WO2022235103A1 - 멜라노코르틴 수용체 작용제 화합물의 황산염의 결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents

멜라노코르틴 수용체 작용제 화합물의 황산염의 결정형 및 이의 제조방법 Download PDF

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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a crystalline form of a novel compound exhibiting excellent agonistic activity on melanocortin receptors, a method for preparing the same, and a pharmaceutical composition comprising the same.
  • Leptin protein is a hormone secreted by body fat cells (adipocytes), and its secretion increases with an increase in body fat content, and by regulating the functions of various neuropeptides generated in the hypothalamus, appetite, body fat It regulates various in vivo functions, including content and energy metabolism (Schwartz, et al., Nature 404, 661-671 (2000)).
  • the signal transduction of appetite and weight control by leptin protein is made through the regulation of many factors downstream, the most representative of which are melanocortin, AgRP (agoutirelated peptide) and neuropeptide Y (neuropeptide). Y, NPY) hormones.
  • Alpha-MSH hormone induces various physiological responses by binding to three MCR subtypes in addition to MC4R.
  • Five MCR subtypes have been identified so far.
  • MC1R is mainly expressed in skin cells and is involved in the regulation of melanin pigmentation (skinpigmentation)
  • MC2R is mainly expressed in the adrenal gland and is mainly expressed in the glucocorticoid hormone.
  • ACTH asdrenocorticotropic hormone
  • MC3R and MC4R which are mainly expressed in the central nervous system, are involved in the regulation of appetite, energy metabolism, and body fat storage efficiency, and MC5R expressed in various tissues is known to regulate exocrine function (Wikberg, et al., Pharm Res 42 (5) 393-420 (2000)).
  • activation of the MC4R receptor has been proven to be a major action point in the development of anti-obesity drugs because it has the effect of effectively reducing body weight by inducing a decrease in appetite and an increase in energy metabolism (Review: Wikberg, Eur. J. Pharmacol 375, 295).
  • agouti protein aberrant expression animal model (agouti mouse) experiment.
  • agouti protein was expressed at a high concentration in the central nervous system, and it was found that obesity was induced by acting as an antagonist of MC4R in the upper and lower thalamus (Yen, TT et al., FASEB J). 8, 479-488 (1994);Lu D., et al. Nature 371, 799-802 (1994)).
  • AgRP agouti-related peptide
  • Appetite inhibitors acting on the central nervous system are the main types of obesity treatment developed so far, and most of them are drugs that control the action of neurotransmitters. Examples include noradrenalin agents (phentermine and mazindol) and serotonergic agents fluoxetine and sibutramine.
  • noradrenalin agents phentermine and mazindol
  • serotonergic agents fluoxetine and sibutramine.
  • the neurotransmitter modulator it exerts a wide range of effects on various physiological actions in addition to appetite suppression through numerous subtype receptors. Therefore, in the case of the modulators, there is a major disadvantage in that the selectivity for each subtype is lacking, and various side effects are accompanied by long-term administration.
  • melanocortin agonists are neuropeptides, not neurotransmitters, and in MC4R gene KO mice, all other functions other than energy metabolism are normal. It has an advantage as an action point in that it can induce only a decrease.
  • the receptor is a G-protein coupled receptor (GPCR), which belongs to the most successful category of new drug action points developed so far, and it is greatly distinguished from existing action points in that it is relatively easy to secure selectivity for subtype receptors. do.
  • GPCR G-protein coupled receptor
  • the crystal structure of a pharmaceutically active ingredient often affects the chemical stability of the drug.
  • Different crystallization conditions and storage conditions can change the crystal structure of the compound and sometimes lead to the concomitant production of different forms of the crystalline form.
  • Amorphous drug products generally do not have a regular crystal structure and often have other defects such as poor product stability, smaller particle size, difficult filtration, easy agglomeration and poor flowability. Therefore, there is a need to improve various physical properties of the product.
  • a person skilled in the art cannot easily predict under what conditions a compound will crystallize effectively, and which crystal form will be advantageous in terms of reproducibility, stability, and bioavailability. There is a need.
  • Patent Document 1 International Patent Application Publication No. WO 2008/007930
  • Patent Document 2 International Patent Application Publication No. WO 2010/056022
  • melanocortin receptors particularly melanocortin-4 receptors (MC4R)
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising a stable crystalline form of the novel compound.
  • the present invention provides a crystalline form of the sulfate of the compound of Formula 1, having a characteristic peak at the diffraction angle (2 ⁇ value) described in i) or ii) below in an X-ray powder diffraction pattern (XRPD).
  • XRPD X-ray powder diffraction pattern
  • R 1 is C 2 -C 5 alkyl.
  • the compound of Formula 1 may have an asymmetric carbon center and an asymmetric axis or an asymmetric plane, it may exist as cis or trans isomers, R or S isomers, racemates, diastereomeric mixtures and individual diastereomers, all of which Isomers and mixtures are included in the scope of the compound of Formula 1 above.
  • the compound of Formula 1 is used in the meaning of including the compound of Formula 1, isomers and solvates thereof.
  • R 1 in Formula 1 is C 2 to C 5 alkyl. In another embodiment according to the present invention, R 1 of Formula 1 is straight-chain or branched C 2 to C 5 alkyl, for example, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec- butyl or tert-butyl.
  • R 1 in Formula 1 is C 2 to C 4 alkyl.
  • R 1 in Formula 1 is straight-chain or branched C 2 to C 4 alkyl, for example, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert- It is butyl. Specifically, R 1 may be iso-propyl.
  • the solvate is a hydrate; Methanol, ethanol, 2-propanol, 1,2-propanediol, 1,3-propanediol, n-butanol, 1,4-butanediol, tert-butanol, acetic acid, acetone, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, n solvates with organic solvents such as -butyl acetate, t-butyl acetate, isobutyl acetate, methylethylketone, 2-pentanone, tetrahydrofuran, acetonitrile, chloroform, toluene and mixtures thereof. .
  • the crystalline form of the sulfate of the compound of Formula 1 is 3.27 ⁇ 0.2°, 5.73 ⁇ 0.2°, 6.62 ⁇ 0.2°, 9.58 ⁇ 0.2°, 10.68 ⁇ 0.2° in the X-ray powder diffraction pattern.
  • Crystalline Form A of one embodiment according to the present invention is 3.27 ⁇ 0.2°, 5.73 ⁇ 0.2°, 6.62 ⁇ 0.2°, 9.58 ⁇ 0.2°, 10.68 ⁇ 0.2°, 14.52 ⁇ 0.2°, 17.11 ⁇ 0.2 in the X-ray powder diffraction pattern. °, 17.73 ⁇ 0.2°, 18.08 ⁇ 0.2°, 18.37 ⁇ 0.2°, 18.61 ⁇ 0.2°, 18.96 ⁇ 0.2°, 19.28 ⁇ 0.2°, 19.58 ⁇ 0.2°, 19.85 ⁇ 0.2°, 20.13 ⁇ 0.2°, 20.69 ⁇ 0.2 °, 21.38 ⁇ 0.2°, 21.94 ⁇ 0.2° and 22.53 ⁇ 0.2° may have characteristic peaks.
  • the crystalline form A may have an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern shown in FIG. 1 .
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the compound of Formula 1 may be a solvate, for example, an acetate solvate. Accordingly, the crystalline form A of the sulfate may be a solvate of the compound of Formula 1. This may be confirmed by observing a change in the XRPD pattern after drying of Form A.
  • the compound of Formula 1 may be an acetate solvate.
  • the 'acetate' includes, for example, at least one selected from the group consisting of methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, n-butyl acetate, t-butyl acetate and isobutyl acetate.
  • the present invention is not limited thereto.
  • the compound of Formula 1 may be isobutyl acetate (iBuOAc) solvate.
  • the crystalline form of the sulfate salt of the compound of Formula 1 is 3.42 ⁇ 0.2°, 6.05 ⁇ 0.2°, 6.69 ⁇ 0.2°, 7.01 ⁇ 0.2°, 9.29 ⁇ 0.2° in the X-ray powder diffraction pattern.
  • the crystalline form of the sulfate salt of the compound of Formula 1 is 3.42 ⁇ 0.2°, 6.05 ⁇ 0.2°, 6.69 ⁇ 0.2°, 7.01 ⁇ 0.2°, 9.29 ⁇ 0.2° in the X-ray powder diffraction pattern.
  • the crystalline Form B is 8.47 ⁇ 0.2°, 10.86 ⁇ 0.2°, 11.99 ⁇ 0.2°, 12.21 ⁇ 0.2°, 13.47 ⁇ 0.2°, 15.08 ⁇ 0.2°, in the X-ray powder diffraction pattern, 15.19 ⁇ 0.2°, 16.80 ⁇ 0.2°, 17.25 ⁇ 0.2°, 17.45 ⁇ 0.2°, 17.86 ⁇ 0.2°, 18.77 ⁇ 0.2°, 20.26 ⁇ 0.2°, 20.44 ⁇ 0.2°, 21.51 ⁇ 0.2°, 21.81 ⁇ 0.2°, It may have characteristic peaks of 22.00 ⁇ 0.2°, 22.66 ⁇ 0.2°, 24.97 ⁇ 0.2° and 25.36 ⁇ 0.2°.
  • the crystalline Form B may have an X-ray powder diffraction (XRPD) pattern shown in FIG. 2 .
  • XRPD X-ray powder diffraction
  • the crystalline Form B has, in a thermogravimetric analysis (TGA) profile, a weight loss of 15% or less, 10% or less, 9% or less, or 8.9% in a temperature range of about 40°C to 150°C. It may have, and / or may be decomposed from about 248 °C.
  • TGA thermogravimetric analysis
  • the crystalline Form B in the differential scanning calorimetry (DSC) profile, may have an endothermic peak at about 100° C. to 150° C., which is within a temperature range at which weight loss occurs in the TGA profile. Also, an exothermic peak may appear at about 145°C.
  • the crystalline Form B may have the TGA (top) and/or DSC (bottom) profile shown in FIG. 3 .
  • the crystalline Form B may be melted at about 137°C to 160°C, specifically 137.7°C to 155.1°C, as a result of hot stage microscopy (HSM).
  • HSM hot stage microscopy
  • the crystalline Form B may have the HSM picture shown in FIGS. 4 to 6 .
  • the crystalline Form B may have a solubility of more than 56 mg/mL in an aqueous solution.
  • X-ray powder diffraction (XRPD) analysis shows the results performed using a PANalytical X' Pert Pro MPD system, Malvern Panalytical Ltd.
  • TGA Thermogravimetric analysis
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Hot stage microscopy shows results performed on a Leica DM LP microscope using a Linkman hot stage (model FTIR 600) with a TMS 93 controller.
  • the solubility indicates the result of measurement based on the final volume of water added to the sample when it is confirmed that the sample is completely dissolved by adding water to the sample, and the solubility of the actual sample may represent a higher value than the measured solubility.
  • the temperature value may have an error of ⁇ 5°C.
  • the crystalline form of the present invention may have a higher purity than the crude compound of Formula 1, the amorphous compound of Formula 1, other pharmaceutically acceptable salts of the compound of Formula 1, or other crystalline forms of the compound of Formula 1, physical and chemical may be more stable.
  • the crystalline form of the sulfate of the compound of Formula 1 is a known melanocortin-4-receptor agonist compared to the melanocortin-4 receptor agonist, preventing or preventing diseases such as obesity, diabetes, inflammation, and erectile dysfunction.
  • the therapeutic effect may be more excellent, but the effect of the present invention is not limited thereto.
  • the present invention provides a method for preparing a crystalline form, comprising the steps of preparing a mixed solution in which the compound of Formula 1 and sulfuric acid (H 2 SO 4 )) are mixed, and obtaining crystals from the mixed solution to provide.
  • the compound of Formula 1 may be a compound of Formula 1, a salt thereof, an isomer thereof, or a solvate thereof.
  • the compound of Formula 1 may be obtained by the preparation method described in the specification of Application No. 10-2019-0141649 (application on November 7, 2019).
  • a mixed solution is prepared by mixing the compound of Formula 1 and sulfuric acid, for example, an aqueous solution of sulfuric acid.
  • the sulfuric acid aqueous solution may include, for example, sulfuric acid in an amount of 90 wt% to 99 wt%, specifically 95 wt% to 97 wt%, but the present invention is not limited thereto.
  • sulfuric acid may be included in an excess molar ratio compared to the compound of Formula 1 in the mixed solution.
  • the molar ratio of the compound of Formula 1 and the sulfuric acid in the mixed solution may be 1:1 to 1:2.
  • the mixing of the crude compound of Formula 1 with sulfuric acid may be performed at room temperature, for example, 15 to 30° C., specifically 23 to 28° C. without stirring or under stirring.
  • the compound of Formula 1 Before mixing with the sulfuric acid, the compound of Formula 1 may be provided in a dissolved state in an appropriate solvent, and thus the mixed solution may include a solvent in which the compound of Formula 1 is dissolved.
  • the solvent in which the compound of Formula 1 is provided together may be, for example, an acetate-based solvent, and the acetate-based solvent is, for example, methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, n-butyl acetate, t-butyl acetate and isobutyl. It may include at least one selected from the group consisting of acetate, but is not limited thereto.
  • the compound of Formula 1 may be dissolved in an isobutyl acetate solvent, and thus the mixed solution may include isobutyl acetate.
  • the crystals may be obtained, for example, by cooling the solution, evaporating the solvent, supersaturating it by adding an antisolvent, or using a method such as slurry conversion.
  • the step of obtaining the crystal may include slurrying the mixed solution.
  • the mixed solution may be slurried through stirring to form a solid, and the resulting solid may be filtered to obtain crystals of the compound of Formula 1.
  • the stirring may be performed, for example, by stirring at room temperature for 1 to 3 days, for example, 1 day.
  • the crystalline form obtained as described above may be a crystalline form of the sulfate of the compound of Formula 1 above.
  • the crystalline form obtained as described above may contain a solvent in which the compound of Formula 1 was dissolved before mixing with the sulfuric acid, so that it may be a crystalline form of the sulfate of the solvate of the compound of Formula 1.
  • the crystalline form obtained as described above may be a crystalline form of the sulfate of the isobutyl acetate solvate of the compound of Formula 1 (also referred to as 'crystal form A' herein).
  • the present invention may further include the step of recrystallization by drying the crystal obtained above.
  • the crystalline form A obtained above may be dried to obtain a new crystalline form of the compound of Formula 1 (also referred to as 'crystal form B' herein).
  • the drying may be vacuum drying at 40 to 60 °C, for example, 45 °C.
  • a new crystalline form of the sulfate of the compound of Formula 1 may be prepared by vacuum-drying the crystalline Form A obtained above at 45°C.
  • the new crystalline form B is prepared from the crystalline form A through different characteristic peaks of the X-ray powder diffraction pattern (XRPD) of the crystalline form A and the crystalline form B.
  • XRPD X-ray powder diffraction pattern
  • the crystalline form obtained as described above may have a higher purity than the crude compound of Formula 1, the amorphous compound of Formula 1, other pharmaceutically acceptable salts of the compound of Formula 1, or any crystalline form of Formula 1, decomposition and moisture absorption It is inhibited and is more physically and chemically stable, so it is easy to apply to the preparation of a pharmaceutical composition, and the solubility is improved to improve the disintegration and dissolution rate in pharmaceuticals, so that it may be preferable for use as a pharmaceutical raw material.
  • the present invention provides a composition comprising (i) said crystalline form; and (ii) a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the crystalline form according to the present invention exhibits an excellent agonistic action on melanocortin receptors, particularly melanocortin-4 receptors (MC4R). It is possible to provide a pharmaceutical composition for agonism. Specifically, the pharmaceutical composition may be a composition for enhancing melanocortin-4 receptor function.
  • the pharmaceutical composition may exhibit an excellent effect in preventing or treating obesity, diabetes, inflammation and impotence, the prevention or treatment of obesity, the prevention or treatment of diabetes, the prevention or treatment of inflammation, or It may be a composition for preventing or treating erectile dysfunction, but the use of the present invention is not limited to these diseases.
  • carrier refers to a compound that facilitates the introduction of the compound into a cell or tissue.
  • the total daily dose to be administered to the host as a single dose or in separate doses is preferably in the range of 0.01 to 10 mg/kg body weight, but the specific dose level for an individual patient may be used. It may change depending on the specific compound, patient's weight, sex, health status, diet, administration time, administration method, excretion rate, drug mixture, and the severity of the disease.
  • the crystalline form of the present invention may be administered by any route as desired.
  • the crystalline form of the present invention can be administered by injection or oral administration.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be in various oral dosage forms such as tablets, pills, powders, capsules, granules, syrups or emulsions, or parenteral dosage forms such as injection preparations for intramuscular, intravenous or subcutaneous administration.
  • oral dosage forms such as tablets, pills, powders, capsules, granules, syrups or emulsions
  • parenteral dosage forms such as injection preparations for intramuscular, intravenous or subcutaneous administration.
  • Formulations for injection can be prepared according to known techniques using suitable dispersing agents, wetting agents, suspending agents, or excipients.
  • Excipients that can be used in the pharmaceutical preparation of the present invention include sweeteners, binders, solubilizers, solubilizers, wetting agents, emulsifiers, isotonic agents, adsorbents, disintegrants, antioxidants, preservatives, lubricants, fillers, fragrances, etc. , but not limited thereto.
  • lactose lactose, dextrose, sucrose, mannitol, sorbitol, cellulose, glycine, silica, magnesium aluminum silicate, starch, gelatin, gum tragacanth, arginic acid, sodium alginate, methylcellulose, sodium carboxymethyl Cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, sodium chloride, calcium chloride, orange essence, strawberry essence, vanilla flavor, etc. may be used.
  • examples of the carrier used include cellulose, calcium silicate, corn starch, lactose, sucrose, dextrose, calcium phosphate, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, gelatin. , talc, and the like, but are not limited thereto.
  • the carrier may include water, saline, aqueous glucose solution, similar sugar solution, alcohol, glycol, ether, oil, fatty acid, fatty acid ester, glyceride, etc.
  • the present invention is not limited thereto.
  • M4R melanocortin-4 receptor
  • the aforementioned crystalline form for use in the treatment or prophylaxis of obesity, diabetes, inflammation or erectile dysfunction.
  • a method for enhancing the function of a melanocortin receptor comprising administering to a subject the above-described crystalline form.
  • M4R melanocortin-4 receptor
  • a method of treating obesity, diabetes, inflammation or erectile dysfunction comprising administering to a subject the above-described crystalline form.
  • the crystalline form according to the present invention exhibits excellent agonistic action on melanocortin receptors, particularly melanocortin-4 receptors (MC4R), it can be usefully used for preventing or treating obesity, diabetes, inflammation and erectile dysfunction.
  • melanocortin receptors particularly melanocortin-4 receptors (MC4R)
  • the crystalline form according to the present invention exhibits an on-target effect on the melanocortin-4 receptor, thereby exhibiting weight loss and diet reduction effects, without affecting anxiety and depression, and hERG (human ether-a-go-go related gene). ) can be administered without any side effects on inhibition or safety issues such as mutagenesis.
  • the crystalline form according to the present invention is the crude compound of Formula 1, the amorphous compound of Formula 1, other pharmaceutically acceptable salts of the compound of Formula 1, or any other crystalline form of Formula 1 in purity, yield, physical and chemical stability compared to any other crystalline form this is excellent
  • the crystalline form may have superior solubility, storage stability, and production stability compared to the compound of Formula 1, the amorphous compound of Formula 1, other pharmaceutically acceptable salts of the compound of Formula 1, or any other crystalline form of Formula 1 .
  • Example 1 is a graph of XRPD results of Example 1.
  • Example 2 is a graph of XRPD results of Example 2.
  • Example 3 is a graph of TGA (top) and DSC (bottom) results of Example 2.
  • Example 4 is an HSM photograph of Example 2 (20x0.40 magnification).
  • Example 5 is an HSM photograph of Example 2 (20x0.40 magnification).
  • Example 6 is an HSM photograph of Example 2 (20x0.40 magnification).
  • the title compound was obtained through the following steps A, B, C, D and E.
  • Step A Preparation of 1-(tert-butyl) 2-methyl (2S,4S)-4-azidopyrrolidine-1,2-dicarboxylate
  • Step B Preparation of 1-(tert-butyl) 2-methyl (2S,4S)-4-aminopyrrolidine-1,2-dicarboxylate
  • Step C Preparation of 1-(tert-butyl) 2-methyl (2S,4S)-4-(((1s,4R)-4-methylcyclohexyl)amino)pyrrolidine-1,2-dicarboxylate
  • Step D 1-(tert-butyl) 2-methyl (2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-methylcyclohexyl)isobutyramido)pyrrolidine-1,2 -Preparation of dicarboxylate
  • Step E Preparation of methyl (2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-methylcyclohexyl)isobutyramido)pyrrolidine-2-carboxylate hydrochloric acid salt
  • Step A Methyl (2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(tert-butyl)-4-(4-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carbonyl)-4-(N- Preparation of ((1s,4R)-4-methylcyclohexyl)isobutyramido)pyrrolidine-2-carboxylate
  • Step B (2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(tert-butyl)-4-(4-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carbonyl)-4-(N-( Preparation of (1s,4R)-4-methylcyclohexyl)isobutyramido)pyrrolidine-2-carboxylic acid
  • Step C N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(tert-butyl)-4-(4-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carbonyl)-5-( Preparation of morpholine-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl)-N-((1s,4R)-4-methylcyclohexyl)isobutyramide
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, 0.5N sodium hydroxide aqueous solution was added, and extraction was performed twice with ethyl acetate. The organic layer was washed twice with an aqueous sodium chloride solution and water, and then dried over anhydrous magnesium sulfate and filtered.
  • Example 1 N -((3 S ,5 S )-1-((3 S ,4 R )-One-( tert -Butyl)-4-(4-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carbonyl)-5-(morpholine-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl)- N -((One s ,4 R Preparation of crystalline form A of sulfate of )-4-methylcyclohexyl)isobutyramide
  • Example 2 N -((3 S ,5 S )-1-((3 S ,4 R )-One-( tert -Butyl)-4-(4-chlorophenyl)pyrrolidine-3-carbonyl)-5-(morpholine-4-carbonyl)pyrrolidin-3-yl)- N -((One s ,4 R Preparation of crystalline form B of sulfate of )-4-methylcyclohexyl)isobutyramide
  • the compound (MC70) prepared in Preparation Example 3 was dissolved in 1-propyl alcohol, and an 85% aqueous phosphoric acid solution was added so that the molar ratio of MC70:H 3 PO 4 was 1:1, and stirred to prepare a mixed solution. It was confirmed that the mixed solution was maintained as a clear solution, so heptane was added to the mixed solution and stirred at room temperature for 4 days. Thereafter, the stirring temperature was increased to 40° C., 50° C., and 60° C., respectively, and further stirred for 1 day, 17 days, and 6 days in sequence, but no crystals were formed.
  • the compound (MC70) prepared in Preparation Example 3 was dissolved in ethanol, and an 85% aqueous phosphoric acid solution was added with an aqueous phosphoric acid solution so that the molar ratio of MC70:H 3 PO 4 was 1:1, and stirred to prepare a mixed solution. It was confirmed that the mixed solution was maintained as a clear solution, and cyclohexane was added to the mixed solution and stirred at room temperature for 4 days. Thereafter, the stirring temperature was increased to 35° C., 50° C., and 60° C., respectively, and further stirred for 4 days, 3 days, and 3 days in sequence, but no crystals were formed.
  • the compound (MC70) prepared in Preparation Example 3 was dissolved in acetone, and an excess of aqueous phosphoric acid solution was added to an 85% aqueous phosphoric acid solution such that a molar ratio of MC70:H 3 PO 4 was 1:8 and stirred to prepare a mixed solution. It was confirmed that the mixed solution was maintained as a clear solution, and hexane was added to the mixed solution and stirred at room temperature for 4 days. Thereafter, the stirring temperature was increased to 40° C., 50° C., and 60° C., respectively, and further stirred for 3 days, 1 day, and 1 day in sequence, but no crystals were formed.
  • Powder XRPD diffraction patterns were performed using a Panalytical Xpert Pro MPD diffractometer using an incident Cu radiation beam. After compacting a sample of about 20-30 mg on a glass sample holder to have a flat surface, set the generator to 45 kV (acceration voltage) and 40 mA (filament emission) and measure in reflection mode (not-spin). did. Bragg angles (2 ⁇ ) in the range of 4 to 40° were measured with a step size of 0.026° and a Time per step condition of 51 seconds.
  • Form A of the sulfate salt according to Example 1 was confirmed to be a crystalline material, and specific values of XRPD are shown in Table 1 below.
  • TGA and DSC combo analysis was performed using a Mettler-Toledo TGA/DSC 3+ analyzer.
  • the sample was placed in an open aluminum pan, the pan was sealed, the lid pierced, and then inserted into the TG furnace. Measurements were made by heating at a rate of 10 K/min under nitrogen from 25°C to a maximum of 350°C.
  • HSM HSM was measured on a Leica DM LP microscope using a Linkman hot stage (model FTIR 600) with a TMS 93 controller. Samples were observed using a lambda plate with crossed polarizers at either 10x0.22 or 20x0.40 magnification. The sample was placed on a cover slip and another cover slip was placed over the sample and the sample was visually observed as the stage was heated. A drop of mineral oil may be added to the sample in some cases to investigate outgassing, and images were captured using a SPO Insight color digital camera with SPOT software v.4.5.9.
  • solubility was measured based on the final volume of water added to the sample.

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Abstract

본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 황산염의 결정형은 XRPD 패턴, DSC 프로파일, 및/또는 TGA 프로파일에 의해 특성화되는 것일 수 있다.

Description

멜라노코르틴 수용체 작용제 화합물의 황산염의 결정형 및 이의 제조방법
[관련출원과의 상호인용]
본 발명은 2021년 5월 7일에 출원된 한국 특허 출원 제10-2021-0059132호에
기초한 우선권의 이익을 주장하며, 해당 한국 특허 출원의 문헌에 개시된 모든 내용을 본 명세서의 일부로서 포함한다.
[기술분야]
본 발명은 멜라노코르틴 수용체에 대한 우수한 항진 활성을 나타내는 신규 화합물의 결정형, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
렙틴(leptin) 단백질은 체지방세포(adipocyte)에 의해 분비되는 호르몬으로서, 체내 지방 함량 증가에 따라 분비량이 증가하며 시상하부(hypothalamus)에서 생성되는 다양한 신경펩타이드(neuropeptide)의 기능을 조절함으로써 식욕, 체지방 함량 및 에너지 대사를 비롯한 다양한 생체 내 기능을 조절한다(Schwartz, et al., Nature 404, 661-671 (2000)). 렙틴 단백질에 의한 식욕과 체중조절의 신호전달은 그 하류(downstream)에 많은 요인들의 조절을 통하여 이루어지는데, 그 중 가장 대표적인 것이 멜라노코르틴(melanocortin), AgRP(agoutirelated peptide) 및 신경펩타이드 Y(neuropeptide Y, NPY) 호르몬이다.
생체 내 칼로리 과다로부터 오는 결과로 혈액 내 렙틴의 농도가 증가하면, 뇌하수체(pituitary gland)에서의 proopiomelanocortin(POMC) 단백질 호르몬의 분비는 증가하게 되고 AgRP와 NPY의 생성은 감소된다. POMC 신경세포로부터 작은 펩티드 호르몬인 alpha-MSH(melanocyte stimulating hormone)가 생성되며, 이 호르몬은 2차 신경세포의 멜라노코르틴-4 수용체(Melanocortin-4 Receptor, MC4R) 항진제(agonist)로서 식욕 감소를 궁극적으로 유도한다. 반면 칼로리 결핍에서 오는 결과로부터 렙틴의 농도가 감소하면 MC4R 길항제(antagonist)인 AgRP의 발현이 증가되고 NPY의 발현도 증가되어 궁극적으로 식욕을 증진시키게 된다. 즉, 렙틴의 변화에 따라 alpha-MSH 호르몬과 AgRP 호르몬은 MC4R에 대해 항진과 길항 역할을 함으로써 식욕조절에 관여한다.
Alpha-MSH 호르몬은 MC4R 이외에 3개의 MCR subtype에도 결합해서 다양한 생리반응을 유도하게 된다. 현재까지 5가지의 MCR subtype이 규명되어 있는데, 그 중 MC1R의 경우 주로 피부 세포에서 발현되고 멜라닌 색소 조절(skinpigmentation)에 관여하며, MC2R은 부신(adrenal gland)에서 주로 발현되며 글루코코르티코이드 호르몬(glucocorticoid hormone)의 생성에 관여하는 것으로 알려져 있으며 POMC로부터 유래된 ACTH(adrenocorticotropic hormone)만이 그 리간드이다. 중추 신경계에서 주로 발현되는 MC3R과 MC4R은 식욕, 에너지대사 및 체내지방 저장효율 조절 등에 관여하며, 다양한 조직에서 발현되는 MC5R은 외분비 기능(exocrine function)을 조절하는 것으로 알려져 있다(Wikberg, et al., Pharm Res 42 (5) 393-420 (2000)). 특히, MC4R 수용체의 활성화는 식욕의 감소와 에너지 대사의 증가를 유도함으로써 체중을 효율적으로 감소시키는 효과를 나타내므로 비만치료제 개발의 주요 작용점으로 입증되었다(Review: Wikberg, Eur. J. Pharmacol 375, 295-310 (1999)); Wikberg, et al., Pharm Res 42 (5) 393-420 (2000); Douglas et al., Eur J Pharm 450, 93-109 (2002); O'Rahilly et al., Nature Med 10, 351-352 (2004)).
식욕과 체중조절에 있어서 MC4R의 역할은 agouti 단백질의 이상발현 동물모델(agouti mouse) 실험을 통하여 일차적으로 입증되었다. Agouti mouse의 경우 유전적 변이에 의해 agouti 단백질이 중추신경계에도 높은 농도로 발현되고, 시 상하부에서 MC4R의 길항제(antagonist) 역할을 함으로써 비만을 유도하는 것이 밝혀졌다(Yen, TT et al., FASEB J. 8, 479-488 (1994); Lu D., et al. Nature 371, 799-802 (1994)). 이후 연구결과에서는 시상하부 신경에서 실제 agouti 단백질과 유사한 AgRP(agouti-related peptide)가 발현되는 것이 관찰되었으며, 이들도 MC4R에 대한 길항제로서 식욕조절에 관여하는 것으로 알려졌다(Shutter, et al., Genes Dev., 11, 593-602 (1997); Ollman, et al. Science 278, 135-138 (1997)).
생체 내 MC4R 항진제인 alpha-MSH를 동물에 대뇌투여하면 식욕을 감소하는 효과가 나타나며, 여기에 MC4R 길항제(antagonist)인 SHU9119(peptide) 또는 HS014(peptide)를 처리하면 식욕을 다시 증가시키는 현상이 관찰 되었다(Kask et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 245, 90-93 (1998)). 뿐만 아니라, Melanotan II (MTII, Ac-Nle-c[Asp-His-DPhe-Arg-Trp-Lys]-NH2)와 그 유사한 항진제인 HP228을 이용한 동물 시험에서 대뇌, 복강 또는 피하 투여 후 식욕억제, 체중 감소, 에너지대사의 증가 효능 등이 확인되었다. (Thiele T. E., et al. Am J Physiol 274 (1 Pt 2), R248-54 (1998); Lee M. D., et al. FASEB J 12, A552 (1998); Murphy B., et al. J Appl Physiol 89, 273-82 (2000)). 이와는 반대로 대표적인 SHU9119을 동물에 투여하면, 현저하며 지속적인 사료섭취 및 체중증가를 보여 주어, MCR 항진제가 비만치료제가 될 수 있다는 약리학적인 증거를 제공한다. MTII 투여 시 뚜렷이 나타나는 식욕감소 효과가 MC4R KO(knock-out) 마우스에서는 나타나지 않는데, 이 실험 결과는 식욕감소 효과가 주로 MC4R의 활성화를 통하여 이루어지고 있음을 다시 증명해 준다(Marsh, et al., Nat Genet 21, 119-122 (1999)).
현재까지 개발된 비만치료제로서는 중추신경계에 작용하는 식욕 저해제가 주종이며, 그 중에서도 신경신호전달 물질(neurotransmitter)의 작용을 조절하는 약물들이 대부분이었다. 그 예로서는 noradrenalin agent(phentermine과 mazindol), serotonergic agent인 fluoxetine 및 sibutramine 등이 있다. 그러나 상기 신경신호전달 물질 조절제의 경우는 수 많은 subtype 수용체들을 통하여 식욕 저해 이외에 다양한 생리작용에도 광범위한 영향을 미친다. 따라서 상기 조절제들의 경우 각 subtype별 선택성이 결여되어 장기간 투여 시 다양한 부작용을 수반하게 되는 큰 단점이 있다.
반면, 멜라노코르틴 항진제는 신경신호전달 물질이 아닌 신경펩타이드(neuropeptide)로서, MC4R 유전자 KO 마우스에서 에너지 대사 이외의 다른 기능들은 모두 정상적인 점을 볼 때 다른 생리 기능에 대한 영향 없이 식욕저해를 통한 체중 감소만을 유도할 수 있다는 점에서 작용점으로서의 장점을 가진다. 특히 그 수용체가 현재까지 개발된 신약 작용점 중 가장 성공적인 범주에 속하는 G-단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor, GPCR)로서 subtype 수용체에 대한 선택성 확보가 상대적으로 용이하다는 면이 기존의 작용점들과는 크게 구별된다.
이러한 멜라노코르틴 수용체를 작용점으로 활용한 예로, 국제공개번호 WO 2008/007930호 및 WO 2010/056022호에서는 멜라노코르틴 수용체의 항진제로서의 화합물들을 개시하고 있다.
또한, 본 발명의 발명자들은 예의 연구를 거듭하여 멜라노코르틴 수용체, 특히 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)에 대한 선택적인 항진 활성이 우수한 하기 화학식 1의 신규한 화합물 및 이의 제조 방법을 발명한 바 있다(출원번호 제10-2019-0141649호(2019.11.07.출원)).
[화학식 1]
Figure PCTKR2022006475-appb-I000001
(R1은 C2-C5 알킬이다.)
한편, 약학적으로 활성인 성분의 결정 구조는 종종 그 약물의 화학적 안정성에 영향을 미친다. 상이한 결정화 조건 및 저장 조건은 그 화합물의 결정 구조를 변화시킬 수 있고, 때로는 다른 형태의 결정형의 동반되는 생산을 야기할 수 있다. 일반적으로 무정형 약물 생성물은 규칙적인 결정 구조를 갖지 않고, 종종 불량한 생성물 안정성, 더 작은 입자 크기, 어려운 여과, 쉬운 응집 및 불량한 유동성과 같은 기타 결함을 갖는다. 따라서, 생성물의 다양한 물성을 개선시킬 필요가 있다. 그러나 일반적으로 통상의 기술자는 화합물이 어떠한 조건에서 효과적으로 결정화되는지, 나아가 어떤 결정형이 재현성, 안정성, 생체이용율의 측면에서 유리할 것이지 쉽게 예측할 수 없으므로, 하나의 화합물에 대하여 여러 종류의 다양한 결정 구조를 연구할 필요가 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 국제특허출원 공개번호 WO 2008/007930호
(특허문헌 2) 국제특허출원 공개번호 WO 2010/056022호
본 발명의 목적은 멜라노코르틴 수용체, 특히 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)에 대한 선택적인 항진 활성이 우수한 신규한 화합물의 안정한 결정형 및 이의 제조방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 화합물의 안정한 결정형을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
일 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 황산염의 결정형으로서, X선 분말 회절 패턴(XRPD)에서 하기 i) 또는 ii)에 기재된 회절각 (2θ값)의 특징적인 피크를 갖는 결정형을 제공한다:
i) 3.27±0.2°, 5.73±0.2°, 6.62±0.2°, 9.58±0.2°, 10.68±0.2°, 14.52±0.2°, 17.11±0.2°, 17.73±0.2°, 18.08±0.2°, 18.37±0.2°, 18.61±0.2°, 18.96±0.2°, 19.28±0.2°, 19.58±0.2°, 19.85±0.2°, 20.13±0.2°, 20.69±0.2°, 21.38±0.2°, 21.94±0.2° 및 22.53±0.2° 중에서 선택되는 5개 이상의 특징적인 피크;
ii) 3.42±0.2°, 6.05±0.2°, 6.69±0.2°, 7.01±0.2°, 9.29±0.2°, 9.67±0.2°, 10.07±0.2°, 10.40±0.2°, 12.69±0.2°, 15.31±0.2°, 16.40±0.2°, 18.15±0.2°, 18.56±0.2°, 19.50±0.2°, 19.64±0.2°, 19.93±0.2°, 20.13±0.2°, 20.33±0.2°, 20.88±0.2°및 28.15±0.2° 중에서 선택되는 5개 이상의 특징적인 피크.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022006475-appb-I000002
상기 화학식 1에서,
R1은 C2-C5 알킬이다.
상기 화학식 1의 화합물은 비대칭 탄소중심과 비대칭축 또는 비대칭평면을 가질 수 있으므로 cis 또는 trans 이성질체, R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개의 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 상기 화학식 1의 화합물의 범위에 포함된다.
본 명세서에서 편의상 달리 명시되지 않는 한, 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물, 이의 이성질체 및 이의 용매화물을 모두 포함하는 의미로 사용된다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 화학식 1의 R1은 C2 내지 C5 알킬이다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 R1은 직쇄 또는 분지형 C2 내지 C5 알킬, 예를 들면 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸이다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 R1은 C2 내지 C4 알킬이다. 본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 R1은 직쇄 또는 분지형 C2 내지는 C4 알킬, 예를 들면 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸이다. 구체적으로, 상기 R1은 iso-프로필일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 용매화물(solvate)은 수화물; 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 1,2-프로판디올, 1,3-프로판디올, n-부탄올, 1,4-부탄디올, tert-부탄올, 아세트산, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 메틸에틸케톤, 2-펜타논, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 클로로포름, 톨루엔 및 이들의 혼합물 등의 유기 용매와의 용매화물을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 황산염의 결정형은 X선 분말 회절 패턴에서, 3.27±0.2°, 5.73±0.2°, 6.62±0.2°, 9.58±0.2°, 10.68±0.2°, 14.52±0.2°, 17.11±0.2°, 17.73±0.2°, 18.08±0.2°, 18.37±0.2°, 18.61±0.2°, 18.96±0.2°, 19.28±0.2°, 19.58±0.2°, 19.85±0.2°, 20.13±0.2°, 20.69±0.2°, 21.38±0.2°, 21.94±0.2° 및 22.53±0.2° 중에서 선택되는 5개 이상, 7개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 13개 이상, 15개 이상, 17개 이상 또는 20개의 특징적인 피크를 갖는 화학식 1의 화합물의 황산염의 결정형 A일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예의 결정형 A는 X선 분말 회절 패턴에서, 3.27±0.2°, 5.73±0.2°, 6.62±0.2°, 9.58±0.2°, 10.68±0.2°, 14.52±0.2°, 17.11±0.2°, 17.73±0.2°, 18.08±0.2°, 18.37±0.2°, 18.61±0.2°, 18.96±0.2°, 19.28±0.2°, 19.58±0.2°, 19.85±0.2°, 20.13±0.2°, 20.69±0.2°, 21.38±0.2°, 21.94±0.2° 및 22.53±0.2°의 특징적인 피크를 갖는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 결정형 A는 도 1에 나타낸 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예의 결정형 A에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은 용매화물, 예를 들어 아세테이트 용매화물일 수 있다. 이에 따라 상기 황산염의 결정형 A는 화학식 1의 화합물의 용매화물의 것일 수 있다. 이는 상기 결정형 A의 건조 후 XRPD 패턴의 변화가 관찰되는 것을 통해 확인되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 아세테이트 용매화물일 수 있다. 이때 상기 아세테이트 용매화물에 있어서, 상기 '아세테이트'는 예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트 및 이소부틸 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 일 구체예서, 상기 화학식 1의 화합물은 이소부틸 아세테이트(iBuOAc) 용매화물일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 황산염의 결정형은 X선 분말 회절 패턴에서, 3.42±0.2°, 6.05±0.2°, 6.69±0.2°, 7.01±0.2°, 9.29±0.2°, 9.67±0.2°, 10.07±0.2°, 10.40±0.2°, 12.69±0.2°, 15.31±0.2°, 16.40±0.2°, 18.15±0.2°, 18.56±0.2°, 19.50±0.2°, 19.64±0.2°, 19.93±0.2°, 20.13±0.2°, 20.33±0.2°, 20.88±0.2°및 28.15±0.2° 중에서 선택되는 5개 이상, 7개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 13개 이상, 15개 이상, 17개 이상 또는 20개의 특징적인 피크를 갖는 화학식 1의 화합물의 황산염의 결정형 B일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물의 황산염의 결정형은 X선 분말 회절 패턴에서, 3.42±0.2°, 6.05±0.2°, 6.69±0.2°, 7.01±0.2°, 9.29±0.2°, 9.67±0.2°, 10.07±0.2°, 10.40±0.2°, 12.69±0.2°, 15.31±0.2°, 16.40±0.2°, 18.15±0.2°, 18.56±0.2°, 19.50±0.2°, 19.64±0.2°, 19.93±0.2°, 20.13±0.2°, 20.33±0.2°, 20.88±0.2°및 28.15±0.2° 중에서 선택되는 5개 이상, 7개 이상, 9개 이상, 10개 이상, 13개 이상, 15개 이상, 17개 이상 또는 20개의 특징적인 피크를 갖는 화학식 1의 화합물의 황산염의 결정형 B일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 결정형 B는 X선 분말 회절 패턴에서, 8.47±0.2°, 10.86±0.2°, 11.99±0.2°, 12.21±0.2°, 13.47±0.2°, 15.08±0.2°, 15.19±0.2°, 16.80±0.2°, 17.25±0.2°, 17.45±0.2°, 17.86±0.2°, 18.77±0.2°, 20.26±0.2°, 20.44±0.2°, 21.51±0.2°, 21.81±0.2°, 22.00±0.2°, 22.66±0.2°, 24.97±0.2° 및 25.36±0.2°의 특징적인 피크를 갖는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 결정형 B는 도 2에 나타낸 X선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 결정형 B는 열 중량 분석(TGA) 프로파일에서, 약 40℃~150℃의 온도 범위에서 15% 이하, 10% 이하, 9% 이하, 또는 8.9%의 중량 손실을 갖는 것일 수 있으며, 및/또는 약 248℃ 이후부터는 분해되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 결정형 B는 시차 주사 열량 측정(DSC) 프로파일에서, 상기 TGA 프로파일에서 중량 손실이 나타나는 온도 범위 내인 약 100℃~150℃에서 흡열 피크가 나타나는 것일 수 있다. 또한, 약 145℃에서 발열 피크가 나타나는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 결정형 B는 도 3에 나타낸 TGA(위) 및/또는 DSC(아래) 프로파일을 갖는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 결정형 B는 핫 스테이지 현미경 검사(HSM) 결과, 약 137℃~160℃, 구체적으로 137.7℃~155.1℃에서 용융되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 결정형 B는 도 4 내지 도 6에 나타낸 HSM 사진을 갖는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에서, 상기 결정형 B는 수용액에서 56 mg/mL 초과의 용해도를 갖는 것일 수 있다.
본 명세서에 있어서,
X선 분말 회절(XRPD) 분석은 PANalytical X' Pert Pro MPD system, Malvern Panalytical Ltd을 이용하여 수행한 결과를 나타낸다.
열 중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량(DSC) 분석은 TGA/DSC 3, Mettler-Toledo AG을 이용하여 수행한 결과를 나타낸다.
핫 스테이지 현미경 검사(HSM)는 Leica DM LP 현미경에서 TMS 93 컨트롤러와 함께 Linkman 핫 스테이지(모델 FTIR 600)를 사용하여 수행한 결과를 나타낸다.
용해도는 시료에 물을 첨가하여 육안으로 완전히 용해되는 것을 확인하였을 때 시료에 가한 물의 최종 부피를 기준으로 측정한 결과를 나타내며, 실제 시료의 용해도는 측정된 용해도보다 높은 값을 나타낼 수 있다.
1H NMR 은 Bruker Advance 600 MHz NMR 분광기를 이용하여 측정한 결과를 나타낸다.
본 명세서에 있어서, 온도 값은 ±5℃의 오차를 가질 수 있다.
본 발명의 결정형은 조질의 화학식 1의 화합물, 무정형의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 화합물의 다른 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 1의 화합물의 다른 결정형 대비 순도가 더 높을 수 있으며, 물리적 및 화학적으로 더 안정한 것일 수 있다.
뿐만 아니라, 상기 화학식 1의 화합물의 황산염의 결정형은 공지된 멜라노코르틴-4-수용체 작용제 대비 멜라노코르틴-4 수용체에 대한 항진 능력, 비만, 당뇨, 염증, 발기부전 등의 질병에 대한 예방 또는 치료 효과가 더욱 우수한 것일 수 있으나, 본 발명의 효과가 이에 제한되는 것은 아니다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물 및 황산(H2SO4))이 혼합된 혼합 용액을 제조하는 단계, 및 상기 혼합 용액으로부터 결정을 수득하는 단계를 포함하는, 결정형의 제조 방법을 제공한다.
상기 결정형의 제조를 위한, 상기 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물, 이의 염, 이의 이성질체, 또는 이들의 용매화물일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 출원번호 제10-2019-0141649호(2019.11.07.출원)의 명세서에 기재된 제조 방법에 의해 수득되는 것일 수 있다.
먼저, 상기 화학식 1의 화합물과 황산, 예를 들어 황산 수용액을 혼합하여 혼합 용액을 제조한다.
상기 황산 수용액은 예를 들어 황산이 90 wt% 내지 99 wt%의 함량, 구체적으로 95 wt% 내지 97 wt%의 함량으로 포함된 것일 수 있으나, 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 혼합 용액 내 상기 화학식 1의 화합물 대비 황산이 더 과량의 몰비로 포함되는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 혼합 용액 내 상기 화학식 1의 화합물과 상기 황산의 몰비는 1:1 내지 1:2일 수 있다.
상기 화학식 1의 조질의 화합물과 황산의 혼합은 상온, 예를 들어 15 내지 30℃, 구체적으로 23 내지 28℃의 온도에서 교반 없이 또는 교반 하에 수행되는 것일 수 있다.
상기 황산과 혼합 전에, 상기 화학식 1의 화합물은 적절한 용매 내에 용해된 상태로 제공되는 것일 수 있으며, 이에 따라 상기 혼합 용액은 화학식 1의 화합물이 용해되어 있던 용매를 포함하는 것일 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물이 함께 제공되는 용매는 예를 들어 아세테이트계 용매일 수 있으며, 상기 아세테이트계 용매는 예를 들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, t-부틸 아세테이트 및 이소부틸 아세테이트로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 일 구체예에서, 상기 화학식 1의 화합물은 이소부틸 아세테이트 용매에 용해되어 존재할 수 있으며, 이에 따라 상기 혼합 용액은 이소부틸 아세테이트를 포함하는 것일 수 있다.
다음으로, 상기 화학식 1의 화합물 및 황산이 용해된 혼합 용액으로부터 결정을 수득한다.
상기 결정의 수득은 예를 들어 용액을 냉각시키거나, 용매를 증발시키거나, 역용매를 첨가하여 과포화시키거나, 슬러리 전환 등의 방법을 사용함으로써 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 결정을 수득하는 단계는 혼합 용액을 슬러리화하는 것을 포함할 수 있다.
상기 혼합 용액을 교반하는 것을 통해 슬러리화하여 고체를 생성시키고, 생성된 고체를 여과하여 화학식 1의 화합물의 결정을 수득하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 교반은 예를 들어 상온에서 1일 내지 3일, 예컨대 1일 동안 교반하여 수행하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기와 같이 수득되는 결정형은 상기 화학식 1의 화합물의 황산염의 결정형일 수 있다.
본 발명에 따른 다른 구체예에 있어서, 상기와 같이 수득되는 결정형은 상기 황산과 혼합 전에 화학식 1의 화합물이 용해되어 있던 용매를 함유하여서, 화학식 1의 화합물의 용매화물의 황산염의 결정형일 수 있다.
본 발명에 따른 또 다른 구체예에 있어서, 상기와 같이 수득되는 결정형은 화학식 1의 화합물의 이소부틸 아세테이트 용매화물의 황산염의 결정형(본 명세서에서 '결정형 A'라고도 함)일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기에서 수득된 결정을 건조하여 재결정화하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기에서 수득된 결정형 A를 건조하여 화학식 1의 화합물의 새로운 결정형(본 명세서에서 '결정형 B'라고도 함)을 수득하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 건조는 40 내지 60℃, 예컨대 45℃에서 진공 건조하는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기에서 수득된 결정형 A를 45℃에서 진공 건조하여 화학식 1의 화합물의 황산염의 새로운 결정형이 제조되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 일 구체예에 있어서, 상기 결정형 A와 상기 결정형 B의 X선 분말 회절 패턴(XRPD)의 특징 피크가 상이한 것을 통해 결정형 A로부터 새로운 결정형 B가 제조되는 것을 확인할 수 있다.
상기와 같이 수득된 결정형은 조질의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 무정형 화합물, 화학식 1의 화합물의 다른 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 1의 임의의 결정형 대비 순도가 더 높을 수 있으며, 분해와 흡습이 억제되어 물리적 및 화학적으로 더 안정하기 때문에 약학적 조성물의 제조에 적용하기 용이하고, 용해도가 개선되어 의약품에서 붕해 및 용출 속도를 향상시켜 의약원료로 사용하기 바람직할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 (i) 상기 결정형; 및 (ii) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 결정형은 멜라노코르틴 수용체, 특히 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)에 대하여 우수한 항진작용을 나타내므로, 또한, 본 발명은 상술한 결정형을 유효성분으로 포함하는 멜라노코르틴 수용체의 기능 항진용 약학적 조성물을 제공할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학적 조성물은 멜라노코르틴-4 수용체 기능 항진용 조성물일 수 있다.
또한, 상기 약학적 조성물은 비만, 당뇨, 염증 및 발기부전증에 대한 예방 또는 치료에 우수한 효과를 나타낼 수 있으므로, 비만의 예방 또는 치료용, 당뇨의 예방 또는 치료용, 염증의 예방 또는 치료용, 또는 발기부전의 예방 또는 치료용 조성물일 수 있으나, 본 발명의 용도가 이들 질병에만 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 "담체(carrier)"란 세포 또는 조직 내로 화합물의 투입을 용이하게 하는 화합물을 의미한다.
본 발명의 결정형을 임상적인 목적으로 투여 시에 단일용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 일일 용량은 체중 1㎏ 당 0.01 내지 10 ㎎의 범위가 바람직하나, 개개 환자에 대한 특이적인 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여방법, 배설률, 약제혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명의 결정형은 목적하는 바에 따라 어떠한 경로로도 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 결정형은 주사 또는 경구 투여를 할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 정제, 환제, 산제, 캅셀제, 입제, 시럽 또는 에멀젼과 같은 다양한 경구 투여 형태일 수 있으며, 또는 근육 내, 정맥 내 또는 피하 투여를 위한 주사용 제제와 같은 비경구 투여 형태일 수 있다.
주사용 제제는 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 현탁제, 또는 부형제를 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적 제제에 사용될 수 있는 부형제로는 감미제, 결합제, 용해제, 용해보조제, 습윤제, 유화제, 등장화제, 흡착제, 붕해제, 산화방지제, 방부제, 활택제, 충진제, 방향제 등이 포함될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면 부형제로서 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로오스, 글라이신, 실리카, 마그네슘 알루미늄 규산염, 녹말, 젤라틴, 트라가칸트 고무, 알지닌산, 소듐알진산염, 메틸셀룰로오스, 소듐카복실메틸셀룰로오스, 물, 에탄올, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 염화나트륨, 염화칼슘, 오렌지 엣센스, 딸기 엣센스, 바닐라 향 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물이 경구 투여 형태인 경우, 사용되는 담체의 예로는 셀룰로오스, 규산칼슘, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 덱스트로스, 인산칼슘, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 젤라틴, 탈크 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 약학적 조성물이 주사용 제제 형태인 경우, 상기 담체로는 물, 식염수, 포도당 수용액, 유사 당수용액, 알콜, 글리콜, 에테르, 오일, 지방산, 지방산에스테르, 글리세라이드 등을 들 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
또 다른 측면에서, 멜라노코르틴 수용체, 특히 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)의 기능 항진 용도에 사용하기 위한 상술한 결정형을 제공한다.
일 구현예에서, 비만, 당뇨, 염증 또는 발기부전의 치료 또는 예방 용도에 사용하기 위한, 상술한 결정형을 제공한다.
또 다른 측면에서, 상술한 결정형을 대상체(subject)에 투여하는 단계를 포함하는 멜라노코르틴 수용체, 특히 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)의 기능 항진 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 상술한 결정형을 대상체(subject)에 투여하는 단계를 포함하는 비만, 당뇨, 염증 또는 발기부전을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 결정형은 멜라노코르틴 수용체, 특히 멜라노코르틴-4 수용체(MC4R)에 대하여 우수한 항진작용을 나타내므로, 비만, 당뇨, 염증 및 발기부전증에 대한 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 결정형은 멜라노코르틴-4 수용체에 대한 on-target 효과를 나타내어 체중 감소 및 식이 감소 효과를 나타내면서도 불안감 및 우울에 영향을 미치지 않고, hERG(human ether-a-go-go related gene) 저해에 대한 부작용이나 돌연변이 유발 같은 안전성의 문제 없이 투여가 가능하다.
또한, 본 발명에 따른 결정형은 조질의 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 무정형 화합물, 화학식 1의 화합물의 다른 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 1의 임의의 다른 결정형 대비 순도, 수율, 물리적 및 화학적 안정성이 우수하다.
구체적으로, 상기 결정형은 화학식 1의 화합물, 화학식 1의 무정형 화합물, 화학식 1의 화합물의 다른 약학적으로 허용 가능한 염 또는 화학식 1의 임의의 다른 결정형 대비 용해성, 저장 안정성, 생성 안정성이 우수할 수 있다.
도 1은 실시예 1의 XRPD 결과 그래프이다.
도 2는 실시예 2의 XRPD 결과 그래프이다.
도 3은 실시예 2의 TGA(위) 및 DSC(아래) 결과 그래프이다.
도 4는 실시예 2의 HSM 사진이다(20x0.40 배율).
도 5는 실시예 2의 HSM 사진이다(20x0.40 배율).
도 6은 실시예 2의 HSM 사진이다(20x0.40 배율).
이하 제조예 및 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시일 뿐, 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: 메틸 (2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아미도)피롤리딘-2-카복실레이트 염산염의 제조
Figure PCTKR2022006475-appb-I000003
하기 단계 A, B, C, D 및 E의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 1-(tert-뷰틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-아지도피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
질소 하에 1-(tert-뷰틸) 2-메틸 (2S,4R)-4-((메틸설포닐)옥시)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (48.5 g, 150 mmol)를 N,N'-다이메틸폼아마이드(250ml)에 녹이고 소듐 아자이드 (19.5 g, 300 ml)를 첨가하였다. 80℃에서 16시간 동안 교반을 하고 반응 용매를 감압 농축 시킨 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액과 물로 씻은 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 조질의(crude) 1-(tert-뷰틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-아지도피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(39.59 g, 98%)을 얻었고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS [M+H] = 271 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.43-4.37 (m, 1H), 4.35-4.27 (br, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s, 1.2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.44-3.38 (m, 1H), 2.63-2.49 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H), 1.50 (s, 4.5H), 1.44 (s, 4.5H)
단계 B: 1-(tert-뷰틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-아미노피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
상기 단계 A에서 얻은 1-(tert-뷰틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-아지도피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(24.59g, 91.0mmol)를 테트라하이드로퓨란 (180 ml)에 녹인 후, 0℃에서 1M 트라이메틸포스핀 테트라하이드로 용액 (109.2 ml, 109.2mmol)을 천천히 첨가하였다. 동일 온도에서 1시간 동안 교반을 한 다음, 상온에서 3시간 동안 교반을 하였다. 반응 용매를 감압 농축 시킨 후, 다이클로로메탄 (100 ml)과 물 (150 ml)를 넣고 30분 정도 교반을 시켰다. 층 분리를 하고 다이클로로메탄으로 한번 더 추출한 후, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하였다. 여액을 감압 농축하여 조질의 1-(tert-뷰틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-아미노피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (20.62 g, 93%)을 얻었고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS [M+H] = 245 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.77 (s, 1.8H), 3.76 (s,1.2H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.50-3.42 (m, 1H), 3.22-3.17 (m, 1H), 2.58-2.47 (m,1H), 1.82-1.71 (m, 1H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H)
단계 C: 1-(tert-뷰틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-(((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아미노)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
상기 단계 B에서 얻은 1-(tert-뷰틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-아미노피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (20.62 g, 84.4 mmol)를 다이클로로에탄 (150 ml)에 녹이고 4-메틸사이클로헥사논 (9.5 ml, 101.3 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드 (26.8 g, 126.6 mmol)를 첨가하고, 상온에서 16시간 동안 교반을 하였다. 반응 용매를 감압 농축시키고 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액으로 씻은 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-뷰틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-(((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아미노)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (22.9 g, 80%)를 얻었다.
MS [M+H] = 341 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.26 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.71 (m, 1H), 3.49-3.40 (m, 1H), 3.22-3.16 (m, 1H), 2.69-2.60(br, 1H), 2.58-2.46 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H), 1.73-1.63 (m, 1H), 1.62-1.35(m, 8H), 1.48 (s, 4.5H), 1.42 (s, 4.5H), 0.96 (d, 3H)
단계 D: 1-(tert-뷰틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아미도)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트의 제조
상기 단계 C에서 얻은 1-(tert-뷰틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-(((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아미노)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (37.29 g, 109.5 mmol)를 다이클로로메탄 (500 ml)에 녹이고 트라이에틸 아민 (61.1 ml, 438.1 mmol)를 넣은 후, 0℃에서 아이소뷰티릴 클로라이드 (11.7 ml, 219 mmol)를 천천히 첨가하였다. 상온에서 16시간 동안 교반을 시킨 후, 반응 용매를 감압 농축 시키고 나서 탄산 수소 소듐 수용액을 첨가하고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액과 물로 씻은 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(tert-뷰틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아미도)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트 (38.79 g,86%)을 얻었다.
MS [M+H] = 411 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.27 (m, 1H), 3.76 (s, 1.8H), 3.75 (s, 1.2H), 3.78-3.72 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.33-3.14 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 1H), 1.60-1.32 (m, 8H), 1.47 (s, 4.5H), 1.41 (s, 4.5H), 1.10 (dd, 6H), 0.99 (d, 3H)
단계 E: 메틸 (2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아미도)피롤리딘-2-카복실레이트 염산 염의 제조
상기 단계 D에서 얻은 1-(tert-뷰틸) 2-메틸 (2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아미도)피롤리딘-1,2-다이카복실레이트(34.0 g, 82.8 mmol)를 다이클로로메탄 (200 ml)에 녹인 후, 0℃에서 4N 염산 1,4-다이옥산 용액 (82.8 ml, 331.3 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 6시간 동안 교반 시킨 후, 반응 용매를 감압 농축하여 crude (28.7 g, 99%)를 얻었고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS[M+H] = 311 (M+1)
제조예 2: (3S,4R)-1-(tert-뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카복실산의 제조
Figure PCTKR2022006475-appb-I000004
국제공개번호 WO 2004/092126호에 기재된 방법으로 표제 화합물을 얻었다.
MS[ M+H] = 282 (M+1)
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.43-7.33 (m, 4H), 3.90-3.69 (m, 3H), 3.59 (dd, J = 11.2, 10.0 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 11.2, 11.2 Hz, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)
제조예 3: N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(tert-뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피
롤리딘-3-카보닐l)-5-(모르폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일)-N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아마이드의 제조 (MC70)
Figure PCTKR2022006475-appb-I000005
하기 단계 A, B 및 C의 과정을 거쳐 표제 화합물을 얻었다.
단계 A: 메틸 (2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(tert-뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-4-(N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아미도)피롤리딘-2-카복실레이트의 제조
제조예 1에서 얻은 메틸(2S,4S)-4-(N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아미도)피롤리딘-2-카복실레이트 염산염 (28.7 g, 82.73 mmol), 제조예 2에서 얻은 (3S,4R)-1-(tert-뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카복실산 (24.5 g, 86.87 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(22.2 g, 115.83 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트(15.7 g, 115.83 mmol)을 N,N'-다이메틸폼아마이드(400ml)에 녹이고 N,N'-다이아이소프로필에틸아민 (72.0 ml, 413.66 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상온에서 16시간 동안 교반을 하고 반응 용매를 감압 농축 시킨 후, 0.5N 수산화 소듐 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액과 물로 두 번씩 씻어 준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하였다. 여액을 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 (2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(tert-뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-4-(N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아미도)피롤리딘-2-카복실레이트(41.19 g, 87%)을 얻었다.
MS [M+H] = 575 (M+1)
단계 B: (2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(tert-뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-4-(N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아미도)피롤리딘-2-카복실산의 제조
상기 단계 A에서 얻은 메틸 (2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(tert-뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-4-(N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아미도)피롤리딘-2-카복실레이트 (39. 4 g, 68.62 mmol)를 메탄올 (450 ml)에 녹인 후, 6N 수산화 소듐 수용액 (57.2 ml, 343.09 mmol)을 첨가하였다. 상온에서 16시간 동안 교반을 하고 6N 염산 수용액으로 pH 5 정도 맞춘 후, 반응 용액을 감압농축 시켰다. 농축액을 다이클로로메탄으로 녹인 후, 녹지 않는 고체는 종이 필터로 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 조질의 표제 화합물(38.4 g, 99%)을 얻었고 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS [M+H] = 561 (M+1)
단계 C: N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(tert-뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-5-(모르폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일)-N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아마이드의 제조
상기 단계 B에서 얻은 (2S,4S)-1-((3S,4R)-1-(tert-뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-4-(N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아미도)피롤리딘-2-카복실산 (38.4 g, 68.60 mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(18.4 g, 96.04 mmol) 및 1-하이드록시벤조트리아졸 하이드레이트 (13.0 g, 96.04 mmol)를 N,N'-다이메틸폼아마이드 (200ml)에 녹인 후, 순차적으로 모르폴린 (5.9 ml, 68.80 mmol)과 N,N'-다이아이소프로필에틸아민 (59.7ml, 343.02 mmol)를 천천히 첨가하였다. 상온에서 16시간 동안 교반을 하고 반응 용액을 감압 농축 시킨 후, 0.5N 수산화 소듐 수용액을 넣고 에틸 아세테이트로 두 번 추출을 하였다. 유기층을 염화 소듐 수용액과 물로 두 번씩 씻어준 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조 여과하였다. 여과액을 감압 농축하고 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(tert-뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-5-(모르폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일)-N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아마이드(37.05 g, 86%, MC70)를 얻었다.
MS [M+H] = 630 (M+1)
실시예 1: N -((3 S ,5 S )-1-((3 S ,4 R )-1-( tert -뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-5-(모르폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일)- N -((1 s ,4 R )-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아마이드의 황산염의 결정형 A의 제조
상기 제조예 3에서 제조한 화합물(MC70)을 이소부틸 아세테이트에 넣은 용액에, MC70과 황산이 1:1의 당량이 되도록 95 wt%~97 wt%의 황산 수용액을 첨가하였다. 이후 상온에서 1일 동안 교반하여 표제 화합물(MC70의 황산염의 결정형 A)을 수득하였다.
실시예 2: N -((3 S ,5 S )-1-((3 S ,4 R )-1-( tert -뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-5-(모르폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일)- N -((1 s ,4 R )-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아마이드의 황산염의 결정형 B의 제조
상기 실시예 1에 따른 결정형 A를 45℃에서 진공 건조하여 표제 화합물(MC70의 황산염의 결정형 B)를 수득하였다.
비교예 1: N -((3 S ,5 S )-1-((3 S ,4 R )-1-( tert -뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-5-(모르폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일)- N -((1 s ,4 R )-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아마이드의 인산염의 결정형의 제조
상기 제조예 3에서 제조한 화합물(MC70)을 1-프로필 알코올에 용해하고 85% 인산 수용액을 MC70:H3PO4의 몰비가 1:1이 되도록 첨가하고 교반하여 혼합 용액을 제조하였다. 혼합 용액이 계속 맑은(clear) 상태의 용액으로 유지되는 것으로 확인되어, 혼합 용액에 헵탄을 추가하고 상온에서 4일 동안 교반하였다. 이후 교반 온도를 각각 40℃, 50℃, 60℃로 높여 가며 차례로 1일, 17일 및 6일 동안 추가로 교반하였으나, 결정이 형성되지 않았다.
비교예 2: N -((3 S ,5 S )-1-((3 S ,4 R )-1-( tert -뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-5-(모르폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일)- N -((1 s ,4 R )-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아마이드의 인산염의 결정형의 제조
상기 제조예 3에서 제조한 화합물(MC70)을 에탄올에 용해하고 85% 인산 수용액을 MC70:H3PO4의 몰비가 1:1이 되도록 인산 수용액을 첨가하고 교반하여 혼합 용액을 제조하였다. 혼합 용액이 계속 맑은(clear) 상태의 용액으로 유지되는 것으로 확인되어, 혼합 용액에 사이클로헥산을 추가하고 상온에서 4일 동안 교반하였다. 이후 교반 온도를 각각 35℃, 50℃, 60℃로 높여 가며 차례로 4일, 3일 및 3일 동안 추가로 교반하였으나, 결정이 형성되지 않았다.
비교예 3: N -((3 S ,5 S )-1-((3 S ,4 R )-1-( tert -뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-5-(모르폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일)- N -((1 s ,4 R )-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아마이드의 인산염의 결정형의 제조
상기 제조예 3에서 제조한 화합물(MC70)을 아세톤에 용해하고 85% 인산 수용액을 MC70:H3PO4의 몰비가 1:8이 되도록 인산 수용액을 과량으로 첨가하고 교반하여 혼합 용액을 제조하였다. 혼합 용액이 계속 맑은(clear) 상태의 용액으로 유지되는 것으로 확인되어, 혼합 용액에 헥산을 추가하고 상온에서 4일 동안 교반하였다. 이후 교반 온도를 각각 40℃, 50℃, 60℃로 높여 가며 차례로 3일, 1일 및 1일 동안 추가로 교반하였으나, 결정이 형성되지 않았다.
실험예 1. XRPD 평가
분말 XRPD 회절 패턴은 Cu 방사선 입사빔을 사용하는 Panalytical Xpert Pro MPD 회절계를 사용하여 수행하였다. 약 20-30 mg의 시료를 glass sample holder에 평평한 표면을 갖도록 다져 올려놓은 후 기기의 generator를 45 kV(acceration voltage), 40 mA(filament emission)로 설정한 후 reflection mode(not-spin)로 측정하였다. 0.026°의 스텝 사이즈(step size) 및 51초의 Time per step 조건으로 4~40°범위의 Bragg 각(2θ)을 측정했다.
도 1 나타낸 스펙트럼에서 확인되는 바와 같이, 실시예 1에 따른 황산염의 결정형 A는 결정성 물질인 것으로 확인되었으며, XRPD의 구체적인 값은 하기 표 1에 나타내었다.
Figure PCTKR2022006475-appb-T000001
Figure PCTKR2022006475-appb-I000006
도 2에 나타낸 스펙트럼에서 확인되는 바와 같이, 실시예 2에 따른 황산염의 결정형 B는 결정성 물질인 것으로 확인되었으며, XRPD의 구체적인 값은 하기 표 2에 나타내었다.
Figure PCTKR2022006475-appb-T000002
Figure PCTKR2022006475-appb-I000007
도 1의 도 2의 XRPD 결과로부터, 결정형 A로부터 새로운 결정형 B이 형성되었음을 확인하였다.
실험예 2. 열 중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량측정(DSC)
TGA 및 DSC 콤보 분석은 Mettler -Toledo TGA/DSC 3+ 분석기를 사용하여 수행하였다. 시료를 열린 알루미늄 팬에 넣고, 팬을 밀봉한 뒤 뚜껑을 뚫은 다음 TG 용광로에 삽입하였다. 질소 하에서 10 K/min의 속도로 25℃에서 최대 350℃까지 가열하여 측정하였다.
도 3에서 확인되는 바와 같이, TGA 분석 결과, 실시예 2에 따른 황산염의 결정형 B는 약 40℃~150℃의 온도 범위에서 약 8.9 wt%의 중량 손실이 관찰되었고, 약 248 ℃ 이후부터는 분해되는 것을 확인하였다.
또한, DSC 분석 결과, 실시예 2에 따른 황산염의 결정형 B는 약 104℃(peak) 및 136℃(peak)에서 흡열 피크가 관찰되었고, 약 145℃(peak)에서 발열 피크가 관찰되었다.
실험예 3. 핫 스테이지 마이크로스코피(HSM)
Leica DM LP 현미경에서 TMS 93 컨트롤러와 함께 Linkman 핫 스테이지(모델 FTIR 600)를 사용하여 HSM을 측정하였다. 샘플은 10x0.22 또는 20x0.40 배율에서 교차 편광판이 있는 람다 플레이트를 사용하여 관찰되었다. 샘플은 커버 슬립에 놓고 또 다른 커버 슬립을 샘플 위에 놓은 후 스테이지가 가열되면서 샘플을 시각적으로 관찰하였다. 가스 방출을 조사하기 위해 일부 경우 샘플에 미네랄 오일 한방울을 추가할 수 있으며, 이미지는 SPOT 소프트웨이 v.4.5.9와 함께 SPO Insight 컬러 디지털 카메라를 사용하여 캡처하였다.
도 4 내지 도 6에서 확인되는 바와 같이, HSM 분석 결과, 실시예 2에 따른 황산염의 결정형 B는 약 133.7℃부터 용융이 시작되어 155.1℃에서 용융이 완료되는 것을 확인하였다.
실험예 4. 용해도 평가
시료에 물을 첨가하여 육안으로 완전히 용해되는 것을 확인하였을 때 시료에 가한 물의 최종 부피를 기준으로 용해도를 측정하였다.
평가 결과, 실시예 2에 따른 황산염의 결정형 B의 용해도는 56 mg/mL 초과인 것으로 확인되었다. 이상과 같이 실시예 2에 따른 결정형 B는 물에 대한 용해성이 우수한 것을 확인하였다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1의 화합물의 황산염의 결정형으로서,
    X선 분말 회절 패턴(XRPD)에서 하기 i) 또는 ii)에 기재된 회절각 (2θ 값)의 특징적인 피크를 갖는 것인, 결정형:
    i) 3.27±0.2°, 5.73±0.2°, 6.62±0.2°, 9.58±0.2°, 10.68±0.2°, 14.52±0.2°, 17.11±0.2°, 17.73±0.2°, 18.08±0.2°, 18.37±0.2°, 18.61±0.2°, 18.96±0.2°, 19.28±0.2°, 19.58±0.2°, 19.85±0.2°, 20.13±0.2°, 20.69±0.2°, 21.38±0.2°, 21.94±0.2° 및 22.53±0.2° 중에서 선택되는 5개 이상의 특징적인 피크;
    ii) 3.42±0.2°, 6.05±0.2°, 6.69±0.2°, 7.01±0.2°, 9.29±0.2°, 9.67±0.2°, 10.07±0.2°, 10.40±0.2°, 12.69±0.2°, 15.31±0.2°, 16.40±0.2°, 18.15±0.2°, 18.56±0.2°, 19.50±0.2°, 19.64±0.2°, 19.93±0.2°, 20.13±0.2°, 20.33±0.2°, 20.88±0.2°및 28.15±0.2° 중에서 선택되는 5개 이상의 특징적인 피크,
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022006475-appb-I000008
    상기 화학식 1에서,
    R1은 C2-C5 알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 R1은 C2 내지 C4 알킬인, 결정형.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 화학식 1의 화합물이 N-((3S,5S)-1-((3S,4R)-1-(tert-뷰틸)-4-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-카보닐)-5-(모르폴린-4-카보닐)피롤리딘-3-일)-N-((1s,4R)-4-메틸사이클로헥실)아이소뷰티르아마이드인, 결정형.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 결정형은 화학식 1의 화합물의 아세테이트 용매화물의 황산염의 결정형인, 결정형.
  5. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 기재된 결정형의 제조 방법으로서,
    상기 화학식 1의 화합물 및 황산이 혼합된 혼합 용액을 제조하는 단계, 및
    상기 혼합 용액으로부터 결정을 수득하는 단계를 포함하는, 결정형의 제조 방법.
  6. 청구항 5에 있어서,
    상기에서 수득된 결정을 건조하여 재결정화하는 단계를 더 포함하는, 결정형의 제조 방법.
  7. 청구항 5에 있어서,
    상기 혼합 용액 내 상기 화학식 1의 화합물과 상기 황산의 몰비는 1:1 내지 1:2인 것인, 결정형의 제조 방법.
  8. 청구항 5에 있어서,
    상기 혼합 용액은 아세테이트계 용매를 포함하는 것인, 결정형의 제조 방법.
  9. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 따른 결정형, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 따른 결정형, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 멜라노코르틴-4 수용체 기능 항진용 약학적 조성물.
  11. 청구항 10에 있어서,
    상기 조성물은 비만, 당뇨, 염증 또는 발기부전의 예방 또는 치료용인 것인, 약학적 조성물.
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