、Ｒ８と一緒になってＣ４～Ｃ８アルキレンを形成する；
　(f3) Ｒ５は、Ｐ５、Ｒ５が結合している炭素原子、およびＰ５が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
　(f4) Ｒ５は、Ｑ５、並びにＲ５およびＱ５が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
　Ｒ５およびＰ５が４～７員飽和複素環を形成する場合、Ｒ４およびＰ５が二価の基を形成する場合、並びにＰ４およびＰ５が二価の基を形成する場合を除き、Ｐ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびアミノからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ５およびＱ５が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ６は、以下の(g1)～(g3)のいずれかであり、
　(g1) Ｒ６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである；
　(g2) Ｒ６は、Ｐ６、Ｒ６が結合している炭素原子、およびＰ６が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
　(g3) Ｒ６は、Ｑ６、並びにＲ６およびＱ６が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
　Ｒ６およびＰ６が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ６およびＱ６が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ７は、以下の(h1)～(h6)のいずれかであり、
　(h1) Ｒ７は、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、ＳＦ５、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(h2) Ｒ７は、Ｐ７、Ｒ７が結合している炭素原子、およびＰ７が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
　(h3) Ｒ７は、Ｑ７、並びにＲ７およびＱ７が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
　Ｒ７およびＰ７が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ７およびＱ７が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ８は、Ｒ５およびＲ８がＣ４～Ｃ８アルキレンを形成する場合を除き、以下の(i1)～(i3)のいずれかであり、
　(i1) Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノであり、その各々は、ハロゲンで置換されていてもよい）、４～７員ヘテロシクロアルキリデン、保護４～７員ヘテロシクロアルキリデン、４～７員ヘテロシクリル、および保護４～７員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(i2) Ｒ８は、Ｐ８、Ｒ８が結合している炭素原子、およびＰ８が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は飽和炭素環または芳香環と縮合していてもよく、該４～７員飽和複素環は、１つまたは複数のハロゲン、オキソ、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～８員環状アミノ（該環状アミノは１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい）、またはＯＳ８によって置換されていてもよく、Ｓ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、４～７員ヘテロシクリル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル（該アラルキルは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい）、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルである；または
　(i3) Ｒ８は、およびＱ８は、並びにＲ８およびＱ８が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
　Ｒ８およびＰ８が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、４～７員ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ８およびＱ８が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ９は、Ｒ１およびＲ９が二価の基を形成する場合を除き、以下の(j1)～(j3)のいずれかであり、
　(j1) Ｒ９は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(j2) Ｒ９は、Ｐ９、Ｒ９が結合している炭素原子、およびＰ９が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
　(j3) Ｒ９は、Ｑ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成し、その各々は、１つまたは複数のハロゲン、または１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい；
　Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ９およびＱ９が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ１０は、以下の(k1)～(k3)のいずれかであり、
　(k1) Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(k2) Ｒ１０は、Ｐ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、およびＰ１０が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
　(k3) Ｒ１０は、Ｑ１０、並びにＲ１０およびＱ１０これらが結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
　Ｒ１０およびＰ１０が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ１０は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ１０およびＱ１０が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ１０は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ
　Ｌ１１は、単結合であるか、または－ＣＨＭ１１－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、もしくは－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－であり、ここでｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２であり、
　Ｒ１１は、Ｒ２およびＲ１１が二価の基を形成する場合を除き、以下の(l1)～(l5)のいずれかであり、
　(l1) Ｒ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアミノ、または４～８員環状アミノである）、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、４～７員ヘテロシクリル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
　(l2) Ｒ１１は１～４のアミノ酸残基を含むペプチド鎖である；
　(l3) Ｒ１１は、Ｐ１１、Ｒ１１が結合している炭素原子、およびＰ１１が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；
　(l4) Ｒ１１は、Ｑ１１、並びにＲ１１およびＱ１１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；または
　(l5) Ｒ１１は、Ｍ１１、Ｒ１１が結合している炭素原子、およびＭ１１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する；
　Ｒ１１およびＰ１１が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｒ１１およびＱ１１が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ１１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ１１およびＭ１１が３～８員脂環式環を形成する場合を除き、Ｍ１１は水素であり、
　Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも３つは水素でない。
〔２Ａ〕(a) Ｒ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－＃、＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＣＯ－ＮＲＤ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＮＲＤ－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、または＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－３～７員ヘテロシクリレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃であり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＤは、水素またはメチルであり、
　＊は、Ｒ４が結合している炭素原子との結合点を意味し、
　＃は、Ｐ５が結合している窒素原子との結合点を意味する、
または
　(b) Ｐ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、Ｃ３～Ｃ８アルキレンまたはＣ３～Ｃ８アルケニレンであり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、
または
　(c) Ｐ５が、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アミノアルキルである、
〔１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔２Ｂ〕Ｒ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ４～Ｃ５アルキレン－＃、または＊－Ｃ４～Ｃ５アルケニレン－＃である、〔１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔２Ｃ〕Ｒ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ４～Ｃ５アルケニレン－＃である、〔１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔３〕Ｒ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、式（１）で表される環状化合物中の部分構造 ＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
で表され、式中：
　Ｙ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
　Ｙ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
　Ｙ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであるか、または
　Ｙ１３は、Ｙ１５と一緒になってＣ３～Ｃ８アルキレンまたは－Ｏ－を形成し、
　Ｙ１４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｙ１５は、Ｙ１３およびＹ１５がＣ３～Ｃ８アルキレンまたは－Ｏ－を形成する場合を除き、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
　Ｙ１６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｙ１７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｙ１８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　ＲＤは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔１〕～〔２Ｃ〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔４Ａ〕部分構造：＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000007

である、〔３〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔４Ｂ〕部分構造：＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が、が下記式： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000008
である、〔３〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔５〕Ｐ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、式（１）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊
が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000009
で表され、式中：
　Ｘ１は、－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－であり、
　Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５、およびＹ２６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、〔２Ａ〕～〔２Ｃ〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔６〕部分構造：＊－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000010
である、〔５〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔７〕Ｐ５が、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオヘキシル、３－フルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、アリル、２－メチルアリル、プロパルギル、３－ブテニル、２－メトキシエチル、３－メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、またはシクロヘキシルメチルである、〔２Ａ〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔８〕Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ２～Ｃ８アルケニレン－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、または＊－Ｃ２～Ｃ８アルケニレン－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃であり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく
　＊は、Ｒ１が結合している炭素原子との結合点を意味し、
　＃は、Ｒ５が結合している炭素原子との結合点を意味する、
〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９Ａ〕Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、式（１）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊
が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000011
で表され、式中：
　Ｘ２は、－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－であり、
　Ｙ３１、Ｙ３２、Ｙ３３、Ｙ３４、Ｙ３５、Ｙ３６、Ｙ３７、およびＹ３８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、２、３、または４であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔８〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９Ｂ〕Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、式（１）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊
が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000012
で表され、式中：
　Ｘ２は、－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－であり、
　ｎは、１、２、３、または４であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔８〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９Ｃ〕Ｒ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、式（１）で表される環状化合物中の部分構造 ＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が下記式： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000013
であり、
　Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、式（１）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊
が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
で表され、式中：
　Ｘ２は、－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－であり、
　ｎは、１、２、３、または４であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１０〕部分構造：＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000015
である、〔９Ａ〕～〔９Ｃ〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１１〕Ｒ１とＲ９が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－＃、＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－＃、または＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－＃であり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　＊は、Ｒ１が結合している炭素原子との結合点を意味し、
　＃は、Ｒ９が結合している炭素原子との結合点を意味する、
〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１２〕Ｒ１とＲ９が一緒になって二価の基を形成し、式（１）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－ＮＰ１１－ＣＯ－ＣＲ１０Ｑ１０－ＮＰ１０－ＣＯ－ＣＲ９Ｑ９－＊
が以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000016
で表され、式中
　Ｘ３は、－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－ＮＰ１１－ＣＯ－ＣＲ１０Ｑ１０－ＮＰ１０－ＣＯ－であり、
　Ｙ４１、Ｙ４２、Ｙ４３、Ｙ４４、Ｙ４５、およびＹ４６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　ｎは、０～３の整数であり、
　ｍは、０～５の整数であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔１１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１３〕部分構造：＊－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－ＮＰ１１－ＣＯ－ＣＲ１０Ｑ１０－ＮＰ１０－ＣＯ－ＣＲ９Ｑ９－＊が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000017
である、〔１２〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１４〕Ｒ２とＲ１１が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－ＮＲＣ－＃、または＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－ＮＲＣ－＃であり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＣは、水素またはメチルであり、
　＊は、Ｒ２が結合している炭素原子との結合点を意味し、
　＃は、Ｒ１１が結合している炭素原子との結合点を意味する、
〔１〕～〔１３〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１５〕Ｒ２とＲ１１が一緒になって二価の基を形成し、式（１）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＣＲ２Ｑ２－ＮＰ２－ＣＯ－Ｌ１－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－＊
が以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000018
で表され、式中
　Ｘ４は、－ＮＰ２－ＣＯ－Ｌ１－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－であり、
　Ｙ５１、Ｙ５２、Ｙ５３、Ｙ５４、Ｙ５５、およびＹ５６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　ＲＣは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり
　ｎは、１～６の整数であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔１４〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１６〕部分構造：＊－ＣＲ２Ｑ２－ＮＰ２－ＣＯ－Ｌ１－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－＊が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000019
である、〔１５〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１７〕Ｌ１が、単結合、－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－である、〔１〕～〔１６〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１８〕Ｒ１が、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ７アルキル；Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ２～Ｃ７アルケニル；Ｃ２～Ｃ６アルキニル；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ６アルキル；１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシアノによって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル；またはＣ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルである、〔１〕～〔１７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１９〕Ｒ１が、メチル、２－メチルプロピル、イソプロピル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘプチル、ネオペンチル、３－（ジメチルアミノ）３－オキソプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、３，３－ジフルオロプロピル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、３，３－ジクロロプロピル、シクロプロポキシメチル、ヒドロキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、メトキシメチル、２－メトキシエチル、エトキシメチル、（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル、アリルオキシメチル、メチルチオメチル、アリル、ヘキセ－５－エン－１－イル、ペンテ－４－エン－１－イル、ブテ－３－エン－１－イル、プロパルギル、シクロブチル、ベンジル、フェネチル、２－シアノベンジル、３－シアノベンジル、４－シアノベンジル、４－クロロベンジル、２－フルオロベンジル、３－フルオロベンジル、４－フルオロベンジル、２－クロロベンジル、３－クロロベンジル、３，４－ジフルオロベンジル、３，４－ジクロロベンジル、２－メチルベンジル、３－メチルベンジル、４－メチルベンジル、ピリジン－３－イルメチル、チアゾール－４－イルメチル、（チオフェン－３－イル）メチル、（チオフェン－２－イル）メチル、シクロプロピル、またはヘプタ－６－エン－１－イルである、〔１８〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔２０〕Ｒ１およびＰ１が、Ｐ１が結合している窒素原子およびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する、〔１〕～〔１７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔２１〕４～７員飽和複素環が、アゼパン環である、〔２０〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔２２〕Ｐ１が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである、〔１〕～〔１９〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔２３〕Ｐ１が、水素、メチル、またはｎ－プロピルである、〔２２〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔２４〕Ｑ１が、水素またはメチルである、〔１〕～〔２３〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔２５〕Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または４～７員ヘテロシクリルである、〔１〕～〔２４〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔２６〕Ｒ２が、エチル、イソプロピル、１－メチルプロピル、ペンタン－３－イル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、アリル、シクロペンチル、シクロブチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、１－ｎ－プロピルオキシエチル、テトラヒドロピラン－４－イル、シクロプロピル、２－メチルプロピル、またはシクロヘキシルである、〔２５〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔２７〕Ｐ２が、水素である、〔１〕～〔２６〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔２８〕Ｑ２が、水素である、〔１〕～〔２７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔２９〕Ｒ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルである、〔１〕～〔２８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔３０〕Ｒ３が、水素、メチル、エチル、またはベンジルである、〔２９〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔３１〕Ｒ３およびＰ３が、Ｐ３が結合している窒素原子およびＲ３が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシによって置換されていてもよい、〔１〕～〔２８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔３２〕４～７員飽和複素環が、ピペリジン環、ピロリジン環、アゼチジン環、モルホリン環、またはチオモルホリン環である、〔３１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔３３〕Ｒ３およびＱ３が、これらが結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する、〔１〕～〔２８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔３４〕３～８員脂環式環が、シクロプロパン環である、〔３３〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔３５〕Ｐ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルである、〔１〕～〔３０〕、および〔３３〕～〔３４〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔３６〕Ｐ３が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、シアノメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、または２－メトキシエチルである、〔３５〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔３７〕Ｑ３が、水素、またはメチルである、〔１〕～〔３２〕および〔３５〕～〔３６〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔３８〕Ｒ４が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６カルボキシアルキルである、〔１〕～〔３７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔３９〕Ｒ４が、水素、メチル、エチル、アリル、２－メチルアリル、ブテ－３－エン－１－イル、ヒドロキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、アリルオキシメチル、またはカルボキシメチルである、〔３８〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔４０〕Ｒ４およびＰ４が、Ｐ４が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい、〔１〕～〔３７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔４１〕４～７員飽和複素環が、ピペリジン環、ピロリジン環、またはアゼチジン環であり、該４～７員飽和複素環は、メチルによって置換されていてもよい、〔４０〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔４２〕Ｐ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６アルケニルである、〔１〕～〔３９〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔４３〕Ｐ４が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、または３－ブテニルである、〔４２〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔４４〕Ｑ４が、水素である〔１〕～〔４３〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔４５〕Ｒ５が、Ｃ２～Ｃ６アルキニル；Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル；ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル；またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルである、〔１〕～〔４４〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔４６〕Ｒ５が、ベンジル、４－フルオロベンジル、４－クロロベンジル、４－フルオロ－２－メチルベンジル、４－フルオロ－３－メチルベンジル、２－クロロ－４－フルオロベンジル、３－クロロ－４－フルオロベンジル、２，４－ジフルオロベンジル、３，４－ジフルオロベンジル、４－フルオロー２－メトキシベンジル、４－フルオロー３－メトキシベンジル、４－ブロモベンジル、４－ヨードベンジル、アリルオキシカルボニルメチル、４－メチルベンジル、４－メトキシベンジル、４－アリルオキシベンジル、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル、プロパルギル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、４，４－ジフルオロシクロヘキシルメチル、チアゾール－２－イルメチル、ベンゾチアゾール－６－イルメチル、ベンゾチアゾール－５－イルメチル、シクロブトキシメチル、３－メチルブトキシメチル、４－ビニルベンジル、４－クロロ－２－フルオロベンジル、４－（ジフルオロメチル）ベンジル、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－エチルベンジル、２－フルオロ－４－メチルベンジル、３－フルオロ－４－メチルベンジル、４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンジル、４－シクロプロピルベンジル、４－イソプロピルベンジル、４－メトキシベンジル、４－アセチルベンジル、または１，１－ジフルオロインダン－５－イルメチルである、〔４５〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔４７〕Ｐ５が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アミノアルキルである、〔１〕～〔４６〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔４８〕Ｐ５が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオヘキシル、３－フルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、アリル、２－メチルアリル、プロパルギル、３－ブテニル、２－メトキシエチル、３－メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、または２－アミノエチルである、〔４７〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔４９〕Ｑ５が、水素である、〔１〕～〔４８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔５０〕Ｒ６が、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである、〔１〕～〔４９〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔５１〕Ｒ６が、水素またはメチルである、〔５０〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔５２〕Ｒ６およびＰ６が、Ｐ６が結合している窒素原子およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する、〔１〕～〔４９〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔５３〕４～７員飽和複素環が、ピロリジン環である、〔５２〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔５４〕Ｐ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、〔１〕～〔５１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔５５〕Ｐ６が、メチル、エチル、またはｎ－プロピルである、〔５４〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔５６〕Ｑ６が、水素である、〔１〕～〔５５〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔５７〕Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルである、〔１〕～〔５６〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔５８〕Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチル；またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールエチルである、〔５７〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔５９〕Ｒ７が、４－メチルフェネチル、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－フルオロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェネチル、３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３，４，５－トリフルオロフェネチル、２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、４－クロロ－３，５－ジフルオロフェネチル、３，４－ジクロロフェネチル、３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３，４，５－トリクロロフェネチル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、ベンゾチアゾール－５－イルエチル、ベンゾチアゾール－６－イルエチル、４－クロロ－３，５－ジメチルフェネチル、４－（トリフルオロメチル）フェネチル、４－クロロフェネチル、３－エチル－４－トリフルオロメチルフェネチル、４－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシフェネチル、４－エチル－３－フルオロ－５－メトキシフェネチル、３，５－ジメチル－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メチル－５－フルオロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メチル－５－クロロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メトキシ－５－フルオロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、２－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）エチル、３－シクロプロピル－４－トリフルオロメチルフェネチル、２－（１，１－ジフルオロインダン－６－イル）エチル、４－シクロプロピル－３－フルオロフェネチル、４－シクロプロピル－３－クロロフェネチル、４－シクロプロピル－３－メチルフェネチル、４－エチル－３－フルオロフェネチル、４－エチル－３－クロロフェネチル、３，５－ジフルオロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、４－クロロ－３－トリフルオロメチルフェネチル、４－クロロ－３－メトキシフェネチル、２－（７－フルオロインダン－５－イル）エチル、３－メトキシ－４－シクロプロピルフェネチル、３，５－ジメチル－４－シクロプロピルフェネチル、３，５－ジクロロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メトキシ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メトキシ－４－エチルフェネチル、２－（７－クロロベンゾチオフェン－５－イル）エチル、２－（２，３－ジメチルベンゾチオフェン－５－イル）エチル、２－（２－フルオロ－３－メチルベンゾチオフェン－５－イル）エチル、２－（１，２，３－トリメチルインドール－５－イル）エチル、２－（７－クロロ－１－メチルインドール－５－イル）エチル、２－（１，３－ジメチルインドール－６－イル）エチル、または２－（１－メチルインドール－６－イル）エチルである、〔５８〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔６０〕Ｐ７が、水素である、〔１〕～〔５９〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔６１〕Ｑ７が、水素である、〔１〕～〔６０〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔６２〕Ｒ８が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルである、〔１〕～〔６１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔６３〕Ｒ８が、水素、メチル、ｎ－ブチル、２，２－ジフルオロエチル、３，３－ジフルオロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、３－メチルブトキシメチル、またはエチルである、〔６２〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔６４〕Ｒ８およびＰ８が、Ｐ８が結合している窒素原子およびＲ８が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は３～８員飽和炭素環と縮合していてもよく、該４～７員飽和複素環は、１つまたは複数のハロゲン；１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル；ヒドロキシ；４～７員ヘテロシクリルオキシ；オキソ；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルコキシ；Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい４～８員環状アミノ；Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルコキシによって置換されていてもよい、〔１〕～〔６１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔６５〕４～７員飽和複素環が、ピペリジン環、ピロリジン環、アゼチジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、またはアゼパン環である、〔６４〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔６６〕Ｐ８が、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキルである、〔１〕～〔６３〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔６７〕Ｐ８が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、またはｎ－ブチルである、〔６６〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔６８〕Ｑ８が、水素またはメチルである、〔１〕～〔６７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔６９〕Ｒ９が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルである、〔１〕～〔６８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔７０〕Ｒ９が、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、ｔ－ブトキシメチル、アリルオキシメチル、またはベンジルである、〔６９〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔７１〕Ｒ９およびＱ９が、これらが結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成し、該３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環は、１つもしくは複数のハロゲン、または１つもしくは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい、〔１〕～〔６８〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔７２〕３～８員脂環式環が、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、またはシクロヘキサン環である、〔７１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔７３〕４～７員飽和複素環が、オキセタン環、またはテトラヒドロピラン環である、〔７１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔７４〕Ｐ９が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである、〔１〕～〔７３〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔７５〕Ｐ９が、水素またはメチルである、〔７４〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔７６〕Ｑ９が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである、〔１〕～〔７０〕および〔７４〕～〔７５〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔７７〕Ｑ９が、水素またはメチルである、〔７６〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔７８〕Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルである、〔１〕～〔７７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔７９〕Ｒ１０が、メチル、イソプロピル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、ｔ－ブチル、ペンタン－３－イル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ｎ－プロポキシメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２－ジメチルプロピル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルメチルである、〔７８〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔８０〕Ｐ１０が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである、〔１〕～〔７９〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔８１〕Ｐ１０が、水素、メチル、またはエチルである、〔８０〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔８２〕Ｑ１０が、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである、〔１〕～〔８１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔８３〕Ｑ１０が、水素またはメチルである、〔８２〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔８４〕Ｌ１１が、－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－である、〔１〕～〔８３〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔８５〕Ｒ１１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル；ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル；Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアミノカルボニル；Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル；１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、または４～７員ヘテロシクリルによって置換されていてもよい環状アミノカルボニル；またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、〔１〕～〔８４〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔８６〕Ｒ１１が、メチル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－アリル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－プロピル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－ブテニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－ペンテニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－ヘキセニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－メトキシエチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、３，３－ジメチルピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、４－メチルピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、モルホリノカルボニル、オキサゾリジン－３－イルカルボニル、１－（オキセタン－３－イル）－ピペラジン－４－イルカルボニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルカルボニル、シクロプロピル、または２－メチルプロピルである、〔８５〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔８７〕Ｒ１１およびＰ１１が、Ｐ１１が結合している窒素原子およびＲ１１が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する、〔１〕～〔８４〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔８８〕４～７員飽和複素環が、ピロリジン環である、〔８７〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔８９〕Ｐ１１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルである、〔１〕～〔８６〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９０〕Ｐ１１が、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、２－シクロブチルエチル、２－シクロペンチルエチル、またはフェネチルである、〔８９〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９１〕Ｑ１１が、水素である、〔１〕～〔９０〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９２〕Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも４つが水素でない、〔１〕～〔９１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９３〕Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも５つが水素でない、〔１〕～〔９２〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９４〕Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも６つが水素でない、〔１〕～〔９３〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５〕表３８に記載の化合物より選択される、〔１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５Ａ〕表３８に記載のPP0824、PP0825、PP0978、PP0983、PP1086、PP1087、PP1089、PP1090、PP1091、PP1097、PP1103、PP1104、PP1105、PP1107、PP1108、PP1109、PP1110、PP1111、PP1112、PP1113、PP1114、PP1115、PP1116、PP1117、PP1118、PP1119、PP1120、PP1121、PP1122、PP1123、PP1124、PP1125、PP1126、PP1127、PP1128、PP1129、PP1130、PP1131、PP1132、PP1133、PP1134、PP1135、PP1136、PP1137、PP1140、PP1199、PP1242、PP1243、PP1244、PP1245、PP1246、PP1247、PP1248、PP1253、PP1266、PP1267、PP1268、PP1269、PP1271、PP1272、PP1273、PP1274、PP1275、PP1276、PP1278、PP1281、PP1295、PP1296、PP1297、PP1298、PP1299、PP1300、PP1301、PP1302、PP1303、PP1304、PP1305、PP1307、PP1308、PP1310、PP1316、PP1317、PP1318、PP1319、PP1320、PP1321、PP1324、PP1327、PP1331、PP1387、PP1388、PP1389、PP1392、PP1395、PP1396、PP1397、PP1398、PP1400、PP1406、PP1407、PP1411、PP1414、PP1423、PP1443、PP1447、PP1448、PP1449、PP1450、PP1451、PP1452、PP1453、PP1454、PP1455、PP1456、PP1457、PP1462、PP1463、PP1466、PP1467、PP1468、PP1472、PP1488、PP1497、PP1498、PP1499、PP1500、PP1501、PP1503、PP1505、PP1510、PP1511、PP1512、PP1513、PP1529、PP1531、PP1533、PP1534、PP1537、PP1538、PP1553、PP1574、PP1650、PP1827、PP1830、PP2093、PP2260、PP2316、PP2320、PP2328、PP2574、PP2576、PP2583、PP2687、PP2691、PP2957、PP3033、PP3034、PP3036、PP3037、PP3047、PP3093、PP3094、PP3095、PP3096、PP3097、PP3098、PP3099、PP3100、PP3101、PP3102、PP3103、PP3104、PP3105、PP3106、PP3110、PP3111、PP3112、PP3113、PP3114、PP3115、PP3116、PP3117、PP3118、PP3119、PP3120、およびPP3121からなる群より選択される、〔１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５Ｂ〕表３８に記載のPP1574、PP1650、PP1827、PP1830、PP2093、PP2260、PP2316、PP2320、PP2328、PP2574、PP2576、PP2583、PP2687、PP2691、PP2957、PP3033、PP3034、PP3036、PP3037、PP3047、PP3093、PP3094、PP3095、PP3096、PP3097、PP3098、PP3099、PP3100、PP3101、PP3102、PP3103、PP3104、PP3105、PP3106、PP3110、PP3111、PP3112、PP3113、PP3114、PP3115、PP3116、PP3117、PP3118、PP3119、PP3120、およびPP3121からなる群より選択される、〔１〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－１〕PP1574: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N-エチル-27-イソブチル-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－２〕PP1650: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－３〕PP1827: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-シクロペンチル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-N-エチル-N,3,18,21,25,31,34-ヘプタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオキソ-スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-22-カルボキサミド、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－４〕PP1830: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-N-エチル-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-ノナメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオキソ-スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-22-カルボキサミド、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－５〕PP2093: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,26,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－６〕PP2260: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-N-エチル-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-ノナメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオキソ-スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53)-テトラエン-16,1'-シクロブタン]-22-カルボキサミド、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－７〕PP2316: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－８〕PP2320: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロピル-38-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－９〕PP2328: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－１０〕PP2574: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-シクロペンチル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－１１〕PP2576: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-19-(1-エチルプロピル)-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－１２〕PP2583: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-シクロペンチル-31-シクロプロピル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-3,3',3',18,21,25,34-ヘプタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－１３〕PP2687: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-2-[(4-エチルフェニル)メチル]-27-イソブチル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－１４〕PP2691: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-2-[(4-シクロプロピルフェニル)メチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－１５〕PP2957: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-31-シクロプロピル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-19-(1-エチルプロピル)-3,18,21,25,34-ペンタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－１６〕PP3033: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-3,18,21,25,31,34-ヘキサメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピペリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53)-テトラエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－１７〕PP3034: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53)-テトラエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－１８〕PP3036: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピペリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52)-テトラエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－１９〕PP3037: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52)-テトラエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－２０〕PP3047: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-11-エトキシ-19-(1-エチルプロピル)-3,18,21,25,31,34-ヘキサメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－２１〕PP3093: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピペリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.9.243,46.135,41.09,13]トリペンタコンタ-37,43(52),44,46(51)-テトラエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－２２〕PP3094: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-シクロペンチル-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-11-プロポキシ-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.9.243,46.135,41.09,13]トリペンタコンタ-37,43(52),44,46(51)-テトラエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－２３〕PP3095: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－２４〕PP3096: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－２５〕PP3097: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－２６〕PP3098: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)-23-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－２７〕PP3099: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-17-(ピペリジン-1-カルボニル)-13-プロピル-38-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－２８〕PP3100: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-17-(ピペリジン-1-カルボニル)-13-プロピル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－２９〕PP3101: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-13-プロピル-17-(ピロリジン-1-カルボニル)-38-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－３０〕PP3102: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-13-プロピル-38-(p-トリルメチル)-17-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－３１〕PP3103: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－３２〕PP3104: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－３３〕PP3105: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－３４〕PP3106: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)-23-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－３５〕PP3110: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－３６〕PP3111: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－３７〕PP3112: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－３８〕PP3113: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)-23-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－３９〕PP3114: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-32-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-28-エトキシ-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-17-(ピペリジン-1-カルボニル)-13-プロピル-38-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－４０〕PP3115: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-32-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-28-エトキシ-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-17-(ピペリジン-1-カルボニル)-13-プロピル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－４１〕PP3116: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-32-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-28-エトキシ-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-13-プロピル-17-(ピロリジン-1-カルボニル)-38-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－４２〕PP3117: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-32-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-28-エトキシ-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-13-プロピル-38-(p-トリルメチル)-17-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－４３〕PP3118: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－４４〕PP3119: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－４５〕PP3120: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－４６〕PP3121: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)-23-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－４７〕(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-シクロペンチル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-N-エチル-N,3,18,21,25,31,34-ヘプタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオキソ-スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-22-カルボキサミド、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－４８〕(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-N-エチル-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-ノナメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオキソ-スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-22-カルボキサミド、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－４９〕(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-シクロペンチル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－５０〕(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-19-(1-エチルプロピル)-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－５１〕(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-シクロペンチル-31-シクロプロピル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-3,3',3',18,21,25,34-ヘプタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－５２〕(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-31-シクロプロピル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-19-(1-エチルプロピル)-3,18,21,25,34-ペンタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９５－５３〕(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-11-エトキシ-19-(1-エチルプロピル)-3,18,21,25,31,34-ヘキサメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオン、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９６〕ＫＲＡＳへの高い選択性を有する、〔１〕～〔９５－５３〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９７〕ＫＲＡＳを選択的に阻害する、〔１〕～〔９６〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９８〕Ｒ４とＰ５が一緒になって形成する二価の基がＫＲＡＳのＨｉｓ９５と相互作用する、〔１〕～〔９７〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔９９〕Ｒ４とＰ５が一緒になって形成する二価の基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000020
で表され、式中のＹ１３およびＹ１５がＫＲＡＳのＨｉｓ９５と相互作用する、〔９８〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１００〕ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して３倍以上である、〔１〕～〔９９〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１０１〕ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上である、〔１００〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１０２〕〔１〕～〔１０１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む、医薬組成物。
〔１０３〕〔１〕～〔１０１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む、対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害するための医薬組成物。
〔１０４〕前記化合物のＫＲＡＳ阻害活性が、前記化合物のＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して３倍以上である、〔１０３〕に記載の医薬組成物。
〔１０５〕前記化合物のＫＲＡＳ阻害活性が、前記化合物のＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上である、〔１０４〕に記載の医薬組成物。
〔１０６〕〔１〕～〔１０１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量を含む、対象におけるがんを処置または予防するための医薬組成物。
〔１０７〕がんが肺がんである、〔１０６〕に記載の医薬組成物。
〔１０８〕対象がヒトである、〔１０３〕～〔１０７〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１０９〕対象におけるがんの処置または予防における使用のための、〔１〕～〔１０１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１１０〕がんが肺がんである、〔１０９〕に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１１１〕対象におけるＫＲＡＳの選択的な阻害における使用のための、〔１〕～〔１０１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１１２〕対象がヒトである、〔１０９〕～〔１１１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１１３〕対象におけるがんを処置または予防するための医薬の製造における、〔１〕～〔１０１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
〔１１４〕がんが肺がんである、〔１１３〕に記載の使用。
〔１１５〕対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害するための医薬の製造における、〔１〕～〔１０１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
〔１１６〕対象がヒトである、〔１１３〕～〔１１５〕のいずれかに記載の使用。
〔１１７〕〔１〕～〔１０１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを処置または予防する方法。
〔１１８〕がんが肺がんである、〔１１７〕に記載の方法。
〔１１９〕〔１〕～〔１０１〕のいずれかに記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害する方法。
〔１２０〕対象がヒトである、〔１１７〕～〔１１９〕のいずれかに記載の方法。
〔１２１〕下記式（２）で表されるオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000021
式中、
　Ａ１は、水素、アミノ基の保護基、任意のアミノ酸残基、または任意のペプチド残基であり、
　Ａ２は、ヒドロキシ、－Ｏ－カルボキシル基の保護基、固相合成用樹脂に担持されていてもよい任意のアミノ酸残基、固相合成用樹脂に担持されていてもよい任意のペプチド残基、または固相合成用樹脂であり、
　ここで、Ａ１およびＡ２が、アミノ酸残基、および／またはペプチド残基である場合、Ａ１およびＡ２は連結していてもよく、
　Ｒ１２およびＰ１３は一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、３～７員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＦ－、－ＮＲＦ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、該二価の基中の２つの異なる炭素原子は、Ｃ１～Ｃ６アルキレンで架橋されてもよく、ＲＦは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｐ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｑ１２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
　Ｑ１３は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｒ１４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｐ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｑ１４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
〔１２２〕Ｒ１２とＰ１３が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－＃、＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレンーＣ３～Ｃ８シクロアルキレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＣＯ－ＮＲＦ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＮＲＦ－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、または＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－３～７員ヘテロシクリレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃であり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＦは、水素またはメチルであり、
　＊は、Ｒ１２が結合している炭素原子との結合点を意味し、
　＃は、Ｐ１３が結合している窒素原子との結合点を意味する、
〔１２１〕に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１２３〕Ｒ１２とＰ１３が一緒になって二価の基を形成し、式（２）で表されるオリゴペプチド化合物中の部分構造 ＊－ＣＲ１２Ｑ１２－ＣＯ－ＮＰ１３－＊が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000022
で表され、式中：
　Ｙ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであるか、
　Ｙ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
　Ｙ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであるか、または
　Ｙ１３は、Ｙ１５と一緒になってＣ３～Ｃ８アルキレンまたは－Ｏ－を形成し、
　Ｙ１４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｙ１５は、Ｙ１３およびＹ１５がＣ３～Ｃ８アルキレンまたは－Ｏ－を形成する場合を除き、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
　Ｙ１６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｙ１７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　Ｙ１８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　ＲＦは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、
〔１２２〕に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１２４〕部分構造：＊－ＣＲ１２Ｑ１２－ＣＯ－ＮＰ１３－＊が
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000024
である、〔１２３〕に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１２５〕Ｐ１２がメチルである、〔１２１〕～〔１２４〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１２６〕Ｑ１２が水素である、〔１２１〕～〔１２５〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１２７〕Ｒ１３が、Ｃ２～Ｃ６アルキニル；Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル；ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル；またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルである、〔１２１〕～〔１２６〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１２８〕Ｒ１３が、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－フルオロベンジル、４－メチルベンジル、４－フルオロ－２－メチルベンジル、４－ブロモベンジル、４－ヨードベンジル、アリルオキシカルボニルメチル、シクロヘキシルメチル、４，４－ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロブトキシメチル、３－メチルブトキシメチル、４－ビニルベンジル、４－クロロ－２－フルオロベンジル、４－（ジフルオロメチル）ベンジル、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－エチルベンジル、２－フルオロ－４－メチルベンジル、３－フルオロ－４－メチルベンジル、４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンジル、４－シクロプロピルベンジル、４－イソプロピルベンジル、４－メトキシベンジル、４－アセチルベンジル、または１，１－ジフルオロインダン－５－イルメチルである、〔１２７〕に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１２９〕Ｑ１３が水素である、〔１２１〕～〔１２８〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１３０〕Ｒ１４が水素である、〔１２１〕～〔１２９〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１３１〕Ｐ１４がメチルである、〔１２１〕～〔１３０〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１３２〕Ｑ１４が水素である、〔１２１〕～〔１３１〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１３３〕Ａ１が、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、トリフルオロアセチル、ペンタフルオロプロピオニル、フタロイル、トシル、２－ニトロベンゼンスルホニル、４－ニトロベンゼンスルホニル、および２，４－ジニトロベンゼンスルホニルからなる群より選択される、アミノ基の保護基である、〔１２１〕～〔１３２〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１３４〕Ａ２がヒドロキシである、〔１２１〕～〔１３３〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１３５〕Ａ２が－Ｏ－カルボキシル基の保護基であり、該カルボキシル基の保護基が、メチル、エチル、ｔ－Ｂｕ、ベンジル、トリチル、クミル、メトキシトリチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２，２，２－トリクロロエチル、およびアリルからなる群より選択される、〔１２１〕～〔１３４〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１３６〕Ａ２が、固相合成用樹脂に担持されたアミノ酸残基、または固相合成用樹脂に担持されたペプチド残基である、〔１２１〕～〔１３５〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１３７〕固相合成用樹脂が、ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、またはＳＡＳＲＩＮ樹脂である、〔１２１〕～〔１３６〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１３８〕表９に記載のtp001～tp024より選択される、〔１２１〕に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１３９〕Ａ１およびＡ２が連結して形成されるペプチド残基が、５～１５個の天然および／または非天然アミノ酸残基からなる、〔１２１〕～〔１３２〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１４０〕ペプチド残基が、７個または８個の天然および／または非天然アミノ酸残基からなる、〔１３９〕に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１４１〕ペプチド残基を構成するアミノ酸残基が、Cha、Phe、Ala、Tyr、Pra、Gly、Pro、Hph、Abu、Hyp、Nva、Nle、Ser、Aze、Mor、Tmo、Pic、Val、Leu、Aib、Athpc、AoxeC、Algyl、Ile、Hex、PrC、Chg、Tle、およびAspからなる群より選択される天然もしくは非天然アミノ酸残基であるか、またはこれらのＮ－アルキル体、側鎖改変体、もしくはその他の誘導体である、〔１３９〕または〔１４０〕に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１４２〕ＫＲＡＳへの高い選択性を有する、〔１２１〕～〔１４１〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１４３〕ＫＲＡＳを選択的に阻害する、〔１２１〕～〔１４２〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１４４〕Ｒ１２とＰ１３が一緒になって形成する二価の基がＫＲＡＳのＨｉｓ９５と相互作用する、〔１２１〕～〔１４３〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１４５〕Ｒ１２とＰ１３が一緒になって形成する二価の基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000025
で表され、式中のＹ１３およびＹ１５がＫＲＡＳのＨｉｓ９５と相互作用する、〔１４４〕に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１４６〕ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して３倍以上である、〔１２１〕～〔１４５〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１４７〕ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、２０倍以上である、〔１４６〕に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１４８〕〔１２１〕～〔１４７〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む、医薬組成物。
〔１４９〕〔１２１〕～〔１４７〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む、対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害するための医薬組成物。
〔１５０〕ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して３倍以上である、〔１４９〕に記載の医薬組成物。
〔１５１〕前記オリゴペプチド化合物のＫＲＡＳ阻害活性が、前記オリゴペプチド化合物のＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上である、〔１５０〕に記載の医薬組成物。
〔１５２〕〔１２１〕～〔１４７〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量を含む、対象におけるがんを処置または予防するための医薬組成物。
〔１５３〕がんが肺がんである、〔１５２〕に記載の医薬組成物。
〔１５４〕対象がヒトである、〔１４９〕～〔１５３〕のいずれかに記載の医薬組成物。
〔１５５〕対象におけるがんの処置または予防における使用のための、〔１２１〕～〔１４７〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１５６〕がんが肺がんである、〔１５５〕に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１５７〕対象におけるＫＲＡＳの選択的な阻害における使用のための、〔１２１〕～〔１４７〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１５８〕対象がヒトである、〔１５５〕～〔１５７〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
〔１５９〕対象におけるがんを処置または予防するための医薬の製造における、〔１２１〕～〔１４７〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
〔１６０〕がんが肺がんである、〔１５９〕に記載の使用。
〔１６１〕対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害するための医薬の製造における、〔１２１〕～〔１４７〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
〔１６２〕対象がヒトである、〔１５９〕～〔１６１〕のいずれかに記載の使用。
〔１６３〕ＫＲＡＳへの選択性を高めるための、〔１２１〕～〔１４７〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
〔１６４〕ＫＲＡＳを選択的に阻害するための、〔１２１〕～〔１４７〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
〔１６５〕〔１２１〕～〔１４７〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを処置または予防する方法。
〔１６６〕がんが肺がんである、〔１６５〕に記載の方法。
〔１６７〕〔１２１〕～〔１４７〕のいずれかに記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害する方法。
〔１６８〕対象がヒトである、〔１６５〕～〔１６７〕のいずれかに記載の方法。
〔１６９〕表４に記載のaa004、aa013、aa019、aa023、aa028、aa043、aa056、aa098、aa099、aa100、aa111、aa136、aa174、aa210、aa220、aa229、aa233、aa235、aa239、aa244、aa246、aa250、aa264、aa265、aa268、aa279、aa281、aa331、aa389、aa391、aa397、aa398、aa399、aa400、aa401、aa402、aa403、aa404、aa405、aa406、aa407、aa408、aa409、aa410、aa411、aa414、aa415、aa423、aa424、aa425、aa426、およびaa443より選択されるアミノ酸、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
　上記番号付けにおいて、従属項が引用する番号は、特に言及がない限りその番号の枝番を含む。例えば、従属項において引用する〔２〕は、その枝番である〔２Ａ〕、〔２Ｂ〕および〔２Ｃ〕を含み、また例えば、従属項において引用する〔９５〕は、〔９５〕とともに、その枝番である〔９５－１〕～〔９５－５３〕を含むことを示す。他の番号付けにおいても同様である。
　本発明によれば、選択的なKRAS阻害作用を有する新規な環状化合物およびオリゴペプチド化合物を提供できる。また本発明によれば、環状化合物およびオリゴペプチド化合物の製造に用いる非天然アミノ酸、並びにそれらの製造法を提供できる。さらには、本発明によれば、環状化合物の製造に用いるオリゴペプチド化合物を提供できる。
図１は、実施例３に示されるような、ヒトKRAS 野生型タンパク質と環状化合物PP0463の複合体のX線結晶構造の全体構造である。ヒトKRAS 野生型タンパク質がリボン表現として、環状化合物PP0463がスティック表現として、Guanosine diphosphate（GDP）がボール＆スティック表現として示される。 図２は、ヒトKRAS 野生型タンパク質と環状化合物PP0463の複合体のX線結晶構造の特徴的な相互作用部位を示す。ヒトKRAS 野生型タンパク質が、リボン表現とボール＆スティック表現で表され、環状化合物PP0463がスティック表現として示される。点線は原子間距離を表す。 図３は、実施例３に示されるような、ヒトKRAS 野生型タンパク質と環状化合物PP0316の複合体のX線結晶構造の全体構造である。ヒトKRAS 野生型タンパク質がリボン表現として、環状化合物PP0316がスティック表現として、GDPがボール＆スティック表現として示される。 図４は、ヒトKRAS 野生型タンパク質と環状化合物PP0316の複合体のX線結晶構造の特徴的な相互作用部位を示す。ヒトKRAS 野生型タンパク質がリボン表現とボール＆スティック表現で表され、環状化合物PP0316がスティック表現として示される。点線は原子間距離を表す。 図５は、実施例３に示されるような、ヒトKRAS 野生型タンパク質と環状化合物PP0476の複合体のX線結晶構造の全体構造である。ヒトKRAS 野生型タンパク質がリボン表現として、環状化合物PP0476がスティック表現として、GDPがボール＆スティック表現として示される。 図６は、ヒトKRAS 野生型タンパク質と環状化合物PP0476の複合体のX線結晶構造の特徴的な相互作用部位を示す。ヒトKRAS 野生型タンパク質がリボン表現とボール＆スティック表現で表され、環状化合物PP0476スティック表現として示される。点線は原子間距離を表す。
（略語）
　本発明において使用される略語を以下に記す。
ＡＡ：酢酸アンモニウム
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＣＳＡ：（＋）－１０－カンファースルホン酸
ＣＰＭＥ：シクロペンチルメチルエーテル
ＤＡＳＴ：（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＣＥ：１，２－ジクロロエタン
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＥＰＢＴ：３－（ジエトキシホスホリルオキシ）－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＣ：Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＨＰ：３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ｄｔｂｂｐｙ：４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＦＡ：ギ酸
Ｆｍｏｃ：９－フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＮＭＰ：Ｎ－メチル－２－ピロリドン
ＴＢＭＥ：ｔ－ブチルメチルエーテル
ＴＥＳ：トリエチルシラン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＥ：２，２，２－トリフルオロエタノール
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
ＴＭＳＣｌ：クロロトリメチルシラン
ＨＦＩＰ：１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロピルアルコール
ＨＯＡｔ：１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＯＯＢｔ：３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン
ＩＰＡＣ：酢酸イソプロピル
ｏｘｙｍａ：シアノ（ヒドロキシイミノ）酢酸エチル
ＰＰＴＳ：ｐ－トルエンスルホン酸ピリジニウム
Ｐｉｓ：２－フェニルイソプロピル
ＷＳＣＩ・ＨＣｌ、ＷＳＣＤＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシラン
ＴｆＯＨ：トリフルオロメタンスルホン酸
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｆｍｏｃ－Ｃｌ：カルボノクロリド酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル
Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ：炭酸Ｎ－スクシンイミジル　９－フルオレニルメチル
Ｎｓ：ｏ－ニトロベンゼンスルホニル
Ｔｒｔ：トリフェニルメチル
９－ＢＢＮ：９－ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
ＨＭＤＳ：１，１，１，３，３，３－ヘキサメチルジシラザン
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＴＭＳＯＴｆ：トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
ＰＰＡ：ポリリン酸
　本明細書において、「約」という用語は、数値と組み合わせて使用される場合、その数値の＋10％から－10％の値範囲を意味する。
　本明細書において、範囲を示す「～」とはその両端の値を含み、例えば、「A～B」は、A以上であり、かつB以下である範囲を意味する。
　本明細書における分子量の単位は「ｇ／ｍｏｌ」である（以下、本明細書においては分子量の単位を省略することがある）。
　本明細書および特許請求の範囲の両方における冠詞「1つの（a）」、「1つの（an）」、および「その（the）」の使用は、本明細書において特に示されるかまたは文脈によって明確に否定されない限り、単数形および複数形の両方を包含するように解釈されるものとする。
（官能基等の定義）
　本明細書における「ハロゲン原子」としては、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩが例示される。
　本明細書において「アルキル」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子（炭素及び水素原子以外の原子をいう。）または不飽和の炭素－炭素結合を含有せず、水素及び炭素原子を含有するヒドロカルビルまたは炭化水素基構造の部分集合を有する。アルキルは直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状のものも含む。アルキルとして具体的には、炭素原子数１～２０（Ｃ１～Ｃ２０、以下「Ｃｐ～Ｃｑ」とは炭素原子数がｐ～ｑ個であることを意味する）のアルキルであり、好ましくはＣ１～Ｃ１０アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルが挙げられる。アルキルとして、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル（２－メチルプロピル）、ｎ－ペンチル、ｓ－ペンチル（１－メチルブチル）、ｔ－ペンチル（１，１－ジメチルプロピル）、ネオペンチル（２，２－ジメチルプロピル）、イソペンチル（３－メチルブチル）、３－ペンチル（１－エチルプロピル）、１，２－ジメチルプロピル、２－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１，１，２，２－テトラメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。
　本明細書において「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の基である。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスまたはトランス配置をとることができる。アルケニルは、直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状ものも含む。アルケニルとして好ましくはＣ２～Ｃ１０アルケニル、より好ましくはＣ２～Ｃ７アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルが挙げられ、具体的には、たとえば、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル（シス、トランスを含む）、３－ブテニル、ペンテニル、３－メチル－２－ブテニル、ヘキセニル、６－ヘプテニルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の基である。アルキニルは、直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状のものも含む。アルキニルとして好ましくはＣ２～Ｃ１０アルキニル、より好ましくはＣ２～Ｃ６アルキニルが挙げられ、具体的には、たとえば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギル、３－ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、３－フェニル－２－プロピニル、３－（２'－フルオロフェニル）－２－プロピニル、２－ヒドロキシ－２－プロピニル、３－（３－フルオロフェニル）－２－プロピニル、３－メチル－（５－フェニル）－４－ペンチニルなどが挙げられる。
　本明細書において「シクロアルキル」とは、飽和または部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルとして好ましくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルが挙げられ、具体的には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどが挙げられる。
　本明細書において「アリール」とは１価の芳香族炭化水素環を意味し、好ましくはＣ６～Ｃ１０アリールが挙げられる。アリールとして具体的には、たとえば、フェニル、ナフチル（たとえば、１－ナフチル、２－ナフチル）などが挙げられる。本明細書において、アリールは、前記芳香族炭化水素環が、他の飽和環や不飽和環と縮合した二環式アリールを含み、例えば、芳香族炭化水素環がベンゼン環で、飽和環が５員、６員、又は７員の飽和炭化水素環または飽和複素環である縮環構造のアリールを含む。具体的には、インダニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、２，３－ジヒドロベンゾフランなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロシクリル」とは、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の環状の１価の基を意味する。ヘテロシクリルは、環中に二重およびまたは三重結合を有していてもよく、環中の炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は好ましくは３～１０（３～１０員ヘテロシクリル）、あるいは４～１０（４～１０員ヘテロシクリル）であり、より好ましくは、３～７（３～７員ヘテロシクリル）、あるいは４～７（４～７員ヘテロシクリル）である。ヘテロシクリルとしては具体的には、たとえば、アゼチジニル、オキシラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、１，２－チアジナン、チアジアゾリジニル、アゼチジニル、オキサゾリドン、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリル、ジオキソラニル、ジオキサニル、テトラヒドロピロロ[１,２－ｃ]イミダゾール、チエタニル、３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、３－オキサ－８－アザビシクロ[３．２．１]オクタニル、スルタム、２－オキサスピロ[３．３]ヘプチルなどが挙げられる。
　本明細書において「保護ヘテロシクリル」とは、前記定義の「ヘテロシクリル」に含まれている１つまたは複数の官能基、例えば、アミノ基が任意の保護基で保護されている基を意味し、好ましくは保護４～７員ヘテロシクリルが挙げられる。保護基として具体的には、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｒｏｃ、Ａｌｌｏｃなどが挙げられ、保護ヘテロシクリルとして具体的には、たとえば、Ｂｏｃ保護アゼチジンなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロシクロアルキリデン」とは、前記定義の「ヘテロシクリル」の１つの炭素原子から２つの水素原子を除去することにより生ずる、遊離原子価が二重結合の一部になる二価の基を意味する。ヘテロシクロアルキリデンとして好ましくは４～７員ヘテロシクロアルキリデンが挙げられ、具体的には、たとえば、テトラヒドロピラン－４－イリデン、アゼチジン－３－イリデンなどが挙げられる。
　本明細書において「保護ヘテロシクロアルキリデン」とは、前記定義の「ヘテロシクロアルキリデン」に含まれている１つまたは複数の官能基、例えば、アミノ基が任意の保護基で保護された基を意味し、好ましくは保護４～７員ヘテロシクロアルキリデンが挙げられる。保護基として具体的には、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｒｏｃ、Ａｌｌｏｃなどが挙げられ、保護ヘテロシクロアルキリデンとして具体的には、たとえば、Ｂｏｃ保護アゼチジン－３－イリデンなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロアリール」とは、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を含有する、芳香族性の環状の１価の基を意味する。環は単環でも、他の環との縮合環でもよく、部分的に飽和されていてもよい。環を構成する原子の数は好ましくは５～１０（５～１０員ヘテロアリール）であり、より好ましくは５～７（５～７員ヘテロアリール）である。ヘテロアリールとして具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルコキシ」とは、前記定義の「アルキル」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはＣ１～Ｃ６アルコキシが挙げられる。アルコキシとして具体的には、たとえば、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、３－メチルブトキシなどが挙げられる。
　本明細書において「アルキルチオ」とは、前記定義の「アルキル」が結合したチオール基を意味し、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルチオが挙げられる。アルキルチオとして具体的には、たとえば、メチルチオ、エチルチオ、１－プロピルチオ、２－プロピルチオ、ｎ－ブチルチオ、ｉ－ブチルチオ、ｓ－ブチルチオ、ｔ－ブチルチオなどが挙げられる。
　本明細書において「アルケニルオキシ」とは、前記定義の「アルケニル」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはＣ２～Ｃ６アルケニルオキシが挙げられる。アルケニルオキシとして具体的には、たとえば、ビニルオキシ、アリルオキシ、１－プロペニルオキシ、２－プロペニルオキシ、１－ブテニルオキシ、２－ブテニルオキシ（シス、トランスを含む）、３－ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシなどが挙げられる。
　本明細書において「シクロアルコキシ」とは、前記定義の「シクロアルキル」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはＣ３～Ｃ８シクロアルコキシが挙げられる。シクロアルコキシとして具体的には、たとえば、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシなどが挙げられる。
　本明細書において「アリールオキシ」とは、前記定義の「アリール」が結合したオキシ基を意味し、好ましくはＣ６～Ｃ１０アリールオキシが挙げられる。アリールオキシとして具体的には、たとえば、フェノキシ、１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシなどが挙げられる。
　本明細書において「アミノ」とは、狭義には－ＮＨ２を意味し、広義には－ＮＲＲ’を意味し、ここでＲおよびＲ’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲおよびＲ’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する。アミノとして好ましくは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、４～８員環状アミノなどが挙げられる。
　本明細書において「モノアルキルアミノ」とは、前記定義の「アミノ」のうち、Ｒが水素であり、かつＲ’が前記定義の「アルキル」である基を意味し、好ましくは、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノが挙げられる。モノアルキルアミノとして具体的には、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、ｉ－プロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｓ－ブチルアミノ、ｔ－ブチルアミノなどが挙げられる。
　本明細書において「ジアルキルアミノ」とは、前記定義の「アミノ」のうち、ＲおよびＲ’が独立して前記定義の「アルキル」である基を意味し、好ましくは、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノが挙げられる。ジアルキルアミノとして具体的には、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
　本明細書において「環状アミノ」とは、前記定義の「アミノ」のうち、ＲおよびＲ’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する基を意味し、好ましくは、４～８員環状アミノが挙げられる。環状アミノとして具体的には、たとえば、１－アゼチジル、１－ピロリジル、１－ピペリジル、１－ピペラジル、４－モルホリニル、３－オキサゾリジル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル－４－イル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルなどが挙げられる。
　本明細書において「保護アミノ」とは、任意の保護基で保護されたアミノ基を意味する。保護アミノとして具体的には、例えば、Ｂｏｃ、Ｆｍｏｃ、Ｃｂｚ、Ｔｒｏｃ、Ａｌｌｏｃなどの保護基で保護されたアミノが挙げられる。
　本明細書において「アルキルカルボニル」とは、前記定義の「アルキル」が結合したカルボニル基を意味し、好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニルが挙げられる。アルキルカルボニルとして具体的には、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリル、などが挙げられる。上記定義において示される炭素数はアルキル部分の炭素数を示す。たとえば「Ｃ１～Ｃ６アルキルカルボニル」中の「Ｃ１～Ｃ６」はアルキル部分が１～６個の炭素原子を有することを示す。
　本明細書において「アミノカルボニル」とは、前記定義の「アミノ」が結合したカルボニル基を意味し、好ましくは、－ＣＯＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル、４～８員環状アミノカルボニルが挙げられる。アミノカルボニルとして具体的には、例えば、－ＣＯＮＨ２、ジメチルアミノカルボニル、１－アゼチジニルカルボニル、１－ピロリジニルカルボニル、１－ピペリジニルカルボニル、１－ピペラジニルカルボニル、４－モルホリニルカルボニル、３－オキサゾリジニルカルボニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル－４－イルカルボニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルカルボニルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルケニルオキシカルボニル」とは、前記定義の「アルケニルオキシ」が結合したカルボニル基を意味し、好ましくは、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルが挙げられる。アルケニルオキシカルボニルとして具体的には、たとえば、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、１－プロペニルオキシカルボニル、２－プロペニルオキシカルボニル、１－ブテニルオキシカルボニル、２－ブテニルオキシカルボニル（シス、トランスを含む）、３－ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルキルスルホニル」とは、前記定義の「アルキル」が結合したスルホニル基を意味し、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルが挙げられる。アルキルスルホニルとして具体的には、たとえば、メチルスルホニルなどが挙げられる。
　本明細書における「ヒドロキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つ、または複数の水素が水酸基で置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキルが好ましい。ヒドロキシアルキルとして具体的には、たとえば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル、５－ヒドロキシペンチルなどが挙げられる。
　本明細書における「ハロアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素がハロゲンで置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキルが好ましく、Ｃ１～Ｃ６フルオロアルキルがより好ましい。ハロアルキルとして具体的には、たとえば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３－ジフルオロプロピル、４，４－ジフルオロブチル、５，５－ジフルオロペンチル、１，１－ジフルオロエチルなどが挙げられる。
　本明細書における「シアノアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素がシアノで置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキルが好ましい。シアノアルキルとして具体的には、たとえば、シアノメチル、２－シアノエチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アミノアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アミノ」で置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６アミノアルキルが好ましい。アミノアルキルとして具体的には、たとえば、１－ピリジルメチル、２－（１－ピペリジル）エチル、３－（１－ピペリジル）プロピル、４－アミノブチル、２－アミノエチルなどが挙げられる。
　本明細書における「カルボキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素がカルボキシで置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６カルボキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６カルボキシアルキルが好ましい。カルボキシアルキルとして具体的には、たとえば、カルボキシメチルなどが挙げられる。上記定義において示される炭素数はアルキル部分の炭素数を示す。たとえば「Ｃ１～Ｃ６カルボキシアルキル」中の「Ｃ１～Ｃ６」はアルキル部分が１～６個の炭素原子を有することを示す。
　本明細書における「アルケニルオキシカルボニルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルケニルオキシカルボニル」で置換された基を意味し、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アルケニルオキシカルボニルアルキルとして具体的には、たとえば、アリルオキシカルボニルメチル、２－（アリルオキシカルボニル）エチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルコキシ」で置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、メトキシメチル、エトキシメチル、１－プロポキシメチル、２－プロポキシメチル、ｎ－ブトキシメチル、ｉ－ブトキシメチル、ｓ－ブトキシメチル、ｔ－ブトキシメチル、ペンチルオキシメチル、３－メチルブトキシメチル、１－メトキシエチル、２－メトキシエチル、２－エトキシエチル、１－エトキシエチル、１－ｎ－プロピルオキシエチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルキルチオアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルキルチオ」で置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アルキルチオアルキルとして具体的には、たとえば、メチルチオメチル、エチルチオメチル、１－プロピルチオメチル、２－プロピルチオメチル、ｎ－ブチルチオメチル、ｉ－ブチルチオメチル、ｓ－ブチルチオメチル、ｔ－ブチルチオメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルケニルオキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルケニルオキシ」で置換された基を意味し、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アルケニルオキシアルキルとして具体的には、たとえば、ビニルオキシメチル、アリルオキシメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「シクロアルキルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「シクロアルキル」で置換された基を意味し、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキルＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。シクロアルキルアルキルとして具体的には、たとえば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「シクロアルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「シクロアルコキシ」で置換された基を意味し、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ３～Ｃ６シクロアルコキシＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。シクロアルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、シクロプロポキシメチル、シクロブトキシメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロシクリルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「ヘテロシクリル」で置換された基を意味し、４～７員ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、４～７員ヘテロシクリルＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。ヘテロシクリルアルキルとして具体的には、たとえば、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）エチル、２－（アゼチジン－３－イル）エチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルキルスルホニルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルキルスルホニル」で置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニルＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アルキルスルホニルアルキルとして具体的には、たとえば、メチルスルホニルメチル、２－（メチルスルホニル）エチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アミノカルボニルアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アミノカルボニル」で置換された基を意味し、アミノカルボニルＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、アミノカルボニルＣ１～Ｃ４アルキルがより好ましい。アミノカルボニルアルキルとして具体的には、たとえば、メチルアミノカルボニルメチル、ジメチルアミノカルボニルメチル、ｔ－ブチルアミノカルボニルメチル、１－アゼチジニルカルボニルメチル、１－ピロリジニルカルボニルメチル、１－ピペリジ二ルカルボニルメチル、４－モルホリニルカルボニルメチル、２－（メチルアミノカルボニル）エチル、２－（ジメチルアミノカルボニル）エチル、２－（１－アゼチジニルカルボニル）エチル、２－（１－ピロリジニルカルボニル）エチル、２－（４－モルホリニルカルボニル）エチル、３－（ジメチルアミノカルボニル）プロピル、４－（ジメチルアミノカルボニル）ブチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アリールオキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アリールオキシ」で置換された基を意味し、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アリールオキシアルキルとして具体的には、たとえば、フェノキシメチル、２－フェノキシエチルなどが挙げられる。
　本明細書において「アラルキル（アリールアルキル）」とは、前記定義の「アルキル」の少なくとも一つの水素原子が前記定義の「アリール」で置換された基を意味し、Ｃ７～Ｃ１４アラルキルが好ましく、Ｃ７～Ｃ１０アラルキルがより好ましい。アラルキルとして具体的には、たとえば、ベンジル、フェネチル、３－フェニルプロピルなどが挙げられる。
　本明細書において「アラルコキシ」とは、前記定義の「アラルキル」が結合したオキシ基を意味し、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシが好ましく、Ｃ７～Ｃ１０アラルコキシがより好ましい。アラルコキシとして具体的には、たとえば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、３－フェニルプロポキシなどが挙げられる。
　本明細書における「アラルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アラルコキシ」で置換された基を意味し、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。アラルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、ベンジルオキシメチル、１－（ベンジルオキシ）エチルなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロアリールアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の少なくとも一つの水素原子が前記定義の「ヘテロアリール」で置換された基を意味し、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。ヘテロアリールアルキルとして具体的には、たとえば、３－チエニルメチル、４－チアゾリルメチル、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチル、２－（２－ピリジル）エチル、２－（３－ピリジル）エチル、２－（４－ピリジル）エチル、２－（６－キノリル）エチル、２－（７－キノリル）エチル、２－（６－インドリル）エチル、２－（５－インドリル）エチル、２－（５－ベンゾフラニル）エチルなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロアリールアルコキシ」とは、前記定義の「ヘテロアリールアルキル」が結合したオキシ基を意味し、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシが好ましく、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ２アルコキシがより好ましい。ヘテロアリールアルコキシとして具体的には、たとえば、３－チエニルメトキシ、３－ピリジルメトキシが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロアリールアルコキシアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「ヘテロアリールアルコキシ」で置換された基を意味し、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ２アルコキシＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。ヘテロアリールアルコキシアルキルとして具体的には、たとえば、３－ピリジルメトキシメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「ヘテロシクロアルキリデンアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「ヘテロシクロアルキリデン」で置換された基を意味し、４～７員ヘテロシクロアルキリデンＣ１～Ｃ６アルキルが好ましく、４～７員ヘテロシクロアルキリデンＣ１～Ｃ２アルキルがより好ましい。ヘテロシクロアルキリデンアルキルとして具体的には、たとえば、テトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－イリデンメチル、アゼチジン－３－イリデンメチルなどが挙げられる。
　本明細書における「アルコキシアルケニル」とは、前記定義の「アルケニル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アルコキシ」で置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ２～Ｃ６アルケニルが好ましい。アルコキシアルケニルとして具体的には、たとえば、（Ｅ）－４－メトキシブト－２－エン－１－イルなどが挙げられる。
　本明細書における「アミノカルボニルアルケニル」とは、前記定義の「アルケニル」の１つまたは複数の水素が前記定義の「アミノカルボニル」で置換された基を意味し、アミノカルボニルＣ２～Ｃ６アルケニルが好ましい。アミノカルボニルアルケニルとして具体的には、たとえば、（Ｅ）－３－（ジメチルアミノカルボニルカルボニル）－プロパ－２－エン－１－イルなどが挙げられる。
　本明細書における「ハロアルコキシ」とは、前記定義の「アルコキシ」の１つまたは複数の水素がハロゲンで置換された基を意味し、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシが好ましい。ハロアルコキシとして具体的には、たとえば、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシなどが挙げられる。
　本明細書において「アルキレン」とは、前記「アルキル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、Ｃ４～Ｃ８アルキレンが好ましい。アルキレンとして具体的には、－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－（ＣＨ２）４－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－、－（ＣＨ２）７－、－（ＣＨ２）８－などが挙げられる。
　本明細書において「シクロアルキレン」とは、前記「シクロアルキル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレンが好ましい。シクロアルキレンとして具体的には、シクロプロパン－１，２－ジイル、シクロブタン－１，２－ジイル、シクロペンタン－１，２－ジイル、シクロヘキサン－１，２－ジイルなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロシクリレン」とは、前記「ヘテロシクリル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味し、３～７員ヘテロシクリレンが好ましい。ヘテロシクリレンとして具体的には、オキシラン－２，３－ジイル、オキセタン－２，３－ジイル、テトラヒドロフラン－２，５－ジイル、テトラヒドロピラン－２，６－ジイルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルケニレン」は、前記「アルケニル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。二重結合および置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）またはツザンメン（Ｚ）、シスまたはトランス配置をとることができる。アルケニレンは、直鎖状または分枝鎖状のものを含み、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレンが好ましく、Ｃ２～Ｃ６アルケニレンがより好ましい。
　本明細書において「アルキニレン」は、前記「アルキニル」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。アルキニレンは、直鎖状または分枝鎖状のものを含み、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレンが好ましく、Ｃ２～Ｃ６アルキニレンがより好ましい。
　本明細書において「アリーレン」とは、前記「アリール」からさらに任意の水素原子を１個除いて誘導される二価の基を意味する。アリーレンは、単環でも縮合環でもよい。環を構成する原子の数は特に限定されないが、好ましくは６～１０である（Ｃ６～１０アリーレン）。アリーレンとして具体的には、たとえば、１，２－フェニレン、１，３－フェニレン、１，４－フェニレン、１，２－ナフチレン、１，３－ナフチレン、１，４－ナフチレンなどが挙げられる。
　本明細書において「スピロシクロアルキル」とは、シクロアルカン環を構成する１つの炭素原子が結合対象の基中の炭素原子と共有されて形成される基を意味する。スピロシクロアルキルとして好ましくは、Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキルが挙げられ、具体的には、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロペンチル、スピロシクロヘキシル、スピロシクロヘプチル、スピロシクロオクチルなどが挙げられる。
　本明細書において「スピロヘテロシクリル」とは、前記「スピロシクロアルキル」中の１つまたは複数の炭素原子がヘテロ原子に置き換えられた基を意味する。ヘテロスピロシクロアルキルとして好ましくは、４～１０員スピロヘテロシクリルが挙げられる。
　本明細書における「脂環式環」は、非芳香族炭化水素環を意味する。脂環式環は、環中に不飽和結合を有してもよく、２個以上の環を有する多環性の環でもよい。また環を構成する炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよい。脂環式環として好ましくは３～８員脂環式環が挙げられ、具体的には、たとえば、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、シクロオクタン環、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン環などが挙げられる。
　本明細書における「飽和複素環」は、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を含有し、環中に二重結合および／または三重結合を含まない、非芳香族の複素環を意味する。飽和複素環は単環でもよく、他の環、例えば、ベンゼン環などの芳香環と縮合環を形成してもよい。飽和複素環として好ましくは４～７員飽和複素環が挙げられ、具体的には、たとえば、アゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、４－オキソピロリジン環、ピペリジン環、４－オキソピペリジン環、ピペラジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリジン環、チアゾリジン環、イソチアゾリジン環、チアジアゾリジン環、オキサゾリドン環、ジオキソラン環、ジオキサン環、チエタン環、オクタヒドロインドール環、インドリン環、アゼパン環などが挙げられる。
　本明細書において、「ペプチド鎖」とは、１、２、３、４、またはそれ以上の天然アミノ酸および／または非天然アミノ酸がアミド結合および／またはエステル結合により連結されているペプチド鎖をいう。ペプチド鎖として好ましくは、１～４のアミノ酸残基を含むペプチド鎖であり、より好ましくは１～４のアミノ酸残基からなるペプチド鎖である。
　本明細書において「置換されていてもよい」とは、ある基が任意の置換基によって置換されていてもよいことを意味する。
　本明細書において「保護されていてもよい」とは、ある基が任意の保護基によって保護されていてもよいことを意味する。
　本明細書において「１つまたは複数の」とは、１つまたは２つ以上の数を意味する。「１つまたは複数の」が、ある基の置換基に関連する文脈で用いられる場合、この用語は、１つからその基が許容する置換基の最大数までの数を意味する。「１つまたは複数の」として具体的には、たとえば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、および／またはそれより大きい数が挙げられる。
　本明細書における構造式中の波線は、任意の立体化学を許容することを意味し得る。例えば、波線が不斉中心に付されている場合、その不斉中心の立体化学はＳ配置でもＲ配置でもよい。また波線が二重結合に付されている場合、その二重結合の立体化学はＥ配置でもＺ配置でもよい。
　本発明の化合物は、その塩、好ましくはその化学的もしくは薬学的に許容される塩であることができる。また本発明の化合物またはその塩は、それらの溶媒和物、好ましくはその化学的もしくは薬学的に許容される溶媒和物であることができる。本発明の化合物の塩には、例えば、塩酸塩；臭化水素酸塩；ヨウ化水素酸塩；リン酸塩；ホスホン酸塩；硫酸塩；メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩などのカルボン酸塩；または、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、ジアルキルアンモニウム塩、トリアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩などのアンモニウム塩などが含まれる。これらの塩は、たとえば、当該化合物と、医薬品の製造に使用可能である酸または塩基とを接触させることにより製造される。本発明において、化合物の溶媒和物とは、化合物が溶媒とともに、一つの分子集団を形成したものをさし、溶媒が水であれば水和物と言う。本発明の化合物の溶媒和物としては、水和物が好ましく、そのような水和物として具体的には１～１０水和物、好ましくは１～５水和物、さらに好ましくは１～３水和物が挙げられる。本発明の化合物の溶媒和物には、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノールなど）、ジメチルホルムアミドなどの単独の溶媒との溶媒和物だけでなく、複数の溶媒との溶媒和物も含まれる。
　本明細書における「アミノ酸」には、天然アミノ酸、及び非天然アミノ酸が含まれる。本明細書における「天然アミノ酸」とは、Ｇｌｙ、Ａｌａ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｔｒｐ、Ｈｉｓ、Ｇｌｕ、Ａｓｐ、Ｇｌｎ、Ａｓｎ、Ｃｙｓ、Ｍｅｔ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ、Ｐｒｏを指す。非天然アミノ酸は特に限定されないが、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、Ｄ型アミノ酸、Ｎ置換アミノ酸、α，α－ジ置換アミノ酸、側鎖が天然と異なるアミノ酸、ヒドロキシカルボン酸などが例示される。本明細書におけるアミノ酸としては、任意の立体配置が許容される。アミノ酸の側鎖の選択は特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基から自由に選択され、これらの基の中の隣接しない１又は２個のメチレン基は酸素原子、カルボニル基（－ＣＯ－）、又はスルホニル基（－ＳＯ２－）で置換されていてもよい。それぞれには置換基が付与されていてもよく、それら置換基も制限されず、例えば、ハロゲン原子、Ｏ原子、Ｓ原子、Ｎ原子、Ｂ原子、Ｓｉ原子、又はＰ原子を含む任意の置換基の中から独立して１つ又は２つ以上自由に選択されてよい。すなわち、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基などが例示される。非限定の一態様において、本明細書におけるアミノ酸は、同一分子内にカルボキシ基とアミノ基を有する化合物であってよい（この場合であっても、プロリン、ヒドロキシプロリンのようなイミノ酸もアミノ酸に含まれる）。
　アミノ酸の主鎖アミノ基は、非置換（ＮＨ２基）でもよく、置換されていてもよい（即ち、－ＮＨＲ基：Ｒは置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルを示し、これらの基の中の隣接しない１又は２個のメチレン基は酸素原子、カルボニル基（－ＣＯ－）、又はスルホニル基（－ＳＯ２－）で置換されていてもよく、またプロリンのようにＮ原子に結合した炭素鎖とα位の炭素原子とが環を形成していてもよい。）。前記Ｒの置換基は、上述のアミノ酸側鎖における置換基と同様に選択される。主鎖アミノ基が置換されている場合の前記Ｒは、本明細書における「アミノ酸の側鎖」に含まれる。このような主鎖アミノ基が置換されているアミノ酸を、本明細書において「Ｎ置換アミノ酸」と称する。本明細書における「Ｎ置換アミノ酸」としては、好ましくはＮ－アルキルアミノ酸、Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキルアミノ酸、Ｎ－Ｃ１～Ｃ４アルキルアミノ酸、Ｎ－メチルアミノ酸が例示されるが、これらに限定されるものではない。
　本明細書におけるペプチド化合物を構成する「アミノ酸」にはそれぞれに対応する全ての同位体を含む。「アミノ酸」の同位体は、少なくとも１つの原子が、原子番号（陽子数）が同じで，質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。本発明のペプチド化合物を構成する「アミノ酸」に含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、リン原子、硫黄原子、フッ素原子、塩素原子などがあり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ等が含まれる。
　本明細書におけるハロゲン原子を含む置換基としては、ハロゲンを置換基に有するアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基などが例示され、より具体的には、フルオロアルキル、ジフルオロアルキル、トリフルオロアルキルなどが例示される。
　Ｏ原子を含む置換基としては、ヒドロキシ（－ＯＨ）、オキシ（－ＯＲ）、カルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、オキシカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）、カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、チオカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ）、カルボニルチオ（－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、アミノカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ）、カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）、スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）、アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）、スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）、チオカルボキシ（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＨ）、カルボキシカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＯ２Ｈ）などの基が挙げられる。
　オキシ（－ＯＲ）の例としては、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシなどが挙げられる。アルコキシとしては、Ｃ１～Ｃ４アルコキシ、Ｃ１～Ｃ２アルコキシが好ましく、なかでもメトキシ、又はエトキシが好ましい。
　カルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、ホルミル（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニルなどが挙げられる。
　オキシカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）の例としては、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルなどが挙げられる。
　カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシなどが挙げられる。
　チオカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ）の例としては、アルキルチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルなどが挙げられる。
　カルボニルチオ（－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、アルケニルカルボニルチオ、アルキニルカルボニルチオ、アリールカルボニルチオ、ヘテロアリールカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオなどが挙げられる。
　アミノカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノカルボニル（例えば、Ｃ１～Ｃ６又はＣ１～Ｃ４アルキルアミノカルボニル、なかでもエチルアミノカルボニル、メチルアミノカルボニルなどが例示される。）、シクロアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニルなどが挙げられる。これらに加えて、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）の例としては、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノなどが挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、アルケニルアミノスルホニル、アルキニルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニルなどが挙げられる。これらに加えて、－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルスルファモイルアミノ、シクロアルキルスルファモイルアミノ、アルケニルスルファモイルアミノ、アルキニルスルファモイルアミノ、アリールスルファモイルアミノ、ヘテロアリールスルファモイルアミノ、アラルキルスルファモイルアミノなどが挙げられる。さらに、－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合した２つのＨ原子はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、およびアラルキルからなる群より独立して選択される置換基で置換されていてもよく、またこれらの２つの置換基は環を形成しても良い。
　Ｓ原子を含む置換基としては、チオール（－ＳＨ）、チオ（－Ｓ－Ｒ）、スルフィニル（－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ）、スルホニル（－ＳＯ２－Ｒ）、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）などの基が挙げられる。
　チオ（－Ｓ－Ｒ）の例としては、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオなどの中から選択される。
　スルホニル（－ＳＯ２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニルなどが挙げられる。
　Ｎ原子を含む置換基として、アジド（－Ｎ３、「アジド基」ともいう）、シアノ（－ＣＮ）、１級アミノ（－ＮＨ２）、２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ；モノ置換アミノともいう。）、３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'）；ジ置換アミノともいう。）、アミジノ（－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ"）、グアニジノ（－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ"）、アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ"）、ピリジル、ピペリジノ、モルホリノ、アゼチジニルなどの基が挙げられる。
　２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ；モノ置換アミノ）の例としては、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノなどが挙げられる。
　３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'）；ジ置換アミノ）の例としては、例えばアルキル（アラルキル）アミノなど、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどの中からそれぞれ独立して選択される、任意の２つの置換基を有するアミノ基が挙げられ、これらの任意の２つの置換基は環を形成しても良い。具体的には、ジアルキルアミノ、なかでもＣ１－Ｃ６ジアルキルアミノ、Ｃ１－Ｃ４ジアルキルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが例示される。本明細書において「Ｃｐ－Ｃｑジアルキルアミノ基」とは、アミノ基にＣｐ－Ｃｑアルキル基が２個置換された基をいい、両Ｃｐ－Ｃｑアルキル基は同一であっても異なっていてもよい。
　置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｎ原子上の３つの置換基Ｒ、Ｒ'、およびＲ"が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、例えばアルキル（アラルキル）（アリール）アミジノなどが挙げられる。
　置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｒ，Ｒ'、Ｒ"、およびＲ'''が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらが環を形成した基などが挙げられる。
　アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ"）の例としては、Ｒ、Ｒ'、およびＲ"が、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、あるいはこれらは環を形成した基などが挙げられる。
　本明細書においてペプチド化合物を構成する「ペプチド残基」、「アミノ酸残基」を単に、それぞれ「ペプチド」、「アミノ酸」ということがある。
　本発明において、「および/または」との用語の意義は、「および」と「または」が適宜組み合わされたあらゆる組合せを含む。具体的には、例えば、「A、B、および/またはC」には、以下の７通りのバリエーションが含まれる；
(i) A、(ii) B、(iii) C、(iv) AおよびB、(v) AおよびC、(vi) BおよびC、(vii) A、B、およびC。
　ある態様において、本発明は、下記式（１）で表される環状化合物 、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000026
　式（１）の環状化合物は、１１個のアミノ酸残基から環が構成されている。本明細書において式中のＰ１、Ｑ１、Ｒ１、およびＬ１を有するアミノ酸残基をコア１、Ｐ２、Ｑ２、およびＲ２を有するアミノ酸残基をコア２、Ｐ３、Ｑ３、およびＲ３を有するアミノ酸残基をコア３、Ｐ４、Ｑ４、およびＲ４を有するアミノ酸残基をコア４、Ｐ５、Ｑ５、およびＲ５を有するアミノ酸残基をコア５、Ｐ６、Ｑ６、およびＲ６を有するアミノ酸残基をコア６、Ｐ７、Ｑ７、およびＲ７を有するアミノ酸残基をコア７、Ｐ８、Ｑ８、およびＲ８を有するアミノ酸残基をコア８、Ｐ９、Ｑ９、およびＲ９を有するアミノ酸残基をコア９、Ｐ１０、Ｑ１０、およびＲ１０を有するアミノ酸残基をコア１０、Ｐ１１、Ｑ１１、Ｒ１１、およびＬ１１を有するアミノ酸残基をコア１１のアミノ酸残基と称することがある。
　ある態様において、式（１）において、Ｌ１は、単結合であるか、または－ＣＨＭ１－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、もしくは－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－である。Ｍ１は、Ｒ１およびＭ１が３～８員脂環式環を形成する場合を除き、水素である。ここでｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２である。Ｌ１は単結合または－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－であることが好ましい。
　Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－である場合、この基として具体的には、たとえば、－ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。
　Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－である場合、この基として具体的には、たとえば、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。
　Ｌ１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－である場合、この基として具体的には、たとえば、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ２～Ｃ７アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ１は、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ７アルキル；Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ２～Ｃ７アルケニル；Ｃ２～Ｃ６アルキニル；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ６アルキル；１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはシアノによって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル；またはＣ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであることが好ましい。
　この態様において、Ｒ１として具体的には、メチル、２－メチルプロピル、イソプロピル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘプチル、ネオペンチル、３－（ジメチルアミノ）３－オキソプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチル、３，３－ジフルオロプロピル、２，２，２－トリフルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、３，３－ジクロロプロピル、シクロプロポキシメチル、ヒドロキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、メトキシメチル、２－メトキシエチル、エトキシメチル、（２，２，２－トリフルオロエトキシ）メチル、アリルオキシメチル、メチルチオメチル、アリル、ヘキセ－５－エン－１－イル、ペンテ－４－エン－１－イル、ブテ－３－エン－１－イル、プロパルギル、シクロブチル、ベンジル、フェネチル、２－シアノベンジル、３－シアノベンジル、４－シアノベンジル、４－クロロベンジル、２－フルオロベンジル、３－フルオロベンジル、４－フルオロベンジル、２－クロロベンジル、３－クロロベンジル、３，４－ジフルオロベンジル、３，４－ジクロロベンジル、２－メチルベンジル、３－メチルベンジル、４－メチルベンジル、ピリジン－３－イルメチル、チアゾール－４－イルメチル、（チオフェン－３－イル）メチル、または（チオフェン－２－イル）メチル、シクロプロピル、またはヘプタ－６－エン－１－イルなどが挙げられる。
　ある態様において、Ｒ１は、Ｐ１、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＰ１が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。この場合、４～７員飽和複素環として、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、またはアゼパン環が好ましい。
　ある態様において、Ｒ１は、Ｑ１、並びにＲ１およびＱ１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｒ１は、Ｍ１、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＭ１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましい。
　ある態様において、Ｒ１は、Ｒ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＡ－、－ＮＲＡ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成する。本明細書において、３つ以上の基を組み合わせる場合、同じ種類の基を２回以上用いてもよい。該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。また、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、－ＣＯ－ＮＲＡ－、または－ＮＲＡ－ＣＯ－を含む場合、ＲＡは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
　Ｒ１とＲ５が一緒になって形成される二価の基は、＊－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ２～Ｃ８アルケニレン－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、または＊－Ｃ２～Ｃ８アルケニレン－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃であることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。＊は、Ｒ１が結合している炭素原子との結合点を意味し、＃は、Ｒ５が結合している炭素原子との結合点を意味する。
　ある態様において、Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、式（１）で表される環状化合物中の部分構造：＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000027
で表すことができ、式中：
　Ｘ２は、－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－であり、
　Ｙ３１、Ｙ３２、Ｙ３３、Ｙ３４、Ｙ３５、Ｙ３６、Ｙ３７、およびＹ３８は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、２、３、または４であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　ある態様において、Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、式（１）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊
が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000028
で表され、式中：
　Ｘ２は、－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－であり、
　ｎは、１、２、３、または４であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　ある態様において、Ｒ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、式（１）で表される環状化合物中の部分構造 ＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が下記式： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000029
であり、
　Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、式（１）で表される環状化合物中の部分構造：
＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊
が下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000030
で表され、式中：
　Ｘ２は、－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－であり、
　ｎは、１、２、３、または４であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　部分構造：＊－ＣＲ１Ｑ１－Ｌ１－ＣＯ－ＮＰ２－ＣＲ２Ｑ２－ＣＯ－ＮＰ３－ＣＲ３Ｑ３－ＣＯ－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－ＣＲ５Ｑ５－＊は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000031
であることが好ましい。
　ある態様において、Ｒ１は、Ｒ９と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＢ－、－ＮＲＢ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成する。該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。また、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、－ＣＯ－ＮＲＢ－、または－ＮＲＢ－ＣＯ－を含む場合、ＲＢは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
　Ｒ１とＲ９が一緒になって形成される二価の基は、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－＃、＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－＃、または＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－＃であることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。＊は、Ｒ１が結合している炭素原子との結合点を意味し、＃は、Ｒ９が結合している炭素原子との結合点を意味する。
　ある態様において、式（１）で表される環状化合物中の部分構造：＊－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－ＮＰ１１－ＣＯ－ＣＲ１０Ｑ１０－ＮＰ１０－ＣＯ－ＣＲ９Ｑ９－＊は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000032
で表すことができ、式中：
　Ｘ３は、－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－ＮＰ１１－ＣＯ－ＣＲ１０Ｑ１０－ＮＰ１０－ＣＯ－であり、
　Ｙ４１、Ｙ４２、Ｙ４３、Ｙ４４、Ｙ４５、およびＹ４６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　ｎは、０～３の整数であり、
　ｍは、０～５の整数であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　部分構造：＊－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－ＮＰ１１－ＣＯ－ＣＲ１０Ｑ１０－ＮＰ１０－ＣＯ－ＣＲ９Ｑ９－＊は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000033
であることが好ましい。
　ある態様において、Ｐ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　Ｐ１として好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくは水素、メチル、ｎ－プロピルである。
　ある態様において、Ｑ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
　ある態様において、Ｍ１は水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
　コア１の側鎖（Ｒ１）とコア５の側鎖（Ｒ５）、あるいはコア１の側鎖（Ｒ１）とコア９の側鎖（Ｒ９）とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア１のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Azp(2)、D-MeLeu、EtLeu、Leu、MeAbu、MeAbu(4-F2)、MeAbu(4-F3)、MeAhxe(2)、MeAib、MeAla、MeAla(2-Thie)、MeAla(3-Pyr)、MeAla(3-Thie)、MeAla(4-Thz)、MeAla(cBu)、MeAla(cPent)、MeAla(cPr)、MeAla(tBu)、MeAlgly、MeAnon(2)、MeAOC(2)、MeAocte(2)、MeCha、MeCys(Me)、MeGln(Me2)、MeGly(cBu)、MeHnl、MeHph、MeHse(Me)、MeLeu、MeNle、MeNva、MeNva(5-Cl2)、MeNva(5-F2)、MePhe、MePhe(2-Cl)、MePhe(2-CN)、MePhe(2-F)、MePhe(2-Me)、MePhe(34-Cl2)、MePhe(34-F2)、MePhe(3-Cl)、MePhe(3-CN)、MePhe(3-F)、MePhe(3-Me)、MePhe(4-Cl)、MePhe(4-CN)、MePhe(4-F)、MePhe(4-Me)、MePRA、MeSer、MeSer(Al)、MeSer(cPr)、MeSer(Et)、MeSer(Me)、MeSer(nPr)、MeSer(Tfe)、MeVal、R-MeAMPA、MeGly(cPr)、nPrLeu、MeAnone(2)が挙げられる。
　また、コア１の側鎖（Ｒ１）とコア５の側鎖（Ｒ５）、あるいはコア１の側鎖（Ｒ１）とコア９の側鎖（Ｒ９）とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、MeAhpe(2)、MeAlgly、MeAnon(2)、MeAOC(2)、MeAocte(2)、MeHnl、MeSer(Al)、またはMeAnone(2)のＲ１に対応する位置の基と、コア５の側鎖（Ｒ５）あるいはコア９の側鎖（Ｒ９）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、４～７員ヘテロシクリル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであることが好ましい。
　この態様において、Ｒ２として具体的には、エチル、イソプロピル、１－メチルプロピル、ペンタン－３－イル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヒドロキシメチル、アリル、シクロペンチル、シクロブチル、３，３－ジフルオロシクロブチル、１－メトキシエチル、１－エトキシエチル、１－ｎ－プロピルオキシエチル、テトラヒドロピラン－４－イル、シクロプロピル、２－メチルプロピル、またはシクロヘキシルなどが挙げられる。
　ある態様において、Ｒ２は、Ｐ２、Ｒ２が結合している炭素原子、およびＰ２が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。この場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　ある態様において、Ｒ２は、Ｑ２、並びにＲ２およびＱ２が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｒ２は、Ｒ１１と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＣ－、－ＮＲＣ－ＣＯ－、－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－ＮＲＣ－、－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－ＮＲＣ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成する。該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。また、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、－ＣＯ－ＮＲＣ－、－ＮＲＣ－ＣＯ－、－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－ＮＲＣ－、または－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－ＮＲＣ－を含む場合、ＲＣは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
　Ｒ２とＲ１１が一緒になって形成される二価の基は、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－ＮＲＣ－＃、または＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－ＮＲＣ－＃であることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。＊は、Ｒ２が結合している炭素原子との結合点を意味し、＃は、Ｒ１１が結合している炭素原子との結合点を意味する。
　ある態様において、式（１）で表される環状化合物中の部分構造：＊－ＣＲ２Ｑ２－ＮＰ２－ＣＯ－Ｌ１－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－＊は、以下：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000034
で表すことができ、式中
　Ｘ４は、－ＮＰ２－ＣＯ－Ｌ１－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－であり、
　Ｙ５１、Ｙ５２、Ｙ５３、Ｙ５４、Ｙ５５、およびＹ５６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　ＲＣは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくはメチルであり
　ｎは、１～６の整数であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　部分構造：＊－ＣＲ２Ｑ２－ＮＰ２－ＣＯ－Ｌ１－ＣＲ１Ｑ１－ＮＰ１－ＣＯ－Ｌ１１－ＣＲ１１Ｑ１１－＊は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000035
であることが好ましい。
　ある態様において、Ｐ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　Ｐ２として好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくは水素である。
　ある態様において、Ｑ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　コア２の側鎖（Ｒ２）とコア１１の側鎖（Ｒ１１）とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア２のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Algly、Ile、Val、Gly(cBu)、Gly(cBu-3-F2)、aIle、Nva(3-Et)、Gly(cPent)、Abu(4-F3)、Abu、Thr(Me)、Thr(Et)、Thr(nPr)、Gly(4-THP)、Gly(cPr)、Leu、Chgが挙げられる。
　また、コア２の側鎖（Ｒ２）とコア１１の側鎖（Ｒ１１）とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、AlglyのＲ２に対応する位置の基と、コア１１の側鎖（Ｒ１１）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであることが好ましい。
　この態様において、Ｒ３として具体的には、水素、メチル、エチル、またはベンジルなどが挙げられる。
　ある態様において、Ｒ３は、Ｐ３、Ｒ３が結合している炭素原子、およびＰ３が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。該４～７員飽和複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。Ｃ１～Ｃ６アルキルとして好ましくは、メチルであり、Ｃ１～Ｃ６アルコキシとして好ましくは、メトキシ、またはエトキシである。４～７員飽和複素環として具体的には、ピペリジン環、ピロリジン環、アゼチジン環、モルホリン環、またはチオモルホリン環などが挙げられ、アルキルで置換された４～７員飽和複素環として具体的には、３－メチルアゼチジン環、３，３－ジメチルアゼチジン環などが挙げられ、アルコキシで置換された４～７員飽和複素環として具体的には、３－エトキシピロリジン環などが挙げられる。
　ある態様において、Ｒ３は、Ｑ３、並びにＲ３およびＱ３が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｐ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ１～Ｃ６アミノアルキル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノであり、該４～８員環状アミノは１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　Ｐ３として好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルである。Ｐ３として具体的には、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、シアノメチル、２－フルオロエチル、２，２－ジフルオロエチル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、または２－メトキシエチルなどが挙げられる。
　ある態様において、Ｑ３は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
　コア３のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly、Gly、Aze(2)、Ala、D-Aze(2)、(Me)Pro、Tmo(2)、Mor(3)、Pic(2)、Hyp(Et)、Pro、MeAla、nPrGly、EtGly、DfeGly、MfeGly、PraGly、AllylGly、MeAbu、Aze(2)(3S-Me)、Aze(2)(3R-Me)、Aze(2)(3-Me2)、1-ACPrC、NCMeGly、cPrGly、MePhe、EtAla、Pro(4S-Me)、cisHyp(Me)、(MeOEt)Glyが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６カルボキシアルキルであり、その各々は、１つまたは複数のヒドロキシによって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６カルボキシアルキルであることが好ましい。
　この態様において、Ｒ４として具体的には、水素、メチル、エチル、アリル、２－メチルアリル、ブテ－３－エン－１－イル、ヒドロキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、アリルオキシメチル、またはカルボキシメチルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ４は、Ｐ４、Ｒ４が結合している炭素原子、およびＰ４が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。該４～７員飽和複素環は１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい。Ｃ１～Ｃ６アルキルとして好ましくは、メチルである。４～７員飽和複素環として具体的には、アゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、などが挙げられ、アルキルで置換された４～７員飽和複素環として具体的には３－メチルアゼチジン環などが挙げられる。
　ある態様において、Ｒ４は、Ｑ４、並びにＲ４およびＱ４が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｒ４は、Ｐ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、３～７員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＤ－、－ＮＲＤ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成する。該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。また、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、－ＣＯ－ＮＲＤ－、または－ＮＲＤ－ＣＯ－を含む場合、ＲＤは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
　Ｒ４とＰ５が一緒になって形成される二価の基は、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－＃、＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレンーＣ３～Ｃ８シクロアルキレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＣＯ－ＮＲＤ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＮＲＤ－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、または＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－３～７員ヘテロシクリレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃であることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。＊は、Ｒ４が結合している炭素原子との結合点を意味し、＃は、Ｐ５が結合している窒素原子との結合点を意味する。
　Ｒ４とＰ５が一緒になって形成される二価の基は、より好ましくは＊－Ｃ４～Ｃ５アルキレン－＃、または＊－Ｃ４～Ｃ５アルケニレン－＃であり、さらに好ましくは、＊－Ｃ４～Ｃ５アルケニレン－＃である。
　ある態様において、式（１）で表される環状化合物中の部分構造：＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000036
で表すことができ、式中：
　Ｙ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であり、
　Ｙ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であり、
　Ｙ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であるか、または
　Ｙ１３は、Ｙ１５と一緒になってＣ３～Ｃ８アルキレンまたは－Ｏ－、好ましくはメチレンまたは－Ｏ－を形成し、
　Ｙ１４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素であり、
　Ｙ１５は、Ｙ１３およびＹ１５がＣ３～Ｃ８アルキレンまたは－Ｏ－を形成する場合を除き、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であり、
　Ｙ１６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　Ｙ１７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　Ｙ１８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　ＲＤは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　部分構造：＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000038

であることが好ましい。
　さらに、部分構造：＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊は、下記式： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000039
であることがより好ましい。
　ある態様において、Ｐ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであるか、またはＰ４は、Ｐ５と一緒になって、二価の基を形成する。
　Ｐ４が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、もしくはＣ１－Ｃ６アルコキシＣ１－Ｃ６アルキルである場合、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。この場合、Ｐ４として好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはＣ１～Ｃ６アルケニルである。このようなＰ４として具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、または３－ブテニルなどが挙げられる。
　Ｐ４が、Ｐ５と一緒になって二価の基を形成する場合、該二価の基は、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＥ－、－ＮＲＥ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される。該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、また該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、－ＣＯ－ＮＲＥ－、または－ＮＲＥ－ＣＯ－を含む場合、ＲＥは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
　Ｐ４とＰ５が一緒になって形成される二価の基は、Ｃ３～Ｃ８アルキレンまたはＣ３～Ｃ８アルケニレンであることが好ましく、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　ある態様において、式（１）で表される環状化合物中の部分構造：＊－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000040
で表すことができ、式中：
　Ｙ２１、Ｙ２２、Ｙ２３、Ｙ２４、Ｙ２５、およびＹ２６は、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　部分構造：＊－ＮＰ４－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000041
であることが好ましい。
　ある態様において、Ｑ４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　コア４の側鎖（Ｒ４）とコア５のＮ置換基（Ｐ５）、あるいはコア４のＮ置換基（Ｐ４）とコア５のＮ置換基（Ｐ５）とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア４のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Aze(2)、Aze(2)(3S-Me)、ButenylGly、D-MeSer(Al)、EtGly、MeAhxe(2)、MeAlgly、MeGly、MeMethagly、MeSer、MeSer(Al)、nBuGly、nPrGly、Algly、Aspが挙げられる。
　また、コア４の側鎖（Ｒ４）とコア５のＮ置換基（Ｐ５）、あるいはコア４のＮ置換基（Ｐ４）とコア５のＮ置換基（Ｐ５）とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、ButenylGly、D-MeSer(Al)、MeAhxe(2)、MeAlgly、MeMethagly、MeSer(Al)、Algly、MeAspのＲ４またはＰ４に対応する位置の基と、コア５のＮ置換基（Ｐ５）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ５は、Ｃ２～Ｃ６アルキニル；Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル；ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル；またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであることが好ましい。
　この態様において、Ｒ５として具体的には、ベンジル、４－フルオロベンジル、４－クロロベンジル、４－フルオロ－２－メチルベンジル、４－フルオロ－３－メチルベンジル、２－クロロ－４－フルオロベンジル、３－クロロ－４－フルオロベンジル、２，４－ジフルオロベンジル、３，４－ジフルオロベンジル、４－フルオロー２－メトキシベンジル、４－フルオロー３－メトキシベンジル、４－ブロモベンジル、４－ヨードベンジル、アリルオキシカルボニルメチル、４－メチルベンジル、４－メトキシベンジル、４－アリルオキシベンジル、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル、プロパルギル、シクロペンチル、シクロヘキシルメチル、４，４－ジフルオロシクロヘキシルメチル、チアゾール－２－イルメチル、ベンゾチアゾール－６－イルメチル、またはベンゾチアゾール－５－イルメチル、シクロブトキシメチル、３－メチルブトキシメチル、４－ビニルベンジル、４－クロロ－２－フルオロベンジル、４－（ジフルオロメチル）ベンジル、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－エチルベンジル、２－フルオロ－４－メチルベンジル、３－フルオロ－４－メチルベンジル、４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンジル、４－シクロプロピルベンジル、４－イソプロピルベンジル、４－メトキシベンジル、４－アセチルベンジル、または１，１－ジフルオロインダン－５－イルメチルなどが挙げられる。
　ある態様において、Ｒ５は、Ｒ８と一緒になってＣ４～Ｃ８アルキレンを形成する。Ｃ４～Ｃ８アルキレンとして、－（ＣＨ２）８－が好ましい。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ５は、Ｐ５、Ｒ５が結合している炭素原子、およびＰ５が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。この場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ５はＲ１と一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ５は、Ｑ５、並びにＲ５およびＱ５が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｐ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびアミノからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　Ｐ５として好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アミノアルキルである。このようなＰ５として具体的には、たとえば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、イソペンチル、ネオヘキシル、３－フルオロプロピル、３，３，３－トリフルオロプロピル、アリル、２－メチルアリル、プロパルギル、３－ブテニル、２－メトキシエチル、３－メトキシプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、または２－アミノエチルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｐ５はＲ４と一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
　ある態様において、式（１）中、Ｐ５はＰ４と一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
　ある態様において、Ｑ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　コア５の側鎖（Ｒ５）とコア１の側鎖（Ｒ１）、あるいはコア５のＮ置換基（Ｐ５）とコア４の側鎖（Ｒ４）またはＮ置換基（Ｐ４）とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア５のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、AllylPhe、AllylPhe(4-CF3)、AllylPhe(4-Cl)、AllylPhe(4-F)、AllylPhe(4-Me)、AllylPhe(4-OCF3)、AllylPhe(4-OMe)、AllylPRA、ButenylAla(2-Thz)、ButenylAla(5-Bzt)、ButenylAla(6-Bzt)、ButenylCha、ButenylCha(4-F2)、ButenylPhe(24-F2)、ButenylPhe(2-Cl-4-F)、ButenylPhe(34-F2)、ButenylPhe(3-Cl-4-F)、ButenylPhe(4-Br)、ButenylPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-F)、ButenylPhe(4-F-2-Me)、ButenylPhe(4-F-2-OMe)、ButenylPhe(4-F-3-Me)、ButenylPhe(4-F-3-OMe)、ButenylPhe(4-Me)、cBuMePhe(4-CF3)、cBuMePhe(4-Me)、cHexMePhe(4-Me)、cPentMePhe(4-CF3)、cPentMePhe(4-Me)、cPrMePhe(4-CF3)、cPrMePhe(4-Me)、EtGly(cPent)、EtPhe、EtPhe(4-CF3)、EtPhe(4-F)、EtPhe(4-Me)、iBuPhe(4-CF3)、iBuPhe(4-Me)、iPenPhe(4-CF3)、iPenPhe(4-Me)、iPrPhe(4-Me)、MeOEtPhe(4-CF3)、MeOEtPhe(4-Me)、MeOnPrPhe(4-CF3)、MeOnPrPhe(4-Me)、MePhe、MePhe(4-CF3)、MePhe(4-F)、MePhe(4-Me)、MethaPhe(4-CF3)、MfpPhe(4-CF3)、nBuPhe(4-CF3)、nBuPhe(4-Me)、neoHexPhe(4-CF3)、neoHexPhe(4-Me)、nPrCha(4-F2)、nPrGly(cPent)、nPrPhe、nPrPhe(4-CF3)、nPrPhe(4-F)、nPrPhe(4-Me)、nPrPhe(4-OCF3)、nPrTyr(Al)、nPrTyr(Me)、PraPhe(4-CF3)、PraPhe(4-Me)、TfpPhe(4-CF3)、TfpPhe(4-Me)、nPrSer(cBu)、nPrSer(iPen)、ButenylPhe(4-CH=CH2)、ButenylPhe、ButenylPhe(4-Cl-2-F)、ButenylPhe(4-CHF2)、NH2EtPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-Et)、ButenylPhe(2-F-4-Me)、ButenylPhe(3-F-4-Me)、ButenylPhe(4-CF2Me)、ButenylPhe(4-cPr)、ButenylPhe(4-iPr)、ButenylPhe(4-OMe)、ButenylPhe(4-Ac)、ButenylAla(5-Inda-1-F2)、AllylPhe(4-CF3)が挙げられる。
　また、コア５の側鎖（Ｒ５）とコア１の側鎖（Ｒ１）、あるいはコア５のＮ置換基（Ｐ５）とコア４の側鎖（Ｒ４）またはＮ置換基（Ｐ４）とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、AllylPhe、AllylPhe(4-CF3)、AllylPhe(4-Cl)、AllylPhe(4-F)、AllylPhe(4-Me)、AllylPhe(4-OCF3)、AllylPhe(4-OMe)、ButenylAla(2-Thz)、ButenylAla(5-Bzt)、ButenylAla(6-Bzt)、ButenylCha、ButenylCha(4-F2)、ButenylPhe(24-F2)、ButenylPhe(2-Cl-4-F)、ButenylPhe(34-F2)、ButenylPhe(3-Cl-4-F)、ButenylPhe(4-Br)、ButenylPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-F)、ButenylPhe(4-F-2-Me)、ButenylPhe(4-F-2-OMe)、ButenylPhe(4-F-3-Me)、ButenylPhe(4-F-3-OMe)、ButenylPhe(4-Me)、MethaPhe(4-CF3)、nPrTyr(Al)、ButenylPhe(4-CH=CH2)、ButenylPhe、ButenylPhe(4-Cl-2-F)、ButenylPhe(4-CHF2)、NH2EtPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-Et)、ButenylPhe(2-F-4-Me)、ButenylPhe(3-F-4-Me)、ButenylPhe(4-CF2Me)、ButenylPhe(4-cPr)、ButenylPhe(4-iPr)、ButenylPhe(4-OMe)、ButenylPhe(4-Ac)、ButenylAla(5-Inda-1-F2)、AllylPhe(4-CF3)のＲ５に対応する位置の基とコア１の側鎖（Ｒ１）に対応する位置の基とが、あるいはこれらアミノ酸残基のＰ５に対応する位置の基と、コア４の側鎖（Ｒ４）またはＮ置換基（Ｐ４）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはＣ１～Ｃ３アルキルである。Ｒ６として具体的には、たとえば、水素、メチルが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ６は、Ｐ６、Ｒ６が結合している炭素原子、およびＰ６が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。この場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ６は、Ｑ６、並びにＲ６およびＱ６が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｐ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　Ｐ６として好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキルである。このようなＰ６として具体的には、たとえば、メチル、エチル、またはｎ－プロピルなどが挙げられる。
　ある態様において、Ｑ６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　コア６のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly、D-Pro、D-MeAla、EtGly、nPrGlyが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ７は、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、ＳＦ５、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ７として好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルである。
　この態様において、Ｒ７としてより好ましくは、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいフェネチル；またはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールエチルである。
　この態様において、Ｒ７として具体的には、たとえば、４－メチルフェネチル、２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－フルオロ－４－（ジフルオロメトキシ）フェネチル、３，５－ジフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３，４，５－トリフルオロフェネチル、２，３，５，６－テトラフルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、４－クロロ－３，５－ジフルオロフェネチル、３，４－ジクロロフェネチル、３，５－ジクロロ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３，４，５－トリクロロフェネチル、３－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、３－メチル－４－（トリフルオロメチル）フェネチル、ベンゾチアゾール－５－イルエチル、ベンゾチアゾール－６－イルエチル、４－クロロ－３，５－ジメチルフェネチル、４－（トリフルオロメチル）フェネチル、４－クロロフェネチル、３－エチル－４－トリフルオロメチルフェネチル、４－クロロ－３－フルオロ－５－メトキシフェネチル、４－エチル－３－フルオロ－５－メトキシフェネチル、３，５－ジメチル－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メチル－５－フルオロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メチル－５－クロロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メトキシ－５－フルオロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、２－（４－フルオロ－２，３－ジヒドロベンゾフラン－６－イル）エチル、３－シクロプロピル－４－トリフルオロメチルフェネチル、２－（１，１－ジフルオロインダン－６－イル）エチル、４－シクロプロピル－３－フルオロフェネチル、４－シクロプロピル－３－クロロフェネチル、４－シクロプロピル－３－メチルフェネチル、４－エチル－３－フルオロフェネチル、４－エチル－３－クロロフェネチル、３，５－ジフルオロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、４－クロロ－３－トリフルオロメチルフェネチル、４－クロロ－３－メトキシフェネチル、２－（７－フルオロインダン－５－イル）エチル、３－メトキシ－４－シクロプロピルフェネチル、３，５－ジメチル－４－シクロプロピルフェネチル、３，５－ジクロロ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メトキシ－４－ジフルオロメチルフェネチル、３－メトキシ－４－エチルフェネチル、２－（７－クロロベンゾチオフェン－５－イル）エチル、２－（２，３－ジメチルベンゾチオフェン－５－イル）エチル、２－（２－フルオロ－３－メチルベンゾチオフェン－５－イル）エチル、２－（１，２，３－トリメチルインドール－５－イル）エチル、２－（７－クロロ－１－メチルインドール－５－イル）エチル、２－（１，３－ジメチルインドール－６－イル）エチル、または２－（１－メチルインドール－６－イル）エチルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ７は、Ｐ７、Ｒ７が結合している炭素原子、およびＰ７が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する。この場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ７は、Ｑ７、並びにＲ７およびＱ７が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｐ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。Ｐ７として好ましくは、水素である。
　ある態様において、Ｑ７は、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　コア７のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Hph(4-CF3-35-F2)、Hph(34-Cl2)、Hph(4-Cl-35-F2)、Abu(5-Bzt)、Hph(4-CF3-3-Cl)、Hph(4-CF3-3-OMe)、Hph(4-CF3-3-Me)、Hph(4-CF3-35-Cl2)、Hph(345-Cl3)、Hph(3-F-4-OCHF2)、Abu(6-Bzt)、Hph(4-CF3-2356-F4)、Hph(4-CF3-2-F)、Hph(4-Me)、Hph(4-CF3-3-F)、Hph(345-F3)、Hph(4-Cl-35-Me2)、Hph(4-CF3)、Hph(4-Cl)、Hph(4-CF3-3-Et)、Hph(4-Cl-3-F-5-OMe)、Hph(4-Et-3-F-5-OMe)、Hph(4-CHF2-35-Me2)、Hph(4-CHF2-3-F-5-Me)、Hph(4-CHF2-3-Cl-5-Me)、Hph(4-CHF2-3-F-5-OMe)、Abu(6-DHBzfr-4-F)、Hph(4-CF3-3-cPr)、Abu(5-Inda-1-F2)、Hph(4-cPr-3-F)、Hph(4-cPr-3-Cl)、Hph(4-cPr-3-Me)、Hph(4-Et-3-F)、Hph(3-Cl-4-Et)、Hph(4-CHF2-35-F2)、Hph(4-Cl-3-CF3)、Hph(4-Cl-3-OMe)、Abu(6-Inda-4-F)、Hph(4-cPr-3-OMe)、Hph(4-cPr-35-Me2)、Hph(4-CHF2-35-Cl2)、Hph(4-CHF2-3-OMe)、Hph(4-Et-3-OMe)、Abu(5-Bzt-7-Cl)、Abu(5-Bzt-23-Me2)、Abu(5-Bzt-2-F-3-Me)、Abu(123-Me3-6-Indo)、Abu(1-Me-7-Cl-5-Indo)、Abu(13-Me2-6-Indo)、Abu(1-Me-6-Indo)が挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノであり、その各々は、ハロゲンで置換されていてもよい）、４～７員ヘテロシクロアルキリデン、保護４～７員ヘテロシクロアルキリデン、４～７員ヘテロシクリル、および保護４～７員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ８として好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルである。
　この態様において、Ｒ８として具体的には、たとえば、水素、メチル、ｎ－ブチル、２，２－ジフルオロエチル、３，３－ジフルオロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、３－メチルブトキシメチル、またはエチルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ８はＲ５と一緒になってＣ４～Ｃ８アルキレンを形成することができる。Ｃ４～Ｃ８アルキレンとして、－（ＣＨ２）８－が好ましい。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ８は、Ｐ８、Ｒ８が結合している炭素原子、およびＰ８が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成することができる。該４～７員飽和複素環は飽和炭素環または芳香環と縮合していてもよい。該４～７員飽和複素環は、１つまたは複数のハロゲン、オキソ、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～８員環状アミノ（該環状アミノは１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい）、またはＯＳ８によって置換されていてもよい。ここで、Ｓ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、４～７員ヘテロシクリル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル（該アラルキルは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい）、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルである。
　Ｒ８およびＰ８が４～７員飽和複素環を形成する場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環、チオモルホリン環、またはアゼパン環が好ましい。これらの飽和複素環は３～８員飽和炭素環（好ましくはシクロプロパン環、シクロヘキサン環）、または６～１０員芳香環（好ましくはベンゼン環）と縮合していてもよい。該４～７員飽和複素環が１つまたは複数の置換基を有する場合、該４～７員飽和複素環は、１つまたは複数のハロゲン；１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル；ヒドロキシ；４～７員ヘテロシクリルオキシ；オキソ；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルコキシ；Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい４～８員環状アミノ；Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキル；またはＣ３～Ｃ８シクロアルコキシによって置換されていることが好ましい。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ８およびＱ８は、これらが結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成することができる。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｐ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、４～７員ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　Ｐ８として好ましくは、水素、またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、またはｎ－ブチルである。
　ある態様において、Ｑ８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
　コア８のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、Hyp(Et)、Pro(4-F2)、Pro(4S-Me)、Hyp(3)(Et(2-F2))、Pro(4R-CF3)、Pro(4R-F)、Pro、MeAbu(4-F2)、MeNva(5-F2)、Hyp(iBu)、Hyp(nPr)、MeNle、MeCha、MeSer(iPen)、D-MeSer(nPr)、MeAla、MeSer(Me)、MeSer(nPr)、EtGly、nBuGly、nPrGly、Ala、Aze(2)、Mor(3)、Tmo(2)、Pic(2)、Pro(4S-F)、Hyp(Me)、cisHyp(Me)、cisHyp(3)(Me)、cisHyp(3)(nPr)、cisHyp(3)(Et)、Hyp(3)(nPr)、Hyp(3)(Et)、Hyp(3)(Me)、Hyp(3)(Me-cPent)、Hyp(3)(Me-cPr)、Hyp(3)(nBu)、Hyp(3)(Tfp)、Hyp(Me-cPent)、Hyp(Me-cPr)、Hyp(nBu)、Hyp(Et(2-F2))、Hyp(Tfp)、cisHyp(3)、Hyp(3)、Hyp、cisHyp、Pro(3S4-C1)、(Me)Pro、cisPro(4-pip-4-F2)、Pro(4-pip-4-F2)、EtAla、Pro(4-keto)、Pro(4-Me2)、MeGly、Pic(2)(4-F2)、Pro(4-cPr)、cisHyp(Et(2-F2))、cisHyp(Et)、Hyp(THP)、Nle、Gly、Pro(4R-Me)、MeAbu、Pro(4R-Et)、Pro(4R-nPr)、Hyp(iPr)、Hyp(cBu)、Hyp(cPent)、Azp(2)が挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ９は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ９として好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルである。
　この態様において、Ｒ９として、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、アリル、シクロプロピル、シクロヘキシルメチル、メトキシメチル、ｔ－ブトキシメチル、アリルオキシメチル、またはベンジルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ９は、Ｐ９、Ｒ９が結合している炭素原子、およびＰ９が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成することができる。この場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ９は、Ｑ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成することができる。３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環は、１つまたは複数のハロゲン、または１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、またはシクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ９はＲ１と一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
　ある態様において、Ｐ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。Ｐ９として好ましくは水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくは水素またはメチルである。
　ある態様において、Ｑ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
　コア９の側鎖（Ｒ９）とコア１の側鎖（Ｒ１）とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア９のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、(Me)Abu、(Me)Cha、(Me)Gly(cPr)、(Me)Ile、(Me)Leu、(Me)Nva、(Me)Phe、(Me)Ser(Al)、(Me)Ser(Me)、(Me)Ser(tBu)、(Me)Val、1-ACPrC、Aib、AoxeC、Athpc、cHex、cHex(4-F2)、cLeu、cLeu(34-d)、cVal、cVal(3-F2)、cVal(3-Me2)、D-(Me)Algly、D-Ala、D-Algly、MeAib、MecVal、MecLeu、Ala、MecVal(3-Me2)が挙げられる。
　また、コア９の側鎖（Ｒ９）とコア１の側鎖（Ｒ１）とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、D-(Me)Algly、(Me)Ser(Al)またはD-AlglyのＲ９に対応する位置の基と、コア１の側鎖（Ｒ１）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ１０として好ましくは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルである。
　Ｒ１０として、具体的には、メチル、イソプロピル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル、ｔ－ブチル、ペンタン－３－イル、２，２－ジフルオロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ｎ－プロポキシメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，２－ジメチルプロピル、シクロブチルメチル、またはシクロプロピルメチルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１０は、Ｐ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、およびＰ１０が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成することができる。この場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１０は、Ｑ１０、並びにＲ１０およびＱ１０これらが結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成することができる。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、Ｐ１０は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。Ｐ１０として好ましくは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、より好ましくは水素、メチル、またはエチルである。
　ある態様において、Ｑ１０は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素またはメチルである。
　コア１０のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGly(cPent)、MeNva(3-Et)、MeLeu、MeVal、MeIle、MeChg、MeTle、MeAbu(4-F2)、MeaIle、MeAbu(4-F3)、MeGly(cBu)、Gly(cPent)、EtGly(cPent)、Leu、MeAla(tBu)、MeAla(cBu)、MeAla(cPr)が挙げられる。
　ある態様において、式（１）において、Ｌ１１は、単結合であるか、または－ＣＨＭ１１－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、もしくは－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－であり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２である。Ｍ１１は、Ｒ１１およびＭ１１が３～８員脂環式環を形成する場合を除き、水素である。Ｌ１１は－ＣＨ２－、または－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－であることが好ましい。
　Ｌ１１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－である場合、この基として具体的には、たとえば、－ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２－、－ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。
　Ｌ１１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－である場合、この基として具体的には、たとえば、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。
　Ｌ１１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－である場合、この基として具体的には、たとえば、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２－、－ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２－などが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１１はＲ２と一緒になって、二価の基を形成する。この基の詳細は前述のとおりである。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、またはアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアミノ、または４～８員環状アミノである）、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、４～７員ヘテロシクリル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ１１は、Ｃ１～Ｃ６アルキル；ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル；Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアミノカルボニル；Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル；１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、または４～７員ヘテロシクリルによって置換されていてもよい環状アミノカルボニル；またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであることが好ましい。
　この態様において、Ｒ１１として具体的には、メチル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－アリル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－プロピル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－ブテニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－ペンテニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－ヘキセニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、Ｎ－メトキシエチル－Ｎ－メチルアミノカルボニル、アゼチジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニル、３，３－ジメチルピロリジニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、４－メチルピペリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、モルホリノカルボニル、オキサゾリジン－３－イルカルボニル、１－（オキセタン－３－イル）－ピペラジン－４－イルカルボニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルカルボニル、シクロプロピル、または２－メチルプロピルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１１は、は１～４のアミノ酸残基を含むペプチド鎖である。この場合、該ペプチド鎖を構成する１～４個のアミノ酸残基は、天然アミノ酸残基でも、非天然アミノ酸残基でもよく、同一でも異なっていてもよい。
　コア１１のＬ１１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍまたは、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－である場合、Ｒ１１は、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）であることが好ましい。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１１は、Ｐ１１、Ｒ１１が結合している炭素原子、およびＰ１１が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成することができる。この場合、４～７員飽和複素環としてアゼチジン環、ピロリジン環、ピペリジン環、ピペラジン環、モルホリン環が好ましい。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１１は、Ｑ１１、並びにＲ１１およびＱ１１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成することができる。この場合、３～８員脂環式環として、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましく、４～７員飽和複素環として、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環が好ましい。
　ある態様において、式（１）中、Ｒ１１は、Ｍ１１、Ｒ１１が結合している炭素原子、およびＭ１１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成することができる。この場合、３～８員脂環式環として、シクロペンタン環、シクロヘキサン環が好ましい。
　ある態様において、式（１）中、Ｍ１１は水素である。
　ある態様において、Ｐ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　Ｐ１１として好ましくは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルである。このようなＰ１１として具体的には、たとえば、水素、メチル、エチル、ｎ－プロピル、２－シクロブチルエチル、２－シクロペンチルエチル、またはフェネチルなどが挙げられる。
　ある態様において、Ｑ１１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　ある態様において、Ｒ１１は－ＣＯＮＲ１１ＡＲ１１Ｂであることが好ましく、ここでＲ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、それぞれ独立して、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはメチル）であるか、あるいはＲ１１ＡおよびＲ１１Ｂは、それらが結合している窒素原子と一緒になって４～８員飽和複素環を形成する。該４～８員飽和複素環は、１つまたは複数のハロゲン（好ましくはフッ素）、１または複数のオキソ、１または複数のＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル）、および４～７員ヘテロシクリル（好ましくはオキセタン－３－イル）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　コア１１の側鎖（Ｒ１１）とコア２の側鎖（Ｒ２）とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア１１のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeAsp-MeNAllyl、MeAsp-MeNButenyl、MeAsp-MeNPentenyl、MeAsp-MeNHexenyl、MeAsp-MeNEt、MeAsp-NMe2、MeAsp-mor、D-3-MeAbu、MeAsp-pyrro、MeAsp-aze、MeAsp-MeNnPr、MeAsp-MeNEtOMe、MeAsp-mor(35-bicyc)、MeAsp-NEt2、MeAsp-pip、D-MeAsp-NMe2、MeAsp-mor(35-diMe)、EtAsp-NMe2、D-3-Abu、D-Pro-(C#CH2)、Asp-NMe2、MeAsp-mor(26-bicyc)、cPentEtAsp-NMe2、cPentEtAsp-mor、EtAsp-mor、PhenethylAsp-mor、cBuEtAsp-mor、nPrAsp-mor、PhenethylAsp-NMe2、cBuEtAsp-NMe2、nPrAsp-NMe2、Asp-mor、MeAsp-pyrro(3-Me2)、MeAsp-pip(4-Me)、MeAsp-piz(oxe)、MeAsp-oxz、MeGly(cPr)、nPrLeuが挙げられる。
　また、コア１１の側鎖（Ｒ１１）とコア２の側鎖（Ｒ２）とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基、好ましくは、MeAsp-MeNAllyl、MeAsp-MeNButenyl、MeAsp-MeNPentenylまたはMeAsp-MeNHexenylのＲ１１に対応する位置の基と、コア２の側鎖（Ｒ２）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　Ｌ１１が、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍまたは、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－である場合、コア１１のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeCys(AcOH)-NMe2が挙げられる。
　ある態様において、式（１）中、Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つは水素ではない。
　ある態様において、式（１）中、Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも３つ、少なくとも４つ、少なくとも５つ、または少なくとも６つがＣ１～Ｃ６アルキルであることが好ましく、該Ｃ１～Ｃ６アルキルとしては、メチルまたはエチルが好ましい。
　ある態様において、本発明は前記式（１）において、式中の－ＣＯ－Ｌ１－または－ＣＯ－Ｌ１１－の一方が、－（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、または－（ＣＨ２）ｎ＋３Ｓ（ＣＨ２）ｍ－に置き換えられた化合物であることができ、ｎは１、２、または３であり、ｍは１、または２である。－Ｓ－は酸化されて－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－となっていてもよい。ここで、－ＣＯ－Ｌ１－が－（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、または－（ＣＨ２）ｎ＋３Ｓ（ＣＨ２）ｍ－に置き換えられた場合、Ｌ１１は単結合であり、また－ＣＯ－Ｌ１１－が－（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、または－（ＣＨ２）ｎ＋３Ｓ（ＣＨ２）ｍ－に置き換えられた場合、Ｌ１は単結合である。式（１）中のＬ１およびＬ１１以外の基は、前述のとおりである。
　ある態様において、本発明は前記式（１）をさらに特定した下記式（１Ａ）で表される環状化合物であることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000042
　式（１Ａ）中の各基の定義は、式（１）の各基の定義と同義である。
　ある態様において、本発明は前記式（１）をさらに特定した下記式（３）で表される環状化合物であることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000043
　式（３）中の各基の定義は、式（１）の各基の定義と同義である。
　ある態様において、本発明は前記式（１）をさらに特定した下記式（４）で表される環状化合物であることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000044
　式（４）中のＲ１～Ｒ１１、Ｐ１～Ｐ１１、Ｑ７、およびＱ９は、前記式（２）におけるＲ１～Ｒ１１、Ｐ１～Ｐ１１、Ｑ７、およびＱ９とそれぞれ同義であり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２である。また、式（４）中の－Ｓ－は酸化されて－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－となっていてもよい。
　ある態様において、本発明は前記式（１）をさらに特定した下記式（５）で表される環状化合物であることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000045
　式（５）中のＲ１～Ｒ１１、Ｐ１～Ｐ１１、Ｑ７、およびＱ９は、前記式（２）におけるＲ１～Ｒ１１、Ｐ１～Ｐ１１、Ｑ７、およびＱ９とそれぞれ同義であり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２である。また、式（５）中の－Ｓ－は酸化されて－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－となっていてもよい。
　ある態様において、本発明は、前記式（１）中の－ＣＯ－Ｌ１－が－（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、または－（ＣＨ２）ｎ＋３Ｓ（ＣＨ２）ｍ－で置き換えられ、かつＬ１１は単結合である、下記式（６）であることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000046
　式（６）中のＲ１～Ｒ１１、Ｐ１～Ｐ１１、Ｑ７、およびＱ９は、前記式（２）におけるＲ１～Ｒ１１、Ｐ１～Ｐ１１、Ｑ７、およびＱ９とそれぞれ同義であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000047
は単結合、二重結合、または三重結合を表し、ｎは１、２、または３であり、ｍは１、または２である。また、式（６）中の－Ｓ－は酸化されて－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－となっていてもよい。
　ある態様において、本発明は、前記式（１）中の－ＣＯ－Ｌ１１－が－（ＣＨ２）ｎＣ≡ＣＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｓ（ＣＨ２）ｍ－、または－（ＣＨ２）ｎ＋３Ｓ（ＣＨ２）ｍ－で置き換えられ、かつＬ１は単結合である、下記式（７）であることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
　式（７）中のＲ１～Ｒ１１、Ｐ１～Ｐ１１、Ｑ７、およびＱ９は、前記式（２）におけるＲ１～Ｒ１１、Ｐ１～Ｐ１１、Ｑ７、およびＱ９とそれぞれ同義であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000049
は単結合、二重結合、または三重結合を表し、ｎは１、２、または３であり、ｍは１、または２である。また、式（７）中の－Ｓ－は酸化されて－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－となっていてもよい。
　ある態様において、本発明は下記式（８）で表される環状化合物であることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000050
　式（８）中のＲ２～Ｒ１１、Ｐ２～Ｐ１１、Ｑ７、およびＱ９は、前記式（１）におけるＲ２～Ｒ１１、Ｐ２～Ｐ１１、Ｑ７、およびＱ９とそれぞれ同義であり、ｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２である。また、式（８）中の－Ｓ－は酸化されて－Ｓ（Ｏ）－または－Ｓ（Ｏ）２－となっていてもよい。
　本発明の環状化合物として具体的には、表３８に記載のものが挙げられ、これらのうちでは以下に列挙するものが好ましい。なお、以下に列挙された化合物に付与された番号は、表３８に記載の化合物に付された番号に対応する。
PP0824: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP0825: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-イソブチル-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(モルホリン-4-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP0978: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-エチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP0983: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-N,N,4,19,22,26,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1086: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロヘキシル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1087: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-20,30-ビス[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1089: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-20-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1090: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP1091: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-23-(アゼチジン-1-カルボニル)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP1097: (2S,8S,12R,14S,20S,26R,30S,33S,39S,41Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-30-エチル-4,19,29,35,38-ペンタメチル-33-[(1S)-1-メチルプロピル]-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,29,32,35,38-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.010,14.022,26]ペンタテトラコンタ-41-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,28,31,34,37,45-ウンデカオン、
PP1103: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12,12-ジフルオロ-N,N,4,19,22,26,27,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1104: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,27,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP1105: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP1107: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1108: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,27,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1109: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソプロピル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1110: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1111: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1112: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロペンチルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1113: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-(メトキシメチル)-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1114: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-アリル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1115: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロパ-2-イニル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1116: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ベンジル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1117: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-(2,2-ジメチルプロピル)-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1118: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-(シクロブチルメチル)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1119: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27R,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-(メチルスルファニルメチル)-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1120: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(2,2-ジフルオロエチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1121: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(3,3-ジフルオロプロピル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1122: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-[3-(ジメチルアミノ)-3-オキソ-プロピル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1123: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-(2-チエニルメチル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1124: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-(2,2,2-トリフルオロエチル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1125: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-(シクロヘキシルメチル)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1126: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-[(3-フルオロフェニル)メチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1127: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-[(3-クロロフェニル)メチル]-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1128: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-エチル-12-メトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1129: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-エチル-12,12-ジフルオロ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1130: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-エチル-12-メトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1131: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-エチル-12-フルオロ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1132: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-エチル-12-フルオロ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1133: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-エチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-12-(トリフルオロメチル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1134: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-エチル-N,N,4,12,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1135: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-エチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1136: (2S,8S,15S,21S,24S,28S,31S,37S,39Z)-21-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-28-エチル-N,N,4,20,23,27,33,36-オクタメチル-31-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,16,19,22,26,29,32,35,43-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,17,20,23,27,30,33,36-ウンデカザトリシクロ[35.5.1.010,15]トリテトラコンタ-39-エン-18,1'-シクロブタン]-24-カルボキサミド、
PP1137: (2S,8S,15R,21S,24S,28S,31S,37S,39Z)-21-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-28-エチル-N,N,4,20,23,27,33,36-オクタメチル-31-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,16,19,22,26,29,32,35,43-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[13-チア-1,4,7,10,17,20,23,27,30,33,36-ウンデカザトリシクロ[35.5.1.010,15]トリテトラコンタ-39-エン-18,1'-シクロブタン]-24-カルボキサミド、
PP1140: (2S,8S,11S,17S,20S,24S,27S,33S,35Z)-17-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-24-エチル-N,N,4,11,16,19,23,29,32-ノナメチル-27-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,12,15,18,22,25,28,31,39-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,13,16,19,23,26,29,32-ウンデカザビシクロ[31.5.1]ノナトリアコンタ-35-エン-14,1'-シクロブタン]-20-カルボキサミド、
PP1199: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-20-(1-エチルプロピル)-N,N,4,19,22,26,27,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1242: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-ヘキシル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1243: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-エチル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1244: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1245: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-イソブチル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1246: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-ヘキシル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1247: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1248: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロペンチルメチル)-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1253: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1266: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-(エトキシメチル)-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1267: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-(2,2,2-トリフルオロエトキシメチル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1268: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロポキシメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1269: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-30-シクロブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1271: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,27,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1272: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1273: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-エチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP1274: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-1',1'-ジフルオロ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,3'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1275: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1276: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP1278: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,3'-オキセタン]-23-カルボキサミド、
PP1281: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-8-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-エチル-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(モルホリン-4-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP1295: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP1296: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP1297: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,19,22,26,27,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP1298: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(2,2-ジフルオロエチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP1299: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP1300: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N-エチル-27-イソブチル-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1301: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N-エチル-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1302: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N-エチル-N,4,19,22,26,27,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1303: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(2,2-ジフルオロエチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N-エチル-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1304: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N-エチル-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1305: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,27-トリエチル-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1307: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N-ジエチル-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1308: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N-ジエチル-4,19,22,26,27,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1310: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N-ジエチル-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1316: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-N-(2-メトキシエチル)-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1317: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N-(2-メトキシエチル)-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1318: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1319: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N,4,19,22,26,27,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1320: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(2,2-ジフルオロエチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1321: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-エチル-N-(2-メトキシエチル)-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1324: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-27-イソブチル-N-(2-メトキシエチル)-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1327: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-12-エトキシ-N-(2-メトキシエチル)-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1331: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N-(2-メトキシエチル)-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1387: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-N-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1388: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-N-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1389: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-N,27-ジプロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1392: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1395: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-(プロポキシメチル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1396: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP1397: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-ブチル-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP1398: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-(プロポキシメチル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1400: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-(プロポキシメチル)-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1406: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1407: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1411: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロペンチルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1414: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1423: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-(シクロブチルメチル)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP1443: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-(シクロヘキシルメチル)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP1447: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1448: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-エチル-12,12-ジフルオロ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1449: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27R,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-(メチルスルファニルメチル)-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1450: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1451: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-エチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-12-(トリフルオロメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1452: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1453: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1454: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-アリル-20-シクロペンチル-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1455: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-(シクロブチルメチル)-20-シクロペンチル-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1456: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,27,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP1457: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-エチル-N,N,4,12,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1462: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-(シクロヘキシルメチル)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-エチル-12,12-ジフルオロ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1463: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27R,30S,36S,38Z)-2-(シクロヘキシルメチル)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-(メチルスルファニルメチル)-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1466: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-(シクロヘキシルメチル)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-エチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1467: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-(シクロヘキシルメチル)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1468: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-27-アリル-2-(シクロヘキシルメチル)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1472: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-2-(シクロヘキシルメチル)-20-シクロペンチル-27-(シクロペンチルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1488: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-2-[(4-フルオロフェニル)メチル]-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1497: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-フルオロ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1498: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-12-(トリフルオロメチル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1499: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,12,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1500: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12,12-ジフルオロ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1501: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-フルオロ-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1503: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-フルオロ-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP1505: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロペンチルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-12-(トリフルオロメチル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1510: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,12,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP1511: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,12,19,22,26,32,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP1512: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12,12-ジフルオロ-4,19,22,26,32,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP1513: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12,12-ジフルオロ-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP1529: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-2-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1531: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロペンチルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-2-[(4-フルオロフェニル)メチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1533: (2S,8S,13S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-13-(2,2-ジフルオロエトキシ)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1534: (2S,8S,13S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-13-(2,2-ジフルオロエトキシ)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1537: (2S,8S,12S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N-エチル-N,4,12,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1538: (2S,8S,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-27-(シクロプロピルメチル)-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N-エチル-12,12-ジフルオロ-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1553: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-2-[(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)メチル]-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,27-ジエチル-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1574: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N-エチル-27-イソブチル-N,4,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド、
PP1650: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1. 010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP1827: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-シクロペンチル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-N-エチル-N,3,18,21,25,31,34-ヘプタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオキソ-スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-22-カルボキサミド、
PP1830: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-N-エチル-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-ノナメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオキソ-スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-22-カルボキサミド、
PP2093: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-N,N,3',3',4,19,22,26,35-ノナメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP2260: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-N-エチル-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-ノナメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオキソ-スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53)-テトラエン-16,1'-シクロブタン]-22-カルボキサミド、
PP2316: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP2320: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロピル-38-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド、
PP2328: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,4,16,19,22,26,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP2574: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-シクロペンチル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、
PP2576: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-19-(1-エチルプロピル)-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、
PP2583: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-19-シクロペンチル-31-シクロプロピル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-3,3',3',18,21,25,34-ヘプタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、
PP2687: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-2-[(4-エチルフェニル)メチル]-27-イソブチル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP2691: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-2-[(4-シクロプロピルフェニル)メチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,3',3',4,19,22,26,32,35-デカメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-23-カルボキサミド、
PP2957: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-31-シクロプロピル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-19-(1-エチルプロピル)-3,18,21,25,34-ペンタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、
PP3033: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-3,18,21,25,31,34-ヘキサメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピペリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53)-テトラエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオン、
PP3034: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53)-テトラエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオン、
PP3036: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピペリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52)-テトラエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、
PP3037: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52)-テトラエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、
PP3047: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47E)-7-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-11-エトキシ-19-(1-エチルプロピル)-3,18,21,25,31,34-ヘキサメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオン、
PP3093: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピペリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.9.243,46.135,41.09,13]トリペンタコンタ-37,43(52),44,46(51)-テトラエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-ウンデカオン、
PP3094: (1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z)-19-シクロペンチル-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-11-プロポキシ-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.9.243,46.135,41.09,13]トリペンタコンタ-37,43(52),44,46(51)-テトラエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,53-ウンデカオン、
PP3095: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3096: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3097: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3098: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)-23-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3099: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-17-(ピペリジン-1-カルボニル)-13-プロピル-38-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、
PP3100: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-17-(ピペリジン-1-カルボニル)-13-プロピル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、
PP3101: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-13-プロピル-17-(ピロリジン-1-カルボニル)-38-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、
PP3102: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-13-プロピル-38-(p-トリルメチル)-17-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、
PP3103: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3104: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3105: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3106: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-12-エトキシ-8-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)-23-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3110: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3111: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3112: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3113: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-32-シクロプロピル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,35-ヘキサメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)-23-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3114: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-32-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-28-エトキシ-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-17-(ピペリジン-1-カルボニル)-13-プロピル-38-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、
PP3115: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-32-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-28-エトキシ-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-17-(ピペリジン-1-カルボニル)-13-プロピル-38-(p-トリルメチル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、
PP3116: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-32-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-28-エトキシ-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-13-プロピル-17-(ピロリジン-1-カルボニル)-38-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、
PP3117: (1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-32-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-28-エトキシ-2,14,18,21,24,36-ヘキサメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-13-プロピル-38-(p-トリルメチル)-17-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオン、
PP3118: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3119: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-23-(ピペリジン-1-カルボニル)-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3120: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-23-(ピロリジン-1-カルボニル)-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
PP3121: (2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-4,16,19,22,26,32,35-ヘプタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-プロピル-2-(p-トリルメチル)-23-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロブタン]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオン、
(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-シクロペンチル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-N-エチル-N,3,18,21,25,31,34-ヘプタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオキソ-スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-22-カルボキサミド、
(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-シクロペンチル-11-エトキシ-N-エチル-7-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,3,3',3',18,21,25,31,34-ノナメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオキソ-スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-22-カルボキサミド、
(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-シクロペンチル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、
(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-19-(1-エチルプロピル)-3,3',3',18,21,25,31,34-オクタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、
(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-19-シクロペンチル-31-シクロプロピル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-3,3',3',18,21,25,34-ヘプタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、
(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-31-シクロプロピル-7-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-11-エトキシ-19-(1-エチルプロピル)-3,18,21,25,34-ペンタメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.10.243,46.135,41.09,13]テトラペンタコンタ-37,43(53),44,46(52),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,54-ウンデカオン、
(1S,7S,11R,13S,19S,22S,26S,29S,35S,37Z,47Z)-7-[2-(3,4-ジクロロフェニル)エチル]-11-エトキシ-19-(1-エチルプロピル)-3,18,21,25,31,34-ヘキサメチル-29-[(1S)-1-メチルプロピル]-22-(ピロリジン-1-カルボニル)スピロ[3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,41-ウンデカザペンタシクロ[24.15.11.243,46.135,41.09,13]ペンタペンタコンタ-37,43(54),44,46(53),47-ペンタエン-16,1'-シクロブタン]-2,5,8,14,17,20,24,27,30,33,55-ウンデカオン。
　ある態様において、本発明の環状化合物は、ＫＲＡＳへの高い選択性を有する。また、ある態様において、本発明の環状化合物は、ＫＲＡＳを選択的に阻害する。特定の理論によって拘束されるものではないが、Ｒ４とＰ５が一緒になって形成する二価の基がＫＲＡＳのＨｉｓ９５と相互作用することによって、ＫＲＡＳへの高い選択性を実現することができる。ＲＡＳタンパク質には、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳの３種類のアイソタイプが存在することが知られているところ、Ｈｉｓ９５はＫＲＡＳのみに存在している。従って、ＫＲＡＳのＨｉｓ９５と特異的に相互作用する化合物は、ＮＲＡＳおよび／またはＨＲＡＳに対して高い選択的を伴ってＫＲＡＳを阻害し得る。
　本発明においてＮＲＡＳ、ＨＲＡＳおよびＫＲＡＳの由来は特に限定されず、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、犬、猫、牛、馬、豚、ヤギ、アカケザル、カニクイザル、チンパンジー、鶏等様々な動物由来のものが包含され得るが、ヒト由来のＨＲＡＳ、ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳが好ましい。ヒト由来のＮＲＡＳのアミノ酸配列を配列番号：４に、ヒト由来のＨＲＡＳのアミノ酸配列を配列番号：５に、ヒト由来のＫＲＡＳのアミノ酸配列を配列番号：６に示す。
　ある態様において、Ｒ４とＰ５が一緒になって形成する二価の基が、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000051
で表される場合、式中のＹ１３およびＹ１５がＫＲＡＳのＨｉｓ９５と相互作用することができる。
　ある態様において、本発明の環状化合物は、ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性および／またはＨＲＡＳ阻害活性に対して３倍以上である。ある態様において、本発明の環状化合物は、ＫＲＡＳに対する結合活性が、ＮＲＡＳに対する結合活性および／またはＨＲＡＳに対する結合活性に対して３倍以上である。
　ある態様において、本発明の環状化合物は、ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性および／またはＨＲＡＳ阻害活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上である。ある態様において、本発明の環状化合物は、ＫＲＡＳに対する結合活性が、ＮＲＡＳに対する結合活性および／またはＨＲＡＳに対する結合活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上である。
　本発明において、ＮＲＡＳ阻害活性および／またはＨＲＡＳ阻害活性に対するＫＲＡＳ阻害活性は、本発明の環状化合物のＮＲＡＳ阻害活性および／またはＨＲＡＳ阻害活性と、本発明の環状化合物のＫＲＡＳ阻害活性の比から求めることができる。一例として、当該比を〔本発明の環状化合物のＮＲＡＳおよび／またはＨＲＡＳに対するＩＣ５０値〕を〔本発明の環状化合物のＫＲＡＳに対するＩＣ５０値〕で割った値として定義する場合には、その値が大きい場合に、ＮＲＡＳ阻害活性および／またはＨＲＡＳ阻害活性に対するＫＲＡＳ阻害活性が大きい、すなわち、本発明の環状化合物によるＫＲＡＳの選択的な阻害活性が大きいことを意味し、逆にその値が小さい場合に、ＮＲＡＳ阻害活性および／またはＨＲＡＳ阻害活性に対するＫＲＡＳ阻害活性が小さい、すなわち、本発明の環状化合物によるＫＲＡＳの選択的な阻害活性が小さいことを意味する。
　また本発明において、ＮＲＡＳへの結合活性および／またはＨＲＡＳへの結合活性に対する、ＫＲＡＳに対する結合活性は、本発明の環状化合物のＮＲＡＳへの結合活性および／またはＨＲＡＳへの結合活性と、本発明の環状化合物のＫＲＡＳへの結合活性の比から求めることができる。一例として、当該比を〔ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳに対するＫＤ値〕を〔ＫＲＡＳに対するＫＤ〕で割った値として定義する場合には、その値が大きい場合に、ＮＲＡＳへの結合活性および／またはＨＲＡＳへの結合活性に対するＫＲＡＳへの結合活性が大きい、すなわち、ＮＲＡＳおよび／またはＨＲＡＳに対するＫＲＡＳへの結合選択性が大きいことを意味し、逆にその値が小さい場合に、ＮＲＡＳへの結合活性および／またはＨＲＡＳへの結合活性に対するＫＲＡＳへの結合活性が小さい、すなわち、ＮＲＡＳおよび／またはＨＲＡＳに対するＫＲＡＳへの結合選択性が小さいことを意味する。
　ある態様において、本発明は、下記式（２）で表されるオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000052
　式（２）で表されるオリゴペプチド化合物は、３個のアミノ酸残基が連結した部分構造を含む。本明細書においては、式中のＰ１２、Ｑ１２、およびＲ１２を有するアミノ酸残基をコア１２のアミノ酸残基、Ｐ１３、Ｑ１３、およびＲ１３を有するアミノ酸残基をコア１３のアミノ酸残基、Ｐ１４、Ｑ１４、およびＲ１４を有するアミノ酸残基をコア１４のアミノ酸残基とそれぞれ称することがある。
　ある態様において、本発明のオリゴペプチド化合物は、固相合成法を利用した式（１）で表される環状化合物の製造に用いることができる。この場合、オリゴペプチド化合物のＮ末端は、Ｆｍｏｃ基などの固相合成法で汎用される保護基で保護されていることが好ましい。
　別の態様において、本発明のオリゴペプチド化合物は、選択的なＫＲＡＳ阻害作用を有する化合物であることができる。
　ある態様において、式（２）中、Ａ１は、水素、アミノ基の保護基、任意のアミノ酸残基、または任意のペプチド残基である。
　Ａ１がアミノ基の保護基である場合、該保護基として、カルバメート型の保護基、アミド型の保護基、アリールスルホンアミド型の保護基、アルキルアミン型の保護基、イミド型の保護基などが挙げられる。アミノ基の保護基として具体的には、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、トリフルオロアセチル、ペンタフルオロプロピオニル、フタロイル、トシル、２－ニトロベンゼンスルホニル、４－ニトロベンゼンスルホニル、および２，４－ジニトロベンゼンスルホニルなどが例示され、これらのうちではＦｍｏｃが好ましい。
　Ａ１がアミノ酸残基である場合、該アミノ酸残基は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であることができる。
　Ａ１がペプチド残基である場合、該ペプチド残基は、任意の種類および数の天然および／または非天然アミノ酸残基によって構成される。ペプチド残基を構成するアミノ酸残基の数として好ましくは２～１３であり、より好ましくは２～９である。
　ある態様において、式（２）中、Ａ２は、ヒドロキシ、－Ｏ－カルボキシル基の保護基、固相合成用樹脂に担持されていてもよい任意のアミノ酸残基、固相合成用樹脂に担持されていてもよい任意のペプチド残基、または固相合成用樹脂である。
　Ａ２が－Ｏ－カルボキシル基の保護基である場合、該保護基として、アルキルエステル型の保護基、ベンジルエステル型の保護基、置換されたアルキルエステル型の保護基などが挙げられる。カルボキシル基の保護基として具体的には、メチル、エチル、ｔ－Ｂｕ、ベンジル、トリチル、クミル、メトキシトリチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２，２，２－トリクロロエチル、およびアリルなどが例示される。
　Ａ２がアミノ酸残基である場合、該アミノ酸残基は、任意の天然または非天然アミノ酸残基であることができる。
　Ａ２がペプチド残基である場合、該ペプチド残基は、任意の種類および数の天然および／または非天然アミノ酸残基によって構成される。ペプチド残基を構成するアミノ酸残基の数として好ましくは２～１３であり、より好ましくは２～９である。
　Ａ２がアミノ酸残基、またはペプチド残基である場合、該アミノ酸残基または該ペプチド残基は、固相合成用樹脂に担持されていてもよい。ペプチド残基が固相合成用樹脂に担持されている場合、該ペプチド残基はＣ末端のアミノ酸残基を介して該樹脂に担持されていても、それ以外の任意の位置のアミノ酸残基で該樹脂に担持されていてもよい。固相合成用樹脂として具体的には、ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、またはＳＡＳＲＩＮ樹脂などが挙げられ、これらのうちではＣＴＣ樹脂が好ましい。
　ある態様において、Ａ１およびＡ２が、アミノ酸残基、および／またはペプチド残基である場合、Ａ１およびＡ２は連結され得る。Ａ１およびＡ２が連結して形成されるペプチド残基は、任意の数および種類の天然および／または非天然アミノ酸残基を含むことができる。該ペプチド残基は、膜透過性や代謝安定性の観点から、５～１５個のアミノ酸残基からなることが好ましく、７個または８個のアミノ酸残基からなることがより好ましい。本発明の環状化合物が１１個のアミノ酸残基からなる場合、Ａ１は３個のアミノ酸残基からなることが好ましく、Ａ２は５個のアミノ酸残基からなることが好ましい。
　Ａ１および／またはＡ２が、アミノ酸残基および／またはペプチド残基である場合、あるいはＡ１およびＡ２が連結してペプチド残基を形成する場合、該アミノ酸残基、あるいはペプチド残基を構成するアミノ酸残基として具体的には、Ala、Tyr、Phe、Gly、Pro、Ser、Val、Leu、Asp、Ile、Cha、Pra、Hph、Abu、Hyp、Nva、Nle、Aze、Mor、Tmo、Pic、Aib、Athpc、AoxeC、Algyl、Hex、PrC、Chg、Tleや、これらのＮ－置換体（例えば、Ｎ－アルキル体、好ましくはＮ－メチル体）、これらの側鎖改変体、またはこれらのその他の誘導体が挙げられる。アミノ酸残基の側鎖改変体として具体的には、側鎖に含まれる任意の水素原子が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、およびシクロアルキル基からなる群より選択される基によって置き換えられたものが挙げられ、これらの基にはハロゲン原子、Ｏ原子、Ｓ原子、Ｎ原子、Ｂ原子、Ｓｉ原子、又はＰ原子を含む任意の置換基がさらに付与されていてもよい。
　ある態様において、式（２）中、Ｒ１２およびＰ１３は一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、３～７員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＦ－、－ＮＲＦ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成する。該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよい。また、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。該二価の基が、－ＣＯ－ＮＲＦ－、または－ＮＲＦ－ＣＯ－を含む場合、ＲＦは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは、水素またはメチルである。
　Ｒ１２とＰ１３が一緒になって形成される二価の基は、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－＃、＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレンーＣ３～Ｃ８シクロアルキレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＣＯ－ＮＲＦ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＮＲＦ－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、または＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－３～７員ヘテロシクリレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃であり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。＊は、Ｒ１２が結合している炭素原子との結合点を意味し、＃は、Ｐ１３が結合している窒素原子との結合点を意味する。さらに、Ｒ１２とＰ１３が一緒になって形成される二価の基は、好ましくは、＊－Ｃ４～Ｃ５アルキレン－＃、または＊－Ｃ４～Ｃ５アルケニレン－＃であり、さらに好ましくは＊－Ｃ４～Ｃ５アルケニレン－＃である。
　ある態様において、式（２）で表されるオリゴペプチド化合物中の部分構造 ＊－ＣＲ１２Ｑ１２－ＣＯ－ＮＰ１３－＊は、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000053
で表すことができ、式中：
　Ｙ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であり、
　Ｙ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であり、
　Ｙ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であるか、または
　Ｙ１３は、Ｙ１５と一緒になってＣ３～Ｃ８アルキレンまたは－Ｏ－、好ましくはメチレンまたは－Ｏ－を形成し、
　Ｙ１４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素であり、
　Ｙ１５は、Ｙ１３およびＹ１５がＣ３～Ｃ８アルキレンまたは－Ｏ－を形成する場合を除き、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲン、好ましくは水素、メチル、またはフッ素であり、
　Ｙ１６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　Ｙ１７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　Ｙ１８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　ＲＦは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキル、好ましくは水素またはメチルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、または２であり、
　＊は、隣接する原子との結合点を意味する。
　部分構造：＊－ＣＲ１２Ｑ１２－ＣＯ－ＮＰ１３－＊は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000055
であることが好ましい。
　さらに、好ましくは、前記部分構造：＊－ＣＲ１２Ｑ１２－ＣＯ－ＮＰ１３－＊は、下記式： 
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000056
で表される構造であることが望ましい。
　ある態様において、式（２）中、Ｐ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。
　ある態様において、式（２）中、Ｑ１２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　ある態様において、式（２）中、Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい。
　この態様において、Ｒ１３が、Ｃ２～Ｃ６アルキニル；Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル；ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル；またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであることが好ましい。
　この態様において、Ｒ１３として具体的には、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－フルオロベンジル、４－メチルベンジル、４－フルオロ－２－メチルベンジル、４－ブロモベンジル、４－ヨードベンジル、アリルオキシカルボニルメチル、シクロヘキシルメチル、４，４－ジフルオロシクロヘキシルメチル、シクロブトキシメチル、３－メチルブトキシメチル、４－ビニルベンジル、４－クロロ－２－フルオロベンジル、４－（ジフルオロメチル）ベンジル、４－（トリフルオロメチル）ベンジル、４－エチルベンジル、２－フルオロ－４－メチルベンジル、３－フルオロ－４－メチルベンジル、４－（１，１－ジフルオロエチル）ベンジル、４－シクロプロピルベンジル、４－イソプロピルベンジル、４－メトキシベンジル、４－アセチルベンジル、または１，１－ジフルオロインダン－５－イルメチルなどが挙げられる。
　ある態様において、式（２）中、Ｑ１３は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　ある態様において、式（２）中、Ｒ１４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　ある態様において、式（２）中、Ｐ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくはメチルである。
　ある態様において、式（２）中、Ｑ１４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、好ましくは水素である。
　ある態様において、式（２）で表されるオリゴペプチド化合物として、好ましくは下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000057
で表されるオリゴペプチド化合物であり、式中、
　Ａ１およびＡ２は、式（２）のＡ１およびＡ２と同義であり、
　点線は、単結合または二重結合であり、
　Ｙ１３およびＹ１５は、独立して、水素、メチルまたはハロゲンであるか、または
　Ｙ１３およびＹ１５は一緒になって－ＣＨ２－を形成し、
　Ｒ１３は、Ｃ２～Ｃ４アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ２アルキル；１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ２アルキル；Ｆ、Ｉ、メチル、エチル、およびＣ１～Ｃ２フルオロアルキルからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよいベンジルまたはフェネチルであり、
　ｎは、０、１、または２であり、
　ｍは、０、１、または２である。
　コア１２の側鎖（Ｒ１２）とコア１３のＮ置換基（Ｐ１３）、あるいはコア１２のＮ置換基（Ｐ１２）とコア１３のＮ置換基（Ｐ１３）とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア１２のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeAhxe(2)、MeAlgly、MeMethaglyが挙げられる。
　また、コア１２の側鎖（Ｒ１２）とコア１３のＮ置換基（Ｐ１３）、あるいはコア１２のＮ置換基（Ｐ１２）とコア１３のＮ置換基（Ｐ１３）とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基のＲ１２またはＰ１２に対応する位置の基と、コア１３のＮ置換基（Ｐ１３）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　コア１３のＮ置換基（Ｐ１３）とコア１２の側鎖（Ｒ１２）またはＮ置換基（Ｐ１２）とが一緒になって二価の基を形成する場合を除き、コア１３のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、AllylPhe(4-CF3)、ButenylAsp(OAl)、ButenylCha、ButenylCha(4-F2)、ButenylPhe(4-I)、ButenylPhe(4-CF3)、ButenylPhe(4-F)、ButenylPhe(4-F-2-Me)、ButenylPhe(4-Me)、MethaPhe(4-CF3)が挙げられる。
　また、コア１３のＮ置換基（Ｐ１３）とコア１２の側鎖（Ｒ１２）またはＮ置換基（Ｐ１２）とが一緒になって二価の基を形成する場合、上に列挙されたアミノ酸残基のＰ１３に対応する位置の基と、コア１２の側鎖（Ｒ１２）またはＮ置換基（Ｐ１２）に対応する位置の基とが、例えば、後の「一般製法」の項に記載の手法を用いて連結され得る。
　コア１４のアミノ酸残基として具体的には、たとえば、MeGlyが挙げられる。
　本発明の式（２）で表されるオリゴペプチド化合物が、Fmoc保護トリペプチドである場合、該トリペプチドとして具体的には、表９に記載の化合物(tp001)～(tp021)より選択される化合物が挙げられる。
tp001: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソアゼパン－１－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp002: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソアゾカン－１－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp003: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソアゾカン－１－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp004: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソアゾカン－１－イル）－４－（アリルオキシ）－４－オキソブタノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp005: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp006: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ，Ｚ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp007: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ，Ｚ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－イル）－３－（ｐ－トリル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp008: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ，Ｚ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－イル）－３－（４－フルオロフェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp009: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ，Ｚ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－イル）－３－（４－フルオロ－２－メチルフェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp010: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ，Ｚ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－イル）－３－シクロヘキシルプロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp011: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ，Ｚ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－イル）－３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp012: N-((S)-2-((S,Z)-3-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)-2-オキソ-3,4,7,8-テトラヒドロアゾシン-1(2H)-イル)-3-(4-ヨードフェニル)プロパノイル)-N-メチルグリシン、
tp013: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ，Ｚ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－３，４，５，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp014: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（１Ｒ，５Ｓ，７Ｒ）－５－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－４－オキソ－３－アザビシクロ［５．１．０］オクタン－３－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp015: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－６－メチル－２－オキソ－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp016: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（３Ｓ，６Ｒ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－６－メチル－２－オキソアゼパン－１－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp017: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（３Ｓ，５Ｒ，６Ｒ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－５，６－ジメチル－２－オキソアゼパン－１－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp018: Ｎ－（（２Ｓ）－２－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－５，６－ジメチル－２－オキソアゼパン－１－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp019: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－５，６－ジメチル－２－オキソ－２，３，４，７－テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp020: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（３Ｓ，５Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－５－メチル－２－オキソアゼパン－１－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp021: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－５－メチル－２－オキソ－２，３，４，７-テトラヒドロ－１Ｈ－アゼピン－１－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp022: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ，Ｚ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－イル）－３－（４－ビニルフェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、
tp023: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－５，８－ジオキソ－１，４－ジアゾカン－１－イル）－３－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン、および
tp024: Ｎ－（（Ｓ）－２－（（Ｓ，Ｚ）－３－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－オキソ－３，４，７，８－テトラヒドロアゾシン－１（２Ｈ）－イル）－３－（４－ブロモフェニル）プロパノイル）－Ｎ－メチルグリシン。
　ある態様において、本発明のオリゴペプチド化合物は、ＫＲＡＳへの高い選択性を有する。また、ある態様において、本発明のオリゴペプチド化合物は、ＫＲＡＳを選択的に阻害する。特定の理論によって拘束されるものではないが、Ｒ１２とＰ１３が一緒になって形成する二価の基がＫＲＡＳのＨｉｓ９５と相互作用することによって、ＫＲＡＳへの高い選択性を実現することができる。ＲＡＳタンパク質には、ＨＲＡＳ、ＫＲＡＳおよびＮＲＡＳの３種類のアイソタイプが存在することが知られているところ、Ｈｉｓ９５はＫＲＡＳのみに存在している。従って、ＫＲＡＳのＨｉｓ９５と特異的に相互作用する化合物は、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳに対して高い選択的を伴ってＫＲＡＳを阻害し得る。
　ある態様において、Ｒ１２とＰ１３が一緒になって形成する二価の基が、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000058
で表される場合、式中のＹ１３およびＹ１５がＫＲＡＳのＨｉｓ９５と相互作用することができる。
　本発明において「相互作用」とは、静電的相互作用（イオン性結合、水素結合および双極子相互作用を含む）、ファンデルワールス相互作用（疎水性相互作用を含む）などに例示される非共有結合性相互作用を意味する。例えば、ＣＨ－π相互作用、ＮＨ－π相互作用、Ｓ－π相互作用、カチオン－π相互作用、またはハロゲン－π相互作用を意味する。本発明における相互作用は、水分子などの他分子を介したものであっても、水分子などの他分子を介さないものであってもよいが、水分子などの他分子を介さない相互作用であることが好ましい。
　本発明において、ヒトKRAS野生型タンパク質における９５番目のアミノ酸残基であるヒスチジン（Ｈｉｓ９５またはＨ９５と表す）と、環状化合物もしくはオリゴペプチド化合物とが相互作用しているか否かは、双方の非水素原子の原子間距離（水分子などの他分子を介した結合の場合は、当該他分子を無視した双方の非水素原子の原子間距離）によって判定することができる。原子間距離が５．１オングストローム（Å）以下の場合に、双方の非水素原子が相互作用を有すると判定することができる。いくつかの態様において、相互作用している2つの非水素原子の原子間距離は、例えば、５．１Å以下、４．８Å以下、４．５Å以下、４．３Å以下、４．２Å以下、４．１Å以下、４．０Å以下、３．９Å以下、または３．７Å以下であることができる。また、２．０Å以上、２．１Å以上または２．５Å以上であることができる。
　本発明において原子間距離は、例えば、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物もしくはオリゴペプチド化合物との複合体の三次元構造の解析を通して測定することができる。具体的には、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物もしくはオリゴペプチド化合物の複合体の結晶を調製する。当該結晶のＸ線回折を行い、空間群、単位格子等のＸ線回折強度データを取得する。取得されたＸ線回折強度データを、Coot (Emsley, P. et al., 2010) 、Phenix (Adams, P.D. et al., 2010)、Phaser（J. Appl. Cryst. 40: 658-674 (2007)）、Refmac5（Acta Cryst. D67: 355-467 (2011)）およびARP/wARP (Cohen, S.X. et al., 2008)等の当業者に周知の初期構造または精密構造を決定するためのプログラムに適用すれば、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物もしくはオリゴペプチド化合物の複合体の３次元構造を決定することができる。
　ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物もしくはオリゴペプチド化合物の複合体の三次元構造を決定することができれば、当業者に周知の方法によって原子間距離を測定することが可能である。一例として、Discovery studio 2020 Client、ＭＯＥ（Molecular Operating Environment)、Ｍａｅｓｔｒｏ等の分子モデリングまたは分子シミュレーションに用いられるソフトウエアプログラムに、本発明における環状化合物もしくはオリゴペプチド化合物とヒトKRAS野生型タンパク質との複合体の構造情報を読み込ませ、ソフトウエアプログラムに組み込まれた機能（例えば、Discovery studio 2020 Clientの場合、Distance Monitor機能）を使用すれば、原子間距離を測定することが可能である。また、使用したソフトウェアがどのような条件や基準で相互作用の有無を判断しているかの詳細は、ソフトウェアに付属の説明書、仕様書等で確認することができる（例えば、Discovery studio 2020 Clientの場合、ヘルプボタンから仕様書のＷｅｂページを開き、「Receptor-Ligand Interactions tools」を選択し、さらに「Theory-Receptor-Ligand Interactions」を選択し、さらに「Non-bond Interactions」を選択することで、どのような条件や基準で相互作用の有無を判断しているかの詳細を確認することができる）。
　ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物もしくはオリゴペプチド化合物の複合体の結晶も、当業者に周知の方法によって取得することができる。例えば、本発明における環状化合物もしくはオリゴペプチド化合物を含む溶液とヒトKRAS野生型タンパク質を含む溶液とを混合し、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物もしくはオリゴペプチド化合物の複合体を取得する。得られる複合体を、蒸気拡散法、バッチ法（バルクバッチ法，マイクロバッチ法）、透析法、カウンターディフュージョン法等の当業者に周知の結晶化方法に供することにより、ヒトKRAS野生型タンパク質と本発明における環状化合物もしくはオリゴペプチド化合物の複合体の結晶を調製することができる。蒸気拡散法として、シッティングドロップ法、ハンギングドロップ法、サンドイッチドロップ法が知られている。
　なおヒトKRAS野生型タンパク質も当業者に公知の方法によって取得することができる。例えば、細胞を用いた組換えポリペプチド発現方法を利用してヒトKRAS野生型タンパク質を調製することができるが、これに限定されない。一態様において、本発明におけるヒトKRAS野生型タンパク質をコードする核酸を適当な発現ベクターに挿入し、該ベクターを適当な細胞に導入し、形質転換細胞を培養して、発現させたタンパク質を単離、精製する。このようなタンパク質は、精製を容易にするなどの目的で、他のタンパク質との融合タンパク質として発現させることも可能である。例えば、大腸菌を宿主としてマルトース結合タンパク質との融合タンパク質として調製する方法（米国New England BioLabs社発売のベクターpMALシリーズ）、グルタチオン-S-トランスフェラーゼ(GST)との融合タンパク質として調製する方法（Amersham Pharmacia Biotech社発売のベクターpGEXシリーズ）、ヒスチジンタグを付加して調製する方法（Novagen社のpETシリーズ）HATタグを付加して調製する方法などを利用することが可能である。宿主細胞としては、組み換えタンパク質の発現に適した細胞であれば特に制限はなく、上記の大腸菌の他、例えば、酵母、種々の動植物細胞、昆虫細胞などを用いることが可能である。宿主細胞へのベクターの導入には、当業者に公知の種々の方法を用いることが可能である。例えば、大腸菌への導入には、カルシウムイオンを利用した導入方法（Mandel, M., Higa, A. (1970) Journal of Molecular Biology, 53, 158-162、Hanahan, D. (1983) Journal of Molecular Biology, 166, 557-580）を用いることができる。宿主細胞内で発現させたタンパク質は、該宿主細胞またはその細胞培養物もしくは培養上清から、当業者に公知の方法により精製し、回収することが可能である。タンパク質を上記のマルトース結合タンパク質やHATタグなどとの融合タンパク質として発現させた場合には、容易にアフィニティー精製やゲル濾過クロマトグラフィー（サイズ排除クロマトグラフィー、SEC）精製を行うことが可能である。アフィニティークロマトグラフィー精製およびSEC精製には、AKTAxpress （商標）装置（GE Healthcare）またはNGC （商標）クロマトグラフィーシステム（Bio-Rad）またはBioLogic DuoFlow （商標）クロマトグラフィーシステム（Bio-Rad）などを用いることができる。
　原子間エネルギーも、当業者に周知の方法によって測定することが可能である。一例として、Discovery studio 2020 Client、ＭＯＥ（Molecular Operating Environment)、Ｍａｅｓｔｒｏ等の当業者に周知の分子シミュレーションプログラムに測定対象の物質の3次元構造を読み込ませ、当該プログラムの指示にしたがい、計算に使用する力場（例えばAmber、CHARM等）、エネルギー計算の対象となる原子を選択すれば容易に計算することができる。例えばDiscovery studio 2020 Clientの場合、Calculate Interaction Energy機能を用いて原子間エネルギーを計算することができる。
　非限定の一態様において、本発明における環状化合物もしくはオリゴペプチド化合物と、ヒトKRAS野生型タンパク質との複合体においては、本発明における環状化合物もしくはオリゴペプチド化合物がヒトKRAS野生型タンパク質中のＨｉｓ９５と相互作用する。
　特定の理論に拘束されるものではないが、本発明における環状化合物もしくはオリゴペプチド化合物とヒトKRAS野生型タンパク質とがこのような様式で複合体を形成することが、本発明における環状化合物もしくはオリゴペプチド化合物のヒトKRAS野生型タンパク質に対する大きな結合活性、さらにはHRASおよびNRASに対する結合選択性への寄与に関連すると考えられる。
　ある態様において、本発明のオリゴペプチド化合物は、ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して３倍以上である。ある態様において、本発明のオリゴペプチド化合物は、ＫＲＡＳに対する結合活性が、ＮＲＡＳに対する結合活性および／またはＨＲＡＳに対する結合活性に対して３倍以上である。
　ある態様において、本発明のオリゴペプチド化合物は、ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上である。ある態様において、本発明のオリゴペプチド化合物は、ＫＲＡＳに対する結合活性が、ＮＲＡＳに対する結合活性および／またはＨＲＡＳに対する結合活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上である。
　ある態様において、本発明は、ＫＲＡＳへの選択性を高めるための本発明のオリゴペプチド化合物の使用に関する。また、ある態様において、本発明は、ＫＲＡＳを選択的に阻害するための、本発明のオリゴペプチド化合物の使用に関する。
　本発明は、本発明の環状化合物の製造に用いる非天然アミノ酸にも関する。ある態様において、本発明の非天然アミノ酸は、固相合成法を用いたペプチド化合物の製造に用いられる、Ｎ－保護非天然アミノ酸であり、また別の態様において、本発明の非天然アミノ酸はＮ－保護非天然アミノ酸から保護基を除去した遊離のアミノ基を有する非天然アミノ酸である。Ｎ－保護非天然アミノ酸の保護基としては、たとえば、Ｆｍｏｃ基、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ａｌｌｏｃ基、ノシル基、ジニトロノシル基、ｔ－Ｂｕ基、トリチル基、クミル基などが例示され、これらのうちではＦｍｏｃ基、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ａｌｌｏｃ基が好ましく、Ｆｍｏｃ基がより好ましい。
　ある態様において、本発明における、保護基としてＦｍｏｃ基を有するＮ－保護非天然アミノ酸には、たとえば、表４に記載の以下のアミノ酸もしくはその塩またはそれらの溶媒和物が含まれる。
aa004: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]オクタン酸、
aa013: (2R)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-メチルスルファニル-プロパン酸、
aa019: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4,4-ジフルオロ-ブタン酸、
aa023: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-(3-チエニル)プロパン酸、
aa028: (2S)-3-(3,4-ジクロロフェニル)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸、
aa043: (2S)-5,5-ジクロロ-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]ペンタン酸、
aa056: (2R)-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-2-メチル-プロパン酸、
aa098: (2S,3S)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸、
aa099: (2S,3R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-メチル-アゼチジン-2-カルボン酸、
aa100: (2S)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3,3-ジメチル-アゼチジン-2-カルボン酸、
aa111: (2R)-3-アリルオキシ-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸、
aa136: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン酸、
aa174: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸、
aa210: (2S)-2-シクロペンチル-2-[エチル(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)アミノ]酢酸、
aa220: (2S)-4-(4-クロロ-3,5-ジフルオロ-フェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa229: (2S)-4-(ベンゾチオフェン-5-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa233: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-[3-メチル-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸、
aa235: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ブタン酸、
aa239: (2S,4S)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-4-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa244: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-5,5-ジフルオロ-ペンタン酸、
aa246: (2S,4R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-4-プロポキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa250: (2R)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-3-プロポキシ-プロパン酸、
aa264: (2S,3R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa265: (2S,3S)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-ヒドロキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa268: (1S,2S,5R)-3-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-3-アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン-2-カルボン酸、
aa279: (2S,4R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-4-テトラヒドロピラン-2-イルオキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa281: (2S,4R)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)-4-メトキシ-ピロリジン-2-カルボン酸、
aa331: (2S)-3-エチル-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]ペンタン酸。
aa389: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]-4-メチル-ペンタン酸、
aa391: (2S,3R)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-3-プロポキシ-ブタン酸、
aa397: (2S)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]-3-イソペンチルオキシ-プロパン酸、
aa398: (2S)-3-(シクロブトキシ)-2-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(プロピル)アミノ]プロパン酸、
aa399: (2S)-4-(7-クロロ-1-メチル-インドール-5-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa400: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-(2-フルオロ-3-メチル-ベンゾチオフェン-5-イル)ブタン酸、
aa401: (2S)-4-(7-クロロベンゾチオフェン-5-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa402: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-(1-メチルインドール-6-イル)ブタン酸、
aa403: (2S)-4-(1,3-ジメチルインドール-6-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa404: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-(1,2,3-トリメチルインドール-6-イル)ブタン酸、
aa405: (2S)-4-(2,3-ジメチルベンゾチオフェン-5-イル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa406: (2S)-4-(3-クロロ-4-エチル-フェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa407: (2S)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)-4-[4-(メトキシメチル)-3,5-ジメチル-フェニル]ブタン酸、
aa408: (2S)-4-(4-クロロ-3-メトキシ-フェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa409: (2S)-4-[4-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa410: (2S)-4-[4-(ジフルオロメチル)-3,5-ジフルオロ-フェニル]-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa411: (2S)-4-(4-クロロ-3,5-ジメチル-フェニル)-2-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルアミノ)ブタン酸、
aa414: (2S,4R)-4-(シクロペントキシ)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸、
aa415: (2S,4R)-4-(シクロブトキシ)-1-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)ピロリジン-2-カルボン酸、
aa423: (3S)-3-シクロブチル-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸、
aa424: (3R)-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]ペンタン酸、
aa425: (3S)-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]-4-メチル-ペンタン酸、
aa426: (3S)-3-シクロヘキシル-3-[9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル(メチル)アミノ]プロパン酸、および
aa443: (2S)-2-[ブタ-3-エニル(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニル)アミノ]-3-(p-トリル)プロパン酸。
（一般製法）
　本発明の環状化合物、およびオリゴペプチド化合物、並びにこれら化合物の製造に用いる非天然アミノ酸の一般的な製造方法について説明する。なお本明細書において、環状化合物を「環状ペプチド化合物」とよぶことがある。本明細書において、ペプチド化合物の「環状部」とは、２以上のアミノ酸残基が連結され、形成されている環状の部分を意味する。
ペプチド化合物の化学合成方法
　本明細書におけるペプチド化合物、または環状化合物の化学合成方法としては、液相合成法、Fmoc合成やBoc合成等を用いた固相合成法、及びこれらの組み合わせ等が例示される。Fmoc合成では、主鎖アミノ基がFmoc基により保護され、側鎖官能基が必要に応じてｔ－Ｂｕ基、ＴＨＰ基、Ｔｒｔ基など、ピペリジンなどの塩基性で切断されない保護基で保護され、主鎖カルボン酸を保護しないアミノ酸を基本単位とする。基本単位としては、その他、Fmoc保護されたアミノ基とカルボキシル基を有する組み合わせであれば、特に限定されない。例えばジペプチドやトリペプチドなどを基本単位としてもよいし、該ジペプチドや該トリペプチド中に含まれる窒素原子の置換基および／または側鎖との間で環状構造を形成していてもよい。Ｎ末端に配置させる基本単位は、Fmocアミノ酸以外であってもよい。例えば、Bocアミノ酸であっても、Ｔｆａ基やＮｓ基であってもよく、アミノ基を有しないカルボン酸類縁体であってもよい。主鎖カルボキシル基あるいは主鎖カルボキシル基が適切な保護基で保護された側鎖にカルボキシル基を有するアミノ酸の側鎖カルボキシル基を固相担体の官能基との化学反応により固相に担持させる。続いてピペリジンやDBUなどの塩基によりFmoc基を脱保護し、新たに生じたアミノ基と続いて添加される基本単位のカルボキシル基を有する保護アミノ酸とを縮合反応させることで、ペプチド結合を生成させる。縮合反応では、カルボキシル基の活性化剤として、DICとHOBtの組み合わせ、DICとHOAtの組み合わせ、HATUとDIPEAとの組み合わせなど様々な組み合わせが可能である。脱Fmoc基とそれに続くペプチド結合生成反応の繰り返しにより、望みのペプチド配列を生成させることができる。望みの配列が得られた後、固相からの切り出しと必要に応じて導入した側鎖官能基の保護基の脱保護が行われる。また、固相からの切り出しを行う前にペプチドの構造変換や環化を行うことも可能である。固相からの切り出しと、脱保護は同一の条件、例えば９０：１０のＴＦＡ／Ｈ２Ｏで行っても良いし、必要に応じて別々の条件で脱保護しても良い。固相からの切り出しは、１％ ＴＦＡなどの弱酸での切り出しが可能なものもあれば、Ｐｄ含有触媒などで脱保護が可能な保護基を利用して、両者の化学反応の直交性を利用することが可能である。これらの工程の間もしくは最後に、環化などの工程を実施することもできる。例えば、側鎖カルボン酸とＮ末端主鎖のアミノ基とを縮合させることや、側鎖アミノ基とＣ末端主鎖のカルボン酸を縮合させることができる。また、側鎖および／または窒素原子の置換基の２箇所以上にオレフィンを導入し、メタセシス反応により環化することができる。さらに、環化して生じた二重結合を還元して単結合にすることも可能である。また、環化して生じた二重結合をジヨードメタンージエチル亜鉛等の条件によりシクロプロパン環に変換することも可能である。なお、これらの環化、還元、シクロプロパン環への変換などの工程は、ジペプチドやトリペプチドなどの基本単位を合成する工程の中で実施してもよい。なお、Ｃ末端側のカルボン酸と環化させる側鎖カルボン酸の間、Ｎ末端側の主鎖アミノ基またはヒドロキシ基と環化させる側鎖アミノ基の間、もしくは側鎖および／または窒素原子の置換基のオレフィンと環化させるオレフィンとの間で反応直交性が必要であり、前述のとおり保護基の直交性を考慮して保護基の選択が行われる。また、Ｎ末端にクロロアセチル基を位置づけることにより、システイン残基の側鎖のチオール基との間で環化させることも可能である。このようにして得られた反応物を逆相カラムや、分子ふるいカラムなどで精製することができる。これらの詳細は、例えばメルク株式会社が平成14年5月1日に発行した固相合成ハンドブックなどに記載されている。固相合成用樹脂は市販されているものを使うことができ、ＣＴＣ樹脂、Ｗａｎｇ樹脂、またはＳＡＳＲＩＮ樹脂が例示される。
　以下にペプチド合成機によるペプチド合成に用いる、アミノ酸が担持されたレジンの一般的な合成方法を示す。
　Ｆｍｏｃアミノ酸のレジンへの担持は、ＷＯ２０１３／１００１３２もしくはＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法に従って行うことができる。具体的には、たとえば、フィルター付きの反応容器に２－クロロトリチルクロライドレジンと溶媒（たとえば、脱水ジクロロメタン）を入れ、レジンを膨潤させる。次に該溶媒とレジンとを分離し、次いでレジン、溶媒（たとえば、脱水ジクロロメタン）に溶解させたＣ末端フリーのＦｍｏｃアミノ酸、溶媒（たとえば、脱水メタノール）、及び塩基（たとえば、ジイソプロピルエチルアミン）の混合液を反応容器に加えて混合し、Ｆｍｏｃアミノ酸をレジンに担持させる。レジンと反応液とを分離した後、１つまたは複数の溶媒および塩基の混合液（たとえば、脱水ジクロロメタンと脱水メタノールとジイソプロピルエチルアミンの混合液）に、レジンを混合して、レジンを洗浄する。レジンを溶媒（たとえば、ジクロロメタン）で、必要に応じて複数回洗浄した後、レジンと反応液を分離する。得られたレジンを減圧下で一晩乾燥させることで、Ｆｍｏｃアミノ酸が担持されたレジンを得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000059
（式中、ｎは１～１１の整数を表し、Ｐ１～Ｐ１１、Ｑ１～Ｑ１１、Ｒ１～Ｒ１１は本明細書に定義されるＰ１～Ｐ１１、Ｑ１～Ｑ１１、Ｒ１～Ｒ１１をそれぞれ意味し、Ｌ１およびＬ１１は本明細書に記載のＬ１およびＬ１１をそれぞれ意味し、Ｌ２～Ｌ１０は単結合であり、○はレジン部位を意味する。）
　なお、上の構造では、Ｆｍｏｃ－アミノ酸において、レジン上の２－クロロトリチル基がＦｍｏｃアミノ酸のカルボン酸とエステル結合を介して結合している様子を示している。
　本明細書に記載の化合物の製造において、定義した基が実施方法の条件下で望まない化学的変換を受けてしまう場合、例えば、官能基の保護、脱保護等の手段を用いることにより、該化合物を製造することができる。ここで保護基の選択および脱着操作は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis″（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる。たとえば、アミノ基の保護基は、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、またはＡｌｌｏｃ基などが例示される。これらカーバメート基は、アミノ基をカーバメート化剤と塩基触媒存在下、反応させることで導入することができる。カーバメート化剤は、例えばＢｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＯＰｈ、ＦｍｏｃＯＳｕ、ＦｍｏｃＣｌ、ＣｂｚＣｌ、ＡｌｌｏｃＣｌ等が挙げられる。塩基触媒としては例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素セシウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノピリジン等を挙げることができる。アミノ基の保護基であるカーバメート基は、塩基性条件下、酸性条件下、または加水素分解反応の条件下などで除去することができる。
（ペプチド化合物の環化による環状化合物の合成方法）
　直鎖状のペプチド化合物を環状化合物に変換する方法は、Comprehensive Organic Transformations、A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition、R. C. Larock著）、またはMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure、7th Edition、M. B. March著）などに記載の方法により、分子内で結合形成反応を行うことにより実施することができる。結合形成反応の後に、さらに官能基変換反応を行うこともできる。結合形成反応は、カルボン酸とアミンから形成されるC(O)-N結合、酸素原子を利用したC-O-C結合、C(O)-O結合、C(S)-O結合、硫黄原子を利用したC(O)-S結合、C(S)-S結合、C-S-S-C結合、C-S-C結合、C-S(O)-C結合、C-S(O2)-C結合、窒素原子を利用した、C-N-C結合、C=N-C結合、N-C(O)-N結合、N-C(S)N結合、C(S)-N結合などが例示される。さらに、鈴木反応、Heck反応、Sonogashira反応、メタセシス反応等の遷移金属を触媒としたC-C結合の形成反応などが挙げられる。結合形成反応の後に、さらに行う官能基変換反応として、酸化反応または還元反応が例示される。具体的には硫黄原子を酸化して、スルホキシド基やスルホン基に変換する反応が例示される。また、炭素－炭素結合のうち、三重結合や二重結合を還元して、二重結合または単結合に変換する還元反応が例示される。2つのアミノ酸がアミノ酸の主鎖において結合すると、ペプチド結合により閉環構造が形成されるが、2つのアミノ酸の側鎖同士、側鎖と主鎖の結合等により、2つのアミノ酸間の共有結合が形成されてもよい。以下における黒丸または黒四角はアミノ酸残基を示し、連結した黒丸または黒四角はアミド結合で連結したペプチド鎖を表している。ペプチド鎖を構成するアミノ酸残基数は特に制限はなく、アミノ酸残基の数は以下に例示される黒丸または黒四角の数に限定されない。
（環状化合物の一般製法１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000060
　直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、Ｎ末端のアミノ基と、Ｃ末端側の側鎖のカルボキシル基（たとえば、アスパラギン酸やその誘導体の場合は、Ｌ＝－ＣＨ２－であり、グルタミン酸やその誘導体の場合は、Ｌ＝－ＣＨ２ＣＨ２－である）を活性化試薬で活性化させるか活性エステルに変換後、分子内で縮合反応を行い、C(O)-N結合を形成させて環化させることができる。
（環状化合物の一般製法２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000061
　環状化合物の一般製法１に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物では、Ｎ末端のアミノ基と、Ｃ末端側の側鎖のカルボキシル基（たとえば、アスパラギン酸やその誘導体の場合は、Ｌ＝－ＣＨ２－であり、グルタミン酸やその誘導体の場合は、Ｌ＝－ＣＨ２ＣＨ２－である）を活性化試薬で活性化させるか活性エステルに変換後、分子内で縮合反応を行い、C(O)-N結合を形成させて環化させることができる。
（環状化合物の一般製法３）
（ハロアルキル基とＳＨ基で環化する方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000062
　直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基のハロアルキル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法１に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基のハロアルキル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。さらに硫黄原子を酸化してスルホキシド、スルホンに変換し、C-S(O)-C結合、C-S(O2)-C結合を形成させることもできる。
（ビニル基とＳＨ基で環化する方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000063
　直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基のビニル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法１に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基のビニル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。さらに硫黄原子を酸化してスルホキシド、スルホンに変換し、C-S(O)-C結合、C-S(O2)-C結合を形成させることもできる。
（エチニル基とＳＨ基で環化する方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000064
　直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基のエチニル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法１に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基のエチニル基と、アミノ酸残基のチオール基とを分子内で反応させることにより、C-S-C結合を形成させて環化させることができる。さらに硫黄原子を酸化してスルホキシド、スルホンに変換し、C-S(O)-C結合、C-S(O2)-C結合を形成させることもできる。二重結合部位を還元して単結合に変換することもできる。
（ビニル基とビニル基で環化する方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000065
　直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基の異なるビニル基どうしを、分子内で反応させることにより、C-C結合を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法１に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基の異なるビニル基どうしを、分子内で反応させることにより、C-C結合を形成させて環化させることができる。
（アジド基とエチニル基でトリアゾール環を形成させて環化する方法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000066
　直鎖部をもつ環状化合物の環状部は、アミノ酸残基のアジド基と、アミノ酸残基のエチニル基とを分子内で反応させることにより、トリアゾール環を形成させて環化させることができる。環状化合物の一般製法１に記した直鎖部がC-Termとなった環状化合物でも同様に、アミノ酸残基のアジド基と、アミノ酸残基のエチニル基とを分子内で反応させることにより、トリアゾール環を形成させて環化させることができる。
　以下にペプチド修飾によるペプチド化合物の一般製法を示す。以下のスキームにおいて、Ｐｎは窒素原子の置換基を表し、ＲｎとＱｎはアミノ酸の側鎖を表し、黒丸はアミノ酸残基を示し、連結した黒丸はアミド結合で連結したペプチド鎖を表しており、ｍはアミノ酸の残基数を示しており１以上の任意の整数値を取ることができる。
（Ｎ－アルキルアミノ酸を含むペプチドの製造法）
　Ｎ－アルキルアミノ酸を含むペプチドは、Ｆｍｏｃ保護されたＮ－アルキルアミノ酸を原料として用いて本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成する方法のほかに、以下の方法に示すレジン上におけるＮ末端の窒素のアルキル化により製造することができる。具体的にはレジンに担持されたペプチドのＮ末端のＴｆａアミド（トリフルオロアセトアミド）の窒素を塩基性条件下、ハロゲン化アルキルと反応させ、続いてOrganic Letters,2008,10, 4815-4818などを参考に還元剤で処理することで目的とするＮ－アルキルアミノ酸をＮ末端に有するペプチドを製造することができる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000067
　Ｎ末端の窒素にＰｎを導入する別法として、以下の方法に示すNature Protocols,2012,7,432-444に記載の方法も用いることができる。具体的には、レジンに担持されたペプチドのＮ末端のアミンをＮｓ置換体に誘導し、光延反応によりＰｎを導入し、続いてＮｓ基の脱保護を行うことで目的とするＰｎをＮ末端に有するペプチドを得ることができる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000068
　窒素原子上にＰｎが導入されたグリシンを含むペプチドの合成法として、Ｆｍｏｃ保護された窒素原子上にＰｎが導入されたグリシンを原料として用いて本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成する方法のほかに、以下の方法に示すＮ末端のハロゲン化炭素とアミンとの置換反応により製造することができる。具体的には、Ｎ末端のアミンに対しヨード酢酸を反応させたものに対し、Organic Letters,2010,12,4928-4931などを参考に任意の１級アミンと反応させることで、目的とする窒素原子上にＰｎが導入されたグリシンをＮ末端に有するペプチドを得ることができる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000069
（側鎖にアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を含むペプチドの製造法）
　側鎖にアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を含むペプチドは、側鎖に目的のアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を有するＦｍｏｃアミノ酸を原料として用いて本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って製造する方法のほかに、以下の方法に示す側鎖にアルコールを有するペプチドを前駆体として、Organic Letters,2014,16, 4944-4947またはTetrahedron Letters,2003,44,3863-3865などを参考に製造することができる。具体的には、側鎖にアルコールを有するペプチドを、酢酸銅（ＩＩ）存在下でトリアリールボロキサン‐ピリジン錯体と反応させることで側鎖にアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を有するペプチドを製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000070
　側鎖にアリールオキシ基もしくはヘテロアリールオキシ基を除くエーテル基を有するペプチドは、側鎖に目的のエーテル基を有するＦｍｏｃアミノ酸を原料として本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って製造する方法のほかに、以下の方法に示す側鎖にアルコールを有するペプチドを前駆体として、Journal of Medicinal Chemistry,2011,54,4815-4830に記載の方法またはJournal of Medicinal Chemistry,2014,57,159-170に記載の方法を参考に製造することができる。具体的には、アルコールを有するペプチドを酸化銀（Ｉ）存在下でハロゲン化アルキルを反応させる方法、もしくは水酸化ナトリウム水溶液を塩基として用いてテトラアルキルアンモニウム塩といった相間移動触媒の存在下ハロゲン化アルキルを反応させる方法で、側鎖に目的とするエーテル基を持つペプチドを製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000071
（側鎖にアリール基もしくはヘテロアリール基を含むペプチドの製造法）
　側鎖にアリール基もしくはヘテロアリール基を有するペプチドは、側鎖に目的のアリール基もしくはヘテロアリール基を有するＦｍｏｃアミノ酸を原料として本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って製造する方法のほかに、以下の方法に示す側鎖にカルボン酸を有するペプチドを前駆体として、J.Am.Chem.Soc.,2016,138,5016-5019に記載の方法などを参考に製造することができる。具体的には、側鎖にカルボン酸を有するペプチドをＮ－ヒドロキシフタルイミドで活性化し、任意のアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドと反応させることで側鎖に目的のアリール基もしくはヘテロアリール基を有するペプチドを製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
　また、窒素原子の置換基および／または側鎖にカルボン酸を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および／または側鎖にアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドを有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、カルボン酸を有するペプチドをＮ－ヒドロキシフタルイミドで活性化し、分子内のアリールハライドもしくはヘテロアリールハライドとの反応により架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000073
　側鎖にアリール基もしくはヘテロアリール基を有するペプチドの製造法の別法として、以下の方法に示す側鎖にボロン酸を有するペプチドを前駆体として用いた鈴木カップリングでも合成することができる。具体的には側鎖にボロン酸を有するＦｍｏｃアミノ酸を原料として用いて前駆体ペプチドを合成し、パラジウム触媒存在下にて任意のアリールハライドと反応させることで目的とする側鎖に芳香環を有するペプチドを製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
　また、窒素原子の置換基および／または側鎖にボロン酸を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および／または側鎖にアリールハライドを有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、ボロン酸を有するペプチドをパラジウム触媒存在下にて分子内のアリールハライドと反応させることにより架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000075
　また、窒素原子の置換基および／または側鎖にオレフィンを有し、分子内の別の窒素原子の置換基および／または側鎖にアリールハライドを有するペプチドを用いて、アリーレンを含むアルキレンで架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、オレフィンへのハイドロボレーション反応によりホウ素化合物に変換し、次いでパラジウム触媒存在下にて分子内のアリールハライドと反応させることにより架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000076
（側鎖にアミド基を含むペプチドの製造法）
　側鎖にアミド基を有するペプチドは、側鎖に目的のアミド基を有するＦｍｏｃアミノ酸を原料として合成する方法のほかに、以下の方法に示す側鎖にカルボン酸を有するペプチドを前駆体としたアミド化で合成することができる。具体的には、側鎖に保護されたカルボン酸を有するペプチドの脱保護を行って側鎖にカルボン酸を有する前駆体ペプチドを合成し、ＨＡＴＵなどを縮合剤として用いて任意のアミンと縮合させることで目的とする側鎖にアミド基を有するペプチドを得ることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
　また、窒素原子の置換基および／または側鎖にカルボン酸を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および／または側鎖にアミノ基を有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、脱保護を行ってカルボン酸およびアミノ基を有する前駆体ペプチドを合成し、ＨＡＴＵなどの縮合剤を用いて縮合させることで分子内アミド化反応により架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
（側鎖に二重結合を含み得る高度に置換された構造を含むペプチドの合成）
　側鎖に二重結合を含み得る高度に置換された構造を有するペプチドの合成は、目的の側鎖に二重結合を有するＦｍｏｃアミノ酸を原料として合成する方法のほかに、末端オレフィンの官能基化で製造することができる。具体的には、側鎖に末端オレフィンを有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、更にオレフィンメタセシス反応により任意の末端オレフィンを持つ基質とカップリングすることで高度に置換されたオレフィンを持つ側鎖に変換することができる。更にオレフィンを水素添加反応で還元することにより、対応する側鎖に変換することもできる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000079
　また、窒素原子の置換基および／または側鎖に、二重結合を複数有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、窒素原子の置換基および／または側鎖の２か所にオレフィンを有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、更にNature Protocols,2011,6,761-771を参考に２か所のオレフィンをオレフィンメタセシス反応により架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。更にオレフィンを水素添加反応で還元することにより飽和アルキレンで架橋された化合物を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000080
　また、上記の架橋型の化合物として、窒素原子の置換基および／または側鎖に、オレフィンを含む置換基を有するアリールを含むペプチドを用いて、アリーレンおよび二重結合を含む二価の基により架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、窒素原子の置換基および／または側鎖にオレフィンを含むアリールを有し、分子内の別の窒素原子の置換基および／または側鎖にオレフィンを有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、２か所のオレフィンをオレフィンメタセシス反応により架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。更にオレフィンを水素添加反応で還元することによりアリーレンを含むアルキレンで架橋された化合物を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000081
（側鎖にトリアゾールを含むペプチドの合成）
　側鎖にトリアゾールを有するペプチドはアジド基とのクリック反応により製造することができる。具体的には、側鎖にアジド基を有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、更にBioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2009,19,4130-4133などを参考にヨウ化銅（Ｉ）存在下で任意のアセチレンとカップリングすることで側鎖にアジド基を有するペプチド化合物を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
　また、窒素原子の置換基および／または側鎖にアジド基を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および／または側鎖にアセチレンを有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、アジド基を有するペプチドをパラジウム触媒存在下にて分子内のアセチレンと反応させるにより架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
（側鎖にアルキニル基で置換されたアリール基を含むペプチドの合成）
　側鎖にアルキニル基で置換されたアリール基を含むペプチドの合成は、ハロゲン化アリール基との薗頭カップリング反応により製造することができる。具体的には、側鎖にヨウ化アリール基を有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、更にヨウ化銅（Ｉ）存在下任意のアセチレンとカップリングすることで側鎖にアルキニル基で置換されたアリール基を有するペプチド化合物に変換することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
　また、窒素原子の置換基および／または側鎖にハロゲン化アリール基を有し、分子内の別の窒素原子の置換基および／または側鎖にアセチレンを有するペプチドを用いて、ペプチド主鎖が架橋されたペプチド化合物の製造が可能である。具体的には、ヨウ化アリール基を有するペプチドをヨウ化銅（Ｉ）存在下、分子内のアセチレンとカップリングさせるにより架橋することで、架橋型の化合物を製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
（オリゴペプチド化合物の一般製法）
　以下に、窒素原子の置換基および側鎖との間で環状構造を形成しているオリゴペプチドの一般製法を示す。以下のスキームにおいてＰＧ１およびＰＧ１’は窒素原子の保護基、ＰＧ２およびＰＧ２’は酸素原子の保護基、Ｒｎ－１、Ｒｎ、Ｒｎ＋１、Ｑｎはアミノ酸の側鎖、Ｐｎ－１、Ｐｎ、Ｐｎ＋１は窒素原子の置換基、Ｙ１およびＹ２は水素、ハロゲンもしくはアルキルをそれぞれ表す。以下に示すアミノ酸の製造方法では、目的の官能基以外が化学反応を起こしてしまう場合がある。このような場合は、目的としない官能基に保護基を導入することにより、所望の反応のみを進行させることができる。このような保護基の脱着反応は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法を挙げることができる。化合物の官能基の変換反応は、LarockのComprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations（第5版）やSmithのMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure（第8版）を参照することができる。
　アミノ酸の窒素原子の置換基と別のアミノ酸の側鎖が環状構造を形成したオリゴペプチド化合物は、以下の方法を用いて合成することができる。保護アミノ酸に対して、塩基存在下でオレフィンを有するアルキル化剤を作用させることでオレフィンを有するアルキル基を導入することができる。次いでＣ末端が保護された任意のアミノ酸を縮合することにより、Ｃ末端側に任意のアミノ酸を伸長することができる。縮合反応は、カルボキシル基の活性化剤として、DICとHOBtの組み合わせ、DICとHOAtの組み合わせ、HATUとDIPEAとの組み合わせなど様々な組み合わせが可能である。続いて窒素原子の保護基を脱保護した後、側鎖にオレフィンを有する保護アミノ酸を伸長することができる。次いでメタセシス反応により、分子内のオレフィンを環化させることができる。次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、窒素原子の置換基および側鎖との間で二重結合を含む環状構造を形成しているＣ末端フリーのオリゴペプチド化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
　また、二重結合を含む環状構造を形成しているオリゴペプチド化合物を用いて、二重結合が単結合に変換された環状構造を有するオリゴペプチド化合物を製造することができる。具体的には、二重結合を含む環状構造を形成しているＣ末端保護体を水素添加反応で還元し、次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、窒素原子の置換基および側鎖との間でアルキレンによる環状構造を形成しているＣ末端フリーのオリゴペプチド化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
　さらに、二重結合を含む環状構造を形成しているオリゴペプチド化合物を用いて、二重結合がシクロプロパン環に変換された、架橋構造を有するオリゴペプチド化合物を製造することができる。具体的には、二重結合を含む環状構造を形成しているＣ末端保護体に対して、ジヨードメタンージエチル亜鉛等の条件により二重結合をシクロプロパン環に変換することができる。次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、二重結合がシクロプロパン環に変換された、架橋構造を有するオリゴペプチド化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
　アミノ酸の窒素原子の置換基と別のアミノ酸の側鎖が環状構造を形成したオリゴペプチド化合物は、以下の方法を用いても合成することができる。保護アミノ酸に対して、Freidingerらの方法（J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81）に準じてアルデヒドを作用させることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、Nguyenらの方法（Synthesis, 2009, 12, 1991）に準じてオレフィンを有するケイ素化合物を用いて開環反応を行うことで、窒素原子上にオレフィンを有するアルキル基を導入することができる。次いでＣ末端が保護された任意のアミノ酸を縮合することにより、Ｃ末端側に任意のアミノ酸を伸長することができる。続いて窒素原子の保護基を脱保護した後、側鎖にオレフィンを有する保護アミノ酸を伸長することができる。次いでメタセシス反応により、分子内のオレフィンを環化させることができる。次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、窒素原子の置換基および側鎖との間で二重結合を含む環状構造を形成しているＣ末端フリーのオリゴペプチド化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
　側鎖にアルケニル基（y=0～2）で置換されたアリール基を含むオリゴペプチドは、ハロゲン化アリール基とアルケニル基を有するホウ素化合物との鈴木カップリング反応により製造することができる。具体的には、側鎖にヨウ化アリール基を有するペプチドを本実施例に記載した一般的なオリゴペプチド合成法に従って合成し、パラジウム触媒存在下任意のアルケニル基を有するホウ素化合物とカップリングすることで側鎖にアルケニル基（y=0～2）で置換されたアリール基を有するオリゴペプチド化合物に変換することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000090
　アミノ酸の窒素原子の置換基と別のアミノ酸の側鎖がアミド結合により環状構造を形成したオリゴペプチド化合物は、以下の方法を用いて合成することができる。具体的には、Ｃ末端が保護されたペプチドを本実施例に記載した一般的な合成法に従って合成し、Ｎ末端を脱保護、次いで保護基を有するアミノ基を含むアルデヒド化合物との還元的アミノ化反応により、Ｎ置換基に保護基を有するアミノ基を含むアルキル基を導入することができる。次いで、側鎖に保護基を有するカルボキシ基を含む保護アミノ酸と縮合した後、カルボキシ基およびアミノ基の保護基を除去した後に分子内で縮合し、Ｃ末端を脱保護することにより、アミノ酸の窒素原子の置換基と別のアミノ酸の側鎖がアミド結合により環状構造を形成したオリゴペプチド化合物に変換することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000091
（レジン上におけるペプチド化合物の環化法）
　環状化合物および環状構造を有するオリゴペプチド化合物は、本実施例に記載した方法に従って環化するほかに、以下の方法に示すレジン上におけるメタセシス反応により環化することができる。具体的にはレジンに担持されたペプチドとして、窒素原子の置換基および／または側鎖の２か所にオレフィンを有するペプチドを本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従って合成し、２か所のオレフィンをメタセシス反応により環化することで、環状構造を有する化合物を製造できる。更に本実施例に記載した一般的なペプチド合成法に従ってペプチド伸長とレジンからの切り出し、環化、脱保護、精製を行うことで環状化合物および環状構造を有するオリゴペプチド化合物を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000092
（非天然アミノ酸の一般製法）
　以下にアミノ酸の窒素原子が保護されたＣ末端フリーの非天然アミノ酸の一般製法を示す。以下のスキームにおいてＰＧ１およびＰＧ１’は窒素原子の保護基、ＰＧ２およびＰＧ２’は酸素原子の保護基、ＰＧ３およびＰＧ４はアミノ酸の側鎖の保護基、ＲｎとＱｎはアミノ酸の側鎖、Ｐｎは窒素原子の置換基、Ｐ’はＣ１－Ｃ５アルキル、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’は水素またはアミノ基の置換基をそれぞれ表す。以下に示すアミノ酸の製造方法では、目的の官能基以外が化学反応を起こしてしまう場合がある。このような場合は、目的としない官能基に保護基を導入することにより、所望の反応のみを進行させることができる。このような保護基の脱着反応は、例えば、「Greene’s,“Protective Groups in Organic Synthesis”（第５版，John Wiley & Sons 2014）」に記載の方法を挙げることができる。化合物の官能基の変換反応は、LarockのComprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations（第5版）やSmithのMarch's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure（第8版）を参照することができる。
　アミノ酸の窒素原子に保護基（ＰＧ１）が導入された非天然アミノ酸の製造には、以下の方法を用いることができる。商業的供給業者から入手可能なＮ末端フリーのアミノ酸に、定法にしたがって保護基導入反応と必要に応じで脱保護反応を行うことにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000093
　アミノ酸の窒素原子に保護基（ＰＧ１’）が導入された非天然アミノ酸の製造は、以下の方法を用いることができる。商業的供給業者から入手可能なＮ末端に保護基（ＰＧ１）が導入されたアミノ酸を、定法により脱保護反応と、保護基導入反応を行うことにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000094
　アミノ酸の窒素原子の置換基（Ｐｎ）にアミノアルキル基が導入された非天然アミノ酸の製造は、以下の方法を用いることができる。商業的供給業者から入手可能なブロモ酢酸エステル誘導体にKingらの方法（Tetrahedron Letters, 2002, 43(11), 1987-1990）に準じてアミノアルコールを反応させ、次いで窒素原子に保護基（ＰＧ１）を導入する。次いで、Dessらの方法（J. Org. Chem., 1983, 48(22), 4155-4156）に準じて水酸基を酸化後、Borchらの方法（J. Org. Chem.1972, 37(10), 1673-1674）に準じてアルデヒド基に還元的アミノ化反応を行い、アミノ基を導入する。次いで酸素原子の保護基を脱保護することにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000095
　Ｎ－置換アミノ酸は、アミノ酸の窒素原子の置換基（Ｐｎ）を導入する以下のスキームにより製造することもできる。商業的供給業者から入手可能なブロモ酢酸エステル誘導体に、塩基の存在下でアミン（ＰｎＮＨ２）を反応させ、次いで窒素原子に保護基（ＰＧ１）を導入する。次いで酸素原子の保護基を脱保護することにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000096
　アミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的供給業者から入手可能なＣ末端フリーのアミノ酸にFreidingerらの方法（J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81）に準じてアルデヒドを作用させることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、開環反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000097
　アミノ酸の窒素原子にＰｎ基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能なＣ末端フリーのアミノ酸に、塩基存在下でアルキル化剤（Ｐｎ－Ｘ）を作用させることでＰｎ基を導入することができる。次いで定法により脱保護反応と、保護基導入反応を行うことにより、Ｃ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000098
　アミノ酸の側鎖にアミド基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸（ｎ＝１または２）を脱保護して得られたカルボン酸にアミン（Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ）を作用させることで、側鎖にアミド基を導入することができる。次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、Ｃ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000099
　アミノ酸の側鎖にアミド基が導入され、アミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸（ｎ＝１または２）に、Freidingerらの方法（J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81）に準じてアルデヒドを作用せることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、側鎖の保護基を脱保護後、アミン（Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ）を作用させてアミド体を得ることができる。次いで、開環反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000100
　アミノ酸の側鎖にアミノ基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸（ｎ＝１または２）のカルボキシル基にアミン（Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ）を作用させることで、側鎖にアミド基を導入することができる。次いで、Reevesらの方法（Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355(1), 47-52）に準じて、還元反応を行い、次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、Ｃ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000101
　アミノ酸の側鎖にアミノ基が導入され、アミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。環状保護基で保護されたアミノ酸（ｎ＝１または２）のカルボキシル基にアミン（Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ）を作用させることで、側鎖にアミド基を導入することができる。次いで、Reevesらの方法（Advanced Synthesis & Catalysis, 2013, 355(1), 47-52）に準じて、還元反応を行い、次いで、開環反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000102
　アミノ酸の側鎖にフルオロアルキル基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸（ｎ＝１または２）のカルボキシル基を定法により還元してアルデヒド基へ変換し、次いで、定法によりフッ素原子を導入することで、アルデヒド基をジフルオロメチル基へと変換することができる。次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、Ｃ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000103
　アミノ酸の側鎖にハロゲン化アルキル基が導入され、さらに、アミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸を製造する方法は、以下のスキームにより行うことができる。環状保護基で保護されたアミノ酸（ｎ＝１または２）のカルボキシル基を定法により還元してアルデヒド基へ変換し、次いで、定法によりハロゲン原子を導入することで、アルデヒド基をジハロゲン化メチル基へと変換することができる。次いでＣ末端の環状保護基を開環することで、Ｃ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000104
　また、下記に示す方法によってもアミノ酸の側鎖にハロゲン化アルキル基が導入され、さらに、アミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入されたＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000105
　アミノ酸の側鎖にアリール基、またはヘテロアリール基（スキーム中、これらの基を“Ａｒ”と称する）が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。保護アミノ酸（ｎ＝１または２）のカルボキシル基にＮ－ヒドロキシフタルイミド（NHPI）を作用させることで、側鎖にNHPI基を導入することができる。Huihuiらの方法（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(15), 5016-5019）に準じて、アリールハライド、またはヘテロアリールハライドを作用させることで、アリール基、またはヘテロアリール基が導入され、側鎖にアラルキル基、またはヘテロアラルキル基をもつ非天然アミノ酸を製造することができる。次いでＣ末端の保護基を脱保護することで、Ｃ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000106
　アミノ酸の側鎖にアリール基、またはヘテロアリール基（スキーム中、これらの基を“Ａｒ”と称する）が導入され、さらにアミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。環状保護基で保護されたアミノ酸（ｎ＝１または２）のカルボキシル基にＮ－ヒドロキシフタルイミド（NHPI）を作用させることで、側鎖にNHPI基を導入することができる。Huihuiらの方法（J. Am. Chem. Soc., 2016, 138(15), 5016-5019）に準じて、アリールハライド、またはヘテロアリールハライドを作用させることで、アリール基、またはヘテロアリール基が導入され、側鎖にアラルキル基、またはヘテロアリールアルキル基をもつ環状保護基で保護された非天然アミノ酸を製造することができる。次いで、開環反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000107
　アミノ酸の側鎖にアリール基、またはヘテロアリール基（スキーム中、これらの基を“Ａｒ”と称する）が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な保護アミノ酸（ｎ＝０または１）に保護基を導入後、Heらの方法（Org. Lett.2014, 16(24), 6488-6491）に準じて、アリールハライド、またはヘテロアリールハライドを作用させることで、アリール基、またはヘテロアリール基が導入され、側鎖にアラルキル基、またはヘテロアラルキル基をもつ非天然アミノ酸を製造することができる。次いで、脱保護反応、および保護基導入反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000109
　アミノ酸の側鎖のアラルキル基にハロゲン原子が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。アミノ酸の側鎖の置換基（Ｒａ）を有してもよいアラルキル基には、Ishiyamaらの方法（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391）に準じる方法でボロン酸エステルを導入することができる。導入されたボリル基は、Lindnerらの方法（Chem. Eur.J., 2016, 22, 13218-13235）に準じて、Ｎ－ハロゲン化スクシンイミドを用いてハロゲン原子を導入することができる。ここで得られた非天然アミノ酸に対して必要に応じて適宜保護基の脱着を行うことにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000110
　アミノ酸の側鎖のアラルキル基にハロゲン原子が導入され、さらにアミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。アミノ酸の側鎖の置換基（Ｒａ）を有していてもよいアラルキル基をもつアミノ酸のアリール基には、Ishiyamaらの方法（J. Am. Chem. Soc. 2002, 124(3), 390-391）に準じる方法でボロン酸エステルを導入することができる。導入されたボリル基は、Lindnerらの方法（Chem. Eur.J., 2016, 22, 13218-13235）に準じて、Ｎ－ハロゲン化スクシンイミドを用いてハロゲン原子を導入することができる。ここで得られた非天然アミノ酸は、必要に応じて適宜保護基の脱着を行うことにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000111
　アミノ酸の側鎖に置換されていてもよいアルコキシ基、またはアラルコキシ基（ＲｂＯ）を有している非天然アミノ酸を製造する方法は、以下のスキームにより行うことができる。商業的に入手可能なセリン誘導体（ｎ＝１または２）に定法によりノシル（Ｎｓ）基を導入後、Mitsunobuらの方法（Synthesis, 1981, 1,1-28）に準じて環化体を得ることができる。環化体をＢＦ３・ＯＥｔ２などのルイス酸存在下、適当なアルコール（ＲｂＯＨ）で開環させることで、セリンエーテル体を得ることができる。ここで得られた非天然アミノ酸は、必要に応じて適宜保護基の脱着を行うことにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000112
　アミノ酸の側鎖に置換されていてもよいアルコキシ基、またはアラルコキシ基（ＲｂＯ）を有している非天然アミノ酸を製造する方法は、以下のスキームにより行うことができる。商業的に入手可能な環状化合物（ｎ＝１または２）に、定法にしたがってＢＦ３・ＯＥｔ２などのルイス酸存在下、適当なアルコール（ＲｂＯＨ）で開環させることで、セリンエーテル体を得ることができる。ここで得られた非天然アミノ酸は、必要に応じて適宜保護基の脱着を行うことにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000113
　アミノ酸の側鎖に置換されていてもよいアルコキシ基、またはアラルコキシ基（ＲｂＯ）を有している非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能なセリン誘導体（ｎ＝１または２）に、Williamsonの方法（ Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49）に準じて、適当な塩基存在下、アルキル化剤（Ｒｂ－Ｘ）を作用させることで、セリンエーテル体を得ることができる。Ｒｂがさらに変換可能な官能基を持つ場合は、追加で官能基変換を行うことで、Ｒｂを目的とする官能基に変換することができる。追加の官能基変換として、多重結合の還元反応などが例示される。ここで得られた非天然アミノ酸は、次いで、脱保護反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000114
　アミノ酸の側鎖に置換されていてもよいアルコキシ基、またはアラルコキシ基（ＲｂＯ）を有している非天然アミノ酸で、さらにアミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸を製造する方法は、以下のスキームにより行うことができる。商業的に入手可能なセリン誘導体、または上述した方法で製造したセリン誘導体（ｎ＝１または２）に、Freidingerらの方法（J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81）に準じてアルデヒドを作用せることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、開環反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000115
　アミノ酸の側鎖に、保護ヒドロキシ基をもつ非天然アミノ酸は、以下のスキームにより行うことができる。商業的に入手可能なセリン誘導体、または上述した方法で製造したセリン誘導体（ｎ＝１または２）に、適宜、保護基の脱着反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000116
　アミノ酸の側鎖に、保護ヒドロキシ基をもち、さらにアミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能なセリン誘導体、または上述した方法で製造したセリン誘導体（ｎ＝１または２）に、Freidingerらの方法（J. Org. Chem., 1983, 48(1), 77-81）に準じてアルデヒドを作用せることで、環状保護基が導入されたオキサゾリジノン体を得ることができる。次いで、開環反応と、保護基導入反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000117
　環状アミノ酸の水酸基に、置換基（Ｒｃ）が導入された環状非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な環状アミノ酸に、適宜官能基導入反応を行うことで、目的とする－ＯＲｃ基への変換をすることができる。官能基の変換反応として、Williamsonの方法（Liebigs Ann. Chem. 1851, 77, 37-49）に準じて、適当な塩基存在下、アルキル化剤（Ｒｃ－Ｘ）を作用させることで、エーテル結合を生成することができる。Ｒｃがさらに変換可能な官能基を持つ場合は、追加で官能基変換を行うことで、Ｒｃを目的とする官能基に変換することができる。次いで、脱保護反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000118
　環状アミノ酸の水酸基に、保護基（ＰＧ３）が導入され環状非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能な環状アミノ酸に、適宜保護基の脱着反応を行うことにより、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000119
　アミノ酸の側鎖に、ボロン酸が導入された非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的に入手可能なグリシン誘導体に、Leeらの方法（Bioorg. Med. Chem. Lett., 2009, 19(17), 4887-5274）に準じてアルデヒドを作用せることで、ボロン酸エステルが導入された非天然アミノ酸を得ることができる。次いで、適宜保護基の脱着反応を行うことで、目的とするＣ末端フリーの非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000120
（側鎖にカルボキシル基をもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸の合成１）
　側鎖にカルボキシル基をもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸は、以下のスキームにより製造することができる。商業的供給業者より入手可能な、側鎖のカルボキシル基がＰＧ３で保護された出発原料（ｎ＝１または２）の主鎖カルボキシル基は、ＤＩＣなどの縮合剤存在下、アミン（Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ）を縮合させることにより、アミド基へと変換することができる。次いで、ＰＧ３の脱保護反応を行うことにより、目的とする側鎖にカルボキシル基をもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000121
（側鎖にカルボキシル基をもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸の合成２）
　側鎖にカルボキシル基をもち、さらにアミノ酸の窒素原子に－ＣＨ２－Ｐ’基が導入されたＦｍｏｃ非天然アミノ酸は、下記スキームにより製造することができる。商業的供給業者より入手可能な、側鎖カルボキシル基がＰＧ３で保護された出発原料（ｎ＝１または２）の主鎖カルボキシル基を、DICなどの縮合剤存在下、アミン（Ｒ’’Ｒ’’’ＮＨ）と縮合させることにより、アミド基へと変換することができる。次いで、ＰＧ３の脱保護反応を行うことにより、目的とする側鎖にカルボキシル基をもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000122
（側鎖にビニルハライドをもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸の合成）
　側鎖にビニルハライドをもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸は、下記スキームにより、Shendageらの方法（Eur. J. Org. Chem., 2005, 719-727）に準じて合成することができる。商業的供給業者より入手可能な、Boc－２－tブチルー３－メチルイミダゾリジンー４－オンに対して塩基存在下、側鎖にビニルハライドをもつアルキル化剤を反応させ、文献記載の方法により、目的とする側鎖にビニルハライドをもつＦｍｏｃ非天然アミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000123
　側鎖にチオエーテル基が含まれる非天然アミノ酸（ｎ＝１または２）は、以下のスキームにより製造できる。側鎖チオール基が保護されたアミノ酸に対しカルボン酸のアミド化を行い、チオール基の脱保護に次いでカルボン酸が保護されたハロゲン化酢酸を反応させチオエーテル結合を形成する。次いで側鎖カルボン酸の脱保護を行うことで、側鎖にチオエーテル基を有するアミノ酸を製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000124
　ペプチド主鎖にチオエーテル基が含まれるペプチドは、上述の側鎖にチオエーテル基を有するアミノ酸を原料として用いることで製造できるが、別法としてＮ末端のブロモ酢酸アミドとシステインの側鎖を反応させるRobertsらの方法（Tetrahedron Letters,1998,39,8357-8360）、またＮ末端のクロロ酢酸アミドとシステインの側鎖を反応させるRobeyらの方法（Journal of Peptide Research,2000,56,115-120）でも製造することができる。
　また、本発明の化合物、その塩、またはこれらの溶媒和物には、上述の各反応工程を経て得られる目的化合物の全ての立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー（シス及びトランス幾何異性体を含む。））、前記異性体のラセミ体、およびその他の混合物が含まれる。例えば、本発明の化合物は、１以上の不斉点を有していてもよく、本発明には、そのような化合物のラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、およびエナンチオマーが含まれる。
　本発明に係る化合物がフリー体として得られる場合、当該化合物は、当該化合物が形成していてもよい塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物の状態に、常法に従って変換することができる。
　また、本発明に係る化合物が、当該化合物の塩、水和物、または溶媒和物として得られる場合、当該化合物は、そのフリー体に常法に従って変換することができる。
＜医薬組成物＞
　本発明は、本発明の環状化合物、または本発明のオリゴペプチド化合物を含有する医薬組成物を提供する。
　本発明の医薬組成物は、本発明の化合物、その塩、またはそれらの溶媒和物に加えて、医薬的に許容し得る担体を導入し、公知の方法で製剤化することが可能である。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
　例えば、経口製剤を製造するには、本発明の化合物またはその塩と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
　これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；グルコース、ショ糖などの糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体、精製水などがあげられる。
　賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素などが挙げられる。
　結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミンなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
　着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
　これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、本発明にかかる化合物またはその薬理学的に許容される塩にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤などと、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤などを加えて、常法により製剤化する。
　例えば、水もしくはそれ以外の薬学的に許容し得る液との無菌性溶液、又は懸濁液剤の注射剤の形で非経口的に使用できる。例えば、薬理学上許容される担体もしくは媒体、具体的には、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などと適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することが考えられる。具体的には、軽質無水ケイ酸、乳糖、結晶セルロース、マンニトール、デンプン、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、中鎖脂肪酸トリグリセライド、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、白糖、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩類等を担体として挙げることができる。これら製剤における有効成分量は指示された範囲の適当な容量が得られるようにするものである。
　注射のための無菌組成物は注射用蒸留水のようなベヒクルを用いて通常の製剤実施に従って処方することができる。
　注射用の水溶液としては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えばＤ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０（登録商標）、ＨＣＯ－５０と併用してもよい。
　油性液としてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば、塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤と配合してもよい。調製された注射液は通常、適当なアンプルに充填させる。
　投与は好ましくは経口投与であるが、投与方法は経口投与に拘らない。非経口投与としては、具体的には、注射剤型、経鼻投与剤型、経肺投与剤型、経皮投与型などが挙げられる。注射剤型の例としては、例えば、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射などにより全身または局部的に投与することができる。
　また、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。本発明の方法で製造されたペプチド化合物を含有する医薬組成物の投与量としては、例えば、一回につき体重1kgあたり0.0001 mgから1000 mgの範囲で選ぶことが可能である。あるいは、例えば、患者あたり0.001から100000 mg/bodyの範囲で投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与量、投与方法は、患者の体重や年齢、症状などにより変動するが、当業者であれば適宜選択することが可能である。
　ある態様において、本発明の環状化合物、もしくはオリゴペプチド化合物、または本発明の環状化合物、もしくはオリゴペプチド化合物を含む医薬組成物は、対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害するために用いることができる。
　ある態様において、本発明の環状化合物、およびオリゴペプチド化合物は、対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害するための医薬の製造に使用することができる。
　ある態様において、本発明は、本発明の環状化合物、またはオリゴペプチド化合物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害する方法に関する。
　ある態様において、本発明の医薬組成物は、ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して３倍以上である。
　ある態様において、本発明の医薬組成物は、ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して５倍、７倍、１０倍、１５倍、または２０倍以上である。
　ある態様において、本発明の環状化合物、もしくはオリゴペプチド化合物、または本発明の環状化合物、もしくはオリゴペプチド化合物を含む医薬組成物は、対象におけるがんを処置および／または予防するために用いることができる。
　ある態様において、本発明の環状化合物、およびオリゴペプチド化合物は、対象におけるがんを処置および／または予防するための医薬の製造に使用することができる。
　ある態様において、本発明は、本発明の環状化合物、およびオリゴペプチド化合物の有効量をそれを必要とする対象に投与する段階を含む、対象におけるがんを処置および／または予防する方法に関する。
　がんとして、具体的には肺がんが挙げられる。
　本明細書において「対象」には哺乳動物が含まれ、哺乳動物として好ましくはヒトである。
　なお、本明細書において引用された全ての先行技術文献は、参照として本明細書に組み入れられる。
　本発明の内容を以下の実施例及び参考例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。製造方法の記載が無い場合、 出発物質および試薬は商業的供給業者から入手、もしくは公知の方法を用いて合成した。 ＬＣ／ＭＳの分析条件は表１に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000129
実施例１　ペプチド化合物の固相合成
　ＷＯ２０１３／１００１３２もしくはＷＯ２０１８／２２５８６４に記載のＦｍｏｃ法によるペプチド合成法に従い、下記の基本ルート（基本となるペプチド合成法と呼ぶこともある）でペプチドの伸長を行った。すなわち、
　１）Ａｓｐ側鎖のカルボン酸もしくはペプチド主鎖カルボン酸を２－クロロトリチルレジンに担持させたものの、アミノ酸のＮ末端からのＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応、
　２）２－クロロトリチルレジンからのペプチドの切り出し過程、
　３）切り出し過程によって２－クロロトリチルレジンから外れて生じたＡｓｐ側鎖のカルボン酸もしくはペプチド主鎖カルボン酸と、ペプチド鎖Ｎ末端（三角ユニット）のアミノ基との縮合によるアミド環化、
　４）必要に応じたペプチド鎖に含まれる側鎖官能基の保護基の脱保護、
　５）ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅＨＰＬＣによる化合物の精製、の５段階の工程である。本実施例において、特に記述がない限り、この基本ルートをもとにペプチド化合物の合成を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000130
１－１．ペプチド合成機によるペプチド合成に用いるＦｍｏｃ－アミノ酸
　本明細書内に記載するペプチド合成において、ペプチド合成機による合成には表２～表４に記載するＦｍｏｃ－アミノ酸を用いた。
　表２記載のＦｍｏｃ－アミノ酸はＷＯ２０１８／２２５８５１もしくはＷＯ２０１８／２２５８６４記載の方法に従って合成した。
　表３記載のＦｍｏｃ－アミノ酸は商業的供給業者から購入した。
　表４記載のＦｍｏｃ－アミノ酸は以下に示すスキームのとおり合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000150
Ｆｍｏｃ－アミノ酸の合成
化合物ａａ００４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000151
　化合物ａａ００４－ａ（３．００ｇ、７．８６ｍｍｏｌ）をトルエン（７９ｍＬ）に溶解させ、パラホルムアルデヒド（７０８ｍｇ、２３．６ｍｍｏｌ）とＣＳＡ（９１ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）を加えて９０℃で５時間撹拌した。室温に冷却後パラホルムアルデヒド（２３６ｍｇ、７．８６ｍｍｏｌ）とＣＳＡ（４６ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）を加えてさらに９０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、セライトでろ過し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で２回洗浄し、５０％食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去して、化合物ａａ００４－ｂを粗生成物として得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ００４－ｂの粗生成物（７．８６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３９ｍＬ）に溶解し、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（２．９６ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）とＴＥＳ（１．９５ｍＬ、２３．６ｍｍｏｌ）、水（０．１４２ｍＬ、７．８６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、５０％食塩水（４０ｍＬ）で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。生じる残渣をアセトニトリル（４０ｍＬ）に溶解し、ｎ－ヘキサン（４０ｍＬ）で２回洗浄した。減圧下にて溶媒を留去して、化合物ａａ００４を得た（３．０４ｇ、９８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．００分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０２８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000152
　ａａ０２８－ａを出発原料とし、化合物ａａ００４－ｂの合成と同様の手法にてａａ０２８－ｂを粗生成物として得た（９．６１ｇ、９４％）。
　ａａ０２８－ｂを出発原料とし、化合物ａａ００４の合成と同様の手法にてａａ０２８を得た（８．１０ｇ、８４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０１８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000153
　化合物ａａ０１８－ａ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］ペント－４－イン酸、Ｆｍｏｃ－ＰＲＡ－ＯＨ）（３ｇ，８．９５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ００４－ｂの合成と同様の手法にて化合物ａａ０１８－ｂを得た（２．７１ｇ，８７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ０１８－ｂ（９８９ｍｇ，２．８５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ００４の合成と同様の手法にて化合物ａａ０１８を得た（９８６ｍｇ，９９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０４９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000154
　化合物ａａ０４９－ａ、（（２Ｓ）－３－（２－クロロフェニル）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（２－Ｃｌ）－ＯＨ）（５ｇ，１１．８５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ００４－ｂの合成と同様の手法にて化合物ａａ０４９－ｂを得た（４．２ｇ，８２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ０４９－ｂ（４．２ｇ）を用いて、化合物ａａ００４の合成と同様の手法にて化合物ａａ０４９を得た（３．３２ｇ，７９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ１９９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000155
　化合物ａａ１９９－ａ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）－ＯＨ）（２００ｇ，４３９ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ００４－ｂの合成と同様の手法にて化合物ａａ１９９－ｂを粗生成物として得た（２０６．８ｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．３０分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿０３）
　得られた化合物ａａ１９９－ｂ（２０５ｇ）を用いて、化合物ａａ００４の合成と同様の手法にて化合物ａａ１９９を得た（１９５ｇ，２工程９５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．９６分（分析条件ＳＭＤＭｅｔｈｏｄ＿０３）
化合物ａａ０１３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000156
　ａａ０１３－ａを出発原料とし、化合物ａａ００４－ｂの合成と同様の手法にてａａ０１３－ｂを粗生成物として得た（５．２９ｇ、１０２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ０１３－ｂ（５．２９ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１２５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＳ（２２．９ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ）とＴＦＡ（３６．４ｍＬ、４７３ｍｍｏｌ）を加えて３８℃にて８時間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、ＴＢＭＥ（１００ｍＬ）に溶解し１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＴＢＭＥで３回抽出し、有機層を合わせて減圧下にて溶媒を留去した。アセトニトリル／ｎ－ヘキサン＝１／２（１００ｍＬ）を加え、５％炭酸水素カリウム水溶液（１００ｍＬ）で抽出した。水層に６Ｍ塩酸を加えて酸性にし、ＴＢＭＥ（３０ｍＬ）で２回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。アセトニトリル（１００ｍＬ）を加え、ｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて溶媒を留去して化合物ａａ０１３を得た（４．０６ｇ、７６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０３０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000157
　窒素雰囲気下、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－シアノフェニル）プロパン酸（ａａ０３０－ａ、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（３－ＣＮ）－ＯＨ）（７８９ｍｇ、１．９１３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５．７ｍＬ）にパラホルムアルデヒド（１７２ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１．３２６ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間３０分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ＤＣＭで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行った。得られた溶液を減圧下濃縮することで粗生成物である化合物ａａ０３０－ｂ（８５９ｍｇ）を得た。これ以上の精製を行わずに次の反応に用いた。
　窒素雰囲気下、化合物ａａ０３０－ｂ（８５３ｍｇ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）溶液にＴＥＳ（２．７５ｍＬ，１７．２２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（３．９８ｍＬ、５１．７ｍｍｏｌ）を室温にて加え、６０℃にて５時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、減圧下溶媒を留去することで得られた粗生成物にｔ－ブチルメチルエーテル／ｎ－ヘキサン＝１／１を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で５回抽出した。得られた水層のｐＨを濃塩酸を用いて酸性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過を行った後、減圧下溶媒を留去することで化合物ａａ０３０（８１１ｍｇ，２工程９９％）を得た。得られた化合物ａａ０６０は更なる精製は行わずにペプチド合成に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０２９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000158
　化合物ａａ０２９－ａ、（（２Ｓ）－３－（４－シアノフェニル）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（４－ＣＮ）－ＯＨ）（１ｇ，２．４２５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ０３０の合成と同様の手法にて化合物ａａ０２９、を粗生成物として得た（１．１４ｇ，２工程１０８％）。得られた化合物ａａ０２９は更なる精製は行わずにペプチド合成に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０３１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000159
　化合物ａａ０３１－ａ、（（２Ｓ）－３－（２－シアノフェニル）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（２－ＣＮ）－ＯＨ）（１ｇ，２．４２５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ０３０－ｂの合成と同様の手法にて化合物ａａ０３１－ｂを粗生成物として得た。得られた化合物ａａ０３１－ｂを用いて、化合物ａａ０３０の合成と同様の手法で取得した粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製することで、化合物ａａ０３１を得た（５２９ｍｇ，２工程５１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０５０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000160
　化合物ａａ０５０－ａ、（（２Ｓ）－３－（３，４－ジフルオロフェニル）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（３４－Ｆ２）－ＯＨ）（１０５ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ００４－ｂの合成と同様の手法にて、化合物ａａ０５０－ｂを粗生成物として得た。更にａａ０５０－ｂを用いて、化合物ａａ０３０の合成と同様の手法にて、化合物ａａ０５０を得た（７４．４ｍｇ，２工程６９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０１９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000161
　化合物ａａ０１９－ａ（５．００ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４６ｍＬ）に懸濁させ、パラホルムアルデヒド（２．０８ｇ、６９ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（４．１６ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）を加えた。これに三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（２．１０ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）を滴下し室温にて１時間撹拌した。固体を濾去し、ＴＥＳ（５．５１ｍＬ、３４．６ｍｍｏｌ）、水（０．２４９ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。これにＢＦ３・ＯＥｔ２（２．６３ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を０℃にて滴下し、室温にて１時間撹拌した。ＴＥＳ（１．１０ｍＬ、６．９２ｍｍｏｌ）を加えて室温に４０分撹拌し、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０．８７７ｍＬ、６．９２ｍｍｍｏｌ）を加えて室温で撹拌した。反応溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。生じる固体を砕き、ｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）で３回洗浄して化合物ａａ０１９を得た（４．９３ｇ、９５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３３１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000162
　ａａ３３１－ａを出発原料とし、化合物ａａ０１９の合成と同様の手法にてａａ３３１を得た（９．０９ｇ、８６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０２０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000163
　（Ｓ）－Ｎ－トリチルアジリジン－２－カルボン酸メチル（ａａ０２０－ａ、ＣＡＳ番号７５１５４－６８－６）（５０ｇ，１４６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１４５ｍＬ）とメタノール（１４５ｍＬ）の混合溶液に加え、窒素雰囲気下０℃にてＴＦＡ（３３ｍＬ，３当量）を滴下にて加え、７時間撹拌した。この反応液に０℃にてＤＩＰＥＡ（１２７ｍＬ，５当量）を加え、更にＦｍｏｃ－Ｃｌ（３６ｇ，１３９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１４５ｍＬ）溶液を滴下にて加え、窒素雰囲気下０℃にて９０分撹拌した。反応液を減圧下にて濃縮し、酢酸エチルで希釈後、水、塩化アンモニウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、０／１００～１０／９０）で精製し、化合物ａａ０２０－ｂ、（１－Ｏ－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル）　２－Ｏ－メチル　（２Ｓ）－アジリジン－１，２－ジカルボキシラート）を得た（４０ｇ，８５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．６３１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１０）
　窒素雰囲気下、化合物ａａ０２０－ｂ、（１－Ｏ－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル）　２－Ｏ－メチル　（２Ｓ）－アジリジン－１，２－ジカルボキシラート）（５ｇ，１５．４６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０．９ｍＬ）に溶解し、シクロプロパノール（１．６６５ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）を加えた後に氷冷下で三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（０．２９１ｍＬ，２．３１９ｍｍｏｌ）を添加した。氷冷下で２時間反応させた後、反応液に水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、フェーズセパレーターにより水層を除去した後、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、化合物ａａ０２０－ｃを得た（４．６ｇ，７８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　塩化カルシウム（２０．０８ｇ，１８１ｍｍｏｌ）を水（５０．２ｍＬ）に溶解し、そこに水酸化リチウム一水和物（２．０２４ｇ、４８．２ｍｍｏｌ）を添加して室温で５分撹拌し水溶液Ａを調整した。化合物ａａ０２０－ｃ（４．６ｇ，１２．０６ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（２０１ｍＬ）およびＴＨＦ（５０．２ｍＬ）に溶解し、先に調整した水溶液Ａを添加し、室温で５時間撹拌した。その後、反応液に１Ｎ塩酸（７２ｍＬ）を加えた後、イソプロパノールおよびＴＨＦを減圧濃縮により除去した。得られた水層を水（５０．２ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した（総量１００ｍＬ）。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後にろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１／２、２０ｖ／ｗ）で洗浄することでａａ０２０－ｄ、（（２Ｓ）－３－シクロプロピルオキシ－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｃＰｒ）－ＯＨ）を得た（３．５ｇ，７９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ０２０－ｄ、（（２Ｓ）－３－シクロプロピルオキシ－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｃＰｒ）－ＯＨ）（２．８９ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８７ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下にてパラホルムアルデヒド（１．８１５ｇ，６０．５ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（２．３６ｇ，１９．６３ｍｍｏｌ）、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（１．１８４ｍＬ，９．４２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層と水層を分離した。水層をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して化合物ａａ０２０－ｅを粗生成物として得た（３．１ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ０２０－ｅ（２．９８ｇ，７．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２６．２ｍＬ）溶液に氷冷下、窒素雰囲気下において、トリエチルシラン（３．１３ｍＬ，１９．６４ｍｍｏｌ）、水（０．１４１ｍＬ，７．８５ｍｍｏｌ）、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（２．４９ｍＬ，１９．６ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄後、飽和食塩水で洗浄し、減圧下濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物をアセトニトリルに溶解してｎ－ヘキサンで洗浄後、アセトニトリル層を減圧下濃縮して化合物ａａ０２０（２．７１ｇ，９０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ００６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000164
　化合物ａａ００６－ａ、（（２Ｓ）－３－シクロペンチル－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ）（１０ｇ，２６．４ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ０２０－ｅの合成と同様の手法にて化合物ａａ００６－ｂ（１０．５ｇ）を粗生成物として得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ００６－ｂ（１０．５ｇ）を用いて、化合物ａａ０２０の合成と同様の手法にて反応後、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製することで化合物ａａ００６を得た（１０．１１ｇ，２工程９６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000165
　化合物ａａ０１０－ａ、（（２Ｓ）－３－シクロブチル－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ａｌａ（ｃＢｕ）－ＯＨ）（３．３６ｇ，９．１９ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ０２０－ｅの合成と同様の手法にて化合物ａａ０１０－ｂを粗生成物として得た（３．６３ｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ０１０－ｂ（３．６３ｇ）を用いて、化合物ａａ０２０の合成と同様の手法にて反応後、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－水／０．１％ギ酸－アセトニトリル）にて精製することで化合物ａａ０１０を得た（３．１８ｇ，２工程９１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０４７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000166
　化合物ａａ０４７－ａ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］－３－（２－メチルフェニル）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（２－Ｍｅ）－ＯＨ）（２ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ０２０－ｅの合成と同様の手法にて得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、シリカゲルカラム（２ｖ／ｗ）にチャージし、ＤＣＭで溶出することで化合物ａａ０４７－ｂを粗生成物として得た（１．４５ｇ）。得られた化合物ａａ０４７－ｂを用いて、化合物ａａ０２０の合成と同様の手法にて化合物ａａ０４７を得た（１．２１ｇ，２工程５８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０６０合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000167
　化合物ａａ０６０－ａ、（２Ｓ）－２－シクロブチル－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ］酢酸、Ｆｍｏｃ－Ｇｌｙ（ｃＢｕ）－ＯＨ）（２．５ｇ，７．１１ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ０２０－ｅの合成と同様の手法にて化合物ａａ０７５－ｂを粗生成物として得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　上記により得られた化合物ａａ０６０－ｂの全量を用いて、化合物ａａ０２０の合成と同様の手法にて反応後、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製することで化合物ａａ０６０を得た（２．３２ｇ，２工程８９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０２１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000168
　２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（ＮｓＣｌ）（３２．３７ｇ，１４６ｍｍｏｌ）とＬ－セリンメチルエステル塩酸塩（ａａ０２１－ａ、２５ｇ，１６１ｍｍｏｌ，ＣＡＳ番号５６８０－８０－８）をＤＣＭ（８７４ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（５１ｍＬ，２９２ｍｍｏｌ）を５℃にて加えた。室温にて１時間攪拌したのち水（４４０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水／水（１／１，４４０ｍＬ）で１回洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムを濾去したのち減圧下で濃縮して化合物ａａ０２１－ｂを粗生成物として得た（３９．４ｇ，８９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０２．９（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．７２９分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　化合物ａａ０２１－ｂ（２３ｇ，７５．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５９８ｍＬ）に溶解し、室温にてトリフェニルホスフィン（３１．７ｇ，１２１ｍｍｏｌ）を加えた。－１４℃まで冷却後ＤＥＡＤ（５５．０ｍＬ，１２１ｍｍｏｌ）を１０分かけて加えたのち－５℃にて５０分撹拌した。ｎ－ヘキサン（３００ｍＬ）を加え、析出物を濾去した。ろ液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／ＤＣＭ＝５０：５０～０：１００）で精製し、化合物ａａ０２１－ｃを得た（１３．３ｇ，６２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８７２分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　化合物ａａ０２１－ｃ（１０．７ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）をＴＦＥ（７５ｍＬ）に溶解し、三ふっ化ほう素ジエチルエーテル錯体（ＢＦ３・ＯＥｔ２）（０．４６９ｍＬ，３．７３ｍｍｏｌ）を加えたのち７０℃で３０分撹拌した。減圧下でＴＦＥを留去し、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製して化合物ａａ０２１－ｄを得た（１２．３ｇ，８５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ０２１－ｄ（１２ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）をメタノール（４７ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム一水和物（５．２１ｇ，１２４ｍｍｏｌ）の水溶液（３１ｍＬ）を加えた。室温にて９０分撹拌したのちギ酸（１１．７ｍＬ，３１１ｍｍｏｌ）を加え、水（３０ｍＬ）で希釈したのち逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製して化合物ａａ０２１－ｅを得た（７．９０ｇ，６８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ０２１－ｅ（７．７２ｇ，２０．７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（７．１７ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）とドデカンチオール（７．４４ｍＬ，３１．１ｍｍｏｌ）を加えたのち室温で７４時間撹拌した。これを水（１００ｍＬ）で希釈し、ＴＢＭＥ（２００ｍＬ）で２回洗浄した。得られた水溶液にＦｍｏｃ－ＯＳｕ（３．５ｇ）の１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）溶液を加えて２５分撹拌した。さらにＦｍｏｃ－ＯＳｕ（７００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液を加えて５分撹拌した。さらにＦｍｏｃ－ＯＳｕ（３５０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液を加えて５分撹拌した。さらにＦｍｏｃ－ＯＳｕ（３５０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）溶液を加えて５分撹拌したのちギ酸（３．９ｍＬ）を加えて減圧下溶媒を溜去した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製して化合物ａａ０２１－ｆ、（（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（Ｔｆｅ）－ＯＨ）を得た（５．６７ｇ，６７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．３５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
　化合物ａａ０２１―ｆ（２．００ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ０２０－ｅの合成と同様の手法にて化合物ａａ０２１－ｇを粗生成物として得た。更に化合物ａａ０２０の合成と同様の手法にて化合物ａａ０２１を得た（１．８０ｇ，２工程８７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０２２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000169
　窒素雰囲気下、化合物ａａ０２０－ｂ（１ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）をトルエン（６．２ｍＬ）に溶解し、エタノール（０．５４２ｍＬ，９．２８ｍｍｏｌ）を加えた後に氷冷下でＢＦ３・ＯＥｔ２（０．０５９ｍＬ，０．４６４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。これを室温に戻しながら２．５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて反応を停止し、フェーズセパレーターにより水層を除去した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル／ヘキサン（３／１、２４ｍＬ）を加えて減圧下溶媒を留去した。えられた固体にヘキサン／ＴＢＭＥ（８５／１５、２４ｍＬ）を加えて３０分間撹拌した後、溶媒を濾去することで化合物ａａ０２２－ｂを得た（７８７ｍｇ，６９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　塩化カルシウム（２．２５ｇ，２０．３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（５．７ｍＬ）に溶解し、そこに水酸化リチウム一水和物（２２７ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を添加して室温で５分撹拌し水溶液Ａを調製した。
　化合物ａａ０２２－ｂをイソプロパノール（２２．６ｍＬ）およびＴＨＦ（５７ｍＬ）に溶解し、先に調製した水溶液Ａを添加し、室温で７時間撹拌した。その後、反応液に１Ｎ塩酸（８．１ｍＬ）を加えた後、イソプロパノールおよびＴＨＦを減圧濃縮により除去した。得られた水層をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層をＨ２Ｏおよび飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／ｎ－ヘキサン（１／５、２０ｖ／ｗ）でトリチュレーションすることで化合物ａａ０２２－ｃを得た（３．５ｇ，　７９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ０２２－ｃを出発原料とし、化合物ａａ００４－ｂの合成と同様の手法にてａａ０２２－ｄを粗生成物として得た（８７１ｍｇ、８４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ０２２－ｄを出発原料とし、化合物ａａ００４の合成と同様の手法にてａａ０２２を得た（２５４ｍｇ、９０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000170
　化合物ａａ２１０－ａ（５．００ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をトルエン（１７ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（９．４９ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）とパラアルデヒド（５．４２ｍＬ、４１．０ｍｍｏｌ）を加えて４５℃で２４時間撹拌した。０℃に冷却しトルエン（１７ｍＬ）、ＴＦＡ（１９．０ｍＬ、２４６ｍｍｏｌ）、ＴＥＳ（１９．６ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加えて５０℃にて終夜撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、酢酸エチルを加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、ａａ２１０（２．１７ｇ、４０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２０１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000171
　窒素雰囲気下、化合物ａａ２０１－ａ、（（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－（４－メチルフェニル）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（４－Ｍｅ）－ＯＨ）（５．６２ｇ，１４．０ｍｍｏｌ，ＣＡＳ番号１９９００６－５４－７）をＤＣＥ（１７．５ｍＬ）に懸濁させ、パラアルデヒド（５．６１ｍＬ，４２．０ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（９．６５ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で６時間撹拌した。得られた化合物ａａ２０１－ｂを含む反応液をそのまま次の工程に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ２０１－ｂの反応液に、ＤＣＥ（１７．５ｍＬ）、ＴＦＡ（１９．３ｍＬ，２５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＳ（２０．１ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１７時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（１５ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製して、化合物ａａ２０１、（（２Ｓ）－２－［エチル（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル）アミノ］－３－（４－メチルフェニル）プロパン酸、Ｆｍｏｃ－ＥｔＰｈｅ（４－Ｍｅ）－ＯＨ）を得た（４．４ｇ，２工程７３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ１６４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000172
　窒素雰囲気下、化合物ａａ１６４－ａ、（（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、Ｆｍｏｃ－Ｐｈｅ（４－ＣＦ３）－ＯＨ）（４．０４ｇ，８．８７ｍｍｏｌ，ＣＡＳ番号２４７１１３－８６－６）をＤＣＥ（１１．１ｍＬ）に懸濁させ、無水硫酸マグネシウム（４．２７ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）、パラアルデヒド（３．５５ｍＬ，２６．６ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（６．１１ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。さらに無水硫酸マグネシウム（２．１４ｇ，１７．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１時間撹拌した。得られた化合物ａａ１６４－ｂを含む反応液をそのまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ１６４－ｂを含む反応液に、ＤＣＥ（１１．１ｍＬ）、ＴＦＡ（１２．２ｍＬ，１５９ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２．７ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１０時間撹拌した。室温に冷却し、硫酸マグネシウムを濾去後、減圧濃縮した。目的の反応が完結していなかったため、得られた残渣をＤＣＥ（２２．２ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１８．３ｍＬ，２３９ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（１２．７ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で８時間撹拌した。室温に冷却し、減圧濃縮した後、得られた残渣を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、飽和食塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（１５ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸含有、水－アセトニトリル）で精製して、化合物ａａ１６４を得た（１．９０ｇ，２工程４４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ１３６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000173
　化合物ａａ１３６－ａ（１０．１ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）をトルエン（２８ｍＬ）に溶解し、プロピオンアルデヒド（１４．３ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１５．３ｍＬ、１９９ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（７．９９ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を加えて６０℃にて３時間撹拌した。シリカゲルパットで固体を濾去し、濾液を水（１００ｍＬ）で２回洗浄した。これにアセトニトリル（２０ｍＬ）を加え、１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（４０ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去して化合物ａａ１３６－ｂを粗生成物として得た。化合物ａａ１３６－ｂの粗生成物をトルエン（２８ｍＬ）に溶解し、ＴＥＳ（７．０７ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃に冷却しＴｉＣｌ４（４．８８ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１５分間撹拌した。水（５０ｍＬ）を滴下し、有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。ｎ－ヘキサン（９０ｍＬ）を加え、アセトニトリル（１５ｍＬ）と１％炭酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）の混合溶媒で３回抽出した。さらにアセトニトリル（２０ｍＬ）と１％炭酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）の混合溶媒で２回抽出した。有機層にｎ－ヘキサン（９０ｍＬ）を加え、アセトニトリル（２０ｍＬ）と１％炭酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）の混合溶媒で２回抽出した。水層を合わせてｎ－ヘキサン（８０ｍＬ）を加え、リン酸を加えてｐＨを３にしたのちＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去して化合物ａａ１３６を得た（５．０３ｇ、４６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ１７４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000174
　ａａ１７４－ａを出発原料とし、化合物ａａ１３６の合成と同様の手法にてａａ１７４を得た（１８．６ｇ、８４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋ＮＨ４）＋
　保持時間：１．４１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ａａ２６４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000175
　化合物ａａ２６４－ａ（Ｈ－ｃｉｓＨｙｐ（３）－ＯＨ、９５０ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）を水（２２ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（３．４７ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を加えた。これにＦｍｏｃ－ＯＳｕ（２．４４ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１４．５ｍＬ）を加えた。生じた固体をスパ―テルで砕き、超音波を照射してさらに粉砕した。これに１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を加えて溶解させ、室温にて４０分撹拌した。ｎ－ヘキサン／ＣＰＭＥ（３／１、１０ｍＬ）で２回洗浄し、硫酸水素カリウム（３．７０ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を加えた。酢酸イソプロピル（３０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を５０％食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去して化合物ａａ２６４－ｂを得た（２．３９ｇ、９３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物２６４－ｂ（２．３９ｇ、６．７６ｍｍｏｌ）とＰＰＴＳ（０．１７０ｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２３ｍＬ）に懸濁させ、ＤＨＰ（１．３９ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１９時間撹拌した。ＰＰＴＳ（０．０８５ｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）とＤＨＰ（０．７４１ｍＬ、８．１１ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３時間撹拌した。これを水で洗浄し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒を留去した。これをＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、リン酸緩衝液（ｐＨ＝８．２、２５ｍＬ）を加えて５０℃にて１１時間撹拌した。酢酸エチル（２５ｍＬ）を加えて水層を除き、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。これをＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、ｎ－ヘキサン（３０ｍＬ）を加えた。減圧下ＤＣＭのみを留去し、さらに減圧下ｎ－ヘキサンを留去した。得られた固体にｎ－ヘキサンを加えて超音波を照射し、デカンテーションによりｎ－ヘキサンを除いたのち、減圧下乾燥して化合物ａａ２６４をナトリウム塩として得た。これを酢酸イソプロピル（５０ｍＬ）に溶解し、０．０５Ｍリン酸水溶液（ｐＨ＝２、９０ｍＬ）を加えて室温にて１０分間撹拌した後、水層を除いた。水層を酢酸イソプロピルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ａａ２６４（２．３３ｇ、７９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５６（Ｍ＋ＮＨ３）＋
　保持時間：０．８１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２６５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000176
　ａａ２６５－ａを出発原料とし、化合物ａａ２６４の合成と同様の手法にてａａ２６５を得た（１．３８ｇ、７８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２６７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000177
　ａａ２６７－ａを出発原料とし、化合物ａａ２６４の合成と同様の手法にてａａ２６７を得た（９．０４ｇ、ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．８１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２７９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000178
　ａａ２７９－ａを出発原料とし、化合物ａａ２６４の合成と同様の手法にてａａ２７９を得た（５．１５ｇ、８３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２４４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000179
　化合物ａａ２４４－ａ、（（２Ｓ）－２－（フェニルメトキシカルボニルアミノ）ペンタン二酸）（５０ｇ，１７７．８ｍｍｏｌ）とパラホルムアルデヒド（１１．８７ｇ）とｐ－トルエンスルホン酸（１．８４ｇ，１０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）混合液を１２０℃で１６時間撹拌した。室温まで放冷し、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物ａａ２４４－ｂを粗生成物として得た（５２ｇ，９６％）。この粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
　化合物ａａ２４４－ｂ（４ｇ，１３．６４ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（５０ｍＬ）溶液を８５℃で１時間撹拌後、減圧下溶媒留去した。残渣をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下にて－７８℃に冷却した。そこに水素化リチウム　トリ－ｔｅｒｔ－ブトキシアルミニウム（２．７６ｇ，１０．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を２時間半かけて滴下した。－７８℃にて３時間撹拌後、反応液に水を加え、析出物をろ過にて取り除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ａａ２４４－ｃを得た（２ｇ）。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４１－７．３２（ｍ，５Ｈ），５．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．２７－５．１１（ｍ，３Ｈ），４．３８－４．３３（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．１９（ｍ，４Ｈ）
　窒素雰囲気下、０℃にて化合物ａａ２４４－ｃ（４５０ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、（ジエチルアミノ）サルファートリフルオリド（ＤＡＳＴ）（７８０ｍｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に水を加えた後にＤＣＭで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で順に洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ａａ２４４－ｄを得た（０．３５ｇ，７２％）。同様に合成した別ロットと混合し、次の反応を行った。
　１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．４２－７．３５（ｍ，５Ｈ），５．９７－５．５８（ｍ，２Ｈ），５．２５－５．１６（ｍ，３Ｈ），４．５０－４．３５（ｍ，１Ｈ），２．１４－１．６８（ｍ，４Ｈ）
　１９Ｆ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ－１１６．５６２
　化合物ａａ２４４－ｄ（１ｇ，３．３４ｍｍｏｌ）とＴＥＳ（１２．６３ｇ，１０９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１０／１０ｍＬ）に溶解し、室温で４日間撹拌した後に減圧下溶媒留去した。残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、エーテルで洗浄後、２Ｎ塩酸でｐＨ３にした。ＤＣＭで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去することで化合物ａａ２４４－ｅ（０．６ｇ）を粗生成物として得た。この粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
　化合物ａａ２４４－ｅ（０．６ｇ）とパラジウム炭素（１０％，６０ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）混合液を、約３ａｔｍの水素雰囲気下にて１６時間撹拌した。ろ過にてパラジウム炭素を除去し、ろ液を減圧下溶媒留去して化合物ａａ２４４－ｆ（０．２３ｇ）を粗生成物として得た。この粗生成物を精製することなく、同様に合成した別ロットと混合し、次の反応を行った。
　化合物ａａ２４４－ｆ（０．３ｇ，１．７９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７４５ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン／水（５／５ｍＬ）混合液にＦｍｏｃ－ＯＳｕ（０．９ｇ，１．５当量）を加えて２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ジエチルエーテルで洗浄後、２Ｎ塩酸でｐＨ３にした。酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（０．０５％－ＴＦＡ入りアセトニトリル／０．０５％－ＴＦＡ入り蒸留水）で精製し、化合物ａａ２４４（０．２ｇ，２９％）。同様に合成した別ロットも、本実施例におけるペプチド合成に用いた。
　保持時間：３．１５３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１９）
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９２－７．８８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６－７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．３１（ｍ，４Ｈ），６．３５－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．２６（ｍ，４Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．７８－１．６５（ｍ，４Ｈ）
　１９Ｆ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ－１１５．７３０
化合物ａａ０４３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000180
　窒素雰囲気下、ａａ２４４－ｃ（１８ｇ、６４．９８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、五塩化リン（２７ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５５０ｍＬ）溶液を０℃にてゆっくり滴下した。反応溶液を室温にて１６時間撹拌した後、ジクロロメタンを加え、希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、水相をジクロロメタンで２回抽出した後、有機相を混合して炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン―酢酸エチル）で精製し、ａａ０４３－ａ（７．２ｇ、３３％）を得た。
　ａａ０４３－ａ（７．２ｇ、２１．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶解し、トリエチルシラン（８３．２ｇ、７１８ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（２４．８ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４日撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解した後、水相をジエチルエーテル洗浄した。続いて得られた溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ３にした。混合溶液をジクロロメタンで２回抽出後、有機相を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた粗生成物ａａ０４３－ｂ（５．５ｇ）をそのまま次の工程に用いた。
　粗生成物ａａ０４３－ｂ（１．１ｇ）に、３３％臭化水素の酢酸溶液（１０ｍＬ）を酢酸（１０ｍＬ）で希釈した溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水で希釈した。得られた溶液をジエチルエーテルで洗浄し、減圧下溶媒留去することでａａ０４３－ｃの粗生成物（１．０ｇ）を得た。粗生成物ａａ０４３－ｂはそのまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２００（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１２）
　粗生成物ａａ０４３－ｃ（１．００ｇ）と炭酸カリウム（１．４８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を水（１０ｍＬ）に溶解し、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ（１．８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた。室温にて２時間撹拌した後、反応溶液を水で希釈した。得られた溶液をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄し、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ３にした。続いて混合溶液を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた濃縮物を逆相カラムクロマトグラフィー（水―アセトニトリル）で精製し、ａａ０４３（０．５ｇ、２７％、３工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１３）
化合物ａａ０５６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000181
　窒素雰囲気下、ａａ０５６－ａ（９０ｇ、４４３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（３１４ｇ、２．２１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．１５Ｌ）に溶解させた。混合溶液を０℃に冷却し、撹拌しながら水素化ナトリウム（６０％、７７．５６ｇ、２．２１ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を２５℃にて３時間撹拌した後、氷水へ加えた。得られた溶液をｔ－ブチルメチルエーテル／ｎ－ヘキサン（１／３）で３回洗浄した。水相に１Ｎ塩酸を加えてｐＨを２～３にし、酢酸エチルで３回抽出した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することでａａ０５６－ｂ（９４ｇ）を粗生成物として得た。得られた粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１４）
　ａａ０５６－ｂの粗生成物（９４ｇ）をジクロロメタン（６００ｍＬ）に溶解させた。この溶液を０℃に冷却し、４ＮＨＣｌ／１，４－ジオキサン（６６０ｍＬ）を加えた。反応溶液を２５℃で３時間撹拌し、減圧下濃縮することでａａ０５６－ｃの粗生成物（９０ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．２５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１４）
　ａａ０５６－ｃの粗生成物（９０ｇ）を水（５６０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウムを加えてｐＨ７にした。続いて、反応溶液に炭酸カリウム（１４９ｇ、１．０８ｍｏｌ）、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ（１３１ｇ、３８９ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５６０ｍＬ）を加え、２５℃にて３時間撹拌した。その後、反応溶液をｔ－ブチルメチルエーテル／ｎ－ヘキサン（１／３）で洗浄し、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ２～３にし、固体をろ取した。得られた固体を水で洗浄し、５０℃で１６時間減圧乾燥することでａａ０５６（１３０ｇ、８６％（３工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：２．０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１５）
化合物ａａ２４６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000182
　窒素雰囲気下、ａａ２４６－ａ（３０ｇ、１１３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解させ、水素化ナトリウム（油性、６０％、５．９７ｇ、２４９ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。反応溶液を室温下４時間撹拌した後０℃に冷却し、３－ブロモ－１－プロペン（１５．７３ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を滴下した。その後反応溶液を室温下２時間撹拌し、氷水を加えて反応を停止した。得られた混合物を濃塩酸を用いてｐＨ２にした後、酢酸エチルにて２回抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相を減圧下濃縮することでａａ２４６－ｂの粗生成物（２７．３ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１６）
　ａａ２４６－ｂの粗生成物（２６ｇ）をメタノール（２６０ｍＬ）に溶解させ、２Ｍアンモニア－メタノール溶液（６３．９ｍＬ）と１０％パラジウム炭素（３．３ｇ）を加えた。反応溶液を水素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した後、ろ過した。得られたろ液を減圧下濃縮することでａａ２４６－ｃの粗生成物（１４．２ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１６）
　ａａ２４６－ｃの粗生成物（１０ｇ）を１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（２３．９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液にＦｍｏｃ－ＯＳｕ（１７，４ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した後でろ過した。得られたろ液をｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン（１／３）で５回洗浄し、水相を濃塩酸でｐＨ２にした。得られた溶液を酢酸エチルで２回抽出した。続いて有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮することでａａ２４６（１５．３ｇ、５８％、３工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１１）
化合物ａａ２８１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000183
　窒素雰囲気下、ａａ２４６－ａ（１０ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）に溶解させ、－１０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（６０％、３．８ｇ、９５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温で１時間撹拌した。続いて、ヨウ化メチル（７．４ｇ、５１．９ｍｍｏｌ）を室温にて滴下した。反応溶液を５０℃に昇温し、５０℃で１６時間撹拌した。その後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。水相をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄し、１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３にした。得られた混合溶液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を飽和食塩水と５％チオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧濃縮することでａａ２８１－ａの粗生成物（１１．１ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２６８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．７５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ２８１－ａの粗生成物（１１．１ｇ）をジクロロメタン（１１０ｍＬ）に溶解させ、４ＮＨＣｌ／１，４－ジオキサン（５６．６ｍＬ、２２７ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をジエチルエーテル（１１０ｍＬ）に懸濁させ、固体をろ取することでａａ２８１－ｂ（７．４ｇ、９４％、２工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ２８１－ｂ（７．４ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を水（７０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウムを加えてｐＨ７にした。これに１，４－ジオキサン（７０ｍＬ）、炭酸カリウム（１１．３ｇ、８１．５ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ－ＯＳｕ（１２．４ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。反応溶液を室温で２時間撹拌した後、水相をｔ－ブチルメチルエーテル－ｎ－ヘキサン（１／３、７０ｍＬ）で３回洗浄した。続いて水相に１Ｎ塩酸を加えてｐＨ３にし、ｔ－ブチルメチルエーテル（１４０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧濃縮することでａａ２８１（１５ｇ，９８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．７９分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１１）
化合物ａａ２５０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000184
　窒素雰囲気下、ａａ２５０－ａ（２３３ｇ、１．１４ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５００ｍＬ）に溶解させ、氷冷下でＮａＨ（油性、６０％、１００ｇ、４．１７ｍｏｌ）を加えた。反応液を室温にて３時間撹拌した後、０℃に冷却し、３－ブロモ－１－プロペン（１３０ｇ、１．０７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液を滴下した。続いて反応溶液を室温にて１６時間攪拌し、氷水を加えて反応を停止した。得られた溶液を濃塩酸にてｐＨ２にした。混合溶液を酢酸エチルで２回抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル－ｎ－ヘキサン）で精製し、ａａ２５０－ｂ（２００ｇ、７２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１４）
　ａａ２５０－ｂ（３００ｇ、１．２２ｍｏｌ）をメタノール（２Ｌ）に溶解させ、２Ｍアンモニア－メタノール溶液（９１８ｍＬ）とメタノール（２０００ｍＬ）に溶解させ、１０％パラジウム炭素（６０ｇ）を加えた。反応溶液を１０気圧の水素雰囲気下、室温にて１６時間撹拌した。反応溶液をろ過したのち、減圧濃縮することによりａａ２５０－ｃの粗生成物（２９０ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１４）
　ａａ２５０－ｃの粗生成物（１００ｇ）を１，４－ジオキサン（１５００ｍＬ）に溶解させ、１２Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温にて４時間撹拌した後、減圧下で揮発性の有機溶媒を留去することでａａ２５０－ｄの水溶液を得た。得られた水溶液を炭酸カリウムでｐＨ７にした後、１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ（１１５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０４．５ｇ、０．７６ｍｏｌ）を加えた。反応溶液を室温にて１６時間撹拌した後、ろ過した。ろ液をｔ－ブチルメチルエーテル／ヘキサン（１／３）にて５回洗浄した後、濃塩酸を加えてｐＨ１にした。得られた溶液を酢酸エチルにて２回抽出後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することでａａ２５０－ｅ（９０ｇ、５８％、３工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１４）
　ａａ２５０－ｅ（１１０ｇ、２９８ｍｍｏｌ）をトルエン（１０００ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（３ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２７ｇ、８９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を１１０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた有機相を減圧濃縮することでａａ２５０－ｆの粗生成物（９０ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．９分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１６）
　ａａ２５０－ｆの粗生成物（６０ｇ）をジクロロメタン（７００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルシラン（５９ｇ、５０７ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（７００ｍＬ、１．４１ｍｏｌ）を加え、室温にて４８時間撹拌した。その後、反応溶液を濃縮し、得られた濃縮物を水（５０ｍＬ）へ溶解させた。得られた水溶液を飽和炭酸カリウム水溶液にて中和し、ｐＨ８へと調節した。続いてｎ－ヘキサンで４回洗浄し、得られた溶液を濃塩酸にてｐＨ２にし、ｔ－ブチルメチルエーテルで２回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮することでａａ２５０（５０ｇ，６６％、２工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１１）
化合物ａａ２２０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000185
　Ｆｍｏｃ－Ｇｌｕ－ＯｔＢｕ（（４Ｓ）－４－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－５－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシ］－５－オキソペンタン酸、ＣＡＳ番号８４７９３－０７－７）（１７５ｇ，４１１ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシフタルイミド（６７．１ｇ，４１１ｍｍｏｌ）とＷＳＣＩ・ＨＣｌ（７８．８５ｇ，４１１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（２．５１ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２Ｌ）に加え、室温にて１６時間撹拌した。反応液に１Ｎの塩酸水を加え、ＴＢＭＥで抽出した。有機層を混合し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水／水（１／１）、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、０／１００～３０／７０）で精製し、化合物ａａ２２０－ａ（１－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル　５－Ｏ－（１，３－ジオキソイソインドル－２－イル）　（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート）を得た。（１０５ｇ，４５％）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５９３．５（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：２．３７４分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿０９）
　１Ｈ―ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．００－７．９１（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２３．０，７．６Ｈｚ，３Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７５－７．３２（ｍ，４Ｈ），４．６０－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．０２（ｍ，２Ｈ），３．０１－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２６－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）．
　窒素雰囲気下、臭化ニッケル（II）三水和物（０．７６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．７５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）にＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（３５．１ｍＬ）を加え、室温にて１０分撹拌した（ｓｏｌＡ）。ａａ２２０－ａ（８．０ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼン（４．５ｍＬ、３５．１ｍｍｏｌ）および亜鉛（４．６ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（３５．１ｍＬ）溶液に対して、ｓｏｌＡおよびクロロトリメチルシラン（０．９ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（２５０ｍＬ）を加え、セライト上に硫酸ナトリウムを敷いたフィルターを通した後、５ｗｔ％エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を５ｗｔ％炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた濃縮物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、ａａ２２０－ｂ（４．７５ｇ、６４％）を得た。
　保持時間：１．１８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ２２０－ｂ（４．７５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（９０．０ｍＬ）に溶解し、室温にてクロロトリメチルシラン（３．４ｍＬ、２７．０ｍｍｏｌ）を加え、１５分撹拌した後、減圧下にて溶媒留去した。得られた濃縮物にｎ－ヘキサンおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの２０：１混合溶液（１００ｍＬ）を加えた後、減圧濾過をし、得られた残渣をｎ－ヘキサンおよびｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルの４０：１混合溶液（１００ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下にて乾燥し、ａａ２２０（３．９２ｇ、９２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７０（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０２３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000186
　Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ－ＯｔＢｕ（（３Ｓ）－４－ｔｅｒｔ－ブトキシ－３－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－ブタン酸、ＣＡＳ番号２２７１４１３－８８－６）（３００ｇ，７２９ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシフタルイミド（１３０．８ｇ，８０１．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３Ｌ）に加え、更にＤＣＣ（１８１．８ｇ，１．１ｍｏｌ）を加えて、室温にて３時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣にトルエンを加えて固形物をろ過にて除去した。ろ液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物ａａ０２３－ａを得た。（２７２ｇ，６７％）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７８．７（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．７２８分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿０８）
　得られたａａ０２３－ａを用いて、化合物ａａ２２０－ｂの合成と同様の手法にて５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに３－ブロモチオフェンを用いてａａ０２３－ｂを得た（１２．０ｇ，５１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．２３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿２０）
　得られたａａ０２３－ｂを用いて、化合物ａａ２２０の合成と同様の反応条件にてａａ０２３を得た（８．８ｇ，８４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２２９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000187
　ａａ２２０－ａを出発原料とし、化合物ａａ２２０－ｂの合成と同様の手法にて５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに５－ブロモベンゾチオフェンを用いてａａ２２９－ａを得た（３．８３ｇ，４３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．１７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られたａａ２２９－ａを用いて、化合物ａａ２２０の合成と同様の反応条件にてａａ２２９を得た（３．０５ｇ，８９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２３３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000188
　ａａ２２０－ａを出発原料とし、化合物ａａ２２０－ｂの合成と同様の手法にて５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－メチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いてａａ２３３－ａを得た（１．０８ｇ，６７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られたａａ２３３－ａを用いて、化合物ａａ２２０の合成と同様の反応条件にてａａ２３３を得た（０．６５ｇ，６７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２３５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000189
　ａａ２２０－ａを出発原料とし、化合物ａａ２２０－ｂの合成と同様の手法にて５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジフルオロベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－メトキシ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いてａａ２３５－ａを得た（４．７３ｇ，６９％）。
　保持時間：１．１５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られたａａ２３５－ａを用いて、化合物ａａ２２０の合成と同様の反応条件にてａａ２３５を得た（３．９１ｇ，９２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５００（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２１７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000190
　（４Ｓ）－４－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］－５－オキソ－５－フェニルメトキシペンタン酸（Ｂｏｃ－Ｇｌｕ－ＯＢｎ、ＣＡＳ番号３０９２４－９３－７）（２００ｇ，５９２．８２ｍｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（１０６ｇ，６４９．７８ｍｍｏｌ，１．１０当量）、ＤＭＡＰ（３．６ｇ，２９．４７ｍｍｏｌ，０．０５当量）のＴＨＦ（２Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下、０℃にてＤＩＣ（１３８ｍＬ，１．５４当量）を滴下した。反応液を２５℃で１６時間撹拌し、固形物をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をトルエンで希釈し、生じた固体をろ過にて取り除き、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣を再結晶（アセトン／ヘプタン）にて精製し、化合物ａａ２１７－ａ、（１－Ｏ－ベンジル　５－Ｏ－（１，３－ジオキソイソインドル－２－イル）　（２Ｓ）－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ペンタンジオエート）を得た（２３０ｇ，８０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９９２分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１６） 
　臭化ニッケル三水和物（ＮｉＢｒ２・３Ｈ２Ｏ）（１３．５ｇ，４９．７ｍｍｏｌ，０．３当量）および４，４'－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２'－ビピリジル（ｄｔｂｂｐｙ，ＣＡＳ番号７２９１４－１９－３）（１３．３ｇ，４９．７ｍｍｏｌ、０．３当量）をＤＭＡ（４００ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌しＮｉ溶液を調製した。
　化合物ａａ２１７－ａ、（１－Ｏ－ベンジル　５－Ｏ－（１，３－ジオキソイソインドル－２－イル）　（２Ｓ）－２－［（２－メチルプロパン－２－イル）オキシカルボニルアミノ］ペンタンジオエート）（８０ｇ，１６６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（５４．２ｇ，８２９ｍｍｏｌ，５当量）および４－ブロモ－１，３－ジフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＣＡＳ番号１５６２４３－６４－０，８６．６ｇ，３３２ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＡ（４００ｍＬ）混合液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌し、先に調製したＮｉ溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応液にＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液（８００ｍＬ，１０％）を加え、固体をろ過にて取り除いた。ろ液を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ａａ２１７－ｂを得た（５７．２ｇ，６９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５４４分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１５）
　化合物ａａ２１７－ｂ（５７．２ｇ，１２１ｍｍｏｌ）のトルエン混合液（６９０ｍＬ）を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）（５４．４ｇ，３６２ｍｍｏｌ，３当量）を滴下した。室温で１時間撹拌後、水（５８ｍＬ）を加えた。この混合液を水で抽出し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、６０ｇの残渣を得た。残渣にアセトニトリル／水（４００／４００ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液（４８％）でｐＨを７にした。この溶液にＦｍｏｃ－ＯＳｕ（３６．６ｇ，１０８．６ｍｍｏｌ，０．９当量）を加え、水酸化ナトリウム水溶液（４８％）でｐＨ８．０にした後、室温で１６時間撹拌した。アセトニトリル／水（１／１）で洗いこみながら反応液をろ過して固体成分を除去した。ろ液をアセトニトリルで希釈し、６Ｎ塩酸で酸性にすることで析出した固体をろ取して、化合物ａａ２１７を得た（５２ｇ，８３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：３．５３８分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１４）
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７８－７．５４（ｍ，３Ｈ），７．４８－７．２０（ｍ，６Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．７９－２．６５（ｍ，２Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８３（ｍ，１Ｈ）
化合物ａａ２１８合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000191
　臭化ニッケル三水和物（ＮｉＢｒ２・３Ｈ２Ｏ）（４ｇ，０．０７当量）および４，４'－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２'－ビピリジル（ｄｔｂｂｐｙ，ＣＡＳ番号７２９１４－１９－３）（３．９ｇ，１４．５５ｍｍｏｌ，０．０７当量）をＤＭＡ（５００ｍＬ）に加え、窒素雰囲気下、５０℃で２時間撹拌しＮｉ溶液を調製した。
　化合物ａａ２１７－ａ（１００ｇ，２０７．３ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（７０ｇ，５当量）および４－ブロモ－２－クロロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＣＡＳ番号４６７４３５－０７－０，１６０ｇ，６１７ｍｍｏｌ，３当量）のＤＭＡ（５００ｍＬ）混合液に、先に調製したＮｉ溶液を添加し、２５℃で１６時間撹拌した。反応液にＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液（１０％）を加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ａａ２１８－ｂを得た（７５ｇ，７７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：２．８６３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１７）
　化合物ａａ２１８－ｂ（７５ｇ，１５８．９３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に（９００ｍＬ）を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）（４２ｍＬ，３．００当量）を滴下した。室温で１時間撹拌後、水（７５ｍＬ）を加えた。この混合液を水で抽出し、合わせた水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣にアセトニトリル／水（９００／９００ｍＬ）を加え、水酸化ナトリウム水溶液（４８％）でｐＨ７にした。この溶液にＦｍｏｃ－ＯＳｕ（５１．２ｇ，１５１．９３ｍｍｏｌ，０．９５当量）を加え、ｐＨ７．８から８．０を維持しながら室温で１６時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を６Ｎ塩酸でｐＨ２にした。析出した固体を集め、５０℃で乾燥して化合物ａａ２１８を得た（７０ｇ，８７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：２．１８０分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２１）
　１Ｈ―ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７９－７．５９（ｍ，５Ｈ），７．４５－７．２８（ｍ，５Ｈ），４．４０－４．１９（ｍ，３Ｈ），３．９６－３．８８（ｍ，１Ｈ），２．８２－２．６０（ｍ，２Ｈ），２．１１－１．７７（ｍ，２Ｈ）
化合物ａａ２１９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000192
　臭化ニッケル三水和物（ＮｉＢｒ２・３Ｈ２Ｏ）（７１．５ｇ，２６３ｍｍｏｌ、０．３当量）および４，４'－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２'－ビピリジル（ｄｔｂｂｐｙ，ＣＡＳ番号７２９１４－１９－３）（７０．５６ｇ，２６３ｍｍｏｌ、０．３当量）をＤＭＡ（２Ｌ）に加え、窒素雰囲気下、５０℃で３時間撹拌しＮｉ溶液を調製した。
　化合物ａａ２２０－ａ、（１－Ｏ－ｔｅｒｔ－ブチル　５－Ｏ－（１，３－ジオキソイソインドル－２－イル）　（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）ペンタンジオエート）（５００ｇ，８７６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（２８７ｇ，４．３８ｍｏｌ、５当量）および４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（ＣＡＳ番号１４２８０８－１５－９，４２５．８７ｇ，１．７５３ｍｏｌ、２当量）のＤＭＡ（２Ｌ）混合液を窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。この混合液に先に調製したＮｉ溶液を添加し、室温で１６時間撹拌した。反応液にＥＤＴＡ・２Ｎａ水溶液（４Ｌ，１０％）を加え、酢酸エチルで洗いこみながら固体をろ過にて取り除いた。ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、化合物ａａ２１９－ｂを得た（２３０ｇ，４３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．３１７分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１８）
　得られた化合物ａａ２１９－ｂ（２３０ｇ，４２３ｍｍｏｌ）とクロロトリメチルシラン（ＴＭＳＣｌ）（１３７．９ｇ，１．２６９ｍｏｌ）のトリフルオロエタノール（ＴＦＥ）（２．３Ｌ）混合液を室温にて１時間撹拌し、析出した固体をろ取した。得られた固体をＴＢＭＥに溶解して減圧下溶媒留去する操作を数回繰り返し、目的物である化合物ａａ２１９を得た（１９０ｇ、９０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５８５分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿１３）
　１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．８１－７．６６（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４－４．１４（ｍ，３Ｈ），３．９７－３．８４（ｍ，１Ｈ），２．８０－２．６３（ｍ，２Ｈ），２．１２－１．８１（ｍ，２Ｈ）．
化合物ａａ２３９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000193
　ａａ２３９－ａ（２ｇ、８．７２　ｍｍｏｌ）を室温で１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、４ＮＨＣｌ／Ｄｉｏｘａｎｅ（４．３６ｍＬ、１７．４５　ｍｍｏｌ）を添加。反応混合物を室温で１７．５時間撹拌後、減圧下溶媒留去して得られた粗生成物を水に溶解し、凍結乾燥後にａａ２３９－ａ（１．４９ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ａａ２３９－ａ（１.４９ｇ、９ｍｍｏｌ）に室温で水（２２．５ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（５．８９ｍＬ、３３．７ｍｍｏｌ）を添加して溶解し、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を添加後、N－（９－フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（３．０３ｇ、９　ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１５分間撹拌した。反応混合物にヘキサン－ＣＰＭＥ（３：１）（１０ｍＬ）を添加し、分離した水相をヘキサン－ＣＰＭＥ（３：１）（１０ｍＬ）で２回洗浄した。水相に硫酸水素カリウム（４．５９ｇ、３３．７　ｍｍｏｌ）及び酢酸エチルを添加し、分離した有機相（約６０ｍＬ）を食塩水（１０ｍＬ）で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下にて溶媒留去し、得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ａａ２３９（２．８９ｇ、９１％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０９８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000194
　ａａ０９８－ａを出発原料とし、化合物ａａ２３９－ｂの合成と同様の手法にてａａ０９８－ｂを得た（２．３０ｇ、ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）（ＭＳピークの保持時間を記載した）
　得られたａａ０９８－ｂを用いて、化合物ａａ２３９の合成と同様の反応条件にてａａ０９８を得た（２．７３ｇ、８７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ１１１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000195
　窒素雰囲気下、氷浴で冷却した水素化ナトリウム（１．４７ｇ、３６．７ｍｍｏｌ：６０ｗｔ％として算出）に脱水ＴＨＦ（４０ｍＬ）を添加した。得られた懸濁液にａａ１１１－ａ（３ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（４．５９ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）の脱水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を氷冷から２６℃で１４時間撹拌後、氷冷下で水（２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１０分間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。濃縮残渣にヘキサン－ＣＰＭＥ（２０：１）（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を添加して抽出し、水相（約３０ｍＬ）をヘキサン－ＣＰＭＥ（２０：１）（２０ｍＬ）で２回洗浄した。水相に硫酸水素カリウム（４．１ｇ、３０．１　ｍｍｏｌ）及び酢酸エチルを添加し、分離した有機相（約５０ｍＬ）を食塩水（２０ｍＬ）で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下にて溶媒留去し、ａａ１１１－ｂ（２．６６ｇ、８４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ａａ１１１－ｂを出発原料とし、化合物ａａ２３９－ｂの合成と同様の手法にてａａ１１１－ｃを得た（１．５５ｇ、７７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）（ＭＳピークの保持時間を記載した）
　得られたａａ１１１－ｃを用いて、化合物ａａ２３９の合成と同様の反応条件にてａａ１１１を得た（０．８３７ｇ、２８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ２６８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000196
　ａａ２６８－ａ（１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）に室温で水（１０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（４．８１ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加して溶解し、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）を添加後、N－（９－フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド（２．６５ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。反応混合物に水（１５ｍｌ）及びヘキサン（１０ｍＬ）を添加し、分離した水相をヘキサン－ＣＰＭＥ（３：１）（１５ｍＬ）で２回洗浄した。水相に硫酸水素カリウム（３．７５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）及び酢酸エチルを添加し、分離した有機相（約６０ｍＬ）を食塩水（１５ｍＬ）で２回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下にて溶媒留去し、ａａ２６８（２．８５ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ０９９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000197
　ａａ０９９－ａを用いて、化合物ａａ２６８の合成と同様の反応条件にてａａ０９９を得た（９．９１ｇ、７５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３３８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ１００の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000198
　ａａ１００－ａを用いて、化合物ａａ２６８の合成と同様の反応条件にてａａ１００を得た（２．１５ｇ、８０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３８９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000199
　ａａ０５９（Ｆｍｏｃ－Ｌｅｕ－ＯＨ）を出発原料とし、化合物ａａ１３６－ｂの合成と同様の手法にてａａ３８９－ｂの粗生成物を得た。
　得られたａａ３８９－ｂを用いて、化合物ａａ１３６と同様の手法にてａａ３８９を得た（７．７ｇ、２工程６９％）、
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３９７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000200
　ａａ３９７－ａ（Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｏ－イソペンチル－Ｌ－セリン、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｉＰｅｎ）－ＯＨ、ＣＡＳ番号２２５５３２１－１１－８）を出発原料とし、化合物ａａ１３６－ｂの合成と同様の手法にてａａ３９７－ｂを得た。
　得られたａａ３９７－ｂを用いて、化合物ａａ１３６の合成と同様の手法にてａａ３９７を得た。（８．１ｇ、２工程７３％）、
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３９８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000201
　ａａ３９８－ａ（Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｏ－シクロブチル－Ｌ－セリン、Ｆｍｏｃ－Ｓｅｒ（ｃＢｕ）－ＯＨ、ＣＡＳ番号２６４２３３１－４９－３）を出発原料とし、化合物ａａ１３６－ｂの合成と同様の手法にてａａ３９８－ｂを得た。得られたａａ３９８－ｂを用いて、化合物ａａ１３６の合成と同様の手法にてａａ３９８を得た（５．３ｇ、２工程４８％）、
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３９１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000202
　ａａ３９１－ａ（Ｏ－アリル－Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－トレオニン、ＣＡＳ番号３００８３１－３７－２）（５．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）をメタノール（６０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下にてパラジウム炭素（５％、４９２ｍｇ）と７Ｍアンモニアメタノール溶液（４．１３ｍＬ）を加えた。これを水素雰囲気下にて室温で１．５時間撹拌した。ろ過にてパラジウム炭素を除去し、ろ液を減圧下溶媒留去してａａ３９１－ｂを粗生成物として得た。この粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
　ａａ３９１－ｂをＴＦＥ（８９ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＣｌ（６．１６ｍＬ、４８．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。これを減圧下溶媒留去してａａ３９１－ｃを粗生成物として得た。この粗生成物を精製することなく次の反応に用いた。
　ａａ３９１－ｃを水（５４ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（６．４８ｇ、７７ｍｍｏｌ）と１，４－ジオキサン（５４ｍＬ）を加えた。これにＦｍｏｃ－ＯＳｕ（６．１８ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を加えて室温で４．５時間撹拌した。反応液をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で洗浄し、水層に２ＮＨＣｌ（１０８ｍＬ）を加えたのちＤＣＭ（４０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製した。得られた粗生成物をＴＢＭＥ（１００ｍＬ）に溶解し、３．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で抽出し、さらに３．５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で抽出した。水層に２Ｍリン酸を加えてｐＨを２にしたのち、酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して３９１（４．０７ｇ、３工程５５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３９９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000203
　ＮａＨ（２．８６ｇ、７１．６ｍｍｏｌ、６０％）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に氷冷下３９９－ａ（５－ブロモ－７－クロロ－１Ｈ－インドール、ＣＡＳ番号１８０６２３－８９－６、１５．０ｇ、６５．１ｍｍｏｌ）を加え室温にて３０分間撹拌した。これに氷冷下ヨードメタン（１０．２ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて１６時間撹拌した。これに水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を減圧下溶媒留去してａａ３９９－ｂを粗生成物として得た（１７．２ｇ）。
　ａａ３９９－ｂの粗生成物（６．１０ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１８．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．４８ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）、ｔｒａｎｓ－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルシクロヘキサン－１，２－ジアミン（０．７１ｇ、４．９９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン溶液（７０ｍＬ）を窒素雰囲気下１３０℃にて１６時間撹拌した。室温に冷却後、水で希釈し酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去してａａ３９９－ｃを粗生成物として得た（６．１ｇ）。
　ａａ２２０－ａ（１７．７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ３９９－ｃを用いてａａ３９９－ｄを得た（１０．５ｇ、３１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６７（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９５分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２２）
　ａａ３９９－ｄ（１０．５ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とＨＭＤＳ（６．２２ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）のＩＰＡＣ溶液（１１０ｍＬ）に窒素雰囲気下ＴＭＳＯＴｆ（８．５６ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて１６時間撹拌した。５％リン酸水素二ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を２％リン酸水溶液で洗浄し、１５％食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル－水）で精製し、さらにヘキサン／ＴＢＭＥ（５／１）で洗浄してａａ３９９を得た（７ｇ、７４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３６分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２３）
化合物ａａ４００の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000204
　ａａ４００－ａ（４－ブロモベンゼンチオール、ＣＡＳ番号１０６－５３－６、５０ｇ、２６４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７３．１ｇ、５２９ｍｍｏｌ）とクロロアセトン（２６．９ｇ、２９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５００ｍＬ）を窒素雰囲気下室温にて１６時間撹拌した。水を加えて固体を濾去したのち、ろ液を減圧下溶媒留去してａａ４００－ｂを粗生成物として得た（６１．０ｇ）。
　ａａ４００－ｂの粗生成物（８４ｇ、３４２ｍｍｏｌ）とＰＰＡ（２５０ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン溶液（７００ｍＬ）を窒素雰囲気下１４０℃にて１６時間撹拌した。これを室温に冷却した後、上層を酢酸エチルに加えて希釈し、水で洗浄後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ａａ４００－ｃを得た（４２．５ｇ，５４％）。
　保持時間：１．１３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２４）
　ａａ４００－ｃ（４０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３００ｍＬ）を－７８℃に冷却し、窒素雰囲気下ＬＤＡ（２Ｍ　ＴＨＦ溶液、９６ｍＬ、１９４ｍｍｏｌ）を滴下した。これを－７８℃で３０分間撹拌し、－７８℃にてＮ－フルオロベンゼンスルホンイミド（ＮＦＳＩ、１００ｇ、３１７ｍｍｏｌ）を滴下した。これを室温にて１６時間撹拌したのち、塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで２回抽出した。有機層を水で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ａａ４００－ｄを得た（２０ｇ，４３％）。
　保持時間：１．３１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２６）
　化合物３９９－ｃと同様の手法にて、ａａ３９９－ｂの代わりにａａ４００－ｄ（１９ｇ、７７．５ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４００－ｅを粗生成物として得た（２５．０ｇ）。
　ａａ２２０－ａ（１９．０ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ４００－ｅを用いてａａ４００－ｆを得た（１３．８ｇ、７３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．３１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２６）
　化合物３９９と同様の手法にて、ａａ３９９－ｄの代わりにａａ４００－ｆ（３．０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を用いて、溶媒としてＩＰＡＣの代わりに酢酸エチルを用いてａａ４００を得た（８ｇ、８１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２７）
化合物ａａ４０１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000205
　ａａ４０１－ａ（５－ブロモ－３－クロロ－２－フルオロベンズアルデヒド、ＣＡＳ番号１２８０７８６－８０－２、１９ｇ、８０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（３００ｍＬ）に室温にてチオグリコール酸メチル（１０．２ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２２．１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下６０℃にて２時間撹拌した。室温に冷却後、固体を濾去し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ａａ４０１－ｂを得た（１６．４ｇ，６７％）。
　保持時間：０．８９分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２２）
　ａａ４０１－ｂ（１６．４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０２ｍＬ）／メタノール（３４ｍＬ）／水（３４ｍＬ）溶液に室温にて水酸化リチウム一水和物（６．４３ｇ、２６８ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温にて１時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を水に溶解させ、２Ｍ塩酸を加えてｐＨを３に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去してａａ４０１－ｃを粗生成物として得た（１５．９ｇ）。
　４０１－ｃの粗生成物（１５．９ｇ、５４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１６０ｍＬ）に酸化銅（Ｉ）（３１．２ｇ、２１８ｍｍｏｌ）を加え、１４０℃にて１６時間撹拌した。固体を濾去した後、濾液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ａａ４０１－ｄを得た（１１．７ｇ，８７％）。
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２８）
　化合物３９９－ｃと同様の手法にて、ａａ３９９－ｂの代わりにａａ４０１－ｄ（１１．７ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０１－ｅを粗生成物として得た（１２．５ｇ）。
　ａａ２２０－ａ（１２．１ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ４０１－ｅを用いてａａ４０１－ｆ（８．６ｇ、７４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９６分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２２）
　化合物３９９と同様の手法にて、ａａ３９９－ｄの代わりにａａ４０１－ｆ（８．６ｇ）を用いて、溶媒としてＩＰＡＣの代わりに酢酸エチルを用いて、ａａ４０１を得た（４．４ｇ、５７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２９）
化合物ａａ４０２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000206
　化合物３９９－ｃと同様の手法にて、ａａ３９９－ｂの代わりにａａ４０２－ａ（６－ブロモ－１－メチル－１Ｈ－インドール、ＣＡＳ番号１２５８７２－９５－９、２０ｇ、９５．２ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０２－ｂを粗生成物として得た（２３ｇ）。
　ａａ２２０－ａ（９．００ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ４０２－ｂを用いてａａ４０２－ｃを得た（３．６ｇ、４４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９２分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３０）
　化合物３９９と同様の手法にて、ａａ３９９－ｄの代わりにａａ４０２－ｃ（８．００ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０２を得た（５ｇ、７０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０４分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２４）
化合物ａａ４０３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000207
　化合物３９９－ｃと同様の手法にて、ａａ３９９－ｂの代わりにａａ４０３－ａ（６－ブロモ－１，３－ジメチル－１Ｈ－インドール、ＣＡＳ番号１６１６０９９－２４－１、１５．３ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０３－ｂを粗生成物として得た（１８．１ｇ）。
　ａａ２２０－ａ（１９．１ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ４０３－ｂを用いてａａ４０３－ｃを得た（９．５ｇ、５４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９７分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３１）
　化合物２１９と同様の手法にて、ａａ２１９－ｂの代わりにａａ４０３－ｃ（９．５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０３の粗生成物を得た。これを逆相クロマトグラフィー（アセトニトリル－水）で精製し、ａａ４０３を得た（４．５ｇ、５３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．８２分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３２）
化合物ａａ４０４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000208
　ａａ４０４－ａ（６－ブロモ－２－メチル－１Ｈ－インドール、ＣＡＳ番号６１２７－１９－１、１９ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１８．９ｇ、１３７ｍｍｏｌ）、炭酸ジメチル（２４．４ｇ、２７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）を窒素雰囲気下１４０℃にて１６時間撹拌した。これを室温に冷却後、１Ｍ塩酸で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ａａ４０４－ｂを得た（２５ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９８分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３３）
　ＤＭＦ（２００ｍＬ）に氷冷下、窒素雰囲気下にてオキシ塩化リン（１６．６ｍＬ，１７９ｍｍｏｌ）を滴下した。これを氷冷下１０分間撹拌し、氷冷下にてａａ４０４－ｂ（２０ｇ、８９．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍＬ）を１０分かけて滴下した。これを室温にて４０分間撹拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理した。これを１０分間撹拌した後、酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去してａａ４０４－ｃを粗生成物として得た（１９ｇ）。
　ａａ４０４－ｃの粗生成物（１９ｇ、７５．４ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（１４．８ｇ、２２６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）に氷冷下、窒素雰囲気下にて塩酸（１２Ｍ、２１．５ｍＬ、３７７ｍｍｏｌ）を滴下した。これを室温にて１６時間撹拌したのち、水で希釈した。酢酸エチルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去してａａ４０４－ｄを粗生成物として得た（１３ｇ）。
　化合物３９９－ｃと同様の手法にて、ａａ３９９－ｂの代わりにａａ４０４－ｄ（１３ｇ、５４．６ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０４－ｅを粗生成物として得た（１６ｇ）。
　ａａ２２０－ａ（１６．５ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ４０４－ｅを用いて化合物ａａ４０４－ｆを得た（７．９ｇ、４５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０８分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３３）
　化合物３９９と同様の手法にて、ａａ３９９－ｄの代わりにａａ４０４－ｆ（７．９ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を用いて、溶媒としてＩＰＡＣの代わりに酢酸エチルを用いて、ａａ４０４を得た（４．５ｇ、６２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３５分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３４）
化合物ａａ４０５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000209
　ａａ４０５－ａ（４－ブロモベンゼンチオール、ＣＡＳ番号１０６－５３－６、３０ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の水溶液（３００ｍＬ）に３－ブロモ－２－ブタノン（２８．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）を加えて８０℃にて１時間撹拌した。酢酸エチルで３回抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ａａ４０５－ｂを得た（４０ｇ，８５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３５）
　化合物ａａ４００－ｃと同様の手法にて、ａａ４００－ｂの代わりにａａ４０５－ｂ（２０ｇ、７７．１ｍｍｏｌ）を用いてａａ４０５－ｃを得た（１３．７ｇ、７０％）。
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３６）
　化合物３９９－ｃと同様の手法にて、ａａ３９９－ｂの代わりにａａ４０５－ｃ（１３．７ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０５－ｄを粗生成物として得た（１５．４ｇ）。
　ａａ２２０－ａ（１５．３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ４０５－ｄを用いてａａ４０５－ｅを得た（９．０６ｇ、６１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３６）
　化合物３９９と同様の手法にて、ａａ３９９－ｄの代わりにａａ４０５－ｅ（９．０６ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を用いて、溶媒としてＩＰＡＣの代わりに酢酸エチルを用いてａａ４０５を得た（５．０３ｇ、６１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４７分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３７）
化合物ａａ４０６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000210
　（ブロモメチル）トリフェニルホスホニウムブロミド（４９．９ｇ、１４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）に窒素雰囲気下、５５℃にてＮａＨ（５．０３ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を少量ずつに分けて加えた。これを５５℃にて３０分撹拌した後室温に冷却し、ａａ４０６－ａ（２－クロロ－４－ブロモベンズアルデヒド、ＣＡＳ番号１５８４３５－４１－７、１５．３ｇ、７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を滴下した。これを室温にて１６時間撹拌したのち水を加えた。これを酢酸エチルで３回抽出し、有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒を留去してａａ４０６－ｂを粗生成物として得た（４３ｇ）。
　ａａ４０６－ｂ（２．５ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）と酸化白金（ＩＶ）（０．２５ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。固体を濾去し、ろ液を減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル）で精製し、ａａ４０６－ｃを得た（１．２ｇ，４２％）。
　保持時間：１．４１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３８）
　ａａ２２０－ａ（１７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりにａａ４０６－ｃを用いて化合物ａａ４０６－ｄを得た（４．８ｇ、３１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３８）
　化合物２１９と同様の手法にて、ａａ２１９－ｂの代わりにａａ４０６－ｄ（５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０６を得た（４．３ｇ、９５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．３２分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３８）
化合物ａａ４０７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000211
　ａａ２２０－ａ（２１ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに４－ブロモ－２，６－ジメチルアニソール（ＣＡＳ番号１４８０４－３８－７）を用いてａａ４０７－ａを得た（９．８４ｇ、５２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．４４分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３８）
　化合物２１９と同様の手法にて、ａａ２１９－ｂの代わりにａａ４０７－ａ（９．８４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０７を得た（４．３ｇ、９５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３８）
化合物ａａ４０８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000212
　ａａ２２０－ａ（１５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに５－ブロモ－２－クロロアニソール（ＣＡＳ番号１６８１７－４３－９）を用いてａａ４０８－ａを得た（６．４ｇ、４６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．８９分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３９）
　化合物２１９と同様の手法にて、ａａ２１９－ｂの代わりにａａ４０８－ａ（６．４ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０８を得た（３．５ｇ、６２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．００分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２６）
化合物ａａ４０９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000213
　ａａ２２０－ａ（５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに５－ブロモ－２－クロロベンゾトリフルオリド（ＣＡＳ番号４４５－０１－２）を用いてａａ４０９－ａを得た（３．８ｇ、７７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿４０）
　化合物２１９と同様の手法にて、ａａ２１９－ｂの代わりにａａ４０９－ａ（３．８ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４０９を得た（３ｇ、８８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．０８分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２６）
化合物ａａ４１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000214
　ａａ２２０－ａ（５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ２１９－ｂと同様の手法にて４－ブロモ－２－フルオロ－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンの代わりに５－ブロモ－２－（ジフルオロメチル）－１，３－ジフルオロベンゼン（ＣＡＳ番号１２２１２７２－７７－０）を用いてａａ４１０－ａを得た（３．５ｇ、７３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．２１分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２４）
　化合物２１９と同様の手法にて、ａａ２１９－ｂの代わりにａａ４１０－ａ（３．５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ）を用いて、ａａ４１０を得た（１．９ｇ、６０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿４１）
化合物ａａ４１１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000215
　ａａ２２０－ａ（１．００ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－２－クロロ－１，３－ジメチルベンゼン（５７７ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）および亜鉛（５７３ｍｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（５．８４ｍＬ）溶液に対して、臭化ニッケル（II）４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン錯体（８５ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）のＮ、Ｎ－ジメチルアセトアミド（２．９２ｍＬ）溶液およびクロロトリメチルシラン（０．１１１ｍＬ、０．８７６ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温にて２３時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）を加え、セライト上に硫酸ナトリウムを敷いたフィルターを通した後、５ｗｔ％エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を５ｗｔ％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去しａａ４４１－ａを粗生成物として得た。
　ａａ４４１－ａの粗生成物をＴＦＥ（８．７６ｍＬ）に溶解し、ＴＭＳＣｌ（０．６６７ｍＬ、５．２６ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。これを減圧下溶媒留去し、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸水溶液／０．１％ギ酸アセトニトリル溶液）にて精製することでａａ４４１を得た（３６４ｍｇ，２工程４５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６２（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４１４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000216
　ａａ４１４－ａ（（２Ｓ，４Ｒ）－１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－４－ヒドロキシピロリジン－２－カルボン酸、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ－ＯＨ、ＣＡＳ番号８８０５０－１７－３）（１０．０ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、シクロペンタノン（１５．０ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５１．５ｍＬ）溶液に対して、クロロジメチルシラン（１８．５ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２８時間撹拌した。これに氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（８５ｍＬ）を３０℃を超えないようゆっくりと滴下した。さらに２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）を加えｐＨを１１とした。これにリン酸を加えてｐＨを７～８に調整し、ＴＢＭＥ／ヘキサン（１／３、１５０ｍＬ）で洗浄した。水層にリン酸を加えてｐＨを３に調整し、ＴＢＭＥ（１５０ｍＬ）で抽出し、さらにＴＢＭＥ（１００ｍＬ）で抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒留去しａａ４１４を得た（１１．７ｇ、９８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４１５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000217
　化合物４１４と同様の手法にて、シクロペンタノンの代わりにシクロブタノンを用いてａａ４１５を得た（１０．８ｇ、９４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４４３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000218
　化合物ａａ４４３－ａ（Ｎ－（［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル）－４－（メチル）－Ｌ－フェニルアラニン）を出発物質とし、化合物ｔｐ００６－ｂの合成と同様の手法にて粗生成物ａａ４４３－ｂ（２．３９ｇ、９３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ４４３－ｂの粗生成物を用いて、化合物ｔｐ００６－ｃの合成と同様の手法にて化合物ａａ４４３（２．２３ｇ、８５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５４（Ｍ－Ｈ）＋
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
１－２．ペプチド合成機によるペプチド固相合成に用いる、アミノ酸担持レジンの合成
　表５に記載したアミノ酸は以下に示す方法で合成し、レジンに担持させてペプチド合成機によるペプチド合成に用いた。また化合物ａａ４２７～化合物ａａ４３８が担持されたレジンは、表５に記載したアミノ酸が担持されたレジンを原料として以下に示す方法で合成してペプチド合成機によるペプチド合成に用いた。表６に記載したアミノ酸は商業的供給業者から購入し、レジンに担持させてペプチド合成機によるペプチド合成に用いた。Ｆｍｏｃアミノ酸のレジンへの担持反応は、ＷＯ２０１３／１００１３２もしくはＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法に従って行った。２－クロロトリチルクロライドレジン（１００－２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ）は渡辺化学工業株式会社及びＣｈｅｍ－Ｉｍｐｅｘ社から購入した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000219
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000220
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000221
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000222
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000223
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000224
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000225
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000226
レジンの合成
化合物ａａ３６２－ｒｅｓｉｎ合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000227
　化合物ａａ３６２－ｒｅｓｉｎは、ＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法にて合成した。
　なお、本明細書では、レジンと化合物が結合した場合、レジン部位を○もしくはｒｅｓｉｎと表記する場合がある。２－クロロトリチル基については省略されることがある。また、レジン部位の反応点を明確にさせる目的で、○もしくはｒｅｓｉｎの表記に接続させて反応部位の化学構造を表記させる場合がある。上の構造では、化合物ａａ３６２－ｒｅｓｉｎにおいて、レジン上の２－クロロトリチル基がＭｅＡｓｐの側鎖カルボン酸とエステル結合を介して結合している様子を示している。
化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000228
　Ｆｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯＡｌ）－ＯＨ（化合物ａａ３５８－ａ、（２Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸、ＣＡＳ番号１４６９８２－２４－３）（２００ｇ，５０６ｍｍｏｌ），ｐ－トルエンスルホン酸（５．７ｇ，０．０５当量）、パラホルムアルデヒド（４５．６ｇ，３当量）をトルエン（２０００ｍＬ）に混合し、１１０℃にて１６時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、０／１００～３０／７０）で精製し、化合物ａａ３５８－ｂ、（９Ｈ－フルオレン－９－イルメチル　（４Ｓ）－５－オキソ－４－（２－オキソ－２－プロプ－２－エノキシエチル）－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシラート）（１７５ｇ，８５％）を得た。同様に合成した別のバッチを混合し、次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４０７分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２０）
　化合物ａａ３５８－ｂ（１００ｇ，２４５ｍｍｏｌ），臭化亜鉛（ＺｎＢｒ２）（１１０ｇ，４９６ｍｍｏｌ），ＴＥＳ（５６ｇ，４８１．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）混合溶液を、窒素雰囲気下、室温にて４８時間撹拌した。同じスケールの４バッチの反応液を混合し、減圧下溶媒留去した。残渣をＴＢＭＥに溶解し、０．５Ｍリン酸バッファー（ｐＨ＝約７．５）で１０回抽出した。水層を混合し５Ｎ塩酸でｐＨ２にし、酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）で２回抽出した。有機層を混合し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。ＩＰＡＣを除くため、得られた残渣にＴＢＭＥを添加し減圧下溶媒留去することを６回繰り返し、化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）を得た（２７０ｇ，５４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．９５６分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿０５）
　ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（０．５０６ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．４ｍＬ）に溶解し、ＨＯＢｔ（０．３５６ｇ，２．６４ｍｍｏｌ）、化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（ＯＡｌ）－ＯＨ）（０．９ｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分撹拌した。反応液にモルホリン（０．２３ｍＬ，２．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で１時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（９ｍＬ）を加え、０．５Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／水（１／１）、飽和食塩水／水（１／１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、化合物ａａ３５８－ｄを粗生成物として得た（５２２ｍｇ，５０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ３５８－ｄ（４４６ｍｇ，０．９３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．８６ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．８ｍｇ，０．００９３ｍｍｏｌ）を加え、更にフェニルシラン（０．０８１ｍＬ、０．６５３ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３０分撹拌した。反応液をＴＢＭＥで希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を除去し、水層にリン酸（５４８ｍｇ）を加え、ＴＢＭＥで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、化合物ａａ３５８を得た（３２１ｍｇ，７９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　Ｆｍｏｃアミノ酸のレジンへの担持反応は、ＷＯ２０１３／１００１３２もしくはＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法に従って行った。フィルター付きの反応容器に２－クロロトリチルクロライドレジン（１．６０ｍｍｏｌ／ｇ、１００－２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）と脱水ジクロロメタン（１３．３ｍＬ）を入れ、室温にて１０分間振とうした。窒素圧をかけてジクロロメタンを除いた後、化合物ａａ３５８（３１７ｍｇ，０．７２３ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（１３．３ｍＬ）溶液に、脱水メタノール（０．２５９ｍＬ，６．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．６７１ｍＬ，３．８４ｍｍｏｌ）を加えた混合液を反応容器に添加し、３０分間振とうした。窒素圧をかけて反応液を除いた後、脱水ジクロロメタン（１３．３ｍＬ）に脱水メタノール（１．９９ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（０．６７１ｍＬ）を加えた混合液を反応容器に添加し、１時間３０分振とうした。窒素圧をかけて反応液を除いた後、ジクロロメタンを反応容器に添加し５分間振とうした後に窒素圧をかけて反応液を除いた。このジクロロメタンでのレジンの洗浄操作を更に２回繰り返し、得られたレジンを減圧下で一晩乾燥させ、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎ（１．２２ｇ，０．３７ｍｍｏｌ／ｇ）を得た。
　レジン上のアミノ酸の担持量の算出は以下のとおり行った。得られた化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎ（１０．４ｍｇ）を反応容器に入れ、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えて、室温にて１時間振とうした。その後、ＤＢＵ（４０μＬ）を加えて３０℃で３０分間振とうした。その後、反応混合液にＤＭＦ（８ｍＬ）を加え、その溶液１ｍＬをＤＭＦ（１１．５ｍＬ）で希釈した。得られた希釈溶液の吸光度（２９４ｎｍ）を測定し（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、ＵＶ－１６００ＰＣ（セル長１．０ｃｍ）を用いて測定）、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの担持量を０．３７０ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットについてもペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３５９－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000229
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（１．５ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ｄの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりにジメチルアミンのＴＨＦ溶液（２ｍｏｌ／Ｌ）を用いることで化合物ａａ３５９－ａを得た（１．４７ｇ，９２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３５９－ａ（１．４ｇ，３．２１ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて化合物ａａ３５９を得た（１．３０ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３５９（１．２１ｇ，３．０５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３５９－ｒｅｓｉｎを得た（４．４５ｇ，担持量０．３１８ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３６０－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000230
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（３０ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ｄの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりにピロリジンを用いることで化合物ａａ３６０－ａを得た（３０．７ｇ，９１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６０－ａ（３０．７ｇ，６６．４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて化合物ａａ３６０を得た（２６．２ｇ，９３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６０（２４．６ｇ，５８．２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６０－ｒｅｓｉｎを得た。（８４．１ｇ，担持量０．５２１６ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３６１－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000231
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（１．５ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ａの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりにアゼチジンを用いることで化合物ａａ３６１－ａを得た（１．４１ｇ，８６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６１－ａ（１．４ｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて化合物ａａ３６１を得た（１．１４ｇ，８９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６１（１．０５ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６１－ｒｅｓｉｎを得た（３．６４ｇ，担持量０．２９８４ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３６３－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000232
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（５ｇ，１２．２１ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ｄの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりに（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン塩酸塩とアミンに対し１当量のＤＩＰＥＡを用いることで化合物ａａ３６３－ａを得た（５．８ｇ，９４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６３－ａ（５．８ｇ，１１．４９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて化合物ａａ３６３を得た（５．１ｇ，９６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６９（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６３（５．１ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６３－ｒｅｓｉｎを得た（１８．３ｇ，担持量０．４１９ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３６４－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000233
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（０．５ｇ，１．２２１ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ｄの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりに３，３－ジメチルピロリジンを用いることで化合物ａａ３６４－ａを得た（３５９．６ｍｇ，６０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６４－ａ（３３８ｍｇ，０．６８９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて化合物ａａ３６４を得た（２２６．２ｍｇ，７３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６４（２２６ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６４－ｒｅｓｉｎを得た（７３１ｍｇ，担持量０．４５５ｍｍｏｌ／ｇ）。
化合物ａａ３６５－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000234
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（０．９ｇ，２．１９８ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ｄの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりに４－メチルピペリジンを用いることで化合物ａａ３６５－ａの粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸含有、水－アセトニトリル）で精製し、さらに２０％酢酸エチル－ヘキサンに溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２回、飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去し、化合物ａａ３６５－ａを得た（０．５８７ｇ，５４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６５－ａ（５３５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて化合物ａａ３６５を得た（３７６．６ｍｇ，７７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６５（３６４ｍｇ，０．８０８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６５－ｒｅｓｉｎを得た（１．２ｇ，担持量０．４０３ｍｍｏｌ／ｇ）。
化合物ａａ３６６－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000235
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（０．４ｇ，０．９７７ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ｄの合成と同様の手法にて、モルホリンの代わりに１－（オキセタン－３－イル）ピペラジンを用いることで化合物ａａ３６６－ａを得た（４６６ｍｇ，８９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６６－ａ（４６６ｍｇ，０．８７３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ａａ３６６を得た（３８５ｍｇ，８９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６６（３８５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６６－ｒｅｓｉｎを得た（１．４９ｇ，担持量０．２６６ｍｍｏｌ／ｇ）。
化合物ａａ３６７－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000236
　化合物ａａ３５８－ｃ、（（２Ｓ）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］－４－オキソ－４－プロプ－２－エノキシブタン酸）（７２５ｍｇ，１．７７ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３５８－ｄの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６７－ａを得た（１６４ｍｇ，２０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６７－ａ（１４６．４ｍｇ，０．３１５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８の合成と同様の手法にて化合物ａａ３６７を得た（１１１ｍｇ，８３％）。同様に合成した別ロットも加え、次の反応を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６７（０．２５ｇ，０．５８９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６７－ｒｅｓｉｎを得た（１．０６ｇ，担持量０．２８３ｍｍｏｌ／ｇ）。
化合物ａａ３６８－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000237
　窒素雰囲気下、０℃にてＦｍｏｃ－Ａｓｐ（ＯｔＢｕ）－ＯＨ（化合物ａａ３６８－ａ）、Ｎ－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－Ｌ－アスパラギン酸　４－ｔｅｒｔ－ブチル、ＣＡＳ番号７１９８９－１４－５）（５ｇ，１２．１５ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ－１水和物（２．０４７ｇ，１３．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２４．３ｍＬ）溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（０．９９１ｇ，１２．１５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（２．８ｇ，１４．５８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．１１７ｍＬ，１２．１５ｍｍｏｌ）を順に加え、０℃で５０分撹拌した。反応液に酢酸エチル／ヘキサン（１／１，１００ｍＬ）と飽和食塩水／水（１／１，５０ｍＬ）を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、化合物ａａ３６８－ｂを得た（５．０２ｇ，９４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
　化合物ａａ３６８－ｂ（５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）にトルエン（１５０ｍＬ）を加えて減圧下溶媒留去する操作を３回行った。残渣をＤＣＭ（５．０６ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下、０℃にてＴＦＡ（１０．１３ｍＬ，１３７ｍｍｏｌ）を滴下にて加え、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却してジエチルエーテル（１０．１ｍＬ）を加え、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１７．１ｍＬ）を滴下にて加えた。更に飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液（７．６ｍＬ）、水（５ｍＬ）を加えた。この溶液を酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和リン酸二水素ナトリウム水溶液／水（１／１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒留去して化合物ａａ３６８を得た（２．６３ｇ，６０％）。更なる精製は行わず次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６８（２．３６７ｇ，６．１９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６８－ｒｅｓｉｎを得た（９．０７ｇ，担持量０．３９９ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３６９－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000238
　化合物ａａ３６８－ａ（１ｇ，２．４３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３６８－ｂの合成と同様の手法にて、ジメチルアミン塩酸塩とＤＩＰＥＡの代わりにモルホリンを用いることで化合物ａａ３６９－ｂを得た（７１３ｍｇ，６１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６９－ｂ（４００ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３６８の合成と同様の手法にて、ただし後処理として８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液の代わりにトリエチルアミンを用いて化合物ａａ３６９を得た（３５３．４ｍｇ，１００％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３６９（３２６ｍｇ，０．７６８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３６９－ｒｅｓｉｎを得た（１．２１ｇ，担持量０．４１５ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３７０－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000239
　商業的供給業者より購入した化合物ａａ３７０（７．１ｇ，２１．８２ｍｍｏｌ）と２－クロロトリチルクロライドレジン（１．６ｍｍｏｌ／ｇ、１００－２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、２７．２５ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）を用い、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３７０－ｒｅｓｉｎを得た（３３．４４ｇ，担持量０．５９８ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３７１－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000240
　商業的供給業者より購入した化合物ａａ３７１（１１．５ｇ，３３．９ｍｍｏｌ）と２－クロロトリチルクロライドレジン（１．６９ｍｍｏｌ／ｇ、１００－２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、５０ｇ、８４．５ｍｍｏｌ）を用い、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３７１－ｒｅｓｉｎを得た（５８．９５ｇ，担持量０．５３６ｍｍｏｌ／ｇ）。
　なお、同様に合成した担持量が異なる別ロットにおいても本実施例におけるペプチド合成に使用した。
化合物ａａ３７２－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000241
　商業的供給業者より購入した化合物ａａ３７２（１ｇ，２．８５ｍｍｏｌ）と２－クロロトリチルクロライドレジン（１．６ｍｍｏｌ／ｇ、１００－２００ｍｅｓｈ、１％ＤＶＢ、７ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ）を用い、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３７２－ｒｅｓｉｎを得た（７．１９ｇ，担持量０．３７７ｍｍｏｌ／ｇ）。
化合物ａａ３８６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000242
　化合物ａａ３５８－ｃ（２ｇ，４．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、２－フェニルプロパン－２－イル　２，２，２－トリクロロアセトイミデート（２．７４ｇ，９．７７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ溶液として加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去して、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ａａ３８６－ａを得た（２．１０ｇ，８１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．７６分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　窒素雰囲気下、室温にて化合物ａａ３８６－ａ（２．１ｇ，３．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４６ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）とフェニルシラン（０．３４３ｍＬ，２．７９ｍｍｏｌ）を加え、１時間撹拌した。反応液をＴＢＭＥと５％炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、減圧下溶媒留去して得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、化合物ａａ３８６を得た（１．６７ｇ，８６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られた化合物ａａ３８６（１．１７ｇ，２．４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを得た（３．６ｇ，０．３７７ｍｍｏｌ／ｇ）。
化合物ａａ３７３－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000243
　窒素雰囲気下、ａａ３７３－ａ（２０ｇ、５０．５８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（４．５６ｇ、１５１．７４ｍｍｏｌ）及びｐ－トルエンスルホン酸（０．０９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）の懸濁液を１０５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルに溶解し、炭酸ナトリウム水溶液で洗浄後、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、ａａ３７３－ｂ（２０ｇ、９０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０５分（分析条件ＳＭＤ ｍｅｔｈｏｄ＿０２）
　窒素雰囲気下、ａａ３７３－ｂ（２０ｇ、４９．０９ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（１１．４２ｇ、９８．１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に臭化亜鉛（１１．０６ｇ、４９．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４８時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を炭酸カリウム水溶液に溶解し、ヘキサンで２回洗浄した。水相を塩酸でｐＨ２にした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、ａａ３７３－ｃ（１５ｇ、９３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９８分（分析条件ＳＭＤ ｍｅｔｈｏｄ＿０２）
　ａａ３７３－ｃ（１５．７ｇ、３８．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１１０ｍＬ）－ＤＣＭ（３２ｍＬ）溶液にＨＯＢｔ（５．７ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＷＳＣＤＩ（８．８２ｇ、４６．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌後、氷浴で冷却した。ジメチルアミン（１，９０ｇ、４２．１８ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。反応混合物を氷冷下で反応完結まで撹拌後、酢酸エチルを添加した。得られた混合物を１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水にて洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去してａａ３７３－ｄ（１３ｇ、７８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．８６分（分析条件ＳＭＤ ｍｅｔｈｏｄ＿０２）
　窒素雰囲気下、ａａ３７３－ｄ（１．７０ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）と及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４５ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７．８ｍＬ）溶液にフェニルシラン（０．３４３ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌後、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１７ｍＬ）で希釈した。得られた混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液（１７ｍＬ）を添加して、反応を停止した。分離した有機相を水（８．５ｍＬ）で抽出し、混合した水相にＤＣＭ（１７ｍＬ）を添加した。得られた混合物にリン酸（１．３６ｍＬ、２３．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。有機相を分離後、水相をＤＣＭ（１７ｍＬ）で抽出し、混合した有機相を食塩水（１７ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、ａａ３７３（１．３１ｇ、８５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　フィルター付きの反応容器（６０ｍＬ）に２－クロロトリチルクロライドレジン（１．２５ｍｍｏｌ／ｇ、５．３ｇ, ６．６２ ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（３７ｍＬ）を入れ、室温にて４５分間静置した。窒素圧をかけてＤＣＭを除いた後、化合物ａａ３７３（１．３１ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．７７ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）及びメタノール（１．０７ｍＬ、２６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３７ｍＬ）を溶液を反応容器に添加し、室温で６０分間振盪した。窒素圧をかけて反応液を除いた後、ＤＩＰＥＡ（２．７７ｍＬ、１５．９ｍｍｏｌ）及びメタノール（７．５ｍＬ、１８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３７ｍＬ）溶液を反応容器に添加し、室温で９０分間振盪した。窒素圧をかけて反応液を除いた後、ＤＣＭ（３７ｍＬ）を入れて混合後に窒素圧をかけて排出した。このＤＣＭを用いたレジンの洗浄操作を計５回繰り返し、得られたレジンを減圧下で一晩乾燥し、ａａ３７３－ｒｅｓｉｎ（６．０７ｇ）を得た。
　レジン上のアミノ酸の担持量の算出は以下の通り実施した。
　得られた化合物ａａ３７３－ｒｅｓｉｎ（１０ｍｇ）を反応容器に入れ、ＤＭＦ（４ｍＬ）を加えて、室温にて３０分間振盪した。その後、ＤＢＵ（４０μＬ）を加えて３０℃で１５分間振とうした。その後、反応混合液にＤＭＦを加えて１０ｍＬにし、その溶液８０μＬをＤＭＦで希釈して液量を１ｍＬにした。得られた希釈溶液をＬＣ／ＭＳで分析し（ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ：５μＬ）、ジベンゾフルベンのＵＶａｒｅａ値（２９４ｎｍ：４２１１．６２、３０４ｎｍ：３７９１．０８）より、ａａ３７３の担持量を０．４０４ｍｍｏｌ/ｇと算出した。（濃度既知のＦｍｏｃ－Ｇｌｙ－ＯＨ（商業的供給業者から購入）とＤＢＵの混合溶液を標準物質として測定日毎に波長２９４ｎｍと３０４ｎｍにおけるジベンゾフルベンのＵＶａｒｅａ値をもとに作成した検量線を用い、各々の波長で算出された担持量の平均値をレジンの担持量とした。
化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000244
　窒素雰囲気下、ａａ３５８－ｄ（１０ｇ、２０．９０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液にＤＢＵ（３．１５ｍＬ、２０．９０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し１０分間撹拌した。反応混合物にピリジン塩酸塩（２．６６ｇ、２２．９９ｍｍｏｌ）を室温で添加して１０分間撹拌した。この反応混合物に、別途調製した活性エステル溶液（後述）を室温で添加し、続いてＤＩＰＥＡ（４．０１ｍＬ、２２．９９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を室温で４時間１５分撹拌後、酢酸エチル（１００ｍＬ）、ヘキサン（２０ｍＬ）及び１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を酢酸エチル－ヘキサン（５：１）で抽出し（有機相総量約３００ｍＬ）、有機相を１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬｘ２）及び食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製した。これをＴＢＭＥ （１００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム水溶液（１ｗ／ｖ％、５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を飽和食塩水／水（１／１、５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去してａａ３７５－ｂ（９．９８ｇ、８１％）を得た。
　活性エステル溶液の調製は以下の通りに実施した。
　窒素雰囲気下、（αＳ）－α－［［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］メチルアミノ］シクロペンタン酢酸（７．５３ｇ、１９．８５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（５．２１ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）及びＯｘｙｍａ（３．５６ｇ、２５．０８ｍｍｏｌ）の混合物に室温で脱水ＤＭＦ（５５ｍＬ）を添加し、４０分間撹拌して得られた反応混合物を活性エステル溶液として用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、ａａ３７５－ｂ（９．９０ｇ、１６．０３ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の混合物に脱水ＤＣＭ（１５ｍＬ）を添加し、室温で撹拌した。得られた溶液にフェニルシラン（１．３８ｍＬ、１１．２２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を３０分間撹拌後、ＴＢＭＥ （１００ｍＬ）を加え、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和水溶液を２倍希釈したもの）（１００ｍＬ）をゆっくり滴下して反応を停止した。得られた混合物を水で２回抽出し（水相総量約１５０ｍＬ）、水相にＤＣＭ（１００ｍＬ）及びリン酸（５．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＤＣＭで２回抽出し（有機相総量約２００ｍＬ）、有機相を食塩水（８０ｍＬｘ２）で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して得られたａａ３７５（９．５７ｇ、ｑｕａｎｔ．）を次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　フィルター付きの反応容器（４００ｍＬ）に２－クロロトリチルクロライドレジン（１．３６ｍｍｏｌ／ｇ、２０．５ｇ, １５．０７ ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１４０ｍＬ）を入れ、室温にて１時間静置した。窒素圧をかけてＤＣＭを除いた後、化合物ａａ３７５（９．５０ｇ、１６．４５ｍｍｏｌ）、メタノール（５．３２ｍＬ、１３２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）を溶液を反応容器に添加し、２５℃、６０ｒｐｍにて６０分間振盪した。窒素圧をかけて反応液を除いた後、メタノール（２０ｍＬ、４９３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３．８ｍＬ、７９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４０ｍＬ）溶液を反応容器に添加し、２５℃、６０ｒｐｍにて６０分間振盪した。窒素圧をかけて反応液を除いた後、ＤＣＭ（１４０ｍＬ）を入れて混合後に窒素圧をかけて排出した。このＤＣＭでのレジンの洗浄操作を計５回繰り返し、得られたレジンを減圧下で一日乾燥して、ａａ３７５－ｒｅｓｉｎ（２６．８９ｇ）を得た。
　レジン上のアミノ酸の担持量の算出は以下の通り実施した。
　得られた化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎ（１０ｍｇ）を反応容器に入れ、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加えて、室温にて１時間静置した。その後、ＤＢＵ（４０μＬ）を加えて２５℃で３０分間振とうした。その後、反応混合液にＤＭＦ（８ｍＬ）を加え、その溶液１ｍＬをＤＭＦ（１１．５ｍＬ）で希釈した。得られた希釈溶液の吸光度（２９４ｎｍ）を測定し（Ｓｈｉｍａｄｚｕ、ＵＶ－１６００ＰＣ（セル長１．０ｃｍ）を用いて測定）、化合物ａａ３７５の担持量を０．４１５ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000245
　ａａ３５９－ａを出発原料とし、化合物ａａ０３７５－ｂの合成と同様の手法にてａａ３７４－ｂを得た（５．０ｇ、４３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られたａａ３７４－ｂを用いて、化合物ａａ３７５の合成と同様の反応条件にてａａ３７４を得た（０．７８６ｇ、９２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　得られたａａ３７４を用いて、化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎの合成と同様の反応条件にてａａ３７４－ｒｅｓｉｎを得た（２．７２ｇ）。ａａ３７５－ｒｅｓｉｎと同様にして担持量を０．３４５ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
化合物ａａ３７６―ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000246
　フィルター付きの反応容器に化合物ａａ３５９－ｒｅｓｉｎ（１０ｇ、０．３６２ｍｍｏｌ／ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１００ｍＬ）を加えてレジンを膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）にて４回洗浄した。ＤＢＵのＤＭＦ溶液（２％ｖ／ｖ、６０ｍＬ）を加えて室温にて５分振とうした後、反応液を除いた。レジンをＮＭＰ（１００ｍＬ）にて４回洗浄し、トリエチルアミン塩酸塩（１．５７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１００ｍＬ）にて洗浄した。レジンをＤＣＭ（１００ｍＬ）にて４回洗浄し、ＴＨＦ（１００ｍＬ）にて４回洗浄してレジンに担持された化合物ａａ３７６－ａを得た。
　これにノシルクロライド（３．６６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）と２，４，６－コリジン（６．６０ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＴＨＦ（１００ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ａａ３７６－ｂを得た。レジンに担持された化合物ａａ３７６－ｂの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３４７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．４５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　この化合物３７６―ｂ－レジンを６ｇ量り取り、ＤＣＭ（６０ｍＬ）を加えて膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、レジンをＴＨＦ（４２ｍＬ）で３回洗浄した。トリフェニルホスフィン（２．８５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）にＤＩＡＤ（２．１１ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を加えて１５分間振とうした。これにエタノール（１．２７ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えて５分間静置した。これを上記のレジンに加えて室温にて１時間振とうした後、反応液を除いた。レジンをＴＨＦ（４２ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（４２ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ａａ３７６－ｃを得た。レジンに担持された化合物ａａ３７６－ｃの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　この化合物ａａ３７６－ｃ－レジンにＤＣＭ（６０ｍＬ）を加えて膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、レジンをＮＭＰ（４２ｍＬ）で３回洗浄した。ＤＢＵ（１．６４ｍＬ、１０．９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液と１－ドデカンチオール（４．９３ｍＬ、２１．７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（２０ｍＬ）を加えて４０℃にて１時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＮＭＰ（４２ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（４２ｍＬ）で４回洗浄した。これをＤＭＦ（４２ｍＬ）で８回洗浄し、ＤＣＭ（４２ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ａａ３７６－ｄを得た。レジンに担持された化合物ａａ３７６－ｄの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　この化合物３７６―ｄ－レジンを５ｇ量り取り、ＤＣＭ（５０ｍＬ）を加えて膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、レジンをＮＭＰ（５０ｍＬ）で４回洗浄した。化合物ａａ３３０（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ、２．７５ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７２ｍＬ）に溶解し、これにチオニルクロライド（１．３２ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．０５６ｍＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２時間撹拌した。これを減圧下溶媒を留去した後、ＮＭＰ（７０ｍＬ）と２，４，６－コリジン（２．４ｍＬ、１８．１ｍｍｏｌ）加えた。これを上記のレジンに加えて４０℃にて１．５時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＮＭＰ（５０ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ａａ３７６を得た。レジンに担持された化合物ａａ３７６の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３７７－ｒｅｓｉｎ、ａａ３７８－ｒｅｓｉｎ、ａａ３７９－ｒｅｓｉｎ、ａａ３８０－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000247
　ａａ３７６－ｂ－ｒｅｓｉｎに対してａａ３７６－ｃ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてエタノールの代わりに以下の表７に示すアルコールを反応させ、レジンに担持されたａａ３７７－ｃ～ａａ３８０－ｃを得た。これを用いてａａ３７６－ｄ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてレジンに担持されたａａ３７７－ｄ～ａａ３８０－ｄを得た。これを用いてａａ３７６－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてレジンに担持されたａａ３７７～ａａ３８０を合成した。レジンに担持された化合物ａａ３７７～ａａ３８０の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000248
化合物ａａ３８１－ｒｅｓｉｎ、ａａ３８２－ｒｅｓｉｎ、ａａ３８３－ｒｅｓｉｎ、ａａ３８４－ｒｅｓｉｎ、ａａ３８５－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000249
　ａａ３５９－ｒｅｓｉｎの代わりにａａ３５８－ｒｅｓｉｎを用いてａａ３７６－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてレジンに担持されたａａ３８１－ａを得た。これに対してａａ３７６－ｂ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてレジンに担持されたａａ３８１－ｂを得た。これに対してａａ３７６－ｃ－ｒｅｓｉｎと同様の手法、もしくはエタノールの代わりに以下の表８に示すアルコールを反応させ、レジンに担持されたａａ３８１－ｃ～ａａ３８５－ｃを得た。これを用いてａａ３７６－ｄ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてレジンに担持されたａａ３８１－ｄ～ａａ３８５－ｄを得た。これを用いてａａ３７６－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてレジンに担持されたａａ３８１～ａａ３８５を合成した。レジンに担持された化合物ａａ３８１～ａａ３８５の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000250
化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000251
　フィルター付きの反応容器にａａ３７４－ｒｅｓｉｎ（０．４２０ｍｍｏｌ／ｇ、１０ｇ）をいれ、ジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて室温にて５分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）で４回洗浄した。続いて、レジンに２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液（脱Ｆｍｏｃ溶液：６０ｍＬ）を加えて室温にて１０分間振とうし、脱Ｆｍｏｃ反応をおこなった。脱Ｆｍｏｃ溶液を除去した後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）で６回洗浄した。得られたレジンに対し、Ｆｍｏｃ－ＭｅｃＶａｌ－ＯＨ（化合物ａａ４２１）の伸長反応を実施した。伸長反応はＦｍｏｃ－ＭｅｃＶａｌ－ＯＨ（化合物ａａ４２１、２．９５ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）とｏｘｙｍａ（５９７ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４０ ｍＬ）をＤＩＣ（２．６３ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）と混合した溶液をレジンに加え、３０℃にて８６時間振とうすることで実施した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）で６回、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で６回洗浄し、乾燥させることでａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎをジクロロメタン（１００ｍＬ）を加えて室温にて５分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）で４回洗浄した。続いて、レジンに２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液（脱Ｆｍｏｃ溶液：６０ｍＬ）を加えて室温にて１０分間振とうし、脱Ｆｍｏｃ反応をおこなった。脱Ｆｍｏｃ溶液を除去した後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）で６回、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で６回洗浄した。得られたレジンに対し、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨ（化合物ａａ０８６）の伸長反応を実施した。伸長反応はまずＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨ（化合物ａａ０８６、６．４１ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８４ｍＬ）に塩化チオニル（３．０７ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（０．１３１ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を加えて窒素雰囲気下室温にて４時間撹拌した。これを減圧下溶媒と塩化チオニルを留去してＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの酸塩化物を得た。これをＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解しコリジン（５．５９ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）と混合した溶液をレジンに加え、４０℃にて１３時間振とうすることで実施した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）で６回、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で６回洗浄し、乾燥させることでａａ４２７－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４２７の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７８９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４２８－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000252
　ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｐｒｏ（４Ｓ－Ｍｅ）－ＯＨ（化合物ａａ２３９）を用いてａａ４２８－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４２８の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７５９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４２９－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000253
　ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－ＭｅｃＶａｌ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ＭｅｃＶａｌ（３－Ｍｅ２）－ＯＨ（化合物ａａ４２０）を用いてａａ４２９－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４２９－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてａａ４２９－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４２９の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８１７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３０－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000254
　フィルター付きの反応容器にａａ３５９－ｒｅｓｉｎ（０．３２０ｍｍｏｌ／ｇ、５ｇ）をいれ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加えて室温にて５分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（５０ｍＬ）で４回洗浄した。続いて、レジンに２％ ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液（脱Ｆｍｏｃ溶液：３０ｍＬ）を加えて室温にて１０分間振とうし、脱Ｆｍｏｃ反応をおこなった。脱Ｆｍｏｃ溶液を除去した後、レジンをＤＭＦ（５０ｍＬ）で６回洗浄した。得られたレジンに対し、Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｖａ（３－Ｅｔ）－ＯＨ（化合物ａａ３３１）の伸長反応を実施した。伸長反応はＦｍｏｃ－ＭｅＮｖａ（３－Ｅｔ）－ＯＨ（化合物ａａ３３１、２．４４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）とＨＯＯＢｔ（６５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１５ｍＬ）をＤＩＣ（１．５０ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）と混合した溶液をレジンに加え、５０℃にて１４時間振とうし、伸長反応の液相をフィルターで除去した後に再度Ｆｍｏｃ－ＭｅＮｖａ（３－Ｅｔ）－ＯＨ（化合物ａａ３３１、２．４４ｇ、６．４０ｍｍｏｌ）とＨＯＯＢｔ（６５３ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１５ｍＬ）をＤＩＣ（１．５０ｍＬ、９．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）と混合した溶液をレジンに加え、５０℃にて１４時間振とうすることで実施した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（１００ｍＬ）で４回、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で４回洗浄し、乾燥させることでａａ４３０－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４３０－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ＭｅｃＶａｌ－ＯＨを用いてａａ４３０－ｂ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４３０－ｂ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてａａ４３０－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３０の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７９１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３１－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000255
　ａａ４３０－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－ＭｅｃＶａｌ－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ＭｅｃＶａｌ（３－Ｍｅ２）－ＯＨ（化合物ａａ４２０）を用いてａａ４３１－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４３１－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてａａ４３１－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３１の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８１９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３２－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000256
　ａａ４３１－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、合物化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｎＰｒ）－ＯＨ（化合物ａａ２４６）を用いてａａ４３２－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３２の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８３３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３３－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000257
　ａａ４３１－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、合物化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｉＰｒ）－ＯＨ（化合物ａａ４１６）を用いてａａ４３３－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３３の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８３３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３４－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000258
　ａａ４３１－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、合物化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｃＢｕ）－ＯＨ（化合物ａａ４１５）を用いてａａ４３４－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３４の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８４５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３５－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000259
　ａａ４３１－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、合物化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ（化合物ａａ４１４）を用いてａａ４３５－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３５の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８５９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３６－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000260
　ａａ４３１－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、合物化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－Ｈｙｐ（Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－Ｐｒｏ（４－ｃＰｒ）－ＯＨ（化合物ａａ２７８）を用いてａａ４３６－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３６の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８０１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３７－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000261
　ａａ３６２－ｒｅｓｉｎを出発原料とし、化合物ａａ４３０－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－ＭｅＮｖａ（３－Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ（化合物ａａ３３０）を用いてａａ４３７－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４３７－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてａａ４３７－ｂ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４３７－ｂ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてａａ４３７－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３７の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８２９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３８－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000262
　ａａ３６０－ｒｅｓｉｎを出発原料とし、化合物ａａ４３０－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてＦｍｏｃ－ＭｅＮｖａ（３－Ｅｔ）－ＯＨの代わりにＦｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ（化合物ａａ３３０）を用いてａａ４３８－ａ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４３８－ａ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ａ－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてａａ４３８－ｂ－ｒｅｓｉｎを得た。
　得られたａａ４３８－ｂ－ｒｅｓｉｎを用いて、化合物ａａ４２７－ｒｅｓｉｎと同様の手法にてａａ４３８－ｒｅｓｉｎを得た。レジンに担持された化合物ａａ４３８の少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからアミノ酸の切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８１５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ４３９－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000263
　（２Ｒ）－３－（ｔｅｒｔ－ブチルジスルファニル）－２－［９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニル（メチル）アミノ］プロパン酸（２０．０ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、（＋）－カンファースルホン酸（７５２．６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、０．０７等量）、パラホルムアルデヒド（１３．９ｇ、４６３．４ｍｍｏｌ、１０．０等量）のトルエン（２００ｍＬ）混合液を、窒素雰囲気下、室温にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物ａａ４３９－ｂ（２３ｇ）を粗生成物として得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６６．１（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５６０分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２０）
　上記により得られた化合物ａａ４３９－ｂ（２３ｇ）とトリエチルシラン（６０．２ｇ、５１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２０ｍＬ）混合液に、窒素雰囲気下、室温にてトリフルオロ酢酸（１２０ｍＬ）を加え、４０時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、アセトニトリル／水）で精製することで化合物ａａ４３９－ｃ、（１３ｇ、２工程６３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４６．１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８５２分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３０）
　窒素雰囲気下、室温にて、化合物ａａ４３９－ｃ（１３．０ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）とＷＳＣＩ・ＨＣｌ（６．４９ｇ、３３．８４ｍｍｏｌ、１．２等量）と３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１，２，３－ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）（５．２３ｇ、３２．０９ｍｍｏｌ、１．１等量）をＤＭＦ（２６ｍＬ）とＤＣＭ（９０ｍＬ）の混合液に加え、５分間撹拌した。得られた反応液を０℃に冷却し、ジメチルアミン（２ｍｏｌ／ＬのＴＨＦ溶液、１５．６０ｍＬ、３１．２ｍｍｏｌ、１．０７等量）を滴下にて加え、０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ、１３０ｍＬ）で２回洗浄した後に、水（１３０ｍＬ）で１回洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液（１３０ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（１３０ｍＬ）で１回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を順相クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、化合物ａａ４３９－ｄ（１２．１ｇ、８８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５４６分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２０）
　窒素雰囲気下、室温にて、化合物ａａ４３９－ｄ（１１．７ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）とエタノール（１００ｍＬ）、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）、水（２５ｍＬ）の混合液に、トリーｎ－ブチルホスフィン（６．０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ、１．２等量）を滴下にて加え、室温にて３時間撹拌した。反応液をジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧下溶媒留去した。得られた残渣を順相クロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）で精製し、得られた混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、アセトニトリル／水）で精製することで化合物ａａ４３９－ｅ（３．０３ｇ、３２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．３２６分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２０）
　化合物ａａ４３９－ｅ（２．８０ｇ，７．２９ｍｍｏｌ）とブロモ酢酸　ｔｅｒｔ－ブチル（２．１０ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ、１．５等量）のＤＭＦ（４０ｍＬ）混合液を室温にて５分間撹拌し、そこに炭酸セシウム（２．８０ｇ、８．５９ｍｍｏｌ、１．２等量）を加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒留去して化合物ａａ４３９－ｆ（３．１ｇ）を粗生成物として得た。得られた粗生成物は更なる精製は行わずに次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４６７分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿２０）
　上記により得られた化合物ａａ４３９－ｆ（３．１ｇ）をトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（３０ｍＬ）とジクロロメタン（ＤＣＭ）（３０ｍＬ）の混合液に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧下溶媒留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（Ｃ１８、アセトニトリル／水）で精製し、得られた混合物を更に逆相高速カラムクロマトグラフィーにて精製し（アセトニトリル／水、ＴＦＡ含む）、得られた溶出液をＤＣＭで抽出した。得られた有機層を水、塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で順に洗浄し、減圧下溶媒留去して化合物ａａ４３９（１．７９ｇ、２工程５５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３８３分（分析条件ＳＭＤｍｅｔｈｏｄ＿３１）
　化合物ａａ４３９（０．４６ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎの合成と同様の手法にて、化合物ａａ４３９－ｒｅｓｉｎを得た（１．５４ｇ，担持量０．３３６ｍｍｏｌ／ｇ）。
化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000264
　ａａ３５８－ｃ（３０．３ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２１１ｍＬ）に０℃にてＤＩＰＥＡ（２６．３ｍＬ，１４８ｍｍｏｌ）を加えたのち、ＨＡＴＵ（３０．９ｇ、８１．０ｍｍｏｌ）とＮ－メチルエタンアミン（６．９７ｍＬ、８１．０ｍｍｏｌ）を加えた。これを０℃にて３０分撹拌した後、トルエン（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（６００ｍＬ）を加えた。有機層を分離して水（３００ｍＬ）で洗浄し、５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、５０％食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去して化合物ａａ４４０－ａを粗生成物として得た（３６．６ｇ）。これをトルエン（２１１ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（１１．０ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。室温にて５分撹拌したのち１Ｎ塩酸（３３３ｍＬ）を加えて水層を分離した。水層をトルエン（３３３ｍＬ）で洗浄した後、５０％水酸化ナトリウム水溶液（７．５ｍＬ）を加えてｐＨを８～９に調整した。これを酢酸エチル（２００ｍＬ）で５回抽出し、有機層を５０％食塩水（３３３ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去してａａ４４０－ｂを粗生成物として得た（１２．６ｇ）。
　Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ（化合物ａａ３３０、２１ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５８ｍＬ）にｏｘｙｍａ（９．４１ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた。これにＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１４．８ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３０分撹拌した。これにａａ４４０－ｂ（１２．６ｇ、５５．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３１ｍＬ）とＤＩＰＥＡ（１０．８ｍＬ、６０．７ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１５時間撹拌した。トルエン（２５０ｍＬ）と０．５Ｎ塩酸（２５０ｍＬ）を加え、有機層を５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄し、５０％食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製してａａ４４０－ｃを得た（２５．６ｇ、３工程５９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：３．２７分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０３）
　ａａ４４０－ｃ（２５．３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（８６ｍＬ）にフェニルシラン（３．６９ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を加えた。これにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４９６ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて３０分撹拌した。これをＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）で希釈し、５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をさらに５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１２５ｍＬ）で抽出し、合わせた水層にリン酸（１７．９ｍＬ、３２３ｍｍｏｌ）を加えてｐＨを２～３に調整した。これをＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出し、有機層を５０％食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下溶媒を留去してａａ４４０を粗生成物として得た（２３．６ｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：２．６４分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０３）
　得られたａａ４４０（２３．５ｇ、４２．８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３７３－ｒｅｓｉｎの合成と同様の反応条件にてａａ４４０－ｒｅｓｉｎを得た（７９．２ｇ）。ａａ３７３－ｒｅｓｉｎと同様にして担持量を０．３３３ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
化合物ａａ４４１－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000265
　ＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１１．３ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８９ｍＬ）に窒素雰囲気下、０℃にてＨＯＢｔ（７．３０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加えて５分間撹拌した。これにａａ３５８－ｃ（２０．１ｇ、４９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＤＣＭ溶液（１／１、７４ｍＬ）を加えて０℃にて３０分間撹拌した。これにジエチルアミン（５．６０ｍＬ、５４．０ｍｍｏｌ）を加えたのち室温にて２時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（１６０ｍＬ）で洗浄し、水（２００ｍＬ）で洗浄した。さらに５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で２回洗浄し、５０％食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去してａａ４４１－ａを粗生成物として得た（２３．３ｇ）。
　ａａ４４１－ａ（２０．５ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１４７ｍＬ）に窒素雰囲気下ＤＢＵ（６．６１ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて５分間撹拌した。これにピリジン塩酸塩（５．６２ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１０分間撹拌した。これにＦｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ（化合物ａａ３３０、１５．９ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）とｏｘｙｍａ（７．５４ｇ、５３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１４７ｍＬ）にＷＳＣＩ・ＨＣｌ（１１．９ｇ、６１．９ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌したものを加えた。さらにＤＩＰＥＡ（８．４７ｍＬ、４８．６ｍＬ）を加えたのち室温にて１７時間撹拌した。これを酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）で２回洗浄した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を水（２００ｍｌ）で洗浄し、５０％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）で２回洗浄し、５０％食塩水（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥して濾去し、減圧下溶媒留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて２回精製してａａ４４１－ｂを得た（１３．７ｇ、５２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ａａ４４０と同様の手法にて、ａａ４４０－ｃの代わりａａ４４１－ｂ（１３．７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を用いてａａ４４１を粗生成物として得た（１０．５ｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．１７分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０５）
　得られたａａ４４１（１０．５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３７３－ｒｅｓｉｎの合成と同様の反応条件にてａａ４４１－ｒｅｓｉｎを得た（３６．３ｇ）。ａａ３７３－ｒｅｓｉｎと同様にして担持量を０．３６２ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
化合物ａａ４４２－ｒｅｓｉｎの合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000266
　化合物ａａ４４１－ａと同様の手法にて、ジエチルアミンの代わりにＮ－メチルプロピルアミンを用いてａａ４４２－ａを粗生成物として得た（２３．６ｇ）。
　化合物ａａ４４１－ｂと同様の手法にて、ａａ４４１－ａの代わりに４４２－ａ（２２．９ｇ、４９．４ｍｍｏｌ）を用いてａａ４４２－ｂを得た（１５．９ｇ、５３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ａａ４４１と同様の手法にて、ａａ４４１－ｂの代わりに４４２－ｂ（１５．９ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を用いてａａ４４２を得た（１３．７ｇ、９２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２８分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　得られたａａ４４２（１３．６ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３７３－ｒｅｓｉｎの合成と同様の反応条件にてａａ４４２－ｒｅｓｉｎを得た（４７．１ｇ）。ａａ３７３－ｒｅｓｉｎと同様にして担持量を０．３４８ｍｍｏｌ／ｇと算出した。
１－３．ペプチド合成機によるペプチド固相合成
　ＷＯ２０１３／１００１３２もしくはＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法にて、環状ペプチド化合物（表３８）を合成した。ペプチド合成機（Ｍｕｌｔｉｐｅｐ　ＲＳおよびＲＳｉ；Ｉｎｔａｖｉｓ社製）を用いて、下記にさらに詳細を示すＦｍｏｃ法によりペプチド合成を行い、操作の詳細な手順については合成機に付属のマニュアルに従った。なお、表３８に記載の環状ペプチドを構成する各アミノ酸残基およびオリゴペプチドの正式名称、構造、および略称の関係は上述の表２～６および以下の表９、表１０、表９－１、表１７－１、表２９－１ から把握される。
　Ｆｍｏｃ法によるペプチド合成法（基本となるペプチド合成法）を、以下の１－３－１～１－３－５に詳述する。
１－３－１．アミノ酸のＮ末端からのＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応
　ペプチド化合物はＩｎｔａｖｉｓ社製ペプチド合成機（Ｍｕｌｔｉｐｅｐ　ＲＳもしくはＭｕｌｔｉｐｅｐ　ＲＳｉ）を用いて、Ｆｍｏｃ保護アミノ酸を用いた固相合成法により合成した。操作の詳細な手順については合成機に付属のマニュアルに従った。
　目的とするペプチドを構成するＦｍｏｃ保護アミノ酸（０．３～０．６ｍｏｌ／Ｌ）、およびカルボキシル基の活性化剤としてＨＯＡｔ、ｏｘｙｍａもしくはＨＯＯＢｔ（０．３７５ｍｏｌ／Ｌ）を、ＮＭＰまたはＮＭＰ／ＤＭＦ（１／１）に溶解させて溶液１を調製した。Ｆｍｏｃ保護アミノ酸が上記溶媒に難溶の場合、２０～３０％（ｖ／ｖ）となるようＤＭＳＯを添加して溶液１を調製した。側鎖にＴＨＰ保護基を有するＦｍｏｃ保護アミノ酸として、例えばＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＴＨＰ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（ＴＨＰ）－ＯＨを用いた場合はカルボキシル基の活性化剤としてｏｘｙｍａを用いて溶液１を調製し、モレキュラシーブス４Ａ１／８（和光純薬工業）またはモレキュラシーブス４Ａ１／１６（和光純薬工業）を添加してペプチド合成に用いた。α、αジ置換のＦｍｏｃアミノ酸として、例えばＦｍｏｃ－ｃＶａｌ－ＯＨ（化合物ａａ３０１）、Ｆｍｏｃ－ｃＬｅｕ－ＯＨ（化合物ａａ３０２）、Ｆｍｏｃ－ｃＨｅｘ－ＯＨ（化合物ａａ３０６）、Ｆｍｏｃ－ｃＶａｌ（３－Ｍｅ２）－ＯＨ（化合物ａａ３０３）、Ｆｍｏｃ－ｃＶａｌ（３－Ｆ２）－ＯＨ）（化合物ａａ３０７）、Ｆｍｏｃ－ＡｏｘｅＣ－ＯＨ（化合物ａａ３１８）、Ｆｍｏｃ－Ａｉｂ－ＯＨ（化合物ａａ３１５）、Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）Ａｂｕ－ＯＨ（化合物ａａ３１６）を用いた場合はカルボキシル基の活性化剤としてｏｘｙｍａを用いて溶液１を調製した。セリンの誘導体として例えば、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（ｎＰｒ）－ＯＨ（化合物ａａ０１６）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（ｃＰｒ）－ＯＨ（化合物ａａ０２０）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（Ｔｆｅ）－ＯＨ（化合物ａａ０２１）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（Ｅｔ）－ＯＨ（化合物ａａ０２２）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（ｉＰｅｎ）－ＯＨ（化合物ａａ２４９）、Ｆｍｏｃ－Ｄ－ＭｅＳｅｒ（ｎＰｒ）－ＯＨ（化合物ａａ２５０）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（Ｍｅ）－ＯＨ（化合物ａａ２５２）を用いた場合はカルボキシル基の活性化剤としてＨＯＡｔもしくはＨＯＯＢｔを用いて溶液１を調製した。アゼチジン及びその誘導体として、例えばＦｍｏｃ－Ａｚｅ（２）－ＯＨ（化合物０７６）、Ｆｍｏｃ－Ｄ－Ａｚｅ（２）－ＯＨ（化合物ａａ０７９）、Ｆｍｏｃ－Ａｚｅ（２）（３Ｓ－Ｍｅ）－ＯＨ（化合物ａａ０９８）、Ｆｍｏｃ－Ａｚｅ（２）（３Ｒ－Ｍｅ）－ＯＨ（化合物ａａ０９９）、Ｆｍｏｃ－Ａｚｅ（２）（３－Ｍｅ２）－ＯＨ（化合物ａａ１００）を用いた場合はカルボキシル基の活性化剤としてＨＯＯＢｔを用いて溶液１を調製した。Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（１０％ｖ／ｖ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を混合し、溶液２を調製した。
　Ｎ末端がＦｍｏｃ基で保護されたアスパラギン酸の側鎖カルボン酸部位、またはＮ末端がＦｍｏｃ基で保護されたアミノ酸の主鎖カルボン酸部位が結合した２－クロロトリチルレジン（１００ｍｇ）を固相反応容器に加え、ペプチド合成機にセットした。このレジン（１００ｍｇ）にジクロロメタン（ＤＣＭ）（０．８ｍＬ）を加えて１時間静置することでレジンの膨潤を行った。その後、溶液をフリットから排出した。溶液１および溶液２をペプチド合成機にセットし、ペプチド合成機による自動合成を開始した。
　レジンを含む固相反応容器に１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）のＤＭＦ溶液（２％ｖ／ｖ、０．７ｍＬ）を添加し、室温にてＮ末端のＦｍｏｃ基の脱保護を行った。１残基目の脱保護においては４．５分間反応させ、２残基目以降の脱保護においては１０分間反応させた後、溶液をフリットから排出した。そこにＤＭＦ（０．７ｍＬ）を加え、５分静置後、溶液をフリットから排出した。このレジンの洗浄工程を更に３回繰り返すことで、レジン上に結合したアミノ酸、またはペプチドのＮ末端のＦｍｏｃ基が除去されてアミノ基となったレジンを得た。洗浄工程としてはＤＭＦ（０．７ｍＬ）で１回洗浄した後、ＤＩＰＥＡ・ＨＯＡｔ（レジンに対して２等量）のトルエン溶液（０．７ｍＬ）で１回洗浄し、さらにＤＭＦ（０．７ｍＬ）で３回洗浄する手法を採用することもある。
　続いて、溶液１（０．３ｍＬ）と溶液２（０．３６ｍＬ）を合成機のｍｉｘｉｎｇ　ｖｉａｌで混合した後に、上記脱保護処理後のレジンに添加し、固相反応容器を４０℃に加温した。難伸長配列の場合は必要に応じて６０℃まで加温した。レジン上のアミノ基とＦｍｏｃ保護アミノ酸の縮合反応は、２．５時間反応させた。難伸長配列の場合は必要に応じて２０時間反応させた。α、α－ジ置換のＦｍｏｃアミノ酸の場合は必要に応じて６０℃に加温して１６時間反応させた。アゼチジンおよびその誘導体のＦｍｏｃ保護アミノ酸の場合は必要に応じて５０℃に加温して１０時間反応させたのち溶液２（０．３６ｍＬ）を再度加えてさらに５０℃にて１０時間反応させた。反応後、溶液をフリットから排出した。伸長効率が低い場合、このＦｍｏｃ保護アミノ酸の縮合反応を更に１回または２回繰り返して行った。例えば化合物ａａ３５８－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ｍｏｒ）や化合物ａａ３５９－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＮＭｅ２）に対するＮ－アルキル化されたＦｍｏｃ保護アミノ酸の縮合反応が該当する。ＭｅｃＶａｌおよびＭｅｃＬｅｕのＦｍｏｃ保護アミノ酸の場合は必要に応じて６０℃に加温して６時間反応させたのち、溶液２（０．３６ｍＬ）を再度加えてさらに６０℃にて６時間反応させた。この操作を繰り返し合計２４時間反応させた。さらにＭｅｃＶａｌおよびＭｅｃＬｅｕに続いてプロリンおよびその誘導体のＦｍｏｃ保護アミノ酸を伸長させる際は、６０℃に加温して６時間反応させたのち溶液２（０．３６ｍＬ）を再度加えてさらに６０℃にて６時間反応させたあと溶液をフリットから排出する操作を３回行った。次いでレジンをＤＭＦ（０．７ｍＬ）で３回洗浄した。このＦｍｏｃ基の脱保護反応に次ぐＦｍｏｃアミノ酸の縮合反応を１サイクルとし、このサイクルを繰り返すことでレジン表面上にペプチドを伸長させた。ペプチド伸長完了後、ＤＢＵのＤＭＦ溶液（２％ｖ／ｖ、０．７ｍＬ）をレジンに添加し、１５分反応させてＦｍｏｃ基の脱保護反応を行った後、溶液をフリットから排出した。得られたレジンをＤＭＦ（０．７ｍＬ）で４回洗浄後、ＤＣＭ（０．７ｍＬ）で４回洗浄した。
１－３－２．伸長したペプチドのレジンからの切り出し
　ＷＯ２０１３／１００１３２、ＷＯ２０１８／２２５８６４に記載の方法、または上記の方法によって得られたレジンに対し０．７５％（ｖ／ｖ）のＤＩＰＥＡを含む２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）／ＤＣＭ（１／１，ｖ／ｖ，２ｍＬ）を加え、室温で２時間反応させてレジンからのペプチド鎖の切り出し反応を行った。反応後、チューブ内の溶液をフリットから回収した。残ったレジンに２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）／ＤＣＭ（１／１，ｖ／ｖ，１ｍＬ）を加え、溶液をフリットから回収する操作を２回行った。得られた全ての切り出し溶液を混合し、ＤＭＦ（４ｍＬ）または１，２－ジクロロエタン（４ｍＬ）を混合した後、Ｇｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去した。
１－３－３．切り出したペプチドの環化法
　上記の方法により得られた残渣をＤＭＦ（４ｍＬ）とＤＣＭ（４ｍＬ）の混合液に溶解し、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、１．５等量）もしくはＯ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）のＤＭＦ溶液（０．５Ｍ、１．５等量）と、ＤＩＰＥＡ（１．８等量）を加え、室温にて２時間撹拌することで、Ｎ末端のアミノ基とＣ末端のカルボキシル基との縮合環化反応を行った。等量数は原料として用いたレジンのアミノ酸担持率（ｍｍｏｌ／ｇ）に使用したレジン量（通常は１００ｍｇ）を乗算したものを基準に計算した。目的の環状ペプチドの生成はＬＣ／ＭＳ測定（Ｗａｔｅｒｓ社製ＳＱ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２）によって確認した後、反応液をＧｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去した。
１－３－４．環状ペプチドが有する側鎖官能基の保護基の脱保護
　側鎖にＴＨＰ保護された水酸基を有するＦｍｏｃ保護アミノ酸、例えばＦｍｏｃ－Ｓｅｒ（ＴＨＰ）－ＯＨ（化合物ａａ０７３）、Ｆｍｏｃ－ＭｅＳｅｒ（ＴＨＰ）－ＯＨ（化合物ａａ０４４）、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（ＴＨＰ）－ＯＨ（化合物ａａ２７９）、Ｆｍｏｃ－Ｈｙｐ（３）（ＴＨＰ）－ＯＨ（化合物ａａ２６５）、Ｆｍｏｃ－ｃｉｓＨｙｐ（ＴＨＰ）－ＯＨ（化合物２６７）およびＦｍｏｃ－ｃｉｓＨｙｐ（３）（ＴＨＰ）－ＯＨ（化合物ａａ２６４）を用いて合成した配列、およびＦｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＯＰｉｓ（化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎ）を用いて合成した配列においては、上記で得られた残渣に硫酸水素テトラメチルアンモニウム（０．０５Ｍ）の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロイソプロピルアルコール（ＨＦＩＰ）溶液（２％（ｖ／ｖ）のトリイソプロピルシラン（ＴＩＰＳ）、１％（ｖ／ｖ）の１，２－ジクロロエタンを含む）を４ｍＬ加え、残渣を溶解させた後、室温にて４時間静置することでＴＨＰ保護基もしくはＰｉｓ保護基の脱保護を行った。反応完結をＬＣ／ＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ社製ＳＱ　Ｄｅｔｅｃｔｏｒ２）で確認した後、反応液にジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（７０μＬ）を加え、Ｇｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去した。この脱保護反応においてＨＦＩＰの代わりに別のフルオロアルコール、例えば２，２，２－トリフルオロエタノール（ＴＦＥ）なども用いることができる。
１－３－５．環状ペプチドの精製法
　上記の方法により得られた残渣にＤＭＳＯもしくはＤＭＦおよびアセトニトリルを加え、不溶物をフィルターろ過にて取り除いた後、ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ－ＨＰＬＣで精製した。精製装置はＷａｔｅｒｓ　Ａｕｔｏ　Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｙｓｔｅｍを用い、カラムはＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８（内径２０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）もしくはＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｐｈｅｎｙｌ（内径２０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用し、移動相はメタノールー酢酸アンモニウム水溶液（５０ｍｍｏｌ／Ｌ）もしくは０．１％のギ酸を含むアセトニトリルー水を使用した。化合物を主成分として含むフラクションを選別し、各フラクションの溶液量と同量のＤＭＳＯを加え、Ｇｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去した。得られた残渣をＤＭＳＯに溶解し、必要に応じてフラクションを統合し、再度Ｇｅｎｅｖａｃ社製ハイスループット遠心エバポレーター（ＨＴ－１２）により減圧下溶媒留去して目的の環状ペプチドを得た。
化合物ＰＰ０２４７の合成
　原料として化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎ（０．４４８ｍｍｏｌ／ｇ，１００ｍｇ）を用い、Ｆｍｏｃ－ｃＬｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３－Ｃｌ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ｎＰｒＰｈｅ（４－ＣＦ３）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ａｚｐ（２）－ＯＨをＦｍｏｃ保護アミノ酸として用いた。上述のＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応、伸長したペプチドのレジンからの切り出し、切り出したペプチドの環化（環化試薬として（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）を使用）、および環状ペプチドの精製を行い、目的とする化合物ＰＰ０２４７（１２．７ｍｇ、１９％）を得た。
化合物ＰＰ０２４７
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000267
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５１７．６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：７．７７５分（分析条件ＳＳＣ－ＡＡ－０２／０３）
　表５および表６に示されるアミノ酸が担持されたレジンを原料とし、化合物ＰＰ０２４７の製造法と同様に、上述のＦｍｏｃ法に準じて以下の化合物を製造した。必要に応じて脱保護反応を追加した。
　化合物ＰＰ０００１、ＰＰ０００２、ＰＰ０００３、ＰＰ０００４、ＰＰ０００６、ＰＰ０００７、ＰＰ００１１、ＰＰ００１３、ＰＰ００１４、ＰＰ００１５、ＰＰ００１６、ＰＰ００１８、ＰＰ００１９、ＰＰ００２０、ＰＰ００２１、ＰＰ００２２、ＰＰ００２３、ＰＰ００２４、ＰＰ００２５、ＰＰ００２７、ＰＰ００２８、ＰＰ００２９、ＰＰ００３０、ＰＰ００３１、ＰＰ００３２、ＰＰ００３７、ＰＰ００３９、ＰＰ００４１、ＰＰ００４２、ＰＰ００４３、ＰＰ００４４、ＰＰ００４５、ＰＰ００４７、ＰＰ００４８、ＰＰ００４９、ＰＰ００５０、ＰＰ００５１、ＰＰ００６７、ＰＰ００６８、ＰＰ００７０、ＰＰ００７１、ＰＰ００７６、ＰＰ００７７、ＰＰ００７８、ＰＰ０１３８、ＰＰ０１４１、ＰＰ０１４４、ＰＰ０１４５、ＰＰ０１４６、ＰＰ０１４８、ＰＰ０１４９、ＰＰ０１５０、ＰＰ０１５１、ＰＰ０１５２、ＰＰ０１５３、ＰＰ０１５４、ＰＰ０１５５、ＰＰ０１５６、ＰＰ０１５８、ＰＰ０１６２、ＰＰ０１６５、ＰＰ０１６６、ＰＰ０１６８、ＰＰ０１６９、ＰＰ０１７０、ＰＰ０１７１、ＰＰ０１７２、ＰＰ０１７３、ＰＰ０１７４、ＰＰ０１７５、ＰＰ０１７６、ＰＰ０１７７、ＰＰ０１７８、ＰＰ０１７９、ＰＰ０１８０、ＰＰ０１８１、ＰＰ０１８２、ＰＰ０１８３、ＰＰ０１８４、ＰＰ０１８５、ＰＰ０１８６、ＰＰ０１８７、ＰＰ０１８８、ＰＰ０１８９、ＰＰ０１９０、ＰＰ０１９１、ＰＰ０１９２、ＰＰ０１９３、ＰＰ０１９４、ＰＰ０１９５、ＰＰ０１９６、ＰＰ０１９７、ＰＰ０１９８、ＰＰ０１９９、ＰＰ０２００、ＰＰ０２０１、ＰＰ０２０２、ＰＰ０２０３、ＰＰ０２０４、ＰＰ０２０５、ＰＰ０２０６、ＰＰ０２０７、ＰＰ０２０８、ＰＰ０２０９、ＰＰ０２１２、ＰＰ０２１７、ＰＰ０２２０、ＰＰ０２２１、ＰＰ０２２２、ＰＰ０２２３、ＰＰ０２２４、ＰＰ０２２５、ＰＰ０２２６、ＰＰ０２２７、ＰＰ０２２８、ＰＰ０２２９、ＰＰ０２３０、ＰＰ０２３１、ＰＰ０２３２、ＰＰ０２３３、ＰＰ０２３４、ＰＰ０２３５、ＰＰ０２３６、ＰＰ０２３７、ＰＰ０２３８、ＰＰ０２３９、ＰＰ０２４０、ＰＰ０２４１、ＰＰ０２４７、ＰＰ０２４８、ＰＰ０２４９、ＰＰ０２５０、ＰＰ０２５１、ＰＰ０２５２、ＰＰ０２５３、ＰＰ０２５４、ＰＰ０２５６、ＰＰ０２５７、ＰＰ０２５８、ＰＰ０２５９、ＰＰ０２６０、ＰＰ０２６１、ＰＰ０２６２、ＰＰ０２６３、ＰＰ０２６４、ＰＰ０２６５、ＰＰ０２６６、ＰＰ０２６７、ＰＰ０２６８、ＰＰ０２６９、ＰＰ０２７０、ＰＰ０２７１、ＰＰ０２７２、ＰＰ０２７３、ＰＰ０２７４、ＰＰ０２７５、ＰＰ０２７６、ＰＰ０２７７、ＰＰ０２７８、ＰＰ０２７９、ＰＰ０２８１、ＰＰ０２８２、ＰＰ０２８３、ＰＰ０２８４、ＰＰ０２８５、ＰＰ０２８６、ＰＰ０２８７、ＰＰ０２８８、ＰＰ０２８９、ＰＰ０２９０、ＰＰ０２９１、ＰＰ０２９２、ＰＰ０２９３、ＰＰ０２９４、ＰＰ０２９５、ＰＰ０２９６、ＰＰ０２９７、ＰＰ０２９８、ＰＰ０２９９、ＰＰ０３００、ＰＰ０３０１、ＰＰ０３０２、ＰＰ０３０３、ＰＰ０３０４、ＰＰ０３０５、ＰＰ０３０６、ＰＰ０３０７、ＰＰ０３０８、ＰＰ０３０９、ＰＰ０３１０、ＰＰ０３１１、ＰＰ０３１２、ＰＰ０３１３、ＰＰ０３１４、ＰＰ０３１５、ＰＰ０３２０、ＰＰ０３２１、ＰＰ０３２２、ＰＰ０３２３、ＰＰ０３２４、ＰＰ０３２５、ＰＰ０３２６、ＰＰ０３２７、ＰＰ０３２８、ＰＰ０３２９、ＰＰ０３３０、ＰＰ０３３１、ＰＰ０３３２、ＰＰ０３３３、ＰＰ０３３４、ＰＰ０３３５、ＰＰ０３３６、ＰＰ０３３７、ＰＰ０３３８、ＰＰ０３３９、ＰＰ０３４０、ＰＰ０３４１、ＰＰ０３４２、ＰＰ０３４３、ＰＰ０３４４、ＰＰ０３４５、ＰＰ０３４６、ＰＰ０３４７、ＰＰ０３４８、ＰＰ０３４９、ＰＰ０３５０、ＰＰ０３５１、ＰＰ０３５２、ＰＰ０３５３、ＰＰ０３５４、ＰＰ０３５５、ＰＰ０３５６、ＰＰ０３５７、ＰＰ０３５８、ＰＰ０３５９、ＰＰ０３６０、ＰＰ０３６１、ＰＰ０３６２、ＰＰ０３６３、ＰＰ０３６４、ＰＰ０３６５、ＰＰ０３６６、ＰＰ０３６７、ＰＰ０３６８、ＰＰ０３６９、ＰＰ０３７０、ＰＰ０３７１、ＰＰ０３７２、ＰＰ０３７３、ＰＰ０３７４、ＰＰ０３７５、ＰＰ０３７６、ＰＰ０３７７、ＰＰ０３７８、ＰＰ０３７９、ＰＰ０３８０、ＰＰ０３８１、ＰＰ０３８２、ＰＰ０３８３、ＰＰ０３８４、ＰＰ０３８５、ＰＰ０３８６、ＰＰ０３８７、ＰＰ０３８８、ＰＰ０３８９、ＰＰ０３９０、ＰＰ０３９２、ＰＰ０３９３、ＰＰ０３９４、ＰＰ０３９５、ＰＰ０３９６、ＰＰ０３９７、ＰＰ０３９８、ＰＰ０３９９、ＰＰ０４００、ＰＰ０４０１、ＰＰ０４０２、ＰＰ０４０３、ＰＰ０４０４、ＰＰ０４０５、ＰＰ０４０６、ＰＰ０４０７、ＰＰ０４０８、ＰＰ０４０９、ＰＰ０４１０、ＰＰ０４１１、ＰＰ０４１２、ＰＰ０４１３、ＰＰ０４１４、ＰＰ０４１５、ＰＰ０４１６、ＰＰ０４１７、ＰＰ０４１８、ＰＰ０４１９、ＰＰ０４２０、ＰＰ０４２１、ＰＰ０４２２、ＰＰ０４２３、ＰＰ０４２４、ＰＰ０４２５、ＰＰ０４２６、ＰＰ０４２７、ＰＰ０４２８、ＰＰ０４２９、ＰＰ０４３０、ＰＰ０４３１、ＰＰ０４３２、ＰＰ０４３３、ＰＰ０４３４、ＰＰ０４３５、ＰＰ０４３６、ＰＰ０４３７、ＰＰ０４３８、ＰＰ０４３９、ＰＰ０４４０、ＰＰ０４４１、ＰＰ０４４２、ＰＰ０４４３、ＰＰ０４４４、ＰＰ０４４５、ＰＰ０４４６、ＰＰ０４４７、ＰＰ０４４８、ＰＰ０４４９、ＰＰ０４５０、ＰＰ０４５１、ＰＰ０４５２、ＰＰ０４５３、ＰＰ０４５４、ＰＰ０４５５、ＰＰ０４５６、ＰＰ０４５７、ＰＰ０７４５、ＰＰ０７４６、ＰＰ０７４７、ＰＰ０７４８、ＰＰ０７４９、ＰＰ０７５０、ＰＰ０７５１、ＰＰ０７５２、ＰＰ０７５３、ＰＰ０７６６、ＰＰ０７６７、ＰＰ０７６８、ＰＰ０７６９、ＰＰ０７７０、ＰＰ０７８３、ＰＰ０７８４、ＰＰ０７８５、ＰＰ０７８６、ＰＰ０７８７、ＰＰ０７８８、ＰＰ０７８９、ＰＰ０８０２、ＰＰ０８０３、ＰＰ０８０４、ＰＰ１８１５、ＰＰ１８１６、ＰＰ１８１７、ＰＰ１８１８、ＰＰ１８１９、ＰＰ１８２０、ＰＰ１９１４、ＰＰ１９１６、ＰＰ１９１８、ＰＰ１９２０、ＰＰ１９２２、ＰＰ１９２６、ＰＰ１９２８、ＰＰ１９３０、ＰＰ１９４６、ＰＰ１９４７、ＰＰ１９４８、ＰＰ１９４９、ＰＰ１９５０、ＰＰ１９５２、ＰＰ１９５３、ＰＰ１９５４、ＰＰ１９５５、ＰＰ１９５６、ＰＰ１９５７、ＰＰ１９５８、ＰＰ１９５９、ＰＰ１９６０、ＰＰ１９６１、ＰＰ１９６３、ＰＰ１９６４、ＰＰ１９６５、ＰＰ１９６７、ＰＰ１９６８、ＰＰ１９６９、ＰＰ１９７０、ＰＰ１９７１。
１－４．Ｆｍｏｃ保護されたトリペプチドを試薬として用いた環状ペプチド合成
Ｆｍｏｃ保護されたトリペプチドの合成
　表９に記載しトリペプチドは以下に示す方法で合成し、ペプチド合成機によるペプチド合成に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000268
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000269
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000270
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000271
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000272
化合物ｔｐ００５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000273
　窒素雰囲気下、ｔｐ００５－ａ（３０．０ｇ、１２９．０ｍｍｏｌ）に水（２５７．０ｍＬ）、２８％アンモニア水溶液（９４．０ｇ、１５４４．０ｍｍｏｌ）を加え、臭化アリル（６５．３ｍＬ、７７２．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて３時間撹拌した。反応液にエタノール（２９０．０ｍＬ）を加え、室温にて３０分撹拌した。混合物を濾過し、得られた残渣を水（３００ｍＬ）で洗浄し、減圧下にて乾燥し、ｔｐ００５－ｂ（３０．４ｇ、８６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６４分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　窒素雰囲気下、ｔｐ００５－ｂ（２０．０ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ－ブチル　メチルグリシナート塩酸塩（２６．６ｇ、１４６．０ｍｍｏｌ）の入った反応容器にＮ－メチル－２－ピロリジノン（２０９．０ｍＬ）を加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５１．１ｍＬ、２９３．０ｍｍｏｌ）を滴下し、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（５５．７ｇ、１４６．０ｍｍｏｌ）を分割しながら加えた。室温にて３時間分撹拌した後、酢酸エチル（４００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）および５ｗｔ％　炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を５ｗｔ％　炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸水素カリウム（４００ｍＬ）で２回洗浄し、１５ｗｔ％　食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを敷いたフィルターを通過させ、減圧下にて溶媒留去し、ｔｐ００５－ｃを粗生成物として（４４．５ｇ）得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７７分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００５－ｃ（２９．３ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）および（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ペンタ－４－エン酸（３３．４ｇ、９５．０ｍｍｏｌ）の入った反応容器に２－メチルテトラヒドロフラン（２９３．０ｍｌ）を加え、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６３．７ｍＬ、３６６．０ｍｍｏｌ）を加え、５０％　プロピルホスホン酸無水物・酢酸エチル溶液（９３．０ｇ、１４６．０ｍｍｏｌ）および５０％　プロピルホスホン酸無水物・トルエン溶液（２３．３ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。室温にて３日間撹拌した後、酢酸エチル（３００ｍＬ）および５ｗｔ％　炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を５ｗｔ％　硫酸水素カリウム（６００ｍＬ）で２回洗浄し、５ｗｔ％　炭酸ナトリウム水溶液（６００ｍｌ）で２回洗浄し、１５ｗｔ％　食塩水（６００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを敷いたフィルターを通過させ、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｐ００５－ｄ（３９．１ｇ、７３％）を得た。さらに、ｔｐ００５－ｄ（２３．１ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）に酢酸エチル（３７．０ｍｌ）を加え、５０℃に加熱し溶解させた後、室温に戻し、ｎ－ヘキサン（２２０．０ｍｌ）を徐々に加えた。得られた沈殿物を濾過し、ｎ－ヘキサンおよび酢酸エチルの９５：５混合溶液で洗浄し、減圧下にて乾燥し、ｔｐ００５－ｄ（１９．８ｇ、８５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．６８分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　窒素雰囲気下、ｔｐ００５－ｄ（１０．３ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびジクロロ［１，３－ビス（２－メチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン］（２－イソプロポキシフェニルメチレン）ルテニウム（ＩＩ）（０．４ｇ、０．７ｍｍｏｌ）の入った反応容器に１，２－ジクロロエタン（４６７．０ｍｌ）を加え、５０℃にて３時間撹拌した。反応溶液を減圧下にて濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｐ００５－ｅ（８．６ｇ、８７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７０分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　窒素雰囲気下、ｔｐ００５－ｅ（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（１１．３ｍｌ）に溶解し、室温にてビス（トリメチルシリル）アミン（１．５ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）、次いでトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（１．０ｍｌ、５．７ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。１．０Ｍりん酸水素二ナトリウム水溶液（１５．０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（１５．０ｍｌ）で抽出した。有機層を減圧下にて濃縮後、得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、ｔｐ００５（１．２ｇ、６４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．４８分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
化合物ｔｐ００１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000274
　ｔｐ００５－ｅ（１３．１ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２４．０ｍｌ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（８４４．０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間撹拌した。減圧下にて溶媒留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｐ００１－ａ（１１．４ｇ、８７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７３分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　ｔｐ００１－ａを出発原料とし、化合物ｔｐ００５の合成と同様の手法にてｔｐ００１を得た（９．６ｇ，　９１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６５２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．４６分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
化合物ｔｐ００２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000275
　ｔｐ００５－ｃを出発原料とし、化合物ｔｐ００５－ｄの合成と同様の手法にてｔｐ００２－ａを得た（２６．３ｇ，６５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．７０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００２－ａを出発原料とし、化合物ｔｐ００５－ｅの合成と同様の手法にてｔｐ００２－ｂを得た（２．９ｇ，６０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　ｔｐ００２－ｂを出発原料とし、化合物ｔｐ００１－ａの合成と同様の手法にてｔｐ００２－ｃを得た（９．１ｇ，９９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　ｔｐ００２－ｃを出発原料とし、化合物ｔｐ００５の合成と同様の手法にてｔｐ００２を得た（１５．６ｇ，９０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ｔｐ００３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000276
　ｔｐ００３－ａを出発原料とし、化合物ｔｐ００５－ｃの合成と同様の手法にてｔｐ００３－ｂを得た（２４．６ｇ，９３％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５３３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　反応容器にｔｐ００３－ｂ（２４．６ｇ、４６．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１６１．０ｍｌ）を加え、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（７．０ｍｌ、４６．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５分間撹拌した。酢酸エチル（７５ｍｌ）を加え、有機層を１．０　ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液（１５０ｍｌ）で洗浄した。有機層にｎ－ヘキサン（２２５ｍｌ）を加え、２Ｎ塩酸（３５ｍｌ）および水（３００ｍｌ）の混合溶液で抽出した。得られた水層を、３．３　ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液でｐＨ　８．０１に調整した。酢酸エチル（２００ｍｌ）にて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、ｔｐ００３－ｃを得た（９．７ｇ，６８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　反応容器にｔｐ００３－ｃ（９．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０８．０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．７ｍｌ、３２．８ｍｍｏｌ）を加え、臭化アリル（６．８ｍｌ、７８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温にて９０分間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、水（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで１．０　ｍｍｏｌ／Ｌリン酸二水素カリウム水溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層にｎ－ヘキサン（４００ｍｌ）を加え、２Ｎ塩酸（１５．６ｍｌ）および水（２００ｍｌ）の混合溶液で抽出した。得られた水層を、３．３　ｍｍｏｌ／Ｌリン酸カリウム水溶液でｐＨ　８．１５に調整した。酢酸エチル（２００ｍｌ）にて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、ｔｐ００３－ｄを得た（７．６ｇ，６９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６８分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　反応容器に（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ヘキサ－５－エン酸（２６．１ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１８４．０ｍｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．６ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）を加え、塩化チオニル（１３．０ｍｌ、１７８．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌し、減圧下にて溶媒留去した。得られた残差をジクロロメタン（８１．０ｍｌ）に溶解し、これをｔｐ００３－ｄ（２２．７ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．５ｍｌ、２２７．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２４３．０ｍｌ）の入った反応容器にキャニュレーションで加えた。室温にて３時間撹拌した後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｐ００３－ｅを得た（３８．３ｇ，８５％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６９８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．６５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００３－ｅを出発原料とし、化合物ｔｐ００５－ｅの合成と同様の手法にてｔｐ００３－ｆを得た（１７．４ｇ，５８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　ｔｐ００３－ｆを出発原料とし、化合物ｔｐ００１－ａの合成と同様の手法にてｔｐ００３－ｇを得た（１７．９ｇ，１００％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　ｔｐ００３－ｇを出発原料とし、化合物ｔｐ００５の合成と同様の手法にてｔｐ００３を得た（１６．７ｇ，８２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ｔｐ００４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000277
　ｔｐ００４－ａ（１３．０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）に３．５ｗｔ％　炭酸水素カリウム水溶液（１９４ｍｌ）およびアセトニトリル（１９４ｍｌ）を加え、次いで炭酸　（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）　（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１９．６ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて激しく１時間撹拌した。３．５ｗｔ％　炭酸水素カリウム水溶液（１９５ｍｌ）を加え、室温にて３０分攪拌した。反応溶液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルおよびｎ－ヘキサンの１：２混合溶液（３９０ｍｌ）で洗浄した後、リン酸にてｐＨを３に調整した。ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル（１９５ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（１３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、ｔｐ００４－ｂ（２５．９ｇ，１００％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００４－ｂを出発原料とし、化合物ｔｐ００５－ｃの合成と同様の手法にてｔｐ００４－ｃを得た（３２．１ｇ，９６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００４－ｃを出発原料とし、化合物ｔｐ００３－ｃの合成と同様の手法にてｔｐ００４－ｄを得た（１７．７ｇ，９０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０８）
　ｔｐ００４－ｄを出発原料とし、化合物ｔｐ００３－ｄの合成と同様の手法にてｔｐ００４－ｅを得た（１３．６ｇ，６９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３９１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．１５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０８）
　ｔｐ００４－ｅを出発原料とし、化合物ｔｐ００３－ｅの合成と同様の手法にてｔｐ００４－ｆを得た（１．４ｇ，７６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７６０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．６５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００４－ｆを出発原料とし、化合物ｔｐ００５－ｅの合成と同様の手法にてｔｐ００４－ｇを得た（６．４ｇ，５９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３２（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．５６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００４－ｇ（６．４ｇ、９．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２９９ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（６３６．０ｍｇ）を加えた後、水素雰囲気下にて１時間撹拌した。濾過の後、減圧下にて溶媒留去した。アセトニトリル（１２８ｍｌ）および３．５ｗｔ％　炭酸水素カリウム水溶液（１２８ｍｌ）を加え、次いで炭酸　（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）　（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて３０分撹拌した。さらに炭酸　（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）　（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（５．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて終夜撹拌した。３．５ｗｔ％　炭酸水素カリウム水溶液（１２８ｍｌ）および水（１２８ｍｌ）を加え、酢酸エチルおよびｎ－ヘキサンの１：２混合溶液（３８４ｍｌ）で洗浄した後、リン酸にてｐＨを３に調整した。酢酸エチル（１２８ｍｌ）で抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（６４ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、ｔｐ００４－ｈ（１２．３ｇ、１００％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２８分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００４－ｈ（１１．４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８３．０ｍｌ）に溶解させ、炭酸水素カリウム（４．６ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）次いで臭化アリル（１０．６ｍｌ、１２２．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて激しく３時間撹拌した。酢酸エチル（２００ｍｌ）およびｎ－ヘキサン（２００ｍｌ）を加え、有機層を３．５ｗｔ％　炭酸水素カリウム水溶液（２００ｍｌ）次いで水（２００ｍｌ）で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過の後、減圧下にて溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ｔｐ００４－ｉ（１１．４ｇ、９２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．４９分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ００４－ｉを出発原料とし、化合物ｔｐ００５の合成と同様の手法にてｔｐ００４を得た（５．３ｇ、９４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．１６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ｔｐ０１３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000278
　ｔｐ００２－ｂを出発原料とし、化合物ｔｐ００５の合成と同様の手法にてｔｐ０１３を得た（７６０．７ｍｇ，９４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ｔｐ００６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000279
　化合物ｔｐ００６－ａ（Ｎ－（［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）－Ｌ－フェニルアラニン）（１０．０ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に、室温で硫酸マグネシウム（６．６１ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１．９８ｇ，６５．９ｍｍｏｌ）を添加した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．７８ｍＬ，２２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌後、反応液をシリカゲル（２４ｇ）に通してろ過した後、減圧下で濃縮し、粗生成物ｔｐ００６－ｂ（１０．５ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　得られた粗生成物ｔｐ００６－ｂ（１０．３ｇ，２２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下でアリルトリメチルシラン（１２．２ｍＬ，７７．０ｍｍｏｌ）を添加した後、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（７．０ｍＬ，５４．９ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で６時間攪拌した後、アリルトリメチルシラン（１２．２ｍＬ，７７．０ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（７．０ｍＬ，５４．９ｍｍｏｌ）を加え、３日間攪拌した。反応溶液に水（４０ｍＬ）を加え、室温で１０分攪拌した後、セライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をトルエン（２４ｍＬ）に溶解させた。有機層を水（４８ｍＬ）で洗浄した後、ヘキサン（１００ｍＬ）を加え、３．５％炭酸水素カリウム水溶液とアセトニトリルの混合溶液（２：１，３００ｍＬ）で抽出した。得られた水層に対し、ｐＨ３になるまでリン酸を添加した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行った。得られた溶液を減圧下濃縮することで、化合物ｔｐ００６－ｃ（１０．３ｇ，９２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５１０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．００分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０８）
　化合物ｔｐ００６－ｃ（６７．５ｇ，１３２ｍｍｏｌ）とサルコシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（２５．３ｇ，１３９ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３７９ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（６０．４ｇ，１５９ｍｍｏｌ）を加えた後、ＤＩＰＥＡ（６９．２ｍＬ，３９７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、トルエン（１．０Ｌ，１５ｖ／ｗ）を加え、有機層を水（４７３ｍＬ，７ｖ／ｗ）、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（４７３ｍＬ，７ｖ／ｗ）、１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（４７３ｍＬ，７ｖ／ｗ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムパッドに通して乾燥させ、トルエン（６７．５ｍＬ，１ｖ／ｗ）で洗浄し、得られたろ液と洗浄液をまとめて化合物ｔｐ００６－ｄとし、溶液のまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．６６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１０）
　上記化合物ｔｐ－００６－ｄ（１３２ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に室温でＤＢＵ（１．９７ｍＬ，１３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１７時間攪拌した後、１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（４２０ｍＬ，５ｖ／ｗ）で洗浄した。得られた有機層をｎ－ヘキサン（８４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で希釈した後、２Ｎ塩酸（９９ｍＬ，１９８ｍｍｏｌ）と水（８４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）とアセトニトリル（５８８ｍＬ，７ｖ／ｗ）の混合溶液で２回抽出した。得られた水層に３．３Ｍリン酸カリウム水溶液を加えてｐＨ９．５にした後、酢酸エチル（８４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で抽出した。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（８４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）に溶解させ、食塩水（４２０ｍＬ，５ｖ／ｗ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行った。得られた溶液を減圧下濃縮することで、化合物ｔｐ００６－ｅ（４９．０ｇ，９０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１０）
　化合物ｔｐ００６－ｅ（４９．０ｇ，　１１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２７６ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（７２．３ｍＬ，４１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、別途調製した（Ｓ）－（１－クロロ－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（後述）のジクロロメタン（２７６ｍＬ）溶液に３０分かけて滴下した。得られた反応混合物を室温で１７時間攪拌した後、有機層を５％リン酸二水素ナトリウム水溶液（５００ｍＬ，　１０ｖ／ｗ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行い、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製することで化合物ｔｐ００６－ｆ（４５．０ｇ，５１％）を得た。
　（Ｓ）－（１－クロロ－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルは、以下の様に調製した。
　（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ペンタ－４－エン酸（４１．６ｇ，１１８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２９６ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２１．６ｍＬ，２９６ｍｍｏｌ）を添加した後、ＤＭＦ（０．９２ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を室温で１５分攪拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン（２０ｍＬ，５ｖ／ｗ）を添加し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をジクロロメタン（２７６ｍＬ）に溶解させ、上述の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．７１分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１０）
　化合物ｔｐ００６－ｆ（１６．７ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）、ベンゾキノン（０．２４ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、ＳＴＥＷＡＲＴ－ＧＲＵＢＢＳ　ＣＡＴＡＬＹＳＴ（０．５１ｇ，　０．８９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（８９１ｍＬ）溶液を５回脱気し、窒素雰囲気下、８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製することで、化合物ｔｐ００６－ｇ（３３．９ｇ，３９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．００分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０７）
　窒素雰囲気下、ｔｐ００６－ｇ（３３．９ｇ，４７．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２３６ｍＬ）溶液にヘキサメチルジシラザン（２４．７ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）を添加した後、水浴（２５℃）で冷却しながらトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１７．０ｍＬ，９４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した後、氷浴で冷却しながら５％リン酸水素二ナトリウム水溶液（３４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）を加えて反応を停止した。得られた混合物に水（１７０ｍＬ，５ｖ／ｗ）とリン酸を加えてｐＨ３に調整した。分離した有機層を飽和食塩水（３４０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行い、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトフラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、集めたフラクションを逆相カラムクロマトグラフィー（アセトニトリル／蒸留水）にて精製することで、化合物ｔｐ００６（２２．４ｇ，７２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
化合物ｔｐ０１０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000280
　化合物ｔｐ０１０－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－シクロヘキシルプロパン酸）（１４．０ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物ｔｐ００６－ｂの合成と同様の手法にて粗生成物ｔｐ０１０－ｂ（１４．４ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　得られた粗生成物ｔｐ０１０－ｂ（１４．４ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６－ｃの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１０－ｃ（１２．６ｇ，７９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４４８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７１分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１０－ｃ（１２．６ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６－ｄの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１０－ｄのトルエン溶液を得た。得られた化合物ｔｐ０１０－ｄは溶液のまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５７５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　上記化合物ｔｐ０１０－ｄ（２８．３ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を用いて、化合物ｔｐ００６－ｅの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１０－ｅ（９．０ｇ，９１％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１０－ｅ（４．５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６－ｆの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１０－ｆ（８．６ｇ，９８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７０８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１０－ｆ（８．０ｇ，１１．７ｍｍｏｌ）およびＳＴＥＷＡＲＴ－ＧＲＵＢＢＳ　ＣＡＴＡＬＹＳＴ（０．１７ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４６９ｍＬ）溶液に窒素をバブリングした後、窒素雰囲気下、８０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮し、得られた粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製することで、化合物ｔｐ０１０－ｇ（５．７ｇ，７３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１０－ｇ（５．７ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６の合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１０（３．８ｇ，７４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＦＡ４０）
化合物ｔｐ０１１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000281
　化合物ｔｐ０１１－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）プロパン酸）（１４．０ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を出発物質とし、化合物ｔｐ００６－ｂの合成と同様の手法にて粗生成物ｔｐ０１１－ｂ（１４．４ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４６４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．６９分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　得られた粗生成物ｔｐ０１１－ｂ（１４．４ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６－ｃの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１１－ｃ（１１．６ｇ，７３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４８４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６５分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１１－ｃ（１１．６ｇ，２３．９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６－ｄの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１１－ｄのトルエン溶液を得た。得られた化合物ｔｐ０１１－ｄは溶液のまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　上記化合物ｔｐ０１１－ｄ（２３．９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を用いて、化合物ｔｐ－００６－ｅの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１１－ｅ（８．６ｇ，９２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１１－ｅ（４．３ｇ，　１１．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６－ｆの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１１－ｆ（６．９ｇ，８７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４４（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．８６分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１１－ｆ（６．９ｇ，９．６ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ０１０－ｇの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１１－ｇ（４．８ｇ，７２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７１６（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．７９分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０＿２）
　化合物ｔｐ０１１－ｇ（４．８ｇ，７．０ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ｔｐ００６の合成と同様の手法にて化合物ｔｐ０１１（２．８ｇ，６４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６０（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：０．６３分（分析条件ＳＱＤＦＡ４０）
化合物ｔｐ００７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000282
　化合物ｔｐ００７－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－４－メトキシ－４－オキソブタン酸）（３０．０ｇ，８１．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ｔｐ００６－ｂの合成と同様の手法にて反応後、反応液をセライトろ過して得られたろ液を化合物ｔｐ００７－ｂとし、そのまま次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　上記化合物ｔｐ００７－ｂ（８１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を用いて、化合物ｔｐ００６－ｃの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ００７－ｃ（３５．９ｇ，ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１０
　化合物ｔｐ００７－ｃ（３４．３ｇ，８１．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２３１ｍＬ）に溶解させ、ｔｐ００６－ｄの合成と同様の手法にて反応後、順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製することで化合物ｔｐ００７－ｄ（４４．４ｇ，１００％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５５１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ｔｐ００７－ｄ（４４．４ｇ，８１．０ｍｍｏｌ）を用いてｔｐ００６－ｅの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ００７－ｅ（２３．３ｇ，８８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５８分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ｔｐ００７－ｅ（２３．３ｇ，７１．０ｍｍｏｌ）を用いてｔｐ００６－ｆの合成と同様の手法にて化合物ｔｐ００７－ｆ（４３．５ｇ，９３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．５４分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ＳＴＥＷＡＲＴ－ＧＲＵＢＢＳ　ＣＡＴＡＬＹＳＴ（０．４７ｇ，　０．８２ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（９９６ｍＬ）溶液を４回脱気した後、窒素雰囲気下、８０℃で攪拌しながら、化合物ｔｐ００７－ｆ（２１．８ｇ，３２．９ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１００ｍＬ）溶液を１時間かけて滴下した。反応混合物を８０℃で１時間攪拌した後、室温まで冷却した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、化合物ｔｐ００７－ｇ（２０．８ｇ，５０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３９分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　塩化カルシウム（６１．１ｇ，５５１ｍｍｏｌ）を水（１５３ｍＬ）に溶解させた後、水酸化リチウム一水和物（６．１６ｇ，１４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５分攪拌した後、イソプロパノール（６１２ｍＬ）と化合物ｔｐ００７－ｇ（２３．３ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５３ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ（１２．４ｇ，３６．７ｍｍｏｌ）を加えて２時間攪拌した後、水（４６０ｍＬ、２０ｖ／ｗ）を加え、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２．５とし、酢酸エチル（４６０ｍＬ，２０ｖ／ｗ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（２３０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で洗浄し、減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル（１１５ｍＬ，５ｖ／ｗ）、アセトニトリル（１１５ｍＬ，５ｖ／ｗ）、ヘキサン（２３０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）を加えて溶解させ、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（２３０ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で抽出した。得られた水層にリン酸を加えてｐＨ３にした後、酢酸エチル（１１５ｍＬ，５ｖ／ｗ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（７０ｍＬ，３ｖ／ｗ）で洗浄し、減圧下濃縮して得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、化合物ｔｐ００７－ｈ（１２．６ｇ，５６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿１０）
　化合物ｔｐ００７－ｈ（１２．６ｇ，２０．４ｍｍｏｌ）とＮ－ヒドロキシフタルイミド（３．６６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９３ｍｌ）懸濁液に１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（５．８７ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄した後、有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を順相カラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製することで、化合物ｔｐ００７－ｉ（１５．１ｇ，９７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７６５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０５）
　臭化ニッケル（II）三水和物（２．４７ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１．７３ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍＬ）に溶解させ、ニッケル溶液を調製した。化合物ｔｐ００７－ｉ（４．９４ｇ，６．４６ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（６．３３ｇ，９７．０ｍｍｏｌ）および１－ヨード－４－メチルベンゼン（１４．１ｇ，６４．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１１０ｍＬ）懸濁液に、先に調製したニッケル溶液と、クロロトリメチルシラン（０．４１ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、化合物ｔｐ００７－ｊ（２．７ｇ，６３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．５７分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　化合物ｔｐ００７－ｊ（２．６ｇ，３．９０ｍｍｏｌ）を用いて、ｔｐ００６の合成と同様の手法にて化合物ｔｐ００７（１．７８ｇ，４５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ｔｐ００８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000283
　窒素雰囲気下、臭化ニッケル（II）三水和物（１．３３ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１．３１ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４８．９ｍＬ）に溶解させ、室温で３０分攪拌することでニッケル溶液を調製した。化合物ｔｐ００７－ｉ（３．７４ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（４．８０ｇ，７３．３ｍｍｏｌ）および１－フルオロ－４－ヨードベンゼン（１０．２ｍＬ，８８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（４８．９ｍＬ）懸濁液に、先に調製したニッケル溶液と、クロロトリメチルシラン（０．３１ｍＬ，２．４５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液を塩化アンモニウム水溶液（３７ｍＬ，１０ｖ／ｗ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行い、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製することで、化合物ｔｐ００８－ａ（２．９７ｇ，７２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．３９分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０５）
　化合物ｔｐ００８－ａ（２．９７ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を用いて、ｔｐ００６の合成と同様の手法にて化合物ｔｐ００８（２．３６ｇ，８７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ｔｐ００９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000284
　窒素雰囲気下、臭化ニッケル（II）三水和物（１．７６ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１．７２ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（６４．１ｍＬ）に溶解させ、ニッケル溶液を調製した。化合物ｔｐ００７－ｉ（４．９０ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）、亜鉛粉末（６．２８ｇ，９６．０ｍｍｏｌ）および１－ブロモ－４－フルオロ－２－メチルベンゼン（１６．２ｍＬ，１２８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（６４．１ｍＬ）懸濁液に、先に調製したニッケル溶液と、クロロトリメチルシラン（０．４１ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ液に１５％塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍＬ，３０ｖ／ｗ）を加え、有機層を分離した。有機層を８％ＥＤＴＡ２ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ，３０ｖ／ｗ）、１０％食塩水（１５０ｍＬ，３０ｖ／ｗ）で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後にろ過を行い、溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル）にて精製することで、化合物ｔｐ００９－ａ（２．４３ｇ，５５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．４２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０５）
　化合物ｔｐ００９－ａ（２．４２ｇ，３．５４ｍｍｏｌ）を用いて、ｔｐ００６の合成と同様の手法にて化合物ｔｐ００９（１．７６ｇ，７９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２６分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
化合物ｔｐ０１２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000285
　ｔｐ０１２－ａ（４．８８ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９５ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸マグネシウム（２．８６ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（８５６ｍｇ、２８．５ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１．２ｍＬ、９．５１ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルでろ過し、シリカゲルをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮することでｔｐ０１２－ｂの粗生成物（４．５０ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５４８（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．１０分（分析条件ＳＱＤＡＡ０５）
　窒素雰囲気下、上記のｔｐ０１２－ｂ（９．５１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（９５ｍＬ）に溶解させアリルトリメチルシラン（１０．６ｍＬ、６６．６ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（６．０ｍＬ、４７．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で８８時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）を加えた。混合溶液をセライトろ過し、セライトをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、水（２４ｍＬ）、１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（２４ｍＬ）で洗浄した。有機相にヘキサン（１００ｍＬ）を加え、３．５％炭酸水素カリウム水溶液／アセトニトリル（２／１、４２ｍＬ）で５回抽出した。水相をヘキサン（４０ｍＬ）で２回洗浄し、２Ｎ塩酸を加えてｐＨ２へと調節した後、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機相を食塩水（２４ｍＬ）で洗浄し、減圧下濃縮することでｔｐ０１２－ｃ（４．０９ｇ、７６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５６８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１２－ｃ（３．０９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）とサルコシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（９８９ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１６ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２．８５ｍｌ、１６．３４ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（２．４９ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間攪拌した。続いて、反応溶液を水（３０ｍＬ）、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）、１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（３０ｍＬ）で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を減圧下濃縮することでｔｐ０１２－ｄの粗生成物を得た。得られたｔｐ０１２－ｄはそのまま次の工程に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６９５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　上記ｔｐ０１２－ｄの粗生成物（５．４５ｍｍｏｌ）をトルエン（３２．７ｍＬ）とアセトニトリル（３．６３ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（０．８１ｍＬ）を加えて室温にて２０分間攪拌した。反応溶液に１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）、ｎ－ヘキサン（６０ｍＬ）、水（４０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）および２Ｎ塩酸（４．２ｍＬ）を加えて振り混ぜたところ、３層に分離した。水（４０ｍＬ）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、トルエン（２０ｍＬ）をさらに加えたが、３層分離が解消されなかったため、上層の有機相を捨て、残った下２層に３Ｍリン酸カリウム水溶液（４ｍＬ）を加えてｐＨ８へと調節した。得られた混合溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することでｔｐ０１２－ｅ（２．７４ｇ、８５％、２工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４７３．６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ペンタ－４－エン酸（２．８０ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を室温にてＤＣＭ（２０ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（０．０６２ｍｌ、０．７９６ｍｍｏｌ）を添加後、塩化チオニル（１．４５ｍｌ、１９．９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を２０分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン（７ｍｌ）を添加し、減圧下濃縮した。この操作を計２回行い、得られた粗生成物をＤＣＭ（１６ｍＬ）に溶解し、続く反応に用いた。
　窒素雰囲気下、調製した（Ｓ）－（１－クロロ－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルのＤＣＭ（１６ｍｌ）溶液に、ｔｐ０１２－ｅ（３．４２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．４１ｍＬ、２５．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温にて３時間攪拌した後、１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（３５ｍＬ）で洗浄した。続いて、有機相を３．５％炭酸水素カリウム水溶液（３５ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０１２－ｆ（４．４５ｇ、７６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８０６．５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　窒素雰囲気下、３口フラスコ中でｔｐ０１２－ｆ（２．７９ｇ、３．４６ｍｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（１１５ｍＬ）に溶解させ、第一世代グラブス触媒（６０ｍｇ、０．０７１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を８０℃に昇温し攪拌しながら、第一世代グラブス触媒（６０ｍｇ、０．０７１５ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロエタン（１５ｍＬ）溶液を２時間かけてシリンジポンプで滴下した。続いて反応溶液を８０℃にて１時間攪拌し、室温に冷却後減圧濃縮した。反応を完結させるため、窒素雰囲気下で得られた粗生成物を再度１，２－ジクロロエタン（１１５ｍＬ）に溶解させ、第一世代グラブス触媒（２４０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で９０分間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０１２－ｇ（１．５７ｇ、５８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７７８．５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７４分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１２－ｇ（１．５７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２４ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジシラザン（１．４８１ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１．０２ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を１５０分間撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、１Ｍリン酸水素二ナトリウム水溶液（４０ｍｌ）を加えて反応を停止した。有機相を分離して、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ｔｐ０１２（１．０２ｇ、７０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０.４７分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
化合物ｔｐ０１４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000286
　窒素雰囲気下、ｔｐ００５（０．７５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（５．３ｍＬ）に溶解させ、１Ｍジエチル亜鉛トルエン溶液（５．３１ｍＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた後、ジヨードメタン（０．８５６ｍＬ、１０．６３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を６０℃に加熱し、６０℃で４時間半攪拌した後、室温へと冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止した。有機相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した後、得られた有機相を混合し、減圧濃縮した。
　同様の操作をｔｐ００５（０．７５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を用いて繰り返し、得られた粗生成物を混合し、逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、ｔｐ０１４－a（０．２１ｇ、１４％）を得た。この際、原料であるｔｐ００５（０．５８ｇ、３９％）およびｔｐ００５とｔｐ０１４－ａの混合物（３／２、０．１８ｇ、１２％）も回収した。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２０．５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７４分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１４－ａ（２６４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジシラザン（０．２６９ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１８６ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を１時間撹拌後、反応溶液を酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈し、１Ｍリン酸水素二ナトリウム水溶液（５ｍｌ）を加えて反応を停止した。有機相を分離して、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製した。
　同様の操作をｔｐ０１４－ａ（１４２ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジシラザン（０．１４５ｍＬ、０．６９０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．１００ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）を用いて繰り返し、逆相クロマトグラフィーの後、得られた生成物を混合することでｔｐ０１４（２７４ｍｇ、７３％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６４．５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０.９７分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
化合物ｔｐ０１５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000287
　ｔｐ００５－ａ（２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）の水（１７．１５ｍｌ）懸濁液に室温でアンモニア水（７．８ｍｌ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加して溶解後、３－ブロモ－２－メチルプロペン（５．１９ｍｌ、５１．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で１８時間撹拌後、エタノール（６ｍｌ）を添加して更に室温で２時間撹拌した。得られた白色固体をろ取し、水で洗浄後、真空乾燥してｔｐ０１５－ｂ（２．６１ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．４７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１５－ｂ（１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）とサルコシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（１．２６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の混合物に脱水ＮＭＰ（１０ｍｌ）を添加した。得られた懸濁液にＤＩＰＥＡ（２．４３ｍｌ、１３．９２ｍｍｏｌ）を滴下して約３分間撹拌後、ＨＡＴＵ（２．６５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌後、酢酸エチル（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び５％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加した。分離した有機相を５％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、５％硫酸水素カリウム水溶液（２０ｍｌｘ２）及び食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去して得られた粗生成物をＴＢＭＥ （５ｍｌ）で溶解し、ヘキサン（５ｍｌ）を添加して生成物を析出させ、上澄み液を除いた。ヘキサン（５ｍｌ）を添加して上澄み液を除く操作を更に２回行った後、真空乾燥してｔｐ０１５－ｃ（１．３０ｇ、９０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１５－ｃ（３．０ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の脱水ＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液にＤＩＰＥＡ（３，７９ｍｌ、２１．７１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を水浴（２５℃）で冷却しながら撹拌し、別途調製した（Ｓ）－（１－クロロ－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（後述）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。得られた反応混合物を室温で２．５時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（３０ｍｌ）及び水（１２ｍｌ）を添加した。分離した有機相を食塩水（１２ｍｌｘ２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０１５－ｄ（４．５６ｇ、８４％）を得た。
　（Ｓ）－（１－クロロ－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルは、以下の様に調製した。
　窒素雰囲気下、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ペンタ－４－エン酸（２．８ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）を室温にてＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（０．０３１ｍｌ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加後、塩化チオニル（１．４５ｍｌ、１９．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を２０分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン（５ｍｌ）を添加し、減圧下濃縮した。この操作を計３回行い、得られた粗生成物をＤＣＭに溶解し、上述の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１５－ｄ（１．１ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）及びＳＴＥＷＡＲＴ－ＧＲＵＢＢＳ ＣＡＴＡＬＹＳＴ（０．０４２ｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）を脱気した脱水トルエン（４５ｍｌ）に溶解し、７５℃から８０℃で４５分間撹拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去して得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０１５－ｅ（１．２２ｇ、９４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０.７５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１５－ｅ（１．０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を酢酸イソプロピル（５ｍｌ）に溶解し、ヘキサメチルジシラザン（０．７２８ｍｌ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．５ｍｌ、２．７８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を１時間撹拌後、１Ｍリン酸水素二カリウム（５ｍｌ）を添加して反応を停止した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を食塩水（１０ｍｌｘ２）で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ｔｐ０１５（１．０ｇ、９０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０.９１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ｔｐ０１６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000288
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１５－ｅ（４ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）と酸化白金（０．３７９ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）の混合物に１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール（１００ｍｌ）を添加した。得られた混合物を撹拌しながら減圧し、水素で置換した。この水素置換の操作を計３回行い、水素雰囲気下室温で３．５時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、酢酸エチルにて洗浄して減圧下、溶媒を留去した。得られた粗生成物を順相シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０１６－ａを得た（３．０５ｇ，７６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．３０分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　得られたｔｐ０１６－ａを用いて、化合物ｔｐ０１５の合成と同様の反応条件にてｔｐ０１６を得た。（２．６１ｇ、９４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．９２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
化合物ｔｐ０１９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000289
　ｔｐ０１５－ｃを出発原料とし、化合物ｔｐ０１５－ｄの合成と同様の手法にてｔｐ００１９－ａを得た（１．２８ｇ，７０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７６３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．１３分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　得られたｔｐ０１９－ａを用いて、化合物ｔｐ０１５－ｅの合成と同様の反応条件にてｔｐ０１９－ｂを得た（０．６６７ｇ，６２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．６６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
　得られたｔｐ０１９－ｂを用いて、化合物ｔｐ０１５の合成と同様の反応条件にてｔｐ０１９を得た（０．５４ｇ，８８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
化合物ｔｐ０２１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000290
　ｔｐ００５－ｃを用いて、化合物ｔｐ０１５－ｄの合成と同様の反応条件にてｔｐ０２１－ｃを得た（３．８７ｇ，７２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７４９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　得られたｔｐ０２１－ｃを用いて、化合物ｔｐ０１５－ｅの合成と同様の反応条件にてｔｐ０２１－ｄを得た（３．３５ｇ，９０％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．１９分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　得られたｔｐ０２１－ｄを用いて、化合物ｔｐ０１５の合成と同様の反応条件にてｔｐ０２１を得た（１．１３ｇ，８２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．８０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
化合物ｔｐ０２０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000291
　ｔｐ０２１－ｄを出発原料とし、化合物ｔｐ０１６－ａの合成と同様の手法にてｔｐ００２０－ａを得た（１．６９ｇ，ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７２３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．３５分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　得られたｔｐ０２０－ａを用いて、化合物ｔｐ０１６の合成と同様の反応条件にてｔｐ０２０を得た。（１．２５ｇ、７７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６６６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．９１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
化合物ｔｐ０１７及びｔｐ０１８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000292
　ｔｐ０１９－ｂを出発原料とし、化合物ｔｐ０１６－ａの合成と同様の手法にてｔｐ００１７－ａとｔｐ０１８－ａの（２．３：１）の混合物を得た（１．５６ｇ，５８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：２．５１分、２．５９分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　得られたｔｐ００１７－ａとｔｐ０１８－ａの（２．３：１）の混合物を用いて、化合物ｔｐ０１６の合成と同様の反応条件にてｔｐ０１７とｔｐ０１８の混合物を得た。（１．３１ｇ、９１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．０４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
　ｔｐ０１７とｔｐ０１８は分離していない。
化合物ｔｐ０２２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000293
　窒素雰囲気下、ｔｐ０１２－ｇ（２０．１ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（８６ｍＬ）と水（４３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１０．７ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（１．０６ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、ビニルボロン酸ピナコールエステル（５．９７ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９０℃に加熱し、４時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、一晩静置した後、Ｆｍｏｃ－ＯＳｕ（４．３６ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル（２００ｍＬ）とハーフ食塩水（２００ｍＬ）を加え、セライトろ過した後に有機相を単離した。有機相をハーフ食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて得られた溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０２２－ａの粗生成物（１７．４３ｇ）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９７分（分析条件ＳＭＤＦＡ５０）
　窒素雰囲気下、上記のｔｐ０２２－ａ（１７．４３ｇ）を酢酸エチル（１２９ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジシラザン（１３．５ｍＬ、６４．３ｍｍｏｌ）を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（９．２９ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を３分かけて滴下した。得られた反応混合物を１時間撹拌後、氷冷下で反応溶液に５％リン酸水素二ナトリウム水溶液（１７０ｍｌ）を加えて反応を停止した。反応溶液を室温まで昇温後、水（８５ｍＬ）を加え、リン酸を加えてｐＨ３へと調節した。有機相を分離して、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ｔｐ０２２（７．６０ｇ、４８％、２工程）を得た。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）＋
保持時間：０．６０分（分析条件ＳＭＤＦＡ５０）
化合物ｔｐ０２３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000294
　窒素雰囲気下、ｔｐ０２３－ａ（１０．１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）とサルコシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（４．１１ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５５ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１１．６ｍｌ、６６．５ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１０．１ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１．５時間攪拌した。続いて、反応溶液をトルエン（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（１００ｍＬ）、１Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を減圧下濃縮することでｔｐ０２３－ｂの粗生成物を得た。得られたｔｐ０２３－ｂはそのまま次の工程に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　上記ｔｐ０２３－ｂの粗生成物（２２．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１３０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、０℃でＤＢＵ（３．３４ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）を加えて０℃にて２０分間攪拌した。反応溶液に１Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、生じた沈殿をろ取した。得られた沈殿をトルエン／ｎ－ヘキサンと水で洗浄し、減圧下乾燥させることで目的物を得た。この際、ろ液および洗浄溶液から有機相を回収し、０．２規定塩酸／アセトニトリル（１１３ｍＬ／５０ｍＬ）および水／アセトニトリル（８０ｍＬ／４０ｍＬ）にて抽出した。水相を回収し、３Ｎリン酸水溶液にてｐＨ１１へと調節し、酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。ろ取した固体と、抽出物を混ぜ合わせ、ｔｐ０２３－ｃ（７．５６ｇ、９５％、２工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝３６１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、Ｎ－ＢＯＣ－２－アミノアセトアルデヒド（３．３４ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（２１０ｍＬ）に溶解させ、０℃に氷冷した。ここに１０％パラジウム炭素（１．６７ｇ、５０ｗｔ％）を加え、続いてｔｐ０２３－ｃ（７．５６ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６ｍＬ）を加えた。反応溶液を１気圧の水素雰囲気下０℃で２．５時間攪拌し、その後室温に昇温して１．５時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄後、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液－メタノール）で精製し、ｔｐ０２３－ｄ（７．０３ｇ、６７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５０５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、Ｆｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（ＯＡｌ）－ＯＨ（化合物３５８－ｃ、４．２７ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を室温にてＤＣＭ（２６ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（０．０８１ｍｌ、１．０４ｍｍｏｌ）を添加後、塩化チオニル（２．０８ｍｌ、２８．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を３０分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン（３０ｍｌ）を添加し、減圧下濃縮した。この操作を計２回行い、得られたＦｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（ＯＡｌ）－Ｃｌの粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、続く反応に用いた。
　窒素雰囲気下、調製したＦｍｏｃ－ＭｅＡｓｐ（ＯＡｌ）－ＣｌのＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液に、ｔｐ０２３－ｄ（３．０７ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６．０５ｍＬ、３４．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温にて３時間攪拌した後、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（３０ｍＬ）を加えた。有機相を回収し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ｔｐ０２３－ｅ（４．７２ｇ、８７％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８９６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．１６分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０２３－ｅ（４．７２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５３ｍＬ）に溶解させ、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１８３ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた後、フェニルシラン（０．４５４ｍＬ、３．６９ｍｍｏｌ）を滴下にてゆっくりと加えた。反応溶液を室温下２．５時間攪拌し、ＴＢＭＥ（９４ｍＬ）を加えた。有機相を５０％炭酸水素ナトリウム水溶液／アセトニトリル（４７ｍＬ／９．４ｍＬ）にて洗浄し、有機相を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ｔｐ０２３－ｆ（３．９９ｇ、８８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝８５６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ｔｐ０２３－ｆ（１．９６ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（４０ｍＬ）に溶解させ、４規定塩酸１，４－ジオキサン溶液（２０ｍＬ）を加えて室温下、４．５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、ｔｐ０２３－ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物はそのまま次の工程に使用した。
　ＨＡＴＵ（２．６６ｇ、７．００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（７５ｍＬ）に溶解させ、上記のｔｐ０２３－ｇの粗生成物とＤＩＰＥＡ（１．４６ｍＬ、８．４０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）を１００分かけて滴下した。その後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、得られた混合溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機相を混ぜ合わせ、水（１００ｍＬ）で２回、飽和食塩水（１００ｍＬ）で１回洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ｔｐ０２３－ｈ（０．５６ｇ、３３％、２工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０４分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　ｔｐ０２３－ｈ（０．５６ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を２，２，２－トリフルオロエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、クロロトリメチルシラン（０．２８８ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）を加えて室温下１時間攪拌した。反応溶液にクロロトリメチルシラン（０．１５ｍＬ、１．１９ｍｍｏｌ）を加え、２．５時間攪拌した後、クロロトリメチルシラン（０．０５ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を加え、さらに１．５時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製することでｔｐ０２３（０．２８ｇ、５４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
化合物ｔｐ０２４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000295
　ｔｐ０２４－ａ（１５．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２１４ｍＬ）に溶解させ、無水硫酸マグネシウム（９．６８ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（２．９０ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４．０８ｍＬ、３２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応溶液をシリカゲルでろ過し、シリカゲルをジクロロメタン（２００ｍＬ）で洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られたｔｐ０２４－ｂの粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
　保持時間：１．４７２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　窒素雰囲気下、上記のｔｐ０２４－ｂ（３２．２ｍｍｏｌ）の粗生成物をジクロロメタン（３２２ｍＬ）に溶解させアリルトリメチルシラン（３５．８ｍＬ、２２５ｍｍｏｌ）と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２０．２ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）を加え、室温で８９時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、水（２５ｍＬ）を加えた。混合溶液をセライトろ過し、セライトをジクロロメタン（１００ｍＬ）で洗浄した。得られたろ液を１規定リン酸水素二カリウム水溶液（２００ｍＬ）、５０％食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させた後、減圧下濃縮することでｔｐ０２４－ｃ（１６．４ｇ、９８％、２工程）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．５６３分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０２４－ｃ（１６．４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）とサルコシンｔｅｒｔ－ブチルエステル塩酸塩（５．７２ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１６．５ｍｌ、９５．０ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１４．４ｇ、３７．８ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間攪拌した。続いて、反応溶液を水（１００ｍＬ）、３．５％炭酸水素カリウム水溶液（１００ｍＬ）、１Ｍリン酸水素二カリウム水溶液（１００ｍＬ）で順次洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液を減圧下濃縮し、ｔｐ０２４－ｄの粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル－ｎ－ヘキサン）により精製し、ｔｐ０２４－ｄ（１３．１ｇ、６４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６４７（Ｍ＋Ｎａ）＋
　保持時間：１．６８０分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　ｔｐ０２４－ｄ（１３．１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１３５ｍＬ）に溶解させ、ＤＢＵ（３．０２ｍＬ、２０．２ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２０分間攪拌した。反応溶液を１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（８０ｍＬ）で洗浄した後、有機相にｎ－ヘキサン（１４０ｍＬ）、水（１４０ｍＬ）、アセトニトリル（７０ｍＬ）および２Ｎ塩酸（１２ｍＬ）を加えて振り混ぜた。水相を回収し、有機相を水／アセトニトリル／２Ｎ塩酸（３０ｍＬ／１５ｍＬ／３ｍＬ）で抽出した。得られた水相を混ぜ合わせ、３Ｎリン酸（１２ｍＬ）を加えてｐＨ８へと調整した。得られた混合溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ、５０ｍＬ）で２回抽出し、有機相を飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮することでｔｐ０２４－ｅ（８．２０ｇ、９５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４２５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８４９分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　窒素雰囲気下、（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）ペンタ－４－エン酸（７．４５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を室温にてＤＣＭ（８５ｍｌ）に溶解し、ＤＭＦ（０．１６４ｍｌ、２．１２ｍｍｏｌ）を添加後、塩化チオニル（３．８５ｍｌ、５３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を２０分間撹拌後、減圧下濃縮した。得られた残渣にトルエン（２０ｍｌ）を添加し、減圧下濃縮した。この操作を計２回行い、得られた粗生成物をＤＣＭ（２３ｍＬ）に溶解し、続く反応に用いた。
　窒素雰囲気下、調製した（Ｓ）－（１－クロロ－１－オキソペンタ－４－エン－２－イル）（メチル）カルバミン酸（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチルのＤＣＭ（２３ｍｌ）溶液に、ｔｐ０２４－ｅ（８．２０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１１．８ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（７２ｍＬ）溶液を加えた。反応溶液を室温にて２時間攪拌した後、１Ｍリン酸二水素カリウム水溶液（８２ｍＬ）で洗浄した。続いて、有機相を３．５％炭酸水素カリウム水溶液（８２ｍＬ）で洗浄し、減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０２４－ｆ（１４．０ｇ、９６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７５８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．７３７分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０４）
　窒素雰囲気下、３口フラスコ中でｔｐ０２４－ｆ（１．００ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と１，４－ベンゾキノンを１，２－ジクロロエタン（４０ｍＬ）に溶解させ、反応溶液を８０℃に昇温した。８０℃で攪拌した反応溶液に第一世代グラブス触媒（５５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の１，２－ジクロロメタン溶液（４ｍＬ）を１時間かけて滴下した。続いて反応溶液を８０℃にてさらに１時間攪拌し、室温に冷却後減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン－酢酸エチル）にて精製し、ｔｐ０２４－ｇ（０．６５ｇ、６８％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝７３０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．００２分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
　窒素雰囲気下、ｔｐ０２４－ｇ（１．８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解し、ヘキサメチルジシラザン（１．２９ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加後、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（０．８９ｍＬ、４．９３ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた反応混合物を１５０分間撹拌後、反応溶液をｎ－ヘキサン（５０ｍＬ）で希釈し、３．５％炭酸水素カリウム水溶液／アセトニトリル（２／１、４０ｍＬ）にて１回抽出した。水相をリン酸によりｐＨ３へと調節し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて抽出した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）にて精製し、ｔｐ０２４（０．９２ｇ、５５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝６７４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６２５分（分析条件ＳＭＤ　ｍｅｔｈｏｄ＿０６）
化合物ＰＰ０４６４の合成
　原料として化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎ（０．４２６ｍｍｏｌ／ｇ，１００ｍｇ）を用い、Ｆｍｏｃ－ｃＶａｌ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ（４－Ｆ２）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３５－Ｆ２）－ＯＨ、化合物ｔｐ００２、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＬｅｕ－ＯＨを用いた。本実施例で記載した基本となるＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応、伸長したペプチドのレジンからの切り出し、切り出したペプチドの環化（環化試薬として（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）を使用）、および環状ペプチドの精製を行い、目的とする化合物ＰＰ０４６４（１７．２ｍｇ、２６％）を得た。
化合物ＰＰ０４６４
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000296
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５６８．２（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：７．９７９分（分析条件ＳＳＣ－ＡＡ－０２／０３）
　表５および表６に示されるアミノ酸が担持されたレジンを原料とし、化合物ＰＰ０４６４の製造法と同様に上述のＦｍｏｃ法に準じて以下の化合物を製造した。必要に応じて脱保護反応を追加した。
　化合物ＰＰ０４６４、ＰＰ０４６５、ＰＰ０４６６、ＰＰ０４６７、ＰＰ０４６８、ＰＰ０４６９、ＰＰ０４７０、ＰＰ０４７１、ＰＰ０４７２、ＰＰ０４７３、ＰＰ０４７４、ＰＰ０４７５、ＰＰ０４７６、ＰＰ０４７７、ＰＰ０４７８、ＰＰ０４７９、ＰＰ０４８０、ＰＰ０４８１、ＰＰ０４８３、ＰＰ０４８４、ＰＰ０４８５、ＰＰ０４８７、ＰＰ０４８８、ＰＰ０４９０、ＰＰ０４９１、ＰＰ０４９２、ＰＰ０４９３、ＰＰ０４９４、ＰＰ０４９５、ＰＰ０４９６、ＰＰ０４９７、ＰＰ０４９８、ＰＰ０４９９、ＰＰ０５００、ＰＰ０５０１、ＰＰ０５０２、ＰＰ０５０３、ＰＰ０５０４、ＰＰ０５０５、ＰＰ０５０６、ＰＰ０５０７、ＰＰ０５０８、ＰＰ０５０９、ＰＰ０５１０、ＰＰ０５１１、ＰＰ０５１２、ＰＰ０５１３、ＰＰ０５１４、ＰＰ０５１５、ＰＰ０５１６、ＰＰ０５２０、ＰＰ０５２１、ＰＰ０５２２、ＰＰ０５２３、ＰＰ０５３８、ＰＰ０５３９、ＰＰ０５４０、ＰＰ０５４１、ＰＰ０５４２、ＰＰ０５４３、ＰＰ０５４４、ＰＰ０５４５、ＰＰ０５４６、ＰＰ０５４７、ＰＰ０５４８、ＰＰ０５４９、ＰＰ０５５０、ＰＰ０５５１、ＰＰ０５５２、ＰＰ０５５３、ＰＰ０５５４、ＰＰ０５５５、ＰＰ０５５６、ＰＰ０５５７、ＰＰ０５５８、ＰＰ０５５９、ＰＰ０５６０、ＰＰ０５６１、ＰＰ０５６２、ＰＰ０５６３、ＰＰ０５６４、ＰＰ０５６５、ＰＰ０５６６、ＰＰ０５６７、ＰＰ０５６８、ＰＰ０５６９、ＰＰ０５７０、ＰＰ０５７１、ＰＰ０５７２、ＰＰ０５７３、ＰＰ０５７４、ＰＰ０５７５、ＰＰ０５７６、ＰＰ０５７７、ＰＰ０５７８、ＰＰ０５７９、ＰＰ０５８０、ＰＰ０５８１、ＰＰ０５８２、ＰＰ０５８３、ＰＰ０５８４、ＰＰ０５８５、ＰＰ０５８６、ＰＰ０５８７、ＰＰ０５８８、ＰＰ０５８９、ＰＰ０５９０、ＰＰ０５９１、ＰＰ０５９４、ＰＰ０５９５、ＰＰ０５９６、ＰＰ０５９７、ＰＰ０５９８、ＰＰ０６３０、ＰＰ０６３１、ＰＰ０６３２、ＰＰ０６３３、ＰＰ０６３４、ＰＰ０６３５、ＰＰ０６３６、ＰＰ０６３７、ＰＰ０６３８、ＰＰ０６３９、ＰＰ０６４０、ＰＰ０６４１、ＰＰ０６４２、ＰＰ０６４３、ＰＰ０６４４、ＰＰ０６４５、ＰＰ０６４６、ＰＰ０６４７、ＰＰ０６４８、ＰＰ０６４９、ＰＰ０６５０、ＰＰ０６５１、ＰＰ０６５２、ＰＰ０６５３、ＰＰ０６５４、ＰＰ０６５５、ＰＰ０６５６、ＰＰ０６５７、ＰＰ０６５８、ＰＰ０６５９、ＰＰ０６６０、ＰＰ０６６１、ＰＰ０６６２、ＰＰ０６６３、ＰＰ０６６４、ＰＰ０６６５、ＰＰ０６６６、ＰＰ０６６７、ＰＰ０６６８、ＰＰ０６６９、ＰＰ０６７０、ＰＰ０６７１、ＰＰ０６７２、ＰＰ０６７３、ＰＰ０６７４、ＰＰ０６７５、ＰＰ０６７８、ＰＰ０６７９、ＰＰ０６８０、ＰＰ０６８１、ＰＰ０６８２、ＰＰ０６８３、ＰＰ０６８４、ＰＰ０６８５、ＰＰ０６８６、ＰＰ０６８７、ＰＰ０６８８、ＰＰ０６８９、ＰＰ０６９０、ＰＰ０６９３、ＰＰ０６９４、ＰＰ０６９５、ＰＰ０６９６、ＰＰ０６９７、ＰＰ０６９８、ＰＰ０６９９、ＰＰ０７００、ＰＰ０７０１、ＰＰ０７０２、ＰＰ０７０３、ＰＰ０７０４、ＰＰ０７０５、ＰＰ０７０６、ＰＰ０７０８、ＰＰ０７０９、ＰＰ０７１０、ＰＰ０７１１、ＰＰ０７１２、ＰＰ０７１３、ＰＰ０７１４、ＰＰ０７１５、ＰＰ０７１６、ＰＰ０７１７、ＰＰ０７１８、ＰＰ０７１９、ＰＰ０７２０、ＰＰ０７２１、ＰＰ０７２２、ＰＰ０７２３、ＰＰ０７２４、ＰＰ０７２５、ＰＰ０７２６、ＰＰ０７２７、ＰＰ０７２８、ＰＰ０７２９、ＰＰ０７３０、ＰＰ０７３１、ＰＰ０７３２、ＰＰ０７３３、ＰＰ０８０６、ＰＰ０８０７、ＰＰ０８０８、ＰＰ０８０９、ＰＰ０８１０、ＰＰ０８１１、ＰＰ０８１２、ＰＰ０８１３、ＰＰ０８１４、ＰＰ０８１５、ＰＰ０８１６、ＰＰ０８１７、ＰＰ０８１８、ＰＰ０８１９、ＰＰ０８２０、ＰＰ０８２１、ＰＰ０８２２、ＰＰ０８２３、ＰＰ０８２４、ＰＰ０８２５、ＰＰ０８２６、ＰＰ０８２７、ＰＰ０８２８、ＰＰ０８２９、ＰＰ０８３０、ＰＰ０８３１、ＰＰ０８３２、ＰＰ０８３３、ＰＰ０８３４、ＰＰ０８３５、ＰＰ０８３６、ＰＰ０８３７、ＰＰ０８３８、ＰＰ０８３９、ＰＰ０８４０、ＰＰ０８４１、ＰＰ０８４２、ＰＰ０８４３、ＰＰ０８４４、ＰＰ０８４５、ＰＰ０８４６、ＰＰ０８４７、ＰＰ０８４８、ＰＰ０８４９、ＰＰ０８５０、ＰＰ０８５１、ＰＰ０８５２、ＰＰ０８５３、ＰＰ０８５４、ＰＰ０８５５、ＰＰ０８５６、ＰＰ０８５７、ＰＰ０８５８、ＰＰ０８５９、ＰＰ０８６０、ＰＰ０８６１、ＰＰ０８６２、ＰＰ０８６３、ＰＰ０８６４、ＰＰ０８６５、ＰＰ０８６６、ＰＰ０８６７、ＰＰ０８６８、ＰＰ０８６９、ＰＰ０８７０、ＰＰ０８７１、ＰＰ０８７２、ＰＰ０８７３、ＰＰ０９２６、ＰＰ０９２７、ＰＰ０９２８、ＰＰ０９２９、ＰＰ０９３０、ＰＰ０９３１、ＰＰ０９３２、ＰＰ０９３３、ＰＰ０９３４、ＰＰ０９３５、ＰＰ０９３６、ＰＰ０９３７、ＰＰ０９３８、ＰＰ０９３９、ＰＰ０９４０、ＰＰ０９４１、ＰＰ０９４２、ＰＰ０９４３、ＰＰ０９４４、ＰＰ０９４５、ＰＰ０９４６、ＰＰ０９４７、ＰＰ０９４８、ＰＰ０９４９、ＰＰ０９５０、ＰＰ０９５１、ＰＰ０９５２、ＰＰ０９５３、ＰＰ０９５４、ＰＰ０９５５、ＰＰ０９５６、ＰＰ０９５８、ＰＰ０９５９、ＰＰ０９６０、ＰＰ０９６１、ＰＰ０９６２、ＰＰ０９６３、ＰＰ０９６４、ＰＰ０９６５、ＰＰ０９６６、ＰＰ０９６７、ＰＰ０９６８、ＰＰ０９６９、ＰＰ０９７０、ＰＰ０９７１、ＰＰ０９７２、ＰＰ０９７３、ＰＰ０９７５、ＰＰ０９７６、ＰＰ０９７７、ＰＰ０９７８、ＰＰ０９７９、ＰＰ０９８０、ＰＰ０９８１、ＰＰ０９８２、ＰＰ０９８３、ＰＰ０９８４、ＰＰ１０１７、ＰＰ１０１８、ＰＰ１０１９、ＰＰ１０２０、ＰＰ１０２１、ＰＰ１０２２、ＰＰ１０２４、ＰＰ１０２５、ＰＰ１０２６、ＰＰ１０２７、ＰＰ１０２８、ＰＰ１０２９、ＰＰ１０３０、ＰＰ１０３１、ＰＰ１０３２、ＰＰ１０３３、ＰＰ１０３４、ＰＰ１０３５、ＰＰ１０３６、ＰＰ１０３７、ＰＰ１０３８、ＰＰ１０３９、ＰＰ１０４０、ＰＰ１０４１、ＰＰ１０４２、ＰＰ１０４３、ＰＰ１０４４、ＰＰ１０４５、ＰＰ１０４６、ＰＰ１０４７、ＰＰ１０４８、ＰＰ１０４９、ＰＰ１０５０、ＰＰ１０５１、ＰＰ１０５２、ＰＰ１０５３、ＰＰ１０５４、ＰＰ１０５６、ＰＰ１０５７、ＰＰ１０５８、ＰＰ１０５９、ＰＰ１０６０、ＰＰ１０６３、ＰＰ１０６４、ＰＰ１０６５、ＰＰ１０８６、ＰＰ１０８７、ＰＰ１０８８、ＰＰ１０８９、ＰＰ１０９０、ＰＰ１０９１、ＰＰ１０９２、ＰＰ１０９３、ＰＰ１０９４、ＰＰ１０９５、ＰＰ１０９６、ＰＰ１０９７、ＰＰ１０９８、ＰＰ１０９９、ＰＰ１１００、ＰＰ１１０１、ＰＰ１１０２、ＰＰ１１０３、ＰＰ１１０４、ＰＰ１１０５、ＰＰ１１０６、ＰＰ１１０７、ＰＰ１１０８、ＰＰ１１０９、ＰＰ１１１０、ＰＰ１１１１、ＰＰ１１１２、ＰＰ１１１３、ＰＰ１１１４、ＰＰ１１１５、ＰＰ１１１６、ＰＰ１１１７、ＰＰ１１１８、ＰＰ１１１９、ＰＰ１１２０、ＰＰ１１２１、ＰＰ１１２２、ＰＰ１１２３、ＰＰ１１２４、ＰＰ１１２５、ＰＰ１１２６、ＰＰ１１２７、ＰＰ１１２８、ＰＰ１１２９、ＰＰ１１３０、ＰＰ１１３１、ＰＰ１１３２、ＰＰ１１３３、ＰＰ１１３４、ＰＰ１１３５、ＰＰ１１３６、ＰＰ１１３７、ＰＰ１１３８、ＰＰ１１３９、ＰＰ１１４０、ＰＰ１１４１、ＰＰ１１４２、ＰＰ１１４３、ＰＰ１１４４、ＰＰ１１４５、ＰＰ１１４６、ＰＰ１１４７、ＰＰ１１４８、ＰＰ１１４９、ＰＰ１１５０、ＰＰ１１５５、ＰＰ１１５６、ＰＰ１１５７、ＰＰ１１５８、ＰＰ１１５９、ＰＰ１１６０、ＰＰ１１６１、ＰＰ１１６２、ＰＰ１１６３、ＰＰ１１６４、ＰＰ１１６５、ＰＰ１１６６、ＰＰ１１６７、ＰＰ１１６８、ＰＰ１１６９、ＰＰ１１７０、ＰＰ１１７１、ＰＰ１１７２、ＰＰ１１７３、ＰＰ１１７４、ＰＰ１１７５、ＰＰ１１７６、ＰＰ１１７７、ＰＰ１１７８、ＰＰ１１７９、ＰＰ１１８０、ＰＰ１１８１、ＰＰ１１８２、ＰＰ１１８３、ＰＰ１１８４、ＰＰ１１８５、ＰＰ１１８６、ＰＰ１１８７、ＰＰ１１８８、ＰＰ１１８９、ＰＰ１１９０、ＰＰ１１９１、ＰＰ１１９２、ＰＰ１１９３、ＰＰ１１９４、ＰＰ１１９５、ＰＰ１１９６、ＰＰ１１９７、ＰＰ１１９８、ＰＰ１１９９、ＰＰ１２００、ＰＰ１２０１、ＰＰ１２０２、ＰＰ１２０３、ＰＰ１２０４、ＰＰ１２０５、ＰＰ１２０６、ＰＰ１２０７、ＰＰ１２０８、ＰＰ１２０９、ＰＰ１２１０、ＰＰ１２１１、ＰＰ１２１２、ＰＰ１２１３、ＰＰ１２１４、ＰＰ１２１５、ＰＰ１２１６、ＰＰ１２１７、ＰＰ１２１８、ＰＰ１２１９、ＰＰ１２２０、ＰＰ１２２１、ＰＰ１２２２、ＰＰ１２２３、ＰＰ１２２４、ＰＰ１２２５、ＰＰ１２２６、ＰＰ１２２７、ＰＰ１２２８、ＰＰ１２２９、ＰＰ１２３０、ＰＰ１２３１、ＰＰ１２３２、ＰＰ１２３３、ＰＰ１２３４、ＰＰ１２３５、ＰＰ１２４２、ＰＰ１２４３、ＰＰ１２４４、ＰＰ１２４５、ＰＰ１２４６、ＰＰ１２４７、ＰＰ１２４８、ＰＰ１２４９、ＰＰ１２５０、ＰＰ１２５１、ＰＰ１２５２、ＰＰ１２５３、ＰＰ１２５４、ＰＰ１２５５、ＰＰ１２５６、ＰＰ１２５７、ＰＰ１２５８、ＰＰ１２５９、ＰＰ１２６０、ＰＰ１２６１、ＰＰ１２６２、ＰＰ１２６３、ＰＰ１２６４、ＰＰ１２６５、ＰＰ１２６６、ＰＰ１２６７、ＰＰ１２６８、ＰＰ１２６９、ＰＰ１２７０、ＰＰ１２７１、ＰＰ１２７２、ＰＰ１２７３、ＰＰ１２７４、ＰＰ１２７５、ＰＰ１２７６、ＰＰ１２７７、ＰＰ１２７８、ＰＰ１２７９、ＰＰ１２８０、ＰＰ１２８１、ＰＰ１２８２、ＰＰ１２８３、ＰＰ１２８４、ＰＰ１２８５、ＰＰ１２８６、ＰＰ１２８７、ＰＰ１２８８、ＰＰ１２８９、ＰＰ１２９０、ＰＰ１２９１、ＰＰ１２９２、ＰＰ１２９３、ＰＰ１２９４、ＰＰ１２９５、ＰＰ１２９６、ＰＰ１２９７、ＰＰ１２９８、ＰＰ１２９９、ＰＰ１３３６、ＰＰ１３３７、ＰＰ１３３８、ＰＰ１３３９、ＰＰ１３４０、ＰＰ１３４１、ＰＰ１３４２、ＰＰ１３４３、ＰＰ１３４４、ＰＰ１３４５、ＰＰ１３４６、ＰＰ１３４７、ＰＰ１３４８、ＰＰ１３４９、ＰＰ１３５０、ＰＰ１３５１、ＰＰ１３５２、ＰＰ１３５３、ＰＰ１３５４、ＰＰ１３５５、ＰＰ１３５６、ＰＰ１３５７、ＰＰ１３５８、ＰＰ１３５９、ＰＰ１３６０、ＰＰ１３６１、ＰＰ１３６２、ＰＰ１３６３、ＰＰ１３６４、ＰＰ１３６５、ＰＰ１３６６、ＰＰ１３６７、ＰＰ１３６８、ＰＰ１３６９、ＰＰ１３７０、ＰＰ１３７１、ＰＰ１３７２、ＰＰ１３７３、ＰＰ１３７４、ＰＰ１３７５、ＰＰ１３７６、ＰＰ１３７７、ＰＰ１３７８、ＰＰ１３７９、ＰＰ１３８０、ＰＰ１３８１、ＰＰ１３８２、ＰＰ１３８３、ＰＰ１３８４、ＰＰ１３８５、ＰＰ１３８６、ＰＰ１３９０、ＰＰ１３９１、ＰＰ１３９２、ＰＰ１３９３、ＰＰ１３９４、ＰＰ１３９５、ＰＰ１３９６、ＰＰ１３９７、ＰＰ１３９８、ＰＰ１３９９、ＰＰ１４００、ＰＰ１４０１、ＰＰ１４０２、ＰＰ１４０３、ＰＰ１４０４、ＰＰ１４０５、ＰＰ１４０６、ＰＰ１４０７、ＰＰ１４０８、ＰＰ１４０９、ＰＰ１４１０、ＰＰ１４１１、ＰＰ１４１２、ＰＰ１４１３、ＰＰ１４１４、ＰＰ１４１５、ＰＰ１４１６、ＰＰ１４１７、ＰＰ１４１８、ＰＰ１４１９、ＰＰ１４２０、ＰＰ１４２１、ＰＰ１４２２、ＰＰ１４２３、ＰＰ１４２４、ＰＰ１４２５、ＰＰ１４２６、ＰＰ１４２７、ＰＰ１４２８、ＰＰ１４２９、ＰＰ１４３０、ＰＰ１４３１、ＰＰ１４３２、ＰＰ１４３３、ＰＰ１４３４、ＰＰ１４３５、ＰＰ１４３６、ＰＰ１４３７、ＰＰ１４３８、ＰＰ１４３９、ＰＰ１４４０、ＰＰ１４４１、ＰＰ１４４２、ＰＰ１４４３、ＰＰ１４４４、ＰＰ１４４５、ＰＰ１４４６、ＰＰ１４４７、ＰＰ１４４８、ＰＰ１４４９、ＰＰ１４５０、ＰＰ１４５１、ＰＰ１４５２、ＰＰ１４５３、ＰＰ１４５４、ＰＰ１４５５、ＰＰ１４５６、ＰＰ１４５７、ＰＰ１４５８、ＰＰ１４５９、ＰＰ１４６０、ＰＰ１４６１、ＰＰ１４６２、ＰＰ１４６３、ＰＰ１４６４、ＰＰ１４６５、ＰＰ１４６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２８、ＰＰ２５２９、ＰＰ２５３０、ＰＰ２５３１、ＰＰ２５３２、ＰＰ２５３３、ＰＰ２５３４、ＰＰ２５３５、ＰＰ２５３６、ＰＰ２５３７、ＰＰ２５３９、ＰＰ２５４０、ＰＰ２５４１、ＰＰ２５４２、ＰＰ２５４３、ＰＰ２５４５、ＰＰ２５４６、ＰＰ２５４７、ＰＰ２５４８、ＰＰ２５４９、ＰＰ２５５０、ＰＰ２５５１、ＰＰ２５５２、ＰＰ２５５３、ＰＰ２５５４、ＰＰ２５５５、ＰＰ２５５６、ＰＰ２５５７、ＰＰ２５５８、ＰＰ２５５９、ＰＰ２５６０、ＰＰ２５６１、ＰＰ２５６２、ＰＰ２５６３、ＰＰ２５６４、ＰＰ２５６５、ＰＰ２５６６、ＰＰ２５６７、ＰＰ２５６８、ＰＰ２５６９、ＰＰ２５７０、ＰＰ２５７１、ＰＰ２５７２、ＰＰ２６０６、ＰＰ２６０８、ＰＰ２６１０、ＰＰ２６１２、ＰＰ２６１４、ＰＰ２６１５、ＰＰ２６１６、ＰＰ２６１８、ＰＰ２６１９、ＰＰ２６２２、ＰＰ２６２４、ＰＰ２６２６、ＰＰ２６２７、ＰＰ２６２８、ＰＰ２６３０、ＰＰ２６３１、ＰＰ２６３３、ＰＰ２６３４、ＰＰ２６３５、ＰＰ２６３７、ＰＰ２６３８、ＰＰ２６３９、ＰＰ２６４０、ＰＰ２６４１、ＰＰ２６４２、ＰＰ２６４３、ＰＰ２６４４、ＰＰ２６４５、ＰＰ２６４６、ＰＰ２６４８、ＰＰ２６４９、ＰＰ２６５０、ＰＰ２６５１、ＰＰ２６５２、ＰＰ２６５４、ＰＰ２６５５、ＰＰ２６５６、ＰＰ２６５７、ＰＰ２６５９、ＰＰ２６６０、ＰＰ２６６１、ＰＰ２６６２、ＰＰ２６６３、ＰＰ２６６４、ＰＰ２６６５、ＰＰ２６６６、ＰＰ２６６７、ＰＰ２６６８、ＰＰ２６６９、ＰＰ２６７０、ＰＰ２６７１、ＰＰ２７０６、ＰＰ２７０８、ＰＰ２７１０、ＰＰ２７１２、ＰＰ２７１４、ＰＰ２７１６、ＰＰ２７１８、ＰＰ２７２０、ＰＰ２７２２、ＰＰ２７２４、ＰＰ２７２６、ＰＰ２７２８、ＰＰ２７３０、ＰＰ２７３２、ＰＰ２７３４、ＰＰ２７３６、ＰＰ２７３８、ＰＰ２７４０、ＰＰ２７４２、ＰＰ２７４４、ＰＰ２７４６、ＰＰ２７４８、ＰＰ２７４９、ＰＰ２７５０、ＰＰ２７５１、ＰＰ２７５２、ＰＰ２７５３、ＰＰ２７５４、ＰＰ２７５５、ＰＰ２７５６、ＰＰ２７５７、ＰＰ２７６０、ＰＰ２７６１、ＰＰ２７６２、ＰＰ２７６３、ＰＰ２７６４、ＰＰ２７６５、ＰＰ２７６６、ＰＰ２７６７、ＰＰ２７６８、ＰＰ２７６９、ＰＰ２７７０、ＰＰ２７７１、ＰＰ２７７２、ＰＰ２７７３、ＰＰ２７７６、ＰＰ２７７７、ＰＰ２７７８、ＰＰ２７７９、ＰＰ２７８０、ＰＰ２７８１、ＰＰ２７８２、ＰＰ２７８３、ＰＰ２７８４、ＰＰ２７８５、ＰＰ２７８６、ＰＰ２７８７、ＰＰ２７８８、ＰＰ２７８９、ＰＰ２７９０、ＰＰ２７９１、ＰＰ２７９６、ＰＰ２７９７、ＰＰ２７９８、ＰＰ２７９９、ＰＰ２８００、ＰＰ２８０１、ＰＰ２８０２、ＰＰ２８０３、ＰＰ２８０４、ＰＰ２８０５、ＰＰ２８０６、ＰＰ２８０７、ＰＰ２８０８、ＰＰ２８０９、ＰＰ２８１１、ＰＰ２８１３、ＰＰ２８１５、ＰＰ２８１７、ＰＰ２８１９、ＰＰ２８２１、ＰＰ２８２２、ＰＰ２８２３、ＰＰ２８２４、ＰＰ２８２５、ＰＰ２８２６、ＰＰ２８２７、ＰＰ２８２８、ＰＰ２８２９、ＰＰ２８３０、ＰＰ２８３１、ＰＰ２８３２、ＰＰ２８３３、ＰＰ２８３４、ＰＰ２８３５、ＰＰ２８３６、ＰＰ２８３７、ＰＰ２８３８、ＰＰ２８３９、ＰＰ２８４０、ＰＰ２８４１、ＰＰ２８４２、ＰＰ２８４３、ＰＰ２８４４、ＰＰ２８４５、ＰＰ２８４６、ＰＰ２８４７、ＰＰ２８４８、ＰＰ２８８８、ＰＰ２８８９、ＰＰ２８９０、ＰＰ２８９１、ＰＰ２８９２、ＰＰ２８９３、ＰＰ２８９４、ＰＰ２８９５、ＰＰ２８９６、ＰＰ２８９７、ＰＰ２８９８、ＰＰ２８９９、ＰＰ２９００、ＰＰ２９０１、ＰＰ２９０２、ＰＰ２９０４、ＰＰ２９０５、ＰＰ２９０６、ＰＰ２９０７、ＰＰ２９０８、ＰＰ２９０９、ＰＰ２９１０、ＰＰ２９１１、ＰＰ２９１２、ＰＰ２９１３、ＰＰ２９１４、ＰＰ２９１５、ＰＰ２９１６、ＰＰ２９１７、ＰＰ２９１８、ＰＰ２９２０、ＰＰ２９２１、ＰＰ２９２２、ＰＰ２９２３、ＰＰ２９２８、ＰＰ２９２９、ＰＰ２９３１、ＰＰ２９３２、ＰＰ２９３４、ＰＰ２９３５、ＰＰ２９３６、ＰＰ２９３７、ＰＰ２９３８、ＰＰ２９４１、ＰＰ２９４６、ＰＰ２９４７、ＰＰ２９４８、ＰＰ２９４９、ＰＰ２９５０、ＰＰ２９５１、ＰＰ２９６０、ＰＰ２９６１、ＰＰ２９６２、ＰＰ２９６３、ＰＰ２９６４、ＰＰ２９６５、ＰＰ２９６６、ＰＰ２９６７、ＰＰ２９６８、ＰＰ２９６９、ＰＰ２９７０、ＰＰ２９７１、ＰＰ２９７２、ＰＰ２９７３、ＰＰ２９７４、ＰＰ２９７５、ＰＰ２９７６、ＰＰ２９７７、ＰＰ２９７８、ＰＰ２９７９、ＰＰ２９８０、ＰＰ２９８１、ＰＰ２９８２、ＰＰ２９８３、ＰＰ２９８４、ＰＰ２９８５、ＰＰ２９８６、ＰＰ２９８７、ＰＰ２９８８、ＰＰ２９８９、ＰＰ２９９０、ＰＰ２９９１、ＰＰ２９９２、ＰＰ２９９３、ＰＰ２９９４、ＰＰ２９９５、ＰＰ２９９６、ＰＰ２９９７、ＰＰ２９９８、ＰＰ２９９９、ＰＰ３０００、ＰＰ３００１、ＰＰ３００２、ＰＰ３００３、ＰＰ３００４、ＰＰ３００５、ＰＰ３００６、ＰＰ３００７、ＰＰ３００８、ＰＰ３００９、ＰＰ３０１０、ＰＰ３０１１、ＰＰ３０１２、ＰＰ３０１３、ＰＰ３０１４、ＰＰ３０１５、ＰＰ３０１７、ＰＰ３０１８、ＰＰ３０１９、ＰＰ３０２１、ＰＰ３０２２、ＰＰ３０２６、ＰＰ３０３０、ＰＰ３０３１。
　以下の化合物はａａ４２７－ｒｅｓｉｎ～ａａ４３８－ｒｅｓｉｎを原料として化合物ＰＰ０４６４の製造法と同様に上述のＦｍｏｃ法に準じて製造した。
　化合物ＰＰ２３１２、ＰＰ２３１３、ＰＰ２３１４、ＰＰ２３１５、ＰＰ２３１６、ＰＰ２３１７、ＰＰ２３１８、ＰＰ２３１９、ＰＰ２３２０、ＰＰ２３２２、ＰＰ２３２３、ＰＰ２３２５、ＰＰ２３２６、ＰＰ２３２７、ＰＰ２３２８、ＰＰ２３２９、ＰＰ２３３０、ＰＰ２３３１、ＰＰ２３３２、ＰＰ２３３３、ＰＰ２３３４、ＰＰ２３３５、ＰＰ２３３６、ＰＰ２３３７、ＰＰ２３３８、ＰＰ２３３９、ＰＰ２３４０、ＰＰ２３４１、ＰＰ２３４２、ＰＰ２３４４、ＰＰ２３４５、ＰＰ２３４７、ＰＰ２３４８、ＰＰ２３４９、ＰＰ２３５０、ＰＰ２３５１、ＰＰ２３５２、ＰＰ２３５３、ＰＰ２３５４、ＰＰ２３５５、ＰＰ２３５６、ＰＰ２３５７、ＰＰ２３５８、ＰＰ２３５９、ＰＰ２３６０、ＰＰ２３６１、ＰＰ２３６２、ＰＰ２３６３、ＰＰ２３６４、ＰＰ２３６５、ＰＰ２３６６、ＰＰ２３６７、ＰＰ２３６８、ＰＰ２３６９、ＰＰ２３７０、ＰＰ２３７１、ＰＰ２３７２、ＰＰ２３７３、ＰＰ２３７４、ＰＰ２３７５、ＰＰ２３７６、ＰＰ２３７７、ＰＰ２３７８、ＰＰ２３７９、ＰＰ２３８０、ＰＰ２３８１、ＰＰ２３８２、ＰＰ２３８３、ＰＰ２８１０、ＰＰ２８１２、ＰＰ２８１４、ＰＰ２８１６、ＰＰ２８１８、ＰＰ２８２０、ＰＰ３０９５、ＰＰ３０９６、ＰＰ３０９７、ＰＰ３０９８、ＰＰ３０９９、ＰＰ３１００、ＰＰ３１０１、ＰＰ３１０２、ＰＰ３１０３、ＰＰ３１０４、ＰＰ３１０５、ＰＰ３１０６、ＰＰ３１１０、ＰＰ３１１１、ＰＰ３１１２、ＰＰ３１１３、ＰＰ３１１４、ＰＰ３１１５、ＰＰ３１１６、ＰＰ３１１７、ＰＰ３１１８、ＰＰ３１１９、ＰＰ３１２０、ＰＰ３１２１。
　トリペプチドによって合成される環状化合物およびオリゴペプチド化合物において、部分構造として含まれるアミノ酸の略称と構造を以下に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000297
１－５．Ｔｆａ保護されたアミノ酸を試薬として用いた環状ペプチド合成
　以下に記載する一般反応式に従い、ＰＰ０７３４－ＰＰ０７４４、ＰＰ０７５４－ＰＰ０７６５、ＰＰ０７７１－ＰＰ０７７６、ＰＰ０７７８－ＰＰ０７８２、ＰＰ０７９０－ＰＰ０８０１、ＰＰ０８０５およびＰＰ０８７４－ＰＰ０８８１を合成した（●はアミノ酸ユニットを示す）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000298
　基本ルートに従ってＴｆａ保護アミノ酸を伸長する手前のＮ末端までペプチド伸長を行った。次に、１）ペプチド鎖Ｎ末端のＦｍｏｃ脱保護、２）Ｔｆａ保護アミノ酸を用いた縮合反応、３）Ｔｆａ脱保護の３段階を経てＴｆａ保護アミノ酸の伸長をおこなった。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、および環化ペプチドの合成は基本ルートに従っておこなった。
化合物ＰＰ０７５４の合成
１）ペプチド鎖Ｎ末端のＦｍｏｃ脱保護
　フィルター付きの反応容器に化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎ（０．２７６ｍｍｏｌ／ｇ，１ｇ）をいれ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えて室温にて５分間振とうし、レジンの膨潤をおこなった。ジクロロメタンをフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（７ｍＬ）で２回洗浄した。続いて、レジンに２％　ＤＢＵ／ＤＭＦ溶液（脱Ｆｍｏｃ溶液：７ｍＬ）を加えて室温にて１０分間振とうし、脱Ｆｍｏｃ反応をおこなった。脱Ｆｍｏｃ溶液を除去した後、レジンをＤＭＦ（７ｍＬ）で４回洗浄した。
２）Ｔｆａ保護アミノ酸を用いた縮合反応
　得られたレジンに対し、Ｔｆａ－（Ｍｅ）Ａｂｕ－ＯＨ（化合物ａａ３１７）の伸長反応を実施した。伸長反応は０．６　Ｍ　Ｔｆａ－（Ｍｅ）Ａｂｕ－ＯＨ（化合物ａａ３１７）／ＤＭＦ溶液（３　ｍＬ）と１０％ＤＩＣ／ＤＭＦ溶液（３．６　ｍＬ）とを混合した溶液をレジンに加え、６０℃にて２４時間振とうすることで実施した。伸長反応の液相をフィルターで除去した後、レジンをＤＭＦ（７ｍＬ）で４回、ジクロロメタン（７ｍＬ）で４回洗浄し、乾燥させることで化合物ＰＰ０７５４－ａ（Ｔｆａ－（Ｍｅ）Ａｂｕ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）－ｒｅｓｉｎ）－ｍｏｒ）を得た。
３）Ｔｆａ脱保護
　ＮａＢＨ４（０．５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）をフラスコに入れポンプアップした後、窒素雰囲気下でトリグリム（６．６ｍＬ）に溶解して溶液Ａとした。得られたレジンＰＰ０７５４－ａ（１００ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍＬ）で膨潤させた後、テトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）で２回洗浄した。テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、メタノール（０．２５ｍＬ）および溶液Ａ（０．２５ｍＬ）を加えて開放系で室温にて２時間静置した。反応溶液を除いた後、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、メタノール（０．２５ｍＬ）および溶液Ａ（０．２５ｍＬ）を加えて開放系で室温にて３０分静置した。反応液を除いた後、メタノール（０．７ｍＬ）を加えて１分間洗浄する作業を４回繰り返し、さらにジクロロメタン（０．７ｍＬ）で４回洗浄した。
レジンに担持された化合物ＰＰ０７５４－ｂの少量を用いてＤＩＰＥＡ（０．０４５ｍｍｏｌ／Ｌ）を含むＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１（ｖ／ｖ））溶液でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝４５５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．３９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　その後のペプチド鎖の伸長、レジンからの切り出し、および環化ペプチドの合成は、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法に従って行い、化合物ＰＰ０７５４を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
　ａａ３７４－ｒｅｓｉｎおよびａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、化合物ＰＰ０７５４－ａの合成と同様の手法にて、Ｔｆａ－（Ｍｅ）Ａｂｕ－ＯＨの代わりに表１０に記載のＴｆａ保護されたアミノ酸を用いて、ＰＰ０７３４－ａ～ＰＰ０７４４－ａ、ＰＰ０７５４－ａ～ＰＰ０７６５－ａ、ＰＰ０７７１－ａ～ＰＰ０７７６－ａ、ＰＰ０７７８－ａ～ＰＰ０７８２－ａ、ＰＰ０７９０－ａ～ＰＰ０８０１－ａ、ＰＰ０８０５－ａおよびＰＰ０８７４－ａ～ＰＰ０８８１－ａを得た。その後、ＰＰ０７５４－ｂの合成と同様の手法にて、ＰＰ０７３４－ｂ～ＰＰ０７４４－ｂ、ＰＰ０７５４－ｂ～ＰＰ０７６５－ｂ、ＰＰ０７７１－ｂ～ＰＰ０７７６－ｂ、ＰＰ０７７８－ｂ～ＰＰ０７８２－ｂ、ＰＰ０７９０－ｂ～ＰＰ０８０１－ｂ、ＰＰ０８０５－ｂおよびＰＰ０８７４－ｂ～ＰＰ０８８１－ｂを得た。その後のペプチド鎖の伸長、レジンからの切り出し、および環化ペプチドの合成は、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法に従って行い、化合物ＰＰ０７３４～ＰＰ０７４４、ＰＰ０７５４～ＰＰ０７６５、ＰＰ０７７１～ＰＰ０７７、ＰＰ０７７８～ＰＰ０７８２、ＰＰ０７９０～ＰＰ０８０１、ＰＰ０８０５およびＰＰ０８７４～ＰＰ０８８１を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Ｔｆａ保護されたアミノ酸の合成
　表１０に記載したアミノ酸は以下に示す方法で合成し、ペプチド伸長反応に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000299
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000300
化合物ａａ３０９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000301
　化合物ａａ３０９－ａ（（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチルペンタ－４－エン酸、Ｆｍｏｃ－Ｄ－（Ｍｅ）Ａｌｇｌｙ－ＯＨ）（５．０ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４７．４ｍＬ）溶液に４－（３－フェニルプロピル）ピペリジン（９．０ｍＬ，４２．７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３６時間撹拌した。反応液に水（１０ｍＬ）と２Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えて生成物を抽出し、水層を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸‐水／０．１％ギ酸‐アセトニトリル）にて精製することで化合物ａａ３０９－ｂ（（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルペンタ－４－エン酸、Ｈ－Ｄ－（Ｍｅ）Ａｌｇｌｙ－ＯＨ）（１．９ｇ，ｑｕａｎｔ．）とし、次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）（ＭＳピークの保持時間を記載した）
　化合物ａａ３０９－ｂ（（Ｒ）－２－アミノ－２－メチルペンタ－４－エン酸、Ｈ－Ｄ－（Ｍｅ）Ａｌｇｌｙ－ＯＨ）（１．９ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）のメタノール（２４．５ｍＬ）溶液に、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７．７ｍＬ，４４．１ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（５．３ｍＬ，４４．１ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で２４時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をＴＢＭＥ（６０ｍＬ）に溶解した後、１Ｎ塩酸（６０ｍＬ）で２回、飽和食塩水（６０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－水／０．１％ギ酸‐アセトニトリル）にて精製することで、化合物ａａ３０９（２．５ｇ，７５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２４（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．５２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000302
　化合物ａａ３２１－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（アリルオキシ）－２－メチルプロパン酸、Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）Ｓｅｒ（Ａｌ）－ＯＨ）（２．０ｇ，５．２ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３０９－ｂの合成と同様の手法にて化合物ａａ３２１－ｂ（（Ｓ）－３－（アリルオキシ）－２－アミノ－２－メチルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｓｅｒ（Ａｌ）－ＯＨ）（０．８７ｇ，ｑｕａｎｔ．）とし、次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）（ＭＳピークの保持時間を記載した）
　化合物ａａ３２１－ｂ（（Ｓ）－３－（アリルオキシ）－２－アミノ－２－メチルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｓｅｒ（Ａｌ）－ＯＨ）（０．８４ｇ，５．３ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３０９の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２１（１．０ｇ，７５％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２５６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000303
　化合物ａａ３２４－ａ（（Ｓ）－２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパン酸、Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）Ｃｈａ－ＯＨ）（３．０ｇ，７．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８．４ｍＬ）溶液に４－（３－フェニルプロピル）ピペリジン（４．７ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応液に水（５ｍＬ）と２Ｎ塩酸（５ｍＬ）を加えて生成物を抽出し、水層を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸‐水／０．１％ギ酸‐アセトニトリル）にて精製することで化合物ａａ３２４－ｂ（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｃｈａ－ＯＨ）（１．１ｇ，８１％）とし、次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１８６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．３２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ３２４－ｂ（（Ｓ）－２－アミノ－３－シクロヘキシル－２－メチルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｃｈａ－ＯＨ）（１．１ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（２．１ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で２時間撹拌した。その後、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（２．１ｍＬ，１８．０ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃で２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をＴＢＭＥ（３０ｍＬ）に溶解した後、１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）で２回、飽和食塩水（３０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－水／０．１％ギ酸‐アセトニトリル）にて精製することで、化合物ａａ３２４（１．２ｇ，７２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２８０（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．７５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000304
　化合物ａａ３２６－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－メチルペンタン酸、Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）Ｎｖａ－ＯＨ）（３．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３０９－ｂの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２６－ｂ（（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルペンタン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｎｖａ－ＯＨ）（１．１ｇ，９６％）とし、次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ３２６－ｂ（（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルペンタン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｎｖａ－ＯＨ）（１．１ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３０９の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２６（１．２ｇ，６４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．５５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000305
　化合物ａａ３２７－ａ（（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２，３－ジメチルペンタン酸、Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）Ｉｌｅ－ＯＨ）（３．０ｇ，８．２ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３０９－ｂの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２７－ｂ（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－２，３－ジメチルペンタン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｉｌｅ－ＯＨ）（１．１ｇ，９６％）とし、次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ３２７－ｂ（（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－２，３－ジメチルペンタン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｉｌｅ－ＯＨ）（１．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３０９の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２７（１．４ｇ，７２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．６１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000306
　化合物ａａ３２９－ａ（（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－２－シクロプロピルプロパン酸、Ｆｍｏｃ－（Ｍｅ）Ｇｌｙ（ｃＰｒ）－ＯＨ）（３．０ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３０９－ｂの合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２９－ｂ（（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロプロピルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｇｌｙ（ｃＰｒ）－ＯＨ）（１．１ｇ，１００％）とし、次の反応に用いた。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．１３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ａａ３２９－ｂ（（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロプロピルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｇｌｙ（ｃＰｒ）－ＯＨ）（１．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ａａ３０９の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２９（１．５ｇ，７６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．４６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３１７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000307
　化合物ａａ３１７－ａ（（Ｓ）－２－アミノ－２－メチルブタン酸、イソバリン、Ｈ－（Ｍｅ）Ａｂｕ－ＯＨ）（１５．０ｇ，１２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１５０ｍＬ）溶液に、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（８２．７ｇ，６４０ｍｍｏｌ）、エチル－２，２，２－トリフルオロ酢酸（５４．６ｇ，３８４ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をＴＢＭＥに溶解した後、１Ｎ塩酸で２回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をＴＢＭＥ／ヘキサン（１：７）から再結晶することで、化合物ａａ３１７（１２ｇ，４４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．３２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000308
　化合物ａａ３２０－ａ（（Ｓ）－２－アミノ－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－メチルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｓｅｒ（ｔＢｕ）－ＯＨ）（１．８ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１７．１ｍＬ）溶液に、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍＬ，３０．８ｍｍｏｌ）、エチル－２，２，２－トリフルオロ酢酸（３．７ｍＬ，３０．８ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で５時間撹拌した。その後、Ｎ、Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．７ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）、エチル－２，２，２－トリフルオロ酢酸（１．８ｍＬ，１５．４ｍｍｏｌ）を追加し、５０℃で１６時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をＴＢＭＥ（４０ｍＬ）に溶解した後、１Ｎ塩酸（４０ｍＬ）で２回、飽和食塩水（４０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－水／０．１％ギ酸‐アセトニトリル）にて精製することで、化合物ａａ３２０（２．３ｇ，８２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７０（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．６５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000309
　化合物ａａ３２２－ａ（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－２－メチルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｓｅｒ（Ｍｅ）－ＯＨ）（１．５ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１８．８ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（５．９ｍＬ，３３．８ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸エチル（４．０ｍＬ，３３．８ｍｍｏｌ）を加えた後、５０℃で２１時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、得られた残渣をＴＢＭＥ（４５ｍＬ）に溶解した後、１Ｎ塩酸（４５ｍＬ）で２回、飽和食塩水（４５ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後に減圧濃縮し、粗生成物を得た。得られた粗生成物を逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸－水／０．１％ギ酸‐アセトニトリル）にて精製することで、化合物ａａ３２２（２．１ｇ，８０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．４１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000310
　化合物ａａ３２３－ａ（（２Ｓ）－２－アミノ－２－メチル－３－フェニルプロパン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｐｈｅ－ＯＨ）（１０．０ｇ，５５．８ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３１７の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２３（８ｇ，５２％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２７６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000311
　化合物ａａ３２５－ａ（２－メチルロイシン、（Ｓ）－２－アミノ－２，４－ジメチルペンタン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｌｅｕ－ＯＨ）（１５．０ｇ，１０３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３１７の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２５（１０ｇ，４０％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２４２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３２８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000312
　化合物ａａ３２８－ａ（（Ｓ）－２－アミノ－２，３－ジメチルブタン酸、Ｈ－（Ｍｅ）Ｖａｌ－ＯＨ）（２．０ｇ，１５．３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３２０の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３２８（１．２ｇ，３４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２２６（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：０．５４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
化合物ａａ３１９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000313
　化合物ａａ３１９－ａ（３－アミノオキセタン－３－カルボン酸、Ｈ－ＡｏｘｅＣ－ＯＨ）（１０．０ｇ，８５．４ｍｍｏｌ）を出発原料とし、化合物ａａ３１７の合成と同様の手法にて、化合物ａａ３１９（９．８ｇ，５４％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝２１４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
１－６．ペプチド修飾による環状ペプチド合成
１－６－１．ＯＨのアルキル化によるペプチド修飾
化合物ＰＰ０２４２の合成
　化合物ＰＰ０２４２の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000314
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０２３８を得た。（１２０．３ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ０２３８（５．０ｍｇ，３．２０μｍｏｌ）のジクロロメタン（８０μＬ）溶液に、ヨードエタン（２．６μＬ，３２．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍｇ，９．６μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．８μＬ，６４．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で７日間攪拌した。得られた反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸入りアセトニトリル／０．１％ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、化合物ＰＰ０２４２（２．３ｍｇ，４５％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０２４３の合成
　化合物ＰＰ０２４３の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000315
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０２４０を得た。（１１９．２ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ０２４０（４．９ｍｇ，３．２０μｍｏｌ）のジクロロメタン（８０μＬ）溶液に、ヨードエタン（２．６μＬ，３２．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍｇ，９．６μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．８μＬ，６４．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で７日間攪拌した。得られた反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸入りアセトニトリル／０．１％ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、化合物ＰＰ０２４３（２．６ｍｇ，５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０２４５の合成
　化合物ＰＰ０２４５の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000316
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０２４０を得た。（１１９．２ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ０２４０（４．９ｍｇ，３．２０μｍｏｌ）のジクロロメタン（８０μＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸　２，２－ジフルオロエチル（４．２μＬ，３２．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍｇ，９．６μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．８μＬ，６４．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４８時間攪拌した。得られた反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸入りアセトニトリル／０．１％ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、化合物ＰＰ０２４５（４．２ｍｇ，８２％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０２４６の合成
　化合物ＰＰ０２４６の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000317
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０２４１を得た。（１０９．６ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ０２４１（４．９ｍｇ，３．２０μｍｏｌ）のジクロロメタン（８０μＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸　２，２－ジフルオロエチル（４．２μＬ，３２．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍｇ，９．６μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．８μＬ，６４．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で４８時間攪拌した。得られた反応混合物を、逆相カラムクロマトグラフィー（０．１％ギ酸入りアセトニトリル／０．１％ギ酸入り蒸留水）にて精製することで、化合物ＰＰ０２４６（４．４ｍｇ，８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９９８の合成
　化合物ＰＰ０９９８の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000318
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８６８を得た。（７６．８ｍｇ，０．０５００ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　化合物ＰＰ０８６８（５．０ｍｇ，３．２６μｍｏｌ）のジクロロメタン（６５．１μＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸　３，３，３－トリフルオロプロピル（５．０μＬ，３３．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．２ｍｇ，９．７７μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３．０μＬ，６５．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下室温で９日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、化合物ＰＰ０９９８（０．３１ｍｇ，６％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９９９－ＰＰ１００３, ＰＰ１０１３－ＰＰ１０１５の合成
　化合物ＰＰ０８６８を原料とし、表１１に示すアルキル化剤を用いて、ＰＰ０９９８の合成と同様の手法にて以下に示す化合物ＰＰ０９９９－ＰＰ１００３およびＰＰ１０１３－ＰＰ１０１５を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000319
 ※ＰＰ１０１３はＰＰ０９９９の合成の副生成物として得た。
※ＰＰ１０１４はＰＰ１０００の合成の副生成物として得た。
※ＰＰ１０１５はＰＰ１００１の合成の副生成物として得た。
化合物ＰＰ１００４の合成
　化合物ＰＰ１００４の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000320
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８７１を得た。（５７．５ｍｇ，０．０３７１ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．５２分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　化合物ＰＰ０８７１（５．０ｍｇ，３．２３μｍｏｌ）のジクロロメタン（６４．５μＬ）溶液に、１－ヨードブタン（３．７μＬ，３２．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍｇ，９．６８μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．９μＬ，６５．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で７日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、化合物ＰＰ１００４（０．７６ｍｇ，１５％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１００５－ＰＰ１００６, ＰＰ１０１６の合成
　化合物ＰＰ０８７１を原料とし、表１２に示すアルキル化剤を用いて、ＰＰ１００４の合成と同様の手法にて以下に示す化合物ＰＰ１００５－ＰＰ１００６およびＰＰ１０１６を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000321
化合物ＰＰ１００８の合成
　化合物ＰＰ１００８の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000322
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８７２を得た。（７１．７ｍｇ，０．０４６３ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．６４分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　化合物ＰＰ０８７２（５．０ｍｇ，３．２３μｍｏｌ）のジクロロメタン（６４．５μＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸　３，３，３－トリフルオロプロピル（５．０μＬ，３２．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍｇ，９．６８μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．９μＬ，６５．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で５日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、化合物ＰＰ１００８（１．７６ｍｇ，３３％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１００９－ＰＰ１０１２, ＰＰ１０６７－ＰＰ１０６９の合成
　化合物ＰＰ０８７２を原料とし、表１３に示すアルキル化剤を用いて、ＰＰ１００８の合成と同様の手法にて以下に示す化合物ＰＰ１００９－ＰＰ１０１２およびＰＰ１０６７－ＰＰ１０６９を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000323
化合物ＰＰ１０７０の合成
　化合物ＰＰ１０７０の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000324
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８６９を得た。（７８．０ｍｇ，０．０５０８ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　化合物ＰＰ０８６９（５．０ｍｇ，３．２６μｍｏｌ）のジクロロメタン（６５．１μＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸　３，３，３－トリフルオロプロピル（５．０μＬ，３３．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．２ｍｇ，９．７７μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３．０μＬ，６５．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で５日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、化合物ＰＰ１０７０（０．６３ｍｇ，１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１０７１－ＰＰ１０７３、ＰＰ１０７５－ＰＰ１０７７の合成
　化合物ＰＰ０８６９を原料とし、表１４に示すアルキル化剤を用いて、ＰＰ１０７０の合成と同様の手法にて以下に示す化合物ＰＰ１０７１－ＰＰ１０７７を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000325
化合物ＰＰ１０７８の合成
　化合物ＰＰ１０７８の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000326
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８７０を得た。（５３．６ｍｇ，０．０３４９ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　化合物ＰＰ０８７０（５．０ｍｇ，３．２６μｍｏｌ）のジクロロメタン（６５．１μＬ）溶液に、ヨードメタン（２．０μＬ，３３．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．２ｍｇ，９．７７μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１３．０μＬ，６５．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で９時間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、化合物ＰＰ１０７８（０．３７ｍｇ，７％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１０７９、ＰＰ１０８０およびＰＰ１０８４の合成
　化合物ＰＰ０８７０を原料とし、表１５に示すアルキル化剤を用いて、ＰＰ１０７８の合成と同様の手法にて以下に示す化合物ＰＰ１０７９、ＰＰ１０８０およびＰＰ１０８４を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000327
 ※ＰＰ１０８４はＰＰ１０７８の合成の副生成物として得た。
化合物ＰＰ１０８５の合成
　化合物ＰＰ１０８５の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000328
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８７３を得た（３７．３ｍｇ，０．０２４１ｍｍｏｌ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５５０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．５０分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　化合物ＰＰ０８７３（５．０ｍｇ，３．２３μｍｏｌ）のジクロロメタン（６４．５μＬ）溶液に、ヨードメタン（２．０μＬ，３２．０μｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（３．１ｍｇ，９．６８μｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１２．９μＬ，６５．０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で９時間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、化合物ＰＰ１０８５（１．０ｍｇ，１９％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１０８２およびＰＰ１０８３の合成
　化合物ＰＰ０８７３を原料とし、表１７に示すアルキル化剤を用いて、ＰＰ１０８１の合成と同様の手法にて以下に示す化合物ＰＰ１０８２およびＰＰ１０８３を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000329
化合物ＰＰ１５３３の合成
　化合物ＰＰ１５３３の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000330
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１５３３－ａを得た。（２０．０ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ１５３３－ａ（２０．７ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２７５μＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸　２，２－ジフルオロエチル（１８．２μＬ，０．１４ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（１３．３ｍｇ，０．０４１ｍｏｌ）および５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５５．１μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温で３日間攪拌した。得られた反応混合物にジクロロメタン（３００μＬ）および水（３００μＬ）を加え、分離した有機層を減圧下濃縮して得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、化合物ＰＰ１５３３（１１．５ｍｇ，５４％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１５３４の合成
　化合物ＰＰ１５３４の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000331
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、ＰＰ１５３３－ａの合成と同様の手法にてＰＰ１５３４－ａを得た。（２２．６ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５０６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ１５３４－ａ（２３．４ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）を原料とし、ＰＰ１５３３の合成と同様の手法にてＰＰ１５３４（１１．５ｍｇ，５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１５３５の合成
　化合物ＰＰ１５３５の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000332
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、ＰＰ１５３３－ａの合成と同様の手法にてＰＰ１５３５－ａを得た。（１９．５ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ１５３５－ａ（２０．３ｍｇ，０．０１３ｍｍｏｌ）を原料とし、ＰＰ１５３３の合成と同様の手法にてＰＰ１５３５（９．４ｍｇ，４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１５３６の合成
　化合物ＰＰ１５３６の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000333
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、ＰＰ１５３３－ａの合成と同様の手法にてＰＰ１５３６－ａを得た。（１８．０ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ１５３６－ａ（１８．４ｍｇ，０．０１２ｍｍｏｌ）を原料とし、ＰＰ１５３３の合成と同様の手法にてＰＰ１５３６（８．２ｍｇ，３９％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
　OHのアルキル化によるペプチド修飾によって合成される環状化合物およびオリゴペプチド化合物において、部分構造として含まれるアミノ酸の略称と構造を以下に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000334
１－６－２．還元的カップリング反応によるペプチド修飾
化合物ＰＰ０２４４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000335
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０２４４－ａを得た（４５６．０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４５２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ０２４４－ａ（４５６．０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０．０ｍｇ、８．６５μｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解さし、窒素雰囲気下、フェニルシラン（０．０４０ｍＬ、０．３２５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温にて２時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ＰＰ０２４４－ｂを得た（８０．５ｍｇ、１８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　反応容器に化合物ＰＰ０２４４－ｂ（５．０ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）を入れ、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（０．８６７ｍｇ、５．３１μｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０μＬ）溶液および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５５ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）のジクロロメタン（２０μＬ）溶液を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下にて溶媒を留去し、化合物ＰＰ０２４４－ｃを粗生成物として得た（５．５１ｍｇ、１００％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５５７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　窒素雰囲気下、臭化ニッケル（ＩＩ）三水和物（０．９７ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（０．９５ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（９１μＬ）に溶解させ、この溶液を化合物ＰＰ０２４４－ｃ（５．５１ｍｇ、３．５４μｍｏｌ）、亜鉛（３．４７ｍｇ、５３．１μｍｏｌ）および５－ブロモ－１，２，３－トリフルオロベンゼン（４．２μＬ、３５．４μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８０μＬ）溶液に加えた。室温にて１９時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ＰＰ０２４４を得た（３．３ｍｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８８２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000336
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８８２－ａを得た（１６０．３ｍｇ、０．１０８６ｍｍｏｌ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４７６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（１１．６６ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（０．２４ｍＬ）、１，２－ジクロロエタン（０．１ｍＬ）および硫酸水素テトラメチルアンモニウム（１０．２９ｍｇ）を混合し、その溶液（１．０ｍＬ）を化合物ＰＰ０８８２－ａ（５．０ｍｇ、３．３９μｍｏｌ）の入った反応容器に加えた。室温にて１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７．５μＬ）を加えた。これに別途合成したロットを合わせて逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ＰＰ０８８２－ｂを得た（１２３ｍｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７４分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　反応容器に化合物ＰＰ０８８２－ｂ（１０．０ｍｇ、７．３７μｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（１．２０ｍｇ、７．３７μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（７３．７μＬ）を入れ、室温にて９０分撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（１４０μＬ）で希釈し、水（２００μＬ）で２回洗浄した。有機層を減圧下にて濃縮および乾燥することにより、化合物ＰＰ０８８２－ｃを粗生成物として得た（１１．１ｍｇ、１００％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５０３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　臭化ニッケル（ＩＩ）三水和物（４．０２ｍｇ、１４．７４μｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３．９６ｍｇ、１４．７４μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３７μＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて３０分撹拌した。この溶液を、化合物ＰＰ０８８２－ｃ（１１．１ｍｇ、７．３７μｍｏｌ）、亜鉛（７．２３ｍｇ、１１１．０μｍｏｌ）および４－ブロモ－２－メチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．１μＬ、７３．７μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５５μＬ）溶液に加えた後、クロロトリメチルシラン（０．９４μＬ、７．３７μｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）で希釈し、濾過した後、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、化合物ＰＰ０８８２を得た（４．８ｍｇ、４４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８８４～ＰＰ０８８８およびＰＰ０９８５～ＰＰ０９８８の合成
　化合物ＰＰ０８８２－ｃ（１２．１７ｍｇ、８．１μｍｏｌ）を原料とし、化合物ＰＰ０８８２の合成と同様の手法により、表１８に示すブロマイド（１０当量）を用いて、ＰＰ０８８４～ＰＰ０８８８およびＰＰ０９８５～ＰＰ０９８８を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000337
化合物ＰＰ０８３３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000338
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８８３－ａを得た（１６２．４ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４９０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０３分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（１１．６６ｍＬ）、トリイソプロピルシラン（０．２４ｍＬ）、１，２－ジクロロエタン（０．１ｍＬ）および硫酸水素テトラメチルアンモニウム（１０．２９ｍｇ）を混合し、その溶液（１．０ｍＬ）を化合物ＰＰ０８８３－ａ（５．０ｍｇ、３．３６μｍｏｌ）の入った反応容器に加えた。室温にて１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７．５μＬ）を加えた。これに別途合成したロットを合わせて逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ＰＰ０８８３－ｂを得た（９１ｍｇ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３７２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　反応容器に化合物ＰＰ０８８３－ｂ（１０．０ｍｇ、７．２９μｍｏｌ）、Ｎ－ヒドロキシフタルイミド（１．１８９ｍｇ、７．２９μｍｏｌ）、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１０ｍｇ、１０．９４μｍｏｌ）およびジクロロメタン（７２．９μＬ）を入れ、室温にて９０分撹拌した。反応溶液をジクロロメタン（１４０μＬ）で希釈し、水（２００μＬ）で２回洗浄した。有機層を減圧下にて濃縮および乾燥することにより、化合物ＰＰ０８８３－ｃを粗生成物として得た（１１．１ｍｇ、１００％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５１７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　臭化ニッケル（ＩＩ）三水和物（３．９７ｍｇ、１４．５８μｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（３．９１ｍｇ、１４．５８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（３７μＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下、室温にて３０分撹拌した。この溶液を、化合物ＰＰ０８８３－ｃ（１１．１ｍｇ、７．２９μｍｏｌ）、亜鉛（７．１５ｍｇ、１０９．０μｍｏｌ）および４－ブロモ－２－メチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼン（１１．０μＬ、７２．９μｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（５５μＬ）溶液に加えた後、クロロトリメチルシラン（０．９３μＬ、７．２９μｍｏｌ）を加え、室温にて１４時間撹拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド（０．８ｍＬ）で希釈し、濾過した後、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、化合物ＰＰ０８８３を得た（３．７ｍｇ、３４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８８９～ＰＰ０８９３およびＰＰ０９８９の合成
　化合物ＰＰ０８８３－ｃ（１２．５９ｍｇ、８．３μｍｏｌ）を原料とし、化合物ＰＰ０８８３の合成と同様の手法により、表１９に示すブロマイド（１０当量）を用いて、ＰＰ０８８９～ＰＰ０８９３およびＰＰ０９８９を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000339
化合物ＰＰ０９０４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000340
　化合物ａａ３７６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９０４－ａを得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４６２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　得られた化合物ＰＰ０９０４－ａをジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解させ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３１．０ｍｇ、２６．６μｍｏｌ）およびフェニルシラン（５８．０ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで化合物ＰＰ０９０４－ｂを得た（２２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、１１％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４２２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　化合物ＰＰ０９０４－ｂ（２２．０ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびＮ－ヒドロキシフタルイミド（２．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）の入った反応容器にジクロロメタン（１５５μＬ）を加えた。室温にて１時間撹拌した後、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．１μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。その後、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（４．５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。ジクロロメタンにて希釈した後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した後、水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下にて溶媒留去し、化合物ＰＰ０９０４－ｃを得た（２０．８ｍｇ、８６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５６７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ４０）
　臭化ニッケル（ＩＩ）三水和物（１．７４ｍｇ、６．３９μｍｏｌ）および４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（１．７１ｍｇ、６．３９μｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（７５μＬ）に溶解させ、この溶液を、化合物ＰＰ０９０４－ｃ（１０．０ｍｇ、６．３８μｍｏｌ）、亜鉛（６．３ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）および４－ブロモフルオロベンゼン（７．０μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（８０μＬ）溶液に加えた。室温にて１５時間撹拌した後、クロロトリメチルシラン（０．８２μＬ、６．３９μｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。反応混合物をジメチルスルホキシドで希釈し、濾過した後、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで化合物ＰＰ０９０４を得た（０．４３ｍｇ、０．２９２μｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９０５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000341
　化合物ａａ３８１－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９０５－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ０９０５－ｂを得た（２７．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ、８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤAＡ５０）
　ＰＰ０９０５－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ０９０５－ｃを得た（２６．０ｍｇ，８８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６０９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８８分（分析条件ＳＱＤＦＡ４０）
　ＰＰ０９０５－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にてＰＰ０９０５を得た（１．５７ｍｇ，１．０３７μｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９０６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000342
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９０６－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ０９０６－ｂを得た（１３８．０ｍｇ，１８％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４０８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６２分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　ＰＰ０９０６－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ０９０６－ｃを得た（１３０．３ｍｇ，１００％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５５３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７６分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　ＰＰ０９０６－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にて、４－ブロモフルオロベンゼンの代わりに１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンを用いてＰＰ０９０６を得た（０．６６ｍｇ，０．４４７μｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９０７~ＰＰ０９１５の合成
　化合物ＰＰ０９０６－ｃ（１０ｍｇ、６．３８μｍｏｌ）を原料とし、化合物ＰＰ０９０６の合成と同様の手法により、表２０に示すブロマイド（１０当量）を用いて、ＰＰ０９０７～ＰＰ０９１５を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000343
化合物ＰＰ０９１６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000344
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９１６－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ０９１６－ｂを得た（１０９．０ｍｇ，１４％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４７８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６０分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　ＰＰ０９１６－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ０９１６－ｃを得た（９５．３ｍｇ，９２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６２３（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　ＰＰ０９１６－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にて、４－ブロモフルオロベンゼンの代わりに１－ブロモ－２，４－ジフルオロベンゼンを用いてＰＰ０９１６を得た（０．７７ｍｇ，０．４９８μｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９１７～ＰＰ０９２４の合成
　化合物ＰＰ０９１６－ｃ（１０ｍｇ、６．１７μｍｏｌ）を原料とし、化合物ＰＰ０９１６の合成と同様の手法により、表２１に示すブロマイド（１０当量）を用いて、ＰＰ０９１７～ＰＰ０９２４を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000345
化合物ＰＰ２６７２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000346
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２６７２－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ２６７２－ｂを得た（２８９ｍｇ，１６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２６７２－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ２６７２－ｃを得た（３２９ｍｇ，ｑｕａｎｔ．）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２６７２－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にて、４－ブロモフルオロベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－エチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いてＰＰ２６７２を得た（６．２ｍｇ，４１％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ２６７３～ＰＰ２６８６の合成
　化合物ＰＰ２６７２－ｃを原料とし、化合物ＰＰ２６７２の合成と同様の手法により、表２１－１に示すブロマイド（１０当量）を用いて、ＰＰ２６７３～ＰＰ２６８６を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000347
化合物ＰＰ２６８７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000348
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２６８７－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ２６８７－ｂを得た（９７ｍｇ，１６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４５６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２６８７－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ２６８７－ｃを得た（９９ｍｇ，７６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１６０１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．００分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２６８７－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にて、４－ブロモフルオロベンゼンの代わりに１－エチル－４－ヨードベンゼンを用いてＰＰ２６８７を得た（２．３ｍｇ、３．３％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ２６８８～ＰＰ２６９５の合成
　化合物ＰＰ２６８７－ｃを原料とし、化合物ＰＰ２６８７の合成と同様の手法により、表２１－２に示すハライド（１０当量）を用いて、ＰＰ２６８８～ＰＰ２６９５を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000349
化合物ＰＰ２６９６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000350
　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２６９６－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ２６９６－ｂを得た（１１７ｍｇ，２７％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４４２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２６９６－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ２６９６－ｃを得た（１１５ｍｇ，８９％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５８６（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：１．０２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２６９６－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にて、４－ブロモフルオロベンゼンの代わりに１－エチル－４－ヨードベンゼンを用いてＰＰ２６９６を得た（３．７ｍｇ，７．４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ２６９７～ＰＰ２７０４の合成
　化合物ＰＰ２６９６－ｃを原料とし、化合物ＰＰ２６９６の合成と同様の手法により、表２１－３に示すハライド（１０当量）を用いて、ＰＰ２６９７～ＰＰ２７０４を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000351
化合物ＰＰ２８４９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000352
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２８４９－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ２８４９－ｂを得た（３４５ｍｇ，２２％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４１２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８０分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２８４９－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ２８４９－ｃを得た（３９５ｍｇ，ｑｕａｎｔ．％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５５７（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５２分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　ＰＰ２８４９－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にて、４－ブロモフルオロベンゼンの代わりに６－ブロモ－４－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデンを用いてＰＰ２８４９を得た（４．５ｍｇ，３９％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ２８５０～ＰＰ２８６９の合成
　化合物ＰＰ２８４９－ｃを原料とし、化合物ＰＰ２８４９の合成と同様の手法により、表２１－４に示すブロマイド（１０当量）を用いて、ＰＰ２８５０～ＰＰ２８６９を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000353
化合物ＰＰ２８７０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000354
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２８７０－ａを得た。これを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ２８７０－ｂを得た（２８９ｍｇ，１６％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３７０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２８７０－ｂを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４－ｃの合成と同様の手法にてＰＰ２８７０－ｃを得た（３２９ｍｇ，ｑｕａｎｔ．％）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　ＰＰ２８７０－ｃを出発原料とし、化合物ＰＰ０９０４の合成と同様の手法にて、４－ブロモフルオロベンゼンの代わりに４－ブロモ－２－エチル－１－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いてＰＰ２８７０を得た（６．２ｍｇ，４１％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ２８７１～ＰＰ２８８６の合成
　化合物ＰＰ２８７０－ｃを原料とし、化合物ＰＰ２８７０の合成と同様の手法により、表２１－５に示すブロマイド（１０当量）を用いて、ＰＰ２８７１～ＰＰ２８８６を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000355
１－６－３．カルボン酸のアミド化によるペプチド修飾
化合物ＰＰ０３９１の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000356
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０３９１－ａを得た（５．６ｍｇ、０．００３８６ｍｍｏｌ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４５１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　化合物ＰＰ０３９１－ａ（５．６ｍｇ、０．００３８６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．６２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＤＥＰＢＴ（５．７７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．０３９ｍＬ）溶液に、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン（０．００２ｍＬ、０．０１９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１時間撹拌した後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、ＰＰ０３９１（５．０８ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１１５１、ＰＰ１１５２の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000357
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１１５１－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１１５１－ａ（５．０ｍｇ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの代わりに表２２に示したアミンを用いて目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000358
化合物ＰＰ１１５３、ＰＰ１１５４の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000359
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１１５３－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１１５３－ａ（５．１ｍｇ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの代わりに表２３に示したアミンを用いて目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000360
化合物ＰＰ１３００、ＰＰ１３０１、ＰＰ１３０２、ＰＰ１３０３、ＰＰ１３０４、ＰＰ１３０５、ＰＰ１３０６、ＰＰ１３０７、ＰＰ１３０８、ＰＰ１３０９、ＰＰ１３１０、ＰＰ１３１１、ＰＰ１３１２、ＰＰ１３１３、ＰＰ１３１４、ＰＰ１３１５、ＰＰ１３１６、ＰＰ１３１７、ＰＰ１３１８、ＰＰ１３１９、ＰＰ１３２０、ＰＰ１３３１、ＰＰ１３８７、ＰＰ１３８８、ＰＰ１３８９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000361
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１３００－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１３００－ａ（各０．００５７４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの代わりに表２４に示したアミンを用いて目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000362
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000363
化合物ＰＰ１３２１、ＰＰ１３２２、ＰＰ１３２３、ＰＰ１３２４、ＰＰ１３２５、ＰＰ１３２６、ＰＰ１３２７、ＰＰ１３２８、ＰＰ１３２９の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000364
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１３２１－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１３２１－ａ（各０．００５７４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて目的の化合物を得た。目的物と収量は表２５に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000365
化合物ＰＰ１３３０の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000366
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１３３０－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１３３０－ａ（０．００５７４ｍｍｏｌ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて目的の化合物を得た（１．３ｍｇ、１４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１５３７、ＰＰ１５３８の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000367
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１５３７－ａおよびＰＰ１５３８－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１５３７－ａおよびＰＰ１５３８－ａ（各８．８ｍｇ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの代わりにＮ－エチルメチルアミンを用いて化合物ＰＰ１５３７（３．２ｍｇ、３５％）およびＰＰ１５３８（３．９ｍｇ、４２％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１５５２、ＰＰ１５５３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000368
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１５５２－ａおよびＰＰ１５５３－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１５５２－ａ（３．８ｍｇ）およびＰＰ１５５３－ａ（４．５ｍｇ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの代わりにＮ－エチルメチルアミンを用いて化合物ＰＰ１５５２（１．７ｍｇ、４４％）およびＰＰ１５５３（１．９ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１５５４、ＰＰ１５５７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000369
　化合物ａａ３８６－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１５５４－ａを得た。得られた化合物ＰＰ１５５４－ａ（各１２．６ｍｇ）を用いて、化合物ＰＰ０３９１の合成と同様の手法にて、２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミンの代わりにＮ－メチルヘキサ－５－エン－１－アミンもしくはＮ－メチルプロパ－２－エン－１－アミンを用いて化合物ＰＰ１５５４（５．９ｍｇ、４４％）およびＰＰ１５５７（６．７ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
１－６－４．レジン上における光延反応によるＮ－アルキル化を介したペプチド合成
化合物ＰＰ００５５の合成
　ＰＰ００５５の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000370
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ａを得た。レジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ａの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１２８２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　フィルター付きの反応容器に化合物ＰＰ００５５－ａ－ｒｅｓｉｎ（１００ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ／ｇ、０．０３８４ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（１ｍＬ）を加えてレジンを膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、レジンをＤＭＦ（１ｍＬ）にて４回洗浄した。ＤＢＵのＤＭＦ溶液（２％ｖ／ｖ、０．６００ｍＬ）を加えて室温にて１５分振とうした後、反応液を除いた。レジンをＮＭＰ（１ｍＬ）にて６回洗浄してレジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｂを得た。レジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｂの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１０６０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６２分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　これにノシルクロライド（３４ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（１ｍＬ）と２，４，６－コリジン（０．０５１ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を加えて４０℃にて１時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＮＭＰ（１ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｃを得た。レジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｃの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１２４５（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　これにＤＣＭ（１ｍＬ）を加えて膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、ＤＣＭ（１ｍＬ）で２回洗浄し、その後ＴＨＦ（１ｍＬ）で４回洗浄した。トリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）とＤＩＡＤ（０．０３８ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）と１－ブタノール（０．０３５ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を溶解したＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を加えて４０℃にて３０分間振とうした後、反応液を除いた。レジンをＴＨＦ（１ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｄを得た。レジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｄの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３０１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．０１分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　これにＤＣＭ（１ｍＬ）を加えて膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、レジンをＮＭＰ（１ｍＬ）で４回洗浄した。ＤＢＵ（０．０２０ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．２００ｍＬ）と１－ドデカンチオール（０．０６３ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．２５０ｍＬ）を加えて室温にて１時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＮＭＰ（１ｍＬ）で４回洗浄した。ＤＢＵ（０．０２０ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．２００ｍＬ）と１－ドデカンチオール（０．０６３ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．２５０ｍＬ）を加えて室温にて１３時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＮＭＰ（１ｍＬ）で４回洗浄した。ＤＢＵ（０．０２０ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．２００ｍＬ）と１－ドデカンチオール（０．０６３ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液（０．２５０ｍＬ）を加えて室温にて１時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＮＭＰ（１ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（１ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｅを得た。レジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｅの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１１１６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６６分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物ＰＰ００５５を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ００５２、化合物ＰＰ００５６、化合物ＰＰ００５７、化合物ＰＰ００５９、化合物ＰＰ００６２、化合物ＰＰ００６３、化合物ＰＰ００６４、化合物ＰＰ００６５、化合物ＰＰ００８３、化合物ＰＰ００８４、化合物ＰＰ００８５、化合物ＰＰ００８６、化合物ＰＰ００８７、化合物ＰＰ００８８、化合物ＰＰ００８９、化合物ＰＰ００９０、化合物ＰＰ００９１、化合物ＰＰ００９２、化合物ＰＰ００９３、化合物ＰＰ００９４、化合物ＰＰ００９５、化合物ＰＰ００９６、化合物ＰＰ００９７、化合物ＰＰ００９８、化合物ＰＰ００９９、化合物ＰＰ０１００、化合物ＰＰ０１０１、化合物ＰＰ０１０２、化合物ＰＰ０１０３、化合物ＰＰ０１０４、化合物ＰＰ０１０５、化合物ＰＰ０１３４、化合物ＰＰ０１３５、化合物ＰＰ０１３９、化合物ＰＰ０１４０の合成
　レジンに担持された化合物ＰＰ００５５－ｃを用いて、化合物ＰＰ００５５－ｄの合成と同様の手法にて１－ブタノールの代わりに表２６に示すアルコールを用いて反応を行った。さらに化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてＮｓ基の脱保護を行い、その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000371
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000372
化合物ＰＰ００５８、化合物ＰＰ００６６、化合物ＰＰ００６９の合成
　化合物ＰＰ００５８、化合物ＰＰ００６６、化合物ＰＰ００６９の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000373
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ００５８－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５８－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５８－ｃを得た。化合物ＰＰ００５５－ｄの合成と同様の手法にて、１－ブタノールの代わりに１－プロパノールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ００５８－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５８－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ００５３、化合物ＰＰ００６０、化合物ＰＰ０１０６、化合物ＰＰ０１０７、化合物ＰＰ０１０８、化合物ＰＰ０１０９、化合物ＰＰ０１１０、化合物ＰＰ０１１２、化合物ＰＰ０１１３、化合物ＰＰ０１１４、化合物ＰＰ０１１５、化合物ＰＰ０１１６、化合物ＰＰ０１１７、化合物ＰＰ０１１８、化合物ＰＰ０１１９、化合物ＰＰ０１２０、化合物ＰＰ０１２１、化合物ＰＰ０１２２、化合物ＰＰ０１２３、化合物ＰＰ０１２４、化合物ＰＰ０１２６、化合物ＰＰ０１２７、化合物ＰＰ０１２８、化合物ＰＰ０１２９、化合物ＰＰ０１３０、化合物ＰＰ０１３１、化合物ＰＰ０１３２、化合物ＰＰ０１３３の合成
　化合物ＰＰ００５３、化合物ＰＰ００６０、化合物ＰＰ０１０６、化合物ＰＰ０１０７、化合物ＰＰ０１０８、化合物ＰＰ０１０９、化合物ＰＰ０１１０、化合物ＰＰ０１１２、化合物ＰＰ０１１３、化合物ＰＰ０１１４、化合物ＰＰ０１１５、化合物ＰＰ０１１６、化合物ＰＰ０１１７、化合物ＰＰ０１１８、化合物ＰＰ０１１９、化合物ＰＰ０１２０、化合物ＰＰ０１２１、化合物ＰＰ０１２２、化合物ＰＰ０１２３、化合物ＰＰ０１２４、化合物ＰＰ０１２６、化合物ＰＰ０１２７、化合物ＰＰ０１２８、化合物ＰＰ０１２９、化合物ＰＰ０１３０、化合物ＰＰ０１３１、化合物ＰＰ０１３２、化合物ＰＰ０１３３の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000374
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ００５３－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５３－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５３－ｃを得た。化合物ＰＰ００５５－ｄの合成と同様の手法にて、１－ブタノールの代わりに表２７に示すアルコールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ００５３－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５３－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000375
化合物ＰＰ００５４、化合物ＰＰ００６１の合成
　化合物ＰＰ００５４、化合物ＰＰ００６１の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000376
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ００５４－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５４－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５４－ｃを得た。化合物ＰＰ００５５－ｄの合成と同様の手法にて、１－ブタノールの代わりに１－プロパノールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ００５４－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ００５４－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０１３６、化合物ＰＰ０１３７の合成
　化合物ＰＰ０１３６、化合物ＰＰ０１３７の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000377
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０１３６－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０１３６－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０１３６－ｃを得た。化合物ＰＰ００５５－ｄの合成と同様の手法にて、１－ブタノールの代わりに１－プロパノールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ０１３６－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０１３６－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０２１０、化合物ＰＰ０２１１、化合物ＰＰ０２１５、化合物ＰＰ０２１６の合成
　化合物ＰＰ０２１０、化合物ＰＰ０２１１、化合物ＰＰ０２１５、化合物ＰＰ０２１６の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000378
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０２１０－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０２１０－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にて反応溶媒としてＮＭＰの代わりにＴＨＦを用いて、レジンに担持された化合物ＰＰ０２１０－ｃを得た。化合物ＰＰ００５５－ｄの合成と同様の手法にて、１－ブタノールの代わりに表２８に示すアルコールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ０２１０－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０２１０－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000379
化合物ＰＰ０２１３、化合物ＰＰ０２１４、化合物ＰＰ０２１８、化合物ＰＰ０２１９の合成
　化合物ＰＰ０２１３、化合物ＰＰ０２１４、化合物ＰＰ０２１８、化合物ＰＰ０２１９の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000380
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０２１３－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０２１３－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にて反応溶媒としてＮＭＰの代わりにＴＨＦを用いて、レジンに担持された化合物ＰＰ０２１３－ｃを得た。化合物ＰＰ００５５－ｄの合成と同様の手法にて、１－ブタノールの代わりに表２９に示すアルコールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ０２１３－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０２１３－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000381
化合物ＰＰ０５２４、化合物ＰＰ０５２５の合成
　化合物ＰＰ０５２４、化合物ＰＰ０５２５の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000382
　レジンに担持されたＰＰ００５３－ｃ（２１０ｍｇ）にＤＣＭ（１．５ｍＬ）を加えて膨潤させた。ＤＣＭを除いた後、ＴＨＦで４回洗浄した。トリフェニルホスフィン（１７３ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．６００ｍＬ）に溶解させ、これにＤＩＡＤ（０．１２８ｍＬ、０．６６１ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（０．５７２ｍＬ）の混合溶液を加えて１５分間撹拌した。これに３－フルオロプロパン－１－オール（０．０９９ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えて５分間静置した。この溶液を上記のレジンに加えて室温にて１時間振とうした後、反応液を除いた。レジンをＴＨＦ（１．５ｍＬ）で４回洗浄し、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）で４回洗浄してレジンに担持された化合物ＰＰ０５２４－ｄを得た。レジンに担持された化合物ＰＰ０５２４－ｄの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１３５９（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９８分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　これを用いて化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０５２４－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０５２６、化合物ＰＰ０５２７の合成
　化合物ＰＰ０５２６、化合物ＰＰ０５２７の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000383
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０５２６－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０５２６－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にて反応溶媒としてＮＭＰの代わりにＴＨＦを用いて、レジンに担持された化合物ＰＰ０５２６－ｃを得た。化合物ＰＰ０５２４－ｄの合成と同様の手法にて、３－フルオロプロパン－１－オールの代わりに１－プロパノールを反応させレジンに担持された化合物ＰＰ０５２６－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０５２６－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０５９９の合成
　化合物ＰＰ０５９９の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000384
　レジンに担持されたＰＰ０２１０－ｃを用いて化合物ＰＰ０５２４－ｄの合成と同様の手法にて、３－フルオロプロパン－１－オールの代わりに２－プロペン－１－オールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ０５９９－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０５９９－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６０５の合成
　化合物ＰＰ０６０５の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000385
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０６０５－ａを得た。化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０６０５－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にて反応溶媒としてＮＭＰの代わりにＴＨＦを用いて、レジンに担持された化合物ＰＰ０６０５－ｃを得た。化合物ＰＰ０５２４－ｄの合成と同様の手法にて、３－フルオロプロパン－１－オールの代わりに２－プロペン－１－オールを用いてレジンに担持された化合物ＰＰ０６０５－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０６０５－ｅを得た。その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、目的の化合物を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
　レジン上における光延反応によるＮ－アルキル化を介して合成される環状化合物およびオリゴペプチド化合物において、部分構造として含まれるアミノ酸の略称と構造を以下に記す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000386
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000387
１－６－５．オレフィンメタセシス反応によるペプチド修飾
化合物ＰＰ０６１６の合成
　化合物ＰＰ０６１６の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000388
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６１６－ａを得た（６．５ｍｇ、４．３６μｍｏｌ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４９１（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．８２分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　化合物ＰＰ０６１６－ａ（６．５ｍｇ、４．３６μｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（２．５ｍｇ、４．３６μｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下８０℃にて２４．５時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ０６１６（３．３ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６１７の合成
　化合物ＰＰ０６１７の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000389
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６１７－ａを得た（８．４ｍｇ、５．４４μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６１７－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６１７を得た（１．７ｍｇ、２２％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６１８の合成
　化合物ＰＰ０６１８の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000390
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６１８－ａを得た（２３．９ｍｇ、１６．６μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６１８－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６１８を得た（２．４ｍｇ、１１％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６１９の合成
　化合物ＰＰ０６１９の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000391
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６１９－ａを得た（１７．６ｍｇ、１１．４μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６１９－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６１９を得た（０．５７ｍｇ、３％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２０の合成
　化合物ＰＰ０６２０の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000392
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２０－ａを得た（１３．７ｍｇ、９．３μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２０－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２０を得た（６．７ｍｇ、５３％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２１の合成
　化合物ＰＰ０６２１の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000393
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２１－ａを得た（８．３ｍｇ、５．４μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２１－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２１を得た（３．９ｍｇ、４４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２２の合成
　化合物ＰＰ０６２２の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000394
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２２－ａを得た（７．６ｍｇ、４．９μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２２－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２２を得た（０．２５ｍｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２３の合成
　化合物ＰＰ０６２３の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000395
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２３－ａを得た（１０．７ｍｇ、７．１μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２３－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２３を得た（０．４ｍｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２４の合成
　化合物ＰＰ０６２４の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000396
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２４－ａを得た（９．７ｍｇ、６．２μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２４－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２４を得た（０．３ｍｇ、３％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２５の合成
　化合物ＰＰ０６２５の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000397
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２５－ａを得た（１２．３ｍｇ、８．２μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２５－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２５を得た（０．３ｍｇ、３％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２６の合成
　化合物ＰＰ０６２６の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000398
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２６－ａを得た（４．７ｍｇ、３．０μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２６－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２６を得た（１．６ｍｇ、４０％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２７の合成
　化合物ＰＰ０６２７の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000399
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２７－ａを得た（６．６ｍｇ、４．４μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２７－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２７を得た（１．２ｍｇ、２０％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２８の合成
　化合物ＰＰ０６２８の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000400
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２８－ａを得た（１６．６ｍｇ、１０．７μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２８－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２８を得た（０．５ｍｇ、３％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６２９の合成
　化合物ＰＰ０６２９の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000401
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０６２９－ａを得た（１２．３ｍｇ、８．２μｍｏｌ）。得られたＰＰ０６２９－ａを用いて、化合物ＰＰ０６１６の合成と同様の手法にてＰＰ０６２９を得た（０．７ｍｇ、６％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１３３２の合成
　化合物ＰＰ１３３２の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000402
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１３３２－ａを得た（４０．９ｍｇ、２５．６μｍｏｌ）。得られた化合物ＰＰ１３３２－ａ（４０ｍｇ）および１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）－２－イミダゾリジニリデン）（３－フェニル－１Ｈ－インデン－１－イリデン）（４，５－ジクロロ－１，３－ジエチル－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－イリデン）ルテニウム（ＩＩ）クロリド（２２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下１００℃にて１３．５時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ１３３２（１１．５ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１３３３の合成
　化合物ＰＰ１３３３の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000403
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１３３３－ａを得た（５５．１ｍｇ、３４．１μｍｏｌ）。得られたＰＰ１３３３－ａを用いて、化合物ＰＰ１３３２の合成と同様の手法にてＰＰ１３３３を得た（８．２ｍｇ、１５％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１３３４の合成
　化合物ＰＰ１３３４の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000404
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１３３４－ａを得た（７６．１ｍｇ、４９．１μｍｏｌ）。得られたＰＰ１３３４－ａを用いて、化合物ＰＰ１３３２の合成と同様の手法にてＰＰ１３３４を得た（２．８ｍｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１３３５の合成
　化合物ＰＰ１３３５の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000405
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１３３５－ａを得た（７１．８ｍｇ、４５．５μｍｏｌ）。得られたＰＰ１３３５－ａを用いて、化合物ＰＰ１３３２の合成と同様の手法にてＰＰ１３３５を得た（２．５ｍｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８９４の合成
　化合物ＰＰ０８９４の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000406
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８９４－ａを得た（２６．５ｍｇ、１８μｍｏｌ）。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４９６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．７８分（分析条件ＳＱＤＡＡ５０）
　化合物ＰＰ０８９４－ａ（２６．５ｍｇ、１８μｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（５．０ｍｇ、８．７６μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（０．５８ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下６０℃にて２０時間撹拌した。室温に冷却後、トリエチルアミン（９８μＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）と２－ニトロベンゼンスルホンヒドラジド（１５２ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５日間攪拌した。その後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ０８９４（４．５ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８９５および化合物ＰＰ０９００の合成
　化合物ＰＰ０８９５、ＰＰ０９００の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000407
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８９５－ａを得た。得られた化合物ＰＰ０８９５－ａ（２６．５ｍｇ、１８μｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（５．０ｍｇ、８．７６μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（０．５８ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下６０℃にて２０時間撹拌した。反応溶液の３分の１を回収し、減圧下濃縮することで得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ０９００（２．１ｍｇ、８．１％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
　残りの反応溶液を室温に冷却後、トリエチルアミン（９８μＬ、０．７０１ｍｍｏｌ）と２－ニトロベンゼンスルホンヒドラジド（１５２ｍｇ、０．７０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５日間攪拌した。その後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ０８９５（４．４ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８９６の合成
　化合物ＰＰ０８９６の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000408
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８９６－ａを得た。得られたＰＰ０８９６－ａを用いて、化合物ＰＰ０８９４の合成と同様の手法にてＰＰ０８９６を得た（４．５ｍｇ、１７％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８９８および化合物ＰＰ０９０２の合成
　化合物ＰＰ０８９８、ＰＰ０９０２の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000409
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを用いて合成した化合物ＰＰ０８７４の合成中間体であるレジンに担持されたＰＰ０８７４－ｂを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８９８－ａを得た。得られたＰＰ０８９８－ａを用いて、化合物ＰＰ０９００の合成と同様の手法にてＰＰ０９０２（１．１ｍｇ、４．２％）を得た。化合物ＰＰ０９０２を用いて、化合物ＰＰ０８９５の合成と同様の手法にてＰＰ０８９８（２．０ｍｇ、７．７％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０８９９および化合物ＰＰ０９０３の合成
　化合物ＰＰ０８９９、ＰＰ０９０３の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000410
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを用いて合成した化合物ＰＰ０８７４の合成中間体であるレジンに担持されたＰＰ０８７４－ｂを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０８９９－ａを得た。得られたＰＰ０８９９－ａを用いて、化合物ＰＰ０９００の合成と同様の手法にてＰＰ０９０３（１．１ｍｇ、４％）を得た。化合物ＰＰ０９０３を用いて、化合物ＰＰ０８９５の合成と同様の手法にてＰＰ０８９９（３．１ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９０１の合成
　化合物ＰＰ０９０１の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000411
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを用いて合成した化合物ＰＰ０８７４のレジンに担持された合成中間体ＰＰ０８７４－ｂを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９０１－ａを得た。得られた化合物ＰＰ０９０１－ａ（２６．５ｍｇ、１８μｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（５．０ｍｇ、８．７６μｍｏｌ）を１，２－ジクロロエタン（０．５８ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下６０℃にて２０時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ０９０１（０．８ｍｇ、３％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９２５の合成
　化合物ＰＰ０９２５の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000412
　化合物ａａ３７４－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９２５－ａを得た。得られたＰＰ０９２５－ａを用いて、化合物ＰＰ０８９４の合成と同様の手法にてＰＰ０９２５を得た（１．１ｍｇ、４％）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９９２の合成
　化合物ＰＰ０９９２の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000413
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを用いて合成した化合物ＰＰ０８７４のレジンに担持された合成中間体ＰＰ０８７４－ｂを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９９２－ａを得た。（１０．０７ｍｇ、６．３３μｍｏｌ）
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５９０（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．８５分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
　化合物ＰＰ０９９２－ａ（９．０９ｍｇ、５．７２μｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（１．８ｍｇ、３．１μｍｏｌ）をトルエン（０．４１ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下７０℃にて５時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製することで、ＰＰ０９９２－ｂ（３．５ｍｇ、３６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．９５分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５）
　化合物ＰＰ０９９２－ｂ（３．５ｍｇ、２．２４μｍｏｌ）をエタノール（１．５ｍＬ）に溶解させ、水酸化パラジウム炭素（２０ｗｔ％、１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。続いて反応溶液をセライトろ過し、セライトをエタノールで洗浄した後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ０９９２（１．３ｍｇ、２６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５６４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：１．２２分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０ｌｏｎｇ）
化合物ＰＰ０９９３の合成
　化合物ＰＰ０９９３の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000414
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを用いて合成した化合物ＰＰ０８７４のレジンに担持された合成中間体ＰＰ０８７４－ｂを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９９３－ａを得た（１０．６ｍｇ）。得られたＰＰ０９９３－ａを用いて、化合物ＰＰ０９９２－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ０９９３－ｂを得た後、化合物ＰＰ０９９２の合成と同様の手法にてＰＰ０９９３を得た（１．７９ｍｇ、１８％、２工程）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０９９７の合成
　化合物ＰＰ０９９７の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000415
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを用いて合成した化合物ＰＰ０８７４のレジンに担持された合成中間体ＰＰ０８７４－ｂを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ０９９７－ａを得た（９．５ｍｇ）。得られたＰＰ０９９７－ａを用いて、化合物ＰＰ０９９２－ｂの合成と同様の手法にてＰＰ０９９７－ｂを得た。このうち半量を化合物ＰＰ０９９２と同様の手法にて、残りの半量を水酸化パラジウムの代わりに１０％パラジウム炭素を用いて反応させ、得られた化合物を合わせてＰＰ０９９７を得た（１．５６ｍｇ、３１％、２工程）。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ１８２８の合成
　ＰＰ１８２８の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000416
　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＭｅＮＥｔ）を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１８２８－ａを得た。化合物ＰＰ１８２８－ａ（１０．９ｍｇ、７．２８μｍｏｌ）、１，４－ベンゾキノン（３．６ｍｇ、３３μｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（３．２ｍｇ、５．６μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（２．０ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下８０℃にて１．５時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ１８２８（３．０８ｍｇ、５．９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４９８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．０９分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
化合物ＰＰ１８２７の合成
　ＰＰ１８２７の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000417
　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＭｅＮＥｔ）を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ１８２７－ａを得た。得られた化合物を３つの容器に分割し、以下の実験を行った。化合物ＰＰ１８２７－ａ（２．６ｍｇ、１．７μｍｏｌ）、１，４－ベンゾキノン（１．１ｍｇ、１０．２μｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（１．０ｍｇ、１．７μｍｏｌ）を１，４－ジオキサン（０．６６ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下８０℃にて２時間撹拌し、室温に冷却した。同様にして１，４－ベンゾキノン以外の化合物ＰＰ１８２７－ａ　（２．７ｍｇ）、スチュワートグラブス触媒（１．０ｍｇ、１．７μｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（０．６６ｍＬ）を８０℃にて２時間攪拌した反応溶液と、ＰＰ１８２７－ａ　（１．６ｍｇ）、ホベイダグラブス第一世代触媒（１．０ｍｇ、１．７μｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（０．６６ｍＬ）を８０℃にて２時間攪拌した反応溶液を全て混合し、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ１８２７（２．１ｍｇ、３．９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５０４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．１７分（分析条件ＳＱＤＦＡ０５ｌｏｎｇ）
　化合物ａａ３５９－ｒｅｓｉｎ、ａａ３６０－ｒｅｓｉｎ、ａａ３６２－ｒｅｓｉｎ、ａａ３７４－ｒｅｓｉｎ、ａａ４２９－ｒｅｓｉｎ、ａａ４４０－ｒｅｓｉｎのいずれかを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、中間体となる環状ペプチドを得た。得られた中間体ペプチドを用いて、化合物ＰＰ１８２８の合成と同様の手法にてＭｅＡｌｇｌｙ、ＭｅＡｈｘｅ（２）、ＭｅＡｈｐｅ（２）、ＭｅＡｏｃｔｅ（２）、ＭｅＡｎｏｎｅ（２）のいずれかの側鎖部位とＢｕｔｅｎｙｌＰｈｅ（４－ＣＨ＝ＣＨ２）のスチレン部位を反応させ表２９－２に示す化合物を製造した。精製は逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液または０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）によって行った。収量と収率は表２９－３に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000418
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000419
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000420
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000421
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000422
　ＰＰ１８２７、ＰＰ２５８３、ＰＰ２９５２、ＰＰ２９５４、ＰＰ２９５７、ＰＰ２９５８、ＰＰ３０４０、ＰＰ３０４６、ＰＰ３０４７、ＰＰ３０４９、ＰＰ３０５３、ＰＰ３０５４、ＰＰ３０５６、ＰＰ３０５７、ＰＰ３０５８、ＰＰ３０５９、ＰＰ３０６０、ＰＰ３０６１、ＰＰ３０６２における、Ｒ１―Ｒ５の架橋環に含まれる二重結合に関して、二重結合上のそれぞれの炭素原子に結合しているプロトン間の結合定数が１５．０～１６．４Hzで観測されたことから、いずれもE構造であることが同定された。同様の環構造を有する、ＰＰ１８２８、ＰＰ１８２９、ＰＰ１８３０、ＰＰ１８３１、ＰＰ１８３２、ＰＰ１８３３、ＰＰ１８３４、ＰＰ１８３５、ＰＰ２５７３、ＰＰ２５７４、ＰＰ２５７５、ＰＰ２５７６、ＰＰ２５７７、ＰＰ２５７８、ＰＰ２５７９、ＰＰ２５８０、ＰＰ２５８１、ＰＰ２５８６、ＰＰ２５８８、ＰＰ２５８９、ＰＰ２５９０、ＰＰ２５９１、ＰＰ２５９２、ＰＰ２５９３、ＰＰ２５９４、ＰＰ２５９５、ＰＰ２５９６、ＰＰ２５９７、ＰＰ２５９８、ＰＰ２６００、ＰＰ２６０１、ＰＰ２６０２、ＰＰ２６０３、ＰＰ２６０４、ＰＰ２６０５、ＰＰ２９５３、ＰＰ２９５５、ＰＰ２９５６、ＰＰ２９５９、ＰＰ３０３９、ＰＰ３０４４、ＰＰ３０４５、ＰＰ３０４８、ＰＰ３０５０、ＰＰ３０５１、ＰＰ３０５２、ＰＰ３０５５に関しても、E構造であると推定される。
１－６－６．レジン上における光延反応によるＮ－アルキル化と、レジン上におけるオレフィンメタセシス反応を介したペプチド合成
化合物ＰＰ０５２８、ＰＰ０５２９の合成
　化合物ＰＰ０５２８、ＰＰ０５２９の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000423
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを用いて合成した化合物ＰＰ０５９９の合成中間体ＰＰ０５９９－ｅを原料とし、基本ルートに従ってペプチド伸長を行い、レジンに担持されたＰＰ０５２９－ｆを得た。
　フィルター付きの反応容器に化合物ＰＰ０５２９－ｆ－ｒｅｓｉｎ（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ／ｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）とＤＣＭを加えて膨潤させ、ＤＣＭを除いた後、ＤＣＥで４回洗浄した。これにスチュワートグラブス触媒（５．１３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１．５ｍＬ）溶液を加えて５０℃にて２１時間振とうした。その後反応液を除き、レジンをＤＣＥで４回洗浄した後、ＤＣＭで４回洗浄することでレジンに担持された化合物ＰＰ０５２９－ｇを得た。レジンに担持された化合物ＰＰ０５２９－ｇの少量を用いてＴＦＥ／ＤＣＭ（１／１）でレジンからの切り出しを行い、ＬＣ／ＭＳで構造確認を行った。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１７０２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：３．７４分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０＿２）
　その後のレジンからの切り出し、環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物ＰＰ０５２８（６．９ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。さらに別途合成した粗生成物段階の化合物ＰＰ０５２８（１３２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、酸化白金（ＩＶ）（１０．２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下室温にて１５時間撹拌した。酸化白金（ＩＶ）（５．１ｍｇ、０．０２２５ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下室温にてさらに５時間撹拌した後、酸化白金（ＩＶ）を濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。これを逆相クロマトグラフィー（メタノール／１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液）で精製し、ＰＰ０５２９（９．８ｍｇ）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０５３０～ＰＰ０５３７の合成
　化合物ＰＰ０５３０～ＰＰ０５３７の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000424
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000425
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０５３０－ａ、化合物ＰＰ０５３２－ａ、化合物ＰＰ０５３４－ａ、化合物ＰＰ０５３６－ａを得た。
　化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０５３０－ｂ、化合物ＰＰ０５３２－ｂ、化合物ＰＰ０５３４－ｂ、化合物ＰＰ０５３６－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にて反応溶媒としてＮＭＰの代わりにＴＨＦを用いて、レジンに担持された化合物ＰＰ０５３０－ｃ、化合物ＰＰ０５３２－ｃ、化合物ＰＰ０５３４－ｃ、化合物ＰＰ０５３６－ｃを得た。化合物ＰＰ０５２４－ｄと同様の手法にて、３－フルオロプロパン－１－オールの代わりに２－プロペン－１－オールを反応させレジンに担持された化合物ＰＰ０５３０－ｄ、化合物ＰＰ０５３２－ｄ、化合物ＰＰ０５３４－ｄ、化合物ＰＰ０５３６－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０５３０－ｅ、化合物ＰＰ０５３２－ｅ、化合物ＰＰ０５３４－ｅ、化合物ＰＰ０５３６－ｅを得た。その後のペプチド伸長は基本ルートに従って行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０５３０－ｆ、化合物ＰＰ０５３２－ｆ、化合物ＰＰ０５３４－ｆ、化合物ＰＰ０５３６－ｆを得た。化合物ＰＰ０５２９－ｇと同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０５３０－ｇ、化合物ＰＰ０５３２－ｇ、化合物ＰＰ０５３４－ｇ、化合物ＰＰ０５３６－ｇを得た。
　その後のレジンからの切り出し、環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物ＰＰ０５３１、化合物ＰＰ０５３３、化合物ＰＰ０５３５、化合物ＰＰ０５３７を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。さらに別途合成した粗生成物段階の化合物ＰＰ０５３１、化合物ＰＰ０５３３、化合物ＰＰ０５３５、化合物ＰＰ０５３７を用いて、化合物ＰＰ０５２９と同様の手法にて化合物ＰＰ０５３０、化合物ＰＰ０５３２、化合物ＰＰ０５３４、化合物ＰＰ０５３６を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
１－６－７．レジン上における光延反応によるＮ－アルキル化と、オレフィンメタセシス反応を介したペプチド合成
化合物ＰＰ０６０６、ＰＰ０６１１の合成
　化合物ＰＰ０６０６、ＰＰ０６１１の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000426
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料として得られるＰＰ０５９９（２５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）とスチュワートグラブス触媒（２．４ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（１．５ｍＬ）に溶解させ、脱気操作を行った後、窒素雰囲気下５０℃で１６時間撹拌した。スチュワートグラブス触媒（２．４ｍｇ、０．００４２ｍｍｏｌ）を加えて脱気操作を行った後、窒素雰囲気下５０℃でさらに２０時間撹拌し、その後減圧下溶媒を留去した。これを逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ＰＰ０６０６（４．１ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。化合物ＰＰ０６０６（３．６ｍｇ、０．００２４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍＬ）に溶解させ、酸化白金（ＩＶ）（０．２８ｍｇ、０．００１２ｍｍｏｌ）を加えて水素雰囲気下室温にて５時間撹拌した。酸化白金（ＩＶ）を濾去し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた粗生成物を逆相クロマトグラフィー（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、化合物ＰＰ０６１１（１．９ｍｇ、５３％）を得た。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
化合物ＰＰ０６０７～０６１０、ＰＰ０６１２～０６１５の合成
　化合物ＰＰ０６０７～０６１０、ＰＰ０６１２～０６１５の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000427
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０６１２－ａ、化合物ＰＰ０６１３－ａ、化合物ＰＰ０６１４－ａ、化合物ＰＰ０６１５－ａを得た。
　化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０６１２－ｂ、化合物ＰＰ０６１３－ｂ、化合物ＰＰ０６１４－ｂ、化合物ＰＰ０６１５－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にて反応溶媒としてＮＭＰの代わりにＴＨＦを用いて、レジンに担持された化合物ＰＰ０６１２－ｃ、化合物ＰＰ０６１３－ｃ、化合物ＰＰ０６１４－ｃ、化合物ＰＰ０６１５－ｃを得た。化合物ＰＰ０５２４－ｄの合成と同様の手法にて、３－フルオロプロパン－１－オールの代わりに２－プロペン－１－オールを反応させレジンに担持された化合物ＰＰ０６１２－ｄ、化合物ＰＰ０６１３－ｄ、化合物ＰＰ０６１４－ｄ、化合物ＰＰ０６１５－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０６１２－ｅ、化合物ＰＰ０６１３－ｅ、化合物ＰＰ０６１４－ｅ、化合物ＰＰ０６１５－ｅを得た。
　その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物ＰＰ０６１２－ｆ、化合物ＰＰ０６１３－ｆ、化合物ＰＰ０６１４－ｆ、化合物ＰＰ０６１５－ｆを得た。化合物ＰＰ０６０６の合成と同様の手法にて化合物ＰＰ０６０７、化合物ＰＰ０６０８、化合物ＰＰ０６０９、化合物ＰＰ０６１０を得た。収量と収率は表３０に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000428
　さらに化合物ＰＰ０６１１の合成と同様の手法にて化合物ＰＰ０６１２、化合物ＰＰ０６１３、化合物ＰＰ０６１４、化合物ＰＰ０６１５を得た。収量と収率は表３１に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000429
化合物ＰＰ０３１６、化合物ＰＰ０３１７、化合物ＰＰ０４６０、化合物ＰＰ０４６１の合成
　化合物ＰＰ０３１６、化合物ＰＰ０３１７、化合物ＰＰ０４６０、化合物ＰＰ０４６１の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000430
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料として得られるＰＰ０１３９、ＰＰ１４０を用いて化合物ＰＰ０６０６の合成と同様の手法にて化合物ＰＰ０４６０、化合物ＰＰ０４６１を得た。収量と収率は表３２に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000431
 　さらに化合物ＰＰ０６１１の合成と同様の手法にて化合物ＰＰ０３１６、化合物ＰＰ０３１７を得た。収量と収率は表３３に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000432
化合物ＰＰ０３１８、化合物ＰＰ０３１９、化合物ＰＰ０４６２、化合物ＰＰ０４６３の合成
　化合物ＰＰ０３１８、化合物ＰＰ０３１９、化合物ＰＰ０４６２、化合物ＰＰ０４６３の合成は、以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000433
　化合物ａａ３７５－ｒｅｓｉｎを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、レジンに担持された化合物ＰＰ０３１８－ａを得た。
　化合物ＰＰ００５５－ｂの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０３１８－ｂを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｃの合成と同様の手法にて反応溶媒としてＮＭＰの代わりにＴＨＦを用いて、レジンに担持された化合物ＰＰ０３１８－ｃを得た。化合物ＰＰ０５２４－ｄの合成と同様の手法にて、３－フルオロプロパン－１－オールの代わりに２－プロペン－１－オールを反応させレジンに担持された化合物ＰＰ０３１８－ｄを得た後、化合物ＰＰ００５５－ｅの合成と同様の手法にてレジンに担持された化合物ＰＰ０３１８－ｅを得た。
　その後のペプチド伸長、レジンからの切り出し、及び環化、精製の工程は基本ルートに従って行い、化合物ＰＰ０３１８－ｆ、化合物ＰＰ０３１９－ｆを得た。化合物ＰＰ０６０６の合成と同様の手法にて化合物ＰＰ０４６２、化合物ＰＰ０４６３を得た。収量と収率は表３４に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000434
　さらに化合物ＰＰ０６１１の合成と同様の手法にて化合物ＰＰ０３１８、化合物ＰＰ０３１９を得た。収量と収率は表３５に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000435
１－６－８．ハイドロボレーション反応と鈴木カップリングによるペプチド修飾
化合物ＰＰ２１１７の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000436
　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＭｅＮＥｔ）を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２１１７－ａを得た。化合物ＰＰ２１１７－ａ（１２．４ｍｇ、７．６７μｍｏｌ）に対し、９－ＢＢＮのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、２４０μＬ、１２０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１．５時間攪拌した。得られた反応溶液をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、水（４μＬ、２２２μｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ａ　Ｐｄ　Ｇ４　（ＣＡＳ番号２２３０７８８－６７－５、２．７ｍｇ、３．６４μｍｏｌ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１３１μＬ、１１０μｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下６０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を二等分し、それぞれ２％Ｎ－アセチルシステイン水溶液（１００μＬ）または１０％ジチオトレイトール水溶液（１００μＬ）を加え、１時間攪拌した後、反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液および０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で２回精製し、フラクションを混合することでＰＰ２１１７（３．２ｍｇ、６．１％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４９２（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５６分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
化合物ＰＰ２１１８の合成
　ＰＰ２１１８の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000437
　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＭｅＮＥｔ）を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２１１８－ａを得た。化合物ＰＰ２１１８－ａ（１２．１ｍｇ、７．７０μｍｏｌ）に対し、９－ＢＢＮのＴＨＦ溶液（０．５Ｍ、２４０μＬ、１２０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１．５時間攪拌した。得られた反応溶液をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、水（４μＬ、２２２μｍｏｌ）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ｐｄ　Ｇ４　（ＣＡＳ番号２２３０７８８－６７－５、２．７ｍｇ、３．６４μｍｏｌ）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１３１μＬ、１１０μｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下６０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液を二等分し、それぞれ２％Ｎ－アセチルシステイン水溶液（１００μＬ）または１０％ジチオトレイトール水溶液（１００μＬ）を加え、１時間攪拌した後、反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液および０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で２回精製し、フラクションを混合することでＰＰ２１１８（３．２ｍｇ、６．１％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１４８６（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．５３分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
化合物ＰＰ２２５９の合成
　ＰＰ２２５９の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000438
　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＭｅＮＥｔ）を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２２５９－ａを得た。得られた化合物をトルエン（１ｍＬ）で２回共沸した。トルエン共沸した化合物ＰＰ２２５９－ａ（１１．２ｍｇ、６．８３μｍｏｌ）に対し、９－ＢＢＮのＴＨＦ溶液（０．１Ｍ、１３７μＬ、１３７μｍｏｌ、２当量）を加え、窒素雰囲気下１時間攪拌した。得られた反応溶液をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、水（４μＬ、２２２μｍｏｌ、３０当量）、［１，１'－ビス（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム　（２．３ｍｇ、３．５μｍｏｌ、０．５当量）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１３μＬ、１１０μｍｏｌ、１５当量）を加えて、窒素雰囲気下６０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、２％Ｎ－アセチルシステイン水溶液（２００μＬ）を加え、１時間攪拌した後、反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、ＰＰ２２５９（４．２ｍｇ、７．９％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５１４（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６２分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
化合物ＰＰ２２６０の合成
　ＰＰ２２６０の合成は以下のスキームに従って行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000439
　化合物ａａ４４０－ｒｅｓｉｎ（Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＭｅＡｓｐ（Ｏ－Ｔｒｔ（２－Ｃｌ）ｒｅｓｉｎ）－ＭｅＮＥｔ）を原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、化合物ＰＰ２２６０－ａを得た。得られた化合物をトルエン（１ｍＬ）で２回共沸した。トルエン共沸した化合物ＰＰ２２６０－ａ（１１．８ｍｇ、７．１４μｍｏｌ）に対し、９－ＢＢＮのＴＨＦ溶液（０．１Ｍ、１４３μＬ、１４３μｍｏｌ、２当量）を加え、窒素雰囲気下１時間攪拌した。得られた反応溶液をＴＨＦ（５００μＬ）で希釈し、水（４μＬ、２２２μｍｏｌ、３０当量）、ｃａｔａＣＸｉｕｍ　Ｐｄ　Ｇ４　（ＣＡＳ番号２２３０７８８－６７－５、２．７ｍｇ、３．６μｍｏｌ、０．５当量）、２－ｔｅｒｔ－ブチル－１，１，３，３－テトラメチルグアニジン（１３μＬ、１１０μｍｏｌ、１５当量）を加えて、窒素雰囲気下６０℃にて１時間撹拌した。室温に冷却後、１０％ジチオトレイトール水溶液（２００μＬ）を加え、１時間攪拌した後、反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水）で精製し、ＰＰ２２６０（４．１ｍｇ、７．６％）を得た。
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５２８（Ｍ＋Ｈ）＋
　保持時間：０．６７分（分析条件ＳＱＤＦＡ５０）
　化合物ａａ３５９－ｒｅｓｉｎ、ａａ３６０－ｒｅｓｉｎ、ａａ３６２－ｒｅｓｉｎ、ａａ３７４－ｒｅｓｉｎ、ａａ４２９－ｒｅｓｉｎ、ａａ４４０－ｒｅｓｉｎのいずれかを原料とし、本実施例で記載した基本となるペプチド合成法によるペプチド合成を行い、中間体となる環状ペプチドを得た。得られた中間体ペプチドを用いて、化合物ＰＰ２２５９の合成と同様の手法にてＭｅＡｌｇｌｙ、ＭｅＡｈｘｅ（２）、ＭｅＡｈｐｅ（２）、ＭｅＡｏｃｔｅ（２）、ＭｅＡｎｏｎｅ（２）のいずれかの側鎖部位とＢｕｔｅｎｙｌＰｈｅ（４－Ｉ）のヨージド部位を反応させ表３５－１に示す化合物を製造した。精製は逆相ＨＰＬＣ精製（メタノール／５０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液または０．１％－ギ酸入りアセトニトリル／０．１％－ギ酸入り蒸留水、必要に応じてその双方）にて実施した。目的物、終了と収率は表３５－２に記載した。ＬＣ／ＭＳデータは表３６に記載した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000440
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000441
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000442
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000443
１－６－９．主鎖構造にチオエーテル基を持つ環状ペプチドの合成
化合物ＰＰ３１０８、および化合物ＰＰ３１０９の合成
　化合物ＰＰ３１０８、および化合物ＰＰ３１０９の合成は、原料として化合物ａａ４３９－ｒｅｓｉｎ（０．３３６ｍｍｏｌ／ｇ、１００ｍｇ）を用い、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ（ｃＰｅｎｔ）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ｃＬｅｕ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｐｒｏ－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－Ｈｐｈ（４－ＣＦ３－３５－Ｆ２）－ＯＨ、Ｆｍｏｃ－ＭｅＧｌｙ－ＯＨ、ｔｐ００５、ｔｐ００６、Ｆｍｏｃ－Ｉｌｅ－ＯＨおよびＦｍｏｃ－ＭｅＬｅｕ－ＯＨを用いた。本実施例で記載した基本となるＦｍｏｃ法によるペプチド伸長反応、伸長したペプチドのレジンからの切り出し、切り出したペプチドの環化（環化試薬として（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）を使用）、および環状ペプチドの精製を行い、目的とする化合物ＰＰ３１０８（４．９ｍｇ、９．８％）、および化合物ＰＰ３１０９（５．６ｍｇ、１１％）を得た。
化合物ＰＰ３１０８
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000444
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５３４．２（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：５．９８９分（分析条件ＳＳＣ－ＦＡ－０２）
化合物ＰＰ３１０９
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000445
　ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ＝１５４８．０（Ｍ－Ｈ）－
　保持時間：６．０８３分（分析条件ＳＳＣ－ＦＡ－０２）
　表３６中の測定条件において、FAはSSC-FA-02/03を表し、AAはSSC-AA-02/03を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000446
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000447
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000448
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000449
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000450
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000451
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000453
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000454
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000455
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000456
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000457
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000458
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000459
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000460
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000461
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000462
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000463
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000464
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000465
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000466
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000467
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000468
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000469
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000470
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000471
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実施例２　薬理学的試験
表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）によるＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＨＲＡＳに対する化合物の結合評価
　ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳに対する化合物の結合親和性を解析するため、表面プラズモン共鳴法を用いた。装置としてＢｉａｃｏｒｅ　８Ｋ、８Ｋ＋またはＴ２００（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を用い、ランニングバッファーには１ｍＭ　ＤＴＴ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．０１％　Ｔｗｅｅｎ２０、１０μＭ　ＧＤＰ及び４％　ＤＭＳＯを含むＨＢＳ（１０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ－ＮａＯＨ、１５０ｍＭ　ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）が用いられた。各化合物溶液の希釈系列はまず、ＤＭＳＯを溶媒として終濃度の１００倍濃い化合物溶液の希釈系列が作製され、その後希釈用バッファー（１ｍＭ　ＤＴＴ、１０ｍＭ　ＭｇＣｌ２、０．０１％　Ｔｗｅｅｎ２０、１０μＭ　ＧＤＰ、３．０３%　ＤＭＳＯを含むＨＢＳ）にて１００倍希釈されることで調製された。
　Ｂｉｏｔｉｎ化されたＡｖｉタグ融合ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳタンパク質は大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）株にて発現され、細胞破砕後、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ　Ｍｕｔｅｉｎ　ＭａｔｒｉｘおよびＳｕｐｅｒｄｅｘ７５を用いて精製された。精製後ＧＤＰがローディングされたＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳタンパク質は、１００－３００ＲＵ程度の固定化量で、Ｂｉｏｔｉｎ　ＣＡＰｔｕｒｅ ＲｅａｇｅｎｔにてコートされたＳｅｎｓｏｒ　Ｃｈｉｐ　ＣＡＰ（Ｃｙｔｉｖａ）の表面に固定化された。各化合物の結合評価はＳｉｎｇｌｅ　Ｃｙｃｌｅ　Ｋｉｎｅｔｉｃｓ法で行われ、ＲＡＳタンパク質非固定化表面および固定化表面に、ランニングバッファーまたは化合物溶液を添加し、結合レスポンスを得た。流速は１００μＬ／ｍｉｎとし、化合物添加サイクルにおいては異なる濃度の化合物溶液が低濃度から断続的に７５秒ずつ添加された。解離相は３５００秒観測された。ブランクサイクルでは化合物溶液ではなくランニングバッファーが断続的に添加された。サイクル毎にＢｉｏｔｉｎ　ＣＡＰｔｕｒｅ　ＲｅａｇｅｎｔおよびＲＡＳタンパク質は固定化され、各サイクル終了時にはＢｉｏｔｉｎ ＣＡＰｔｕｒｅ Ｋｉｔ（Ｃｙｔｉｖａ）付属のＲｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎによってセンサーチップが再生された。測定は３０℃で行われた。
　得られたセンサーグラムはＢｉａｃｏｒｅ　Ｉｎｓｉｇｈｔ　Ｅｖａｌｕｔｉｏｎ　ＳｏｆｔｗａｒｅまたはＴ２００　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　Ｓｏｆｔｗａｒｅにて、１：１結合モデルに基づくカーブフィッティングを行い、各化合物のＫＲＡＳ、ＮＲＡＳおよびＨＲＡＳに対する解離定数ＫＤが決定された。各被実験化合物のＫＲＡＳ野生型タンパクのＧＤＰ型に対するＫＤ値と、ＫＲＡＳのＫＤ値に対するＮＲＡＳ野生型タンパクおよびＨＲＡＳ野生型タンパクのＧＤＰ型に対するＫＤ値の比は表３７に示す。ＫＤの比は０．１以上３未満のものをＣ、３以上１０未満のものをＢ、１０以上２０未満のものをＡ、２０以上のものをＡＡと記した。またＮＲＡＳもしくはＨＲＡＳのＫＤ値を得られなかったものについては空欄とした。
ＮＣＩ－Ｈ４４１細胞増殖阻害活性の測定
　被験化合物は、液体分注機Ｅｃｈｏ（ＬＡＢＣＹＴＥ）を用いて４０ｎＬの系列希釈されたジメチルスルホキシド溶液としてＵ底３８４穴プレートに分注した。ヒト肺がん株ＮＣＩ－Ｈ４４１（ＡＴＣＣ）は、ＲＰＭＩ－１６４０培地（シグマ）に１０％牛胎児血清（シグマ）および２．５ｇ／Ｌ　Ｄ－（＋）－ｇｌｕｃｏｓｅ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ，１０ｍｍｏｌ／Ｌ　ＨＥＰＥＳ，１ｍｍｏｌ／Ｌ　ｓｏｄｉｕｍ　ｐｙｒｕｖａｔｅを添加した培地で、２５０細胞／４０μＬとなるよう細胞懸濁液を調製した。この細胞懸濁液を被験化合物添加済みプレートに１ウェルあたり４０μＬ分注し、３７℃、５％炭酸ガスインキュベーターにて培養した。４日後、２０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）（プロメガ）を各ウェルに添加し、蛍光を測定した。被験化合物無添加の対照に対する被験化合物添加時の増殖阻害率より、被験化合物の細胞増殖阻害活性を５０％増殖阻害濃度（ＩＣ５０値）として算出した。 各被実験化合物のＩＣ５０値は表３７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000479
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000480
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000481
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000503
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000504
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000507
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000508
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000509
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000510
環状化合物の構造一覧
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000511
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000512
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000529
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000533
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000554
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000557
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000559
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000560
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000561
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000562
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000584
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000642
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000644
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000645
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000646
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000650
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000676
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000684
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000685
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000686
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I000720
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000721
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000722
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000723
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000724
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000725
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000726
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000727
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000728
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000729
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000730
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000731
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000732
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000733
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000734
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000735
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000736
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000737
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000738
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000739
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000740
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000741
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000742
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000743
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000744
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000745
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000746
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000747
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000748
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000749
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000750
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000751
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000752
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000753
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000754
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000755
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000756
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000757
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000758
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000759
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000760
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000761
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000762
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000763
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000764
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000765
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000766
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000767
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000768
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000769
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000770
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000771
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000772
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000773
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000774
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000775
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000776
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000777
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000778
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000779
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000780
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000781
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000782
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000783
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000784
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000785
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000786
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000787
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000788
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000789
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000790
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000791
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000792
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000793
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000794
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000795
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000796
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000797
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000798
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000799
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000800
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000801
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000802
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000803
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000804
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000805
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000806
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000807
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000808
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000809
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000810
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000811
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000812
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000813
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000814
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000815
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000816
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000817
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000818
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000819
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000820
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000821
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000822
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000823
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000824
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000825
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000826
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000827
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000828
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000829
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000830
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000831
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000832
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000833
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000834
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000835
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000836
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000837
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000838
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000839
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000840
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000841
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000842
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000843
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000844
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000845
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000846
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000847
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000848
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000849
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000850
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000851
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000852
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000853
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000854
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000855
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000856
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000857
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000858
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000859
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000860
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000861
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000862
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000863
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000864
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000865
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000866
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000867
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000868
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000869
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000870
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000871
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000872
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000873
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000874
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000875
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000876
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000877
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000878
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000879
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000880
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000881
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000882
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000883
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000884
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000885
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000886
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000887
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000888
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000889
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000890
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000891
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000892
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000893
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000894
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000895
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000896
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000897
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000898
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000899
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000900
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000901
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000902
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000903
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000904
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000905
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000906
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000907
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000908
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000909
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000910
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000911
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000912
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000913
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000914
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000915
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000916
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000917
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000918
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000919
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000920
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000921
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000922
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000923
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000924
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000925
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000926
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000927
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000928
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000929
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000930
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000931
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000932
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000933
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000934
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000935
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000936
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000937
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000938
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000939
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000940
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000941
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000942
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000943
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000944
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000945
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000946
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000947
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000948
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000949
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000950
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000951
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000952
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000953
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000954
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000955
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000956
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000957
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000958
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000959
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000960
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000961
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000962
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000963
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000964
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000965
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000966
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000967
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000968
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000969
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000970
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000971
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000972
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000973
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000974
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000975
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000976
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000977
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000978
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000979
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000980
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000981
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000982
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000983
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000984
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000985
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000986
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000987
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000988
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000989
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000990
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000991
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000992
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000993
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000994
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000995
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000996
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000997
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000998
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000999
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001000
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001001
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001002
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001003
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001004
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001005
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001006
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001007
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001008
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001009
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001010
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001011
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001012
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I001014
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001015
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001016
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001017
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001018
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001019
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001020
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001021
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001022
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001023
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001024
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I001028
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001029
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001030
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I001032
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001033
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I001037
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001038
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I001040
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001041
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001042
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I001044
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001045
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001046
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001047
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001048
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001049
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001050
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001051
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001052
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001053
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001054
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001055
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001056
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001057
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001058
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001059
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001060
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001061
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001062
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001063
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001064
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001065
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001066
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001067
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001068
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001069
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001070
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001071
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001072
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001073
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001074
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001075
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001076
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001077
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I001080
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001081
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001082
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001083
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001084
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001085
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I001087
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I001092
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I001094
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I001105
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001106
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001107
Figure JPOXMLDOC01-appb-I001108
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Figure JPOXMLDOC01-appb-I001180
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実施例３　KRASと環状化合物との複合体のX線結晶構造解析
ヒトKRAS 野生型タンパク質の作製
　ヒトKRAS Isoform 2B（UniprotKB identifier: P01116-2）アミノ酸配列のN末端に、HATタグ（KDHLIHNVHKEEHAHAH）、リンカー配列、およびトロンビン認識配列（LVPRGS）を付加したコンストラクト（以下HAT_Linker_Thrombin_Linker_hKRASという。塩基配列は配列番号１、アミノ酸配列は配列番号２に示される。）が設計された。
　合成されたHAT_Linker_Thrombin_Linker_hKRAS遺伝子は、pETBlue（登録商標）-1ベクター（Novagen）へサブクローニングされ、大腸菌株Tuner（登録商標）（DE3）pLacI （Novagen）に形質転換された。形質転換された大腸菌は、100 μｇ/mLのアンピシリンを含むLB培地で、OD600 = 0.6に達するまで37 ℃で振盪培養された。続いて、終濃度0.1 mM のisopropyl β-D-1-thiogalactopyranosideを添加して30℃で24時間振盪培養することで、HAT_Linker_Thrombin_Linker_hKRASの発現が誘導された。遠心分離された菌体は、extraction buffer （50 mM Tris hydrochloride（Tris-HCl） pH 8.0、150 mM sodium chloride （NaCl）、 1% (w/v) CHAPS、5% (v/v) Glycerol、およびcOmplete （登録商標）EDTA-Free Protease Inhibitor Cocktail （Roche）） で懸濁された後、湿菌体重量1gあたり0.75 mgのリゾチームが添加され、室温で20分間インキュベートされた。超音波破砕法により菌体が破砕された後、終濃度2 mM magnesium chloride（MgCl2）とbenzonaseが添加され、室温で20分間静置された。
　続いて、遠心分離された上清は、50 mM Tris-HCl, pH8.0、400 mM NaCl、1% (w/v) CHAPS、5 % (v/v) Glycerol、および1 mM dithiothreitol （DTT）からなる溶媒で平衡化された HisTrap excel (GE healthcare) 5mL を吸着させた。この吸着した状態でトロンビンを添加し、タグ配列を消化することで、タグ切断されたヒトKRAS野生型タンパク質（以下Linker_hKRASともいう。配列番号３）を溶出させた。最後に、20 mM HEPES, pH8.0 、100 mM NaCl、1 mM DTTおよび5 mM MgCl2からなる溶媒で平衡化したHiLoad （登録商標）26/600 Superdex （登録商標）75 pg（GE Healthcare） を用いてゲル濾過クロマトグラフィー（以下、サイズ排除クロマトグラフィー、SECともいう。）精製が行われた。これらの精製の結果、Linker_hKRAS単量体画分が高純度で得られた。また、上記のアフィニティークロマトグラフィー精製およびSEC精製には、AKTA（登録商標）が用いられた。
Linker_hKRASと環状化合物PP0463複合体のX線結晶構造解析
　結晶化用の複合体サンプルの調製には、実施例１の手法で調製された8.1 mg/mLのLinker_hKRASと、10 mM の環状化合物PP0463の100% Dimethyl sulfoxide （DMSO）溶液ストックが用いられた。まず、8.1 mg/mLのLinker_hKRAS を20 mM HEPES, pH7.1、100 mM NaCl、1mM DTTおよび5 mM MgCl2からなる溶媒で1.0mg/mLに希釈された。そして10 mM の環状化合物PP0463が同溶媒で1 mMに希釈され、そこへ1.0mg/mLに希釈されたLinker_hKRASが、5.5 : 1のモル濃度比で添加された。室温で1時間静置後、析出した環状化合物PP0463を除去するために、遠心後の上清が0.2 um フィルターに通された。
　調製されたLinker_hKRASと環状化合物PP0463の複合体は、限外濾過膜を用いて約26 mg/mLまで濃縮され、21℃でのシッティングドロップ蒸気拡散法により結晶化された。市販のスクリーニングキットSG1（登録商標）Screen HT-96（Molecular Dimensions）のC2条件1.4 M di-Sodium malonateで得られた結晶の一つが、リザーバー溶液に終濃度25% (v/v) のethylene glycolを添加した溶液に短時間浸けられ、液体窒素中で凍結された。
　回折イメージは、放射光施設SPring-8のビームラインBL45XUにて、温度100K、波長1.00Åで収集され、AutoPROC（Global Phasing Ltd.）プログラムによる処理により、分解能1.638ÅまでのX線回折強度データが得られた。データ収集の統計値が表３９に示される。
　得られたX線回折強度データを用いて、Phaser（J. Appl. Cryst. 40: 658-674 (2007) ）プログラムによる分子置換が実施され、初期構造が決定された。その後、Phenix （Acta Cryst. (2019). D75, 861-877）、Coot（Acta Cryst. D66: 486-501 (2010) ）、ARP/wARP(Lamzin VS et al.,2012) およびRefmac5（Acta Cryst. D67: 355-467 (2011) ）プログラムを用いたモデル構築と精密化が繰り返され、最終的な精密化座標が得られた。分解能は1.63Åとなった。精密化の統計値が表３９に示される。全体構造が図１に示される。図２にヒトKRAS 野生型タンパク質におけるHis95と環状化合物（PP0463）の相互作用部位の拡大図を示した。Core 4の側鎖とCore 5の窒素原子との間において形成された環構造における2つの炭素原子がKRASのHis95のイミダゾール構造の近傍（約4.0Å）に位置し、相互作用していることが示唆された。図１および図２はDiscovery Studio 2020 Client を用いて作成された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T001222
Linker_hKRASと環状化合物PP0316の複合体のX線結晶構造解析
　結晶化用の複合体サンプルの調製には、実施例１の手法で調製された8.1 mg/mLのLinker_hKRASと、10 mM の環状化合物PP0316の100% DMSO溶液ストックが用いられた。まず、8.1 mg/mLのLinker_hKRAS を20 mM HEPES, pH7.1 、100 mM NaCl、1mM DTTおよび5 mM MgCl2からなる溶媒で1.0mg/mLに希釈された。そして10 mM の環状化合物PP0316が同溶媒で1 mMに希釈され、そこへ1.0mg/mLに希釈されたLinker_hKRASが、5.7 : 1のモル濃度比で添加された。室温で1時間静置後、析出した環状化合物PP0316を除去するために、遠心後の上清が0.2 um フィルターに通された。
　調製されたLinker_hKRASと環状化合物PP0316の複合体は、限外濾過膜を用いて27.2mg/mLまで濃縮され、21℃でのシッティングドロップ蒸気拡散法により結晶化された。市販のスクリーニングキット SG1（登録商標）HT-96 Eco Screen（Molecular Dimensions）のE5条件（3.5M Sodium Formate）で得られた結晶の一つが、リザーバー溶液に短時間浸けられ、液体窒素中で凍結された。
　回折イメージは、放射光施設Photon FactoryのビームラインBL17Aにて、温度95K、波長0.98 Åで収集され、AutoPROC（Global Phasing Ltd.）プログラムによる処理により、分解能2.322ÅまでのX線回折強度データが得られた。データ収集の統計値が表４０に示される。
　得られたX線回折強度データを用いて、Phaser（J. Appl. Cryst. 40: 658-674 (2007) ）プログラムによる分子置換が実施され、初期構造が決定された。その後、Phenix （Acta Cryst. (2019). D75, 861-877）、Coot（Acta Cryst. D66: 486-501 (2010) ）、ARP/wARP(Lamzin VS et al.,2012)およびRefmac5（Acta Cryst. D67: 355-467 (2011) ）プログラムを用いたモデル構築と精密化が繰り返され、最終的な精密化座標が得られた。分解能は2.32Åとなった。精密化の統計値が表４０に示される。全体構造が図３に示される。図４にヒトKRAS 野生型タンパク質におけるHis95と環状化合物（PP0316）の相互作用部位の拡大図を示した。Core 4の側鎖とCore 5の窒素原子との間において形成された環構造における2つの炭素原子がKRASのHis95のイミダゾール構造の近傍（約3.8～4.1Å）に位置し、相互作用していることが示唆された。図３および図４はDiscovery Studio 2020 Client を用いて作成された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T001223
Linker_hKRASと環状化合物PP0476の複合体のX線結晶構造解析
　結晶化用の複合体サンプルの調製には、実施例１の手法で調製された8.1 mg/mLのLinker_hKRASと、10 mM の環状化合物PP0476の100% DMSO溶液ストックが用いられた。まず、8.1 mg/mLのLinker_hKRAS を20 mM HEPES, pH7.1 、100 mM NaCl、1mM DTTおよび5 mM MgCl2からなる溶媒で1.0mg/mLに希釈された。そして10 mM の環状化合物PP0476が同溶媒で1 mMに希釈され、そこへ1.0mg/mLに希釈されたLinker_hKRASが、5.7 : 1のモル濃度比で添加された。室温で1時間静置後、析出した環状化合物PP0476を除去するために、遠心後の上清が0.2 um フィルターに通された。
　調製されたLinker_hKRASと環状化合物PP0476の複合体は、限外濾過膜を用いて29.5 mg/mLまで濃縮され、21℃でのシッティングドロップ蒸気拡散法により結晶化された。市販のスクリーニングキット SG1（登録商標）HT-96 Eco Screen（Molecular Dimensions）のF5の条件[0.2 M Ammonium sulfate、0.1 M 2,2-Bis(hydroxymethyl)-2,2',2"-nitrilotriethanol (pH 6.5)、25.0 %(w/v） Polyethylene glycol 3,350)で得られた結晶の一つが、リザーバーに終濃度20%(v/v)にTri-ethylene glycolを添加した溶液に短時間浸けられ、液体窒素中で凍結された。
　回折イメージは、放射光施設Swiss light sourceのビームラインX10SAにて、温度100K、波長1.00Åで収集され、AutoPROC（Global Phasing Ltd.）プログラムによる処理により、分解能1.58ÅまでのX線回折強度データが得られた。データ収集の統計値が表４１に示される。
　得られたX線回折強度データを用いて、Phaser（J. Appl. Cryst. 40: 658-674 (2007) ）プログラムによる分子置換が実施され、初期構造が決定された。その後、Phenix （Acta Cryst. (2019). D75, 861-877）、Coot（Acta Cryst. D66: 486-501 (2010) ）、ARP/wARP (Lamzin VS et al.,2012) およびRefmac5（Acta Cryst. D67: 355-467 (2011) ）を用いたモデル構築と精密化が繰り返され、最終的な精密化座標が得られた。分解能は1.58Åとなった。精密化の統計値が表４１に示される。全体構造が図５に示される。図６にヒトKRAS 野生型タンパク質におけるHis95と環状化合物（PP0476）の相互作用部位の拡大図を示した。Core 4の側鎖とCore 5の窒素原子との間において形成された環構造における2つの炭素原子がKRASのHis95のイミダゾール構造の近傍（約3.7Å）に位置し、相互作用していることが示唆された。図５および図６はDiscovery Studio 2020 Client を用いて作成された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T001224
　本発明により、KRASを選択的に阻害する環状化合物およびオリゴペプチド化合物が提供される。また、本発明により環状化合物の製造原料として有用なオリゴペプチド化合物およびアミノ酸が提供される。

Claims (18)

  1. 　下記式（１）で表される環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    式中、
    　Ｌ１は、単結合であるか、または－ＣＨＭ１－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、もしくは－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－であり、ここでｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２であり、
    　Ｒ１は、以下の(a1)～(a6)のいずれかであり、
    　(a1) Ｒ１は、水素、Ｃ１～Ｃ７アルキル、Ｃ２～Ｃ７アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(a2) Ｒ１は、Ｐ１、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＰ１が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；
    　(a3) Ｒ１は、Ｑ１、並びにＲ１およびＱ１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
    　(a4) Ｒ１は、Ｍ１、Ｒ１が結合している炭素原子、およびＭ１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する；
    　(a5) Ｒ１は、Ｒ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＡ－、－ＮＲＡ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＡは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；または
    　(a6) Ｒ１は、Ｒ９と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＢ－、－ＮＲＢ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＢは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    　Ｒ１およびＰ１が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ１およびＱ１が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ
    　Ｒ１およびＭ１が３～８員脂環式環を形成する場合を除き、Ｍ１は水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ２は、以下の(b1)～(b4)のいずれかであり、
    　(b1) Ｒ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または４～７員ヘテロシクリルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(b2) Ｒ２は、Ｐ２、Ｒ２が結合している炭素原子、およびＰ２が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；
    　(b3) Ｒ２は、Ｑ２、並びにＲ２およびＱ２が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(b4) Ｒ２は、Ｒ１１と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＣ－、－ＮＲＣ－ＣＯ－、－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－ＮＲＣ－、－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－ＮＲＣ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＣは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    　Ｒ２およびＰ２が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ２およびＱ２が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ３は、以下の(c1)～(c3)のいずれかであり、
    　(c1) Ｒ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、その各々は、ヒドロキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(c2) Ｒ３は、Ｐ３、Ｒ３が結合している炭素原子、およびＰ３が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、およびＣ１～Ｃ６アルコキシからなる群より選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく；または
    　(c3) Ｒ３は、Ｑ３、並びにＲ３およびＱ３が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
    　Ｒ３およびＰ３が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ１～Ｃ６アミノアルキル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノであり、該４～８員環状アミノは１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ３およびＱ３が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ３は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ４は、以下の(d1)～(d4)のいずれかであり、
    　(d1) Ｒ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６カルボキシアルキルであり、その各々は、１つまたは複数のヒドロキシによって置換されていてもよく；
    　(d2) Ｒ４は、Ｐ４、Ｒ４が結合している炭素原子、およびＰ４が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい；
    　(d3) Ｒ４は、Ｑ４、並びにＲ４およびＱ４が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(d4) Ｒ４は、Ｐ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、３～７員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＤ－、－ＮＲＤ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＤは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    　Ｐ４は、Ｒ４およびＰ４が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、以下の(e1)～(e2)のいずれかであり、
    　(e1) Ｐ４は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、またはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；または
    　(e2) Ｐ４は、Ｐ５と一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＥ－、－ＮＲＥ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＥは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    　Ｒ４およびＱ４が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ５は、Ｒ１およびＲ５が二価の基を形成する場合を除き、以下の(f1)～(f4)のいずれかであり、
    　(f1) Ｒ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；あるいは
    　(f2) Ｒ５は、Ｒ８と一緒になってＣ４～Ｃ８アルキレンを形成する；
    　(f3) Ｒ５は、Ｐ５、Ｒ５が結合している炭素原子、およびＰ５が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(f4) Ｒ５は、Ｑ５、並びにＲ５およびＱ５が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
    　Ｒ５およびＰ５が４～７員飽和複素環を形成する場合、Ｒ４およびＰ５が二価の基を形成する場合、並びにＰ４およびＰ５が二価の基を形成する場合を除き、Ｐ５は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびアミノからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ５およびＱ５が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ５は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ６は、以下の(g1)～(g3)のいずれかであり、
    　(g1) Ｒ６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである；
    　(g2) Ｒ６は、Ｐ６、Ｒ６が結合している炭素原子、およびＰ６が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(g3) Ｒ６は、Ｑ６、並びにＲ６およびＱ６が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
    　Ｒ６およびＰ６が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ６は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ６およびＱ６が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ７は、以下の(h1)～(h6)のいずれかであり、
    　(h1) Ｒ７は、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、ＳＦ５、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(h2) Ｒ７は、Ｐ７、Ｒ７が結合している炭素原子、およびＰ７が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(h3) Ｒ７は、Ｑ７、並びにＲ７およびＱ７が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
    　Ｒ７およびＰ７が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ７およびＱ７が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ８は、Ｒ５およびＲ８がＣ４～Ｃ８アルキレンを形成する場合を除き、以下の(i1)～(i3)のいずれかであり、
    　(i1) Ｒ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノであり、その各々は、ハロゲンで置換されていてもよい）、４～７員ヘテロシクロアルキリデン、保護４～７員ヘテロシクロアルキリデン、４～７員ヘテロシクリル、および保護４～７員ヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(i2) Ｒ８は、Ｐ８、Ｒ８が結合している炭素原子、およびＰ８が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は飽和炭素環または芳香環と縮合していてもよく、該４～７員飽和複素環は、１つまたは複数のハロゲン、オキソ、１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、４～８員環状アミノ（該環状アミノは１つまたは複数のハロゲンによって置換されていてもよい）、またはＯＳ８によって置換されていてもよく、Ｓ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、４～７員ヘテロシクリル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル（該アラルキルは、１つまたは複数のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、またはＣ１～Ｃ６ハロアルコキシによって置換されていてもよい）、５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルである；または
    　(i3) Ｒ８は、およびＱ８は、並びにＲ８およびＱ８が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
    　Ｒ８およびＰ８が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ８は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、４～７員ヘテロシクリルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、５～１０員ヘテロアリール、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ８およびＱ８が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ９は、Ｒ１およびＲ９が二価の基を形成する場合を除き、以下の(j1)～(j3)のいずれかであり、
    　(j1) Ｒ９は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(j2) Ｒ９は、Ｐ９、Ｒ９が結合している炭素原子、およびＰ９が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(j3) Ｒ９は、Ｑ９、並びにＲ９およびＱ９が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成し、その各々は、１つまたは複数のハロゲン、または１つまたは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい；
    　Ｒ９およびＰ９が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ９およびＱ９が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ９は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ１０は、以下の(k1)～(k3)のいずれかであり、
    　(k1) Ｒ１０は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(k2) Ｒ１０は、Ｐ１０、Ｒ１０が結合している炭素原子、およびＰ１０が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(k3) Ｒ１０は、Ｑ１０、並びにＲ１０およびＱ１０これらが結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；
    　Ｒ１０およびＰ１０が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ１０は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ１０およびＱ１０が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ１０は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、かつ
    　Ｌ１１は、単結合であるか、または－ＣＨＭ１１－、－（ＣＨ２）ｎＳ（ＣＨ２）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍ－、もしくは－（ＣＨ２）ｎＳ（Ｏ）２（ＣＨ２）ｍ－であり、ここでｎおよびｍはそれぞれ独立して１または２であり、
    　Ｒ１１は、Ｒ２およびＲ１１が二価の基を形成する場合を除き、以下の(l1)～(l5)のいずれかであり、
    　(l1) Ｒ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアミノ、または４～８員環状アミノである）、またはＣ３～Ｃ８シクロアルキルであり、その各々は、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、４～７員ヘテロシクリル、アミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）およびＣ１～Ｃ６アルキルスルホニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい；
    　(l2) Ｒ１１は１～４のアミノ酸残基を含むペプチド鎖である；
    　(l3) Ｒ１１は、Ｐ１１、Ｒ１１が結合している炭素原子、およびＰ１１が結合している窒素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する；
    　(l4) Ｒ１１は、Ｑ１１、並びにＲ１１およびＱ１１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する；または
    　(l5) Ｒ１１は、Ｍ１１、Ｒ１１が結合している炭素原子、およびＭ１１が結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する；
    　Ｒ１１およびＰ１１が４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｐ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ７～Ｃ１４アラルキルであり、該Ｃ１～Ｃ６アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびアミノカルボニル（該アミノは、－ＮＨ２、モノＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノ、または４～８員環状アミノである）からなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｒ１１およびＱ１１が３～８員脂環式環または４～７員飽和複素環を形成する場合を除き、Ｑ１１は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ１１およびＭ１１が３～８員脂環式環を形成する場合を除き、Ｍ１１は水素であり、
    　Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも３つは水素でない。
  2. 　(a) Ｒ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－＃、＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＣＯ－ＮＲＤ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＮＲＤ－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、または＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－３～７員ヘテロシクリレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃であり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＤは、水素またはメチルであり、
    　＊は、Ｒ４が結合している炭素原子との結合点を意味し、
    　＃は、Ｐ５が結合している窒素原子との結合点を意味する、
    または
    　(b) Ｐ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、Ｃ３～Ｃ８アルキレンまたはＣ３～Ｃ８アルケニレンであり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい、
    または
    　(c) Ｐ５が、Ｃ３～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、またはＣ１～Ｃ６アミノアルキルである、
    請求項１に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  3. 　Ｒ４とＰ５が一緒になって二価の基を形成し、式（１）で表される環状化合物中の部分構造 ＊－ＣＲ４Ｑ４－ＣＯ－ＮＰ５－＊が下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    で表され、式中：
    　Ｙ１１は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
    　Ｙ１２は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
    　Ｙ１３は、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであるか、または
    　Ｙ１３は、Ｙ１５と一緒になってＣ３～Ｃ８アルキレンまたは－Ｏ－を形成し、
    　Ｙ１４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｙ１５は、Ｙ１３およびＹ１５がＣ３～Ｃ８アルキレンまたは－Ｏ－を形成する場合を除き、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロゲンであり、
    　Ｙ１６は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｙ１７は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｙ１８は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　ＲＤは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　ｎは、０、１、または２であり、
    　ｍは、０、１、または２であり、
    　＊は、隣接する原子との結合点を意味する、
    請求項１または２に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  4. 　Ｒ１とＲ５が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ２～Ｃ８アルケニレン－Ｏ－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、または＊－Ｃ２～Ｃ８アルケニレン－Ｃ６～Ｃ１０アリーレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃であり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく
    　＊は、Ｒ１が結合している炭素原子との結合点を意味し、
    　＃は、Ｒ５が結合している炭素原子との結合点を意味する、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  5. 　Ｒ１とＲ９が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－＃、＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－＃、または＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ１～Ｃ８アルキレン－＃であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキル、および４～１０員スピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　＊は、Ｒ１が結合している炭素原子との結合点を意味し、
    　＃は、Ｒ９が結合している炭素原子との結合点を意味する、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  6. 　Ｒ２とＲ１１が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－ＮＲＣ－＃、または＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－ＮＲＣ－＃であり、その各々は、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキル、および４～１０員スピロヘテロシクリルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＣは、水素またはメチルであり、
    　＊は、Ｒ２が結合している炭素原子との結合点を意味し、
    　＃は、Ｒ１１が結合している炭素原子との結合点を意味する、
    請求項１～５のいずれか一項に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  7. 　Ｌ１が、単結合、－ＣＨ２－、もしくは－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－である、ならびに／または
    　Ｒ１がＲ５と一緒になって二価の基を形成する場合を除き、およびＲ１がＲ９と一緒になって二価の基を形成する場合を除き、Ｒ１が、ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニルによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ７アルキル；Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル；Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル；Ｃ２～Ｃ７アルケニル；Ｃ２～Ｃ６アルキニル；１つもしくは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６アルキルチオＣ１～Ｃ６アルキル；１つもしくは複数のハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはシアノによって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル；もしくはＣ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキルである、ならびに／または
    　Ｒ１およびＰ１が、Ｐ１が結合している窒素原子およびＲ１が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する、ならびに／または
    　Ｐ１が、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルである、ならびに／または
    　Ｑ１が、水素もしくはメチルである、ならびに／または
    　Ｒ２がＲ１１と一緒になって二価の基を形成する場合を除き、Ｒ２が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、１つもしくは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、もしくは４～７員ヘテロシクリルである、ならびに／または
    　Ｐ２が、水素である、ならびに／または
    　Ｑ２が、水素である、ならびに／または
    　Ｒ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ７～Ｃ１４アラルキルである、ならびに／または
    　Ｒ３およびＰ３が、Ｐ３が結合している窒素原子およびＲ３が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は、１つもしくは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシによって置換されていてもよい、ならびに／または
    　Ｒ３およびＱ３が、これらが結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環を形成する、ならびに／または
    　Ｐ３が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６シアノアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルである、ならびに／または
    　Ｑ３が、水素、もしくはメチルである、ならびに／または
    　Ｒ４がＰ５と一緒になって二価の基を形成する場合を除き、Ｒ４が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ１～Ｃ６カルボキシアルキルである、ならびに／または
    　Ｒ４およびＰ４が、Ｐ４が結合している窒素原子およびＲ４が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は、Ｃ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい、ならびに／または
    　Ｐ４がＰ５と一緒になって二価の基を形成する場合を除き、Ｐ４が、Ｃ１～Ｃ６アルキルもしくはＣ１～Ｃ６アルケニルである、ならびに／または
    　Ｑ４が、水素である、ならびに／または
    　Ｒ５がＲ１と一緒になって二価の基を形成する場合を除き、Ｒ５が、Ｃ２～Ｃ６アルキニル；Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；１つもしくは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル；ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、およびＣ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より選択される１つもしくは複数の基によって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル；もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルである、ならびに／または
    　Ｑ５が、水素である、ならびに／または
    　Ｒ６が、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルである、ならびに／または
    　Ｒ６およびＰ６が、Ｐ６が結合している窒素原子およびＲ６が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する、ならびに／または
    　Ｐ６が、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、ならびに／または
    　Ｑ６が、水素である、ならびに／または
    　Ｒ７が、ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つもしくは複数の基によって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；もしくはハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、およびＣ３～Ｃ８シクロアルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルである、ならびに／または
    　Ｐ７が、水素である、ならびに／または
    　Ｑ７が、水素である、ならびに／または
    　Ｒ８が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルである、ならびに／または
    　Ｒ８およびＰ８が、Ｐ８が結合している窒素原子およびＲ８が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成し、該４～７員飽和複素環は３～８員飽和炭素環と縮合していてもよく、該４～７員飽和複素環は、１つもしくは複数のハロゲン；１つもしくは複数のＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル；ヒドロキシ；４～７員ヘテロシクリルオキシ；オキソ；Ｃ１～Ｃ６アルコキシ；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルコキシ；Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ；１つもしくは複数のハロゲンによって置換されていてもよい４～８員環状アミノ；Ｃ３～Ｃ８スピロシクロアルキル；もしくはＣ３～Ｃ８シクロアルコキシによって置換されていてもよい、ならびに／または
    　Ｐ８が、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルである、ならびに／または
    　Ｑ８が、水素もしくはメチルである、ならびに／または
    　Ｒ９がＲ１と一緒になって二価の基を形成する場合を除き、Ｒ９が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルケニルオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ７～Ｃ１４アラルキルである、ならびに／または
    　Ｒ９およびＱ９が、これらが結合している炭素原子と一緒になって３～８員脂環式環もしくは４～７員飽和複素環を形成し、該３～８員脂環式環もしくは４～７員飽和複素環は、１つもしくは複数のハロゲン、もしくは１つもしくは複数のＣ１～Ｃ６アルキルによって置換されていてもよい、ならびに／または
    　Ｐ９が、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルである、ならびに／または
    　Ｑ９が、水素もしくはメチルである、ならびに／または
    　Ｒ１０が、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、もしくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキルである、ならびに／または
    　Ｐ１０が、水素もしくはＣ１～Ｃ６アルキルである、ならびに／または
    　Ｑ１０が、水素もしくはメチルである、ならびに／または
    　Ｌ１１が、－ＣＨ２－、もしくは－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－である、ならびに／または
    　Ｒ１１がＲ２と一緒になって二価の基を形成する場合を除き、Ｒ１１が、Ｃ１～Ｃ６アルキル；ジＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル；Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ２～Ｃ６アルケニルアミノカルボニル；Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルキル－Ｎ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルアミノカルボニル；１つもしくは複数のＣ１～Ｃ６アルキル、もしくは４～７員ヘテロシクリルによって置換されていてもよい環状アミノカルボニル；もしくはＣ３～Ｃ８シクロアルキルである、ならびに／または
    　Ｒ１１およびＰ１１が、Ｐ１１が結合している窒素原子およびＲ１１が結合している炭素原子と一緒になって４～７員飽和複素環を形成する、ならびに／または
    　Ｐ１１が、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、もしくはＣ７～Ｃ１４アラルキルである、ならびに／または
    　Ｑ１１が、水素である、ならびに／または
    　Ｐ１～Ｐ１１の少なくとも４つ、５つ、もしくは６つが水素でない、
    請求項２～６のいずれか一項に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  8. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む、医薬組成物。
  9. 　請求項１～７のいずれか一項に記載の環状化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含む、対象におけるＫＲＡＳを選択的に阻害するための医薬組成物。
  10. 　下記式（２）で表されるオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
    式中、
    　Ａ１は、水素、アミノ基の保護基、任意のアミノ酸残基、または任意のペプチド残基であり、
    　Ａ２は、ヒドロキシ、－Ｏ－カルボキシル基の保護基、固相合成用樹脂に担持されていてもよい任意のアミノ酸残基、固相合成用樹脂に担持されていてもよい任意のペプチド残基、または固相合成用樹脂であり、
    　ここで、Ａ１およびＡ２が、アミノ酸残基、および／またはペプチド残基である場合、Ａ１およびＡ２は連結していてもよく、
    　Ｒ１２およびＰ１３は一緒になって、Ｃ１～Ｃ１０アルキレン、Ｃ２～Ｃ１０アルケニレン、Ｃ２～Ｃ１０アルキニレン、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキレン、３～７員ヘテロシクリレン、Ｃ６～Ｃ１０アリーレン、－ＣＯ－ＮＲＦ－、－ＮＲＦ－ＣＯ－、およびこれらの２つ以上の組み合わせからなる群より選択される二価の基を形成し、ここで該二価の基を構成する１つまたは複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群より独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子によって置き換えられていてもよく、該二価の基は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、該二価の基中の２つの異なる炭素原子は、Ｃ１～Ｃ６アルキレンで架橋されてもよく、ＲＦは、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｐ１２は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｑ１２は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ１３は、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ２～Ｃ６アルキニル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルキル、Ｃ６～Ｃ１０アリールオキシＣ１～Ｃ６アルキル、Ｃ７～Ｃ１４アラルコキシＣ１～Ｃ６アルキル、または５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキルであり、その各々は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、シアノ、Ｃ１～Ｃ６アルキルスルホニル、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、
    　Ｑ１３は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｒ１４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｐ１４は、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり、
    　Ｑ１４は、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。
  11. 　Ｒ１２とＰ１３が一緒になって二価の基を形成し、該二価の基が、＊－Ｃ３～Ｃ８アルキレン－＃、＊－Ｃ３～Ｃ８アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレンーＣ３～Ｃ８シクロアルキレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－Ｏ－Ｃ３～Ｃ６アルケニレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＣＯ－ＮＲＦ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－ＮＲＦ－ＣＯ－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃、または＊－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－３～７員ヘテロシクリレン－Ｃ１～Ｃ３アルキレン－＃であり、その各々は、ハロゲン、およびＣ１～Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択される１つまたは複数の基によって置換されていてもよく、ＲＦは、水素またはメチルであり、
    　＊は、Ｒ１２が結合している炭素原子との結合点を意味し、
    　＃は、Ｐ１３が結合している窒素原子との結合点を意味する、
    請求項１０に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  12. 　Ｐ１２がメチルである、ならびに／または
    　Ｑ１２が水素である、ならびに／または
    　Ｒ１３が、Ｃ２～Ｃ６アルキニル；Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシカルボニルＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル；１つもしくは複数のハロゲンによって置換されていてもよいＣ３～Ｃ８シクロアルキルＣ１～Ｃ６アルキル；ハロゲン、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、Ｃ１～Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１～Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニルオキシ、Ｃ２～Ｃ６アルケニル、Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル、およびＣ１～Ｃ６アルキルカルボニルからなる群より選択される１つもしくは複数の基によって置換されていてもよいＣ７～Ｃ１４アラルキル；５～１０員ヘテロアリールＣ１～Ｃ６アルキル；Ｃ３～Ｃ８シクロアルコキシＣ１～Ｃ６アルキル；もしくはＣ１～Ｃ６アルコキシＣ１～Ｃ６アルキルである、ならびに／または
    　Ｑ１３が水素である、ならびに／または
    　Ｒ１４が水素である、ならびに／または
    　Ｐ１４がメチルである、ならびに／または
    　Ｑ１４が水素である、
    請求項１０または１１に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  13. 　Ａ１が、Ｆｍｏｃ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ａｌｌｏｃ、トリフルオロアセチル、ペンタフルオロプロピオニル、フタロイル、トシル、２－ニトロベンゼンスルホニル、４－ニトロベンゼンスルホニル、および２，４－ジニトロベンゼンスルホニルからなる群より選択される、アミノ基の保護基である、ならびに／または
    　Ａ２が、ヒドロキシ；カルボキシル基の保護基が、メチル基、エチル基、ｔ－Ｂｕ基、ベンジル基、トリチル基、クミル基、メトキシトリチル基、２－（トリメチルシリル）エチル基、２，２，２－トリクロロエチル基、およびアリル基からなる群より選択される、－Ｏ－カルボキシル基の保護基；固相合成用樹脂に担持されたアミノ酸残基；または固相合成用樹脂に担持されたペプチド残基である、
    請求項１０～１２のいずれか一項に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  14. 　Ａ１が任意のアミノ酸残基、および／または任意のペプチド残基であり、かつＡ２が任意のアミノ酸残基、および／または任意のペプチド残基である、請求項１０～１２のいずれか一項に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  15. 　Ａ１およびＡ２が連結している、請求項１４に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  16. 　ＫＲＡＳへの高い選択性を有する、請求項１０～１５のいずれか一項に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  17. 　Ｒ１２とＰ１３が一緒になって形成する二価の基がＫＲＡＳのＨｉｓ９５と相互作用する、請求項１０～１６のいずれか一項に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
  18. 　ＫＲＡＳ阻害活性が、ＮＲＡＳ阻害活性およびＨＲＡＳ阻害活性に対して３倍以上である、請求項１０～１６のいずれか一項に記載のオリゴペプチド化合物、もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
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