WO2023042533A1 - ポリアルキレンオキシド、固形製剤用組成物及びその製造方法並びに徐放性製剤用組成物 - Google Patents

ポリアルキレンオキシド、固形製剤用組成物及びその製造方法並びに徐放性製剤用組成物 Download PDF

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polyalkylene
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結花 今村
彰 木村
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Sumitomo Seika Chemicals Co Ltd
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    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides

Definitions

  • the present invention relates to a polyalkylene oxide, a solid formulation composition containing the polyalkylene oxide, a method for producing the same, and a sustained-release formulation composition.
  • Solid formulations are widely used in pharmaceutical applications. Among them, sustained-release solid formulations control the elution rate of the active ingredient from the formulation to keep the concentration of the active ingredient in the blood within a certain range for a long period of time. Therefore, it is indispensable for medical applications.
  • Patent Document 1 and others disclose a technique for obtaining a solid preparation with controlled sustained release by using a specific processed starch and an elution control agent. As typified by such techniques, in recent years, efforts have been made to control the dissolution rate of solid preparations from various viewpoints.
  • the present invention has been made in view of the above, and a polyalkylene oxide that can be suitably used to easily adjust the dissolution rate of a drug, a composition for a solid formulation containing the polyalkylene oxide, and the same
  • An object of the present invention is to provide a production method and a composition for sustained release formulations.
  • the inventors of the present invention have made intensive studies to achieve the above objects, and as a result, found that the above objects can be achieved by adjusting the polydispersity, gel strength and erosion of the polyalkylene oxide to predetermined ranges, and have completed the present invention. Completed.
  • the present invention includes, for example, the subject matter described in the following sections.
  • Item 1 The polydispersity is 3 to 5, The gel strength is 22500 Pa or more, A polyalkylene oxide having an erosion of 40-48%.
  • Item 2 A composition for solid formulation, comprising at least the polyalkylene oxide according to Item 1, an active ingredient, and an excipient.
  • Item 3 A composition for a sustained release formulation, comprising at least the polyalkylene oxide according to Item 1, an active ingredient, and an excipient.
  • Item 4 A step of dry mixing the polyalkylene oxide of item 1 and an active ingredient to obtain a mixture, and A method for producing a composition for solid formulation, comprising a step of tableting the mixture to obtain a tablet.
  • Item 5 A step of obtaining a granule containing the polyalkylene oxide according to item 1 and an active ingredient, and A method for producing a composition for solid formulation, comprising a step of compressing the granule to obtain a tablet.
  • Item 6 Use of the polyalkylene oxide according to item 1 in a sustained release formulation.
  • the polyalkylene oxide according to the present invention can be suitably used as a pharmaceutical raw material for easily adjusting the drug dissolution rate.
  • composition for solid preparations according to the present invention contains the polyalkylene oxide, it is possible to form a preparation in which the dissolution rate of the drug can be easily adjusted.
  • the upper limit or lower limit of the numerical range at one stage can be arbitrarily combined with the upper limit or lower limit of the numerical range at another stage.
  • the upper and lower limits of the numerical ranges may be replaced with values shown in Examples or values that can be uniquely derived from Examples.
  • a numerical value connected with "-" means a numerical range including numerical values before and after "-" as lower and upper limits.
  • polyalkylene Oxide The polyalkylene oxide of the present invention has a polydispersity of 3 to 5, a gel strength of 22500 Pa or more, and an erosion of 40 to 48%.
  • Such polyalkylene oxides can be suitably used as raw materials for pharmaceutical preparations (particularly raw materials for sustained-release pharmaceutical preparations) for easily adjusting the dissolution rate of drugs. It becomes possible.
  • the number of carbon atoms in the alkylene moiety is not particularly limited. For example, it is preferably 2 or more and 4 or less. From the viewpoint that the effects of the present invention are likely to be exhibited, it is particularly preferable that the number of carbon atoms in the alkylene moiety is 2, that is, the polyalkylene oxide is polyethylene oxide.
  • the mass average molecular weight of the polyalkylene oxide is not particularly limited, and is, for example, 200,000 or more, preferably 500,000 or more, more preferably 1,000,000 or more, still more preferably 1,200,000 or more, and particularly preferably 1,500,000 or more.
  • the weight-average molecular weight of the polyalkylene oxide as used herein means a value measured by gel permeation chromatography, and particularly means a value calculated from a calibration curve prepared using a known polyethylene oxide standard sample.
  • the polydispersity of the polyalkylene oxide that is, the value of mass average molecular weight (Mw)/number average molecular weight (Mn) is 3 to 5 (3 or more and 5 or less) as described above. If the polydispersity is below 3 or above 5, the dissolution rate cannot be controlled within the desired range. That is, when the polydispersity of the polyalkylene oxide is 3 to 5, the erosion (elution rate) of the polyalkylene oxide can be easily adjusted within a desired range, and the elution rate can be further reduced.
  • the polydispersity of the polyalkylene oxide is preferably 3.1 or more and preferably 4.5 or less.
  • the method for adjusting the weight average molecular weight and polydispersity of the polyalkylene oxide is not particularly limited, and widely known methods can be adopted.
  • it in the production of polyalkylene oxide, it can be adjusted according to the conditions of the polymerization reaction.
  • the weight average molecular weight and polydispersity of the polyalkylene oxide can be adjusted by adjusting the type and amount of raw materials used in the polymerization reaction. can do.
  • the weight average molecular weight and polydispersity of the polyalkylene oxide can be adjusted by using the chain transfer agent described later during the polymerization reaction.
  • a particularly preferred method is to adjust the weight average molecular weight and polydispersity of the polyalkylene oxide by irradiating the polyalkylene oxide, which has been previously adjusted to have a higher molecular weight than the target molecular weight, with an active energy ray such as gamma rays as described later. It is a way to
  • the gel strength of polyalkylene oxide is 22500 Pa or more, as described above. If the gel strength is less than 22,500 Pa, the gel strength will decrease and the dissolution rate will increase, making it impossible to control the dissolution rate within the desired range. That is, when the gel strength of the polyalkylene oxide is 22500 Pa or more, the erosion (elution rate) of the polyalkylene oxide can be easily adjusted within a desired range, and the elution rate can be further reduced.
  • the gel strength of the polyalkylene oxide is preferably 23000 Pa or higher, more preferably 24000 Pa or higher.
  • the upper limit of the gel strength of the polyalkylene oxide is not particularly limited, and is 29000 Pa, for example.
  • the gel strength of polyalkylene oxide means a value measured by the following method.
  • a cylindrical die with a diameter of 10 mm is filled with 200 mg of polyalkylene oxide and compressed with a compression force of 5 kN to obtain a tablet.
  • a dissolution test is carried out according to the Japanese Pharmacopoeia (paddle method). In this elution test, deionized water is used as the test liquid, the test temperature is 37° C., and the stirring speed is 200 rpm. A dissolution test is performed by stirring under these conditions for 2.5 hours to gel the tablet.
  • a compression test is performed using a compact compression/tensile tester ("EZ-Test" manufactured by Shimadzu Corporation).
  • EZ-Test a compact compression/tensile tester
  • an indenter with a diameter of 10 mm is used, and the displacement speed is set at 5 mm/min.
  • the slope S (Pa) when the gelled tablet is displaced from 5% to 10% is derived.
  • the series of operations described above is performed three times on different tablets, the slope S (Pa) of each is derived, and the average value of these is taken as the gel strength of the polyalkylene oxide.
  • the method for adjusting the gel strength of polyalkylene oxide is not particularly limited, and a wide range of known methods can be adopted.
  • the desired gel strength can be adjusted by adjusting the weight average molecular weight and polydispersity of the polyalkylene oxide.
  • the erosion (elution rate) of polyalkylene oxide is 40 to 48% (40% or more and 48% or less) as described above. By setting the erosion of the polyalkylene oxide to 40 to 48%, it becomes possible to control the elution rate of the polyalkylene oxide to be low. If the erosion of the polyalkylene oxide is less than 40%, the dissolution rate is too low to be suitable for formulation. Moreover, when the erosion of the polyalkylene oxide exceeds 48%, it is not suitable for formulations requiring a low dissolution rate.
  • the erosion of the polyalkylene oxide is preferably 43% or more and preferably 48% or less.
  • the erosion (elution rate) of polyalkylene oxide means a value measured by the following method.
  • a cylindrical die with a diameter of 10 mm is filled with 200 mg of polyalkylene oxide and compressed with a compression force of 5 kN to obtain a tablet.
  • a dissolution test is carried out according to the Japanese Pharmacopoeia (paddle method).
  • deionized water is used as the test liquid
  • the test temperature is 37° C.
  • the stirring speed is 200 rpm.
  • a dissolution test is performed by stirring under these conditions for 4.5 hours to gel the tablet. The gelled tablet is taken out, dried at 80° C.
  • the erosion of the polyalkylene oxide can be adjusted within a desired range, for example, by adjusting the weight average molecular weight and polydispersity of the polyalkylene oxide.
  • the viscosity of polyethylene oxide (2% aqueous solution viscosity) is not particularly limited. Also, the upper limit is 6000 mPa/s or less, preferably 5000 mPa/s or less, more preferably 4500 mPa/s or less, and particularly preferably 4000 mPa/s or less.
  • the 2% aqueous solution viscosity can be measured using a rotational viscometer ("RV DVII+" manufactured by BROOK FIELD).
  • a polyalkylene oxide is usually a homopolymer, but is not limited to this, and may be a copolymer.
  • the polyalkylene oxide is a copolymer, the polyalkylene oxide has, for example, two or more structural units with different carbon numbers in the alkylene moieties.
  • the polyalkylene oxide of the present invention may be a single polyalkylene oxide or a mixture of two or more polyalkylene oxides, for example a mixture of polyalkylene oxides produced by different production methods. may be
  • the method for producing the polyalkylene oxide is not particularly limited, and for example, a wide range of known polyalkylene oxide production methods can be employed. Specifically, a polyalkylene oxide can be produced by a polymerization reaction of an alkylene oxide in the presence of a catalyst.
  • Alkylene oxides used in the production of polyalkylene oxides include, for example, aliphatic alkylene oxides, specifically ethylene oxide, propylene oxide and butylene oxide, with ethylene oxide or propylene oxide being preferred, and ethylene oxide being particularly preferred. .
  • the type of catalyst used in the production of polyalkylene oxide is also not particularly limited, and for example, a wide range of catalysts used in known methods for producing polyalkylene oxide can be used. Specifically, metal catalysts such as zinc can be used.
  • the amount of the catalyst to be used is also not particularly limited, and can be, for example, within the same range as in known methods for producing polyalkylene oxide.
  • a chain transfer agent can also be used in carrying out the polymerization reaction of the alkylene oxide. This facilitates adjustment of the molecular weight of the polyalkylene oxide.
  • the type of chain transfer agent is not particularly limited, and a wide range of known chain transfer agents that can be used in alkylene oxide polymerization reactions can be used. Examples of chain transfer agents include alcohol compounds having 1 to 5 carbon atoms such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, and t-butanol.
  • the amount used is not particularly limited, and can be, for example, 0.002 to 0.3 mol% relative to the alkylene oxide.
  • a solvent can be used as necessary in carrying out the polymerization reaction of the alkylene oxide.
  • a wide range of solvents used in known methods for producing polyalkylene oxide can be used.
  • the conditions such as the temperature for the polymerization reaction of alkylene oxide are not particularly limited, either, and can be the same as known conditions.
  • the polyalkylene oxide obtained by the above polymerization reaction can be irradiated with an active energy ray, if necessary.
  • an active energy ray include, for example, radiation such as gamma rays, ultraviolet rays, X-rays, ion beams, and the like, and gamma rays are preferred because the molecular weight can be easily adjusted.
  • the conditions for irradiating the active energy ray are also not particularly limited, and can be appropriately set, for example, so as to achieve the desired molecular weight and polydispersity.
  • gamma ray irradiation can be performed in the range of 0.1 to 20 kGy. Preferably, it can be 0.5 to 0.8 kGy.
  • the polyalkylene oxide of the present invention may be a mixture of two or more polyalkylene oxides, for example, a mixture of polyalkylene oxides obtained by irradiation with gamma rays of different doses. That is, it can be obtained by mixing a polyalkylene oxide obtained by irradiating a gamma ray with a radiation dose X1 and a polyalkylene oxide obtained by irradiating a gamma ray with a radiation dose X2 different from the radiation dose X1.
  • the values obtained by measuring the mixture are used.
  • composition for Solid preparation of the present invention contains at least the polyalkylene oxide, an active ingredient, and an excipient.
  • the composition for solid formulations of the present invention is suitable as a raw material for obtaining solid formulations.
  • the composition for solid preparations of the present invention contains the polyalkylene oxide, it is possible to prepare a preparation in which the dissolution rate of the active ingredient is controlled. Are suitable.
  • the type of active ingredient is not particularly limited, and a wide range of known active ingredients can be applied.
  • excipients that are pharmaceutically acceptable can be widely applied, for example, known excipients can be widely applied.
  • the content of the active ingredient is not particularly limited, and can be set within an appropriate range according to the dosage and usage of the preparation.
  • the content of the excipient is not particularly limited, and can be set within an appropriate range according to the dosage and usage of the preparation.
  • the content ratio of the polyalkylene oxide, the active ingredient and the excipient is not particularly limited, and can be, for example, the same as in known solid formulation compositions.
  • composition for solid formulations may consist only of the polyalkylene oxide, the active ingredient and the excipients, or the composition for solid formulations may contain various ingredients in addition to the polyalkylene oxide, the active ingredient and the excipients.
  • Ingredients can be included, for example, various additives used in formulations. Examples of such additives include disintegrants, fluidizers, lubricants, fragrances, colorants and the like.
  • composition for solid formulations can be widely used as a raw material for producing various solid formulations, and is suitable, for example, as a raw material for producing the sustained-release formulations described below. Therefore, in the solid formulation composition of the present invention, it is a preferred embodiment that the solid formulation is a sustained-release formulation.
  • the method of preparing a formulation from the solid formulation composition is not particularly limited, and for example, the same method as known formulation preparation methods can be adopted.
  • the dosage form of the formulation is not particularly limited, and a wide range of known dosage forms such as capsules, tablets, and granules can be applied.
  • composition for solid formulation The method for producing the composition for solid formulation is not particularly limited, and for example, a wide range of known methods for preparing a composition for solid formulation can be employed.
  • the composition for solid formulation when the composition for solid formulation is a tablet, the composition for solid formulation can be produced by production method A or production method B described below.
  • the manufacturing method A includes the following steps A1 and A2.
  • Step A1 A step of dry mixing said polyalkylene oxide and an active ingredient to obtain a mixture.
  • Step A2 Compressing the mixture to obtain tablets.
  • step A1 a polyalkylene oxide and an active ingredient are dry mixed.
  • the polyalkylene oxide used in step A1 is the polyalkylene oxide of the invention described above.
  • excipients and optional additives can be added and mixed.
  • the dry mixing method is not particularly limited, and for example, known dry mixing means can be applied.
  • the mixing conditions are also not particularly limited, and can be appropriately set according to the types and amounts of raw materials used.
  • step A2 tablets are obtained by compressing the mixture obtained in step A1.
  • the tableting method is not particularly limited, and for example, a known tableting method can be applied.
  • Manufacturing method B includes the following steps B1 and B2.
  • Step B1 A step of obtaining granules containing the polyalkylene oxide and an active ingredient.
  • Step B2 A step of compressing the granules to obtain tablets.
  • step B1 granules containing a polyalkylene oxide and an active ingredient are obtained.
  • the polyalkylene oxides used in step B1 are the polyalkylene oxides of the invention described above.
  • excipients and optional additives can be used along with the polyalkylene oxide and the active ingredient.
  • the method for obtaining the granules is not particularly limited, and for example, widely known granulation methods can be applied.
  • step B2 tablets are obtained by compressing the granulated material obtained in step B1.
  • the tableting method is not particularly limited, and for example, a known tableting method can be applied.
  • composition for sustained-release preparation of the present invention includes the composition for solid preparation. That is, the composition for sustained release formulation of the present invention contains at least the polyalkylene oxide, the active ingredient, and the excipient.
  • the composition for sustained-release formulations of the present invention is suitable as a raw material for obtaining sustained-release formulations, and particularly contains the above-mentioned polyalkylene oxide. It can be prepared and is suitable for obtaining a sustained release formulation with a low dissolution rate.
  • composition for sustained-release formulations may consist only of the composition for solid formulations, or may contain other additives in addition to the compositions for solid formulations, if necessary. good.
  • the method for preparing a sustained-release formulation from the composition for sustained-release formulation is not particularly limited, and, for example, the same method as a known formulation preparation method can be adopted.
  • the dosage form of the sustained-release preparation is not particularly limited, and known dosage forms such as capsules, tablets, and granules can be widely applied.
  • compositions for solid formulations and compositions for sustained-release formulations contain the polyalkylene oxide, formulations prepared from these compositions can easily control the dissolution rate of the active ingredient. small controllable. Therefore, the formulation obtained by using the composition for solid formulation and the composition for sustained-release formulation can reduce the number of doses and can keep the active ingredient concentration in the blood constant for a long time. , side effects are easy to control.
  • the temperature inside the flask was raised to 30° C. and the mixture was further reacted for 1 hour, and then heated to 50° C. and reacted for 1 hour. Unreacted components were then removed by distillation with the flask heated to 80°C. After the distillation, the inside of the flask was allowed to cool to room temperature, 52.4 g of n-hexane was added, and the mixture was heated to 80° C. for the second distillation. This operation was performed one more time for a total of three distillations. Then, it was cooled and diluted with 264 g of n-hexane to obtain 297 g of zinc catalyst containing 1.8% by mass of zinc.
  • Example 1-1 By irradiating 40.0 g of the high-molecular-weight polyethylene oxide obtained in Production Example 2-1 with 0.8 kGy of gamma rays, 40.0 g of the intended polyethylene oxide was obtained.
  • Example 1-2 20.0 g of polyethylene oxide obtained by irradiating 20.0 g of high-molecular-weight polyethylene oxide obtained in Production Example 2-1 with 0.6 kGy gamma rays, and 0.8 kGy to 20.0 g of high-molecular-weight polyethylene oxide obtained in Production Example 2-1 40.0 g of the desired polyethylene oxide was obtained by mixing 20 g of polyethylene oxide irradiated with gamma rays.
  • Example 1-3 40.0 g of the desired polyethylene oxide was obtained in the same manner as in Example 1-1, except that the irradiation was changed to 0.6 kGy of gamma rays.
  • Example 2-1 40.0 g of the intended polyethylene oxide was obtained in the same manner as in Example 1-3.
  • Example 2-2 20.0 g of the high molecular weight polyethylene oxide obtained in Production Example 2-1 was irradiated with a gamma ray of 0.75 kGy, and 20.0 g of the high molecular weight polyethylene oxide obtained in Production Example 2-1 was irradiated with 0.8 kGy.
  • 40.0 g of the desired polyethylene oxide was obtained.
  • Example 2-3 40.0 g of the desired polyethylene oxide was obtained in the same manner as in Example 1-1, except that the irradiation was changed to 0.5 kGy of gamma rays.
  • Example 2-4 40.0 g of the desired polyethylene oxide was obtained in the same manner as in Example 2-3.
  • Comparative Example 2-1 40.0 g of the intended polyethylene oxide was obtained in the same manner as in Comparative Example 1-1, except that the irradiation was changed to 0.2 kGy of gamma rays.
  • Table 1 shows the weight average molecular weight (Mw), number average molecular weight (Mn), polydispersity, 2% aqueous solution viscosity, gel strength, and erosion (elution rate) of the polyethylene oxide obtained in each example and comparative example. showing.
  • the weight average molecular weight and polydispersity of polyethylene oxide were determined by gel permeation chromatography. Specifically, 0.02 g of polyethylene oxide was added to 40 mL of 0.19 M sodium nitrate aqueous solution and dissolved over 3 hours. The solution was filtered using a 0.8 ⁇ m membrane filter, and the obtained filtrate was subjected to gel permeation chromatography It was measured by lithography (“HLC-8220GPC” manufactured by Tosoh Corporation, guard column: TSKgel guardcolumn PWXL).
  • TSKgel G6000PWXL, TSKgel GMPWXL and TSKgel G3000PWXL were used as size exclusion columns
  • the mobile phase was 0.20 M sodium nitrate aqueous solution
  • the flow rate was 0.5 mL/min
  • the column temperature was 40°C
  • the differential refractometer temperature was 40°C.
  • the injection amount was 500 ⁇ L
  • the measurement time was 90 minutes.
  • the weight average molecular weight, number average molecular weight, and polydispersity were similarly measured using a polyethylene oxide standard sample with known polydispersity to prepare a calibration curve. The weight average molecular weight, number average molecular weight and polydispersity of polyethylene oxide in the range of 7.2 were calculated.
  • a tablet was obtained by filling a cylindrical die with a diameter of 10 mm with 200 mg of polyethylene oxide and compressing with a compression force of 5 kN. Using this tablet, a dissolution test was carried out according to the Japanese Pharmacopoeia (paddle method). In this dissolution test, deionized water was used as the test liquid, the test temperature was 37° C., and the stirring speed was 200 rpm. A dissolution test was performed by stirring for 2.5 hours under these conditions, and the tablets were gelled. Using the thus gelled tablet as a measurement sample, a compression test was performed using a compact compression/tensile tester ("EZ-Test" manufactured by Shimadzu Corporation).
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Abstract

薬剤の溶出速度を容易に調節するために好適に使用することができるポリアルキレンオキシド、及び該ポリアルキレンオキシドを含む固形製剤用組成物とその製造方法、並びに、徐放性製剤用組成物を提供する。　本発明のポリアルキレンオキシドは、多分散度が３～５であり、ゲル強度が２２５００Ｐａ以上であり、エロージョンが４０～４８％である。本発明の固形製剤用組成物は、前記ポリアルキレンオキシドと、活性成分と、賦形剤とを少なくとも含む。

Description

ポリアルキレンオキシド、固形製剤用組成物及びその製造方法並びに徐放性製剤用組成物
　本発明は、ポリアルキレンオキシド、及び該ポリアルキレンオキシドを含む固形製剤用組成物とその製造方法、並びに、徐放性製剤用組成物に関する。
　固形製剤は医薬用途で広く利用されており、中でも徐放性固形製剤は、製剤からの有効成分の溶出速度のコントロールをすることで、血中の有効成分濃度を長時間一定の範囲に保持させることができるので、医薬用途において欠かすことができないものである。
　特許文献１等には、特定の加工澱粉と、溶出制御剤とを使用することで、徐放性が制御された固形製剤を得る技術を開示している。斯かる技術に代表されるように、近年、固形製剤の溶出速度を調節すべく、種々の観点からの開発が進められている。
特開２０１４－９２０８号公報
　一般的に製剤において、有効成分の溶出速度を調節しようとする場合、固形製剤に含まれる薬物の種類及び含有量は当該製剤において固定されたものであるので、薬物の種類及び含有量を変えることで溶出速度を調節することはできない。
　製剤の形状及び寸法を変更して有効成分の溶出速度を調節することも考えられるが、この場合は、製剤化するために使用する機器の設計等を変更する必要があるので、コスト等の観点から現実的でない。また、製剤に含まれる賦形剤の種類及び含有量を変更して溶出速度を微調整することも可能であるが、この場合には、物質及び配合量の変更に伴う製造装置の洗浄処理を行う必要があり、そればかりか溶出速度確認試験を複数回行う必要もあり、最適な製造プロセスを確立するには膨大な時間及びコストが掛かる。上記の観点から、製剤のプロセスを大きく変更することなく、有効成分の溶出速度を容易に調節することができる技術の確立が望まれていた。
　本発明は、上記に鑑みてなされたものであり、薬剤の溶出速度を容易に調節するために好適に使用することができるポリアルキレンオキシド、及び該ポリアルキレンオキシドを含む固形製剤用組成物とその製造方法、並びに、徐放性製剤用組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、ポリアルキレンオキシドの多分散度、ゲル強度及びエロージョンを所定の範囲にすることにより上記目的を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、例えば、以下の項に記載の主題を包含する。
項１
多分散度が３～５であり、
ゲル強度が２２５００Ｐａ以上であり、
エロージョンが４０～４８％である、ポリアルキレンオキシド。
項２
項１に記載のポリアルキレンオキシドと、活性成分と、賦形剤とを少なくとも含む、固形製剤用組成物。
項３
項１に記載のポリアルキレンオキシドと、活性成分と、賦形剤とを少なくとも含む、徐放性製剤用組成物。
項４
項１に記載のポリアルキレンオキシドと、活性成分とを乾式混合して混合物を得る工程、及び、
前記混合物を打錠して錠剤を得る工程を含む、固形製剤用組成物の製造方法。
項５
項１に記載のポリアルキレンオキシド及び活性成分を含む造粒物を得る工程、及び、
前記造粒物を打錠して錠剤を得る工程を含む、固形製剤用組成物の製造方法。
項６
項１に記載のポリアルキレンオキシドの徐放性製剤への使用。
　本発明に係るポリアルキレンオキシドは、薬剤の溶出速度を容易に調節するための製剤用原料として好適に使用することができる。
　本発明に係る固形製剤用組成物は、上記ポリアルキレンオキシドを含むので、薬剤の溶出速度を容易に調節することができる製剤を形成することができる。
　以下、本発明の実施形態について詳細に説明する。なお、本明細書中において、「含有」及び「含む」なる表現については、「含有」、「含む」、「実質的にからなる」及び「のみからなる」という概念を含む。
　本明細書に段階的に記載されている数値範囲において、ある段階の数値範囲の上限値又は下限値は、他の段階の数値範囲の上限値又は下限値と任意に組み合わせることができる。本明細書に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値又は実施例から一義的に導き出せる値に置き換えてもよい。また、本明細書において、「～」で結ばれた数値は、「～」の前後の数値を下限値及び上限値として含む数値範囲を意味する。
　１．ポリアルキレンオキシド
　本発明のポリアルキレンオキシドは、多分散度が３～５であり、ゲル強度が２２５００Ｐａ以上であり、エロージョンが４０～４８％である。斯かるポリアルキレンオキシドは、薬剤の溶出速度を容易に調節するための製剤用原料（とりわけ徐放性製剤用原料）として好適に使用することができ、特に、溶出速度をより低く調節することが可能となる。
　ポリアルキレンオキシドにおいて、アルキレン部位の炭素数は特に限定されず、例えば、２以上が好ましく、また、４以下であることが好ましい。本発明の効果が発揮されやすいという点で、アルキレン部位の炭素数は２であること、即ち、ポリアルキレンオキシドは、ポリエチレンオキシドであることが特に好ましい。
　ポリアルキレンオキシドの質量平均分子量は特に限定されず、例えば、２０万以上であり、好ましくは５０万以上、より好ましくは１００万以上、さらに好ましくは１２０万以上、特に好ましくは１５０万以上である。ここでいうポリアルキレンオキシドの質量平均分子量はゲル浸透クロマトグラフィーによる測定値を意味し、特に、既知のポリエチレンオキシド標準試料を用いて作製した検量線から算出した値を意味する。
　ポリアルキレンオキシドの多分散度、すなわち、質量平均分子量（Ｍｗ）／数平均分子量（Ｍｎ）の値は、前述のように３～５（３以上、５以下）である。多分散度が３を下回ると、あるいは５を上回ると、所望の溶出速度の範囲に制御できない。つまり、ポリアルキレンオキシドの多分散度が３～５であることで、ポリアルキレンオキシドはエロージョン（溶出率）を所望の範囲に調節しやすくなり、溶出速度をより小さくすることができる。ポリアルキレンオキシドの多分散度は、好ましくは３．１以上であり、また、好ましくは４．５以下である 。
　ポリアルキレンオキシドの質量平均分子量及び多分散度を調節する方法は特に限定されず、公知の方法を広く採用することができる。例えば、ポリアルキレンオキシドの製造において重合反応の条件により調節することができ、具体的に、重合反応で使用する原料の種類及び使用量の調整でポリアルキレンオキシドの質量平均分子量及び多分散度を調節することができる。また、重合反応時に後記連鎖移動剤を使用することでポリアルキレンオキシドの質量平均分子量及び多分散度を調節することができる。特に好ましい方法は、あらかじめ目的の分子量よりも高分子量に調節したポリアルキレンオキシドに、後記するようにガンマ線等の活性エネルギー線を照射することによって、ポリアルキレンオキシドの質量平均分子量及び多分散度を調節する方法である。
　ポリアルキレンオキシドのゲル強度は、前述のように、２２５００Ｐａ以上である。ゲル強度が２２５００Ｐａ未満になると、ゲル強度が小さくなって溶出速度が高くなり、所望の溶出速度の範囲に制御できない。つまり、ポリアルキレンオキシドのゲル強度が２２５００Ｐａ以上であることで、ポリアルキレンオキシドはエロージョン（溶出率）が所望の範囲に調節しやすくなり、溶出速度をより小さくすることができる。ポリアルキレンオキシドのゲル強度は、好ましくは２３０００Ｐａ以上、より好ましくは２４０００Ｐａ以上である。また、ポリアルキレンオキシドのゲル強度の上限は特に限定的ではなく、例えば、２９０００Ｐａである。
　本明細書において、ポリアルキレンオキシドのゲル強度は、下記の方法で測定された値を意味する。まず、直径１０ｍｍの円筒状臼にポリアルキレンオキシド２００ｍｇを充填し、５ｋＮの圧縮力で圧縮することで錠剤を得る。この錠剤を用いて、日本薬局方（パドル法）に従い溶出試験を実施する。この溶出試験では、試験液としてイオン交換水、試験温度は３７℃、撹拌回転数は２００ｒｐｍとする。この条件で２．５時間撹拌することで溶出試験を実施し、錠剤をゲル化させる。このようにゲル化した錠剤を測定サンプルとして、小型圧縮・引張試験機（株式会社島津製作所製「ＥＺ－Ｔｅｓｔ」）による圧縮試験を行う。この圧縮試験では、直径１０ｍｍの圧子を用い、変位速度を５ｍｍ／ｍｉｎとする。圧縮試験で得られる応力－ひずみ曲線に基づき、ゲル化した錠剤が５％から１０％まで変位した際の傾きＳ（Ｐａ）を導き出す。以上の一連の操作を異なる錠剤で計３回行い、それぞれの傾きＳ（Ｐａ）を導き出し、これらの平均値をポリアルキレンオキシドのゲル強度とする。
　ポリアルキレンオキシドのゲル強度を調節する方法は特に限定されず、公知の方法を広く採用することができる。例えば、ポリアルキレンオキシドの質量平均分子量及び多分散度を調節することで、所望のゲル強度に調節することが可能である。
　ポリアルキレンオキシドのエロージョン（溶出率）は、前述のように、４０～４８％（４０％以上、４８％以下）である。ポリアルキレンオキシドのエロージョンを４０～４８％とすることで、ポリアルキレンオキシドの溶出速度を低く制御することが可能となる。ポリアルキレンオキシドのエロージョンが４０％を下回ると、溶出速度が低すぎるので、製剤に適さない。また、ポリアルキレンオキシドのエロージョンが４８％を上回ると、低い溶出速度が求められている製剤に適さない。ポリアルキレンオキシドのエロージョンは、好ましくは４３％以上、また、好ましくは４８％以下である。
　本明細書において、ポリアルキレンオキシドのエロージョン（溶出率）は、下記の方法で測定された値を意味する。まず、直径１０ｍｍの円筒状臼にポリアルキレンオキシド２００ｍｇを充填し、５ｋＮの圧縮力で圧縮することで錠剤を得る。この錠剤を用いて、日本薬局方（パドル法）に従い溶出試験を実施する。この溶出試験では、試験液としてイオン交換水、試験温度は３７℃、撹拌回転数は２００ｒｐｍとする。この条件で４．５時間撹拌することで溶出試験を実施し、錠剤をゲル化させる。ゲル化した錠剤を取り出し、この錠剤を８０℃で５時間乾燥処理を行い、下記式（１）からエロージョン（溶出率）を算出する。
エロージョン（％）＝｛１－（Ａ／Ｂ）｝×１００　　　（１）
式（１）中、Ａは溶出試験後に行った乾燥処理後の錠剤質量、Ｂは溶出試験前の錠剤質量を意味する。
　ポリアルキレンオキシドのエロージョンは、例えば、ポリアルキレンオキシドの質量平均分子量及び多分散度を調節することで、所望の範囲に調節することが可能である。
　ポリエチレンオキシドの粘度（２％水溶液粘度）は特に限定されず、例えば、下限は５０ｍＰａ／ｓ以上、好ましくは１０００ｍＰａ／ｓ以上、より好ましくは１５００ｍＰａ／ｓ以上、特に好ましくは２０００ｍＰａ／ｓ以上であり、また、上限は６０００ｍＰａ／ｓ以下、好ましくは５０００ｍＰａ／ｓ以下、より好ましくは４５００ｍＰａ／ｓ以下、特に好ましくは４０００ｍＰａ／ｓ以下である。２％水溶液粘度は、回転粘度計（ＢＲＯＯＫ　ＦＩＥＬＤ製「ＲＶ　ＤＶＩＩ＋」）を用いて測定することができる。
　ポリアルキレンオキシドは、通常、ホモポリマーであるが、これに限定されず、コポリマーであってもよい。ポリアルキレンオキシドがコポリマーである場合、ポリアルキレンオキシドは、例えば、アルキレン部位の炭素数が異なる二以上の構造単位を有する。
　本発明のポリアルキレンオキシドは、１種のみのポリアルキレンオキシドであってもよいし、２種以上のポリアルキレンオキシドの混合物であってもよく、例えば、異なる製造方法で製造したポリアルキレンオキシドの混合物であってもよい。
　ポリアルキレンオキシドを製造する方法は特に限定されず、例えば、公知のポリアルキレンオキシドの製造方法を広く採用することができる。具体的には、触媒の存在下、アルキレンオキシドの重合反応により、ポリアルキレンオキシドを製造することができる。
　ポリアルキレンオキシドの製造で使用するアルキレンオキシドとしては、例えば、脂肪族アルキレンオキシドが挙げられ、具体的には、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびブチレンオキシドが挙げられ、エチレンオキシドまたはプロピレンオキシドが好ましく、エチレンオキシドが特に好ましい。
　ポリアルキレンオキシドの製造で使用する触媒の種類も特に制限されず、例えば、公知のポリアルキレンオキシドの製造方法で使用されている触媒を広く使用することができる。具体的には、亜鉛等の金属触媒を挙げることができる。触媒の使用量も特に限定されず、たとえば、公知のポリアルキレンオキシドの製造方法と同様の範囲とすることができる。
　アルキレンオキシドの重合反応を行うにあたって、連鎖移動剤を使用することもできる。これにより、ポリアルキレンオキシドの分子量が調節されやすい。連鎖移動剤の種類は特に限定されず、アルキレンオキシドの重合反応で使用され得る公知の連鎖移動剤を広く使用することができる。例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール等の炭素数１～５のアルコール化合物を連鎖移動剤として挙げることができる。
　連鎖移動剤を使用する場合、その使用量は特に限定されず、例えば、アルキレンオキシドに対して０．００２～０．３モル％とすることができる。
　アルキレンオキシドの重合反応を行うにあたって、必要に応じて溶媒を使用することができ、例えば、公知のポリアルキレンオキシドの製造方法で使用されている溶媒を広く使用することができる。
　アルキレンオキシドの重合反応の温度等の条件も特に限定されず、公知の条件と同様とすることができる。
　上記重合反応によって得られたポリアルキレンオキシドには、必要に応じて、活性エネルギー線を照射することができる。これにより、ポリアルキレンオキシドが分解し、分子量を所望の範囲に調節することができる。活性エネルギー線は、例えば、ガンマ線等の放射線、紫外線、Ｘ線、イオン線等が挙げられ、分子量を調節しやすい点で、ガンマ線であることが好ましい。
　活性エネルギー線を照射する条件も特に限定されず、例えば、所望の分子量及び多分散度となるように適宜設定することができる。例えば、ポリアルキレンオキシドの種類に応じて０．１～２０ｋＧｙの範囲でガンマ線を照射することができ、比較的小さい放射線量のガンマ線の照射で十分である場合は、例えば、０．３～１ｋＧｙ、好ましくは０．５～０．８ｋＧｙとすることができる。
　本発明のポリアルキレンオキシドは、二以上のポリアルキレンオキシドの混合物であってもよく、例えば、異なる放射線量のガンマ線を照射して得たポリアルキレンオキシドをそれぞれ混合した混合物であってもよい。すなわち、放射線量Ｘ１のガンマ線を照射して得たポリアルキレンオキシドと、放射線量Ｘ１と異なる放射線量Ｘ２のガンマ線を照射して得たポリアルキレンオキシドとを混合して得ることもできる。なお、混合物であるポリアルキレンオキシドの多分散度、ゲル強度及びエロージョン等の物性は、当該混合物を測定して得られた値を採用するものとする。
　２．固形製剤用組成物
　本発明の固形製剤用組成物は、前記ポリアルキレンオキシドと、活性成分と、賦形剤とを少なくとも含む。本発明の固形製剤用組成物は、固形製剤を得るための原料として適している。特に本発明の固形製剤用組成物は、前記ポリアルキレンオキシドを含有するので、活性成分の溶出速度が制御された製剤を調製することができ、特に、溶出速度を低く制御した製剤を得るのに適している。
　固形製剤用組成物において、活性成分の種類は特に限定されず、公知の活性成分を広く適用することができる。
　固形製剤用組成物において、賦形剤は、薬学的に許容である賦形剤を広く適用することができ、例えば、公知の賦形剤を広く適用することができる。
　固形製剤用組成物において、前記活性成分の含有量は特に限定されず、製剤の用量及び用法等に応じて適宜の範囲で設定することができる。
　固形製剤用組成物において、前記賦形剤の含有量は特に限定されず、製剤の用量及び用法等に応じて適宜の範囲で設定することができる。
　固形製剤用組成物において、ポリアルキレンオキシド、活性成分及び賦形剤の含有割合は特に限定されず、例えば、公知の固形製剤用組成物と同様とすることができる。
　固形製剤用組成物は、ポリアルキレンオキシド、活性成分及び賦形剤のみからなるものであってもよいし、あるいは、固形製剤用組成物は、ポリアルキレンオキシド、活性成分及び賦形剤以外に各種成分を含有することができ、例えば、製剤に用いられる種々の添加剤を挙げることができる。このような添加剤として、例えば、崩壊剤、流動化剤、滑沢剤、香料、着色剤等を挙げることができる。
　固形製剤用組成物は、各種固形製剤を製造するための原料として広く使用することができ、例えば、後記する徐放性製剤を製造するための原料に適している。従って、本発明の固形製剤用組成物における、固形製剤は徐放性製剤であることが好ましい一態様となる。
　固形製剤用組成物から製剤を調製する方法は特に限定されず、例えば、公知の製剤の調製方法と同様の方法を採用することができる。
　製剤の剤型は特に限定されず、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等、公知の剤型を広く適用することができる。
　（固形製剤用組成物の製造方法）
　固形製剤用組成物の製造方法は特に限定されず、例えば、公知の固形製剤用組成物を調整する方法を広く採用することができる。例えば、固形製剤用組成物が錠剤である場合、後記する製造方法Ａ又は後記する製造方法Ｂによって、固形製剤用組成物を製造することができる。
　製造方法Ａは、下記の工程Ａ１及び工程Ａ２を備える。
工程Ａ１：前記ポリアルキレンオキシドと、活性成分とを乾式混合して混合物を得る工程。
工程Ａ２：前記混合物を打錠して錠剤を得る工程。
　工程Ａ１では、ポリアルキレンオキシドと、活性成分とを乾式混合する。工程Ａ１で使用するポリアルキレンオキシドは、前述の本発明のポリアルキレンオキシドである。この乾式混合では、ポリアルキレンオキシド及び活性成分と共に、賦形剤及び必要に応じて使用される各種添加剤も加えて混合処理することができる。
　工程Ａ１において、乾式混合する方法は特に限定されず、例えば、公知の乾式の混合手段を適用することができる。混合条件も特に限定されず、使用する原料の種類及び使用量に応じて、適宜設定することができる。
　工程Ａ２では、工程Ａ１で得た混合物を打錠して錠剤を得る。打錠する方法は特に限定されず、例えば、公知の打錠方法を適用することができる。
　製造方法Ｂは、下記の工程Ｂ１及び工程Ｂ２を備える。
工程Ｂ１：前記ポリアルキレンオキシド及び活性成分を含む造粒物を得る工程。
工程Ｂ２：前記造粒物を打錠して錠剤を得る工程。
　工程Ｂ１では、ポリアルキレンオキシドと、活性成分とを含む造粒物を得る。工程Ｂ１で使用するポリアルキレンオキシドは、前述の本発明のポリアルキレンオキシドである。この造粒物を得る工程では、ポリアルキレンオキシド及び活性成分と共に、賦形剤及び必要に応じて使用される添加剤も使用することができる。
　工程Ｂ１において、造粒物を得る方法は特に限定されず、例えば、公知の造粒方法を広く適用することができる。
　工程Ｂ２では、工程Ｂ１で得た造粒物を打錠して錠剤を得る。打錠する方法は特に限定されず、例えば、公知の打錠方法を適用することができる。
　３．徐放性製剤用組成物
　本発明の徐放性製剤用組成物は、前記固形製剤用組成物を含む。即ち、本発明の徐放性製剤用組成物は、前記ポリアルキレンオキシドと、前記活性成分と、前記賦形剤とを少なくとも含む。本発明の徐放性製剤用組成物は、徐放性製剤を得るための原料として適しており、特に前記ポリアルキレンオキシドを含有するので、活性成分の溶出速度が制御された徐放性製剤を調製することができ、溶出速度を低くした徐放性製剤を得るのに適している。
　徐放性製剤用組成物は、前記固形製剤用組成物のみからなるものであってもよいし、あるいは、必要に応じて前記固形製剤用組成物以外に他の添加剤が含まれていてもよい。
　徐放性製剤用組成物から徐放性製剤を調製する方法は特に限定されず、例えば、公知の製剤の調製方法と同様の方法を採用することができる。
　徐放性製剤の剤型は特に限定されず、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等、公知の剤型を広く適用することができる。
　上述した固形製剤用組成物及び徐放性製剤用組成物は、前記ポリアルキレンオキシドを含むので、これらの組成物から調製した製剤は、有効成分の溶出速度が制御されやすく、特に、溶出速度を小さくコントロールできる。このため、固形製剤用組成物及び徐放性製剤用組成物を用いて得られる製剤は、服用回数を低減させることができ、また、血中の有効成分濃度を一定に長時間保つことができ、副作用を抑制しやすい。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例の態様に限定されるものではない。
　（製造例１；亜鉛触媒の製造）
　冷却器、滴下ロート、窒素ガス導入管及び撹拌機として翼径５３ｍｍの４枚の（４５度傾斜）パドル翼を有する撹拌翼を備えた、内径８０ｍｍ、５００ｍＬ容の丸底フラスコ内を窒素置換した後、このフラスコ内に、ｎ－ヘキサン８７．１ｇ及びジエチル亜鉛（Ｅｔ２Ｚｎ）９．９０ｇを加えた。フラスコの内温を２０℃に維持しつつ、先端周速０．９７ｍ／秒（撹拌回転数３５０ｒｐｍ）でフラスコ内を撹拌しながら第一段階として、エチルアルコール（ＥｔＯＨ）１１．０３ｇ（０．２４０モル）を０．２ｇ／分で滴下し、反応を行うことで反応液を得た。次いで、第二段階として、１０℃まで冷却した前記反応液に、１，４－ブタンジオール（１，４－ＢＤＯ）６．４９ｇ（０．０７２モル）及びエチルアルコール１３．２７ｇ（０．２８８モル）からなる混合液を０．２ｇ／分で滴下した。滴下終了後、フラスコ内を３０℃まで昇温してからさらに１時間反応させ、次いで、５０℃まで昇温して１時間反応させた。その後、フラスコを８０℃に加熱する蒸留により、未反応成分を除去した。蒸留後、フラスコ内部を室温まで放冷してから、ｎ－ヘキサン５２．４ｇを添加し、８０℃に加熱することで２度目の蒸留を行った。この操作を更にもう１度行い、合計３度の蒸留を行った。その後冷却し、ｎ－ヘキサン２６４ｇで希釈することで、亜鉛の含有割合が１．８質量％である亜鉛触媒２９７ｇを得た。
　（製造例２－１：高分子量ポリアルキレンオキシドの製造）
　滴下ロート、窒素ガス導入管及び撹拌機として翼径４７ｍｍのいかり型パドル翼を有する撹拌翼を備えた、内径９４ｍｍ、１Ｌ容の耐圧反応容器内を十分に窒素置換した後、この耐圧反応容器内に、ｎ－ヘキサン３４０ｇを入れ、このｎ－ヘキサン中に製造例１で得られた亜鉛触媒０．９７５ｇ（亜鉛換算：０．０００４モル）を均一に分散させて分散液を得た。この分散液にエチレンオキシド８１ｇ（１．８４モル）を加えてから、容器を密栓し、４０℃に維持して撹拌しながら重合反応を行った。重合反応により得られた白色生成物を濾過して分離し、４０℃で減圧乾燥して高分子量ポリエチレンオキシド８１．０ｇを得た。
　（製造例２－２：高分子量ポリアルキレンオキシドの製造）
　滴下ロート、窒素ガス導入管及び撹拌機として翼径４７ｍｍのいかり型パドル翼を有する撹拌翼を備えた、内径９４ｍｍ、１Ｌ容の耐圧反応容器内を十分に窒素置換した後、この耐圧反応容器内に、ｎ－ヘキサン３４０ｇを入れ、このｎ－ヘキサン中に製造例１で得られた亜鉛触媒０．９７５ｇ（亜鉛換算：０．０００４モル）を均一に分散させて分散液を得た。この分散液に、ｔ－ブタノール０．０８８ｇ（０．００１２モル）とエチレンオキシド８１ｇ（１．８４モル）とを加えてから、容器を密栓し、４０℃に維持して撹拌しながら重合反応を行った。重合反応により得られた白色生成物を濾過して分離し、４０℃で減圧乾燥して高分子量ポリエチレンオキシド８１．０ｇを得た。
　（実施例１－１）
　製造例２－１で得た高分子量ポリエチレンオキシド４０．０ｇに０．８ｋＧｙのガンマ線を照射することで、目的のポリエチレンオキシド４０．０ｇを得た。
　（実施例１－２）
　製造例２－１で得た高分子量ポリエチレンオキシド２０．０ｇに０．６ｋＧｙのガンマ線を照射したポリエチレンオキシド２０.０ｇと、製造例２－１で得た高分子量ポリエチレンオキシド２０．０ｇに０．８ｋＧｙのガンマ線を照射したポリエチレンオキシド２０ｇを混合することで目的のポリエチレンオキシド４０．０ｇを得た。
　（実施例１－３）
　０．６ｋＧｙのガンマ線を照射することに変更したこと以外は実施例１－１と同様の方法で目的のポリエチレンオキシド４０．０ｇを得た。
　（実施例２－１）
　実施例１－３と同様の方法で目的のポリエチレンオキシド４０．０ｇを得た。
　（実施例２－２）
　製造例２－１で得た高分子量ポリエチレンオキシド２０．０ｇに０．７５ｋＧｙのガンマ線を照射したポリエチレンオキシド２０.０ｇと製造例２－１で得た高分子量ポリエチレンオキシド２０．０ｇに０．８ｋＧｙのガンマ線を照射したポリエチレンオキシド２０.０ｇを混合することで目的のポリエチレンオキシド４０．０ｇを得た。
　（実施例２－３）
　０．５ｋＧｙのガンマ線を照射することに変更したこと以外は実施例１－１と同様の方法で目的のポリエチレンオキシド４０．０ｇを得た。
　（実施例２－４）
　実施例２－３と同様の方法で目的のポリエチレンオキシド４０．０ｇを得た。
　（比較例１－１）
　製造例２－２で得た高分子量ポリエチレンオキシド４０．０ｇに０．３ｋＧｙのガンマ線を照射することで、目的のポリエチレンオキシド４０．０ｇを得た。
　（比較例１－２）
　比較例１－１と同様の方法で目的のポリエチレンオキシド４０．０ｇを得た。
　（比較例２－１）
　０．２ｋＧｙのガンマ線を照射することに変更したこと以外は比較例１－１と同様の方法で目的のポリエチレンオキシド４０．０ｇを得た。
　（比較例２－２）
　比較例２－１と同様の方法で目的のポリエチレンオキシド４０．０ｇを得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１には、各実施例及び比較例で得られたポリエチレンオキシドの質量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量（Ｍｎ）、多分散度、２％水溶液粘度、ゲル強度、エロージョン（溶出率）を示している。
　表１の結果から、多分散度が３～５であり、ゲル強度が２２５００Ｐａ以上であるポリアルキレンオキシドが得られ、また、エロージョンが４０～４８％であった。従って、実施例で得られたポリアルキレンオキシドは、製剤用途に使用した場合に、薬剤（活性成分）の溶出速度を低くコントロールできるものであることがわかった。
　各種評価方法は以下の方法を採用した。
　（質量平均分子量及び多分散度）
　ポリエチレンオキシドの質量平均分子量及び多分散度はゲル浸透クロマトグラフィーによって測定した。具体的に、ポリエチレンオキシド０．０２ｇを０．１９Ｍ硝酸ナトリウム水溶液４０ｍＬに加えて３時間かけて溶解させた溶液を、０．８μｍのメンブレンフィルターを用いてろ過し、得られたろ液をゲル浸透クロマトグラフィー（東ソー株式会社製「ＨＬＣ－８２２０ＧＰＣ」、ガードカラム：ＴＳＫｇｅｌ　ｇｕａｒｄｃｏｌｕｍｎ　ＰＷＸＬ）により測定した。この測定では、サイズ排除カラムをＴＳＫｇｅｌ　Ｇ６０００ＰＷＸＬ、ＴＳＫｇｅｌ　ＧＭＰＷＸＬ及びＴＳＫｇｅｌ　Ｇ３０００ＰＷＸＬとし、移動相を０．２０Ｍ硝酸ナトリウム水溶液、流速を０．５ｍＬ／ｍｉｎ、カラム温度を４０℃、示差屈折率計温度を４０℃、インジェクション量を５００μＬ、測定時間を９０分間とした。これとは別に、質量平均分子量、数平均分子量および多分散度が既知のポリエチレンオキシド標準試料を用いて同様に測定して検量線を作成し、この検量線に基づいて、ＬｏｇＭが３．５～７．２の範囲のポリエチレンオキシドの質量平均分子量、数平均分子量および多分散度を算出した。
　（２％水溶液粘度）
　１Ｌビーカーにポリエチレンオキシド１２ｇと、イソプロパノール１２５ｍＬを添加し、撹拌翼を用いて３００～４００ｒｐｍで攪拌しつつ、イオン交換水５８８ｇを添加し、１分間撹拌を行った。その後、撹拌回転数を６０ｒｐｍに変更して、さらに３時間攪拌を続けることで、ポリエチレンオキシドの２％水溶液を得た。この水溶液を２５℃に保持し、回転粘度計（ＢＲＯＯＫ　ＦＩＥＬＤ製「ＲＶ　ＤＶＩＩ＋」）を用いて粘度を測定し、この値を２％水溶液粘度とした。
　（ゲル強度）
　直径１０ｍｍの円筒状臼にポリエチレンオキシド２００ｍｇを充填し、５ｋＮの圧縮力で圧縮することで錠剤を得た。この錠剤を用いて、日本薬局方（パドル法）に従い溶出試験を実施した。この溶出試験では、試験液としてイオン交換水、試験温度は３７℃、撹拌回転数は２００ｒｐｍとした。この条件で２．５時間撹拌することで溶出試験を実施し、錠剤をゲル化させた。このようにゲル化した錠剤を測定サンプルとして、小型圧縮・引張試験機（株式会社島津製作所製「ＥＺ－Ｔｅｓｔ」）による圧縮試験を行った。この圧縮試験では、直径１０ｍｍの圧子を用い、変位速度を５ｍｍ／ｍｉｎとした。圧縮試験で得られる応力－ひずみ曲線に基づき、ゲル化した錠剤が５％から１０％まで変位した際の傾きＳ（Ｐａ）を導き出し、以上の一連の操作を異なる錠剤で計３回行い、それぞれの傾きＳ（Ｐａ）を導き出し、これらの平均値をポリアルキレンオキシドのゲル強度とした。
　（エロージョン；溶出率）
　直径１０ｍｍの円筒状臼にポリアルキレンオキシド２００ｍｇを充填し、５ｋＮの圧縮力で圧縮することで錠剤を得た。この錠剤を用いて、日本薬局方（パドル法）に従い溶出試験を実施した。この溶出試験では、試験液としてイオン交換水、試験温度は３７℃、撹拌回転数は２００ｒｐｍとした。この条件で４．５時間撹拌することで溶出試験を実施し、錠剤をゲル化させた。ゲル化した錠剤を取り出し、この錠剤を８０℃で５時間乾燥処理を行い、下記式（１）からエロージョン（溶出率）を算出した。
エロージョン（％）＝｛１－（Ａ／Ｂ）｝×１００　　　（１）
（式（１）中、Ａは溶出試験後に行った乾燥処理後の錠剤質量、Ｂは溶出試験前の錠剤質量を意味する。）

Claims (5)

  1. 多分散度が３～５であり、
    ゲル強度が２２５００Ｐａ以上であり、
    エロージョンが４０～４８％である、ポリアルキレンオキシド。
  2. 請求項１に記載のポリアルキレンオキシドと、活性成分と、賦形剤とを少なくとも含む、固形製剤用組成物。
  3. 請求項１に記載のポリアルキレンオキシドと、活性成分と、賦形剤とを少なくとも含む、徐放性製剤用組成物。
  4. 請求項１に記載のポリアルキレンオキシドと、活性成分とを乾式混合して混合物を得る工程、及び、
    前記混合物を打錠して錠剤を得る工程を含む、固形製剤用組成物の製造方法。
  5. 請求項１に記載のポリアルキレンオキシド及び活性成分を含む造粒物を得る工程、及び、前記造粒物を打錠して錠剤を得る工程を含む、固形製剤用組成物の製造方法。
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