WO2023011608A1 - 含三并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 - Google Patents

含三并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用 Download PDF

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秦俊
翁扬扬
蔡津
万泽红
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Shujing Biopharma Co Ltd
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Nhwa Pharmaceutical Corp
Shujing Biopharma Co Ltd
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicinal chemistry, and in particular relates to a regulator containing trihecyclic derivatives, its preparation method and application.
  • Schizophrenia is a disorder characterized by deep cognitive and emotional dissociations that affect the most basic human behaviors, such as language, thought, perception, and self-awareness.
  • the symptoms of the disease include a wide range, the most common being mental disorders, such as hallucinations, paranoia and delusions.
  • mental disorders such as hallucinations, paranoia and delusions.
  • schizophrenia often has comorbidities, such as anxiety disorders, depression, or psychotropic substance abuse.
  • Typical anti-schizophrenia drugs that is, traditional anti-schizophrenia drugs, are the first-generation anti-schizophrenia drugs, which mainly exert pharmacological effects by blocking dopamine D2 receptors, including chlorpromazine, fluphenazine, etc. (Fluphenazine), Haloperidol (Haloperidol), Thiothixene (Thiothixene), Trifluoperazine (Stelazine), Perphenazine (Trilafon) and Thioridazine (Mellaril), etc. They were breakthrough in treating positive symptoms of schizophrenia but failed to treat negative symptoms and cognitive impairment.
  • Typical antischizophrenia drugs generally have severe extrapyramidal syndrome (EPS) and tardive dyskinesia (TD) side effects, and are ineffective for one-third of schizophrenia patients.
  • EPS extrapyramidal syndrome
  • TD tardive dyskinesia
  • atypical anti-schizophrenia drugs that is, new anti-schizophrenia drugs, commonly used clinically include Clozapine (Clozapine), Risperidone (Risperidone) , Olanzapine (Olanzapine), Quetiapine (Quetiapine) and Ziprasidone (Ziprasidone), etc.
  • Clozapine Clozapine
  • Risperidone Risperidone
  • Olanzapine Olanzapine
  • Quetiapine Quetiapine
  • Ziprasidone Ziprasidone
  • the serotonin system plays an important role in regulating the functions of the prefrontal cortex (PFC), including emotional control, cognitive behavior and working memory.
  • Pyramidal neurons and GABA interneurons of the PFC contain several serotonin receptor subtypes 5-HT 1A and 5-HT 2A with exceptionally high densities. It has recently been demonstrated that PFC and NMDA receptor channels are targets of 5-HT 1AR , and that these two receptors modulate excitatory neurons in the cerebral cortex, thereby affecting cognitive function. Indeed, various preclinical data suggest that 5-HT 1AR may be a new therapeutic target for the development of antischizophrenia drugs.
  • 5-HT 2A played an important role in it, involving various aspects of perception, emotion regulation and motor control. Blockade of 5-HT 2A receptors modulates the function of dopamine, thereby improving the positive symptoms of schizophrenia.
  • 5-HT 2B receptors are closely related to cardiometabolic abnormalities, cardiovascular abnormalities such as pulmonary hypertension, fibrosis, and valvular disease, and 5-HT 2C receptors are closely related to weight gain.
  • D3 receptors in the brain are mainly selectively distributed in the limbic system.
  • There are two main DA neural pathways in the brain one is the nigrostriatal pathway to regulate motor function, and the other is the ventral tegmental area of the midbrain
  • the DA pathway of the nucleus accumbens prefrontal cortex is closely related to learning, cognition and emotional activities, and its dysfunction will lead to abnormal mental activities. This DA pathway is also the main pathway of reward effects in the brain.
  • D 3R is in the two DA They are distributed in neural pathways and have complex interactions with other DA receptor subtypes, which may serve as a target for antipsychotic drug treatment.
  • Selective D 3 receptor antagonists can improve the dyskinesia caused by taking L-dopamine in Parkinson's patients. Therefore, it is of great significance for clinical treatment to find an anti-schizophrenia drug with few side effects of multi-receptor binding.
  • Aripiprazole is another atypical antischizophrenia drug widely used in clinical practice. It has a partial agonistic effect on the D2 receptor, an agonistic effect on the 5-HT 1A receptor, an antagonistic effect on the 5-HT 2A receptor, and an antagonistic effect on the 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptor (5-HT 1A , 5-HT 2A ) have a lower affinity than D 2 receptors. Due to its unique pharmacological mechanism, it is not only effective in treating the positive symptoms of schizophrenia, but also can improve the negative symptoms and cognitive impairment of patients without causing extrapyramidal syndrome, tardive dyskinesia, etc. side effect.
  • aripiprazole as a new generation of atypical antischizophrenia drug, has some advantages in curative effect, it still has many adverse reactions clinically, and more than 10% of patients will experience weight gain, headache, and dizziness. , Akathisia, insomnia and gastrointestinal discomfort and other adverse reactions, leading to the withdrawal of patients to make the condition repeated.
  • the current drugs for the negative symptoms of schizophrenia referring to the existence of defects in normal emotional responses and other thinking processes
  • the negative symptoms of some patients have been improved, but the overall effect is limited, and there are still many patients Due to negative symptoms, it is impossible to recover and restore normal social functions, making it difficult to resume normal social work.
  • the treatment of cognitive impairment is also a key point in the treatment of schizophrenia, which affects the verbal memory, semantic processing ability and attention function of most patients with schizophrenia. Functional improvements are also very limited.
  • Refractory schizophrenia refers to a group of patients who cannot obtain ideal curative effect after being treated according to general methods. This type of patients have already been treated with three kinds of anti-schizophrenia drugs with different active ingredients, but the treatment response is not good. Or the adverse reactions of anti-schizophrenia drugs cannot be tolerated, or the disease relapses or worsens even with sufficient maintenance or preventive treatment. The direction to be conquered.
  • Reviva's RP5063 is an atypical anti-schizophrenia drug that acts as an antipsychotic by regulating the functions of the dopamine and serotonin systems.
  • the role of schizophrenia It is a partial agonist of D 2 and D 3 receptors, an agonist of 5-HT 1A receptors, an antagonist of 5-HT 2A receptors, and 5-HT 2B , 5-HT 2c and 5-HT 7 Shown as antagonistic effect.
  • RP5063 as a multi-target receptor modulator, can improve the positive symptoms, negative symptoms and cognitive impairment of schizophrenia, and can also reduce the occurrence of some adverse reactions risks of.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a regulator containing tricyclic derivatives, its preparation method and application.
  • the object of the present invention is to provide a kind of compound shown in general formula (Ia), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • L is -(CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n1 O(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 S(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 NH(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 S(O) 2 (CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 C(O)O(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 OC(O)(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 C(O)S(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 SC(O) (CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 C(O)NH(CH 2
  • Ring A is a C 3-6 cycloalkyl group or a 3-6 membered heterocyclic group
  • R is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C( O)OR aa , -NR aa R bb or -C(O)NR aa R bb ;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 Haloalkyl, -C(O)OR aa , -NR aa R bb or -C(O)NR aa R bb ;
  • Ring B is C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 6-12 aryl and C 3-8 cycloalkyl, C 6-12 aryl and 4-8 membered heterocyclic group or C 6 -12 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • R B is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, oxo , C(O)OR aa , -NR aa R bb or -C(O)NR aa R bb ;
  • R c is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C( O)OR aa , -NR aa R bb or -C(O)NR aa R bb ;
  • R aa and R bb are each independently hydrogen, deuterium, hydroxyl , cyano, amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl ;
  • x is an integer from 0 to 4.
  • z is an integer from 0 to 5;
  • n1 and n2 are each independently an integer of 0-6.
  • L is -(CH 2 ) n1 O-, -(CH 2 ) n1 OCH 2 -, -(CH 2 ) 2 O(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 S-, -(CH 2 ) n1 SCH 2 -, -(CH 2 ) 2 S(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 C(O)NH-, -(CH 2 ) n1 C(O )NHCH 2 -, -(CH 2 ) n1 NHC(O)CH 2- - or -(CH 2 ) 2 NHC(O)(CH 2 ) n2 -, preferably -(CH 2 ) n1 O-, -(CH 2 ) n1 S- or -(CH 2 ) n1 C(O)NH-, more preferably -(CH 2 ) n1 O-, further
  • ring A is C 3-6 cycloalkyl, preferably
  • R is hydrogen, deuterium, halogen or C 1-6 alkyl, preferably hydrogen, deuterium , fluorine, chlorine, bromine or C 1-3 alkyl, more preferably hydrogen, deuterium, fluorine or methyl, more preferably hydrogen, deuterium or fluorine.
  • R and R are each independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano or C 1-6 alkyl, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano or C 1-3 alkyl, more preferably hydrogen, deuterium, fluorine, cyano or methyl.
  • Ring B is 5-6 membered heteroaryl, phenyl, benzo C 3-8 cycloalkyl, benzo 4-8 membered heterocyclic group or benzo 5-6 membered Heteroaryl, preferably 5-6 membered heteroaryl, phenyl, benzo C 5-6 cycloalkyl, benzo 5-6 membered heterocyclic group or benzo 5-6 membered heteroaryl, more preferably the following groups group:
  • RB is hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, oxo, C 1-3 alkoxy or C 1-3 alkyl, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, Chlorine, bromine, cyano, hydroxy, oxo, methoxy or methyl, more preferably hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, oxo, methoxy or methyl.
  • R c is hydrogen, deuterium or halogen, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine or bromine; more preferably hydrogen or fluorine.
  • R aa and R bb are each independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 1-6 deuterated alkyl, preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkane or C 1-3 deuterated alkyl, more preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
  • z is an integer of 0-3.
  • n1 is an integer of 3-5, preferably 4.
  • n2 is 0.
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • L is -(CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n1 O(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 S(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 NH(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 C(O)(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 S(O) 2 (CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 C(O)O(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 OC(O)(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 C(O)S(CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 SC(O) (CH 2 ) n2 -, -(CH 2 ) n1 C(O)NH(CH 2
  • Ring A is C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclic group, preferably C 3-6 cycloalkyl, more preferably
  • R is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C( O)OR aa , -NR aa R bb or -C(O)NR aa R bb , preferably hydrogen, deuterium, halogen or C 1-6 alkyl, more preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine or C 1- 3 alkyl, further preferably hydrogen, deuterium, fluorine or methyl, particularly preferably hydrogen, deuterium or fluorine;
  • R 1 and R 2 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 Haloalkyl, -C(O)OR aa , -NR aa R bb or -C(O)NR aa R bb , preferably hydrogen, deuterium, halogen, cyano or C 1-6 alkyl, more preferably hydrogen, deuterium, Fluorine, chlorine, bromine, cyano or C 1-3 alkyl, further preferably hydrogen, deuterium, fluorine, cyano or methyl;
  • R b is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, -C( O)OR aa , -NR aa R bb or -C(O)NR aa R bb , preferably hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-3 alkoxy or C 1-3 alkyl, more preferably hydrogen, Deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methoxy or methyl, more preferably hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, methoxy or methyl;
  • R aa and R bb are each independently hydrogen, deuterium, hydroxyl , cyano, amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl , preferably hydrogen, deuterium, C 1-6 alkyl or C 1-6 deuterated alkyl, more preferably hydrogen, deuterium, C 1-3 alkyl or C 1-3 deuterated alkyl, further preferably hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl or isopropyl;
  • x is an integer from 0 to 4.
  • y is an integer of 0 to 5, preferably an integer of 0 to 2;
  • n1 and n2 are each independently an integer of 0-6; n1 is preferably an integer of 3-5, more preferably 4; n2 is preferably 0.
  • R b is hydroxyl
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 Haloalkyl, -C(O)OR aa , -NR aa R bb or -C(O)NR aa R bb ,
  • R aa and R bb are each independently hydrogen, deuterium, hydroxyl , cyano, amino, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl or C 1-6 haloalkyl ,
  • n1 is an integer of 2 to 6, preferably an integer of 3 to 5, more preferably 4;
  • Ring A, R 1 , R 2 , R a , x and The definitions are the same as above.
  • each of R3 and R4 is independently a hydroxyl group.
  • R and R are each independently hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, C 1-3 alkoxy or C 1-3 alkyl, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, cyano, hydroxyl , methoxy or methyl, further preferably hydrogen, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, methoxy or methyl;
  • R 5 and R 6 are linked to the carbon atoms to which they are connected to form a C 3-8 cycloalkyl group, a 4-8 membered heterocyclic group or a 5-6 membered heteroaryl group, and the C 3-8 cycloalkyl group, 4 -8-membered heterocyclyl and 5-6-membered heteroaryl can optionally be further substituted by one or more substituents in hydrogen, deuterium, oxo and halogen,
  • C 3-5 cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclic group or 5-6 membered heteroaryl group, said C 3-5 cycloalkyl group, 5-6 membered heterocyclic group and 5-6 membered heteroaryl group The group is optionally further substituted by one or more substituents of hydrogen, deuterium, oxo, fluorine, chlorine and bromine,
  • R is hydrogen, deuterium or halogen, preferably hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine or bromine; more preferably hydrogen or fluorine;
  • n1 is an integer of 2-6, Preferably it is an integer of 3-5, More preferably, it is 4.
  • the compound is any of the following structures:
  • the compound can be any of the following structures:
  • the compound represented by general formula (Ia) can be obtained under the following chiral resolution conditions as compound 1:
  • the compound represented by the general formula (Ia) was collected at a retention time of 2.38 min or 3.01 min.
  • the compound represented by general formula (Ia) can be obtained from compound 41 under the following chiral resolution conditions:
  • the compound represented by the general formula (Ia) was collected at a retention time of 0.80 min or 1.86 min.
  • the compound represented by general formula (Ia) can be obtained under the following chiral resolution conditions as compound 42:
  • the compound represented by the general formula (Ia) was collected at a retention time of 1.64 min or 4.62 min.
  • the compound represented by general formula (Ia) can be obtained from compound 43 under the following chiral resolution conditions:
  • the compound represented by the general formula (Ia) was collected at a retention time of 1.05 min or 2.72 min.
  • the compound represented by general formula (Ia) can be obtained under the following chiral resolution conditions as compound 44:
  • the compound represented by the general formula (Ia) was collected at a retention time of 1.75 min or 5.22 min.
  • the compound represented by general formula (Ia) can be obtained under the following chiral resolution conditions as compound 45:
  • the compound represented by the general formula (Ia) was collected at a retention time of 2.25 min or 7.94 min.
  • the compound represented by general formula (Ia) can be obtained under the following chiral resolution conditions as compound 46:
  • the compound represented by the general formula (Ia) was collected at a retention time of 1.24 min or 4.02 min.
  • the present invention further provides a method for preparing a compound represented by general formula (Ia), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the following steps:
  • X is halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine, more preferably bromine;
  • Ring A, Ring B, L, R 1 , R 2 , Ra , R B , R c , x and z are as described above.
  • the present invention further provides a method for preparing a compound represented by general formula (I), its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising the steps of:
  • X is halogen , preferably fluorine, chlorine, bromine or iodine, more preferably bromine;
  • Rings A, L, R 1 , R 2 , Ra , R b , x and y are as described above.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of any one of the compounds shown, its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients Forming agent.
  • the present invention further relates to the application of any one of the shown compounds, their stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or their pharmaceutical compositions in the preparation of medicines.
  • the medicine is selected from one or more of 5-hydroxytryptamine, dopamine and norepinephrine receptor modulators.
  • the present invention further relates to any shown compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, or its pharmaceutical composition in the preparation of prevention and/or treatment of mammalian serotonin, dopamine and norepinephrine The application of one or more neurotransmitter transmission related central nervous system diseases and/or peripheral diseases drugs.
  • the present invention also relates to a method for preventing and/or treating central nervous system diseases and/or peripheral diseases related to the transmission of one or more neurotransmitters in mammalian serotonin, dopamine and norepinephrine, which It includes administering to the mammal a therapeutically effective dose of any one of the indicated compounds, its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof, or a pharmaceutical composition thereof.
  • the central nervous system disease involved in the present invention is selected from schizophrenia, epilepsy, pain, depression, anxiety, bipolar disorder, sleep disorder, neurodegenerative disease, Huntington's disease, cognitive disorder , memory deficits, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, post-traumatic stress syndrome, addictive disorders, withdrawal syndrome, autism, Down syndrome, attention deficit hyperactivity disorder, Reye's syndrome, attention deficit hyperactivity disorder, panic disorder, obsessive-compulsive disorder and sleep disorder; the peripheral disease is pulmonary fibrosis and/or pulmonary hypertension.
  • connection sequence of L is not specifically limited. Those skilled in the art can judge the connection sequence of L based on the understanding of the compounds of the present invention, such as the compound shown in general formula (Ia) or the compound shown in general formula (I).
  • the O terminal can be connected to the benzene ring or to the piperazine ring.
  • alkyl refers to a straight or branched chain saturated aliphatic hydrocarbon group consisting of carbon atoms and hydrogen atoms attached to the rest of the molecule by a single bond.
  • Alkyl can have 1-8 carbon atoms, that is, “C 1 -C 8 alkyl", such as C 1-4 alkyl, C 1-3 alkyl, C 1-2 alkyl, C 3 alkyl , C 4 alkyl, C 1-6 alkyl, C 3-6 alkyl.
  • Non-limiting examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2- Methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-di Methylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl or 1,2-dimethylbutyl, etc., or their iso Construct.
  • Alkyl groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups independently selected from Alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxyl, oxo, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl base. When the alkyl group is substituted by a substituent, the substituent is not further substituted.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, the cycloalkyl group contains 3 to 20 carbon atoms, preferably contains 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 8 carbon atoms Atoms, further preferably contain 3 to 6 carbon atoms, most preferably contain 3 to 5 carbon atoms, alternatively, contain 5 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Base, cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyl includes spiro ring, fused ring and bridged ring cycloalkyl.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group of 5 to 20 membered monocyclic rings sharing one carbon atom (called a spiro atom), which may contain one or more double bonds, but none of the rings has complete conjugation
  • the ⁇ -electron system Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spirocycloalkyl group is divided into single spirocycloalkyl, double spirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl, preferably single spirocycloalkyl or double spirocycloalkyl , more preferably 3/6, 3/5, 4/4, 4/5, 4/6, 5/5 or 5/6 monospirocycloalkyl . Also included are spiroheterocycloalkyls in which a single spirocycloalkyl shares a spiro atom with a heterocycloalkyl.
  • fused cycloalkyl refers to a 5 to 20 membered all-carbon polycyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the number of constituent rings it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl groups, preferably bicyclic or tricyclic fused cycloalkyl groups, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicycloalkyl groups .
  • bridged cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group of 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon atoms not directly attached, which contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete shared bond.
  • the ⁇ -electron system of the yoke Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged cycloalkyl groups, more preferably bicyclic or tricyclic bridged cycloalkyl groups.
  • Cycloalkyl groups as described above may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring. Cycloalkyl groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups independently selected from from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxyl, oxo, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or hetero Aryl. When the cycloalkyl is substituted by a substituent, the substituent is not further substituted.
  • heterocyclyl refers to a saturated or unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen and S(O) m (wherein m is an integer of 0 to 2), but excluding the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • ring atoms Preferably comprising 3 to 12 ring atoms, including 1-4 heteroatoms; more preferably comprising 3 to 6 ring atoms, including 1-4 heteroatoms selected from N, O and S, or, comprising 4 to 8 ring atoms, including 1-4 heteroatoms selected from N, O and S; more preferably 1-4 or 1-2 3-6 membered heterocyclic groups selected from N, O and S atoms , most preferably a 5-6 membered heterocyclic group containing 1-4 or 1-2 N, O or S atoms.
  • Hetero in the heterocyclyl means 1-4 heteroatoms selected from N, O and S(O) m , wherein m is an integer of 0-2.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl groups include oxetanyl, thietanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, dihydroimidazolyl, Dihydrofuryl, dihydropyrazolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, 1,3-dioxolyl, 2,2-difluoro-1,3-dioxolyl, Cyclopentanonyl, 2,2-difluorocyclopentanonyl, azeptyl, wait.
  • Non-limiting examples of polycyclic heterocyclyls include spiro, fused and bridged heterocyclyls, wherein the spiro, fused and bridged heterocyclyls are optionally bonded to other groups via a single bond.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between 5 to 20-membered monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O ) m (wherein m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated pi-electron system. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spiroheterocyclyl is divided into a single spiroheterocyclyl, a double spiroheterocyclyl or a polyspiroheterocyclyl, preferably a single spiroheterocyclyl or a double spiroheterocyclyl , more preferably 3/6, 3/5, 4/4, 4/5, 4/6, 5/5 or 5/6 monospiroheterocyclyl .
  • Hetero in the spiroheterocyclyl means 1-4 heteroatoms selected from N, O and S(O) m , wherein m is an integer of 0-2.
  • fused heterocyclyl refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen , oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon, one or more rings may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete consensus
  • the ⁇ -electron system of the yoke Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • hetero in the fused heterocyclic group means 1-4 heteroatoms selected from N, O and S(O) m , wherein m is an integer of 0-2.
  • bridged heterocyclic group refers to a polyheterocyclic group of 5 to 20 members, any two rings share two atoms not directly connected, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), the remaining ring atoms are carbon, which contains one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • m is an integer from 0 to 2
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • hetero in the bridging heterocyclic group represents 1-4 heteroatoms selected from N, O and S(O) m , wherein m is an integer of 0-2.
  • a heterocyclyl group as described above may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring.
  • the heterocyclyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups independently selected from from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxyl, oxo, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or hetero Aryl.
  • the heterocyclic group is substituted by a substituent, the substituent is not further substituted.
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic group with a conjugated ⁇ electron system, preferably 6 to 12 members, such as phenyl or naphthyl, more preferably phenyl.
  • the aryl group can be fused to a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, such as C 6-12 aryl and 5-10 membered heteroaryl, C 6-12 aryl and C 3-8 Cycloalkyl, C 6-12 aryl and 4-8 membered heterocyclic group, preferably benzo 5-10 membered heteroaryl, benzo C 3-8 cycloalkyl or benzo 4-8 membered heterocyclic group, More preferably benzo C 3-8 cycloalkyl, benzo 4-8 membered heterocyclic group or benzo 5-6 membered heteroaryl, further preferably benzo 5-6 membered heteroaryl, benzo C 4-6 Cycloalkyl or benzo 4-6 membered heterocyclic group, particularly preferably benzo 5-6 membered heteroaryl, benzo C 5-6 cycloalkyl and benzo 5-6 membered heterocyclic group.
  • Non-limiting examples thereof include:
  • Aryl groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups independently selected from Alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxyl, oxo, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl base. When the aryl is substituted by a substituent, the substituent is not further substituted.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and the like.
  • Heteroaryl is preferably 5 to 12 membered, more preferably 5 to 6 membered, such as pyrrolyl, imidazolyl, furyl, pyryl, thienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, oxazolyl, Diazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, etc.
  • heteroaryl includes a heteroaryl ring as described above fused to an aryl, cycloalkyl or heterocyclyl ring wherein the ring bonded to the parent structure is a heteroaryl ring.
  • Heteroaryl may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxyl, oxo, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or hetero Aryl. When the heteroaryl is substituted with a substituent, the substituent is not further substituted.
  • "Hetero" in the heteroaryl group represents 1-4 heteroatoms selected from N, O and S.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) or -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein the definitions of alkyl and cycloalkyl are as above.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
  • Alkoxy may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxyl, oxo, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or hetero Aryl. When the alkoxy group is substituted by a substituent, the substituent is not further substituted.
  • alkylthio refers to -S-(alkyl) or -S-(unsubstituted cycloalkyl), wherein the definitions of alkyl and cycloalkyl are as above.
  • alkylthio include: methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, and the like.
  • Alkylthio can be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents can be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, amino, cyano, carboxyl, oxo, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or hetero Aryl. When the alkylthio group is substituted by a substituent, the substituent is not further substituted.
  • halo or "halogen” or “halo” is understood to mean a fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I) atom, preferably a fluorine, chlorine, bromine atom.
  • deuteroalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more deuteriums, wherein alkyl is as defined above.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halo, wherein alkyl is as defined above.
  • alkenyl refers to an alkenyl group, also known as an alkene group, wherein the alkene can be further substituted by other related groups.
  • alkynyl refers to (CH ⁇ C-), wherein said alkynyl group may be further substituted by other related groups.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO2 .
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • DMB refers to 3,4-dimethoxybenzyl.
  • PMB means p-methoxybenzyl
  • Boc means t-butoxycarbonyl
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • THF tetrahydrofuran
  • TFA trifluoroacetic acid
  • DCM dichloromethane
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • Pd 2 dba 3 refers to tris(dibenzylideneacetone)dipalladium.
  • Ruphos refers to 2-dicyclohexylphosphine-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl.
  • LiHMDS refers to lithium bistrimethylsilylamide.
  • m-CPBA refers to m-chloroperoxybenzoic acid.
  • DAST means diethylaminosulfur trifluoride.
  • NCS N-chlorosuccinimide
  • TfOH refers to trifluoromethanesulfonic acid.
  • P t Bu 3 ⁇ BF 4 means tri-tert-butylphosphine tetrafluoroborate.
  • Et 3 SiH refers to triethylsilane.
  • p-TsOH refers to p-toluenesulfonic acid.
  • TsCl means p-toluenesulfonyl chloride.
  • Mg(dust) means magnesium turnings.
  • anisole means anisole.
  • 1,4-dioxane means 1,4-dioxane.
  • acetone means acetone
  • cyclohexyl alcohol means cyclohexyl alcohol.
  • Cyclohexane means cyclohexane
  • selectfluor refers to 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate) salt.
  • one (species) or more (species) may mean, for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 (species) or more (species).
  • mn refers to the range from m to n and the subranges and individual point values therein.
  • C 2 -C 8 or “C 2-8” covers the range of 2-8 carbon atoms and should be understood to also cover any subrange therein as well as every point value, such as C 2 -C 5 , C 3 -C 4 , C 2 -C 6 , C 3 -C 6 , C 4 -C 6 , C 4 -C 7 , C 4 -C 8 , etc., and C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 and so on.
  • C 3 -C 10 or “C 3-10” should also be understood in a similar manner, for example to cover any sub-ranges and point values contained therein, such as C 3 -C 9 , C 6 -C 9 , C 6 -C 8 , C 6 -C 7 , C 7 -C 10 , C 7 -C 9 , C 7 -C 8 , C 8 -C 9 etc. and C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 etc.
  • C 1 -C 6 or "C 1-6” covers the range of 1-6 carbon atoms, and should be understood as also covering any sub-range and each point value, such as C 2 -C 5 , C 3 -C 4 , C 1 -C 2 , C 1 -C 3 , C 1 -C 4 , C 1 -C 5 , C 1 -C 6 etc., and C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 etc.
  • the expression "three to ten” should be understood as covering any sub-range and every point value therein, such as three to five, three to six, three to seven, three to eight , four yuan to five yuan, four yuan to six yuan, four yuan to seven yuan, four yuan to eight yuan, five yuan to seven yuan, five yuan to eight yuan, six yuan to seven yuan, six yuan to eight yuan, nine yuan Yuan to ten yuan, etc., and three, four, five, six, seven, eight, nine, ten yuan, etc.
  • Other similar expressions herein should also be read in a similar manner.
  • X is selected from A, B or C
  • X is selected from A, B and C
  • X is A, B or C
  • X is A, B and C
  • etc. expresses The same meaning means that X can be any one or several of A, B, and C.
  • cycloalkyl optionally (optionally) substituted with alkyl means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes cases where the cycloalkyl group is substituted with an alkyl group and cases where the cycloalkyl group is not substituted with an alkyl group .
  • substituted and “substituted” mean that one or more (e.g., one, two, three or four) hydrogens on the indicated atom are replaced by a selection from the indicated group, provided that no more than the indicated Atoms are indicated at their normal valences at the present situation and such substitutions result in stable compounds. Combinations of substituents and/or variables are permissible only if such combinations result in stable compounds. When the absence of a substituent is described, it is understood that the substituent may be one or more hydrogen atoms, provided that the described structure renders the compound in a stable state. When it is described that each carbon atom in a group may optionally be replaced by a heteroatom, provided that the normal valences of all atoms in the group are not exceeded under the circumstances and that a stable compound is formed.
  • variable such as R
  • labeled variables such as R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , etc.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms on a compound or group are replaced by other atoms or groups. The condition is that a stable valence state or compound is formed.
  • non-substituted can be understood as “unsubstituted”. It should be understood that when a substituent is hydrogen, this can also mean that the corresponding group is “unsubstituted” or “unsubstituted”.
  • the compounds of the invention may exist in particular geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers isomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and their racemic and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomerically enriched mixtures, all of which are subject to the present within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the present invention.
  • preferred compounds are those isomeric compounds that exhibit superior biological activity.
  • Purified or partially purified isomers and stereoisomers, or racemic or diastereomeric mixtures of the compounds of the present invention are also included within the scope of the present invention. Purification and isolation of such materials can be achieved by standard techniques known in the art.
  • the hydrogen atoms described in the present invention can be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds involved in the present invention can also be replaced by a deuterium atom.
  • pharmaceutically acceptable means a substance which, within the scope of normal medical judgment, is suitable for use in contact with the tissues of a patient without undue toxicity, irritation, allergic reaction, etc., with a reasonable ratio of benefit to harm, and can be effectively used for its intended purpose.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to the salt of the compound of the present invention, which is safe and effective when used in mammals, and has proper biological activity.
  • pharmaceutical composition refers to a mixture containing one or more compounds of the present invention or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, and other components such as physiologically/pharmaceutical Pharmaceutical carrier or excipient.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert biological activity.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to those substances that have no obvious stimulating effect on the organism and will not impair the biological activity and performance of the active compound.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” includes, but is not limited to, glidants, sweeteners, diluents, preservatives, dyes/colorants, flavoring agents, surfactants, wetting agents, dispersants, disintegrants, Stabilizer, solvent or emulsifier.
  • administering or “administering” and the like refer to methods that enable the delivery of a compound or composition to the desired site of biological action. These methods include, but are not limited to, oral or parenteral (including intracerebroventricular, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravascular injection or infusion), topical, rectal administration, and the like. Especially by injection or by mouth.
  • the term "treating” includes alleviating, alleviating or ameliorating a disease or symptom, preventing other symptoms, ameliorating or preventing underlying metabolic factors of a symptom, inhibiting a disease or symptom, e.g. Amelioration of a disease or condition, or cessation of symptoms of a disease or condition, and extends to include prophylaxis.
  • “Treatment” also includes achieving therapeutic benefit and/or prophylactic benefit.
  • Therapeutic benefit refers to eradication or amelioration of the condition being treated.
  • therapeutic benefit is achieved by eradicating or ameliorating one or more physiological symptoms associated with the underlying disease, whereby improvement in the patient's disease is observed although the patient may still suffer from the underlying disease.
  • Prophylactic benefit means that the patient uses the composition to prevent the risk of a certain disease, or takes it when the patient has one or more physiological symptoms of the disease, although the disease has not yet been diagnosed.
  • active ingredient refers to a chemical entity that is effective in the treatment or prevention of the disorder, disease or condition of interest.
  • neuropsychiatric disease refers to a general term for neurological diseases and mental diseases, including neurological diseases and/or mental diseases.
  • the term "effective amount”, “therapeutically effective amount” or “prophylactically effective amount” refers to a sufficient amount of the drug or agent that has acceptable side effects but can achieve the desired effect.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, depending on the age and general condition of the individual, and also on the specific active substance. The appropriate effective amount in a case can be determined by those skilled in the art according to routine tests.
  • “Individual” as used herein includes a human or non-human animal.
  • Exemplary human subjects include human subjects suffering from a disease (eg, a disease described herein) (referred to as a patient) or normal subjects.
  • Non-human animals in the present invention include all vertebrates, such as non-mammals (e.g., birds, amphibians, reptiles) and mammals, such as non-human primates, livestock and/or domesticated animals (e.g., sheep, dogs, , cats, cows, pigs, etc.).
  • Receptor function test in vitro shows that the compound of the present invention has agonistic effect on dopamine D 2 (D 2L and D 2s ) receptor, has agonistic effect on 5-HT 1A receptor, and has agonistic effect on 5-HT 2A and 5-HT
  • the 2B receptor has an antagonistic effect, and has the effect of treating or preventing neuropsychiatric diseases, especially anti-schizophrenia.
  • the compound of the present invention has agonistic effect on dopamine D2 ( D2L and D2S ) receptors, not only has good curative effect on positive symptoms of schizophrenia, but also can reduce side effects such as extrapyramidal system, hyperprolactin and tardive dyskinesia ; It has an agonistic effect on 5-HT 1A receptors, which can improve negative symptoms and cognitive impairment; it has an antagonistic effect on 5-HT 2A receptors, and can play an anti-sperm effect by directly or indirectly regulating the function of dopamine, that is, down-regulation Hyperactivity of dopamine improves positive symptoms.
  • the compound of the present invention has an antagonistic effect on 5-HT 2B receptors, and can reduce cardiovascular side effects such as pulmonary hypertension, fibrosis and valvular disease caused by the activation of 5-HT 2B receptors.
  • the compounds of the present invention also have good pharmacokinetic properties.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass chromatography (LC-MS).
  • NMR chemical shifts are given in parts per million (ppm).
  • the determination of NMR is carried out with an AVANCE III600 nuclear magnetic instrument, and the determination solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (d 6 -DMSO), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard is tetramethyl Silane (TMS).
  • LC-MS Liquid chromatography-mass chromatography
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Jiangyou silica gel plate, the specification used by TLC is 0.2mm ⁇ 0.03mm, and the specification used by thin-layer chromatography separation and purification products is 0.4mm-0.5mm.
  • Step a Synthesis of 1-(4-methoxybenzyl)-7-((4-methoxybenzyl)oxy)quinolin-2(1H)-one
  • reaction solution was poured into ice water, a large amount of solids were precipitated, filtered, the filtrate was extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with water and saturated brine respectively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and combined with the filter cake,
  • Step b 3-(4-methoxybenzyl)-5-((4-methoxybenzyl)oxy)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropa[c]quinone Synthesis of Lin-2-ones
  • n-butyllithium 237.1 mL, 2.5M solution in n-hexane, 592.8 mmol
  • trimethylsulfoxide iodide 139.8 g, 635.2 mmol
  • tetrahydrofuran 1200 mL
  • 1-(4-methoxybenzyl)-7-((4-methoxybenzyl)oxy)quinolin-2(1H)-one (85.0 g, 211.7 mmol) in tetrahydrofuran (200 mL) was added solution, and the mixture was reacted at 80°C for 4 hours.
  • the reaction solution was poured into ice water, a large amount of solids precipitated, filtered, the filtrate was extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, combined with the filter cake, the crude product
  • the target product (60 g, 68% yield) could be obtained after purification by beating with ethyl acetate.
  • Step c Synthesis of 5-hydroxy-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropane[c]quinolin-2-one
  • Step d Synthesis of 5-(4-bromobutoxy)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropane[c]quinolin-2-one
  • the reaction was quenched with saturated ammonium chloride aqueous solution, the reaction solution was extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the crude product was purified by column chromatography to obtain the corresponding target product.
  • Step b Synthesis of 7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)quinolin-2(1H)-one
  • Step c 7-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-1-(3,4-dimethoxybenzyl)quinoline- Synthesis of 2(1H)-ketone
  • Step d 5-(4-(4-(2,3-dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-3-(3,4-dimethoxybenzyl)-3, Synthesis of 7b-dihydro-1H-cyclopropane[c]quinolin-2(1aH)-one
  • Example 1 was resolved by a chiral chromatographic column to obtain optical antipodes 1 and 2.
  • Liquid chromatography method chromatographic column: DAICELCHIRALCELOJ column; mobile phase A: supercritical CO 2 , mobile phase B: methanol (containing 0.1% dimethylamine); detection wavelength: 214nm; flow rate: 1.5mL/min; column temperature: 35 °C; background column pressure: 1800 psi.
  • Mobile phase gradient Mobile phase gradient:
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(3-chloro-2-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(2-chloro-3-fluorophenyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(2,3-difluorophenyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step c 5-(4-(4-(2,3-difluorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropane[c ]Synthesis of quinolin-2-ones
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(3-chlorophenyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step c 5-(4-(4-(3-chlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropane[c]quinoline Synthesis of -2-one
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(2-chlorophenyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step c 5-(4-(4-(2-Chlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropane[c]quinoline Synthesis of -2-one
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(o-tolyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(m-tolyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(2,3-dimethylphenyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(2-chloro-3-cyanophenyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step c 2-Chloro-3-(4-(4-((2-oxa-1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cyclopropane[c]quinolin-5-yl)oxy) Synthesis of butyl)piperazin-1-yl)benzonitrile
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(3-chloro-2-cyanophenyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step c 2-Chloro-6-(4-(4-((2-oxa-1a,2,3,7b-tetrahydro-1H-cyclopropane[c]quinolin-5-yl)oxy) Synthesis of butyl)piperazin-1-yl)benzonitrile
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(2-chloro-3-methylphenyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step c 5-(4-(4-(2-Chloro-3-methylphenyl)piperazin-1-yl)butoxy))-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclo Synthesis of Propan[c]quinolin-2-one
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(3-chloro-2-methylphenyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step c 5-(4-(4-(3-Chloro-2-methylphenyl)piperazin-1-yl)butoxy))-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclo Synthesis of Propan[c]quinolin-2-one
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(2-chloro-3-hydroxyphenyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step b Synthesis of tert-butyl 4-(3-chloro-2-((4-methoxybenzyl)oxy)phenyl)piperazine-1-carboxylate
  • Step c Synthesis of 8-fluoro-1-(4-methoxybenzyl)-7-((4-methoxybenzyl)oxy)quinolin-2(1H)-one
  • n-butyllithium (0.96 mL, 2.5M in n-hexane, 2.4 mmol) was slowly added dropwise to a solution of trimethylsulfoxide iodide (528 mg, 2.4 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL), where The temperature was reacted for 30 minutes. Then 8-fluoro-1-(4-methoxybenzyl)-7-((4-methoxybenzyl)oxy)quinolin-2(1H)-one (100 mg, 0.24 mmol) in THF was added (10 mL) solution, and the mixture was reacted at 80°C for 4 hours.
  • Step e Synthesis of 4-fluoro-5-hydroxy-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropane[c]quinolin-2-one
  • Step f Synthesis of 5-(4-bromobutoxy)-4-fluoro-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropane[c]quinolin-2-one
  • Step g 5-(4-(4-(2,3-Dichlorophenyl)piperazin-1-yl)butoxy)-4-fluoro-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H- Synthesis of Cyclopropan[c]quinolin-2-one
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxolan-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step b Synthesis of 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxolan-4-yl)piperazine
  • Step c 5-(4-(4-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxolan-4-yl)piperazin-1-yl)butoxy)-1 , Synthesis of 1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropane[c]quinolin-2-one
  • Example 41 was resolved by chiral chromatographic column to obtain optical enantiomer 1 and optical enantiomer 2.
  • Liquid chromatography method chromatographic column: DAICEL CHIRALPAKAS column; mobile phase A: supercritical CO 2 , mobile phase B: methanol (containing 0.1% dimethylamine); detection wavelength: 214nm; flow rate: 1.5mL/min; column temperature: 35°C; background column pressure: 1800psi.
  • Mobile phase gradient Mobile phase gradient:
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Example 42 was resolved by chiral chromatographic column to obtain optical enantiomer 1 and optical enantiomer 2.
  • Liquid chromatography method chromatographic column: DAICELCHIRALPAKAS column; mobile phase A: supercritical CO 2 , mobile phase B: methanol (containing 0.1% dimethylamine); detection wavelength: 214nm; flow rate: 1.5mL/min; column temperature: 35 °C; background column pressure: 1800 psi.
  • Mobile phase gradient Mobile phase gradient:
  • reaction solution was spin-dried, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the crude product was purified by column chromatography (petroleum ether) The target product was obtained (1 g, 15% yield).
  • Step b Synthesis of tert-butyl 4-(2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step d 5-(4-(4-(2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)piperazin-1-yl)butoxy)-1,1a,3,7b-tetrahydro- Synthesis of 2H-cyclopropane[c]quinolin-2-one
  • Example 43 was resolved by chiral chromatographic column to obtain optical enantiomer 1 and optical enantiomer 2.
  • Liquid chromatography method chromatographic column: DAICELCHIRALPAKAS column; mobile phase A: supercritical CO 2 , mobile phase B: methanol (containing 0.1% dimethylamine); detection wavelength: 214nm; flow rate: 1.5mL/min; column temperature: 35 °C; background column pressure: 1800 psi.
  • Mobile phase gradient Mobile phase gradient:
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step c 5-(4-(4-(2,3-dihydrobenzofuran-7-yl)piperazin-1-yl)butoxy)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H -Synthesis of cyclopropane[c]quinolin-2-one
  • Example 44 was resolved by chiral chromatographic column to obtain optical enantiomer 1 and optical enantiomer 2.
  • Liquid chromatography method chromatographic column: DAICEL CHIRALPAK AS column; mobile phase A: supercritical CO 2 , mobile phase B: methanol (containing 0.1% dimethylamine); detection wavelength: 214nm; flow rate: 1.5mL/min; column temperature : 35° C.; background column pressure: 1800 psi.
  • Mobile phase gradient Mobile phase gradient:
  • reaction solution was spin-dried, and the crude product was diluted with dichloromethane, a large amount of solids precipitated out, filtered, the filter cake was washed with dichloromethane and petroleum ether, and dried to obtain the target product (1.3 g, 73% yield).
  • Step b 5-(4-(4-(2,3-dihydrobenzofuran-4-yl)piperazin-1-yl)butoxy)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H -Synthesis of cyclopropane[c]quinolin-2-one
  • Example 45 was resolved by chiral chromatographic column to obtain optical enantiomer 1 and optical enantiomer 2.
  • Liquid chromatography method chromatographic column: DAICEL CHIRALPAK AS column; mobile phase A: supercritical CO 2 , mobile phase B: methanol (containing 0.1% dimethylamine); detection wavelength: 214nm; flow rate: 1.5mL/min; column temperature : 35° C.; background column pressure: 1800 psi.
  • Mobile phase gradient Mobile phase gradient:
  • Zinc iodide (8.7g, 27.4mmol) was added to anhydrous toluene (100mL), and after cooling to 0°C under nitrogen atmosphere, 2-bromo-1a,6a-dihydro-6H-indeno[1, 2-b] Ethylene oxide in toluene (4.3 g crude product) and stirred for 12 hours.
  • Step e Synthesis of 4-bromo-1,3-dihydrospiro[indene-2,2'-[1,3]dioxolane]
  • Step f Synthesis of tert-butyl 4-(1,3-dihydrospiro[indene-2,2'-[1,3]dioxolan]-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step g Synthesis of tert-butyl 4-(2-keto-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step h Synthesis of tert-butyl 4-(2,2-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step j 5-(4-(4-(2,2-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)piperazin-1-yl)butoxy)-1,1a, Synthesis of 3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropane[c]quinolin-2-one
  • Example 46 was resolved by chiral chromatographic column to obtain optical enantiomer 1 and optical enantiomer 2.
  • Liquid chromatography method chromatographic column: DAICEL CHIRALPAK AS column; mobile phase A: supercritical CO 2 , mobile phase B: methanol (containing 0.1% dimethylamine); detection wavelength: 214nm; flow rate: 1.5mL/min; column temperature : 35° C.; background column pressure: 1800 psi.
  • Mobile phase gradient Mobile phase gradient:
  • Step b Synthesis of 4-bromo-2,2-difluoro-2,3-dihydro-1H-inden-1-one
  • Step c Synthesis of tert-butyl 4-(2,2-difluoro-1-oxo-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step e 5-(4-(4-(2,2-Difluoro-1-one-2,3-dihydro-1H-inden-4-yl)piperazin-1-yl)butoxy)- Synthesis of 1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropane[c]quinolin-2-one
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(benzo[b]thiophen-7-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(benzo[b]thiophen-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step b Synthesis of tert-butyl 4-(2-chlorobenzo[b]thiophen-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step d 5-(4-(4-(2-Chlorobenzo[b]thiophen-4-yl)piperazin-1-yl)butoxy)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H -Synthesis of cyclopropane[c]quinolin-2-one
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(thiazol-2-yl)piperazine-1-carboxylate
  • 2-Bromothiazole (2.0 g, 12.2 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (20 mL), and piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2.7 g, 14.6 mmol) and potassium carbonate ( 3.4 g, 24.4 mmol), stirred at 120° C. for 4 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Step b Synthesis of tert-butyl 4-(5-chlorothiazol-2-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step d 5-(4-(4-(5-chlorothiazol-2-yl)piperazin-1-yl)butoxy)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-epoxy[c ]Synthesis of quinolin-2-ones
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(thiophen-2-yl)piperazine-1-carboxylate
  • 2-Bromothiophene (2.0g, 12.3mmol) was dissolved in toluene (20mL), and piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (2.7g, 14.7mmol), tris(dibenzylideneacetone) dipalladium ( 1.1g, 1.2mmol), 2-dicyclohexylphosphonium-2',6'-diisopropoxy-1,1'-biphenyl (1.2g, 2.5mmol) and sodium tert-butoxide (2.7g, 24.5 mmol), stirred at 100°C for 4 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Step b Synthesis of tert-butyl 4-(5-chlorothien-2-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step d 5-(4-(4-(5-Chlorothiophen-2-yl)piperazin-1-yl)butoxy)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-epoxy[c ]Synthesis of quinolin-2-ones
  • Step b Synthesis of tert-butyl 4-(1-tosyl-1H-indol-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step c Synthesis of tert-butyl 4-(1H-indol-4-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step e 5-(4-(4-(1H-indol-4-yl)piperazin-1-yl)butoxy)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropane[c ]Synthesis of quinolin-2-ones
  • Step a Synthesis of tert-butyl 4-(1H-indol-7-yl)piperazine-1-carboxylate
  • Step c 5-(4-(4-(1H-indol-7-yl)piperazin-1-yl)butoxy)-1,1a,3,7b-tetrahydro-2H-cyclopropane[c ]Synthesis of quinolin-2-ones
  • Test example 1 D2S receptor cAMP agonist test method
  • the cAMP detection kit was purchased from Cisbio; the HEK293 cell line stably expressing D2S receptors was constructed by Shanghai Shujing; Dopamine, Forskolin and IBMX were purchased from Sigma; ProxiPlate-384 well plates were purchased from PerkinElmer; HBSS was purchased from Thermo Fisher Scientific Corporation. PerkinElmer Envision 2105 multifunctional microplate reader, Tecan D300e micro-dosing system, Agilent Bravo liquid workstation, Countstar BioTech cell counter.
  • the cultured cells were digested with trypsin. After the digestion was terminated, the cell suspension was washed with HBSS buffer, and the culture medium was removed by centrifugation at 200 ⁇ g. to 0.6 ⁇ 10 6 /mL.
  • test compound was serially diluted in the assay buffer, and 5 ⁇ L was transferred to the reaction plate using Bravo. 5 ⁇ L of experimental buffer in negative control wells, and 5 ⁇ L of Dopamine in positive control wells (final concentration 1 ⁇ 10 -7 M).
  • Activation rate (Activity%) (negative control ratio-compound ratio)/(negative control ratio-positive control ratio) ⁇ 100%
  • Test example 2 5-HT 1A receptor cAMP agonist test method
  • the cAMP detection kit was purchased from Cisbio; the HEK293 cell line stably expressing 5-HT 1A receptor was constructed by Shanghai Shujing Biotechnology Co., Ltd.; Serotonin, Forskolin and IBMX were purchased from Sigma; ProxiPlate-384 well plates were purchased from PerkinElmer ; HBSS was purchased from Thermo Fisher Scientific. PerkinElmer Envision 2105 multifunctional microplate reader, Tecan D300e micro-dosing system, Agilent Bravo liquid workstation, Countstar BioTech cell counter.
  • the cultured cells were digested with trypsin. After the digestion was terminated, the cell suspension was washed with HBSS buffer, and the culture medium was removed by centrifugation at 200 ⁇ g. to 0.4 ⁇ 10 6 /mL.
  • test compound was serially diluted in the assay buffer, and 5 ⁇ L was transferred to the reaction plate using Bravo. 5 ⁇ L of experimental buffer in negative control wells, and 5 ⁇ L of Serotonin in positive control wells (final concentration 10 -6 M).
  • Activation rate (Activity%) (negative control ratio-compound ratio)/(negative control ratio-positive control ratio) ⁇ 100%
  • Test example 3 5-HT 2A receptor calcium flux test method:
  • Fluo-4 calcium flow detection kit was purchased from Invitrogen; CHO cell lines stably expressing 5-HT2A receptors were purchased from PerkinElmer; Serotonin was purchased from Sigma; Ketanserin was purchased from Targetmol; polylysine-coated 384-well plates , 384-well compound plates were purchased from Greiner Bio-One Company. Molecular Device FLIPR, Agilent Bravo Liquid Workstation, Countstar BioTech Cell Counter.
  • Test of agonistic and antagonistic activity of the test compound the test compound was serially diluted in the experimental buffer using Bravo. Place the cell plate and the test compound plate into the FLIPR instrument, run the detection program, transfer 10 ⁇ L from the test compound plate to the cell plate, the negative control is 10 ⁇ L experiment buffer, and the positive control is 10 ⁇ L Serotonin (final concentration 10 -5 M ), read the fluorescent signal. Then remove the test compound plate and put it into the 6 ⁇ EC 80 concentration agonist positive compound plate, transfer 10 ⁇ L from the 6 ⁇ EC 80 concentration agonist positive compound plate to the cell plate, the negative control is 10 ⁇ L assay buffer, and the positive The control was 10 ⁇ L Ketanserin (final concentration 10 -5 M), and the fluorescent signal was read.
  • Inhibition rate (negative control reading value - compound reading value) / (negative control reading value - positive control reading value) ⁇ 100%
  • Test example 4 5-HT 2B receptor calcium flux test method

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Abstract

涉及含三并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用。特别地，涉及通式(Ia)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在制备预防和/或治疗与哺乳动物5-羟色胺和/或多巴胺和/或去甲肾上腺素神经递质传递相关的中枢神经系统疾病和/或外周疾病药物中的应用。

Description

含三并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
本申请要求申请日为2021/8/5的中国专利申请2021108977876的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及含三并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用。
背景技术
精神分裂症是以认知力和情感深度分裂为特征的一种疾病，表现为最基本的人类行为受到影响，例如语言、思想、知觉和自我感知等。该疾病的症状所包含的范围较广，最常见的为精神方面的障碍，比如产生幻觉、妄想症和错觉等。全球范围内约有1％的人患精神分裂症，而在所有接受治疗的患者中只有5％最终能够得以完全康复。此外，由于精神分裂症通常会引发合并症，例如焦虑障碍、抑郁或精神性药物滥用等。
用于治疗精神分裂症的药物统称为抗精神分裂症药物。典型抗精神分裂症药物，即传统抗精神分裂症药物，是第一代抗精神分裂症药物，主要通过阻断多巴胺D 2受体发挥药理作用，包括氯丙嗪(chlorpromazine)、氟奋乃静(Fluphenazine)、氟哌丁苯(Haloperidol)、氨砜噻吨(Thiothixene)、三氟拉嗪(Stelazine)、奋乃静(Trilafon)和甲硫哒嗪(Mellaril)等。它们治疗精神分裂症阳性症状有突破性，但未能治疗阴性症状和认知障碍。典型抗精神分裂症药物一般有严重的锥体束外综合征(EPS)和迟发性运动障碍(TD)的副作用，并且对三分之一的精神分裂症病人无效。
20世纪90年代引入第二代抗精神分裂症药物，称为非典型抗精神分裂症药物，即新型抗精神分裂症药物，临床上常用的包括氯氮平(Clozapine)、利哌酮(Risperidone)、奥氮平(Olanzapine)、喹硫平(Quetiapine)和齐拉西酮(Ziprasidone)等，虽然它们各自的药理作用不完全一致，但却具有共同的药理特征，即对5-羟色胺(5-HT)受体(5-HT 1A、5-HT 2A、5-HT 2B、5-HT 2C)的亲和力远比对D 2受体的要高。其临床效果与第一代抗精神分裂症药物相比有更多优势，不但对阳性症状与传统抗精神分裂症药物同样有效，而且对阴性症状、认知缺陷症状有效，作用谱更广，且能明显降低引起EPS和TD的倾向，但是这些药物仍存在QTc间隙延长，高泌乳素血症，体重增加，心脏代谢异常和心血管副作用等不良反应。因此寻找能对精神分裂症阳性、阴性症状和认知障碍有效，而且副作用小的药物是现在研究的热点。
5-羟色胺系统在调节前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制，认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度的5-羟色胺受体亚型5-HT 1A和5-HT 2A。最近得到证明PFC和NMDA受体通道是5-HT 1AR的目标，这两个受体调节大脑皮层兴奋性神经元，从而影响认知功能。实际上，各种临床前数据表明5-HT 1AR可能是发展抗精神分裂症药物新的治疗靶标。非典型抗精神分裂症药物(如clozapine)对5-HT 1AR的高亲和力及其低的EPS 副作用均说明5-羟色胺系统在调节前额叶皮层(PFC)的功能中起着重要作用，包括情绪控制、认知行为和工作记忆。PFC的锥体神经元和GABA中间神经元包含了几个具有特别高密度的5-羟色胺受体亚型5-HT 1A和5-HT 2A。最近研究表明5-HT 1A激动剂与非典型抗精神分裂症药物治疗相关，能改善阴性症状和认知障碍。在应用非典型抗精神分裂症药物氯氮平治疗精神分裂症时，人们发现5-HT 2A在其中起着很重要的作用，涉及到感知、情绪调节以及运动控制的各个方面。阻断5-HT 2A受体可调节多巴胺的功能，从而起到改善精神分裂症阳性症状的作用。另外，5-HT 2B受体与心脏代谢异常，肺动脉高压、纤维化和瓣膜病等心血管异常密切相关，5-HT 2C受体与体重增加密切相关。
D 3受体在脑内的分布情况主要选择性分布于边缘系统，脑内有两条主要DA神经通路，一条是黑质纹状体通路调控运动功能，另一条是中脑腹侧被盖区伏隔核前额叶皮层DA通路与学习认知和情感活动密切相关，其功能紊乱将导致精神活动的异常，该DA通路也是脑内奖赏效应(reward effects)的主要通路，D 3R在两条DA神经通路中都有分布，并和其它DA受体亚型间存在着复杂相互作用，可能作为抗精神病药物治疗的一个目标。选择性D 3受体拮抗剂能改善帕金森病人服用左旋多巴胺引起的运动障碍。因此，寻找一个多受体结合副作用小的抗精神分裂症药物对临床治疗具有重要意义。
阿立哌唑是另一个在临床上广泛使用的非典型抗精神分裂症药物。其对D 2受体具有部分激动作用，对5-HT 1A受体具有激动作用，对5-HT 2A受体具有拮抗作用，其对5-羟色胺(5-HT)受体(5-HT 1A、5-HT 2A)的亲和力比对D 2受体要低。由于其独特的药理学机制，在临床上不仅对治疗精神分裂症的阳性症状有效，且能改善病人的阴性症状和认知障碍，且不引起锥体束外综合征、迟发性运动障碍等副作用。尽管阿立哌唑作为新一代的非典型抗精神分裂症药物在疗效上具有一些优势，但其在临床上依然存在许多的不良反应，有超过10％的患者会发生包括体重增加，头痛，头晕，静坐不能，失眠和胃肠道不适等不良反应，导致患者停药使病情反复。此外，虽然目前针对精神分裂症阴性症状(指存在正常情绪反应和其他思维过程的缺陷)的药物已经应用于临床，使部分患者的阴性症状得到改善，但总体而言效果有限，仍然有许多患者因阴性症状而无法痊愈和修复正常的社交功能，导致难以恢复正常的社会劳动。另外，认知障碍治疗也是目前精神分裂症治疗的一个重点，影响大多数精神分裂症患者的言语记忆、语义处理能力和注意力功能，而目前在研或上市的抗精神分裂症药物对认知功能的改善也非常有限。
目前的抗精神分裂药物除了上述问题，难治性精神分裂症的治疗依然处于困境之中。难治性精神分裂症指按照通用方法进行治疗而不能获得理想疗效的一类患者，该类患者已经经过了三种不同活性成分的抗精神分裂症药物治疗，足量足疗程但治疗反应不佳或者无法耐受抗精神分裂症药物的不良反应，或者即便得到充分的维持或预防治疗依然病情反复或恶化，因此抗难治性精神分裂症的药物一直是当下临床药物研究的难题，也是一直亟需攻克的方向。
目前，已经完成二期临床试验，三期临床试验正在筹备中的雷维瓦(Reviva)的RP5063，是一种非典型抗精神分裂症药物，通过调节多巴胺和血清素系统的功能起到抗精神分裂症的作用。它是D 2和D 3受体的部分激动剂，5-HT 1A受体的激动剂，5-HT 2A受体的拮抗剂，对5-HT 2B、5-HT 2c和5-HT 7则表现为拮抗效应。与典型抗精神分裂症药物相比，RP5063作为一种多靶点受体调节剂对精神分裂 症的阳性症状、阴性症状和认知障碍均有一定的改善作用，同时还能降低一些不良反应发生的风险。
因此，迫切需要开发出具备良好且持续有效的阴性症状治疗效果，改善患者认知功能，能够有效治疗难治性精神分裂症，此外还需具备较低的药物不良反应(如椎体外系反应，迟发性运动障碍，高泌乳素血症，体重增加，恶心呕吐，心脏代谢异常，心血管异常等药物不良反应)，且作用于多靶点的抗精神分裂症药物，以满足巨大的市场需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种含三并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用。
本发明的目的在于提供一种通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022110371-appb-000001
其中：
L为-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1NH(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(O) 2(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1OC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1SC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH(CH 2) n2-或-(CH 2) n1NHC(O)(CH 2) n2-；
环A为C 3-6环烷基或3～6元杂环基；
R a为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb；
R 1和R 2各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb；
环B为C 6-12芳基、5～12元杂芳基、C 6-12芳基并C 3-8环烷基、C 6-12芳基并4-8元杂环基或C 6-12芳基并5-10元杂芳基；
R B为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、氧代基、C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb；
R c为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb；
R aa和R bb各自独立地为氢、氘、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1- 6卤代烷基；
x为0～4的整数；
z为0～5的整数；且
n1和n2各自独立地为0～6的整数。
在本发明进一步优选的实施例中，L为-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1OCH 2-、-(CH 2) 2O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S-、 -(CH 2) n1SCH 2-、-(CH 2) 2S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH-、-(CH 2) n1C(O)NHCH 2-、-(CH 2) n1NHC(O)CH 2--或-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) n2-，优选-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1S-或-(CH 2) n1C(O)NH-，更优选-(CH 2) n1O-，进一步优选-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-或-(CH 2) 5O-(O端与苯环连接)。
在本发明进一步优选的实施例中，环A为C 3-6环烷基，优选
Figure PCTCN2022110371-appb-000002
在本发明进一步优选的实施例中，Ra为氢、氘、卤素或C 1-6烷基，优选氢、氘、氟、氯、溴或C 1- 3烷基，更优选氢、氘、氟或甲基，进一步优选氢、氘或氟。
在本发明进一步优选的实施例中，R 1和R 2各自独立地为氢、氘、卤素、氰基或C 1-6烷基，优选氢、氘、氟、氯、溴、氰基或C 1-3烷基，更优选氢、氘、氟、氰基或甲基。
在本发明进一步优选的实施例中，
Figure PCTCN2022110371-appb-000003
为如下基团：
Figure PCTCN2022110371-appb-000004
Figure PCTCN2022110371-appb-000005
在本发明进一步优选的实施例中，环B为5～6元杂芳基、苯基、苯并C 3-8环烷基、苯并4-8元杂环基或苯并5-6元杂芳基，优选5～6元杂芳基、苯基、苯并C 5-6环烷基、苯并5-6元杂环基或苯并5-6元杂芳基，更优选如下基团：
Figure PCTCN2022110371-appb-000006
在本发明进一步优选的实施例中，R B为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氧代基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，优选氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、氧代基、甲氧基或甲基，更优选氢、氟、氯、氰基、羟基、氧代基、甲氧基或甲基。
在本发明进一步优选的实施例中，R c为氢、氘或卤素，优选氢、氘、氟、氯或溴；更优选氢或氟。
在本发明进一步优选的实施例中，R aa和R bb各自独立地选自氢、氘、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基，优选氢、氘、C 1-3烷基或C 1-3氘代烷基，更优选氢、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明进一步优选的实施例中，
Figure PCTCN2022110371-appb-000007
为如下基团：
Figure PCTCN2022110371-appb-000008
Figure PCTCN2022110371-appb-000009
Figure PCTCN2022110371-appb-000010
在本发明进一步优选的实施例中，z为0～3的整数。
在本发明进一步优选的实施例中，n1为3～5的整数，优选4。
在本发明进一步优选的实施例中，n2为0。
本发明还提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022110371-appb-000011
其中：
L为-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1NH(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(O) 2(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1OC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1SC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH(CH 2) n2-或-(CH 2) n1NHC(O)(CH 2) n2-，优选-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1OCH 2-、-(CH 2) 2O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1SCH 2-、-(CH 2) 2S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH-、-(CH 2) n1C(O)NHCH 2-、-(CH 2) n1NHC(O)CH 2--或-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) n2-，更优选-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1S-或-(CH 2) n1C(O)NH-，进一步优选-(CH 2) n1O-，特别优选-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-或-(CH 2) 5O-(O端与苯环连接)；
环A为C 3-6环烷基或3～6元杂环基，优选C 3-6环烷基，更优选
Figure PCTCN2022110371-appb-000012
R a为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb，优选氢、氘、卤素或C 1-6烷基，更优选氢、氘、氟、氯、溴或C 1-3烷基，进一步优选氢、氘、氟或甲基，特别优选氢、氘或氟；
R 1和R 2各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb，优选氢、氘、卤素、氰基或C 1-6烷基，更优选氢、氘、氟、氯、溴、氰基或C 1-3烷基，进一步优选氢、氘、氟、氰基或甲基；
R b为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb，优选氢、氘、卤素、氰基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，更优选氢、 氘、氟、氯、溴、氰基、甲氧基或甲基，进一步优选氢、氟、氯、氰基、甲氧基或甲基；
R aa和R bb各自独立地为氢、氘、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1- 6卤代烷基，优选氢、氘、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基，更优选氢、氘、C 1-3烷基或C 1-3氘代烷基，进一步优选氢、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基；
x为0～4的整数；
y为0～5的整数，优选0～2的整数；且
n1和n2各自独立地为0～6的整数；n1优选3～5的整数，更优选4；n2优选0。
在本发明进一步优选的实施例中，R b为羟基。
在本发明进一步优选的实施例中，
Figure PCTCN2022110371-appb-000013
为如下基团：
Figure PCTCN2022110371-appb-000014
Figure PCTCN2022110371-appb-000015
在本发明进一步优选的实施例中，
Figure PCTCN2022110371-appb-000016
为如下基团：
Figure PCTCN2022110371-appb-000017
Figure PCTCN2022110371-appb-000018
在本发明进一步优选的实施例中，通式(I)进一步如通式(II)所示：
Figure PCTCN2022110371-appb-000019
其中：
R 3和R 4各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb，
优选氢、氘、卤素、氰基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，
更优选氢、氘、氟、氯、溴、氰基、甲氧基或甲基，
进一步优选氢、氟、氯、氰基、甲氧基或甲基；
R aa和R bb各自独立地为氢、氘、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1- 6卤代烷基，
优选氢、氘、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基，
更优选氢、氘、C 1-3烷基或C 1-3氘代烷基，
进一步优选氢、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基；且
n1为2～6的整数，优选3～5的整数，更优选4；
环A、R 1、R 2、R a、x和
Figure PCTCN2022110371-appb-000020
的定义均同前所述。
在本发明进一步优选的实施例中，R 3和R 4各自独立地为羟基。
在本发明进一步优选的实施例中，
Figure PCTCN2022110371-appb-000021
为如下基团：
Figure PCTCN2022110371-appb-000022
Figure PCTCN2022110371-appb-000023
在本发明进一步优选的实施例中，通式(Ia)进一步如通式(III)所示：
Figure PCTCN2022110371-appb-000024
其中：
R 5和R 6各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，优选氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲氧基或甲基，进一步优选氢、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基或甲基；
或者，R 5和R 6与其连接的碳原子链接形成C 3-8环烷基、4-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述的C 3- 8环烷基、4-8元杂环基和5-6元杂芳基任选地可进一步被氢、氘、氧代基和卤素中的一个或多个取代基所取代，
优选C 3-5环烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述的C 3-5环烷基、5-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地可进一步被氢、氘、氧代基、氟、氯和溴中的一个或多个取代基所取代，
更优选如下基团：
Figure PCTCN2022110371-appb-000025
Figure PCTCN2022110371-appb-000026
进一步优选如下基团：
Figure PCTCN2022110371-appb-000027
Figure PCTCN2022110371-appb-000028
R c为氢、氘或卤素，优选氢、氘、氟、氯或溴；更优选氢或氟；
n1为2～6的整数，优选3～5的整数，更优选4。
在本发明进一步优选的实施例中，
Figure PCTCN2022110371-appb-000029
为如下基团：
Figure PCTCN2022110371-appb-000030
Figure PCTCN2022110371-appb-000031
在本发明进一步优选的实施例中，所述的化合物为以下任一结构：
Figure PCTCN2022110371-appb-000032
Figure PCTCN2022110371-appb-000033
Figure PCTCN2022110371-appb-000034
在本发明某一实施方案中，所述的化合物可为以下任一结构：
Figure PCTCN2022110371-appb-000035
在本发明某一实施方案中，通式(Ia)所示的化合物可为化合物1在以下手性拆分条件下得到：
Figure PCTCN2022110371-appb-000036
色谱柱：DAICEL CHIRALCEL OJ柱；
流动相：A：超临界CO 2，B：甲醇(含0.1％二甲胺)；
梯度：A(％V/V)∶B(％V/V)＝60∶40；流速：1.5mL/min；检测波长：214nm；
在保留时间为2.38min或3.01min收集得到所述的通式(Ia)所示的化合物。
在本发明某一实施方案中，通式(Ia)所示的化合物可为化合物41在以下手性拆分条件下得到：
Figure PCTCN2022110371-appb-000037
色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AS柱；
流动相：A：超临界CO 2，B：甲醇(含0.1％二甲胺)；
梯度：A(％V/V)∶B(％V/V)＝60∶40；流速：1.5mL/min；检测波长：214nm；
在保留时间为0.80min或1.86min收集得到所述的通式(Ia)所示的化合物。
在本发明某一实施方案中，通式(Ia)所示的化合物可为化合物42在以下手性拆分条件下的得到：
Figure PCTCN2022110371-appb-000038
色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AS柱；
流动相：A：超临界CO 2，B：甲醇(含0.1％二甲胺)；
梯度：A(％V/V)∶B(％V/V)＝60∶40；流速：1.5mL/min；检测波长：214nm；
在保留时间为1.64min或4.62min收集得到所述的通式(Ia)所示的化合物。
在本发明某一实施方案中，通式(Ia)所示的化合物可为化合物43在以下手性拆分条件下得到：
Figure PCTCN2022110371-appb-000039
色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AS柱；
流动相：A：超临界CO 2，B：甲醇(含0.1％二甲胺)；
梯度：A(％V/V)∶B(％V/V)＝60∶40；流速：1.5mL/min；检测波长：214nm；
在保留时间为1.05min或2.72min收集得到所述的通式(Ia)所示的化合物。
在本发明某一实施方案中，通式(Ia)所示的化合物可为化合物44在以下手性拆分条件下得到：
Figure PCTCN2022110371-appb-000040
色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AS柱；
流动相：A：超临界CO 2，B：甲醇(含0.1％二甲胺)；
梯度：A(％V/V)∶B(％V/V)＝60∶40；流速：1.5mL/min；检测波长：214nm；
在保留时间为1.75min或5.22min收集得到所述的通式(Ia)所示的化合物。
在本发明某一实施方案中，通式(Ia)所示的化合物可为化合物45在以下手性拆分条件下得到：
Figure PCTCN2022110371-appb-000041
色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AS柱；
流动相：A：超临界CO 2，B：甲醇(含0.1％二甲胺)；
梯度：A(％V/V)∶B(％V/V)＝60∶40；流速：1.5mL/min；检测波长：214nm；
在保留时间为2.25min或7.94min收集得到所述的通式(Ia)所示的化合物。
在本发明某一实施方案中，通式(Ia)所示的化合物可为化合物46在以下手性拆分条件下得到：
Figure PCTCN2022110371-appb-000042
色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AS柱；
流动相：A：超临界CO 2，B：甲醇(含0.1％二甲胺)；
梯度：A(％V/V)∶B(％V/V)＝60∶40；流速：1.5mL/min；检测波长：214nm；
在保留时间为1.24min或4.02min收集得到所述的通式(Ia)所示的化合物。
本发明还进一步提供了一种制备通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2022110371-appb-000043
通过亲核取代反应或还原胺化反应，使通式化合物(Ia-1)与通式化合物(Ia-2)反应制备得到通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
其中：
X为卤素，优选氟、氯、溴或碘，更优选溴；
环A、环B、L、R 1、R 2、R a、R B、R c、x和z如上所述。
本发明还进一步提供了一种制备通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
Figure PCTCN2022110371-appb-000044
通过亲核取代反应或还原胺化反应，使通式化合物(I-1)与通式化合物(I-2)反应制备得到通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
其中：
X 1为卤素，优选氟、氯、溴或碘，更优选溴；
环A、L、R 1、R 2、R a、R b、x和y如上所述。
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明进一步涉及任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备药物中的应用。所述的药物选自5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素受体调节剂中的一种或多种。
本发明进一步涉及任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备预防和/或治疗与哺乳动物5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素中的一种或多种神经递质传递相关的中枢神经系统疾病和/或外周疾病药物中的应用。
本发明还涉及一种预防和/或治疗与哺乳动物5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素中的一种或多种神经递质传递相关的中枢神经系统疾病和/或外周疾病的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效 剂量的任一所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在一些实施方案中，本发明涉及的中枢神经系统疾病选自精神分裂症、癫痫、疼痛、抑郁症、焦虑症、双相情感障碍、睡眠障碍、神经退行性疾病、亨廷顿舞蹈病、认知障碍、记忆缺陷、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征、孤独症、唐氏综合症、注意力缺陷多动障碍、雷氏综合征、注意缺陷多动障碍、恐慌症、强迫症和睡眠障碍中的一种或多种；所述外周疾病为肺纤维化和/或肺动脉高压。
发明的详细说明
除非另有定义，本文所用所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。若存在矛盾，则以本申请提供的定义为准。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。本文引用的所有专利、已经公开的专利申请和出版物均通过引用并入到本文中。
本发明中，L的连接顺序不做具体限定，本领域技术人员可依据对本发明化合物的理解而判断L的连接顺序，例如通式(Ia)所示的化合物或通式(I)所示的化合物中，L为-(CH 2) 4O-时，O端可与苯环相连，也可与哌嗪环相连。
术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和的脂肪烃基团，其通过单键与分子的其余部分连接。“烷基”可以具有1-8个碳原子，即“C 1-C 8烷基”，例如C 1-4烷基、C 1-3烷基、C 1-2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 1-6烷基、C 3-6烷基。烷基的非限制性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1，2-二甲基丙基、新戊基、1，1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基或1，2-二甲基丁基等，或者它们的异构体。烷基可以是任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当所述烷基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选3至8个碳原子，进一步优选包含3至6个碳原子，最优选包含3至5个碳原子，或者，包含5至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选7至10元。根据环与环之间共用的螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基或双螺环烷基，更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺杂环烷基。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全 碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选7至10元。根据组成环的数目分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环稠环烷基，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其中含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选7至10元。根据组成环的数目分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环桥环烷基，更优选为双环或三环桥环烷基。
如上所述的环烷基可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上。环烷基可以是任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当所述环烷基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“杂环基”指饱和或不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧和S(O) m(其中m是0～2的整数)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中含1-4个杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中含1-4个选自N、O和S的杂原子，或者，包含4至8个环原子，其中含1-4个选自N、O和S的杂原子；进一步优选含1-4个或1-2个选自N、O和S原子的3-6元杂环基，最优选包含1-4或1-2个N、O或S原子的5-6元杂环基。所述杂环基中的“杂”表示1-4个选自N、O和S(O) m的杂原子，其中m是0～2的整数。
单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1，3-二氧环戊基、2，2-二氟-1，3-二氧环戊基、环戊酮基、2，2-二氟环戊酮基、吖庚基、
Figure PCTCN2022110371-appb-000045
Figure PCTCN2022110371-appb-000046
等。多环杂环基的非限制性实例包括螺环、稠环和桥环的杂环基，其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是0～2的整数)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选7至10元。根据环与环之间共用的螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基或双螺杂环基，更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。所述螺杂环基中的“杂”表示1-4个选自N、O和S(O) m的杂原子，其中m是0～2的整数。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环 杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是0～2的整数)的杂原子，其余环原子为碳，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选7至10元。根据组成环的数目分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环稠杂环基，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。所述稠杂环基中的“杂”表示1-4个选自N、O和S(O) m的杂原子，其中m是0～2的整数。
术语“桥杂环基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是0～2的整数)的杂原子，其余环原子为碳，其中含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选7至10元。根据组成环的数目分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环桥杂环基，更优选为双环或三环桥杂环基。所述桥杂环基中的“杂”表示1-4个选自N、O和S(O) m的杂原子，其中m是0～2的整数。
如上所述的杂环基可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上。杂环基可以是任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当所述杂环基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环基团，优选为6至12元，例如苯基或萘基，更优选苯基。所述的芳基可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，例如C 6-12芳基并5-10元杂芳基、C 6-12芳基并C 3-8环烷基、C 6-12芳基并4-8元杂环基，优选苯并5-10元杂芳基、苯并C 3-8环烷基或苯并4-8元杂环基，更优选苯并C 3-8环烷基、苯并4-8元杂环基或苯并5-6元杂芳基，进一步优选苯并5-6元杂芳基、苯并C 4-6环烷基或苯并4-6元杂环基，特别优选苯并5-6元杂芳基、苯并C 5-6环烷基和苯并5-6元杂环基。其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2022110371-appb-000047
等。
芳基可以是任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当所述芳基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮等。杂芳基优选5至12元，更优选5至6元，例如吡咯基、咪唑基、呋喃基、吡喃基、噻吩基、噻唑基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等。所述的杂芳基包括如上所述的杂芳基环稠合于芳基、环烷基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使 用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当所述杂芳基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。所述杂芳基中的“杂”表示1-4个选自N、O和S的杂原子。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)或-O-(非取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以使任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当所述烷氧基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)或-S-(非取代的环烷基)，其中烷基、环烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等。烷硫基可以使任选取代或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、卤素、巯基、羟基、硝基、氨基、氰基、羧基、氧代基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。当所述烷硫基被取代基取代时，所述取代基不再被进一步取代。
术语“卤”或“卤素”或“卤代”应理解为表示氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子，优选氟、氯、溴原子。
术语“氘代烷基”指被一个或多个氘取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯烃可以进一步被其他相关基团取代。
术语“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代。
“羟基”指-OH。
“氨基”指-NH 2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO 2。
“巯基”指-SH。
“羧基”指-C(O)OH。
“氧代基”指＝O。
“DMB”指3，4-二甲氧基苄基。
“PMB”指对甲氧基苄基。
“Boc”指叔丁氧羰基。
“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺。
“THF”指四氢呋喃。
“TFA”指三氟乙酸。
“DCM”指二氯甲烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“Pd 2dba 3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Ruphos”指2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“m-CPBA”指间氯过氧苯甲酸。
“DAST”指二乙胺基三氟化硫。
“NCS”指N-氯代琥珀酰亚胺。
“”BuLi”指正丁基锂。“ tBuONa”指叔丁醇钠。
“TfOH”指三氟甲磺酸。
“P tBu 3·BF 4”指三叔丁基膦四氟硼酸盐。
“Et 3SiH”指三乙基硅烷。
“p-TsOH”指对甲苯磺酸。
“TsCl”指对甲苯磺氯。
“Mg(dust)”指镁屑。
“anisole”指苯甲醚。
“1，4-dioxane”指1，4-二氧六环。
“toluene”指甲苯。
“pyridine”指吡啶。
“acetone”指丙酮。
“cyclohexyl alcohol”指环己醇。
“cyclohexane”指环己烷。
“selectfluor”指1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐。
“reflux”指回流。
术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。
术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。
当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。
在本文中，“Z”和“-Z-”均表示为同一特定的基团，其可以互换使用。
本文所用的表述m-n指m至n的范围以及由其中的各个点值组成的亚范围以及各个点值。例如， 表述“C 2-C 8”或“C 2-8”涵盖2-8个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C 2-C 5、C 3-C 4、C 2-C 6、C 3-C 6、C 4-C 6、C 4-C 7、C 4-C 8等，以及C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8等。例如，表述“C 3-C 10”或“C 3-10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如C 3-C 9、C 6-C 9、C 6-C 8、C 6-C 7、C 7-C 10、C 7-C 9、C 7-C 8、C 8-C 9等以及C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10等。又例如，表述“C 1-C 6”或“C 1-6”涵盖1-6个碳原子的范围，并应理解为还涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如C 2-C 5、C 3-C 4、C 1-C 2、C 1-C 3、C 1-C 4、C 1-C 5、C 1-C 6等，以及C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6等。又例如，表述“三元至十元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如三元至五元、三元至六元、三元至七元、三元至八元、四元至五元、四元至六元、四元至七元、四元至八元、五元至七元、五元至八元、六元至七元、六元至八元、九元至十元，等，以及三、四、五、六、七、八、九、十元，等。本文中其他类似的表述也应当以类似的方式理解。
本文所用的表述“X选自A、B或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，“任选(地)被烷基取代的环烷基”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括环烷基被烷基取代的情形和环烷基不被烷基取代的情形。
术语“取代”和“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。当描述某取代基不存在时，应当理解该取代基可以为一个或多个氢原子，前提是所述结构能使化合物达到稳定的状态。当描述基团中的每个碳原子可以任选地被杂原子代替时，条件是未超过基团中的所有原子在当前情况下的正常原子价，并且形成稳定的化合物。
如果取代基被描述为“任选地…被取代”，则取代基可以是未被取代的，或者可以是被取代的。如果某个原子或基团被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则该原子或基团上的一个或多个氢可被独立地选择的、任选的取代基替代。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被替代。除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。
当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代环中的任一成环原子。
当任何变量(例如R)，以及带有标记的变量(例如R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7等)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每次出现时在每一种情况下的定义都是独立的。例如，如果一个基团被0、1、2、3或4个R取代基所取代，则所述基团可以任选地至多被四个R取代基所取代，并且每种情况下的每个R取代基的选项都是相互独立的。
术语“取代”表示化合物或基团上的一个或多个氢原子被其他原子或基团代替。条件是形成稳定的价态或化合物。表述“非取代”又可以理解为“未被取代”的。应当理解，取代基为氢时，这也可以表示对应的基团为“非取代”或者“未被取代”的。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。在某些实施方案中，优选化合物为那些显示更优生物活性的异构体化合物。本发明化合物己纯化的或部分纯化的异构体和立体异构体、或者外消旋混合物或非对映异构体混合物也均包括于本发明范围内。此类物质的纯化和分离可通过本领域己知的标准技术实现。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
术语“药学上可接受”的物质指这样的物质，其在正常的医学判断范围内适用于与患者的组织接触而不会有不适当毒性、刺激性、过敏反应等，具有合理的利弊比，且能有效用于其目的用途。
术语“药学上可接受盐”指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
术语“药物组合物”指含有一种或多种本发明所述的化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学上/可药用的载体或赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
术语“药学上可接受的载体”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些物质。“药学上可接受的载体”包括但不限于助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、稳定剂、溶剂或乳化剂。
术语“给药”或“给予”等指可以使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服或肠胃外(包括脑室内、静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内注射或输注)、局部、直肠给药等。特别是注射或口服。
如本文所用，术语“治疗”包括缓解、减轻或改善疾病或症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢因素，抑制疾病或症状，例如，阻止疾病或症状发展，减轻疾病或症状，促进疾病或症状缓解，或使疾病或症状的病征停止，和延伸至包括预防。“治疗”还包括实现治疗性获益和/或预防性获益。治疗性获益是指根除或改善所治疗的病症。此外，治疗性获益通过根除或改善一个或多个与潜在疾病相关的生理病征达到，尽管患者可能仍患有潜在疾病，但可观察到患者疾病的改善。预防性获益是指，患者为预防某种疾病风险而使用组合物，或患者出现一个或多个疾病生理病症时服用，尽管尚未诊断此疾病。
术语“活性成分”、“治疗剂”、“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，其可以有效地治疗或预防目标紊乱、疾病或病症。术语“神经精神类疾病”是指神经类疾病与精神类疾病的总称，包含神经类疾病和/或精神类疾病。
针对药物、药物单元或活性成分而言，术语“有效量”、“治疗有效量”或“预防有效量”是指副作用可接受的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于个体的年 龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。
下述发明详述旨在举例说明非限制性实施方案，使本领域其它技术人员更充分地理解本发明的技术方案、其原理及其实际应用，以便本领域其它技术人员可以以许多形式修改和实施本发明，使其可最佳地适应特定用途的要求。
有益效果
在体外受体功能试验表明，本发明的化合物对多巴胺D 2(D 2L和D 2s)受体具有激动作用，对5-HT 1A受体具有激动作用，而对5-HT 2A和5-HT 2B受体具有拮抗作用，具有治疗或预防神经精神类疾病、特别是具有抗精神分裂症的作用。
本发明的化合物对多巴胺D 2(D 2L和D 2S)受体具有激动作用，不仅对精神分裂症阳性症状具有良好疗效，还可以降低锥体外系、高泌乳素和迟发性运动障碍等副作用；对5-HT 1A受体具有激动作用，能够改善阴性症状和认知障碍；对5-HT 2A受体具有拮抗作用，可通过直接或间接调节多巴胺的功能发挥抗精分的作用，即下调亢进的多巴胺活性，改善阳性症状。同时，本发明的化合物对5-HT 2B受体具有拮抗作用，可以降低由于5-HT 2B受体被激活导致的肺动脉高压、纤维化和瓣膜病等心血管副作用。
此外，本发明化合物还具有良好的药代动力学性质。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明讲授的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
实施例
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。如无特别指明，本文所用的比例或百分比按重量计。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。
NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用AVANCE III600核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(d 6-DMSO)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱(LC-MS)的测定用日本岛津LCMS2020质谱仪。HPLC的测定使用日本岛津LC20A液相色谱仪。
薄层层析硅胶板使用烟台江友硅胶板，TLC采用的规格为0.2mm±0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
中间体的合成
5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000048
合成路线：
Figure PCTCN2022110371-appb-000049
步骤a：1-(4-甲氧基苄基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000050
在0℃下，向7-羟基喹啉-2(1H)-酮(40.0g，248.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(800mL)溶液中分批加入氢化钠(24.8g，620.5mmol)，在此温度下反应30分钟后，缓慢滴加4-甲氧基苄氯(97.2g，620.5mmol)，随后将反应液升至室温过夜。反应结束后，将反应液倒入冰水中，大量固体析出，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，与滤饼合并，粗产物用(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)打浆纯化即可得到目标产物(85.0g，85％产率)。
步骤b：3-(4-甲氧基苄基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000051
在0℃下，向三甲基碘化亚砜(139.8g，635.2mmol)的四氢呋喃(1200mL)溶液中缓慢滴加正丁基锂(237.1mL，2.5M的正己烷溶液，592.8mmol)，在此温度下反应30分钟。随后加入1-(4-甲氧基苄基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-2(1H)-酮(85.0g，211.7mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液，混合液在80℃下反应4小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，大量固体析出，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，与滤饼合并，粗产物用乙酸乙酯打浆纯化即可得到目标产物(60g，68％产率)。
步骤c：5-羟基-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000052
向反应瓶中分别加入3-(4-甲氧基苄基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(6.0g，14.4mmol)、三氟乙酸(60mL)、苯甲醚(6mL)和三氟甲磺酸(6mL)，随后在70℃下反应2小时。浓缩反应液后直接柱层析纯化粗产物(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)，即可得到目标产物(2.5g，100％产率)。
步骤d：5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000053
向反应瓶中分别加入5-羟基-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(2.5g，14.4mmol)、1，4-二溴丁烷(9.4g，43.3mmol)、碳酸钾(6.0g，43.3mmol)和乙腈(60mL)，混合液在90℃下反应3小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到目标产物(2.8g，63％产率)。
1H NMR(400MHz，CDC13)：δ9.14(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.38(d，J＝2.4Hz，1H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.47(t，J＝6.8Hz，2H)，2.49-2.44(m，1H)，2.15-2.09(m，1H)，2.07-2.01(m，2H)，1.94-1.88(m，2H)，1.61-1.55(m，1H)，0.65(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：309.9[M+H] +。
本发明部分实施例化合物的通用合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000054
步骤a：4-芳基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的通用合成方法
Figure PCTCN2022110371-appb-000055
在干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(5mol％)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(20mol％)、叔丁醇钠(1.5当量)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5当量)和相应的固态芳基卤代物(1.0当量)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(0.1M)(如果芳基卤代物是液态，则在加入甲苯后再把芳基卤代物加入到反应体系)，混合液在105℃下反应2小时。反应结束后，用 饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析纯化即可得到相应的目标产物。
步骤b：1-芳基哌嗪盐酸盐的通用合成方法
Figure PCTCN2022110371-appb-000056
向反应瓶中分别加入4-芳基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5当量)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M)，混合液在室温下反应至原料消失。反应结束后，浓缩反应液得到相应的1-芳基哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-芳基哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的通用合成方法
Figure PCTCN2022110371-appb-000057
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(1.5当量)、1-芳基哌嗪盐酸盐(1.0当量)、碳酸钾(3.0当量)和N，N-二甲基甲酰胺(0.1M)，混合液在70℃下反应至原料消失。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析纯化即可得到相应的目标产物。
实施例1
5-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3，7b-二氢-1H-环丙基[c]喹啉-2(1aH)-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000058
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000059
步骤a：7-(4-溴丁氧基)喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000060
在反应瓶中先后加入7-羟基喹啉-2(1H)-酮(8g，0.049mol)、1，4-二溴丁烷(11.7g，0.054mol)、碳酸钾(20.6g，0.162mol)和N，N-二甲基甲酰胺(100mL)，混合液在75℃下加热反应16小时。反应结束后，反应液用乙酸乙酯(300mL)萃取，有机相用水洗(300mL)，然后用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶7)纯化得到目标产物(4.8g，37％产率)。
步骤b：7-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000061
在反应瓶中分别加入7-(4-溴丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(4.8g，16.2mmol)、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(3.7g，16.2mmol)、碳酸钾(6.7g，48.6mmol)和乙腈(100mL)，混合液在70℃下加热反应16小时。反应结束后，使反应液缓慢降温至室温，过滤得到滤饼，用水洗滤饼，然后干燥即可得到目标产物(3.0g，41％产率)。
4-(氯甲基)-1，2-二甲氧基苯的制备
Figure PCTCN2022110371-appb-000062
在0℃下，向(3，4-二甲氧基苯基)甲醇(1.68g，10.0mmol)的乙醚(28mL)溶液中加入吡啶(2mL)和二氯亚砜(3mL)。在此温度下，搅拌反应混合液20分钟。随后将反应液倒入冰水中(100mL)，用乙醚(100mL)萃取。有机相先后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)、冰水(100mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，即可得到目标产物(1.2g，65％产率)。粗产物无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：7-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1-(3，4-二甲氧基苄基)喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000063
在室温下，向7-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁基)喹啉-2(1H)-酮(1.2g，2.7mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入氢化钠(2.5g，13.4mmol)，随后将反应液降温至0℃，反应10分钟后加入4-(氯甲基)-1，2-二甲氧基苯(540mg，13.4mmol)，随后将反应液升至室温反应4小时。反应结束后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用水(3x400mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化即可得 到目标产物(1.24g，81％产率)。
1H NMR(400MHz，d 6-DMSO)：δ7.64(d，J＝9.2Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.25(m，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，7.03(d，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76-6.72(m，2H)，6.64(d，J＝9.6Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，5.45(s，2H)，3.98(t，J＝5.6Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.75(s，3H)，3.62(br s，4H)，3.39-3.35(m，2H)，3.04(br s，4H)，2.15-2.14(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)。
步骤d：5-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-3，7b-二氢-1H-环丙[c]喹啉-2(1aH)-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000064
在0℃下，向三甲基碘化亚砜(11.05g，50.0mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入正丁基锂(20mL，2.5M，50.0mmol)，在此温度下反应30分钟。随后加入7-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(598mg，1.0mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液，混合液在50℃下反应12小时。反应结束后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(300mL)，有机相再分别用水(2x300mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化即可得到目标产物(460mg，76％产率)。
MS Found：610.2[M+H] +。
步骤e：5-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3，7b-二氢-1H-环丙[c]喹啉-2(1aH)-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000065
在反应瓶中分别加入5-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-3-(3，4-二甲氧基苄基)-3，7b-二氢-1H-环丙[c]喹啉-2(1aH)-酮(460mg，0.76mmol)和三氟乙酸(4mL)，室温下反应4小时。浓缩反应液后将其溶于二氯甲烷(100mL)中，再分别用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和氢氧化钠水溶液(10mL，1M)洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物用高效液相色谱柱纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)，即可得到目标产物(81mg，23％产率)。
1H NMR(400MHz，d 6-DMSO)：δ9.81(brs，1H)，7.32-7.27(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝6.4，2.8Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，3.91(t，J＝6.4Hz，2H)，2.97(brs，4H)，2.58-2.42(m，5H)，2.39(t，J＝7.2Hz，2H)，1.97-1.89(m，1H)，1.76-1.66(m，2H)，1.64-1.45(m，3H)，0.43(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：460.1[M+H] +。
将实施例1通过手性色谱柱拆分得到光学对映体1和光学对映体2。液相色谱方法：色谱柱：DAICELCHIRALCELOJ column；流动相A：超临界CO 2，流动相B：甲醇(含0.1％二甲胺)；检测波 长：214nm；流速：1.5mL/min；柱温：35℃；背景柱压：1800psi。流动相梯度：
时间(min) A(％V/V) B(％V/V)
0.00 60 40
10.00 60 40
光学对映体1(实施例1-P1，化合物55)：
Figure PCTCN2022110371-appb-000066
RT：2.38min；[α]D 20＝-54.6(c 0.20，MeOH)；MS Found：461.0[M+H] +。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.64(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.95(dd，J＝6.4，2.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.34(d，J＝1.6Hz，1H)，3.95(t，J＝6.4Hz，2H)，3.07(brs，4H)，2.66(brs，4H)，2.50-2.43(m，3H)，2.12-2.07(m，1H)，1.82-1.77(m，2H)，1.74-1.66(m，2H)，1.60-1.55(m，1H)，0.65(q，J＝4.8Hz，1H)。
光学对映体2(实施例1-P2，化合物54)：
Figure PCTCN2022110371-appb-000067
RT：3.01min；[α]D 20＝+60.9(c 0.21，MeOH)；MS Found：461.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.46(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.16-7.11(m，2H)，6.95(dd，J＝6.4，2.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.32(d，J＝2.0Hz，1H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.07(brs，4H)，2.65(brs，4H)，2.50-2.43(m，3H)，2.14-2.09(m，1H)，1.83-1.77(m，2H)，1.74-1.66(m，2H)，1.61-1.55(m，1H)，0.65(q，J＝4.8 Hz，1H)。
实施例2～15
化合物2～15的合成路线参考实施例1化合物的合成路线。
实施例16
5-(4-(4-(3-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000068
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000069
步骤a：4-(3-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000070
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg，0.15mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(279.9mg，0.6mmol)、叔丁醇钠(432.5mg，4.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(838.1mg，4.5mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(30mL)和1-氯-2-氟-3-碘苯(767.7mg，3mmol)，混合液在105℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三氟乙酸的水溶液＝4∶5)纯化得到目标产物(300mg，32％产率)。
步骤b：1-(3-氯-2-氟苯基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000071
向反应瓶中分别加入4-(3-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.96mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，10mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(3-氯-2-氟苯基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(3-氯-2-氟苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000072
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(231.8mg，0.75mmol)、1-(3-氯-2-氟苯基)哌嗪盐酸盐(125.0mg，0.5mmol)、碳酸钾(207.3mg，1.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，混合液在70℃下反应8小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三 氟乙酸的水溶液＝1∶3)纯化得到目标产物(40mg，18％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.15(m，1H)，7.12(td，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.05(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.45(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，3.70(d，J＝12.0Hz，2H)，3.61(d，J＝10.8Hz，2H)，3.34-3.29(m，4H)，3.16(t，J＝12.6Hz，2H)，2.56-2.52(m，1H)，2.07-2.03(m，1H)，2.02-1.96(m，2H)，1.91-1.86(m，2H)，1.65-1.61(m，1H)，0.49(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：444.3[M+H] +。
实施例17
5-(4-(4-(2-氯-3-氟苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000073
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000074
步骤a：4-(2-氯-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000075
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg，0.15mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(279.9mg，0.6mmol)、叔丁醇钠(432.5mg，4.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(838.1mg，4.5mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(30mL)和1-溴-2-氯-3-氟苯(623.7mg，3mmol)，混合液在105℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(310mg，33％产率)。
步骤b：1-(2-氯-3-氟苯基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000076
向反应瓶中分别加入4-(2-氯-3-氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(310mg，0.99mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，10mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(2-氯-3-氟苯基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(2-氯-3-氟苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000077
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(231.8mg，0.75mmol)、1-(2-氯-3-氟苯基)哌嗪盐酸盐(125.0mg，0.5mmol)、碳酸钾(207.3mg，1.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，混合液在70℃下反应4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三氟乙酸的水溶液＝1∶3)纯化得到目标产物(63mg，28％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.32(td，J＝8.4，6.0Hz，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04-7.01(m，2H)，6.60(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，3.71(d，J＝12.0Hz，2H)，3.57(d，J＝13.2Hz，2H)，3.35-3.31(m，4H)，3.14(t，J＝12.0Hz，2H)，2.55-2.52(m，1H)，2.06-2.02(m，1H)，2.01-1.97(m，2H)，1.91-1.86(m，2H)，1.64-1.61(m，1H)，0.49(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：444.1[M+H] +。
实施例18
5-(4-(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000078
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000079
步骤a：4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000080
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg，0.15mmol)、2-二环己基磷-2＇，6＇-二异丙氧基-1，1＇-联苯(279.9mg，0.6mmol)、叔丁醇钠(432.5mg，4.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(838.1mg，4.5mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(30mL)和1，2-二氟-3-碘苯(720mg，3mmol)，混合液在105℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(750mg，84％产率)。
步骤b：1-(2，3-二氟苯基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000081
向反应瓶中分别加入4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.67mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，7mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(2，3-二氟苯基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(2，3-二氟苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000082
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(231.8mg，0.75mmol)、1-(2，3-二氟苯基)哌嗪盐酸盐(117.0mg，0.5mmol)、碳酸钾(207.3mg，1.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，混合液在70℃下反应6小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三氟乙 酸的水溶液＝1∶3)纯化得到目标产物(26mg，12％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.98-6.94(m，1H)，6.89(t，J＝7.8Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.45(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，3.70(d，J＝12.0Hz，2H)，3.63(d，J＝13.2Hz，2H)，3.34-3.29(m，4H)，3.17(t，J＝12.6Hz，2H)，2.56-2.52(m，1H)，2.06-2.03(m，1H)，2.02-1.96(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.65-1.61(m，1H)，0.49(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：428.4[M+H] +。
实施例19
5-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000083
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000084
步骤a：4-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000085
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg，0.15mmol)、2-二环己基磷-2＇，6＇-二异丙氧基-1，1＇-联苯(279.9mg，0.6mmol)、叔丁醇钠(432.5mg，4.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(838.1mg，4.5mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(30mL)和1-氯-3-碘苯(713.7mg，3mmol)，混合液在105℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(800mg，90％产率)。
步骤b：1-(3-氯苯基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000086
向反应瓶中分别加入4-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.68mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，7mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(3-氯苯基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000087
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(67.9mg，0.22mmol)、1-(3-氯苯基)哌嗪盐酸盐(60.3mg，0.26mmol)、碳酸钾(91.2mg，0.66mmol)和乙腈(7mL)，混合液在90℃下反应4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三氟乙酸的水溶液＝1∶3)纯化得到目标产物(38mg，41％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.27-7.24(m，2H)，7.04(t，J＝2.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝7.8，2.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.45(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.68(s，2H)，3.31-3.11(m，6H)，2.56-2.52(m，1H)，2.07-2.03(m，1H)，2.02-1.96(m，2H)，1.91-1.86(m，2H)，1.65-1.61(m，1H)，0.49(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：426.4[M+H] +。
实施例20
5-(4-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000088
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000089
步骤a：4-(2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000090
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg，0.15mmol)、2-二环己基磷-2＇，6＇-二异丙氧基-1，1＇-联苯(279.9mg，0.6mmol)、叔丁醇钠(432.5mg，4.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(838.1mg，4.5mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(30mL)和1-氯-2-碘苯(713.7mg，3mmol)，混合液在105℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(750mg，84％产率)。
步骤b：1-(2-氯苯基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000091
向反应瓶中分别加入4-(2-氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.68mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，7mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(2-氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000092
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(336.8mg，1.09mmol)、1-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐(169.4mg，0.73mmol)、碳酸钾(302.7mg，2.19mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(7mL)，混合液在70℃下反应5小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三氟乙 酸的水溶液＝1∶3)纯化得到目标产物(25mg，8％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.41(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.11-7.08(m，1H)，6.59(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69(d，J＝12.0Hz，2H)，3.53(d，J＝13.2Hz，2H)，3.33-3.30(m，4H)，3.10(t，J＝11.4Hz，2H)，2.55-2.51(m，1H)，2.05-2.01(m，1H)，2.00-1.96(m，2H)，1.92-1.85(m，2H)，1.64-1.60(m，1H)，0.48(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：426.3[M+H] +。
实施例21～28
化合物21～28的合成路线参考实施例1化合物的合成路线。
实施例29
5-(4-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000093
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000094
步骤a：4-(邻甲苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000095
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg，0.15mmol)、2-二环己基磷-2＇，6＇-二异丙氧基-1，1＇-联苯(279.9mg，0.6mmol)、叔丁醇钠(432.5mg，4.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(838.1mg，4.5mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(30mL)和1-碘-2-甲苯(654.1mg，3mmol)，混合液在105℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(550mg，66％产率)。
步骤b：1-(邻甲苯基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000096
向反应瓶中分别加入4-(邻甲苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.72mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，7mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到l-(邻甲苯基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(邻甲苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000097
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(278.1mg，0.9mmol)、1-(邻甲苯基)哌嗪盐酸盐(127.3mg，0.6mmol)、碳酸钾(248.8mg，1.80mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(10mL)，混合液在70℃下反应4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三氟乙酸的水溶液＝1∶3)纯化得到目标产物(39mg，16％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.21-7.16(m，2H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03(t，J＝7.2Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，3.66(d，J＝12.0Hz，2H)，3.31-3.25(m，6H)，3.08(t，J＝12.0Hz，2H)，2.55-2.51(m，1H)，2.32(s，3H)，2.06-2.02(m，1H)，2.01-1.96(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.64-1.60(m，1H)，0.48(q，J＝4.2Hz，1H)。
MS Found：406.4[M+H] +。
实施例30
5-(4-(4-(间甲苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000098
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000099
步骤a：4-(间甲苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000100
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg，0.15mmol)、2-二环己基磷-2＇，6＇-二异丙氧基-1，1＇-联苯(279.9mg，0.6mmol)、叔丁醇钠(432.5mg，4.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(838.1mg，4.5mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(30mL)和1-碘-3-甲苯(654.1mg，3mmol)，混合液在105℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(690mg，83％产率)。
步骤b：1-(间甲苯基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000101
向反应瓶中分别加入4-(间甲苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.72mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，7mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(间甲苯基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(间甲苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000102
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(278.1mg，0.9mmol)、1-(间甲苯基)哌嗪盐酸盐(127.3mg，0.6mmol)、碳酸钾(248.8mg，1.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，混合液在70℃下反应4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三氟乙酸的水 溶液＝1∶3)纯化得到目标产物(36mg，15％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.78(dd，J＝7.8，2.4Hz，1H)，6.74(d，J＝7.2Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.42(d，J＝2.4Hz，1H)，3.99(t，J＝6.0Hz，2H)，3.78(d，J＝12.0Hz，2H)，3.65(d，J＝10.2Hz，2H)，3.27-3.18(m，4H)，3.03(t，J＝11.4Hz，2H)，2.52-2.48(m，1H)，2.28(s，3H)，2.03-1.99(m，1H)，1.99-1.93(m，2H)，1.87-1.83(m，2H)，1.61-1.57(m，1H)，0.46(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：406.1[M+H] +。
实施例31～32
化合物31～32的合成路线参考实施例16化合物的合成路线。
实施例33
5-(4-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000103
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000104
步骤a：4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000105
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(118.5mg，0.13mmol)、2-二环己基磷-2＇，6＇-二异丙氧基-1，1＇-联苯(247.7mg，0.52mmol)、叔丁醇钠(373.3mg，3.89mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(724.5mg，3.89mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(25mL)和1-碘-2，3-二甲苯(600mg，2.59mmol)，混合液在105℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(452mg，60％产率)。
步骤b：1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000106
向反应瓶中分别加入4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(452mg，1.56mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，15mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(2，3-二甲基苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000107
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(275.0mg，0.89mmol)、1-(2，3-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐(133.4mg，0.59mmol)、碳酸钾(244.6mg，1.77mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，混合液在70℃下反应4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三氟乙酸的水溶液＝1∶3)纯化得到目标产物(44mg，18％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.07(t，J＝7.8Hz，1H)，6.95(d，J＝7.8Hz，2H)，6.60(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，3.65(d，J＝12.0Hz，2H)，3.33-3.28(m，4H)，3.21(d，J＝13.2Hz，2H)，3.05(t，J＝12.0Hz，2H)，2.54-2.51(m，1H)，2.26(s，3H)，2.24(s，3H)，2.05-2.02(m，1H)，2.00-1.96(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.64-1.60(m，1H)，0.48(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：420.5[M+H] +。
实施例34
2-氯-3-(4-(4-((2-氧杂-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙[c]喹啉-5-基)氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure PCTCN2022110371-appb-000108
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000109
步骤a：4-(2-氯-3-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000110
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg，0.15mmol)、2-二环己基磷-2＇，6＇-二异丙氧基-1，1＇-联苯(279.9mg，0.6mmol)、叔丁醇钠(432.5mg，4.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(838.1mg，4.5mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(30mL)和3-溴-2-氯苯腈(644.7mg，3mmol)，混合液在80℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三氟乙酸的水溶液＝3∶5)纯化得到目标产物(200mg，21％产率)。
步骤b：2-氯-3-(哌嗪-1-基)苯甲腈的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000111
向反应瓶中分别加入4-(2-氯-3-氰基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.62mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，6mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到2-氯-3-(哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：2-氯-3-(4-(4-((2-氧杂-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙[c]喹啉-5-基)氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯甲腈的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000112
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(222.5mg，0.72mmol)、2-氯-3-(哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(154.2mg，0.6mmol)、碳酸钾(248.8mg，1.8mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，混合液在70℃下反应18小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙 酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三氟乙酸的水溶液＝2∶5)纯化得到目标产物(70mg，26％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.56(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)，7.53-7.48(m，2H)，7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，3.72(d，J＝11.4Hz，2H)，3.57(d，J＝12.6Hz，2H)，3.37-3.31(m，4H)，3.18(t，J＝12.0Hz，2H)，2.56-2.52(m，1H)，2.06-2.04(m，1H)，2.02-1.98(m，2H)，1.91-1.87(m，2H)，1.65-1.61(m，1H)，0.50(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：451.3[M+H] +。
实施例35
2-氯-6-(4-(4-((2-氧杂-1a，2，3，7b-四氢-１H-环丙[c]喹啉-5-基)氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯甲腈
Figure PCTCN2022110371-appb-000113
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000114
步骤a：4-(3-氯-2-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000115
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(91.5mg，0.1mmol)、2-二环己基磷-2＇，6＇-二异丙氧基-1，1＇-联苯(186.7mg，0.4mmol)、叔丁醇钠(288.3mg，3mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(558.8mg，3mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(20mL)和2-氯-6-碘苯腈(525.8mg，2mmol)，混合液在105℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到目标产物(416mg，65％产率)。
步骤b：2-氯-6-(哌嗪-1-基)苯甲腈的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000116
向反应瓶中分别加入4-(3-氯-2-氰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(416mg，1.29mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，10mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到2-氯-6-(哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：2-氯-6-(4-(4-((2-氧杂-1a，2，3，7b-四氢-1H-环丙[c]喹啉-5-基)氧基)丁基)哌嗪-1-基)苯甲腈的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000117
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(231.8mg，0.75mmol)、2-氯-6-(哌嗪-1-基)苯甲腈盐酸盐(128.5mg，0.5mmol)、碳酸钾(207.3mg，1.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，混合液在70℃下反应5小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三氟乙酸的水溶液＝2∶5)纯化得到目标产物(71mg，32％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.61(t，J＝8.4Hz，1H)，7.32(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.45(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(t，J＝6.0Hz，2H)，3.76(d，J＝10.2Hz，4H)，3.35-3.26(m，6H)，2.56-2.53(m，1H)，2.07-2.03(m，1H)，2.01-1.97(m，2H)，1.91-1.87(m，2H)，1.65-1.62(m，1H)，0.50(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：451.3[M+H] +。
实施例36
5-(4-(4-(2-氯-3-甲基苯基)哌嗪-1-基)丁氧基))-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000118
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000119
步骤a：4-(2-氯-3-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000120
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg，0.15mmol)、2-二环己基磷-2＇，6＇-二异丙氧基-1，1＇-联苯(279.9mg，0.6mmol)、叔丁醇钠(432.5mg，4.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(838.1mg，4.5mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(30mL)和1-溴-2-氯-3-甲基苯(611.8mg，3mmol)，混合液在105℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(782mg，84％产率)。
步骤b：1-(2-氯-3-甲基苯基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000121
向反应瓶中分别加入4-(2-氯-3-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(782mg，2.52mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，20mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(2-氯-3-甲基苯基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(2-氯-3-甲基苯基)哌嗪-1-基)丁氧基))-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000122
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(231.8mg，0.75mmol)、1-(2-氯-3-甲基苯基)哌嗪盐酸盐(123.0mg，0.5mmol)、碳酸钾(207.3mg，1.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，混合液在70℃下反应3小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰ 三氟乙酸的水溶液＝1∶3)纯化得到目标产物(84mg，38％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.28(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.47(d，J＝2.4Hz，1H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，3.71(d，J＝12.0Hz，2H)，3.52(d，J＝13.2Hz，2H)，3.36-3.32(m，4H)，3.13(t，J＝12.0Hz，2H)，2.57-2.54(m，1H)，2.40(s，3H)，2.08-2.05(m，1H)，2.03-1.99(m，2H)，1.93-1.88(m，2H)，1.67-1.63(m，1H)，0.51(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：440.3[M+H] +。
实施例37
5-(4-(4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)丁氧基))-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000123
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000124
步骤a：4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000125
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg，0.15mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(279.9mg，0.6mmol)、叔丁醇钠(432.5mg，4.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(838.1mg，4.5mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(30mL)和1-氯-3-碘-2-甲基苯(755.8mg，3mmol)，混合液在105℃下反应1.5小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(642mg，69％产率)。
步骤b：1-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000126
向反应瓶中分别加入4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(642mg，2.07mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，20mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪-1-基)丁氧基))-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000127
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(185.4mg，0.6mmol)、1-(3-氯-2-甲基苯基)哌嗪盐酸盐(123.0mg，0.5mmol)、碳酸钾(207.3mg，1.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，混合液在70℃下反应6小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三氟乙酸的水溶液＝1∶3)纯化得到目标产物(43mg，20％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.26(d，J＝8.4Hz，1H)，7.18-7.16(m，2H)，7.08-7.05(m，1H)，6.60(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，3.67(d，J＝12.0Hz，2H)，3.34-3.26(m，6H)，3.09(t，J＝12.0Hz，2H)，2.55-2.52(m，1H)，2.37(s，3H)，2.06-2.03(m，1H)，2.02-1.96(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.64-1.61(m，1H)，0.48(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：440.3[M+H] +。
实施例38
5-(4-(4-(2-氯-3-羟基苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000128
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000129
步骤a：4-(2-氯-3-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000130
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(110mg，0.12mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(224mg，0.48mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(673.3mg，3.61mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(20mL)、3-溴-2-氯苯酚(500mg，2.41mmol)和双三甲基硅基胺基锂(4.8mL，1.0M的四氢呋喃溶液，4.8mmol)，混合液在105℃下反应1小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到目标产物(200mg，27％产率)。
步骤b：2-氯-3-(哌嗪-1-基)苯酚的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000131
向反应瓶中分别加入4-(2-氯-3-羟基苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.64mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，6mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到2-氯-3-(哌嗪-1-基)苯酚盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(2-氯-3-羟基苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000132
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(86.5mg，0.28mmol)、碘化钠(89.9mg，0.6mmol)和乙腈(9mL)，混合液先在90℃下反应30分钟。随后再加入2-氯-3-(哌嗪-1-基)苯酚盐酸盐(104.2mg，0.42mmol)和碳酸钾(132.7mg，0.96mmol)，混合液在90℃下继续反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得到目标产物(72mg，58％产率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，1H)，6.76(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.64(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，6.54(dd，J＝7.8，2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.12(brs，4H)，2.76(brs，4H)，2.58(t，J＝8.4Hz，2H)，2.48-2.45(m，1H)，2.14-2.10(m，1H)，1.85-1.72(m，4H)，1.60-1.56(m，1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：442.0[M+H] +。
实施例39
5-(4-(4-(3-氯-2-羟基苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000133
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000134
步骤a：1-溴-3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000135
向反应瓶中分别加入2-溴-6-氯苯酚(500mg，2.41mmol)、碳酸钾(449.7mg，3.62mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和4-甲氧基氯苄(0.49mL，3.62mmol)，混合液在室温下反应过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1)纯化得到目标产物(760mg，96％产率)。
步骤b：4-(3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000136
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(69.9mg，0.08mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异 丙氧基-1，1′-联苯(142.8mg，0.31mmol)、叔丁醇钠(220.5mg，2.30mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(428.4mg，2.30mmol)和1-溴-3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯(500mg，1.53mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(30mL)，混合液在105℃下反应1小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(360mg，54％产率)。
步骤c：2-氯-6-(哌嗪-1-基)苯酚的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000137
向反应瓶中分别加入4-(3-氯-2-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(360mg，0.83mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，8mL)，混合液在室温下反应过夜。反应结束后，浓缩反应液得到2-氯-6-(哌嗪-1-基)苯酚盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤d：5-(4-(4-(3-氯-2-羟基苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000138
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(80.3mg，0.26mmol)、碘化钠(77.9mg，0.52mmol)和乙腈(8mL)，混合液先在90℃下反应30分钟。随后再加入2-氯-6-(哌嗪-1-基)苯酚(94.3mg，0.38mmol)和碳酸钾(114.7mg，0.83mmol)，混合液在90℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得到目标产物(114mg，99％产率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ12.26(brs，1H)，8.29(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝7.8Hz，1H)，6.83(t，J＝7.8Hz，1H)，6.50(dd，J＝7.8，2.4Hz，1H)，6.36(d，J＝1.2Hz，1H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.75(d，J＝11.4Hz，2H)，3.42-3.33(m，2H)，3.26-3.16(m，6H)，2.46-2.43(m，1H)，2.11-2.08(m，1H)，2.05-2.00(m，2H)，1.87-1.82(m，2H)，1.59-1.55(m，1H)，0.61(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：442.0[M+H] +。
实施例40
5-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-4-氟-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000139
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000140
步骤a：N-(2-氟-3-甲氧基苯基)肉桂酰胺的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000141
向反应瓶中分别加入2-氟-3-甲氧基苯胺(500mg，3.54mmol)和吡啶(0.43mL，5.31mmol)，随后缓慢滴加肉桂酰氯(590mg，3.54mmol)的丙酮(15mL)溶液，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，将反应液倒入水中，大量固体析出，过滤，水洗滤饼，烘干即可得到目标产物(900mg，94％产率)。
步骤b：8-氟-7-羟基喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000142
在0℃下，向N-(2-氟-3-甲氧基苯基)肉桂酰胺(600mg，2.21mmol)的氯苯(12mL)溶液中分批加入三氯化铝(1.47g，11.05mmol)，随后在120℃下反应3小时。反应结束后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶1)纯化得到目标产物(100mg，25％产率)。
步骤c：8-氟-1-(4-甲氧基苄基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-2(1H)-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000143
在0℃下，向8-氟-7-羟基喹啉-2(1H)-酮(100mg，0.56mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)溶液中加入氢化钠(34mg，1.40mmol)，在此温度下反应30分钟后，缓慢滴加4-甲氧基苄氯(0.23mL，1.68mmol)，随后将反应液升至室温反应3小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相再分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到目标产物(135mg，57％产率)。
步骤d：4-氟-3-(4-甲氧基苄基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000144
在0℃下，向三甲基碘化亚砜(528mg，2.4mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中缓慢滴加正丁基锂(0.96mL，2.5M的正己烷溶液，2.4mmol)，在此温度下反应30分钟。随后加入8-氟-1-(4-甲氧基苄基)-7-((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-2(1H)-酮(100mg，0.24mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，混合液在80℃下反应4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到目标产物(60mg，58％产率)。
步骤e：4-氟-5-羟基-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000145
向反应瓶中分别加入4-氟-3-(4-甲氧基苄基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(59mg，0.14mmol)、三氟乙酸(5mL)、苯甲醚(0.5mL)和三氟甲磺酸(0.5mL)，随后在90℃下反应3小时。浓缩反应液后直接柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2)，即可得到目标产物(27mg，100％产率)。
步骤f：5-(4-溴丁氧基)-4-氟-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000146
向反应瓶中分别加入5-羟基-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(135.2mg，0.7mmol)、1，4-二溴丁烷(0.25mL，2.1mmol)、碳酸钾(290.2mg，2.1mmol)和乙腈(7mL)，混合液在90℃下反应3小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1)纯化得到目标产物(70mg，31％产率)。
4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000147
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(201.3mg，0.22mmol)、三叔丁基膦四氟硼酸盐(259.4mg，0.89mmol)、叔丁醇钠(644.8mg，6.71mmol)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.25g，6.71mmol)和1-溴-2，3-二氯苯(1g，4.47mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(45mL)，混合液在80℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯 萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(500mg，34％产率)
1-(2，3-二氯苯基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000148
向反应瓶中分别加入4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(330.1mg，1mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，10mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤g：5-(4-(4-(2，3-二氯苯基)哌嗪-1-基)丁氧基)-4-氟-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000149
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-4-氟-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(68.9mg，0.21mmol)、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐(50.5mg，0.19mmol)、碳酸钾(87.1mg，0.63mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(3mL)，混合液在70℃下反应6小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三氟乙酸的水溶液＝2∶5)纯化得到目标产物(15mg，17％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.32-7.28(m，2H)，7.15(dd，J＝7.8，2.4Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.75(t，J＝7.8Hz，1H)，4.12(t，J＝6.0Hz，2H)，3.70(d，J＝12.6Hz，2H)，3.54(d，J＝13.2Hz，2H)，3.35-3.33(m，4H)，3.11(t，J＝12.6Hz，2H)，2.60-2.57(m，1H)，2.09-2.06(m，1H)，2.04-1.99(m，2H)，1.94-1.89(m，2H)，1.69-1.65(m，1H)，0.58(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：478.0[M+H] +。
实施例41
5-(4-(4-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000150
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000151
步骤a：4-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000152
在干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(68.6mg，0.075mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(139.9mg，0.3mmol)、叔丁醇钠(216.2mg，2.25mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(419.1mg，2.25mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(15mL)和2，2-二氟-4-碘苯并[d][1，3]二氧戊环(425.9mg，1.5mmol)，混合液在105℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(462mg，90％产率)。
步骤b：1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000153
向反应瓶中分别加入4-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.72mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，7mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000154
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(268.9mg，0.87mmol)、1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧戊环-4-基)哌嗪盐酸盐(161.3mg，0.58mmol)、碳酸钾(240.5mg，1.74mmol) 和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，混合液在70℃下反应8小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰三氟乙酸的水溶液＝1∶3)纯化得到目标产物(71mg，26％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.25(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(t，J＝8.4Hz，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(t，J＝6.0Hz，2H)，3.85(d，J＝12.0Hz，2H)，3.71(d，J＝10.8Hz，2H)，3.32-3.29(m，4H)，3.21(t，J＝12.6Hz，2H)，2.55-2.51(m，1H)，2.06-2.02(m，1H)，2.01-1.97(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.64-1.60(m，1H)，0.49(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：472.4[M+H] +。
将实施例41通过手性色谱柱拆分得到光学对映体1和光学对映体2。液相色谱方法：色谱柱：DAICEL CHIRALPAKAS column；流动相A：超临界CO 2，流动相B：甲醇(含0.1％二甲胺)；检测波长：214nm；流速：1.5mL/min；柱温：35℃；背景柱压：1800psi。流动相梯度：
时间(min) A(％V/V) B(％V/V)
0.00 60 40
8.00 60 40
光学对映体1(实施例41-P1)：
RT：0.80min；[α]D 20＝+60.7(c 0.102，MeOH)；MS Found：472.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ7.96(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(t，J＝8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝7.6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.27(d，J＝2.4Hz，1H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.25(t，J＝4.8Hz，4H)，2.62(t，J＝4.8Hz，4H)，2.49-2.44(m，3H)，2.14-2.09(m，1H)，1.85-1.78(m，2H)，1.73-1.67(m，2H)，1.61-1.56(m，1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
光学对映体2(实施例41-P2)：
RT：1.86min；[α]D 20＝-60.6(c 0.101，MeOH)；MS Found：472.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.31(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(t，J＝8.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.31(d，J＝2.4Hz，1H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.25(t，J＝4.8Hz，4H)，2.62(t，J＝4.8Hz，4H)，2.49-2.44(m，3H)，2.15-2.09(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.71-1.66(m，2H)，1.61-1.56(m，1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
实施例42
5-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000155
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000156
步骤a：4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000157
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg，0.15mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(279.9mg，0.6mmol)、叔丁醇钠(432.5mg，4.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(838.1mg，4.5mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(30mL)和4-溴苯并[b]噻吩(635.8mg，3mmol)，混合液在80℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(850mg，89％产率)。
步骤b：1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000158
向反应瓶中分别加入4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg，1.26mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，10mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000159
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(231.8mg，0.75mmol)、1-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐(127.0mg，0.5mmol)、碳酸钾(207.3mg，1.5mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，混合液在70℃下反应5小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经反相柱层析(乙腈∶1‰ 三氟乙酸的水溶液＝1∶3)纯化得到目标产物(98mg，44％产率)。
1H NMR(600MHz，CD 3OD)：δ7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.55(d，J＝5.4Hz，1H)，7.45(d，J＝6.0Hz，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.58(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.42(d，J＝2.4Hz，1H)，4.00(t，J＝6.0Hz，2H)，3.69(d，J＝12.0Hz，2H)，3.60(d，J＝13.2Hz，2H)，3.38(t，J＝11.4Hz，2H)，3.31-3.28(m，2H)，3.14(t，J＝12.6Hz，2H)，2.51-2.47(m，1H)，2.02-1.95(m，3H)，1.89-1.84(m，2H)，1.60-1.56(m，1H)，0.45(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：448.0[M+H] +。
将实施例42通过手性色谱柱拆分得到光学对映体1和光学对映体2。液相色谱方法：色谱柱：DAICELCHIRALPAKAS column；流动相A：超临界CO 2，流动相B：甲醇(含0.1％二甲胺)；检测波长：214nm；流速：1.5mL/min；柱温：35℃；背景柱压：1800psi。流动相梯度：
时间(min) A(％V/V) B(％V/V)
0.00 60 40
8.00 60 40
光学对映体1(实施例42-P1)：
RT：1.64min；[α]D 20＝+60.8(c 0.102，MeOH)；MS Found：448.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.08(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝5.6Hz，1H)，7.38(d，J＝5.6Hz，1H)，7.27(t，J＝7.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.19(brs，4H)，2.71(brs，4H)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H)，2.50-2.44(m，1H)，2.15-2.09(m，1H)，1.87-1.80(m，2H)，1.76-1.71(m，2H)，1.61-1.55(m，1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
光学对映体2(实施例42-P2)：
RT：4.62min；[α]D 20＝-60.8(c 0.106，MeOH)；MS Found：448.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.23(s，1H)，7.55(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝5.6Hz，1H)，7.38(d，J＝5.6Hz，1H)，7.27(t，J＝8.0Hz，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.90(d，J＝7.6Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.31(d，J＝2.4Hz，1H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.20(brs，4H)，2.73(brs，4H)，2.52(t，J＝7.6Hz，2H)，2.49-2.43(m，1H)，2.14-2.09(m，1H)，1.87-1.80(m，2H)，1.77-1.70(m，2H)，1.61-1.55(m，1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
实施例43
5-(4-(4-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000160
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000161
步骤a：4-溴-2，3-二氢-1H-茚的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000162
向4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(5g，23.7mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(10.8g，94.8mmol)，随后将反应液降温至0℃，再缓慢滴加三乙基硅烷(8.3g，71.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，随后将反应液恢复至室温，并在此温度下反应72小时。反应结束后，旋干反应液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚)纯化得到目标产物(1g，15％产率)。
步骤b：4-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000163
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(301.9mg，0.33mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(615.9mg，1.32mmol)、叔丁醇钠(951.4mg，9.9mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.84g，9.9mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(50mL)和4-溴-2，3-二氢-1H-茚(1.3g，6.6mmol)，混合液在105℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(1.7g，85％产率)。
步骤c：1-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000164
向反应瓶中分别加入4-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.7g，5.6mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，30mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤d：5-(4-(4-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合 成
Figure PCTCN2022110371-appb-000165
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(1.85g，6mmol)、1-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪盐酸盐(1.19g，5mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(70mL)，混合液在70℃下反应5小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶3)纯化得到目标产物(1.2g，55％产率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.87(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H)，6.73(d，J＝7.8Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.37(d，J＝2.4Hz，1H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.06(s，4H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65(s，4H)，2.50(t，J＝7.8Hz，2H)，2.47-2.45(m，1H)，2.14-2.10(m，1H)，2.07-2.03(m，2H)，1.83-1.79(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.60-1.56(m，1H)，0.65(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：432.5[M+H] +。
将实施例43通过手性色谱柱拆分得到光学对映体1和光学对映体2。液相色谱方法：色谱柱：DAICELCHIRALPAKAS column；流动相A：超临界CO 2，流动相B：甲醇(含0.1％二甲胺)；检测波长：214nm；流速：1.5mL/min；柱温：35℃；背景柱压：1800psi。流动相梯度：
时间(min) A(％V/V) B(％V/V)
0.00 60 40
8.00 60 40
光学对映体1(实施例43-P1)：
RT：1.05min；[α]D 20＝+65.5(c 0.103，MeOH)；MS Found：432.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.67(s，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，6.91(d，J＝7.2Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.34(d，J＝1.6Hz，1H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.04(s，4H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(s，4H)，2.49-2.44(m，3H)，2.15-2.11(m，1H)，2.09-2.01(m，2H)，1.85-1.78(m，2H)，1.74-1.67(m，2H)，1.61-1.55(m，1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
光学对映体2(实施例43-P2)：
RT：2.72min；[α]D 20＝-63.1(c 0.110，MeOH)；MS Found：432.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.56(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.10(t，J＝7.6Hz，1H)，6.92(d，J＝7.2Hz，1H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，6.33(d，J＝2.0Hz，1H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.06(t，J＝4.0Hz，4H)，2.89(t，J＝7.2Hz，2H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，2.65(s，4H)，2.52-2.44(m，3H)，2.14-2.10(m，1H)，2.09-2.01(m，2H)，1.84-1.78(m，2H)，1.76-1.69(m，2H)，1.61-1.55(m， 1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
实施例44
5-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000166
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000167
步骤a：4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000168
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(345mg，0.38mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(704.6mg，1.51mmol)、叔丁醇钠(1.09g，11.31mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.11g，11.31mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(50mL)和7-溴-2，3-二氢苯并呋喃(1.5g，7.54mmol)，混合液在80℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(2.3g，100％产率)。
步骤b：1-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000169
向反应瓶中分别加入4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.7g，5.6mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，30mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的 合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000170
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(1.10g，3.55mmol)、碘化钠(1.06g，7.10mmol)和乙腈(30mL)，混合液先在90℃下反应30分钟。随后再加入1-(2，3-二氢苯并呋喃-7-基)哌嗪盐酸盐(938.9mg，3.91mmol)和碳酸钾(1.08g，7.81mmol)，混合液在90℃下继续反应4.5小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得到目标产物(1.17g，76％产率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.38(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80(t，J＝7.2Hz，1H)，6.70(d，J＝7.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.32(d，J＝1.8Hz，1H)，4.59(t，J＝8.4Hz，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.19(t，J＝8.4Hz，6H)，2.70(s，4H)，2.51(t，J＝7.2Hz，2H)，2.48-2.44(m，1H)，2.13-2.09(m，1H)，1.83-1.78(m，2H)，1.76-1.71(m，2H)，1.60-1.56(m，1H)，0.65(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：434.5[M+H] +。
将实施例44通过手性色谱柱拆分得到光学对映体1和光学对映体2。液相色谱方法：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AS column；流动相A：超临界CO 2，流动相B：甲醇(含0.1％二甲胺)；检测波长：214nm；流速：1.5mL/min；柱温：35℃；背景柱压：1800psi。流动相梯度：
时间(min) A(％V/V) B(％V/V)
0.00 60 40
8.00 60 40
光学对映体1(实施例44-P1)：
RT：1.75min；[α]D 20＝+74.0(c 0.088，CHCl 3)；MS Found：434.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ7.98(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80(t，J＝7.6Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.54(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.27(d，J＝2.4Hz，1H)，4.59(t，J＝8.8Hz，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.20(t，J＝8.8Hz，2H)，3.17(s，4H)，2.67(s，4H)，2.51-2.44(m，3H)，2.14-2.08(m，1H)，1.84-1.78(m，2H)，1.75-1.68(m，2H)，1.61-1.55(m，1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
光学对映体2(实施例44-P2)：
RT：5.22min；[α]D 20＝-72.3(c 0.086，CHCl 3)；MS Found：434.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ7.73(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，6.86(d，J＝7.2Hz，1H)，6.80(t，J＝7.2Hz，1H)，6.70(d，J＝7.6Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，6.25(d，J＝2.0Hz，1H)，4.59(t，J＝8.8Hz，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.20(t，J＝8.8Hz，2H)，3.16(s，4H)，2.64(s，4H)，2.49-2.44(m，3H)，2.14-2.09(m，1H)，1.82-1.77(m，2H)，1.73-1.66(m，2H)，1.61-1.55(m，1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
实施例45
5-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000171
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000172
步骤a：1-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000173
向反应瓶中分别加入2，3-二氢苯并呋喃-4-胺(1g，7.40mmol)、氯苯(18mL)、环己醇(0.8mL)和N，N-二异丙基乙胺(690mg，5.33mmol)，反应液在室温下反应10分钟，再加入双(2-氯乙基)胺盐酸盐(1.31g，7.40mmol)和碘化钠(352mg，2.35mmol)，混合液在140℃下反应9小时。反应结束后，旋干反应液，用二氯甲烷稀释粗产物，大量固体析出，过滤，滤饼分别用二氯甲烷和石油醚洗涤，烘干得到目标产物(1.3g，73％产率)。
步骤b：5-(4-(4-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000174
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(1g，3.21mmol)、碘化钠(969.8mg，6.47mmol)和乙腈(50mL)，混合液先在90℃下反应30分钟。随后再加入1-(2，3-二氢苯并呋喃-4-基)哌嗪盐酸盐(1.19g，4.94mmol)和碳酸钾(982.7mg，7.11mmol)，混合液在90℃下反应4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得到目标产物(1.08g，78％产率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.41(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(t，J＝8.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，6.50(d，J＝7.8Hz，1H)，6.45(d，J＝7.8Hz，1H)，6.32(d，J＝1.2Hz，1H)，4.54(t，J＝8.4Hz，2H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.13(t，J＝8.4Hz，2H)，3.09(t，J＝4.8Hz，4H)，2.62(s，4H)，2.50-2.45(m，3H)，2.14-2.10(m，1H)，1.84-1.79(m，2H)，1.74-1.69(m，2H)，1.60-1.56(m，1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：434.5[M+H] +。
将实施例45通过手性色谱柱拆分得到光学对映体1和光学对映体2。液相色谱方法：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AS column；流动相A：超临界CO 2，流动相B：甲醇(含0.1％二甲胺)；检测波长：214nm；流速：1.5mL/min；柱温：35℃；背景柱压：1800psi。流动相梯度：
时间(min) A(％V/V) B(％V/V)
0.00 60 40
10.00 60 40
光学对映体1(实施例45-P1)：
RT：2.25min；[α]D 20＝+67.2(c 0.097，MeOH)；MS Found：434.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.08(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.49(d，J＝7.6Hz，1H)，6.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，1H)，4.54(t，J＝8.4Hz，2H)，3.95(t，J＝6.0Hz，2H)，3.13(t，J＝8.4Hz，2H)，3.07(t，J＝4.8Hz，4H)，2.60(t，J＝4.4Hz，4H)，2.49-2.44(m，3H)，2.14-2.09(m，1H)，1.84-1.78(m，2H)，1.73-1.66(m，2H)，1.61-1.56(m，1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
光学对映体2(实施例45-P2)：
RT：7.94min；[α]D 20＝-65.7(c 0.102，MeOH)；MS Found：434.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.00(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.50(d，J＝7.6Hz，1H)，6.45(d，J＝8.0Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，1H)，4.54(t，J＝8.4Hz，2H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.13(t，J＝8.8Hz，2H)，3.10(t，J＝4.8Hz，4H)，2.64(t，J＝4.4Hz，4H)，2.52-2.44(m，3H)，2.14-2.09(m，1H)，1.83-1.78(m，2H)，1.76-1.69(m，2H)，1.61-1.56(m，1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
实施例46
5-(4-(4-(2，2-二氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000175
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000176
步骤a：4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-醇的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000177
将4-溴-1-茚酮(8.0g，37.9mmol)加入甲醇(80mL)中，在氮气氛围下冷却到0℃后，分批加入硼氢化钠(1.4g，37.9mmol)，并搅拌1小时。将反应液缓慢倒入冰稀盐酸中，析出固体。过滤，所得滤饼经水洗、干燥后得到目标产物(7.4g，92％产率)。
步骤b：4-溴-1H-茚的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000178
将4-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-醇(7.4g，34.7mmol)加入甲苯(50mL)中，加入对甲苯磺酸(1.3g，6.9mmol)，并回流搅拌2小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，乙酸乙酯层经干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚)纯化得到目标产物(5.8g，86％产率)。
步骤c：2-溴-1a，6a-二氢-6H-茚诺[1，2-b]环氧乙烷的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000179
将4-溴-1H-茚(5.8g，29.7mmol)和碳酸氢钠(7.7g，44.6mmol)依次加入到二氯甲烷(60mL)中，氮气氛围下冷却到0℃后，分批加入间氯过氧苯甲酸(3.8g，44.6mmol)，并搅拌12小时。之后向反应液中加入饱和硫代硫酸钠水溶液，并搅拌半小时。分液得二氯甲烷层，经干燥、浓缩得到粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤d：4-溴-1，3-二氢-2H-茚-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000180
将碘化锌(8.7g，27.4mmol)加入到无水甲苯(100mL)中，氮气氛围下冷却到0℃后，缓慢加入2-溴-1a，6a-二氢-6H-茚诺[1，2-b]环氧乙烷的甲苯溶液(4.3g粗产物)，并搅拌12小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得到目标产物(2.2g，28％产率)。
步骤e：4-溴-1，3-双氢螺[茚-2，2′-[1，3]二氧戊环]的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000181
将4-溴-1，3-二氢-2H-茚-2-酮(2.2g，10.4mmol)、乙二醇(1.3g，20.8mmol)和对甲苯磺酸(0.2g，1.0mmol)依次加入到无水甲苯(20mL)中，回流搅拌2小时，并用分水器除水。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，旋干得到的粗产物无需纯化直接用于下一步反应。
步骤f：4-(1，3-双氢螺[茚-2，2′-[1，3]二氧戊环]-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000182
将4-溴-1，3-双氢螺[茚-2，2′-[1，3]二氧戊环](2.3g，crude)溶于甲苯(20mL)中，依次加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.3g，12.5mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.96g，1.0mmol)，2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(0.97g，2.1mmol)和叔丁醇钠(1.9g，20.0mmol)，在100℃氮气氛围下搅拌4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(3.4g，91％产率)。
步骤g：4-(2-酮-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000183
将4-(1，3-双氢螺[茚-2，2′-[1，3]二氧戊环]-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.4g，9.4mmol)加入到盐酸的乙酸乙酯(0.1M，20mL)中，搅拌2小时。浓缩得到固体，并溶于甲醇(20mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(2.5g，11.3mmol)，冰浴下缓慢加入三乙胺(1.9g，18.9mmol)，并搅拌半小时。浓缩反应液，所得粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到目标产物(2.6g，87％产率)。
步骤h：4-(2，2-二氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000184
将4-(2-酮-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.6g，8.2mmol)加入到二氯甲烷(40mL)中，氮气氛围下冷却到0℃，缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(6.6g，41.1mmol)，并搅拌12小时。将反应液缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(630mg，23％产率)。
步骤i：4-(2，2-二氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪盐酸盐的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000185
将4-(2，2-二氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1g，3.2mmol)加入到盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，15mL)中，并搅拌2小时。浓缩得到4-(2，2-二氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤j：5-(4-(4-(2，2-二氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000186
将5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(1.1g，3.5mmol)溶于无水乙腈(15mL)中，加入碘化钾(524.6mg，3.5mmol)，在90℃下搅拌半小时。随后将碳酸钾(981.3mg，7.1mmol)和4-(2，2-二氟-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪盐酸盐(780mg，3.4mmol)分别加入到反应体系中，在90℃下搅拌4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得到目标产物(1.1g，66％产率)。
1H NMR(600MHz，d 6-DMSO)：δ9.82(s，1H)，7.23(d，J＝10.2Hz，1H)，7.18(t，J＝9.6Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.81(d，J＝9.6Hz，1H)，6.51(dd，J＝9.6，2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，3.91(t，J＝7.8Hz，2H)，3.40(t，J＝18.0Hz，4H)，3.34(t，J＝17.4Hz，4H)，2.91(brs，4H)，2.48-2.43(m，1H)，2.43-2.37(m，2H)，1.96-1.92(m，1H)，1.75-1.69(m，2H)，1.59(t，J＝8.4Hz，2H)，1.53-1.48(m，1H)，0.43(q，J＝5.4Hz，1H)。
MS Found：468.3[M+H] +。
将实施例46通过手性色谱柱拆分得到光学对映体1和光学对映体2。液相色谱方法：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AS column；流动相A：超临界CO 2，流动相B：甲醇(含0.1％二甲胺)；检测波长：214nm；流速：1.5mL/min；柱温：35℃；背景柱压：1800psi。流动相梯度：
时间(min) A(％V/V) B(％V/V)
0.00 60 40
10.00 60 40
光学对映体1(实施例46-P1)：
RT：1.24min；[α]D 20＝+58.4(c 0.106，MeOH)；MS Found：468.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.05(s，1H)，7.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.20(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.0Hz，1H)，3.96(t，J＝6.4Hz，2H)，3.37(dt，J＝22.0，14.4Hz，4H)，3.00(t，J＝4.8Hz，4H)，2.60(brs，4H)，2.49-2.44(m，3H)，2.14-2.09(m，1H)，1.85-1.78(m，2H)，1.73-1.66(m，2H)，1.61-1.56(m，1H)，0.43(q，J＝4.8Hz，1H)。
光学对映体2(实施例46-P2)：
RT：4.02min；[α]D 20＝-60.1(c 0.101，MeOH)；MS Found：468.6[M+H] +。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)：δ8.25(s，1H)，7.22(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，6.88(d，J＝7.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，6.30(d，J＝2.0Hz，1H)，3.96(t，J＝6.4Hz，2H)，3.37(dt，J＝22.0，14.4Hz，4H)，3.00(t，J＝4.8Hz，4H)，2.60(brs，4H)，2.49-2.44(m，3H)，2.14-2.09(m，1H)，1.85-1.78(m，2H)，1.74-1.66(m，2H)，1.61-1.56(m，1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
实施例47
5-(4-(4-(2，2-二氟-1-酮-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000187
步骤a：4-溴-N-丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚胺的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000188
将4-溴-1-茚酮(5.0g，23.7mmol)和正丁胺(3.5g，47.4mmol)溶入环己烷(50mL)中，加入5滴三氟乙酸后将反应液回流12小时，并用分水器除水。待反应结束后，将反应液降温至室温，浓缩得到目标粗产物(6.8g)，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤b：4-溴-2，2-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000189
将4-溴-N-丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-亚胺(6.8g)溶于超干乙腈(50mL)中，依次加入无水硫酸钠(4.0g，28.4mmol)和1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(18.4g，52.1mmol)，并回流4小时。降至室温后，加入1.5mL浓盐酸，并搅拌1小时。浓缩后粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝20∶1)纯化得到目标产物(3.2g，55％产率)。
步骤c：4-(2，2-二氟-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000190
将4-溴-2，2-二氟-2，3-二氢-1H-茚-1-酮(600mg，2.4mmol)溶于甲苯(15mL)中，依次加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(542mg，2.9mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(222mg，0.24mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(226mg，0.48mmol)和无水碳酸铯(1.5g，4.8mmol)，在氮气氛围下100℃搅拌4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(620mg，73％产率)。
步骤d：2，2-二氟-4-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮盐酸盐的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000191
将4-(2，2-二氟-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.58mmol)加入到盐酸的 1，4-二氧六环溶液中(0.1M，10mL)，室温下搅拌2小时。浓缩得到的粗产物无需纯化直接用于下一步反应。
步骤e：5-(4-(4-(2，2-二氟-1-酮-2，3-二氢-1H-茚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000192
将5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(148.3mg，0.48mmol)溶于无水乙腈(15mL)中，加入碘化钠(71.9mg，0.48mmol)，在90℃下搅拌半小时。随后将碳酸钾(132.7mg，0.96mmol)和2，2-二氟-4-(哌嗪-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-1-酮盐酸盐(138.3mg，0.48mmol)加入到反应体系中，于90℃下搅拌4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得到目标产物(60mg，26％产率)。
1H NMR(600MHz，d 6-DMSO)：δ9.83(s，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.40(d，J＝7.8Hz，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，6.51(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.4Hz，1H)，3.91(t，J＝6.0Hz，2H)，3.60(t，J＝13.2Hz，2H)，3.00(t，J＝4.2Hz，4H)，2.53(brs，4H)，2.47-2.44(m，1H)，2.39(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95-1.92(m，1H)，1.75-1.70(m，2H)，1.61-1.56(m，2H)，1.52-1.49(m，1H)，0.43(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：482.6[M+H] +。
实施例48
5-(4-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000193
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000194
步骤a：4-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000195
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg，0.15mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(279.9mg，0.6mmol)、叔丁醇钠(432.5mg，4.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(838.1mg，4.5mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(30mL)和7-溴苯并[b]噻吩(635.8mg，3mmol)，混合液在105℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(900mg，94％产率)。
步骤b：1-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000196
向反应瓶中分别加入4-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(250mg，0.79mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，10mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000197
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(98.9mg，0.32mmol)、碘化钠(97.4mg，0.65mmol)和乙腈(5mL)，混合液先在90℃下反应30分钟。随后再加入1-(苯并[b]噻吩-7-基)哌嗪盐酸盐(116.8mg，0.46mmol)和碳酸钾(98.1mg，0.71mmol)，混合液在90℃下继续反应4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得到目标产物(100mg，70％产率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.41(d，J＝5.4Hz，1H)，7.34-7.31(m，2H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝7.8Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.29(d，J＝2.4Hz，1H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.29(brs，4H)，2.75(brs，4H)，2.55(t，J＝7.2Hz，2H)，2.48-2.45(m，1H)，2.14-2.10(m，1H)，1.86-1.81(m，2H)，1.78-1.74(m，2H)，1.60-1.56(m，1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：448.4[M+H] +。
实施例49
5-(4-(4-(2-氯苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000198
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000199
步骤a：4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000200
向干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(137.3mg，0.15mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(279.9mg，0.6mmol)、叔丁醇钠(432.5mg，4.5mmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(838.1mg，4.5mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(30mL)和4-溴苯并[b]噻吩(635.8mg，3mmol)，混合液在80℃下反应2小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(850mg，89％产率)。
步骤b：4-(2-氯苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000201
在-78℃下，向4-(苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200.4mg，0.63mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中缓慢滴加正丁基锂(0.38mL，2.5M的正己烷溶液，0.95mmol)，在此温度下反应3小时。随后加入N-氯代丁二酰亚胺(168.2mg，1.26mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液，随后将反应液升至室温并搅拌过夜。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(210mg，95％产率)。
步骤c：1-(2-氯苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000202
在反应瓶中分别加入4-(2-氯苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(210mg，0.60mmol)和盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，6mL)，混合液在室温下反应3小时。反应结束后，浓缩反应液得到1-(2-氯苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤d：5-(4-(4-(2-氯苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000203
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(98.9mg，0.32mmol)、碘化钠(97.4mg，0.65mmol)和乙腈(5mL)，混合液先在90℃下反应30分钟。随后再加入1-(2-氯苯并[b]噻吩-4-基)哌嗪盐酸盐(128.7mg，0.45mmol)和碳酸钾(98.1mg，0.71mmol)，混合液在90℃下反应4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(乙酸乙酯∶石油醚＝2∶3)纯化得到目标产物(127mg，83％产率)。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.98(s，1H)，7.36(d，J＝8.4Hz，1H)，7.26-7.22(m，3H)，6.89(d，J＝7.2Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，6.28(d，J＝2.4Hz，1H)，3.97(t，J＝6.0Hz，2H)，3.14(brs，4H)，2.70(brs，4H)，2.52(t，J＝7.2Hz，2H)，2.48-2.45(m，1H)，2.14-2.10(m，1H)，1.85-1.81(m，2H)，1.75-1.70(m，2H)，1.60-1.57(m，1H)，0.66(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：482.3[M+H] +。
实施例50
5-(4-(4-(5-氯噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环氧[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000204
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000205
步骤a：4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000206
将2-溴噻唑(2.0g，12.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，依次加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.7g，14.6mmol)和碳酸钾(3.4g，24.4mmol)，在120℃氮气氛围下搅拌4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(0.7g，21％产率)。
步骤b：4-(5-氯噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000207
将4-(噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(500mg，1.9mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，在氮气氛围下冷却到0℃，缓慢加入N-氯代琥珀酰亚胺(247mg，1.9mmol)，并搅拌3小时。将反应液倒入饱和食盐水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝4∶1)纯化得到目标产物(240mg，43％产率)。
步骤c：5-氯-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000208
将4-(5-氯噻唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.8mmol)溶于盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，5mL)中，并搅拌2小时。经浓缩得到5-氯-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤d：5-(4-(4-(5-氯噻唑-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环氧[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000209
将5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(154.5mg，0.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳酸钾(179.9mg，1.3mmol)和5-氯-2-(哌嗪-1-基)噻唑盐酸盐(182.4mg，0.6mmol)，反应液在100℃下搅拌4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得到目标产物(40mg，29％产率)。
1H NMR(600MHz，d 6-DMSO)：δ9.83(s，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.50(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.42(d，J＝2.4Hz，1H)，3.89(t，J＝6.0Hz，2H)，3.32(brs，4H)，2.47-2.44(m，5H)，2.36(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95-1.91(m，1H)，1.72-1.68(m，2H)，1.59-1.54(m，2H)，1.52-1.48(m，1H)，0.43(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：433.2[M+H] +。
实施例51
5-(4-(4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环氧[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000210
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000211
步骤a：4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000212
将2-溴噻吩(2.0g，12.3mmol)溶于甲苯(20mL)中，依次加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.7g，14.7mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.1g，1.2mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(1.2g，2.5mmol)和叔丁醇钠(2.7g，24.5mmol)，在100℃氮气氛围下搅拌4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱 层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(400mg，12％产率)。
步骤b：4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000213
将4-(噻吩-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(400mg，1.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，在氮气氛围下冷却到0℃，缓慢加入N-氯代琥珀酰亚胺(198mg，1.5mmol)，并搅拌1小时。将反应液倒入饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(190mg，42％产率)。
步骤c：1-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪盐酸盐的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000214
将4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(90mg，0.6mmol)溶于盐酸的1，4-二氧六环溶液(0.1M，5mL)中，并搅拌2小时。经浓缩得到1-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪盐酸盐粗产物，无需纯化直接用于下一步反应。
步骤d：5-(4-(4-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环氧[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000215
将5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(123.6mg，0.4mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳酸钾(179.7mg，1.3mmol)和1-(5-氯噻吩-2-基)哌嗪盐酸盐(165mg，0.5mmol)，在100℃下搅拌反应液12小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)纯化得到目标产物(30mg，24％产率)。
1HNMR(600MHz，CDC13)：δ7.53(s，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝6.0Hz，1H)，6.79(d，J＝5.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.23(d，J＝2.4Hz，1H)，3.95(t，J＝6.6Hz，2H)，3.10(brs，4H)，2.66(brs，4H)，2.48-2.45(m，3H)，2.14-2.10(m，1H)，1.82-1.79(m，2H)，1.73-1.71(m，2H)，1.61-1.57(m，1H)，0.67(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：432.2[M+H] +。
实施例52
5-(4-(4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮
Figure PCTCN2022110371-appb-000216
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000217
步骤a：4-溴-甲苯磺酰-1H-吲哚的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000218
在0℃下，向4-溴-1-茚酮(5.0g，25.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中分批加入氢化钠(2.0g，51.0mmol)，在此温度下反应30分钟后，分批加入对甲苯磺氯(5.3g，28.1mmol)，随后将反应液升至室温搅拌30分钟。反应结束后，将反应液倒入冰水中，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)纯化得到目标产物(7.0g，78％产率)。
步骤b：4-(1-甲苯磺酰-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000219
向4-溴-甲苯磺酰-1H-吲哚(7.0g，20.0mmol)的甲苯(50mL)溶液中，分别加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.5g，24.0mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(916mg，1.0mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(932mg，2.0mmol)和叔丁醇钠(3.8g，40.0mmol)，混合液在氮气氛围下100℃搅拌4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到目标产物(4.5g，49％产率)。
步骤c：4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000220
向4-(1-甲苯磺酰-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.5g，9.9mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入镁屑(1.2g，49.4mmol)，混合液回流30分钟。反应结束后，待反应液冷却到室温，经过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)纯化得到目标产物(2.7g，93％产率)。
步骤d：4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000221
向反应瓶中分别加入4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.49mmol)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)，混合液在室温下搅拌2小时，浓缩反应液得到的粗产物无需纯化直接用于下一步反应。
步骤e：5-(4-(4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000222
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(206.0mg，0.66mmol)、碘化钠(99.6mg，0.66mmol)和乙腈(15mL)，混合液先在90℃下反应30分钟。随后再加入碳酸钾(275.1mg，1.99mmol)和4-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚三氟乙酸盐(133.6mg，0.66mmol)，混合液在90℃下反应4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得到目标产物(30mg，10％产率)。
1H NMR(600MHz，d 6-DMSO)：δ11.00(s，1H)，9.83(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(t，J＝3.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(t，J＝7.8Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.44-6.42(m，2H)，6.35(t，J＝2.4Hz，1H)，3.92(t，J＝6.6Hz，2H)，3.10(brs，4H)，2.59(brs，4H)，2.47-2.44(m，1H)，2.41(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95-1.92(m，1H)，1.75-1.71(m，2H)，1.63-1.58(m，2H)，1.52-1.48(m，1H)，0.44(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：431.6[M+H] +。
实施例53
5-(4-(4-(1H-吲哚-7-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000223
合成方案：
Figure PCTCN2022110371-appb-000224
步骤a：4-(1H-吲哚-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000225
在干燥的反应瓶中分别加入三(二亚苄基丙酮)二钯(701.0mg，0.76mmol)、2-二环己基磷-2′，6′-二异丙氧基-1，1′-联苯(713.2mg，1.53mmol)、叔丁醇钠(1.5g，15.3mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.7g，9.2mmol)，随后将反应瓶在真空泵下抽换氮气三次，在氮气氛围下加入超干甲苯(20mL)和7-溴-1H-吲哚(1.5g，25.5mmol)，混合液在100℃下反应4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)纯化得到目标产物(420mg，18％产率)。
步骤b：7-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚三氟乙酸盐的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000226
向反应瓶中分别加入4-(1H-吲哚-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.66mmol)、二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(2mL)，混合液在室温下搅拌2小时，浓缩反应液得到的粗产物无需纯化直接用于下一步反应。
步骤c：5-(4-(4-(1H-吲哚-7-基)哌嗪-1-基)丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮的合成
Figure PCTCN2022110371-appb-000227
向反应瓶中分别加入5-(4-溴丁氧基)-1，1a，3，7b-四氢-2H-环丙[c]喹啉-2-酮(206.0mg，0.66mmol)、碘化钠(99.6mg，0.66mmol)和乙腈(15mL)，混合液先在90℃下反应30分钟。随后再加入碳酸钾(275.1mg，1.99mmol)和7-(哌嗪-1-基)-1H-吲哚三氟乙酸盐(133.6mg，0.66mmol)，混合液在90℃下反应4小时。反应结束后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，粗产物经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝10∶1)纯化得到目标产物(35mg，12％产率)。
1HNMR(600MHz，d 6-DMSO)：δ11.00(s，1H)，9.83(s，1H)，7.24(d，J＝8.4Hz，1H)，7.22(t，J＝3.0Hz，1H)，7.01(d，J＝8.4Hz，1H)，6.95(t，J＝7.8Hz，1H)，6.52(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.44-6.42(m，2H)，6.35(t，J＝2.4Hz，1H)，3.92(t，J＝6.6Hz，2H)，3.10(brs，4H)，2.59(brs，4H)，2.47-2.44(m，1H)，2.41(t，J＝7.2Hz，2H)，1.95-1.92(m，1H)，1.75-1.71(m，2H)，1.63-1.58(m，2H)，1.52-1.48(m，1H)，0.44(q，J＝4.8Hz，1H)。
MS Found：431.6[M+H] +。
生物学测试评价
测试例1、D 2S受体cAMP激动剂测试方法
1.1实验材料：
cAMP检测试剂盒购自Cisbio公司；稳定表达D 2S受体的HEK293细胞株由上海枢境构建；Dopamine、Forskolin和IBMX购自Sigma公司；ProxiPlate-384孔板购自PerkinElmer公司；HBSS购自Thermo Fisher Scientific公司。PerkinElmer Envision 2105型多功能酶标仪、Tecan D300e皮升级微量加液系统、Agilent Bravo液体工作站、Countstar BioTech细胞计数仪。
1.2实验方法：
(1)培养的细胞使用胰酶进行消化，终止消化后细胞悬液使用HBSS缓冲液洗涤，200×g离心去除培养基，沉淀使用适量实验缓冲液重悬，取20μL使用细胞计数仪计数，稀释到0.6×10 6个/mL。
(2)ProxiPlate-384孔板中加入5μL细胞悬液(每孔3×10 3个细胞)。
(3)受试化合物在实验缓冲液中进行梯度稀释，使用Bravo转移5μL到反应板中。阴性对照孔5μL实验缓冲液，阳性对照孔5μL Dopamine(终浓度1×10 -7M)。
(4)室温孵育15分钟。
(5)使用Tecan D300e皮升级微量加液系统向反应板中加入25nL的Forskolin(终浓度5×10 -7M)。
(6)室温孵育45分钟。
(7)加入10μL检测试剂到反应板中，室温避光孵育1小时。
(8)使用Envision 2105型多功能酶标仪进行检测。激发光340nm，发射光620nm和665nm。计算每个测试孔的665nm/620nm的比值。
激活率(Activity％)＝(阴性对照比值-化合物比值)/(阴性对照比值-阳性对照比值)×100％
1.3实验结果：如表1所示。
表1 本发明化合物对D 2S受体的激动活性结果
Figure PCTCN2022110371-appb-000228
Figure PCTCN2022110371-appb-000229
1.4实验结论：
根据上述表1结果可知，本发明的化合物对多巴胺D 2S具有激动作用。
测试例2、5-HT 1A受体cAMP激动剂测试方法
2.1实验材料：
cAMP检测试剂盒购自Cisbio公司；稳定表达5-HT 1A受体的HEK293细胞株由上海枢境生物科技有限公司构建；Serotonin、Forskolin和IBMX购自Sigma公司；ProxiPlate-384孔板购自PerkinElmer公司；HBSS购自Thermo Fisher Scientific公司。PerkinElmer Envision 2105型多功能酶标仪、Tecan D300e皮升级微量加液系统、Agilent Bravo液体工作站、Countstar BioTech细胞计数仪。
2.2实验方法：
(1)培养的细胞使用胰酶进行消化，终止消化后细胞悬液使用HBSS缓冲液洗涤，200×g离心去除培养基，沉淀使用适量实验缓冲液重悬，取20μL使用细胞计数仪计数，稀释到0.4×10 6个/mL。
(2)ProxiPlate-384孔板中加入5μL细胞悬液(每孔2×10 3个细胞)。
(3)受试化合物在实验缓冲液中进行梯度稀释，使用Bravo转移5μL到反应板中。阴性对照孔5μL实验缓冲液，阳性对照孔5μL Serotonin(终浓度10 -6M)。
(4)室温孵育15分钟。
(5)使用Tecan D300e皮升级微量加液系统向反应板中加入25nL的Forskolin(终浓度2.5×10 -7M)。
(6)室温孵育45分钟。
(7)加入10μL检测试剂到反应板中，室温避光孵育1小时。
(9)使用Envision 2105型多功能酶标仪进行检测。激发光340nm，发射光620nm和665nm。计算每个测试孔的665nm/620nm的比值。
激活率(Activity％)＝(阴性对照比值-化合物比值)/(阴性对照比值-阳性对照比值)×100％
2.3实验结果：如表2所示。
表2 本发明化合物对5-HT 1A受体的激动活性结果
Figure PCTCN2022110371-appb-000230
Figure PCTCN2022110371-appb-000231
2.4实验结论：
根据上述表2结果可知，本发明的化合物对5-HT 1A受体具有激动作用。
测试例3、5-HT 2A受体钙流测试方法：
3.1实验材料：
Fluo-4钙流检测试剂盒购自Invitrogen；稳定表达5-HT2A受体的CHO细胞株购自PerkinElmer；Serotonin购自Sigma公司；Ketanserin购自Targetmol公司；多聚赖氨酸包被的384孔板、384孔化合物板购自Greiner Bio-One公司。Molecular Device FLIPR、Agilent Bravo液体工作站、Countstar BioTech细胞计数仪。
3.2实验方法：
第一天：细胞铺板
(1)取冻存的细胞在37℃水浴锅中迅速解冻，细胞使用铺板培养基重悬，200×g离心去除冻存液，沉淀使用适量铺板培养基重悬，取20μL使用细胞计数仪计数，细胞密度稀释到1×10 6个/mL。
(2)多聚赖氨酸包被的384孔板中加入20μL细胞悬液(每孔2×10 4个细胞)。
(3)细胞板在37℃/5％CO 2培养箱中培养16-20小时。
第二天：受试化合物检测
(1)从培养箱中取出细胞板，100×g离心去除培养基，先加入20μL实验缓冲液，再加入20μL 2×荧光探针溶液，37℃孵育50分钟然后室温平衡10分钟。
(2)激动剂阳性化合物EC 80测试：激动剂阳性化合物Serotonin在实验缓冲液中进行梯度稀释。将细胞板和激动剂阳性化合物板放置到FLIPR仪器内，运行检测程序，从激动剂化合物板中转移10μL到细胞板中，并读取荧光信号。使用Screenworks软件计算激动剂阳性化合物的EC 80，并配制6×EC 80浓度备用。
(3)受试化合物激动和拮抗活性测试：受试化合物在实验缓冲液中使用Bravo进行梯度稀释。将细胞板和受试化合物板放置到FLIPR仪器内，运行检测程序，从受试化合物板中转移10μL到细胞板中，阴性对照为10μL实验缓冲液，阳性对照为10μLSerotonin(终浓度10 -5M)，读取荧光信号。 然后取出受试化合物板并放入6×EC 80浓度的激动剂阳性化合物板，从6×EC 80浓度的激动剂阳性化合物板中转移10μL到细胞板中，阴性对照为10μL实验缓冲液，阳性对照为10μL Ketanserin(终浓度10 -5M)，读取荧光信号。
抑制率(Inhibition％)＝(阴性对照读值-化合物读值)/(阴性对照读值-阳性对照读值)×100％
3.3实验结果：如表3所示。
表3 本发明化合物对5-HT 2A受体的调节活性结果
Figure PCTCN2022110371-appb-000232
Figure PCTCN2022110371-appb-000233
3.4实验结论：
根据上述表3结果可知，本发明的化合物对5-HT 2A受体具有拮抗作用。
测试例4、5-HT 2B受体钙流测试方法
4.1实验材料：
Fluo-4钙流检测试剂盒购自Invitrogen；稳定表达5-HT2B受体的HEK293细胞株购自金斯瑞；Serotonin购自Sigma公司；Methiothepin购自Targetmol公司；多聚赖氨酸包被的384孔板、384孔化合物板购自Greiner Bio-One公司。Molecular Device FLIPR、Agilent Bravo液体工作站、Countstar BioTech细胞计数仪。
4.2实验方法：
第一天：细胞铺板
(1)培养的细胞使用胰酶进行消化，终止消化后细胞悬液取冻存的细胞在37℃水浴锅中迅速解冻，细
胞使用铺板培养基重悬，经200×g离心去除培养基冻存液，沉淀使用适量铺板培养基重悬，取20μL使用细胞计数仪计数，细胞密度稀释到1×10 6个/mL。
(2)多聚赖氨酸包被的384孔板中加入20μL细胞悬液(每孔2×10 4个细胞)。
(3)细胞板在37℃/5％CO 2培养箱中培养16-20小时。
第二天：受试化合物检测
(1)从培养箱中取出细胞板，100×g离心去除培养基，先加入20μL实验缓冲液，再加入20μL 2×荧光探针溶液，37℃孵育50分钟然后室温平衡10分钟。
(2)激动剂阳性化合物EC 80测试：激动剂阳性化合物Serotonin在实验缓冲液中进行梯度稀释。将细胞板和激动剂阳性化合物板放置到FLIPR仪器内，运行检测程序，从激动剂化合物板中转移10μL到细胞板中，并读取荧光信号。使用Screenworks软件计算激动剂阳性化合物的EC 80，并配制6×EC 80浓度备用。
(3)受试化合物拮抗活性测试：受试化合物在实验缓冲液中进行梯度稀释。将细胞板和受试化合物板放置到FLIPR仪器内，运行检测程序，从受试化合物板中转移10μL到细胞板中，然后从6×EC 80浓度的激动剂阳性化合物板中转移10μL到细胞板中，阴性对照为10μL实验缓冲液，阳性对照为10μLMethiothepin(终浓度10- 5M)，读取荧光信号。
抑制率(Inhibition％)＝(阴性对照比读值-化合物比读值)/(阴性对照比读值-阳性对照比读值)×100％
4.3实验结果：如表4所示。
表4 本发明化合物对5-HT 2B受体的调节活性结果
Figure PCTCN2022110371-appb-000234
Figure PCTCN2022110371-appb-000235
4.4实验结论：
根据上述表4结果可知，本发明的化合物对5-HT 2B受体具有拮抗作用。
测试例5、D 2L受体cAMP激动剂测试方法
5.1实验材料：
cAMP检测试剂盒购自Cisbio公司；稳定表达D 2L受体的HEK293细胞株由上海枢境构建；Dopamine、Forskolin和IBMX购自Sigma公司；ProxiPlate-384孔板购自PerkinElmer公司；HBSS购自Thermo Fisher Scientific公司。PerkinElmer Envision 2105型多功能酶标仪、Tecan D300e皮升级微量加液系统、Agilent Bravo液体工作站、Countstar BioTech细胞计数仪。
5.2实验方法：
(1)取冻存的细胞在37℃水浴锅中解冻，细胞悬液使用HBSS缓冲液重悬，750rpm离心5分钟去除培养基，沉淀使用适量实验缓冲液重悬，取适量的细胞悬液稀释到0.4×10 6个/mL。
(2)ProxiPlate-384孔板中加入5μL细胞悬液(每孔2×10 3个细胞)，1000rpm离心1分钟。
(3)受试化合物在实验缓冲液中进行梯度稀释，使用Bravo转移5μL到反应板中。阴性对照孔5μL实验缓冲液，阳性对照孔5μL Dopamine(终浓度1μM)。
(4)室温孵育15分钟。
(5)使用TecanD300e皮升级微量加液系统向反应板中加入25.1nL的Forskolin(终浓度0.5μM)。
(6)室温避光孵育45分钟。
(7)加入10μL检测试剂到反应板中，室温避光孵育l小时。
(8)使用Envision 2105型多功能酶标仪进行检测。激发光340nm，发射光620nm和665nm。计算每个测试孔的665nm/620nm的比值。
激活率(Activity％)＝(阴性对照比值-化合物比值)/(阴性对照比值-阳性对照比值)×100％
5.3实验结果：如表5所示。
表5 本发明化合物对D 2L受体的激动活性结果
Figure PCTCN2022110371-appb-000236
Figure PCTCN2022110371-appb-000237
5.4实验结论：
根据上述表5结果可知，本发明的化合物对多巴胺D 2L具有激动作用。
测试例6、本发明化合物的小鼠药代动力学测试
6.1试验目的：
对雄性ICR小鼠进行经口灌胃给药，测定本发明化合物在小鼠中的血药浓度，计算PK参数，对本发明化合物进行药代动力学评价。
6.2试验材料：
(1)试验样品：本发明实施例化合物，自制。
(2)试验动物：ICR小鼠，SPF级，雄性，徐州医科大学。
(3)主要试验仪器：
Figure PCTCN2022110371-appb-000238
Figure PCTCN2022110371-appb-000239
6.3 试验方案：
(1)给药信息：
药品配制：根据称量药物的重量，计算配制体积，先加入5％的DMSO，待药物充分溶解后，再加入95％的20％β-环糊精水溶液，充分混匀备用。
给药途径：经口灌胃给药。给药频率及期限：单次给药。
(2)试验方法：
将ICR小鼠按体重分层后随机分组，每组9只小鼠，试验前过夜禁食。分别经口灌胃给药并在0、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、12和24小时(每只小鼠取3个时间点)，于小鼠眼底静脉取血50 μL至含有抗凝剂肝素钠的样品管并置于湿冰中，4000r·min -1离心10min，分离血浆，冷冻保存在-80℃冰箱中待测。
6.4试验结果与分析：
采用高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)测定血浆样品的浓度。化合物和内标的保留时间、色谱采集和色谱的积分采用软件Analyst(AB SCIEX)进行处理，数据的统计采用软件Watson LIMS(Thermo Fisher Scientific)或Analyst(AB SCIEX)进行处理。采用WinNonlin TM Version 6.3(Pharsight，Mountain View，CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数。具体结果如表6所示。
表6 小鼠药代实验结果
Figure PCTCN2022110371-appb-000240
Figure PCTCN2022110371-appb-000241
6.5试验结论：
从表中小鼠药代实验结果可以看出，本发明化合物给药后能迅速吸收，表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度C max都表现良好。

Claims (17)

  1. 一种通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100001
    其中：
    L为-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1NH(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(O) 2(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1OC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1SC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH(CH 2) n2-或-(CH 2) n1NHC(O)(CH 2) n2-；
    环A为C 3-6环烷基或3～6元杂环基；
    R a为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb；
    R 1和R 2各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb；
    环B为C 6-12芳基、5～12元杂芳基、C 6-12芳基并C 3-8环烷基、C 6-12芳基并4-8元杂环基或C 6-12芳基并5-10元杂芳基；
    R B为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、氧代基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb；
    R c为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb；
    R aa和R bb各自独立地为氢、氘、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1- 6卤代烷基；
    x为0～4的整数；
    z为0～5的整数；且
    n1和n2各自独立地为0～6的整数。
  2. 根据权利要求1所述的通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，满足以下条件中的一种或多种：
    (1)L为-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1OCH 2-、-(CH 2) 2O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1SCH 2-、-(CH 2) 2S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH-、-(CH 2) n1C(O)NHCH 2-、-(CH 2) n1NHC(O)CH 2-或-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) n2-，优选-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1S-或-(CH 2) n1C(O)NH-，更优选-(CH 2) n1O-，进一步优选-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-或-(CH 2) 5O-；
    (2)环A为C 3-6环烷基，优选
    Figure PCTCN2022110371-appb-100002
    (3)R a为氢、氘、卤素或C 1-6烷基，优选氢、氘、氟、氯、溴或C 1-3烷基，更优选氢、氘、氟或甲基，进一步优选氢、氘或氟；
    (4)R 1和R 2各自独立地为氢、氘、卤素、氰基或C 1-6烷基，优选氢、氘、氟、氯、溴、氰基或C 1-3烷基，更优选氢、氘、氟、氰基或甲基；
    (5)环B为5～6元杂芳基、苯基、苯并C 3-8环烷基、苯并4-8元杂环基或苯并5-6元杂芳基，优选5～6元杂芳基、苯基、苯并C 5-6环烷基、苯并5-6元杂环基或苯并5-6元杂芳基，更优选如下基团：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100003
    Figure PCTCN2022110371-appb-100004
    (6)R B为氢、氘、卤素、氰基、羟基、氧代基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，优选氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、氧代基、甲氧基或甲基，更优选氢、氟、氯、氰基、羟基、氧代基、甲氧基或甲基；
    (7)R c为氢、氘或卤素，优选氢、氘、氟、氯或溴，更优选氢或氟；
    (8)R aa和R bb各自独立地为氢、氘、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基，优选氢、氘、C 1-3烷基或C 1-3氘代烷基，更优选氢、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基；
    (9)z为0～3的整数；
    (10)n1为3～5的整数，优选4；
    (11)n2为0。
  3. 根据权利要求2所述的通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，满足以下条件中的一种或多种：
    (1)
    Figure PCTCN2022110371-appb-100005
    为如下基团：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100006
    Figure PCTCN2022110371-appb-100007
    (2)
    Figure PCTCN2022110371-appb-100008
    为如下基团：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100009
    Figure PCTCN2022110371-appb-100010
  4. 一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100011
    其中：
    L为-(CH 2) n1-、-(CH 2) n1O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1NH(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S(O) 2(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1OC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1SC(O)(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH(CH 2) n2-或-(CH 2) n1NHC(O)(CH 2) n2-；
    环A为C 3-6环烷基或3～6元杂环基；
    R a为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb；
    R 1和R 2各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb；
    R b为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb；
    R aa和R bb各自独立地为氢、氘、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1- 6卤代烷基；
    x为0～4的整数；
    y为0～5的整数；且
    n1和n2各自独立地为0～6的整数。
  5. 根据权利要求4所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一种或多种：
    (1)L为-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1OCH 2-、-(CH 2) 2O(CH 2) n2-、-(CH 2) n1S-、-(CH 2) n1SCH 2-、-(CH 2) 2S(CH 2) n2-、-(CH 2) n1C(O)NH-、-(CH 2) n1C(O)NHCH 2-、-(CH 2) n1NHC(O)CH 2--或-(CH 2) 2NHC(O)(CH 2) n2-，优选-(CH 2) n1O-、-(CH 2) n1S-或-(CH 2) n1C(O)NH-，更优选-(CH 2) n1O-，进一步优选-(CH 2) 3O-、-(CH 2) 4O-或-(CH 2) 5O-；
    (2)R a为氢、氘、卤素或C 1-6烷基，优选氢、氘、氟、氯、溴或C 1-3烷基，更优选氢、氘、氟或甲基，进一步优选氢、氘或氟；
    (3)R 1和R 2各自独立地为氢、氘、卤素、氰基或C 1-6烷基，优选氢、氘、氟、氯、溴、氰基或C 1-3烷基，更优选氢、氘、氟、氰基或甲基；
    (4)R b为氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，优选氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲氧基或甲基，更优选氢、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基或甲基；
    (5)R aa和R bb各自独立地为氢、氘、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基，优选氢、氘、C 1-3烷基或C 1-3氘代烷基，更优选氢、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基；
    (6)环A为C 3-6环烷基，优选
    Figure PCTCN2022110371-appb-100012
    (7)y为0～2的整数；
    (8)n1为3～5的整数，优选4；
    (9)n2为0。
  6. 根据权利要求5所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，其满足如下条件中的一种或多种：
    (1)
    Figure PCTCN2022110371-appb-100013
    为如下基团：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100014
    Figure PCTCN2022110371-appb-100015
    (2)
    Figure PCTCN2022110371-appb-100016
    为如下基团：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100017
    Figure PCTCN2022110371-appb-100018
    Figure PCTCN2022110371-appb-100019
  7. 根据权利要求4-6任一项所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(I)进一步如通式(II)所示：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100020
    其中：
    R 3和R 4各自独立地为氢、氘、卤素、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基、C 1-6卤代烷基、-C(O)OR aa、-NR aaR bb或-C(O)NR aaR bb，优选氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，更优选氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲氧基或甲基，进一步优选氢、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基或甲基；
    R aa和R bb各自独立地为氢、氘、羟基、氰基、氨基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷基、C 1-6氘代烷基或C 1- 6卤代烷基，优选氢、氘、C 1-6烷基或C 1-6氘代烷基，更优选氢、氘、C 1-3烷基或C 1-3氘代烷基，进一步优选氢、氘、甲基、乙基、丙基或异丙基；且
    n1为2～6的整数，优选3～5的整数，更优选4；
    环A、R 1、R 2、R a、x和
    Figure PCTCN2022110371-appb-100021
    的定义如权利要求4-6任一项所述。
  8. 根据权利要求7所述的通式(II)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    Figure PCTCN2022110371-appb-100022
    为如下基团：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100023
    Figure PCTCN2022110371-appb-100024
  9. 根据权利要求1-3任一项所述的通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，通式(Ia)进一步如通式(III)所示：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100025
    其中：
    R 5和R 6各自独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-3烷氧基或C 1-3烷基，优选氢、氘、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲氧基或甲基，更优选氢、氟、氯、氰基、羟基、甲氧基或甲基；
    或者，R 5和R 6与其连接的碳原子链接形成C 3-8环烷基、4-8元杂环基或5-6元杂芳基，所述的C 3- 8环烷基、4-8元杂环基和5-6元杂芳基任选地可进一步被氢、氘、氧代基和卤素中的一个或多个取代基所取代，
    优选C 3-5环烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基，所述的C 3-5环烷基、5-6元杂环基和5-6元杂芳基任选地可进一步被氢、氘、氧代基、氟、氯和溴中的一个或多个取代基所取代，
    更优选如下基团：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100026
    Figure PCTCN2022110371-appb-100027
    进一步优选如下基团：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100028
    Figure PCTCN2022110371-appb-100029
    R c为氢、氘或卤素，优选氢、氘、氟、氯或溴；更优选氢或氟；
    n1为2～6的整数，优选3～5的整数，更优选4。
  10. 根据权利要求9所述的通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    Figure PCTCN2022110371-appb-100030
    为如下基团：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100031
    Figure PCTCN2022110371-appb-100032
    Figure PCTCN2022110371-appb-100033
  11. 根据权利要求1～10中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自以下任一结构：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100034
    Figure PCTCN2022110371-appb-100035
  12. 根据权利要求1～10中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自以下任一结构：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100036
  13. 一种制备如权利要求1所述的通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的 盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100037
    通过亲核取代反应或还原胺化反应，使通式化合物(Ia-1)与通式化合物(Ia-2)反应制备得到通式(Ia)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
    其中：
    X为卤素，优选氟、氯、溴或碘，更优选溴；
    环A、环B、L、R 1、R 2、R a、R B、R c、x和z如权利要求1所述。
  14. 一种制备权利要求4所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2022110371-appb-100038
    通过亲核取代反应或还原胺化反应，使通式化合物(I-1)与通式化合物(I-2)反应制备得到通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐；
    其中：
    X 1为卤素，优选氟、氯、溴或碘，更优选溴；
    环A、L、R 1、R 2、R a、R b、x和y如权利要求4所述。
  15. 一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的权利要求1～12中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
  16. 根据权利要求1～12中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求15所述的药物组合物在制备药物中的应用；所述的药物选自5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素受体调节剂中的一种或多种。
  17. 根据权利要求1～12中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求15所述的药物组合物在制备预防和/或治疗中枢神经系统疾病和/或外周疾病药物中的应用；所述中枢神经系统疾病为与哺乳动物5-羟色胺、多巴胺和去甲肾上腺素中的一种或多种神经递质传递相关的中枢神经系统疾病；所述中枢神经系统疾病优选选自精神分裂症、癫痫、疼痛、抑郁症、焦虑症、 双相情感障碍、睡眠障碍、神经退行性疾病、亨廷顿舞蹈病、认知障碍、记忆缺陷、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、创伤后应激综合征、成瘾性疾病、戒断综合征、孤独症、唐氏综合症、注意力缺陷多动障碍、雷氏综合征、注意缺陷多动障碍、恐慌症、强迫症和睡眠障碍中的一种或多种；所述外周疾病优选选自肺纤维化和肺动脉高压中的一种或两种。
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