WO2023063784A1 - 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 병용 투여용 조성물 - Google Patents

2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 병용 투여용 조성물 Download PDF

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윤정혁
남기엽
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the present invention relates to a composition for combined administration comprising a 2,3,5-substituted thiophene compound.
  • Chemotherapy, surgery, and/or radiotherapy are used as cancer treatment methods.
  • chemotherapy is a method using anticancer agents, and is most often used for cancer treatment.
  • most of the anticancer drugs currently used clinically often accompany side effects such as nausea, vomiting, oral and small intestine ulcers, diarrhea, hair loss, and/or bone marrow suppression causing reduced production of active blood components.
  • side effects such as renal failure of mitomycin-C and myelosuppression of adriamycin are known.
  • cisplatin the most useful anticancer drug developed so far, is widely used in the treatment of testicular cancer, ovarian cancer, lung cancer, head and neck cancer, bladder cancer, stomach cancer and cervical cancer, but it has been found to cause hematopoietic toxicity such as anemia, vomiting, and nausea.
  • Gastrointestinal toxicity such as back, renal toxicity such as renal tubular damage, hearing loss, electrolyte abnormalities in the body, shock and peripheral nerve abnormalities, etc., have become a major problem.
  • Leukemia is a general term for diseases in which leukocytes proliferate in a neoplastic manner. Leukemia types are divided into myeloid leukemia and lymphocytic leukemia according to the leukocytes from which the leukemia originates, and divided into acute leukemia and chronic leukemia according to the rate of progression. The clinical picture of leukemia varies depending on the type of disease and the nature of the cells involved. Lymphocytic leukemia is caused by mutations in lymphoid blood cells, myeloid leukemia in myeloid blood cells, and chronic myelogenous leukemia in mature cells. It is caused by a disorder of the mother cell.
  • the present inventors completed the present invention by conducting research to discover a formulation effective for the treatment of leukemia.
  • One object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating leukemia comprising a compound represented by Formula 1 below or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anticancer agent.
  • Another object of the present invention is to provide a method for treating leukemia comprising administering the pharmaceutical composition to a leukemia patient.
  • Another object of the present invention is to provide a use of the compound represented by Formula 1 for preventing or treating leukemia.
  • Another object of the present invention is to provide a use of the compound represented by Formula 1 for the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of leukemia.
  • one aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating leukemia comprising a compound represented by Formula 1 below or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anticancer agent.
  • the anticancer agent may be a bcl2 inhibitor.
  • the anticancer agent may be any one or more of cytarabine, venetoclax, and azacitidine.
  • One aspect of the present invention provides a method for treating leukemia comprising administering the pharmaceutical composition to a leukemia patient.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the compound represented by Formula 1 for preventing or treating leukemia.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the compound represented by Formula 1 for the preparation of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of leukemia.
  • a composition for preventing, improving or treating leukemia comprising a 2,3,5-substituted thiophene compound and an anticancer agent according to one embodiment of the present invention is superior to treatment alone with a 2,3,5-substituted thiophene compound or an anticancer agent. It has excellent inhibitory activity against cancer cells related to leukemia, so it can be usefully used for the prevention, improvement or treatment of leukemia.
  • Figure 2 is the result of confirming the optimal dosage when azacitidine is administered alone.
  • Figure 3 is a result of confirming the optimal dosage of cytarabine alone.
  • Figure 7 is a result confirming the effect of the combined administration of the compound according to one embodiment of the present invention and cytarabine.
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating leukemia comprising a compound represented by Formula 1 below or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anticancer agent.
  • the compound represented by Formula 1, included as an active ingredient in the pharmaceutical composition of the present invention is (S)-5-((3-fluorophenyl)ethynyl)-N-(piperidin-3-yl)- 3-ureido thiophene-2-carboxamide ((S)-5-((3-fluorophenyl)ethynyl)-N-(piperidin-3-yl)-3-ureido thiophene-2-carboxamide).
  • the anticancer agent may be a bcl2 inhibitor.
  • the bcl2 inhibitor induces pro-apoptosis and inhibits anti-apoptosis to inhibit the expression of bar activity of Bcl2 (B-cell lymphoma 2), a protein that regulates cell death. means a substance that inhibits
  • Bcl2 B-cell lymphoma 2
  • the bcl2 inhibitor may be any one or more of cytarabine, venetoclax, and azacitidine.
  • cytarabine (or cytarabine, cytarabine) is a cytotoxic anticancer agent that inhibits DNA synthesis necessary for cell survival, and is known to be used alone or in combination for the treatment of leukemia such as acute myeloid leukemia and various cancers.
  • Venetoclax (Venclexta® or Venclyxto®) is used to treat acute myeloid leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), and small lymphocytic lymphoma (SLL). It is a substance that becomes
  • Azacytidine (or 5-azacytidine, azacytidine, 5-azacytidine) is known as a substance that inhibits protein synthesis and exhibits a cytotoxic effect by penetrating RNA or DNA through the nucleic acid biosynthetic pathway in cells with active division.
  • the treatment ratio of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof of cytarabine is 1:1 to 1:6000,
  • the venetoclax has a throughput ratio of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof of 1:0.0001 to 1:100, and
  • the processing ratio of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the azacitidine may be 1:0.02 to 1:14.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating leukemia of the present invention was confirmed to have excellent synergistic effects, specifically, excellent effects in the treatment of leukemia, by using the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anticancer agent in combination.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is prepared in unit dosage form or multi-dose by formulating using a pharmaceutically acceptable carrier according to a method that can be easily performed by those skilled in the art. It can be prepared by incorporating into a container.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is one commonly used in formulation, and includes lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, syrup, methylcellulose, methyl hydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil; and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include a lubricant, a wetting agent, a sweetening agent, a flavoring agent, an emulsifying agent, a suspending agent, a preservative, and the like in addition to the above components. Suitable pharmaceutically acceptable carriers and agents are described in detail in Remington's Pharmaceutical Sciences (22th ed., 2013).
  • the content of the additives included in the pharmaceutical composition is not particularly limited and may be appropriately adjusted within the range of content used in conventional formulations.
  • composition of the present invention can be formulated into an injectable formulation such as an aqueous solution, suspension, or emulsion, pill, capsule, granule, or tablet.
  • an injectable formulation such as an aqueous solution, suspension, or emulsion, pill, capsule, granule, or tablet.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be for oral administration, and non-limiting examples of the preparation for oral administration include tablets, troches, lozenges, aqueous suspensions, oily suspensions, prepared powders, granules, Emulsion, hard capsule, soft capsule, syrup or elixir, etc. are mentioned.
  • composition of the present invention may be for parenteral administration, and non-limiting examples of parenteral preparations include injection solutions, suppositories, powders for respiratory inhalation, aerosols for sprays, ointments, powders for application, oils, creams, etc. can be heard
  • the preferred dosage of the pharmaceutical composition of the present invention depends on the condition and weight of the patient, age, sex, health condition, dietary constitution specificity, the nature of the preparation, the severity of the disease, the administration time of the composition, the administration method, the administration period or interval, and the excretion.
  • the range may vary depending on the rate and type of drug, and may be appropriately selected by a person skilled in the art. For example, it may be in the range of about 0.1 to 10,000 mg/kg, but is not limited thereto, and may be divided and administered once or several times a day.
  • the pharmaceutical composition may be administered orally or parenterally (eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or topical application) according to the desired method.
  • parenterally eg, intravenous, subcutaneous, intraperitoneal or topical application
  • the combined use of the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anticancer agent includes not only preparing a single formulation, but also preparing separate formulations and administering them together or at different times.
  • the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in one formulation as well as prepared by mixing the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof and an anticancer agent. And it may be prepared by compartmentalizing the anticancer agent.
  • the compound represented by Formula 1, a stereoisomer thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, or a solvate thereof may be administered parenterally or orally, preferably orally. can be administered.
  • the pharmaceutically effective amount and effective dose of the pharmaceutical composition of the present invention may vary depending on the formulation method, administration method, administration time and/or administration route of the pharmaceutical composition, and those skilled in the art can use the purpose Dosages effective for treatment can be easily determined and prescribed.
  • Administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be administered once a day, or may be divided into several administrations.
  • Another aspect of the present invention provides a method for treating leukemia comprising administering the pharmaceutical composition to a leukemia patient.
  • a pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention includes a compound represented by Formula 1 and an anticancer agent as active ingredients. Therefore, before administering the pharmaceutical composition of the present invention, a companion diagnosis step of selecting a patient group showing an effect on the compound represented by Formula 1 and the anticancer agent may be further included, which is known in the art for leukemia. It can be performed by diagnostic methods.
  • the term "companion diagnosis" used in the present invention means a diagnosis for predicting in advance the responsiveness of a patient to a specific drug treatment.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the compound represented by Formula 1 for preventing or treating leukemia or the use of the compound represented by Formula 1 for preparing a pharmaceutical composition for preventing or treating leukemia.
  • BDCM, HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11, THP-1, and U937 were prepared as leukemia cell lines, and venetoclax was prepared as an administered drug.
  • a 10-fold solution was prepared by dissolving 50 ⁇ l of 10 mM venetoclax in 450 ⁇ l of a solvent. 250 ⁇ l of the solution was serially diluted in half, and 250 ⁇ l was filled in an 8E-tube, and the cell line was dispensed in 80 ⁇ l portions in a 96 well plate. Thereafter, 10 ⁇ l of the cell line was dispensed using JANUS, and cultured for 72 hours under CO 2 conditions. After Celltiter glo assay was performed, IC 50 was calculated.
  • a 10-fold solution was prepared by dissolving 15 ⁇ l of 10 mM venetoclax in 135 ⁇ l of solvent for the BCDM cell line. 100 ⁇ l of the solution was serially diluted in half, and 100 ⁇ l was filled in an 8E-tube, and then the cell line was dispensed into a 96 well plate. Then, 25 ⁇ l of the cell line was dispensed using JANUS, and cultured for 72 hours under CO 2 conditions. After Celltiter glo assay was performed, IC 50 was calculated.
  • Venetoclas confirmed an IC 50 of 1 uM or less in HL-60, MolM13, MolM14, and MV4-11 leukemia cancer cell lines.
  • BDCM, HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11, THP-1, and U937 were prepared as leukemia cell lines, and 5-azacytidine was prepared as an administration drug.
  • the above cell lines were repeatedly tested 3 times with 5-azacytidine at 100 uM reduced by half. Specifically, in the first and second experiments, 15 ⁇ l of 20 mM 5-azacytidine was dissolved in 285 ⁇ l of solvent to prepare a 10-fold solution. 250 ⁇ l of the above solution was serially diluted by 1/2, 250 ⁇ l was filled in an 8E-tube, and cell lines (3000 cells) were dispensed in 80 ⁇ l portions in a 96 well plate. Thereafter, 10 ⁇ l of the cell line was dispensed using JANUS, and cultured for 72 hours under CO 2 conditions. After Celltiter glo assay was performed, IC 50 was calculated.
  • BDCM, HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11, THP-1, and U937 were prepared as leukemia cell lines, and cytarabine was prepared as an administered drug.
  • the above cell lines were repeatedly tested three times with 50,000 uM of cytarabine reduced by half.
  • a 10-fold solution was prepared by dissolving 10 ⁇ l of 50 mM cytarabine in 490 ⁇ l of a solvent.
  • 250 ⁇ l of the above solution was serially diluted by 1/2, 250 ⁇ l was filled in an 8E-tube, and cell lines (3000 cells) were dispensed in 80 ⁇ l portions in a 96 well plate. Then, 10 ⁇ l of the cell line was dispensed using JANUS, and cultured for 72 hours under CO 2 conditions. After Celltiter glo assay was performed, IC 50 was calculated.
  • BDCM, HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11, THP-1, and U937 were prepared as leukemia cell lines, and PHI-101 and venetoclax were prepared as administered drugs.
  • BDCM, HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11, THP-1, and U937 were prepared as leukemia cell lines, and 5-azacytidine and PHI-101 were prepared as administered drugs.
  • BDCM, HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11, THP-1, and U937 were prepared as leukemia cell lines, and cytarabine and PHI-101 were prepared as administered drugs.

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Abstract

본 발명은 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 병용 투여용 조성물에 관한 것으로, 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물 또는 항암제 단독 처리에 비하여 백혈병과 관련한 암세포의 억제 활성이 우수하여 백혈병의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.

Description

2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 병용 투여용 조성물
본 발명은 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 병용 투여용 조성물에 관한 것이다.
현대의학의 발달로 많은 질병이 치료 및 예방되고 있으나, 암은 여전히 치료하기 힘든 질병 중 하나이다. 암은 현재 사망 원인 1위를 차지하고 있으며, 계속적으로 증가하는 추세이다.
암의 치료방법으로는 화학요법, 수술요법 및/또는 방사선치료요법 등이 사용되고 있다. 이중에서, 화학요법은 항암제를 이용하는 방법으로써, 암의 치료에 가장 많이 사용되고 있다. 오늘날에는 약 60여종의 다양한 항암제가 임상에 사용되고 있으며, 암 발생 및 암세포의 특성에 대한 지식이 많이 알려짐에 따라 새로운 항암제가 지속적으로 개발되고 있다. 그러나, 현재 임상에서 사용되고 있는 항암제의 대부분은 오심, 구토, 구강 및 소장의 궤양, 설사, 탈모 및/또는 혈액 유효성분의 생산 저하를 야기하는 골수억제 등과 같은 부작용을 수반하는 경우가 많다. 예를 들어, 마이토마이신 C(mitomycin-C)는 신부전증, 아드리아마이신(adriamycin)은 골수억제 등의 부작용이 알려져 있다. 특히, 지금까지 개발된 항암제 중 가장 유용한 약제인 시스플라틴(cisplatin)은 고환암, 난소암, 폐암, 두경부암, 방광암, 위암 및 자궁경부암 등의 치료에 널리 사용되고 있으나, 빈혈 등의 조혈독성, 구토, 메스꺼움 등의 소화기 독성, 콩팥 세뇨관 손상 등의 신장독성, 난청, 체내 전해질 이상, 쇼크 및 말초신경 이상 등과 같은 부작용을 나타내므로, 큰 문제가 되고 있다.
최근 개발되고 있는 안전성이 우수한 새로운 고가의 표적항암제는 많은 암환자들의 치료에 효능을 보여주고 있으나, 동반진단에 의한 소규모의 환자군에서만 효능을 보여주고 있어, 다양한 암종에서의 맞춤치료가 가능한 정밀의학(Precision Medicine)이 절실히 요구되고 있다.
백혈병(leukemia)은 백혈구가 종양성으로 증식하는 질환을 총칭하는데, 백혈병 종류는 백혈병이 기원하는 백혈구에 따라 골수성백혈병과 림프구성백혈병으로 나누고, 진행속도에 따라 급성백혈병과 만성백혈병으로 나뉜다. 백혈병의 임상양상은 질환의 유형과 침범된 세포의 성질에 따라 다양하다. 임파구성 백혈병은 임파계 혈액세포가, 골수성 백혈병은 골수계 혈액세포가, 그리고 만성 골수성 백혈병은 성숙기에 있는 세포가 변이해서 발생하며, 급성 골수성 백혈병은 비교적 초기단계의 조혈과정에서 분화를 시작하는 골수계 모세포의 장애로 초래된다.
이에, 본 발명자들은 백혈병의 치료에 효과적인 제형을 발굴하기 위한 연구를 수행하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 일 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 항암제를 포함하는 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다
[화학식 1]
Figure PCTKR2022015621-appb-img-000001
.
본 발명의 다른 일 목적은 상기 약학적 조성물을 백혈병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 백혈병 치료 방법을 제공하는 것이다.
또한 본 발명의 다른 일 목적은 백혈병 예방 또는 치료를 위한 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도를 제공하는 것이다
[화학식 1]
Figure PCTKR2022015621-appb-img-000002
.
그리고, 본 발명의 다른 일 목적은 백혈병 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물 제조를 위한 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도를 제공하는 것이다
[화학식 1]
Figure PCTKR2022015621-appb-img-000003
.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 항암제를 포함하는 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022015621-appb-img-000004
.
본 발명의 일 구체예로, 상기 항암제는 bcl2 억제제일 수 있다.
본 발명의 일 구체예로, 상기 항암제는 사이타라빈 (cytarabine), 베네토클락스 (venetoclax) 및 아자시티딘 (azacytidine) 중 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 일 양상은 상기 약학적 조성물을 백혈병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 백혈병 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 백혈병 예방 또는 치료를 위한 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도를 제공한다
[화학식 1]
Figure PCTKR2022015621-appb-img-000005
.
본 발명의 다른 일 양상은 백혈병 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물 제조를 위한 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도를 제공한다
[화학식 1]
Figure PCTKR2022015621-appb-img-000006
.
본 발명의 일 구체예에 따른 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물 및 항암제를 포함하는 백혈병 예방, 개선 또는 치료용 조성물은 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물 또는 항암제 단독 처리에 비하여 백혈병과 관련한 암세포의 억제 활성이 우수하여 백혈병의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 베네토클락스 단독 투여 시 최적 투여량을 확인한 결과이다.
도 2는 아자시티딘의 단독 투여 시 최적 투여량을 확인한 결과이다.
도 3은 사이타라빈의 단독 투여 지 최적 투여량을 확인한 결과이다.
도 4 및 도 5는 본 발명의 일 구체예에 따른 화합물 및 베네토클락스의 병용 투여에 따른 효과를 확인한 결과이다.
도 6은 본 발명의 일 구체예에 따른 화합물과 아자시티딘의 병용투여에 따른 효과를 확인한 결과이다.
도 7은 본 발명의 일 구체예에 따른 화합물과 사이타라빈의 병용투여에 따른 효과를 확인한 결과이다.
본 발명의 일 양상은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 항암제를 포함하는 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
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.
본 발명의 약학적 조성물에 유효성분으로 포함되는, 화학식 1로 표시되는 화합물은 (S)-5-((3-플루오로페닐)에티닐)-N-(피페리딘-3-일)-3-유레이도 싸이오펜-2-카복스아마이드((S)-5-((3-fluorophenyl)ethynyl)-N-(piperidin-3-yl)-3-ureido thiophene-2-carboxamide)이다.
본 발명의 일 구체예로, 상기 항암제는 bcl2 억제제일 수 있다. 상기 bcl2 억제제는 프로-아폽토시스(pro-apoptosis)를 유도하고, 안티- 아폽토시스(anti-apoptosis)를 억제하여 세포 사멸을 조절하는 단백질인 Bcl2 (B-cell lymphoma 2)의 바활성을 발현 저해 등을 통하여 억제시키는 물질을 의미한다. 상기 bcl2 억제제는 사이타라빈 (cytarabine), 베네토클락스 (venetoclax) 및 아자시티딘 (azacytidine) 중 어느 하나 이상일 수 있다.
또한, 사이타라빈 (또는 시타라빈, cytarabine)은 세포의 생존에 필요한　DNA　합성을 억제하는 세포독성 항암제로서, 급성골수성백혈병 등의 백혈병과 다양한 암 치료를 위해 단독 또는 병용으로 사용되는 것으로 알려져 있다.
베네토클락스 (Venclexta® 또는 Venclyxto®)은 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia; AML), 만성림 프구성백혈병 (chronic lymphocytic leukemia; CLL), 소림프구임파종 (small lymphocytic lymphoma; SLL) 등의 치료에 사용되는 물질이다.
아자시티딘 (또는 5-아자시티딘, azacytidine, 5-azacytidine) 분열이 활발한 세포에 있어서 핵산 생합성 경로를 거쳐 RNA나 DNA에 침투됨으로써 단백질 합성을 억제하고, 살세포 작용을 나타내는 물질로 알려져 있다.
본 발명의 일 구체예로 상기 사이타라빈 (cytarabine) 은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 처리량 비율은 1:1 내지 1:6000,
상기 베네토클락스 (venetoclax)는 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 처리량 비율은 1:0.0001 내지 1: 100, 및
상기 아자시티딘 (azacytidine)은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 처리량 비율은 1:0.02 내지 1:14 로 포함되는 것일 수 있다.
본 발명의 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 항암제를 병용함으로써 우수한 상승효과, 구체적으로 백혈병 치료에 있어 우수한 효과를 확인하였다.
본 발명의 약학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리 비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (22th ed., 2013)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물에 포함되는 첨가제의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며 통상의 제제화에 사용되는 함량 범위 내에서 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 조성물은 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용일 수 있으며, 상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 약학적 조성물은 비경구 투여용일 수 있으며, 비경구용 제제의 비제한적인 예로는, 주사액, 좌제, 호흡기 흡입용 분말, 스프레이용 에어로졸제, 연고, 도포용 파우더, 오일, 크림 등을 들 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이체질 특이성, 제제의 성질, 질병의 정도, 조성물의 투여시간, 투여방법, 투여기간 또는 간격, 배설율, 및 약물 형태에 따라 그 범위가 다양할 수 있으며, 이 분야 통상의 기술자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예컨대, 약 0.1 내지 10,000 mg/kg의 범위일 수 있으나 이제 제한되지 않으며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 약학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여되거나 비경구 투여(예를 들면, 정맥 내, 피하 내, 복강 내 또는 국소에 적용)될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 항암제의 병용은 하나의 제형으로 제조되는 것뿐만 아니라, 개별 제형으로서 제조되어 함께 또는 시간차를 두고 투여하는 것을 포함한다.
하나의 제형으로 제조될 경우, 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 항암제를 혼합하여 제조되는 것뿐만 아니라 하나의 제형에서 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 항암제를 구획화하여 제조되는 것일 수 있다.
개별 제형으로 제조되는 경우 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 항암제의 특성에 따라 개별 투여량, 투여 경로, 투여 시간 등을 고려하여 서로 다른 형태로 제제화 할 수도 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 용매화물은 비경구 또는 경구 투여될 수 있으며, 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 약학적 유효량, 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여 시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양해질 수 있으며, 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수도 있다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 약학적 조성물을 백혈병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 백혈병 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예에 따른 약학적 조성물은 화학식 1로 표시되는 화합물과 항암제를 유효성분으로 포함한다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물을 투여하기 전, 화학식 1 로 표시되는 화합물 및 항암제에 효과를 보이는 환자군을 선별하는 동반진단(Companion Diagnosis) 단계를 더 포함할 수 있으며, 이는 당업계에 공지된 백혈병 진단 방법에 의해 수행될 수 있다. 한편, 본 발명에서 사용되는 용어, "동반진단"은 환자의 특정 약물 치료에 대한 반응성을 미리 예측하기 위한 진단을 의미한다.
본 발명의 다른 일 양상은 백혈병 예방 또는 치료를 위한 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도 또는 백혈병 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물 제조를 위한 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도를 제공한다.
이하 하나 이상의 구체예를 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실험예 1: 재료 및 방법
이하에서 사용된 실험재료와 장비는 다음과 같다:
Materials and Equipments Company Cat #
IMDM Gibco 12440-053
RPMI1640 Hyclone SH30027.01
CellTiterGlo viability test kit Promega G7572
100 mm cell culture dish SPL SPL 20101
Lumitrac 96 well tissue culture plate Corning 3903
Disposable tissue culture pipette SPL 9100591010
Test tube 15ml SPL 5005
Test tube 50ml SPL 50015
WellMate dispnser Thermo Fisher WellmateTM
Liquid handler Perkin Elmer Janus
Label reader Perkin Elmer Victor 3
Venetoclax Selleckchem S8048
5-azacytidine Sigma aldrich A2385
Cytarabine Selleckchem S1648
화학식 1의 화합물(PHI-101) Provided from PharosiBT
실험예 2: 개별 항암제 최적 투여량 확인
실험예 2-1. 베네토클락스 투여량 확인
백혈병 세포주로 BDCM, HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11, THP-1, U937를 준비하였고, 투여 약물로는 베네토클락스를 준비하였다.
1, 2차 시험은 상기 세포주들에 베네토클락스 100 uM에서 절반씩 줄여가며 3회 반복 실험하였고, 3차 시험은 BDCM 세포주에는 베네토클락스 100 uM에서 절반씩 줄여가며 3회 반복 실험하였으며, HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11 세포주에는 베네토클락스 2.5 uM에서 절반씩 줄여가며 3회 반복 실험하였다. 4차 실험에서는 HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11 세포주에 대하여 2.5 uM에서 절반씩 줄여가며 3회 반복 실험하였다.
구체적으로, 1, 2차 실험에서는 10 mM의 베네토클락스 50 ㎕를 용매 450 ㎕에 용해시켜 10배 용액을 준비하였다. 상기 용액 250 ㎕를 1/2 연속 희석하고, 8E-튜브에 250 ㎕를 채운 뒤 96 well plate에 80 ㎕씩 세포주를 분주하였다. 이후 10 ㎕의 세포주를 JANUS를 이용하여 분주하고, CO2 조건에서 72시간 배양하였다. Celltiter glo assay를 진행한 뒤 IC50을 계산하였다.
3차 실험에서는 BCDM 세포주에 대하여 10 mM의 베네토클락스 15 ㎕를 용매 135 ㎕에 용해시켜 10배 용액을 준비하였다. 상기 용액 100 ㎕를 1/2 연속 희석하고, 8E-튜브에 100 ㎕를 채운 뒤 96 well plate에 세포주를 분주하였다. 이후 25 ㎕의 세포주를 JANUS를 이용하여 분주하고, CO2 조건에서 72시간 배양하였다. Celltiter glo assay를 진행한 뒤 IC50을 계산하였다. 그리고 HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11 세포주에 대하여 10 mM의 베네토클락스 1 ㎕를 용매 399 ㎕에 용해시켜 10배 용액을 준비하였다. 상기 용액 200 ㎕를 1/2 연속 희석하고, 8E-튜브에 200 ㎕를 채운 뒤 96 well plate에 세포주를 분주하였다. 이후 60 ㎕의 세포주를 JANUS를 이용하여 분주하고, CO2 조건에서 72시간 배양하였다. Celltiter glo assay를 진행한 뒤 IC50을 계산하였다.
4차 실험에서는 HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11 세포주에 대하여 3차 실험과 동일하게 진행하였다.
상기 실험 결과, 도 1 및 표 2에서 확인되는 바와 같이, 베네토클락스의 IC50을 확인하였다. 베네토클라스는 HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11 백혈병 암세포주에서 1 uM이하의 IC50을 확인하였다.
IC50 Primary
Test [uM]		 Secondary Test [uM] Third Test [uM] Fourth Test [uM]
BDCM 12.25 9.857 12.75 -
HL-60 0.3528 0.2105 0.283 0.2759
MolM13 0.0018 0.0125 0.0086 0.0103
MolM14 0.1723 0.4149 0.1467 0.2189
MV4-11 0.0068 0.0087 0.0219 0.0141
THP-1 12.53 12.5 - -
U937 7.312 8.319 - -
실험예 2-2. 5-아자시티딘 투여량 확인
백혈병 세포주로 BDCM, HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11, THP-1, U937를 준비하였고, 투여 약물로는 5-아자시티딘을 준비하였다.
1, 2차 시험으로 상기 세포주들에 5-아자시티딘 100 uM에서 절반씩 줄여가며 3회 반복 실험하였다. 구체적으로, 1, 2차 실험에서는 20 mM의 5-아자시티딘 15 ㎕를 용매 285 ㎕에 용해시켜 10배 용액을 준비하였다. 상기 용액 250 ㎕를 1/2 연속 희석하고, 8E-튜브에 250 ㎕를 채운 뒤 96 well plate에 80 ㎕씩 세포주를 (3000 cells) 분주하였다. 이후 10 ㎕의 세포주를 JANUS를 이용하여 분주하고, CO2 조건에서 72시간 배양하였다. Celltiter glo assay를 진행한 뒤 IC50을 계산하였다.
그 결과, 도 2 및 표 3에서 확인되는 바와 같은 IC50 값을 얻었다.
IC50 Primary
Test [uM]		 Secondary Test [uM]
BDCM 14.81 23.61
HL-60 14.7 13.16
MolM13 1.706 1.41
MolM14 3.879 2.824
MV4-11 3.05 2.451
THP-1 6.083 6.376
U937 1.908 2.544
실험예 2-3. 사이타라빈 투여량 확인
백혈병 세포주로 BDCM, HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11, THP-1, U937를 준비하였고, 투여 약물로는 사이타라빈을 준비하였다.
1, 2차 시험으로 상기 세포주들에 사이타라빈 50,000 uM에서 절반씩 줄여가며 3회 반복 실험하였다. 구체적으로, 1, 2차 실험에서는 50 mM의 사이타라빈 10 ㎕를 용매 490 ㎕에 용해시켜 10배 용액을 준비하였다. 상기 용액 250 ㎕를 1/2 연속 희석하고, 8E-튜브에 250 ㎕를 채운 뒤 96 well plate에 80 ㎕씩 세포주를 (3000 cells) 분주하였다. 이후 10㎕의 세포주를 JANUS를 이용하여 분주하고, CO2 조건에서 72시간 배양하였다. Celltiter glo assay를 진행한 뒤 IC50을 계산하였다.
그 결과, 도 3 및 표 4에서 확인되는 바와 같은 IC50 값을 얻었다.
IC50 Primary
Test 		Secondary Test
BDCM 2.826 uM 4.482 uM
HL-60 0.2206 uM 0.1626 uM
MolM13 38.99 nM 41.8 nM
MolM14 0.099 uM 0.0933 uM
MV4-11 0.1002 uM 0.1078 uM
THP-1 11.22 nM 15.27 nM
U937 18.34 nM 18.39 nM
실험예 3: 병용투여능 확인
실험예 3-1. 화학식 I의 화합물 및 베네토클락스 병용투여능 확인
백혈병 세포주로 BDCM, HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11, THP-1, U937를 준비하였고, 투여 약물로는 PHI-101 및 베네토클락스를 준비하였다.
구체적으로, 1, 2차 실험에서는 1 mM의 베네토클락스 1 ㎕를 용매 999 ㎕에 용해시켜 10배 용액을 준비하였다. 상기 용액 500 ㎕를 1/2 연속 희석하고, 8E-튜브에 500 ㎕를 채운 뒤 96 well plate에 90 ㎕씩 세포주를 분주하였다. 이후 10 ㎕의 세포주를 JANUS를 이용하여 분주하고, CO2 조건에서 30분간 선 처리하였다. 그리고, 아래 표 5와 같이 PHI-101 용액을 준비하고, 이를 10 ㎕씩 플레이트에 첨가하였다. 그리고 CO2 조건에서 72시간 배양하고, Celltiter glo assay를 진행한 뒤 IC50을 계산하였다.
BDCM 1 mM PHI-101 2.3 ㎕ + Medium 997.7 ㎕
HL-60 10 mM PHI-101 2.2 ㎕ + Medium 997.8 ㎕
MolM13 10 uM PHI-101 2 ㎕ + Medium 1998 ㎕
MolM14 10 uM PHI-101 8 ㎕ + Medium 992 ㎕
MV4-11 10 uM PHI-101 2 ㎕ + Medium 1998 ㎕
THP-1 1 mM PHI-101 7.35 ㎕ + Medium 992.65 ㎕
U937 10 mM PHI-101 3.4 ㎕ + Medium 996.6 ㎕
그리고, 3, 4 차 실험에서는 50 mM의 PHI-101 5 ㎕를 용매 495 ㎕에 용해시켜 10배 용액을 준비하였다. 상기 용액 250 ㎕를 1/2 연속 희석하고, 8E-튜브에 250 ㎕를 채운 뒤 96 well plate에 60 ㎕씩 세포주를 분주하였다. 이후 10 ㎕의 세포주를 JANUS를 이용하여 분주하고, CO2 조건에서 30분간 선 처리하였다. 그리고, 아래 표 6와 같이 베네토클락스 용액을 준비하고, 이를 10 ㎕씩 플레이트에 첨가하였다. 그리고 CO2 조건에서 72시간 배양하고, Celltiter glo assay를 진행한 뒤 IC50을 계산하였다.
BDCM 10 mM Venetoclax 11 ㎕ + Medium 989 ㎕
HL-60 1 mM Venetoclax 2.75 ㎕ + Medium 997.25 ㎕
THP-1 10 mM Venetoclax 12.5 ㎕ + Medium 987.5 ㎕
U937 10 mM Venetoclax 7.8 ㎕ + Medium 992.2 ㎕
그리고, 상기 얻은 결과들을 종합하여 베네토클락스 또는 PHI-101 단독 투여 때와 비교하였다.
그 결과, 표 7 및 도 4 및 도 5에서 확인되는 바와 같이 베네토클락스 또는 PHI-101 단독 투여 때와 비교하여 각각의 백혈병 암세포주에서 베네토클락스와 PHI-101를 병용투여하였을 때 1.63 내지 282,8000배 이상 우수한 효과가 있음을 확인하였다.
세포주 Venetoclax PHI-101 Combination Fold
(PHI-101/Combination)
BDCM 11.0 uM 0.950 uM 0.405 uM 27.2
HL-60 0.275 uM 2.08 uM 0.606 uM 0.453
THP-1 12.5 uM 1.527 uM 0.122 uM 102.5
U937 7.8 uM 1.25 uM 0.167 uM 46.7
MolM 13 14.55 nM 1.00 nM 8.94 nM 1.63
MoIM 14 282.8 nM 8.0 nM 0.001 nM 282,800
MV4-11 13.7 nM 1 nM 0.318 nM 43.1
실험예 3-2. 화학식 I의 화합물 및 아자시티딘 병용투여능 확인
백혈병 세포주로 BDCM, HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11, THP-1, U937를 준비하였고, 투여 약물로는 5-아자시티딘과 PHI-101을 준비하였다.
구체적으로, 1, 2 차 실험에서는 BDCM, HL-60, THP-1, U937 세포주에 대하여 50 mM의 PHI-101 5 ㎕를 용매 495 ㎕에 용해시켜 10배 용액을 준비하였다. 상기 용액 250 ㎕를 1/2 연속 희석하고, 8E-튜브에 250 ㎕를 채운 뒤 96 well plate에 60 ㎕씩 세포주를 (3000 cells) 분주하였다. 이후 10 ㎕의 세포주를 JANUS를 이용하여 분주하고, CO2 조건에서 30분간 전처리하였다. 그리고, 아래 표 8와 같이 5-아자시티딘 용액을 준비하고, 이를 10 ㎕씩 플레이트에 첨가하였다. 그리고 CO2 조건에서 72시간 배양하고, Celltiter glo assay를 진행한 뒤 IC50을 계산하였다.
BDCM 20 mM 5-azacytidine 9.5 ㎕ + Medium 990.5 ㎕
HL-60 20 mM 5-azacytidine 6.75 ㎕ + Medium 993.25 ㎕
THP-1 20 mM 5-azacytidine 3.15 ㎕ + Medium 986.85 ㎕
U937 20 mM 5-azacytidine 1.1 ㎕ + Medium 998.9 ㎕
그리고, MolM13, MolM14, MV4-11 세포주에 대하여 1 mM의 PHI-101 1 ㎕를 용매 999 ㎕에 용해시켜 10배 용액을 준비하였다. 상기 용액 250 ㎕를 1/2 연속 희석하고, 8E-튜브에 250 ㎕를 채운 뒤 96 well plate에 50 ㎕씩 세포주를 (3000 cells) 분주하였다. 이후 10 ㎕의 세포주를 JANUS를 이용하여 분주하고, CO2 조건에서 30분간 전처리하였다. 그리고, 아래 표 9와 같이 5-아자시티딘 용액을 준비하고, 이를 10 ㎕씩 플레이트에 첨가하였다. 그리고 CO2 조건에서 72시간 배양하고, Celltiter glo assay를 진행한 뒤 IC50을 계산하였다.
MolM13 20 mM 5-azacytidine 1.6 ㎕ + Medium 1998.4 ㎕
MolM14 20 mM 5-azacytidine 1.7 ㎕ + Medium 998.3 ㎕
MV4-11 20 mM 5-azacytidine 1.4 ㎕ + Medium 998.6 ㎕
그리고, 상기 얻은 결과들을 종합하여 5-아자시티딘 또는 PHI-101 단독 투여 때와 비교하였다.
그 결과, 표 10 및 도 6에서 확인되는 바와 같이 5-아자시티딘 또는 PHI-101 단독 투여 때와 비교하여 5-아자시티딘과 PHI-101를 병용투여하였을 때 2 내지 3180배 이상 우수한 효과가 있음을 확인하였다. HL-60과 U937 백혈병세포주에서 PHI-101 처리시 최소 농도에서 50%이하 저해활성을 보여 주었다.
세포주 Azacytidine PHI-101
Combination Fold
(PHI-101/Combination)
BDCM 98.17 uM 0.230 uM 16.39 uM 6.0
HL-60 9.66 uM 2.2 uM - -
MolM 13 1.38 uM 0.001 uM 0.69 uM 2.0
MoIM 14 1.59 uM 0.008 uM 0.0005 uM 3180.0
MV4-11 2.05 uM 0.001 uM 0.009 uM 227.8
THP-1 3.38 uM 0.735 uM 1.457 uM 2.3
U937 3.06 uM 3.4 uM - -
실험예 3-3. 화학식 I의 화합물 및 사이타라빈 병용투여능 확인
백혈병 세포주로 BDCM, HL-60, MolM13, MolM14, MV4-11, THP-1, U937를 준비하였고, 투여 약물로는 사이타라빈과 PHI-101을 준비하였다.
구체적으로, 1, 2 차 실험에서는 BDCM, HL-60, THP-1, U937 세포주에 대하여 50 mM의 PHI-101 5 ㎕를 용매 495 ㎕에 용해시켜 10배 용액을 준비하였다. 상기 용액 250 ㎕를 1/2 연속 희석하고, 8E-튜브에 250 ㎕를 채운 뒤 96 well plate에 60 ㎕씩 세포주를 (3000 cells) 분주하였다. 이후 10 ㎕의 세포주를 JANUS를 이용하여 분주하고, CO2 조건에서 30분간 전처리하였다. 그리고, 아래 표 11과 같이 사이타라빈 용액을 준비하고, 이를 10 ㎕씩 플레이트에 첨가하였다. 그리고 CO2 조건에서 72시간 배양하고, Celltiter glo assay를 진행한 뒤 IC50을 계산하였다.
BDCM 10 mM Cytarabine 1.23 ㎕ + Medium 998.77 ㎕
HL-60 100 uM Cytarabine 6.3 ㎕ + Medium 993.7 ㎕
THP-1 10 uM Cytarabine 4.3 ㎕ + Medium 995.7 ㎕
U937 10 uM Cytarabine 6 ㎕ + Medium 994 ㎕
그리고, MolM13, MolM14, MV4-11 세포주에 대하여 1 mM의 CoA PHI-101 1 ㎕를 용매 999 ㎕에 용해시켜 10배 용액을 준비하였다. 상기 용액 250 ㎕를 1/2 연속 희석하고, 8E-튜브에 250㎕를 채운 뒤 96 well plate에 50 ㎕씩 세포주를 (3000 cells) 분주하였다. 이후 10 ㎕의 세포주를 JANUS를 이용하여 분주하고, CO2 조건에서 30분간 전처리하였다. 그리고, 아래 표 12와 같이 사이타라빈 용액을 준비하고, 이를 10 ㎕씩 플레이트에 첨가하였다. 그리고 CO2 조건에서 72시간 배양하고, Celltiter glo assay를 진행한 뒤 IC50을 계산하였다.
MolM13 100 uM Cytarabine 4 uL + Medium 996 uL
MolM14 100 uM Cytarabine 10 uL + Medium 990 uL
MV4-11 100 uM Cytarabine 10 uL + Medium 990 uL
그리고, 상기 얻은 결과들을 종합하여 사이타라빈 또는 PHI-101 단독 투여 때와 비교하였다.
그 결과, 표 13 및 도 7에서 확인되는 바와 같이 사이타라빈 또는 PHI-101 단독 투여 때와 비교하여 사이타라빈과 PHI-101를 병용투여하였을 때 2 내지 19.2배 이상 우수한 효과가 있음을 확인하였다.
세포주 Cytarabine PHI-101 Combination Fold
(Cytarabine/Combination)
BDCM 2.34 uM 0.23 uM 0.39 uM 6.0
HL-60 0.17 uM 1.1 uM 0.016 uM 10.6
MolM 13 29.59 nM 1.0 nM 15.07 nM 2.0
MoIM 14 84.74 nM 4.0 nM 34.3 nM 2.5
MV4-11 80.99 nM 1.0 nM 4.215 nM 19.2
THP-1 10.64 nM 735.0 nM 4.87 nM 2.2
U937 9.25 nM 850.0 uM 4.15 nM 2.2
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염 및 항암제를 포함하는 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022015621-appb-img-000008
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 항암제는 bcl2 억제제인, 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 항암제는 사이타라빈 (cytarabine), 베네토클락스 (venetoclax) 및 아자시티딘 (azacytidine) 중 어느 하나 이상인, 백혈병 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항의 약학적 조성물을 백혈병 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 백혈병 치료 방법.
  5. 백혈병 예방 또는 치료를 위한 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022015621-appb-img-000009
    .
  6. 백혈병 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물 제조를 위한 화학식 1로 표시되는 화합물의 용도
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022015621-appb-img-000010
    .
PCT/KR2022/015621 2021-10-14 2022-10-14 2,3,5-치환된 싸이오펜 화합물을 포함하는 병용 투여용 조성물 Ceased WO2023063784A1 (ko)

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