WO2023143514A1 - 含丙烯酮类生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

含丙烯酮类生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

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曾蜜
高鹏
许�鹏
曾明高
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Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Shanghai Hansoh Biomedical Co Ltd
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the invention belongs to the field of biomedicine, and in particular relates to a biological inhibitor containing acetone, its preparation method and application, and also relates to the application of its pharmaceutically acceptable salt and its pharmaceutical composition in treating cancer and other related diseases.
  • FGFR Fibroblast Growth Factor Receptor, fibroblast growth factor receptor
  • FGFR belongs to tyrosine kinases, including four subtypes of FGFR1, FGFR2, FGFR3, and FGFR4.
  • FGFR dimerizes and autophosphorylates, thereby activating downstream signaling pathways: RAS-RAF-MAPK, PI3K-AKT, STAT and PLC ⁇ .
  • FGFR-mediated signal transduction plays an important role in cell proliferation, migration, differentiation and survival.
  • FGFR1 amplified aberrations are present in about 20% of lung squamous cell carcinomas and about 20% of breast cancers.
  • FGFR2 rearrangement aberration exists in about 15% of cholangiocarcinoma
  • FGFR2 point mutation exists in about 10% of endometrial cancer
  • FGFR2b amplification exists in about 10% of gastric cancer.
  • FGFR3 point mutations are present in approximately 20% of metastatic urothelial carcinomas.
  • FGFR inhibitors As a drug, FGFR inhibitors have good application prospects in the pharmaceutical industry, and are expected to become a new option for first-line therapy of cholangiocarcinoma and targeted cancer therapy for any type of cancer, and are expected to be used for cancer patients with multiple FGFR aberrations.
  • the current standard therapy for cholangiocarcinoma is chemotherapy, the prognosis is poor, and there is no second-line therapy; the current main problem with FGFR inhibitors is that patients develop drug resistance after about 7 months of treatment, and drugs related to FGFR1 targets have hyperphosphatemia toxicity.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which have FGFR inhibitory activity and are useful as anticancer agents.
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by general formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable By salt, its structure is as follows:
  • Ring A is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further substituted;
  • Ring B is selected from cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and said cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further substituted;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, mercapto, oxo, thio, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkane Oxygenyl, alkenyl, alkynyl, alkylacyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylamino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated Alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, alkylacyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylamino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • any two R a are linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further substituted;
  • R b is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkane Oxy, alkenyl, alkynyl, alkylacyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylamino, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -O(CR a2 R b2 ) n2 R c2 ⁇ -S(CR a2 R b2 ) n2 R c2 ⁇ -(CR a2 R b2 ) n2 NR c2 R d2 ⁇ -(CH 2 ) n2 C(O)NR a2 R c2 ⁇ -(CH 2 ) n2 NR a2 C(O)R c2
  • any two R b are linked to form a cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl can optionally be further substituted;
  • R a1 , R b1 and R c1 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy group, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy , alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • any two of R a1 , R b1 and R c1 are linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally can be further replaced;
  • R a2 , R b2 , R c2 and R d2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy , haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, the amino, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, Haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally may be further substituted;
  • any two of R a2 , R b2 , R c2 and R d2 are linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, and the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl , optionally can be further substituted;
  • x 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n1 and n2 are 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n1 and m2 are 0, 1 or 2.
  • the compound is further shown in general formula (I-1):
  • X 1 is N or CR 3 ;
  • X 2 is N or CR 4 ; preferably, X 2 is CR 4 ;
  • X3 is N or C
  • X4 is N or C
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, aldehyde, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy , C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, 3-12 membered cycloalkyl-carbonyl, 3-12 membered heterocyclyl-carbonyl, C 1-6 alkylamino, amino C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, said Amino, aldeh
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy , C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, 3-12 membered heterocyclyl-carbonyl, C 1-6 alkylamino, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated Alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alky
  • R b , y, ring B and R are as described above;
  • R4 is not hydrogen.
  • X 1 is N or CR 3 ;
  • X 2 is N or CR 4 ;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1 -6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, 3-12 membered heterocyclyl-carbonyl, C 1-6 alkylamino, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycle C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy , C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylamino, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aromatic or 5-14 membered heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 cyan
  • R b , y, ring B and R are as described above;
  • the condition is that when Ring B is , R 4 is not hydrogen.
  • R a2 , R b2 , R c2 and R d2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 3 -12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy , C 3-12 cycloalkyl, 3
  • R a , R b , R c and R d are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 3 -12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkane Oxygen, C 3-12 cycloalkyl,
  • n and n2 are 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n and m2 are 0, 1 or 2.
  • X 1 is N or CR 3 ;
  • X 2 is N or CR 4 ; preferably, X 2 is CR 4 ;
  • X3 is N or C
  • X4 is N or C
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, aldehyde, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy , C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, 3-12 membered cycloalkyl-carbonyl, 3-12 membered heterocyclyl-carbonyl, C 1-6 alkylamino, amino C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, said Amino, aldeh
  • Ring B is selected from C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, said C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered Heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl, optionally further replaced by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 One or more substituents in haloalkoxy, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl;
  • R b is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1- 6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylamino, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the C 1 -6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 halo Alkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 hal
  • any two R b and adjacent atoms form a C 3-12 cycloalkyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, a C 6-14 aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group, and the C 3- 12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl, optionally further replaced by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- One or more substitutions in 6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl base replaced;
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylamino, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, said C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkane Oxygen, C 1-6 alkylthio, C 1-6 hal
  • R a , R b , R c and R d are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 3 -12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy , C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered
  • R a1 , R b1 and R c1 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 3-12 ring Alkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 3 -12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycly
  • n1 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1 or 2;
  • t 0, 1, 2, 3 or 4;
  • X 1 is N or CR 3 ;
  • X 2 is N or CR 4 ;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1 -6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, 3-12 membered heterocyclyl-carbonyl, C 1-6 alkylamino, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycle C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl
  • R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl , cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkane C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylamino, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered Heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkane C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 halo
  • R and R are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , C 1-6 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkane C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylamino, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered Heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkane C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalk
  • R a , R b , R c and R d are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 3 -12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy , C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1 or 2;
  • t 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R a1 , R b1 and R c1 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 3-12 ring Alkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 3 -12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycly
  • n1 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n1 0, 1 or 2.
  • the ring A is selected from a C 3-12 cycloalkyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, a C 6-14 aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group, and the C 3 -12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl, optionally further replaced by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, oxo, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy
  • the ring A is selected from a 5-membered heteroaryl group, an 8-10-membered bicyclic nitrogen-containing heterocyclic group or an 8-10-membered bicyclic nitrogen-containing heteroaryl group.
  • the ring A is selected from 8-10 membered bicyclic nitrogen-containing heterocyclic groups or 8-10 membered bicyclic nitrogen-containing heteroaryl groups.
  • the ring A is selected from five to five-membered nitrogen-containing heterocyclic groups, five to five-membered nitrogen-containing heteroaryl groups, five to six-membered nitrogen-containing heterocyclic groups, five to six-membered Azaaryl, hexahexa-membered nitrogen-containing heterocyclic group or hexahexa-membered nitrogen-containing heteroaryl.
  • the ring A is selected from the following groups:
  • the ring A is selected from the following groups:
  • the ring A is selected from the following groups:
  • the ring B is selected from a C 3-12 cycloalkyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, a C 6-14 aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group, and the C 3 -12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl, optionally further replaced by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkane C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1 One or more of -6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl Substituents are substituted.
  • the ring B is selected from monocyclic aryl, 5-6 membered monocyclic heteroaryl, C 8-10 bicyclic aryl or 8-10 membered bicyclic heteroaryl.
  • the ring B is selected from phenyl, pyridyl, benzo 5-6 membered heterocyclic group, benzo 5-6 membered heteroaryl ring group, pyrido 5-6 membered heterocyclic ring Base, pyrido 5-6 membered heteroaryl ring group.
  • the ring B is selected from the following groups:
  • the ring B is selected from the following groups:
  • the ring B is selected from the following groups:
  • the ring B is selected from the following groups:
  • R a is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 Deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy , C 1-6 alkyl Carbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, 3-12 membered heterocyclyl-carbonyl, C 1-6 alkylamino, C 3-12 cycloalkyl , 3-12 membered heterocyclyl, C 6 -14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, said C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 Haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 hydroxyalky
  • the R a is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1 -6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 Alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylamino, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 Yuan heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxy Alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl
  • any two R a are linked to form a C 3-12 cycloalkyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, a C 6-14 aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group, and said C 3-12 cycloalkyl group , 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl, optionally further Deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1 -6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 One or more substituents in aryl and 5-14 membered heteroaryl are substituted.
  • R a is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-3 Deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1-3 haloalkoxy , C 1-3 alkyl Carbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl, 3-8 membered heterocyclyl-carbonyl , C 1-3 alkylamino, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6 -10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, said C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 Haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C
  • R a is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 Cycloalkyl, cyano, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 haloalkyl, aminocarbonyl, C 1-3 alkylamino, the amino, C 1- 3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, aminocarbonyl, C 1-3 alkylamino, C 1- 3 haloalkyl, C 1-3 alkylamino and C 3-6 cycloalkyl, optionally further replaced by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C
  • R a is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, cyano, methyl, ethyl, Methoxy, trifluoromethoxy, cyclopropyl, trifluoromethyl, methylamino, cyclopropylamino, aminocarbonyl, cyclopropylmethyl, Isopropyl, -CH 2 CN, -CH 2 OH, -COCH 3 , -CH2CH2OH , -CH2CH2OCH3 , -CH2OCH2CH3 . _ _
  • R a is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, cyano, methyl, ethyl, Methoxy, trifluoromethoxy, cyclopropyl, trifluoromethyl, methylamino, cyclopropylamino and aminocarbonyl.
  • the R b is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkane C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1 -6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylamino, C 3- 12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl
  • any two R b are linked to form a C 3-12 cycloalkyl group, a 3-12 membered heterocyclic group, a C 6-14 aryl group or a 5-14 membered heteroaryl group, and said C 3-12 cycloalkyl group , 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl, optionally further replaced by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2- 6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio , C 1-6 haloalkoxy, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl and 5-14 membered heteroaryl are substituted by one or more substituents.
  • said R b is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkyl, -O(CR a2 R b2 ) n2 R c2 , and aminocarbonyl, the C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkyl and aminocarbonyl, optionally further replaced by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl , C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1- One or more substitutions in 3 alkylthio, C 1-3 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-6 membered heteroaryl base replaced;
  • any two R b are linked to form a C 3-6 cycloalkyl group, a 3-6 membered heterocyclic group, a C 6-10 aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group, and said C 3-6 cycloalkyl group , 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-6 membered heteroaryl, optionally further replaced by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl, C 2- 3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio , C 1-3 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-6 membered heteroaryl are substituted by one or more substituents.
  • said R b is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, methoxy, cyano, methyl,
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-3 alkene C 2-3 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl, 3-8 membered heterocyclyl-carbonyl, C 1-3 alkylamino, C 3-6 ring Alkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxy
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, aldehyde, C 1-4 alkyl, C 2 -4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 deuterated alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio Base, C 1-4 haloalkoxy, C 1-4 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-4 alkylaminocarbonyl, C 1-4 alkylcarbonylamino, 3-8 membered cycloalkyl-carbonyl, 3 -8-membered heterocyclyl-carbonyl, C 1-4 alkylamino, aminoC 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl-carbonyl, C 1-4 alkylamino, aminoC 1-4 alkyl,
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-3 alkene C 2-3 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl, 4-6 membered heterocyclyl-carbonyl containing 1-3 atoms selected from N, O or S , C 1-3 alkylamino, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl containing 1-3 selected from N, O or S atoms, C 6-10 aryl or 1-3 A 5-6 membered heteroaryl group selected from N, O or S atoms, the C 1-3
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, cyano, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 haloalkyl, aminocarbonyl, C 1-3 alkylamino, said amino, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 Alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, aminocarbonyl, C 1-3 alkylamino, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkylamino and C 3-6 cycloalkyl , optionally further Deuterium, halogen , amino, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, cyano, methyl, ethyl, Methoxy, trifluoromethoxy, cyclopropyl, trifluoromethyl, methylamino, cyclopropylamino, aminocarbonyl, cyclopropylmethyl, Isopropyl, -CH 2 CN, -CH 2 OH, -COCH 3 , -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 OCH 2 CH 3 ,
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, cyano, methyl, ethyl, Methoxy, trifluoromethoxy, cyclopropyl, trifluoromethyl, methylamino, cyclopropylamino, aminocarbonyl, cyclopropylmethyl, Isopropyl, -CH 2 CN, -CH 2 OH, -COCH 3 , -CH2CH2OH , -CH2CH2OCH3 , -CH2OCH2CH3 . _ _
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, cyano, methyl, ethyl, Methoxy, trifluoromethoxy, cyclopropyl, trifluoromethyl, methylamino, cyclopropylamino and aminocarbonyl.
  • said R 1 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkyl, And aminocarbonyl, said C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkyl and aminocarbonyl, optionally further Step by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1-3 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6 -10 aryl and 5-6 membered heteroaryl are substituted by one or more substituents.
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, methoxy, cyano, methyl,
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, methoxy, cyano, methyl,
  • said R is Preferably, the R is Wherein, R 7 , R' and t are the same as mentioned above.
  • R a , R b , R c and R d are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1-3 haloalkoxy, C 3 -6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl or 5-6 membered heteroaryl, the C 1-3 alkyl, C 2-3 alkenyl, C 2-3 Alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1-3 haloalkoxy , C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl
  • n 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 0, 1 or 2;
  • t 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl , C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl , C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1-3 haloalkoxy, C 1 -3 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-3 alkylaminocarbonyl, C 1-3 alkylamino, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5 -10-membered heteroaryl, the C 1-3 alkyl , C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1- 3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 1-3
  • said R is
  • said R is
  • the compound is further shown in general formula (II-3):
  • Ring C is phenyl or 6-membered heteroaryl
  • Ring D is a five-membered heteroaryl
  • R is selected from deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, aldehyde, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1 -6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, 3-12 membered cycloalkyl-carbonyl, 3-12 membered heterocyclyl-carbonyl, C 1-6 alkylamino, amino C 1-6 alkane group, C 3-12 cycloalkyl group, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group, the amino group, aldehyde group, C 1-6 alkyl group,
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylamino, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl , aminocarbonyl , C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 al
  • R b is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1- 6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylamino or C 3-12 cycloalkyl;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • t 0, 1, 2 or 3.
  • said compound is further such as general formula (VII-1), (VII-2), (VII-3), (VII-4), (VII-5), (VII- 6) or (VII-7):
  • R is selected from deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, aldehyde, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1 -6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1 -6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylcarbonylamino, 3-12 membered cycloalkyl-carbonyl, 3-12 membered heterocyclyl-carbonyl, C 1-6 alkylamino, amino C 1-6 alkane group, C 3-12 cycloalkyl group, 3-12 membered heterocyclic group, C 6-14 aryl group or 5-14 membered heteroaryl group, the amino group, aldehyde group, C 1-6 alkyl group,
  • R is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylamino, the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl , aminocarbonyl , C 1-6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 al
  • R j is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1- 6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylamino or C 3-12 cycloalkyl; preferably selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl , C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1 -3 haloal
  • R m is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1- 6 alkylaminocarbonyl or C 1-6 alkylamino; preferably selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1-3 haloalkoxy, C 1 -3 alkylcarbony
  • R n is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1- 6 alkylaminocarbonyl or C 1-6 alkylamino; preferably selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1-3 haloalkoxy, C 1 -3 alkylcarbony
  • R k is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1- 6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylamino or C 3-12 cycloalkyl; preferably selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl , C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 alkylthio, C 1 -3 haloal
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkylcarbonyl, aminocarbonyl, C 1- 6 alkylaminocarbonyl, C 1-6 alkylamino or C 3-12 cycloalkyl; preferably hydrogen;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • t 0, 1, 2 or 3.
  • R4 is selected from acetyl or propionyl.
  • R4 is selected from acetyl.
  • R4 is selected from propionyl.
  • the present invention also provides a preparation method of the compound represented by the above general formula (II-3), which is method one or method two:
  • Method 1 It includes the following steps:
  • Step 1 Under acidic conditions, the compound represented by formula (II-3-1) is subjected to the following deprotection reaction;
  • Step 2 In an organic solvent, under basic conditions, the compound represented by the formula (II-3-2) obtained in Step 1 and acryloyl chloride are subjected to condensation reaction,
  • Method 2 includes the following steps:
  • Step 1 Under acidic conditions, the compound represented by formula (II-3-3) is subjected to the following reaction to obtain the compound represented by formula (II-3-4);
  • Step 2 In an organic solvent, under basic conditions, the compound represented by the formula (II-3-4) obtained in Step 1 and acryloyl chloride are subjected to condensation reaction,
  • GP is an amino protecting group, preferably Boc
  • R 8 is C 1-6 alkyl, preferably n-butyl.
  • the present invention also provides compounds represented by general formula (II-3-1), (II-3-2), (II-3-3) or (II-3-4), stereoisomers thereof or pharmaceutically acceptable salts,
  • ring C, ring D, R b , R 4 , y, t, R 7 , p, R 8 and GP are as defined above.
  • the invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of the above-mentioned compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients ;
  • the weight percentage of the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt in the composition is 0.1% to 95%, preferably 0.5% to 85%, more preferably 1% to 60% , more preferably 10% to 50%, even more preferably 15-40%, even more preferably 20-30%, even more preferably 20-25% (based on the total weight of the pharmaceutical composition).
  • the object of the present invention is also to provide a medicine comprising the above-mentioned compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition in the treatment and/or prevention of FGFR inhibitor-related diseases use in .
  • the object of the present invention is also to provide a kind of compound that comprises above-mentioned compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition in treating and/or preventing FGFR1-4 kinase inhibitor related disease use in medicines.
  • the object of the present invention is also to provide a kind of compound that comprises above-mentioned compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition in the treatment and/or prevention of related diseases such as cancer and bone dysplasia. use in medicines.
  • the present invention also relates to a method for treating and/or preventing related diseases such as cancer and achondroplasia.
  • the object of the present invention is also to provide a method for treating and/or preventing related diseases such as cancer and chondrodysplasia comprising the above-mentioned compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof. use.
  • the cancer-related diseases are selected from solid tumors, colorectal cancer, bladder cancer, gastric cancer, thyroid cancer, esophagus cancer, head and neck cancer, brain cancer, glioma, glioblastoma, liver cell Cancer, lung cancer, melanoma, myeloma, pancreatic cancer, renal cell carcinoma, cervical cancer, urothelial cancer, prostate cancer, ovarian cancer, breast cancer, leukemia or lymphoma.
  • each compound of general formula described in the present invention, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition After structural optimization, adding non-hydrogen substituents at specific positions of the mother nucleus can greatly improve the enzymatic activity of FGFR2 V564F and the inhibitory activity of drug-resistant mutations such as cells, and solve the problem of no cure for drug-resistant V564F currently on the market.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms atom, more preferably an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 4 -Heptyl, 1-propylbutyl, 2-methylhexyl
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, n-heptyl, 4-heptyl, 1-propylbutyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 2-Methylbutyl pentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl,
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, said substituents being preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl radical, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxygen, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate, preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl in the present invention , deuterated alkyl, alkoxy substituted alkyl and hydroxy substituted alkyl.
  • alkylene refers to a divalent alkyl group formed by further substitution of one hydrogen atom of the alkyl group, for example: "methylene” refers to -CH 2 -, "ethylene” refers to -(CH 2 ) 2 - , “propylene” refers to -(CH 2 ) 3 -, “butylene” refers to -(CH 2 ) 4 -, etc.
  • the point of attachment of the alkylene chain to the rest of the molecule and to the group can be through one carbon or any two carbons within the chain.
  • Alkylene groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, substituents may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups independently selected from Alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclo Alkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate, preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkane in the present invention radical, deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl, and hydroxy-substituted alkyl.
  • alkenyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, for example vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3- -butenyl etc.
  • Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • alkenylene refers to a divalent alkenyl group in which one hydrogen atom of the alkenyl group is further substituted, such as vinylene, propenylene, butenylene, etc.
  • Alkenylene may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio , alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, hetero Cycloalkylthio.
  • alkynyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, eg ethynyl, propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl and the like.
  • Alkynyl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • alkynylene refers to a divalent alkynyl group in which one hydrogen atom of an alkynyl group is further substituted, such as ethynylene, propynylene, butynylene, etc.
  • Alkynylene may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio , alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, hetero Cycloalkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, the cycloalkyl ring containing 3 to 20 carbon atoms, preferably containing 3 to 12 carbon atoms, more preferably containing 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene group, cyclooctyl group, etc.; polycyclic cycloalkyl group includes spiro ring, fused ring and bridged ring cycloalkyl group, preferably cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclohexyl group, cyclopentyl group and cycloheptyl group.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group of 5 to 20 membered monocyclic rings sharing one carbon atom (called a spiro atom), which may contain one or more double bonds, but none of the rings has complete conjugation The ⁇ -electron system. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of spiro atoms shared between the rings, the spirocycloalkyl group can be divided into single spirocycloalkyl, double spirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl, preferably single spirocycloalkyl and double spirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • spirocycloalkyls in which a single spirocycloalkyl shares a spiro atom with a heterocycloalkyl, non-limiting examples include:
  • fused cycloalkyl refers to a 5 to 20 membered all-carbon polycyclic group in which each ring of the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyl groups, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicycloalkyl groups.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5 to 20 membered, all-carbon polycyclic group having any two rings sharing two carbon atoms not directly attached, which may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete Conjugated ⁇ -electron systems. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring where the ring bonded to the parent structure is a cycloalkyl, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene base, benzocycloheptyl, etc.
  • Cycloalkyl groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • cycloalkylene refers to a divalent cycloalkyl group formed by further substitution of one hydrogen atom of the cycloalkyl group, wherein the cycloalkylene group is optionally substituted or unsubstituted, and the definition of cycloalkyl group is as above.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen, C(O) or a heteroatom of S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), excluding ring portions of -OO-, -OS- or -SS-, the remaining ring atoms being carbon.
  • Step 3-8 membered heterocyclic group preferably contains 1-3 nitrogen atoms, optionally, substituted by 1-2 oxygen atoms, sulfur atoms, oxo groups, including nitrogen-containing monocyclic heterocyclic groups, nitrogen-containing spiroheterocyclic groups Cyclic group or nitrogen-containing condensed heterocyclic group.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl groups include oxetanyl, azetidinyl, thietanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl Base, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, azeptyl, 1,4-diazepanyl, pyranyl or tetrahydrothiopyranyl dioxide, etc.; preferably oxetanyl, azetidinyl, thietanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro Pyranyl, tetrahydrothiophenyl, tetra
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro rings, fused rings and bridged ring heterocyclic groups; the spiro rings, condensed rings and bridged ring heterocyclic groups involved are optionally connected to other groups through single bonds, or through rings Any two or more atoms on the ring are further linked with other cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between 5 to 20-membered monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O ) m (wherein m is an integer from 0 to 2), the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated pi-electron system. Preferably it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spiroheterocyclyl can be divided into single spiroheterocyclyl, double spiroheterocyclyl or polyspiroheterocyclyl, preferably single spiroheterocyclyl and double spiroheterocyclyl. More preferably, it is a 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered, 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospiroheterocyclic group.
  • spiroheterocyclyls include:
  • fused heterocyclyl refers to a 5 to 20 membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more double bond, but none of the rings has a fully conjugated ⁇ -electron system, where one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the remaining ring
  • the atom is carbon.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic groups.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclyl refers to a 5 to 14 membered polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms not directly attached, which may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete shared bond.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged heterocyclyl groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl, or cycloalkyl ring where the ring bonded to the parent structure is a heterocyclyl, non-limiting examples of which include:
  • Heterocyclic groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alk Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, oxo, carboxyl or carboxylate.
  • heterocyclylalkylene refers to a heterocyclyl group linked to an alkylene group to form a “heterocyclyl-alkylene-", wherein the heterocyclyl or alkyl group can be optionally substituted or unsubstituted, Heterocyclyl and alkylene are as defined above.
  • heterocyclic group refers to a divalent heterocyclic group formed by further substituting a hydrogen atom of a cycloalkyl group, wherein the heterocyclic group can be optionally substituted or unsubstituted, and the definition of heterocyclic group is as above .
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) group, preferably 6 to 12 membered, having a conjugated ⁇ -electron system, such as benzene base and naphthyl. Phenyl is more preferred.
  • the aryl ring can be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, including benzo 5-10 membered heteroaryl, benzo 3-8 membered cycloalkyl and benzo 3-8 membered Heteroalkyl, preferably benzo 5-6 membered heteroaryl, benzo 3-6 membered cycloalkyl and benzo 3-6 membered heteroalkyl, wherein the heterocyclic group contains 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms, A heterocyclic group with a sulfur atom; or a three-membered nitrogen-containing condensed ring containing a benzene ring.
  • ring attached to the parent structure is an aryl ring, non-limiting examples of which include:
  • Aryl groups may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • arylene refers to a divalent aryl group in which one hydrogen atom of a cycloalkyl group is further substituted, wherein the arylene group is optionally substituted or unsubstituted, and the definition of aryl is as described above.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system comprising 1 to 4 heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, wherein the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 12 members, more preferably 5 to 8 members, further preferably 5 or 6 members, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, Triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably pyridyl, oxadiazolyl, triazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, Thiazolyl, pyrimidinyl or thiazolyl; more preferably tetrazolyl, pyridyl, oxadiazoly
  • Heteroaryl groups may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituents are preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • heteroarylene refers to a divalent heteroaryl group in which one hydrogen atom of a cycloalkyl group is further substituted, wherein the heteroarylene group is optionally substituted or unsubstituted, and the definition of heteroaryl group is as described above.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl is as defined above.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, alkoxy can is optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkane Amino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkane Thio group, carboxyl
  • Haloalkyl means an alkyl group substituted with one or more halogens, wherein alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy means an alkoxy group substituted with one or more halogens, wherein alkoxy group is as defined above.
  • Hydroalkyl means an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.
  • alkenylcarbonyl refers to -C(O)-(alkenyl), wherein alkenyl is as defined above.
  • alkenylcarbonyl include: vinylcarbonyl, propenylcarbonyl, butenylcarbonyl.
  • Alkenylcarbonyl may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkoxy Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • Aminocarbonyl refers to NH2 -C(O)-.
  • Alkylaminocarbonyl means that one or both of the two hydrogens on an aminocarbonyl group (NH 2 -C(O)-) is replaced by an alkyl group, wherein the definition of alkyl group is as above.
  • Alkylamino means that one or both of the two hydrogens on the amino group are replaced by an alkyl group, wherein the definition of alkyl group is as above.
  • Alkylcarbonyl or "acyl” means (alkyl)-C(O)-, wherein alkyl is as defined above.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Halogen means fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • Amino refers to -NH2 .
  • Cyano refers to -CN.
  • Niro refers to -NO2 .
  • Carbonyl refers to -C(O)-.
  • Carboxy refers to -C(O)OH.
  • THF tetrahydrofuran
  • Ethyl acetate means ethyl acetate.
  • MeOH means methanol
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • TAA triethylamine
  • MeCN refers to acetonitrile
  • DMA refers to N,N-dimethylacetamide.
  • Et2O means diethyl ether
  • DCM dichloromethane
  • DMAP refers to 4-dimethylaminopyridine.
  • DCC dicyclohexylcarbodiimide
  • DCE 1,2 dichloroethane
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • NBS N-bromosuccinimide
  • NIS N-iodosuccinimide
  • Cbz-Cl refers to benzyl chloroformate
  • Pd 2 (dba) 3 refers to tris(dibenzylideneacetone)dipalladium.
  • Dppf refers to 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene.
  • HATU refers to 2-(7-benzotriazole oxide)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.
  • KHMDS refers to potassium hexamethyldisilazide
  • LiHMDS refers to lithium bistrimethylsilylamide.
  • MeLi means methyllithium
  • n-BuLi refers to n-butyllithium
  • NaBH(OAc)3 refers to sodium triacetoxyborohydride.
  • X is selected from A, B, or C
  • X is selected from A, B, and C
  • X is A, B, or C
  • X is A, B, and C
  • the hydrogen atoms described in the present invention can be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds involved in the present invention can also be replaced by a deuterium atom.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance can but need not occur, and that the description includes instances where the event or circumstance occurs or does not occur.
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes cases where the heterocycle group is substituted with an alkyl group and cases where the heterocycle group is not substituted with an alkyl group .
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms are independently substituted by the corresponding number of substituents. It is self-evident that substituents are only in their possible chemical positions and that a person skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible chemical positions without undue effort. replace. For example, an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when bonded to a carbon atom with an unsaturated (eg, ethylenic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, and other components such as a physiologically/pharmaceutically acceptable carrier and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and thus exert biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt of the compound of the present invention, which is safe and effective when used in mammals, and has proper biological activity.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass chromatography (LC-MS). NMR chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts per million (ppm).
  • the determination of NMR is to use Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the determination solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard is four Methylsilane (TMS).
  • Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer was used for the determination of liquid chromatography-mass chromatography LC-M.
  • the determination of HPLC uses Agilent 1200DAD high pressure liquid chromatography (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column) and Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C 18 150 ⁇ 4.6mm chromatographic column).
  • Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates are used for thin-layer chromatography silica gel plates.
  • the specifications used for TLC are 0.15mm-0.20mm, and the specifications used for thin-layer chromatography separation and purification products are 0.4mm-0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and commercially available, or can be synthesized using or following methods known in the art.
  • the first step the preparation of 2-amino-4-chloronicotinaldehyde
  • tert-butyl 4-chloropyridine-2-carboxylate (30g, 131.19mmol) and N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine (38.11g, 327.98mmol) were dissolved in In THF (600 mL), a solution of n-butyllithium in n-hexane (2.5 M, 131.19 mL) was added dropwise at -78°C, and the reaction was stirred for 2 hours after the addition was complete. Then DMF (28.77g, 393.57mmol, 30.47mL) was added dropwise, and the reaction was continued for 1 hour.
  • the second step the preparation of 2-amino-5-bromo-4-chloronicotinaldehyde
  • the third step the preparation of 7-bromo-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-amine
  • the first step the preparation of 4-iodo-2,6-dimethoxypyridine
  • the second step the preparation of 2,6-dimethoxy-4-((trimethylsilyl)ethynyl)pyridine
  • 4-iodo-2,6-dimethoxypyridine 450mg, 1.7mmol
  • ethynyltrimethylsilane 250mg, 2.55mmol
  • [1,1'-bis(diphenyl Phosphino)ferrocene]palladium dichloride 124mg, 0.17mmol
  • triethylamine 343mg, 3.4mmol
  • cuprous iodide 64.6mg, 0.34mmol
  • the third step the preparation of 4-ethynyl-2,6-dimethoxypyridine
  • Step 4 Preparation of tert-butyl (3S)-3-(4-amino-3-iodo-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • tert-butyl-(S)-3-(4-amino-3-iodo-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylic acid Esters 120mg, 0.28mmol
  • 4-ethynyl-2,6-dimethoxypyridine 50mg, 0.31mmol
  • Palladium (20.4mg, 0.028mmol)
  • triethylamine (56.4mg, 0.56mmol)
  • cuprous iodide (10.6mg, 0.056mmol) were suspended in anhydrous tetrahydrofuran (11.22mL), and stirred at 60°C for 2 hours.
  • tert-butyl-(S)-3-(4-amino-3-((2,6-dimethoxypyridin-4-yl)ethynyl)-1H-pyrazolo[3 ,4-d]pyrimidin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate 35mg, 0.075mmol was dissolved in dioxane hydrochloride solution (4M, 1mL), and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction solution was dried and concentrated to obtain the title compound (25 mg, 91%).
  • reaction solution (10mLx3) was extracted with dichloromethane, Wash with saturated sodium chloride aqueous solution (10mLx3), collect the organic phase and dry it with anhydrous sodium sulfate. After filtration, the organic phase is concentrated under reduced pressure. The obtained product is subjected to prep-HPLC to obtain the title compound (0.7 mg, 2%).
  • DCM silica gel column chromatography
  • the second step the preparation of 1-(7-bromo-3-iodo-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-yl)pyrrolidine-2,5-dione
  • tert-butyl-(S)-3-(4-amino-7-bromo-3-iodo-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine- 1-carboxylate 560mg, 1.1mmol
  • 3,5-dimethoxyphenylacetylene (196.6mg, 1.21mmol)
  • [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloro Palladium chloride (80.6mg, 0.11mmol), triethylamine (223mg, 2.2mmol) and cuprous iodide (42mg, 0.22mmol) were suspended in dry tetrahydrofuran (10mL), heated to 40°C and stirred for 2 hours.
  • tert-butyl-(S)-3-(4-amino-7-bromo-3-((3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)-1H-pyrazolo[4 ,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate 35mg, 0.064mmol was dissolved in dioxane hydrochloride solution (4M, 2mL), and stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction solution was dried and concentrated to obtain the title compound (25 mg, 88%).
  • reaction solution was extracted with dichloromethane (15mL x 3), washed with saturated aqueous sodium chloride solution (10mL x 3), the organic phase was collected and dried over anhydrous sodium sulfate, the organic phase was concentrated under reduced pressure after filtration, and the resulting product was subjected to prep - HPLC gave the title compound (8.3 mg, 29%).
  • the first step (S)-tert-butyl 3-(4-amino-7-cyclopropyl-3-((2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)- Preparation of 1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in THF (10 mL), 2M HCl (10 mL) was added, and stirred at room temperature for 0.5 hours.
  • the mixture was adjusted to pH 7-8 with saturated bicarbonate solution, added DCM (30 mL) and stirred, filtered with celite, the filtrate was separated, the organic layer was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (411 mg, 44%).
  • the first step tert-butyl (S)-3-(4-amino-3-((2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)-7-(1-methyl Preparation of -1H-pyrazol-3-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • the third step (S)-1-(3-(4-amino-3-((2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)ethynyl)-7-(1-methyl Preparation of -1H-pyrazol-3-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)prop-2-en-1-one
  • the first step the preparation of 2-iodo-7-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophene
  • the reaction solution was quenched with water, separated between ethyl acetate (10 mL) and saturated aqueous sodium bisulfite (5 mL), the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title
  • the compound is light brown oil (105mg, 62%)
  • the second step the preparation of ((7-methoxy-5-methylbenzo[b]thiophen-2-yl)ethynyl)trimethylsilane
  • the first step the preparation of (S)-7-chloro-3-iodo-1-(pyrrolidin-3-yl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-4-amine
  • the first step the preparation of 4-bromo-N-cyclopropyl-5-fluoro-2-nitroaniline
  • the second step the preparation of 4-bromo-N1-cyclopropyl-5-fluorobenzene-1,2-diamine
  • the third step the preparation of 5-bromo-1-cyclopropyl-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazole
  • Step 4 Preparation of 1-cyclopropyl-6-fluoro-5-((trimethylsilyl)ethynyl)-1H-benzo[d]imidazole
  • 5-bromo-1-cyclopropyl-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazole (12.4g, 48.61mmol), trimethylethynyl silicon (7.16g, 72.92mmol), Pd(dppf)Cl 2 (3.55g, 4.86mmol), CuI (1.85g, 9.72mmol) and TEA (9.84g, 97.22mmol) were suspended in THF (200mL), heated to 60°C and stirred for 2 hours.
  • reaction solution was filtered after cooling, extracted with ethyl acetate (150mL x 3), washed with saturated aqueous sodium chloride solution (100mL x 3), the organic phase was collected, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was washed with silica gel Separation and purification by column chromatography gave the title compound (9 g, 68%).
  • tert-butyl-(S)-3-(4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (2.5g, 4.92mmol), 1-cyclopropyl-5-ethynyl-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazole (1.18g, 5.90mmol), Pd(dppf)Cl 2 (360mg, 0.49mmol ), CuI (187mg, 0.98mmol) and TEA (996mg, 9.84mmol) were suspended in DMF (30mL), heated to 60°C and stirred for 2 hours.
  • reaction solution was filtered after cooling, extracted with ethyl acetate (50mL x 3), washed with saturated aqueous sodium chloride (50mL x 3), the organic phase was collected, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was washed with silica gel Separation and purification by column chromatography gave the title compound (1.7 g, 60%).
  • the seventh step tert-butyl-(S)-3-(4-amino-7-(1-butoxyvinyl)-3-((1-cyclopropyl-6-fluoro-1H-benzo[ d] Preparation of imidazol-5-yl)ethynyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • the eighth step (S)-1-(3-(7-acetyl-4-amino-3-((1-cyclopropyl-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-5-yl) Preparation of ethynyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)prop-2-en-1-one
  • tert-butyl-(S)-3-(4-amino-7-(1-butoxyvinyl)-3-((1-cyclopropyl-6-fluoro-1H-benzene [d]imidazol-5-yl)ethynyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate 500mg, 0.83mmol was dissolved in dihydrochloride Oxycycline solution (4M, 20 mL), stirred at room temperature for 1 hour.
  • the first step the preparation of 6-fluoro-5-iodo-1-methyl-benzo[d]imidazole
  • the second step the preparation of 5-ethynyl-6-fluoro-1-methyl-benzo[d]imidazole
  • 6-fluoro-5-iodo-1-methyl-benzo[d]imidazole (3.63g, 13.15mmol), tert-butyl-ethynyl-dimethylsilane (7.38g, 52.60mmol), Pd(PPh 3 ) 2 Cl 2 (1.85g, 2.63mmol) and cuprous iodide (501mg, 2.63mmol) were added to DMF (40mL), vacuum replaced nitrogen for 3 times, triethylamine (40mL) was added, and then vacuum replaced Nitrogen once, heated to 80°C and stirred for 10 hours.
  • the first step the preparation of N-cyclopropyl-4-iodo-2-nitroaniline
  • the second step the preparation of N1-cyclopropyl-4-iodobenzene-1,2-diamine
  • N-cyclopropyl-4-iodo-2-nitroaniline (27.60 g, 90.76 mmol), iron powder (20.28 g, 363.06 mmol), ammonium chloride (19.42 g, 363.06 mmol) in EtOH (300 mL) and A suspension in water (60 mL) was warmed to 80°C and stirred for 2 hours. The reaction solution was filtered through a pad of celite, and the filter cake was thoroughly washed with ethyl acetate (100 mL).
  • the third step the preparation of 1-cyclopropyl-5-iodo-1H-benzo[d]imidazole
  • Trimethylethynylsilyl (6.74g, 68.64mmol, 9.7mL), 1-cyclopropyl-5-iodo-1H-benzo[d]imidazole (13g, 45.76mmol), CuI (1.31g, 6.86mmol) , TEA (23.15g, 228.80mmol, 31.9mL), Pd(dppf)Cl 2 (1.66g, 2.29mmol) in DMF (130mL) was heated to 60°C and stirred for 1 hour.
  • reaction solution was separated into water (400mL) and ethyl acetate (600mL), the organic layer was washed with water (200mL) and saturated sodium chloride solution (200mL) respectively, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and the residue Separation and purification by silica gel column chromatography gave the title compound (8.5 g, 73%).
  • reaction solution was poured into 200 mL of ice water, and the solid was precipitated, filtered, dissolved in DCM (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (2.73 g, 82 %).
  • the seventh step (S)-tert-butyl 3-(4-amino-7-(1-butoxyvinyl)-3-((1-cyclopropyl-1H-benzo[d]imidazole- Preparation of 5-yl)ethynyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • the eighth step (S)-1-(3-(7-acetyl-4-amino-3-((1-cyclopropyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)ethynyl)- Preparation of 1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)prop-2-en-1-one
  • reaction solution was partitioned between water (50 mL) and DCM (50 mL). The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.88 g, 66%).
  • reaction solution was quenched with saturated ammonium chloride solution (5 mL), extracted with ethyl acetate (10 mL), the organic layer was washed with saturated sodium chloride solution (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain the title compound ( 168 mg, 37%).
  • Dess-Martin oxidant (386 mg, 910 ⁇ mol) was added to (3S)-tert-butyl 3-(4-amino-7-(cyclopropyl(hydroxy)methyl)-3-((1-cyclo Propyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)ethynyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (168mg, 303 ⁇ mol ) in DCM (5 mL), stirred at room temperature for 0.5 h.
  • reaction solution was quenched with saturated sodium bicarbonate solution (5 mL), extracted with DCM (10 mL), the organic layers were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound ( 91 mg, 54%).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with DCM (10 mL), washed with water (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was separated by prep-HPLC to obtain the title compound (16 mg, 19%).
  • 6-bromopyrazolo[1,5-a]pyridine (2g, 10.15mmol), trimethylethynyl silicon (1.5g, 15.23mmol), Pd(dppf)Cl 2 (742mg, 1.02mmol), CuI (387mg, 2.03mmol) and TEA (2.05g, 20.3mmol) were suspended in THF (50mL), heated to 60°C and stirred for 2 hours.
  • reaction solution was filtered after cooling, extracted with ethyl acetate (50mL x 3), washed with saturated aqueous sodium chloride (50mL x 3), the organic phase was collected, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was washed with silica gel Separation and purification by column chromatography gave the title compound (1.89g, 87%).
  • the second step the preparation of 6-ethynylpyrazolo[1,5-a]pyridine
  • tert-butyl-(S)-3-(4-amino-5-iodo-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)pyrrolidine-1-carboxylate 500mg, 0.98mmol
  • 6-ethynylpyrazolo[1,5-a]pyridine 168mg, 1.18mmol
  • Pd(dppf)Cl 2 72mg, 0.01mmol
  • CuI 38mg, 0.02mmol
  • TEA 199mg, 1.97mmol
  • reaction solution was filtered after cooling, extracted with ethyl acetate (50mL x 3), washed with saturated aqueous sodium chloride (50mL x 3), the organic phase was collected, dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was washed with silica gel Separation and purification by column chromatography gave the title compound (450 mg, 88%).
  • the fourth step tert-butyl-(S)-3-(4-amino-7-(1-butoxyethenyl)-3-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-ylacetylene Base) -1H- Preparation of pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • tert-butyl-(S)-3-(4-amino-7-bromo-3-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-ylethynyl)-1H-pyridine Azolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (200mg, 0.38mmol), 1-(vinyloxy)butane (115mg, 1.15mmol), palladium acetate ( 9mg, 0.04mmol), N,N-diisopropylethylamine (148mg, 1.15mmol) and bis(2-diphenylphosphophenyl) ether (41mg, 0.08mmol) were suspended in n-butanol (10mL) , heated to 110°C and stirred for 2 hours.
  • the fifth step (S)-1-(3-(7-acetyl-4-amino-3-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-ylethynyl)-1H-pyrazolo Preparation of [4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)prop-2-en-1-one
  • tert-butyl-(S)-3-(4-amino-7-(1-butoxyvinyl)-3-(pyrazolo[1,5-a]pyridine-6- Ethynyl)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (100mg, 0.18mmol) was dissolved in dioxane hydrochloride solution (4M, 10mL) , stirred at room temperature for 1 hour.
  • Azolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (1.8g, 3.45mmol), potassium vinyl fluoroborate (692mg, 5.17mmol), Pd(dppf)Cl 2 ( 252mg, 0.34mmol) and potassium carbonate (952mg, 6.89mmol) were suspended in a mixed solvent of 1,4-dioxane (50mL) and water (10mL), heated to 100°C and stirred for 16 hours.
  • tert-butyl-(S)-3-(4-amino-3-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-ylethynyl)-7-vinyl-1H- Pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (373mg, 0.79mmol) and potassium osmate (12mg, 0.04mmol) dispersed in 1,4-dioxane (50 mL) and water (10 mL) in a mixed solvent, stirred at room temperature for 10 minutes, then added sodium periodate (849 mg, 3.94 mmol) and continued stirring for 2 hours.
  • the third step tert-butyl-(3S)-3-(4-amino-7-(1-hydroxypropyl)-3-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-ylethynyl) Preparation of -1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • tert-butyl-(S)-3-(4-amino-7-formyl-3-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-ylethynyl)-1H- Pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate 100mg, 0.21mmol
  • ethylmagnesium bromide 0.2mL, 0.63mmol, 3M in THF
  • tert-butyl-(3S)-3-(4-amino-7-(1-hydroxypropyl)-3-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-ylacetylene base)-1H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate (82mg, 0.16mmol) and Dessmartin oxidant (104mg, 0.26mmol) were dissolved in dichloro In methane (10 mL), the reaction was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the fifth step (S)-1-(3-(4-amino-7-propionyl-3-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-ylethynyl)-1H-pyrazolo Preparation of [4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidin-1-yl)prop-2-en-1-one
  • tert-butyl-(S)-3-(4-amino-7-propionyl-3-(pyrazolo[1,5-a]pyridin-6-ylethynyl)-1H- Pyrazolo[4,3-c]pyridin-1-yl)pyrrolidine-1-carboxylate 80mg, 0.16mmol was dissolved in dioxane hydrochloride solution (4M, 10mL), stirred at room temperature for 1 hour .
  • the first step the preparation of 2-methyl-6-((trimethylsilyl)ethynyl)-2H-indazole
  • reaction solution was separated into water (20mL) and ethyl acetate (40mL), the organic layer was washed with water (10mL) and saturated water (10mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was separated by silica gel column chromatography Purification afforded the title compound (526 mg, 97%).
  • the second step the preparation of 6-ethynyl-2-methyl-2H-indazole
  • reaction solution was poured into 50 mL of ice water, a solid was precipitated, filtered, dissolved in DCM (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (0.546 g, 70% ).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was separated in water (20mL) and DCM (20mL), the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (483mg, 85%).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with DCM (20 mL), washed with water (10 mL), and dried over anhydrous sodium sulfate. Dry, filter, concentrate, and the residue is separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (68mg, 17%).
  • the first step the preparation of 6-bromo-2-ethyl-2H-indazole
  • the second step the preparation of 2-ethyl-6-((trimethylsilyl)ethynyl)-2H-indazole
  • Trimethylethynylsilyl (833mg, 8.49mmol, 1.2mL), 6-bromo-2-ethyl-2H-indazole (0.382g, 1.70mmol), CuI (48.5mg, 255 ⁇ mol), TEA (859mg, 8.49 mmol, 1.2 mL), Pd(dppf)Cl 2 (123 mg, 170 ⁇ mol) in THF (10 mL) was heated to 60°C and stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (253 mg, 86%).
  • the third step the preparation of 2-ethyl-6-ethynyl-2H-indazole

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Abstract

本发明涉及含丙烯酮类生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及各通式所示的化合物或其立体异构体、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在制备治疗癌症及其他相关疾病药物中的应用。

Description

含丙烯酮类生物抑制剂、其制备方法和应用
本申请要求申请日为2022年1月28日的中国专利申请202210107872.2、2022年5月20日的中国专利申请202210557434.6及2022年8月31日的中国专利申请202211065464.1的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种含丙烯酮类生物抑制剂、其制备方法和应用，还涉及其药学上可接受的盐及其药物组合物在治疗癌症等相关疾病中的应用。
背景技术
FGFR(Fibroblast Growth Factor Receptor，成纤维生长因子受体)，属于酪氨酸激酶，包括FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4四种亚型。当FGFR和配体结合后，FGFR二聚体化并自磷酸化，进而激活下游信号通路：RAS-RAF-MAPK，PI3K-AKT，STAT及PLCγ。FGFR介导的信号转导在细胞增殖、迁移、分化及存活中发挥重要作用。
FGFR的多种突变引起的过度激活广泛存在于多种肿瘤中，抑制FGFR是治疗多种癌症的潜在靶点。2015年发表于Clinical Cancer Research(Clin Cancer Res；22(1)January 1,2016)的研究中针对4853个各类实体瘤的测序显示，大约有7.1％的癌症中存在FGFR畸变。FGFR1扩增畸变存在于约20％肺鳞癌和约20％乳腺癌中。FGFR2重排畸变存在于约15％胆管癌中，FGFR2点突变存在于约10％子宫内膜癌中，FGFR2b扩增存在于约10％胃癌中。FGFR3点突变存在于约20％转移性尿路上皮癌中。
FGFR抑制剂作为药物在医药行业具有良好的应用前景，有望成为胆管癌一线疗法和不限癌种的癌症靶向治疗的新选择，有望成为可以用于多种FGFR畸变的癌症患者。但是目前胆管癌标准疗法为化疗，预后差，无二线疗法；FGFR抑制剂的目前主要问题有患者在用药后约7个月之后均产生耐药，另外FGFR1靶点相关的药物具有高磷血症毒性。
目前全球已上市2款泛FGFR抑制剂。2019年4月强生Balversa(erdafitinib，JNJ-42756493)获批FGFR3或FGFR2点突变的局部转移或转移性膀胱癌患者。2020年4月Incyte的Pemazyre(pemigatinib，INCB054828)获批FGFR2基因融合或重排的经治晚期胆管癌患者。
虽然报道称FGFR抑制剂对各种癌症具有治疗作用，但尚未发现强效且高选择性的FGFR抑制剂。本发明的目的在于提供具有FGFR抑制活性且可用作抗癌剂的新颖的化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接 受盐，其结构如下：
其中：
L1选自键、亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基、亚杂芳基、-(C≡C)-、-(CRa1＝CRb1)n1-、-(CRa1Rb1)n1-、-O(CRa1Rb1)n1-、-S(CRa1Rb1)n1-、-(CRa1Rb1)n1NRc1-、-(CH2)n1C(O)NRa1-、-(CH2)n1NRa1C(O)-、-(CH2)n1S(O)m1-、-(CH2)n1NRa1S(O)m1-或-(CH2)n1S(O)m1NRa1-，所述的亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚环烷基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基，任选地可以进一步被取代；
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
R选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nNRa2C(O)CRb2＝CRc2、-O(CRa2Rb2)n2Rc2、-S(CRa2Rb2)n2Rc2、-(CRa2Rb2)n2NRc2Rd2、-(CH2)n2C(O)NRa2Rc2、-(CH2)n2NRa2C(O)Rc2、-(CH2)n2S(O)m2Rc2、-(CH2)n2NRa2S(O)m2Rc2或-(CH2)n2S(O)m2NRa2Rc2，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个Ra链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Rb选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-O(CRa2Rb2)n2Rc2、-S(CRa2Rb2)n2Rc2、-(CRa2Rb2)n2NRc2Rd2、-(CH2)n2C(O)NRa2Rc2、-(CH2)n2NRa2C(O)Rc2、-(CH2)n2S(O)m2Rc2、-(CH2)n2NRa2S(O)m2Rc2或-(CH2)n2S(O)m2NRa2Rc2，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，任意两个Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ra1、Rb1和Rc1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Ra1、Rb1和Rc1任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
或者，Ra2、Rb2、Rc2和Rd2任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
x为0、1、2、3、4或5；
y为0、1、2、3、4或5；
n1和n2为0、1、2、3、4或5；且
m1和m2为0、1或2。
在本发明的某些实施方案中，所述的化合物进一步如通式(I-1)所示：
X1为N或CR3；
X2为N或CR4；优选地，X2为CR4；
X3为N或C；
X4为N或C；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1- 6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元 环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被一个或多个R”’所取代；所述的R”’选自氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1- 6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb、y、环B和R同前所述；
更优选地，R4不为氢。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物进一步如通式(II-1)所示：
X1为N或CR3；
X2为N或CR4；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、3-12元杂环基-羰基、C1- 6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫 基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1- 6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb、y、环B和R同前所述；
优选地，条件是，当环B为 时，R4不为氢。
本发明的进一步优选实施方式中，所述R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、3-12元杂环基C1-6亚烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n2NRa2C(O)CRb2＝CRc2、-O(CRa2Rb2)n2Rc2、-S(CRa2Rb2)n2Rc2、-(CRa2Rb2)n2NRc2Rd2、-(CH2)n2C(O)NRa2Rc2、-(CH2)n2NRa2C(O)Rc2、-(CH2)n2S(O)m2Rc2、-(CH2)n2NRa2S(O)m2Rc2或-(CH2)n2S(O)m2NRa2Rc2，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被一个或多个R’所取代；
本发明的进一步优选实施方式中，所述R选自3-8元杂环基C1-6亚烷基、3-8元杂环基或-(CH2)n2NRa2C(O)CRb2＝CRc2，所述的3-8元杂环基C1-6亚烷基、3-8元杂环基，任选 地进一步被一个或多个R’所取代；
R’选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nRc、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nNRcRd、-(CH2)nRa、-(CRaRb)nRc、-(CH2)nNRaORb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNRaC(O)Rb、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRb、-(CH2)nNRaRb或-(CH2)nNRa(CH2)n2Rb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1- 6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n和n2为0、1、2、3、4或5；且
m和m2为0、1或2。
本发明的进一步优选实施方式中，化合物进一步如通式(I-2)所示：
X1为N或CR3；
X2为N或CR4；优选地，X2为CR4；
X3为N或C；
X4为N或C；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1- 6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被一个或多个R”’所取代；所述的R”’选自氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代 烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个Rb与相邻的原子形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R’选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nRc、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nNRcRd、-(CH2)nRa、-(CH2)nNRaORb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNRaC(O)Rb、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRb、-(CH2)nNRaRb或-(CH2)nNRa(CH2)n2Rb，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1- 6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任 选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
L1选自键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8亚环烷基、3-8元亚杂环基、-(C≡C)-、-(CRa1＝CRb1)n1-、-O(CRa1Rb1)n1-、-(CRa1Rb1)n1(CO)-、-(CRa1Rb1)n1NRc1-或-(CH2)n1C(O)NRa1-，所述的C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8亚环烷基和3-8元亚杂环基，任选地可以进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2- 3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra1、Rb1和Rc1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1- 6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1为0、1、2、3、4或5；
y为0、1、2、3、4或5；
p为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3、4或5；
m为0、1或2；且
t为0、1、2、3或4；
条件是，当环B为 时，R4不为氢。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(IV)所示：
其中：
X1为N或CR3；
X2为N或CR4；
R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6- 14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R’选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nRc、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nNRcRd、-(CH2)nRa、-(CH2)nNRaORb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNRaC(O)Rb、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRb、-(CH2)nNRaRb或-(CH2)nNRa(CH2)n2Rb，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1- 6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0、1、2、3、4或5；
m为0、1或2；且
t为0、1、2、3或4。
本发明的优选实施方式中，所述L1选自键、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、C2-6亚炔基、C3-12亚环烷基、3-12元亚杂环基、C6-14亚芳基、6-14元亚杂芳基、-(C≡C)-、-(CRa1＝CRb1)n1-、-(CRa1Rb1)n1-、-O(CRa1Rb1)n1-、-S(CRa1Rb1)n1-、-(CRa1Rb1)n1NRc1-、-(CH2)n1C(O)NRa1-、-(CH2)n1NRa1C(O)-、-(CH2)n1S(O)m1-、-(CH2)n1NRa1S(O)m1-或-(CH2)n1S(O)m1NRa1-，所述的C1- 6亚烷基、C2-6亚烯基、C1-6亚炔基、C3-12亚环烷基、3-12元亚杂环基、C6-14亚芳基和6-14元亚杂芳基，任选地可以进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
本发明的进一步优选实施方式中，所述L1选自键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8亚环烷基、3-8元亚杂环基、-(C≡C)-、-(CRa1＝CRb1)n1-、-O(CRa1Rb1)n1-、- (CRa1Rb1)n1NRc1-或、-(CH2)n1C(O)NRa1-，所述的C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8亚环烷基和3-8元亚杂环基，任选地可以进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1- 3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1- 3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra1、Rb1和Rc1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1- 6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1为0、1、2、3、4或5；且
m1为0、1或2。
本发明某些实施方案中，L1为键、-(C≡C)-、-CH＝CH-、-NHCO-、-CH2CH2-、 优选地，L1为-(C≡C)-。
本发明某些实施方案中，L1为键、-(C≡C)-、-CH＝CH-、-NHCO-、-CH2CH2-、 优选地，L1为-(C≡C)-。
本发明的优选实施方式中，所述环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3- 12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的进一步优选实施方式中，所述环A选自5元杂芳基、8-10元双环含氮杂环基或8-10元双环含氮杂芳基。
本发明的进一步优选实施方式中，所述环A选自8-10元双环含氮杂环基或8-10元双环含氮杂芳基。
本发明的进一步优选实施方式中，所述环A选自五并五元含氮杂环基、五并五元含氮杂芳基、五并六元含氮杂环基、五并六元含氮杂芳基、六并六元含氮杂环基或六并六元含氮杂芳基。
在本发明的进一步优选实施方式中，所述环A选自以下基团：
在本发明的进一步优选实施方式中，所述环A选自以下基团：
在本发明的某些实施方式中，所述环A选自以下基团：
本发明的优选实施方式中，所述环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的进一步优选实施方式中，所述环B选自单环芳基、5-6元单环杂芳基、C8-10双环芳基或8-10元双环杂芳基。
本发明的进一步优选实施方式中，所述环B选自苯基、吡啶基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元杂芳环基、吡啶并5-6元杂环基、吡啶并5-6元杂芳环基。
在本发明的某些实施方式中，所述环B选自以下基团：
在本发明的进一步优选实施方式中，所述环B选自以下基团：
在本发明的进一步优选实施方式中，所述环B选自以下基团：
在本发明的进一步优选实施方式中，所述环B选自以下基团：
本发明的优选实施方式中，Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、3-12元杂环基-羰基、C1- 6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的优选实施方式中，所述Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3- 12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个Ra链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被 氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的优选实施方式中，Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2- 3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、3-8元杂环基-羰基、C1- 3烷基氨基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、3-8元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1- 3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3- 8环烷基、3-8元杂环基、C1-3烷基取代的3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，Ra独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、氰基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、氨基羰基、C1-3烷基氨基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、氨基羰基、C1-3烷基氨基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基氨基和C3-6环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，Ra独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、三氟甲基、甲基氨基、环丙基氨基、氨基羰基、环丙基甲基、异丙基、 -CH2CN、-CH2OH、-COCH3、 -CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3。
在本发明的某些实施方案中，Ra独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、三氟甲基、甲基氨基、环丙基氨基和氨基羰基。
本发明的优选实施方式中，所述Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷 基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3- 12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基、-O(CRa2Rb2)n2Rc2、-S(CRa2Rb2)n2Rc2、-(CRa2Rb2)n2NRc2Rd2、-(CH2)n2C(O)NRa2Rc2、-(CH2)n2NRa2C(O)Rc2、-(CH2)n2S(O)m2Rc2、-(CH2)n2NRa2S(O)m2Rc2或-(CH2)n2S(O)m2NRa2Rc2，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个Rb链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的某些实施方案中，所述Rb独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、-O(CRa2Rb2)n2Rc2、和氨基羰基，所述的C1-3烷氧基、C1-3烷基和氨基羰基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个Rb链接形成C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的某些实施方案中，所述Rb独立地选自氢、氘、氟、氯、甲氧基、氰基、甲基、
本发明的某些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、3-8元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、 C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、3-8元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1- 3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3- 6环烷基、3-8元杂环基、C1-3烷基取代的3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的某些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、3-8元环烷基-羰基、3-8元杂环基-羰基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、醛基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、3-8元杂环基-羰基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被一个或多个R”’所取代；所述的R”’选自氘、卤素、氨基、C1-4烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-4烷基取代的3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、C1-4烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2- 4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-4烷基取代的3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的某些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、含1-3个选自N、O或S原子的4-6元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、含1-3个选自N、O或S原子的4-6元杂环基、C6-10芳基或含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，所述的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、含1-3个选自N、O或S原子的4-6元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、含1-3个选自N、O或S原子的4-6元杂环基、C6-10芳基和含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C1-3烷基取代的3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的某些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、 C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、氰基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、氨基羰基、C1-3烷基氨基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1- 3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、氨基羰基、C1-3烷基氨基、C1-3卤代烷基、C1- 3烷基氨基和C3-6环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2- 3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的某些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、三氟甲基、甲基氨基、环丙基氨基、氨基羰基、环丙基甲基、异丙基、 -CH2CN、-CH2OH、-COCH3、 -CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、
本发明的某些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、三氟甲基、甲基氨基、环丙基氨基、氨基羰基、环丙基甲基、异丙基、 -CH2CN、-CH2OH、-COCH3、 -CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2OCH2CH3。
本发明的某些实施方案中，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基、环丙基、三氟甲基、甲基氨基、环丙基氨基和氨基羰基。
本发明的某些实施方案中，所述R1独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C1-3烷氧基、C1-3烷基、和氨基羰基，所述的C1-3烷氧基、C1-3烷基和氨基羰基，任选地进一 步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
本发明的某些实施方案中，R1独立地选自氢、氘、氟、氯、甲氧基、氰基、甲基、
本发明的某些实施方案中，R1独立地选自氢、氘、氟、氯、甲氧基、氰基、甲基、
在本发明的某些实施方案中，所述的R为氢、氘、卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、3-12元杂环基C1-6亚烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)nNRa2C(O)CRb2＝CRc2、-O(CRa2Rb2)n2Rc2、-S(CRa2Rb2)n2Rc2、-(CRa2Rb2)n2NRc2Rd2、-(CH2)n2C(O)NRa2Rc2、-(CH2)n2NRa2C(O)Rc2、-(CH2)n2S(O)m2Rc2、-(CH2)n2NRa2S(O)m2Rc2或-(CH2)n2S(O)m2NRa2Rc2，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12杂环基、C6- 14芳基和5-14元杂芳基，任选地可以进一步被一个或多个R’取代；R’同前所述。
在本发明的某些实施方案中，所述的R为优选地，所述的R为其中，R7、R’和t同前所述。
在本发明的某些实施方案中，R’选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nRc、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nNRcRd、-C(O)C≡C(CH2)nRc、-(CH2)nRa、-(CH2)nNRaORb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNRaC(O)Rb、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRb、-(CH2)nNRaRb或-(CH2)nNRa(CH2)n2Rb，所述的C1- 6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1- 6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷 基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2- 3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1- 3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0、1、2、3、4或5；
m为0、1或2；且
t为0、1、2、3或4。
在本发明的某些实施方案中，R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1- 3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1- 3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2- 4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1- 3烷基、C2-4烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1- 3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明的某些实施方案中，所述的R为其中R”为-CRa＝CRb(CH2)nRc、-C≡C(CH2)nRc或-CRa＝CRb(CH2)nNRcRd，其中n、Rb、Rc和Rd同前所述。进一步优选地，R”选自 t优选为0或1。
在本发明的某些实施方案中，所述的R为
在本发明的某些实施方案中，所述的R为
在本发明某些实施方式中，所述化合物进一步如通式(II-3)所示：
其中，
环C为苯基或6元杂芳基；
环D为五元杂芳基；
R4选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1- 6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6- 14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个所取代；优选地，R4选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基、3-6元环烷基-羰基、3-6元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、醛基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基、3-6元环烷基-羰基、3-6元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、 C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基中的一个或多个所取代；更优选地，R4选自醛基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、卤素、含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基或C1-3烷基取代的含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，任选地，所述的醛基进一步被C1-6烷基和C3-6环烷基中的一个或多个取代；更进一步优选地，R4选自甲基、乙基、环丙基、氯、甲基羰基、异丙基羰基、环丁基羰基、乙基羰基、环丙基羰基、叔丁基羰基、
R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1- 6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基，所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R7独立地选自氢、-CH2OCH3、-CHF2；
Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基或C3-12环烷基；
p为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述化合物进一步如通式(VII-1)、(VII-2)、(VII-3)、(VII-4)、(VII-5)、(VII-6)或(VII-7)所示：
其中，
R4选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1- 6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6- 14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个所取代；优选地，R4选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、 C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基、3-6元环烷基-羰基、3-6元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、醛基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基、3-6元环烷基-羰基、3-6元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基中的一个或多个所取代；更优选地，R4选自醛基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、卤素、含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基或C1-3烷基取代的含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，任选地，所述的醛基进一步被C1-6烷基和C3-6环烷基中的一个或多个取代；更进一步优选地，R4选自C1-3烷基羰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、卤素、含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基或C1-3烷基取代的含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基；再更进一步优选地，R4选自甲基、乙基、环丙基、氯、甲基羰基、异丙基羰基、环丁基羰基、乙基羰基、环丙基羰基、叔丁基羰基、 或者再更更进一步优选地，R4选自甲基、乙基、环丙基、氯、甲基羰基、
R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1- 6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基，所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷 硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R7独立地选自氢、-CH2OCH3、-CHF2；
Rj选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基或C3-12环烷基；优选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基或C3-6环烷基；进一步优选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C3-6环烷基；更进一步优选自氢、氯、甲基、乙基、氘代甲基或环丙基；再更进一步优选自甲基、乙基、氘代甲基或环丙基；
Rm选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基氨基；优选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基或C1-3烷基氨基；进一步优选自氢、氘、卤素；更进一步优选为氟；
Rn选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基氨基；优选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基或C1- 3烷基氨基；进一步优选自氢、氘、卤素；更进一步优选为氟；
Rk选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基或C3-12环烷基；优选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基或C3-6环烷基；进一步优选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C3-6环烷基；更进一步优选为氢、甲基、乙基、环丙基；再更进一步优选为环丙基；
Rl选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基或C3-12环烷基；优选为氢；
p为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，R4选自乙酰基或丙酰基。
在本发明的某些实施方案中，R4选自乙酰基。
在本发明的某些实施方案中，R4选自丙酰基。
本发明还提供一种上述通式(II-3)所示化合物的制备方法，其为方法一或方法二：
方法一：其包括以下步骤：
步骤一：在酸性条件下，将式(II-3-1)所示化合物进行如下所示的脱保护反应；
步骤二：在有机溶剂中，碱性条件下，将步骤一中得到的式(II-3-2)所示化合物和丙烯酰氯进行缩合反应，
方法二包括以下步骤：
步骤一：在酸性条件下，将式(II-3-3)所示化合物进行如下所示的反应得到式(II-3-4)所示化合物；
步骤二：在有机溶剂中，碱性条件下，将步骤一中得到的式(II-3-4)所示化合物和丙烯酰氯进行缩合反应，
其中，GP为氨基保护基，优选为Boc；
R8为C1-6烷基，优选为正丁基。
本发明还提供如通式(II-3-1)、(II-3-2)、(II-3-3)或(II-3-4)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
其中，环C、环D、Rb、R4、y、t、R7、p、R8和GP同前所定义。
发明进一步涉及一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂；进一步地所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，在组合物中所占的重量百分比为0.1％～95％，优选0.5％～85％，更优选1％～60％，进一步优选10％～50％，更进一步优选15-40％，更进一步优选20-30％，更进一步优选20-25％(以药物组合物总重计)。另一方面，本发明的目的还在于提供一种包含上述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗和/或预防FGFR抑制剂相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明的目的还在于提供一种包含上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗和/或预防FGFR1-4激酶抑制剂相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明的目的还在于提供一种包含上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗和/或预防癌症和骨发育不良等相关疾病的药物中的用途。
本发明的还涉及一种治疗和/或预防癌症和软骨发育不良等相关疾病的方法。另一方面，本发明的目的还在于提供包含上述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在治疗和/或预防癌症和软骨发育不良等相关疾病中的用途。
在以上技术方案中，所述的癌症相关疾病选自实体肿瘤、大肠直肠癌、膀胱癌、胃癌、甲状腺癌、食道癌、头颈癌、脑癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胰脏癌、肾细胞癌、子宫颈癌、泌尿上皮癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病或淋巴瘤。
本发明所述各通式化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、或其药物组合物 经结构优化后，在母核的特定位置增加非氢取代基，能大大改善FGFR2 V564F的酶活和细胞等耐药突变抑制活性，解决目前上市药物V564F耐药无药可治的问题。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至8个碳原子的烷基，进一步优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价烷基，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。亚烷基链与分子其余部分及与基团的连接点可经由该链内的一个碳或任何两个碳。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“亚烯基”是指烯基的一个氢原子进一步被取代形成的二价烯基，例如：亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等。亚烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，例如乙炔基、丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“亚炔基”是指炔基的一个氢原子进一步被取代形成的二价炔基，例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基等。亚炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
等；
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚环烷基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价环烷基，其中，亚环烷基是任选取代的或非取代的，环烷基定义如上所述。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、C(O)或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一 步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选地，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基或四氢噻喃二氧化物基等；优选氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢噻喃二氧化物基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢吡嗪基、六氢嘧啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基；更优选哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基亚烷基”是指杂环基与亚烷基相连形成“杂环基-亚烷基-”，其中的杂环基或烷基可以是任选取代的或非取代的，杂环基和亚烷基的定义如上所述。
术语“亚杂环基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价杂环基，其中，亚杂环基可以是任选取代的或非取代的，杂环基定义如上所述。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基和苯并3-8元杂烷基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚芳基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价芳基，其中，亚芳基是任选取代的或非取代的，芳基定义如上所述。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选5至8元，进一步优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选吡啶基、噁二唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选四氮唑基、吡啶基、噁二唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚杂芳基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价杂芳基，其中，亚杂芳基是任选取代的或非取代的，杂芳基定义如上所述。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“氨基羰基”指NH2-C(O)-。
“烷基氨基羰基”指氨基羰基(NH2-C(O)-)上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义如上所述。
“烷基氨基”指氨基上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义如上所述。
“烷基羰基”或“酰基”指(烷基)-C(O)-，其中烷基的定义如上所述。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“乙酸乙酯”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“TEA”指三乙胺。
“MeCN”指乙腈。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCM”指二氯甲烷。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“DCC”指二环己基碳二亚胺。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的 取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-M的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体
第一步：2-氨基-4-氯尼古丁醛的制备
在氮气保护下，将4-氯吡啶-2-羧酸叔丁酯(30g,131.19mmol)和N,N,N',N'-四甲基乙二胺(38.11g,327.98mmol)溶于THF(600mL)中，-78℃条件下逐滴滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,131.19mL)，滴加完毕搅拌反应2小时。然后滴加DMF(28.77g,393.57mmol,30.47mL)，并继续反应1小时。反应结束，加入饱和氯化铵溶液(500mL)淬灭反应，使用乙酸乙酯(250mLx3)萃取反应液，饱和氯化钠水溶液洗涤(250mLx3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂。然后向得到的浓缩产品中加入盐酸二 氧六环溶液(4.0M,50mL)，在室温下搅拌1小时后，用氢氧化钠溶液中和反应液至碱性，使用乙酸乙酯(250mLx3)萃取反应液，饱和氯化钠水溶液洗涤(250mLx3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后经柱层析(PE:EA＝1:4)分离得到标题化合物(6.16g,30％)。
MS m/z(ESI):157.1[M+H]+.
第二步：2-氨基-5-溴-4-氯尼古丁醛的制备
在氮气保护下，将2-氨基-4-氯尼古丁醛(6.16g,39.34mmol)和N-溴代丁二酰亚胺(7.70g,43.28mmol)溶于二氯乙烷(100mL)中，加热至60℃搅拌反应2小时。反应结束，将反应液冷却后过滤，滤饼用二氯乙烷(15mLx3)和水(15mLx3)洗涤得到标题化合物(7.36g,80％)。
MS m/z(ESI):236.1[M+H]+.
第三步：7-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的制备
在氮气保护下，将2-氨基-5-溴-4-氯尼古丁醛(7.36g,31.26mmol)和85％水合肼(3.68g,62.52mmol)溶于二甲基亚砜(40mL)中，130℃搅拌反应4小时。反应结束，用乙酸乙酯(150mLx3)萃取反应液，饱和氯化钠水溶液洗涤(150mLx3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩得到标题化合物(4.18g,63％)。
MS m/z(ESI):213.1,215.1[M+H]+.
第四步：1-(7-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2,5-二酮的制备
在室温条件下，将7-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(1.5g,7.04mmol)和丁二酸酐(2.11g,21.12mmol)混合后，逐渐升温至160℃后反应30分钟。反应结束，冷却反应液后，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取反应液，饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经柱层析分离(DCM:MeOH＝95:5)得到标题化合物(1.5g,72％)。
MS m/z(ESI):295.0[M+H]+.
第五步：1-(7-溴-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2,5-二酮的制备
在氮气保护下，将1-(7-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2,5-二酮(1.5g,5.08mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(1.37g,6.10mmol)溶于DMF(20mL)中，60℃搅拌反应2小时。反应结束，冷却后过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析(DCM:MeOH＝95:5)得到标题化合物(1.5g,70％)。
MS m/z(ESI):421.1[M+H]+.
第六步：叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-溴-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在氮气保护下，将1-(7-溴-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2,5-二酮(1.5g,3.56mmol),叔丁基-(R)-3-(甲苯磺酰氧代)吡咯烷-1-羧酸酯(1.46g,4.28mmol)和碳酸铯(2.32g,7.13mmol)悬浮于DMF(50mL)中，加热至80℃搅拌反应过夜。反应结束，使用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取反应液，饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经过柱层析分离(PE:EA＝1:1)得到标题化合物(560mg,31％)。
MS m/z(ESI):508.1[M+H]+.
参考例1
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((2,6-二甲氧基吡啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步：4-碘-2,6-二甲氧基吡啶的制备
在氮气保护下，将2,6-二氟-4-碘-吡啶(1g,4.15mmol)和甲醇钠(896.35mg,16.60mmol)悬浮于甲醇(40mL)中，60℃回流搅拌反应过夜。反应结束，冷却后过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mLx3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后经柱层析(100％PE)分离得到标题化合物(450mg,41％)。
MS m/z(ESI):266.1[M+H]+.
第二步：2,6-二甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶的制备
在氮气保护下，将4-碘-2,6-二甲氧基吡啶(450mg,1.7mmol)，乙炔基三甲基硅烷(250mg,2.55mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(124mg,0.17mmol)，三乙胺(343mg,3.4mmol)和碘化亚铜(64.6mg,0.34mmol)悬浮于无水四氢呋喃(10mL)中，60℃搅拌反应2小时。反应结束，冷却后过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mLx3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后经柱层析(PE:EA＝10:1)得到标题化合物(300mg,75％)。
MS m/z(ESI):236.1[M+H]+.
第三步：4-乙炔基-2,6-二甲氧基吡啶的制备
在氮气保护下，将2,6-二甲氧基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶(300mg,1.27mmol)和碳酸钾(351.81mg,2.55mmol)悬浮于甲醇(10mL)中，室温搅拌反应2小时。反应结束，使用乙酸乙酯(10mLx3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mLx3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后经柱层析(100％PE)得到标题化合物(50mg,24％)。
MS m/z(ESI):164.1[M+H]+.
第四步：叔-丁基(3S)-3-(4-氨基-3-碘-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(5.22g,20.00mmol)、叔-丁基(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸酯(5.62g,30.00mmol)以及三苯基膦(9.44g,36.00mmol)加入到干燥反应瓶中，反应瓶用干燥氮气保护，加入无水四氢呋喃(50mL)，反应液用冰水浴冷却至0℃，搅拌条件下滴加DIAD(8.09g,40.00mmol)，滴加完毕，反应液转移至室温下搅拌反应1小时，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(3.78g,44％)。
MS m/z(ESI):431.1[M+H]+.
第五步：叔丁基-(S)-3-(4-氨基-3-((2,6-二甲氧基吡啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(S)-3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(120mg,0.28mmol)，4-乙炔基-2,6-二甲氧基吡啶(50mg,0.31mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(20.4mg,0.028mmol)，三乙胺(56.4mg,0.56mmol)和碘化亚铜(10.6mg,0.056mmol)悬浮于无水四氢呋喃(11.22mL)中，60℃搅拌反应2小时。反应结束，冷却后过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(30mLx3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mLx3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后经柱层析(DCM:MeOH＝95:5)得到标题化合物(35mg,27％)。
MS m/z(ESI):466.1[M+H]+.
第六步：(S)-3-((2,6-二甲氧基吡啶-4-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(S)-3-(4-氨基-3-((2,6-二甲氧基吡啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(35mg,0.075mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(4M,1mL)中，室温搅拌反应1小时。反应结束，干燥浓缩反应液得到标题化合物(25mg,91％)。
MS m/z(ESI):366.1[M+H]+.
第七步(S)-1-(3-(4-氨基-3-((2,6-二甲氧基吡啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
在氮气保护下，将(S)-3-((2,6-二甲氧基吡啶-4-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(25mg,68.49μmol)，丙烯酸(7.4mg,103μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(38.8mg,103μmol)和三乙胺(13.83mg,136.98μmol)溶于DMF(5mL)中，室温搅拌反应2小时。反应结束，使用二氯甲烷萃取反应液(10mLx3)， 饱和氯化钠水溶液洗涤(10mLx3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(0.7mg,2％)。
MS m/z(ESI):420.1[M+H]+.
参考例2
(S)-1-(3-(4-氨基-7-氯-3-((3,5-二氟-2,6-二甲氧基吡啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
室温下将CuI(9.58mg,50.28μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(17.65mg,25.14μmol)、TEA(76.32mg,754.25μmol,105.20μL)分别加到(S)-1-(3-(4-氨基-7-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(0.105g,251.42μmol)、4-乙炔基-3,5-二氟-2,6-二甲氧基吡啶(75.12mg,377.13μmol)的THF(2.0mL)溶液中，氮气置换三次，升温至60℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)分离纯化，再用prep-HPLC分离得标题化合物为白色固体(25mg,20％)。
MS m/z(ESI):489.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.74(m,1H),6.57-6.36(m,3H),6.27(s,1H),6.07-5.91(m,1H),5.78-5.68(m,1H),4.15-3.93(m,9H),3.89-3.76(m,1H),2.87-2.43(m,2H).
参考例3
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将Pd(PPh3)2Cl2(68.98mg,98.40μmol)和CuI(28.11mg,147.59μmol)分别加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.5g,983.96μmol)、3-乙炔基-2,4-二氟-1,5-二甲氧基苯(234.29mg,1.18mmol)、三乙胺(298.70mg,2.95mmol)的THF(10mL)溶液中，氮气置换三次，升温至60℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物在水(10mL)和DCM(10mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝100:1～10:1)，得标题化合物为淡黄色胶状物(0.538g,95％)。
MS m/z(ESI):578.1[M+H]+.
第二步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制
室温和氮气保护下，将二甲基锌(7.2mL,1M甲苯溶液)滴加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.5g,2.59mmol)、Pd(dppf)Cl2(190mg,2.60μmol)的1,4-二氧六环(15mL)溶液中，有气体生成。反应液用氮气置换三次，然后升温至100℃搅拌1小时。反应液冷却后用MeOH(5mL)淬灭，加乙酸乙酯(100mL)稀释，再在搅拌下加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，有固体生成。垫硅藻土过滤，滤液分液，有机层用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)分离得标题化合物为淡棕色油状物(585mg,44％)。
MS m/z(ESI):514.2[M+H]+.
第三步：(S)-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-7-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的制备
室温下将TFA(3mL)加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.524g,1.02mmol)的DCM(12mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，残余物再用DCM(10mL)稀释，减压浓缩，得到标题化合物(1.02mmol,100％)为棕色油状物。
MS m/z(ESI):414.2[M+H]+.
第四步：(S)-1-(3-(4-氨基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
冰浴下，将丙烯酰氯(92.32mg,1.02mmol,82.43μL)的THF(0.5mL)溶液滴加到(S)-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-7-甲基-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(1.02mmol)、NaHCO3饱和水溶液(4.76g)和THF(10mL)的溶液中，室温搅拌10分钟。反应液减压浓缩，残余物用DCM(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，再用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)分离纯化，再用prep-HPLC(0.5％氨水)分离，得标题化合物(249mg,52％)。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60-7.53(m,1H),6.75-6.66(m,1H),6.58-6.47(m,1H),6.45-6.39(m,1H),5.93-5.74(m,2H),5.75-5.67(m,1H),5.58-5.44(m,1H),4.19-3.97(m,3H),3.92(s,6H),3.85-3.75(m,1H),2.90-2.62(m,1H),2.56-2.51(m,3H),2.48-2.37(m,1H).
参考例4
((S)-1-(3-(4-氨基-7-溴-3-((3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步：1-(7-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2,5-二酮的制备
在室温条件下，将7-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(1.5g,7.04mmol)和丁二酸酐(2.11g,21.12mmol)混合后，逐渐升温至160℃后反应30分钟。反应结束，冷却反应液后，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取反应液，饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥后经柱层析分离(DCM:MeOH＝95:5)得到标题化合物(1.5g,72％)。
MS m/z(ESI):295.0[M+H]+.
第二步：1-(7-溴-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2,5-二酮的制备
在氮气保护下，将1-(7-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2,5-二酮(1.5g,5.08mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(1.37g,6.10mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，60℃搅拌反应2小时。反应结束，冷却后过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩经柱层析(DCM:MeOH＝95:5)得到标题化合物(1.5g,70％)。
MS m/z(ESI):421.1[M+H]+.
第三步：叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-溴-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在氮气保护下，将1-(7-溴-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)吡咯烷-2,5-二酮(1.5g,3.56mmol),叔丁基-(R)-3-(甲苯磺酰氧代)吡咯烷-1-羧酸酯(1.46g,4.28mmol)和碳酸铯(2.32g,7.13mmol)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中，加热至80℃搅拌反应过夜。反应结束，使用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取反应液，饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥后经过柱层析分离(PE:EA＝1:1)得到标题化合物(560mg,31％)。
MS m/z(ESI):508.1[M+H]+.
第四步：叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-溴-3-((3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1- 基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-溴-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(560mg,1.1mmol)，3,5-二甲氧基苯乙炔(196.6mg,1.21mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(80.6mg,0.11mmol)，三乙胺(223mg,2.2mmol)和碘化亚铜(42mg,0.22mmol)悬浮于干燥四氢呋喃(10mL)中，加热至40℃搅拌反应2小时。反应结束，冷却后过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥后经柱层析(PE:EA＝1:1)得到标题化合物(35mg,6％)。
MS m/z(ESI):542.1[M+H]+.
第五步：(S)-7-溴-3-((3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-溴-3-((3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(35mg,0.064mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(4M,2mL)中，室温搅拌反应1小时。反应结束，干燥浓缩反应液得到标题化合物(25mg,88％)。
MS m/z(ESI):442.1[M+H]+.
第六步：(S)-1-(3-(4-氨基-7-溴-3-((3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
在氮气保护下，将(S)-7-溴-3-((3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(25mg,0.057mmol)和三乙胺(11.4mg,0.114mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，冰水浴下滴加丙烯酰氯(5.6mg,0.062mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液，升至室温搅拌反应30分钟。反应结束，使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，所得产物经prep-HPLC得到标题化合物(8.3mg,29％)。
MS m/z(ESI):496.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.91(s,1H),6.86(d,J＝1.8Hz,2H),6.63(t,J＝14.0Hz,4H),6.21-6.12(m,1H),5.74-5.63(m,1H),4.12(d,J＝6.8Hz,1H),4.06(s,1H),3.91(d,J＝6.4Hz,1H),3.79(s,6H),3.64(d,J＝7.2Hz,2H),2.44-2.30(m,2H).
参考例5
(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-((3,5-二氟-2,6-二甲氧基吡啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈
(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-((3,5-二氟-2,6-二甲氧基吡啶-4-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈的制备参照参考例2。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
参考例6
(S)-1-(3-(4-氨基-7-环丙基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-环丙基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
室温下，将环丙硼酸(203.45mg,2.37mmol)加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.685g,1.18mmol)、S-Phos(97.11mg,236.86μmol)、磷酸钾(753.21mg,3.55mmol)、Pd(OAc)2(53.06mg,236.86μmol)的甲苯(10mL)和水(1mL)的混合溶液中，氮气置换三次，然后升温至90℃搅拌1.5小时。反应液分液，有机层减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)分离纯化，得标题化合物为淡棕色胶状物(228mg,36％)。
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
第二步：(S)-7-环丙基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并 [4,3-c]吡啶-4-胺的制备
室温下将TFA(3mL)加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-环丙基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(500mg,926.66μmol)的DCM(12mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，残余物再用DCM(10mL)稀释，减压浓缩，得到标题化合物(0.927mmol,100％)为棕色油状物。
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
第三步：(S)-1-(3-(4-氨基-7-环丙基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
冰浴下，将丙烯酰氯(84.54mg,934.09μmol,75.48μL)的THF(0.5mL)溶液滴加到(S)-7-环丙基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(0.934mmol)、NaHCO3水溶液(6.10g)和THF(5mL)的溶液中，室温搅拌10分钟。反应液减压浓缩，残余物用DCM(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，有机层减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)分离纯化，再用prep-HPLC(0.5％氨水)分离，得标题化合物(136mg,29％)。
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.40(m,1H),6.65(t,J＝8.2Hz,1H),6.50-6.30(m,2H),6.13-5.95(m,1H),5.72-5.62(m,1H),4.15-4.01(m,2H),4.01-3.90(m,1H),3.85(s,6H),3.79-3.63(m,1H),2.76-2.33(m,2H),1.98-1.89(m,1H),1.04-0.94(m,2H),0.83-0.68(m,2H).
参考例7
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步：叔丁基(S)-3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1g,1.73mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(749mg,2.07mmol)、Pd(dppf)Cl2(126mg,172μmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液于氮气保护下升温至100℃搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物溶于THF(10mL)，加入2M HCl(10mL)，室温搅拌0.5小时。该混合物用饱和碳酸氢溶液调pH为7～8，加入DCM(30mL)搅拌，垫硅藻土过滤，滤液分液，有机层减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化，得标题化合物(411mg,44％)。
MS m/z(ESI):542.2[M+H]+.
第二步：(S)-1-(4-氨基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-7-基)乙烷-1-酮的制备
将TFA(2mL)加到叔丁基(S)-3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(311mg,574μmol)的DCM(4mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，得粗品标题化合物(319mg)直接用于下一步反应。第三步：(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
冰浴下，将丙烯酰氯(52mg,574μmol)的DCM(0.5mL)溶液滴加到(S)-1-(4-氨基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧基苯基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-7-基)乙烷-1-酮 粗品(319mg,574μmol)的饱和NaHCO3溶液(3.2g)和DCM(5mL)的混合溶液中，冰浴下搅拌10分钟。反应液分液，有机层减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离，得标题化合物(27.6mg,10％)。
MS m/z(ESI):496.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49-8.36(m,1H),7.17-6.80(m,2H),6.73(t,J＝8.1Hz,1H),6.55-6.33(m,2H),6.12-6.02(m,1H),5.75-5.64(m,1H),4.17-3.70(m,10H),2.78-2.36(m,5H).
参考例8
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步：叔丁基(S)-3-(4-氨基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg,173μmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13mg,17μmol)，碳酸钾(72mg,0.52mmol)和1-甲基吡唑-3-硼酸频哪醇酯(72mg,345μmol)悬浮于二氧六环(5mL)和水(1mL)混合溶液中，加热至90℃搅拌反应2小时。反应液冷却后过滤，滤液浓缩后经硅胶柱层析得到标题化合物(40mg,40％)。
MS m/z(ESI):580.2[M+H]+.
第二步：(S)-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-氨基的制备
将叔丁基(S)-3-(4-氨基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3- 基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(40mg,69umol)溶于三氟乙酸溶液(5mL)中，室温搅拌反应0.5小时。反应液干燥浓缩得到标题化合物粗品(40mg)。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
第三步：(S)-1-(3-(4-氨基-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
将(S)-3-((2,6-二氟-3,5-二甲氧苯基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-氨基(35mg,73μmol)和碳酸氢钠(61mg,0.73mmol)悬浮于二氯甲烷和水(V/V＝1:1,10mL)混合溶剂，0℃下加入丙烯酰氯(6.6mg,73μmol)，搅拌反应0.2小时。加入甲醇淬灭反应，分液，有机相饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩有机相，残余物经prep-HPLC得到标题化合物(17mg,44％)。
MS m/z(ESI):534.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),7.93-7.68(m,2H),7.19(t,J＝8.5Hz,1H),6.77-6.51(m,2H),6.50(t,J＝7.3Hz,1H),6.13(d,J＝16.9Hz,1H),5.67(td,J＝10.2,2.2Hz,1H),5.53(dd,J＝11.7,6.0Hz,1H),4.02-3.83(m,7H),3.86-3.42(m,3H),2.51(s,3H),2.44-2.05(m,2H).
实施例1
(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-((4-甲氧基苯并呋喃-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈
(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-((4-甲氧基苯并呋喃-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈的制备参照参考例1。
MS m/z(ESI):453.2[M+H]+.
实施例2
(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-((7-甲氧基-3-羰基异二氢吲哚-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈
(S)-1-(1-丙烯酰吡咯烷-3-基)-4-氨基-3-((7-甲氧基-3-羰基异二氢吲哚-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-甲腈的制备参照参考例1。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+.
实施例3
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步：2-碘-7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩的制备
-78℃下，将LDA(2M,308.55μL)滴加到7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩(100mg,561.01μmol)的THF(2mL)溶液中，保温搅拌10分钟，然后滴加碘(170.87mg,673.21μmol)的THF(1mL)溶液，自然升温至室温搅拌0.5小时。反应液用水淬灭，在乙酸乙酯(10mL)和饱和亚硫酸氢钠水溶液(5mL)中分液，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物为淡棕色油状物(105mg,62％)
MS m/z(ESI):305.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(s,1H),7.13(s,1H),6.56(s,1H),3.95(s,3H),2.45(s,3H).
第二步：((7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙炔基)三甲基硅烷的制备
将三甲基乙炔基硅(12.92mg,0.132mmol)加到2-碘-7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩(20mg,0.066mmol)、CuI(1.25mg,6.58μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.30mg,3.29μmol)的TEA(28μL)和THF(0.5mL)的混合溶液中，氮气保护下于室温搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化，得标题化合物为棕色固体(18mg,100％)。
MS m/z(ESI):275.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),7.14(s,1H),6.61(s,1H),3.95(s,3H),2.44(s,3H),0.27(s,9H).
第三步：2-乙炔基-7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩的制备
室温下将K2CO3(104mg,753.62μmol)加到((7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙炔基)三甲基硅烷(72mg,262.34μmol)的MeOH(2mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物在MTBE(10mL)和水(10mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物为无色油状物(53mg,100％)。
MS m/z(ESI):203.1[M+H]+.
第四步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-3-((7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
室温下，将TEA(56.03mg,553.71μmol,77.23μL)、Pd(PPh3)2Cl2(19.41mg,27.69μmol)、CuI(10.55mg,55.37μmol)分别加到2-乙炔基-7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩(56mg,276.86μmol)、(S)-叔-丁基3-(4-氨基-3-碘-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(142.94mg,332.23μmol)的THF(1mL)溶液中，氮气保护下，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH＝100:1～10:1)得标题化合物为淡棕色油状物(139mg,100％)。
MS m/z(ESI):505.2[M+H]+.
第五步：(S)-3-((7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的制备
室温下，将TFA(1mL)加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-3-((7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(140mg,277.45μmol)的DCM(3mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩。残余物用DCM(10mL)溶解，搅拌下加入饱和碳酸氢钠水溶液(2mL)，有棕色固体生成，过滤，滤饼减压干燥，得标题化合物为棕色固体(35mg,31％)。
MS m/z(ESI):405.2[M+H]+.
第六步：(S)-1-(3-(4-氨基-3-((7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
室温下，将丙烯酰氯(7.83mg,86.53μmol,6.99μL)的DCM(0.1mL)溶液滴加到(S)-3-((7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(35mg,86.53μmol,TFA盐)的DMF(0.5mL)溶液中，室温搅拌10分钟。反应液过滤，滤液用prep-HPLC分离，得标题化合物为白色固体(5.1mg,13％)。
MS m/z(ESI):459.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(s,1H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H),7.32(s,1H),6.91(s,1H),6.72-6.53(m,1H),6.17(ddd,J＝16.7,7.2,2.4Hz,1H),5.76-5.63(m,1H),5.59-5.43(m,1H),4.17-3.76(m,6H),3.75-3.57(m,1H),2.44(s,3H),2.43-2.30(m,2H).
实施例4
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((7-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((7-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例1。
MS m/z(ESI):460.2[M+H]+.
实施例5
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((8-甲氧基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((8-甲氧基-6-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例1。
MS m/z(ESI):443.2[M+H]+.
实施例6
(S)-1-(3-(4-氨基-7-氯-3-((7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
第一步：(S)-7-氯-3-碘-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺的制备
室温下将HCl/dioxane(4M,1mL)加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(317.6mg,684.92μmol)的MeOH(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，得标题化合物为棕色油状物(274mg,粗品,盐酸盐)。
MS m/z(ESI):364.0[M+H]+.
第二步：(S)-1-(3-(4-氨基-7-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
室温下将丙烯酰氯(49.59mg,547.94μmol)的THF(0.5mL)溶液滴加到(S)-7-氯-3-碘-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-胺(0.274g,684.92μmol,盐酸盐)的饱和NaHCO3水溶液(3.2mL)和THF(3mL)的混合溶液中，室温搅拌5分钟。反应液在DCM(10mL)和饱和食盐水(10mL)中分液，有机层减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)分离纯化，得标题化合物为棕色固体(182mg,两步64％)。
MS m/z(ESI):418.0[M+H]+.
第三步：(S)-1-(3-(4-氨基-7-氯-3-((7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩-2-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
室温下将CuI(4.93mg,25.86μmol)、Pd(PPh3)2Cl2(9mg,12.93μmol)、TEA(39.25mg,387.90μmol,54.10μL)分别加到2-乙炔基-7-甲氧基-5-甲基苯并[b]噻吩(30mg,148.32μmol)、(S)-1-(3-(4-氨基-7-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(54mg,129.30μmol)的THF(1mL)溶液中，氮气置换三次，升温至50℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析(DCM:MeOH＝100:1～10:1)分离纯化，得标题化合物为棕色固体(5.8mg,9％)。
MS m/z(ESI):492.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77-7.69(m,1H),7.59-7.52(m,2H),6.85(s,1H),6.71(s,1H),6.62(s,1H),6.58-6.45(m,1H),6.45-6.38(m,1H),6.06-5.92(m,1H),5.78-5.69(m,1H),4.17-3.95(m,6H),3.89-3.78(m,1H),2.86-2.78(m,1H),2.69-2.63(m,3H),2.59-2.49(m,1H).
.
实施例7
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑基[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑基[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例7。
或者按照以下方法合成：
第一步：4-溴-N-环丙基-5-氟-2-硝基苯胺的制备
在氮气保护下，将1-溴-2,4-二氟-5-硝基苯(20g,84.04mmol)和碳酸钾(17.4g,126.06mmol)悬浮于DMF(50mL)中，冰水浴条件下滴加环丙胺(5.3g,92.44mmol)，逐渐升至室温并搅拌反应1小时。TLC监测反应结束，冷却后过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(150 mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(300mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物烘干得到标题化合物(20g,87％)。
第二步：4-溴-N1-环丙基-5-氟苯-1,2-二胺的制备
在氮气保护下，将4-溴-N-环丙基-5-氟-2-硝基苯胺(20g,72.71mmol)，还原铁粉(20.3g,363.54mmol)和氯化铵(19.5g,363.54mmol)悬浮于乙醇(300mL)和水(100mL)混合溶液中，升温至70℃搅拌反应2小时。反应结束，冷却后过滤反应液，减压浓缩除去大部分乙醇后使用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物烘干得到标题化合物(15g,84％)。
MS m/z(ESI):245.0[M+H]+.
第三步：5-溴-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑的制备
在氮气保护下，将4-溴-N1-环丙基-5-氟苯-1,2-二胺(15g,61.2mmol)和原甲酸三乙酯(18.1g,122.4mmol)溶解于乙醇(200mL)中，升温至80℃搅拌反应4小时。反应结束，减压浓缩除去大部分乙醇后使用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物烘干得到标题化合物(12.4g,79％)。
MS m/z(ESI):255.0[M+H]+.
第四步：1-环丙基-6-氟-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
在氮气保护下，将5-溴-1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(12.4g,48.61mmol)，三甲基乙炔基硅(7.16g,72.92mmol)，Pd(dppf)Cl2(3.55g,4.86mmol)，CuI(1.85g,9.72mmol)和TEA(9.84g,97.22mmol)悬浮于THF(200mL)中，加热至60℃搅拌反应2小时。反应结束，冷却后过滤反应液，使用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(9g,68％)。
MS m/z(ESI):273.1[M+H]+.
第五步：1-环丙基-5-乙炔基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑的制备
在氮气保护下，将1-环丙基-6-氟-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑(9g,33.04mmol)和TBAF(13g,49.56mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)中，室温搅拌反应1小时。反应结束，使用乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(100mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(6g,90.7％)。
MS m/z(ESI):201.0[M+H]+.
第六步：叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-溴-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(S)-3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯(2.5g,4.92mmol)，1-环丙基-5-乙炔基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑(1.18g,5.90mmol)，Pd(dppf)Cl2(360mg,0.49mmol)，CuI(187mg,0.98mmol)和TEA(996mg,9.84mmol)悬浮于DMF(30mL)中，加热至60℃搅拌反应2小时。反应结束，冷却后过滤反应液，使用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(1.7g,60％)。
MS m/z(ESI):580.1[M+H]+.
第七步：叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-(1-丁氧基乙烯基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-溴-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(650mg,1.12mmol)，1-(乙烯基氧代)丁烷(336mg,3.36mmol)，醋酸钯(25mg,0.11mmol)，N,N-二异丙基乙胺(434mg,3.36mmol)和双(2-二苯基磷苯基)醚(121mg,0.22mmol)悬浮于正丁醇(30mL)中，加热至110℃搅拌反应2小时。反应结束，冷却后过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(500mg,74％)。
MS m/z(ESI):600.1[M+H]+.
第八步：(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-(1-丁氧基乙烯基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(500mg,0.83mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(4M,20mL)中，室温搅拌反应1小时。干燥浓缩反应液后和碳酸氢钠(353mg,4.15mmol)悬浮于二氯甲烷(30mL)和水(60mL)的混合溶液中，冰水浴下滴加丙烯酰氯(90mg,1mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，搅拌反应10分钟。反应结束，使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(213mg,51.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝1.6Hz,1H),8.38(s,1H),8.09(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),7.68(d,J＝9.6Hz,2H),6.70-6.51(m,1H),6.16(ddd,J＝16.8,4.8,2.4Hz,1H),5.94(dp,J＝33.2,5.6Hz,1H),5.69(ddd,J＝16.4,10.4,2.4Hz,1H),4.14-3.46(m,5H),2.61(s,3H),2.45(d,J＝6.0Hz,1H),2.34(d,J＝6.4Hz,1H),1.22(s,1H),1.15-1.03(m,4H).
MS m/z(ESI):498.2[M+H]+.
实施例8
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑基[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑基[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例7。
也可按以下步骤制备：
第一步：6-氟-5-碘-1-甲基-苯并[d]咪唑的制备
将4-氟-5-碘-N2-甲基-1,2-苯二胺(4.1g,15.41mmol)溶解于无水乙醇(40mL)中，加入原甲酸三乙酯(22.84g,154.10mmol)，加热回流反应15小时，减压浓缩除去溶剂，残余物用少量乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(3.63g,85％)。
MS m/z(ESI):277.2[M+H]+.
第二步：5-乙炔基-6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑的制备
将6-氟-5-碘-1-甲基-苯并[d]咪唑(3.63g,13.15mmol)，叔丁基-乙炔基-二甲基硅烷(7.38g,52.60mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(1.85g,2.63mmol)以及碘化亚铜(501mg,2.63mmol)加入到DMF(40mL)中，抽真空置换氮气3次，加入三乙胺(40mL)，再抽真空置换氮气1次，加热至80℃搅拌反应10小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经稀氨水溶液洗涤，分液，收集有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离。所得粗品溶解于THF(10mL)中，冰水浴冷却至0℃，氮气保护下滴加1M四丁基氟化铵的THF溶液(20mL)，反应液继续搅拌反应20分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(2.18g,95％)。
MS m/z(ESI):175.2[M+H]+.
第三步：叔丁基(3S)-3-[4-氨基-7-溴-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将叔丁基(3S)-3-(4-氨基-7-溴-3-碘-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(508mg,1.00mmol)，5-乙炔基-6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑(261mg,1.50mmol)，Pd(dppf)Cl2(73mg,0.10mmol)以及碘化亚铜(38mg,0.20mmol)加入到DMF(15mL)中，体系抽真空置换氮气3次，加入DIPEA(0.75mL)，再抽真空置换氮气1次，加热至60℃反应10小时。冷却至室温，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，经稀氨水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(236mg,43％)。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+.
第四步：叔丁基(3S)-3-[4-氨基-7-(1-乙氧基乙烯基)-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将叔丁基(3S)-3-[4-氨基-7-溴-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯(600mg,1.08mmol)，三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.17g,3.25mmol)以及Pd(PPh3)2Cl2(76mg,0.11mmol)加入到二氧六环(20mL)中，微波加热至90℃反应3小时，减压浓缩除去溶剂，残余物直接经过硅胶柱层析分离得(488mg, 83％)。
MS m/z(ESI):546.3[M+H]+.
第五步：1-[(3S)-3-[7-乙酰基l-4-氨基-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮的制备
将叔丁基(3S)-3-[4-氨基-7-(1-乙氧基乙烯基)-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯(488mg,894.42μmol)溶解于少量DCM中，加入4M盐酸二氧六环(30mL)，搅拌反应30分钟，减压浓缩，残余物分散于DCM(30mL)中，冰水浴冷却下依次加入碳酸氢钠(488mg,5.81mmol)和水(30mL)，反应液于0℃搅拌至无气泡生成，缓慢滴加丙烯酰氯(81mg,894.42μmol)的DCM溶液(1mL),保持0℃反应几分钟，静置分层得有机相，水相经DCM萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离后用prep-HPLC纯化得到标题化合物(19.8mg,5％)。
MS m/z(ESI):472.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.34(s,1H),8.09(dd,J＝6.3,2.4Hz,1H),7.73(d,J＝9.8Hz,1H),6.62(ddd,J＝31.4,16.8,10.3Hz,1H),6.16(ddd,J＝17.0,5.1,2.4Hz,1H),6.02-5.86(m,1H),5.68(ddd,J＝16.8,10.3,2.4Hz,1H),4.01(ddd,J＝15.3,11.0,5.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.79-3.52(m,3H),2.61(s,3H),2.46-2.31(m,2H).
实施例9
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-2-基)-1H-吡唑基[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-2-基)-1H-吡唑基[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例8。
也可按以下步骤制备：
第一步：叔丁基(3S)-3-[4-氨基-3-[2-(6-氟-1甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]-7-噻唑-2-基-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将叔丁基(3S)-3-[4-氨基-7-溴-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯(236mg,426umol)，三丁基(噻唑-2-基)锡烷(478mg,1.28mmol)以及Pd(PPh3)2Cl2(30mg,42.57μmol)加入到甲苯(10mL)中，抽真空置换氮气3次，微波加热至120℃反应4小时。冷却至室温，反应液用乙酸乙酯稀释后加入饱和氟化钾溶液，搅拌反应30分钟，硅藻土过滤，滤液静置分层，分液取有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(107mg,45％)。
MS m/z(ESI):559.2[M+H]+.
第二步：1-[(3S)-3-[4-氨基-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]-7-噻唑-2-基-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮的制备
将叔丁基(3S)-3-[4-氨基-3-[2-(6-氟-1甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]-7-噻唑-2-基-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯(107mg,192μmol)溶解于4M盐酸二氧六环溶液(20mL)中，搅拌反应20分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于DCM(20mL)中，0℃下加入碳酸氢钠(107mg,1.27mmol)的水(20mL)溶液，再滴加丙烯酰氯(17mg,191.54μmol)的DCM溶液(1mL)，反应完毕后加少量甲醇淬灭反应，加入DCM稀释，分液，取有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得(35mg,35％)。
MS m/z(ESI):513.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),8.09(dd,J＝6.3,1.6Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(t,J＝3.1Hz,1H),7.84(dd,J＝3.3,2.0Hz,1H),7.73(d,J＝9.8Hz,1H),7.01(s,2H),6.56(ddd,J＝37.9,16.7,10.3Hz,1H),6.17-6.08(m,1H),5.80-5.62(m,2H),3.99-3.82(m,4H),3.79-3.51(m,3H),2.42-2.09(m,2H).
实施例10
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑基[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡唑基[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例8。
MS m/z(ESI):510.2[M+H]+.
实施例11
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(恶唑-2-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(恶唑-2-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例8。
MS m/z(ESI):497.2[M+H]+.
实施例12
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑基[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑基[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例8。
MS m/z(ESI):510.2[M+H]+.
实施例13
1-[(3S)-3-[4-氨基-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]-7-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮
第一步：叔丁基(3S)-3-[4-氨基-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]-7-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将叔丁基(3S)-3-[4-氨基-7-溴-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯(500mg,902μmol)，1-甲基吡唑-3-硼酸频哪醇酯(563mg,2.71mmol)，Pd(dppf)Cl2(66mg,90μmol)加入到二氧六环(18mL)中，加入碳酸钾(373mg,2.71mmol)的水(3mL)溶液，体系抽真空置换氮气3次，微波加热至90℃反应3小时。减压浓缩除去有机溶剂，残余物分散于乙酸乙酯中，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得标题化合物(205mg,41％)。
MS m/z(ESI):556.3[M+H]+.
第二步：1-[(3S)-3-[4-氨基-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]-7-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮的制备
将叔丁基(3S)-3-[4-氨基-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]-7-(1-甲基吡唑-3-基)吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯(205mg,369μmol)溶解于少量DCM中，搅拌下加入4M盐酸的二氧六环溶液(20mL)，反应30分钟，减压浓缩，残余物分散于水(20mL)中，冰水浴冷却下依次加入碳酸氢钠(205mg,2.44mmol)和DCM(20mL)，反应液于0℃搅拌几分钟，缓慢滴加丙烯酰氯(34mg,369μmol)的DCM溶液(1mL)，继续搅拌反应几分钟，静置分层，取有机相，水相经DCM萃取，合并有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离后用prep-HPLC纯化得到标题化合物(46.5mg,25％)。
MS m/z(ESI):510.2[M+H]+.
实施例14
1-[(3S)-3-[4-氨基-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]-7-噻唑-4-基-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮
第一步：叔丁基(3S)-3-[4-氨基-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-)乙炔基]-7-噻唑-4-基-吡唑 [4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将叔丁基(3S)-3-[4-氨基-7-溴-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯(1.2g,2.16mmol)，三丁基(噻唑-4-基)锡烷(2.43g,6.49mmol)以及Pd(PPh3)2Cl2(151.92mg,216.45μmol)加入到干燥DMF(30mL)中，体系抽真空置换氮气保护，微波加热至110℃反应45分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物溶解于乙酸乙酯中，加入饱和氟化钾水溶液，所得反应液室温搅拌反应30分钟，分液得有机相，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得(389mg,32％)。
MS m/z(ESI):559.2[M+H]+.
第二步：1-[(3S)-3-[4-氨基-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基]-7-噻唑-4-基-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-基]-2-丙烯-1-酮的制备
将叔丁基(3S)-3-[4-氨基-3-[2-(6-氟-1-甲基-苯并[d]咪唑-5-)乙炔基]-7-噻唑-4-基-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基]吡咯烷-1-羧酸酯(389mg,696μmol)溶解于少量DCM中，搅拌下加入4M盐酸二氧六环(20mL)，反应液搅拌30分钟，减压浓缩除去溶剂，残余物分散于水(20mL)中，冰水浴冷却下依次加入碳酸氢钠(400mg,4.76mmol)和DCM(20mL)，继续搅拌至无气泡产生，滴加丙烯酰氯(63mg,696.35μmol)的DCM溶液(1mL)，0℃下搅拌反应几分钟，反应液用DCM稀释，静置分层，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物进硅胶柱层析分离后用prep-HPLC纯化得标题化合物(81mg,23％)。
MS m/z(ESI):513.2[M+H]+.
实施例15
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(异噻唑-3-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(异噻唑-3-基)-1H- 吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):513.2[M+H]+.
实施例16
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(嘧啶-4-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例17
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(哒嗪-3-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(哒嗪-3-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
实施例18
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-甲基-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-甲基-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):444.2[M+H]+.
实施例19
(S)-1-(3-(4-氨基-7-乙基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-乙基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):458.2[M+H]+.
实施例20
(S)-1-(3-(4-氨基-7-环丙基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-环丙基-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
实施例21
(S)-1-(3-(4-氨基-7-氯-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-氯-3-((6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):464.2[M+H]+.
实施例22
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-乙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-2-基)-1H-吡唑[4,3- c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-乙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-2-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例9。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.09(dd,J＝6.4,1.5Hz,1H),8.04(d,J＝1.8Hz,1H),8.00(t,J＝3.1Hz,1H),7.84(dd,J＝3.3,2.0Hz,1H),7.79(d,J＝9.9Hz,1H),7.01(s,2H),6.56(ddd,J＝37.3,16.8,10.3Hz,1H),6.13(dd,J＝16.1,2.8Hz,1H),5.85-5.58(m,2H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),4.00-3.84(m,1H),3.81-3.64(m,2H),3.57(dt,J＝14.3,7.4Hz,1H),2.42-2.07(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H).
MS m/z(ESI):527.2[M+H]+.
实施例23
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-乙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-乙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):524.2[M+H]+.
实施例24
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-乙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-乙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例8。
MS m/z(ESI):486.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(d,J＝2.0Hz,1H),8.35(s,1H),8.03(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.73(d,J＝9.9Hz,1H),6.55(dd,16.7,10.3Hz,1H),6.09(dd,J＝16.8,5.0,1H),5.87(dp,J＝33.2,5.8Hz,1H),5.62(dd,J＝16.6,10.3,1H),4.22(q,J＝7.3Hz,2H),3.91-3.45(m,5H),3.20(s,1H),2.55(s,3H),2.38(q,J＝7.3Hz,1H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H),1.16(s,1H).
实施例25
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-(甲基-d3)-1H苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-2-基)-1H吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-(甲基-d3)-1H苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-2-基)-1H吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例9。
MS m/z(ESI):516.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(s,1H),8.10(dd,J＝6.4,1.6Hz,1H),8.05(d,J＝2.0Hz,1H),8.03-7.98(m,1H),7.85(dd,J＝3.2,2.0Hz,1H),7.74(d,J＝9.6Hz,1H),7.02(s,2H),6.57(ddd,J＝37.6,16.8,10.4Hz,1H),6.14(dt,J＝16.8,1.6Hz,1H),5.80-5.62(m,1H),4.01-3.85(m,1H),3.81-3.64(m,2H),3.58(dt,J＝14.4,7.2Hz,1H),2.44-2.08(m,3H).
实施例26
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-(甲基-d3)-1H苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑基[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氟-1-(甲基-d3)-1H苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑基[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):513.2[M+H]+.
实施例27
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((6-氟-1-(甲基-d3)-1H苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((6-氟-1-(甲基-d3)-1H苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例8。
MS m/z(ESI):475.2[M+H]+.
实施例28
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-2-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-2-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例9。
MS m/z(ESI):531.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40(s,1H),8.03-7.92(m,1H),7.92-7.70(m,2H),7.67(t,J＝15.0Hz,1H),6.61(dd,J＝16.6,10.3Hz,1H),6.55-6.37(m,1H),6.13(dd,J＝16.7,2.1Hz,1H),5.79-5.59(m,1H),5.33(t,J＝4.7Hz,1H),5.11(s,2H),4.00-3.79(m,3H),2.35(d,J＝12.8Hz,1H),2.18(d,J＝50.7Hz,2H),2.00(dd,J＝14.9,6.7Hz,2H).
实施例29
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-4-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-4-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例14。
MS m/z(ESI):531.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.95(t,J＝3.1Hz, 1H),7.79(dd,J＝3.3,2.6Hz,1H),7.62(d,J＝9.1Hz,1H),6.60-6.40(m,2H),6.07(dd,J＝16.8,2.3Hz,1H),5.69(s,1H),5.67-5.50(m,1H),3.84-3.71(m,3H),3.74-3.55(m,2H),3.55-3.40(m,2H),2.30(d,J＝25.9Hz,1H),2.23-1.95(m,2H).
实施例30
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
实施例31
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例8。
MS m/z(ESI):490.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.68(d,J＝9.2Hz,1H),6.73-6.64(m,1H),6.63-6.48(m,2H),6.16(dd,J＝16.9,2.4Hz,1H),5.94(d,J＝30.9Hz,1H),5.68(dd,J＝16.3,2.4Hz,1H),5.33(t,J＝4.6Hz,1H),4.14-3.94(m,1H),3.90-3.80(m,3H),3.73-3.55(m,1H),2.71-2.55(m,2H),2.34(d,J＝7.4Hz,1H),2.00(dd,J＝15.1,6.8Hz,3H),1.46(s,1H).
实施例32
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(恶唑-2-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(恶唑-2-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):515.2[M+H]+.
实施例33
(S)-1-(3-(4-氨基-7-环丙基-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-环丙基-3-((4,6-二氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):488.2[M+H]+.
实施例34
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-2-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-2-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例9。
MS m/z(ESI):539.2[M+H]+.
实施例35
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):536.2[M+H]+.
实施例36
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((2-环丙基-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-2-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((2-环丙基-6-氟-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-2-基)-1H-吡唑[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例9。
MS m/z(ESI):553.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(t,J＝3.2Hz,1H),7.88-7.83(m,2H),7.65(d,J＝10.0Hz,1H),7.02(s,2H),6.56(ddd,J＝38.0,16.8,10.4Hz,2H),6.14(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.77-5.64(m,1H),3.87(s,3H),3.78-3.67(m,2H),3.60-3.55(m,2H),2.26(td,J＝8.2,4.0Hz,2H),1.17-0.98(m,5H).
实施例37
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
第一步：N-环丙基-4-碘-2-硝基苯胺的制备
将2-氟-5-碘硝基苯(25g,93.63mmol)、环丙胺(10.69g,187.27mmol)的乙二醇二甲醚 (250mL)溶液升温至80℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，残余物用水(100mL)和DCM(200mL)稀释，分液，有机层用水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得标题化合物(27.6g,97％)。
MS m/z(ESI):305.1[M+H]+.
第二步：N1-环丙基-4-碘苯-1,2-二胺的制备
将N-环丙基-4-碘-2-硝基苯胺(27.60g,90.76mmol)、铁粉(20.28g,363.06mmol)、氯化铵(19.42g,363.06mmol)的EtOH(300mL)和水(60mL)的混悬物升温至80℃搅拌2小时。反应液垫硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)充分洗涤。将原始滤液浓缩后，残余物与洗涤滤液合并，用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得标题化合物(26g)，粗品直接用于下一步。
第三步：1-环丙基-5-碘-1H-苯并[d]咪唑的制备
将N1-环丙基-4-碘苯-1,2-二胺(26g)、原甲酸三乙酯(28.12g,189.71mmol,31.6mL)的乙醇(250mL)溶液升温至70℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(13g,两步收率50％)。
MS m/z(ESI):285.0[M+H]+.
第四步：1-环丙基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
三甲基乙炔基硅(6.74g,68.64mmol,9.7mL)、1-环丙基-5-碘-1H-苯并[d]咪唑(13g,45.76mmol)、CuI(1.31g,6.86mmol)、TEA(23.15g,228.80mmol,31.9mL)、Pd(dppf)Cl2(1.66g,2.29mmol)的DMF(130mL)溶液升温至60℃搅拌1小时。反应液在水(400mL)和乙酸乙酯(600mL)中分液，有机层分别用水(200mL)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(8.5g,73％)。
MS m/z(ESI):255.1[M+H]+.
第五步：1-环丙基-5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑的制备
室温下将TBAF(1M,51.8mL)加到1-环丙基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑(8.5g,33.41mmol)的THF(100mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(5.18g,85％)。
MS m/z(ESI):183.1[M+H]+.
第六步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将Pd(PPh3)4(682mg,590μmol)和CuI(169mg,886μmol)分别加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(3g,5.90mmol)、1-环丙基-5-乙炔基-1H-苯并[d]咪唑(1.29g,7.08mmol)、TEA(2.99g,29.52mmol,4.1mL)的DMF(30mL)溶液中，氮气置换三次，升温至60℃搅拌1小时。反应液倾入200mL冰水中，析出固体，过滤，固体用DCM(50mL)溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(2.73g,82％)。
MS m/z(ESI):562.1[M+H]+.
第七步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-(1-丁氧基乙烯基)-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1g,1.78mmol)、乙烯基正丁醚(534mg,5.33mmol)、Pd(OAc)2(40mg,178μmol)、DIPEA(551mg,4.27mmol,743μL)、DPEPhos(192mg,356μmol)的正丁醇(30mL)混悬液于氮气保护下升温至100℃搅拌1.5小时。反应液减压浓缩，残余物在水(30mL)和DCM(30mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(837mg,81％)。
MS m/z(ESI):582.3[M+H]+.
第八步：(S)-1-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)乙酮的制备
室温下将HCl/1,4-二氧六环(4M,8mL)加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-(1-丁氧基乙烯基)-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(837mg,1.44mmol)的乙酸乙酯(4mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，得标题化合物的盐酸盐(664mg,100％)。
MS m/z(ESI):426.2[M+H]+.
第八步：(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
冰浴下将丙烯酰氯(101mg,1.15mmol,91μL)的THF(5mL)溶液滴加到(S)-1-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)乙酮盐酸盐(664mg,1.44mmol)、饱和碳酸氢钠溶液(8.05g)和THF(15mL)的混悬物中，冰浴搅拌15分钟。反应液减压浓缩，残余物用10mL二氯甲烷和甲醇(V/V＝1:1)混合溶剂稀释，加水(5mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用prep-HPLC分离得标题化合物(44mg,6％)。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.54(m,1H),8.35(s,1H),8.05(s,1H),7.71(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),6.71-6.52(m,1H),6.21-6.10(m,1H),6.02-5.83(m,1H),5.74-5.62(m,1H),4.01-3.51(m,5H),2.61(s,3H),2.46-2.27(m,2H),1.17-1.01(m,4H).
实施例38
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
第一步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.47g,2.61mmol)、乙烯三氟硼酸钾(700mg,5.23mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(211mg,261μmol)、碳酸钾(1.08g,7.84mmol)加到1,4-二氧六环(15mL)和水(5mL)的混合物中，氮气保护下升温至100℃搅拌1.5小时。反应液在水(50mL)和DCM(50mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(0.88g,66％)。
MS m/z(ESI):510.2[M+H]+.
第二步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-甲酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
室温下，将高碘酸钠(1.92g,8.97mmol)加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(880mg,1.73mmol)、锇酸钾二水合物(41mg,112μmol)的1,4-二氧六环(40mL)和水(13mL)的混合物中，室温搅拌16小时。反应液减压浓缩，残余物在水(20mL)和DCM(20mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得标题化合物(826mg,94％)。
MS m/z(ESI):512.2[M+H]+.
第三步：(3S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-(环丙基(羟基)甲基)-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
冰浴下，将环丙基溴化镁(0.5M,6.6mL)加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-甲酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(423mg,827μmol)的THF(5mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。反应液用饱和氯化铵溶(5mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL)萃取，有机层用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得标题化合物(168mg,37％)。
MS m/z(ESI):554.2[M+H]+.
第四步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-(环丙羰基)-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
室温下将戴斯-马丁氧化剂(386mg,910μmol)加到(3S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-(环丙基(羟基)甲基)-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(168mg,303μmol)的DCM(5mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)淬灭，用DCM(10mL)萃取，有机层合并，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(91mg,54％)。
MS m/z(ESI):552.2[M+H]+.
第五步：(S)-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)(环丙基)甲酮的制备
室温下将三氟乙酸(1mL)加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-(环丙羰基)-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(91mg,165μmol)的溶液中，室温搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，得标题化合物三氟乙酸盐(93mg,100％)。
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.
第六步：(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙羰基)-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
冰浴下将丙烯酰氯(15mg,164μmol,13μL)的THF(0.1mL)溶液滴加到(S)-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)(环丙基)甲酮三氟乙酸盐(93mg,164μmol)、碳酸氢钠饱和溶液(1.23g)和THF(18mL)的混合物中，冰浴搅拌15分钟。反应液减压浓缩，残余物用DCM(10mL)稀释，加水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物用prep-HPLC分离，得标题化合物(16mg，19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝17.7Hz,1H),8.04(d,J＝7.6Hz,2H),7.65-7.50(m,2H),7.22-6.77(m,2H),6.56-6.34(m,2H),5.87-5.63(m,2H),4.17-3.66(m,4H),3.47-3.38(m,1H),2.86-2.38(m,3H),1.39-1.01(m,8H)；
MS m/z(ESI):506.2[M+H]+.
实施例39
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例38。
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59-8.56(m,1H),8.36(s,1H),8.05(s,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-6.94(m,2H),6.71-6.52(m,1H),6.21-6.10(m,1H),5.92-5.75(m,1H),5.74-5.62(m,1H),4.13-3.56(m,5H),3.10-3.01(m,2H),2.47-2.27(m,2H),1.18-1.01(m,7H).
实施例40
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-异丁基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-异丁基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例38。
MS m/z(ESI):508.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-8.06(m,3H),7.69-7.50(m,2H),6.55-6.36(m,2H),5.77-5.58(m,2H),4.21-3.74(m,4H),3.49-3.32(m,2H),2.83-2.37(m,2H),1.31-1.24(m,10H).
实施例41
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-新戊酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-新戊酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例38。
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例42
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):518.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝16.8Hz,2H),7.73(d,J＝15.2Hz,1H),7.64-7.52(m,2H),7.49(t,J＝2.5Hz,1H),7.03(s,1H),6.79(s,1H),6.54-6.30(m,3H),5.73-5.64(m,1H),5.51-5.37(m,1H),4.08-3.38(m,8H),2.75-2.20(m,2H),1.25-1.18(m,2H),1.12-1.05(m,2H).
实施例43
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例13。
MS m/z(ESI):552.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.41(s,1H),8.15(s,1H),7.93(s,1H),7.85-7.73(m,2H),6.71(s,2H),6.68-6.47(m,2H),6.14(dt,J＝16.7,1.8Hz,1H),5.68(td,J＝10.1,2.4Hz,1H),5.51(s,1H),3.95-3.77(m,4H),3.74-3.51(m,4H),2.41-2.14(m,1H),1.23(s,1H),1.18-1.03(m,4H).
实施例44
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例37。
MS m/z(ESI):514.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.35(s,1H),8.10(s,1H),7.86(s,1H),7.15(s,1H),6.69-6.43(m,2H),6.09(d,J＝17.1Hz,1H),5.87(d,J＝31.9Hz,1H),5.62(dd,J＝17.6,11.1Hz,1H),5.26(d,J＝4.6Hz,1H),4.08-3.94(m,2H),3.91-3.68(m,3H),3.60-3.40(m,3H),2.55(s,2H),2.28(d,J＝6.9Hz,1H),1.93(dd,J＝14.7,7.1Hz,2H).
实施例45
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例38。
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),8.16(s,1H),7.93(s,1H),6.71-6.52(m,1H),6.21-6.11(m,1H),5.81(s,1H),5.78-5.63(m,1H),3.91-3.73(m,2H),3.69-3.51(m,1H),3.07(q,J＝7.2Hz,2H),2.49-2.41(m,1H),2.01(t,J＝7.6Hz,1H),1.97(s,1H),1.46(s,1H),1.24(s,3H),1.20-1.07(m,2H),1.12(s,2H),1.08(s,1H),0.89-0.81(m,1H).
实施例46
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(环丙烷羰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(环丙烷羰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例38。
MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J＝2.2Hz,1H),8.42(s,1H),8.17(s,1H),7.93(d,J＝2.8Hz,1H),6.64(dd,J＝16.8,10.3Hz,1H),6.62-6.51(m,1H),6.16(dt,J＝16.8,2.8Hz,1H),5.75(s,1H),5.69(ddd,J＝13.0,10.3,2.4Hz,2H),4.22-3.95(m,1H),3.94(d,J＝4.5Hz,1H),3.63-3.43(m,3H),2.82(s,1H),2.47-2.25(m,3H),1.99(dt,J＝15.0,7.1Hz,2H),1.47(d, J＝7.7Hz,1H),1.20-0.96(m,2H),0.98-0.73(m,2H).
实施例47
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)炔基)-7-异丁基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)炔基)-7-异丁基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例38。
MS m/z(ESI):542.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝2.7Hz,1H),8.42(s,1H),8.16(s,1H),7.93(s,1H),6.64(dd,J＝16.9,10.4Hz,1H),6.15(dt,J＝16.7,2.7Hz,1H),5.68(ddd,J＝12.6,10.3,2.5Hz,2H),4.17-3.91(m,1H),3.87-3.64(m,3H),3.64-3.50(m,2H),2.45(d,J＝6.8Hz,1H),2.37-2.20(m,1H),2.07-1.88(m,1H),1.23(s,3H),1.20-0.97(m,8H).
实施例48
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例38。
MS m/z(ESI):512.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(d,J＝2.1Hz,1H),8.38(s,1H),8.11(dd,J＝6.4,2.3Hz,1H),7.69(d,J＝9.5Hz,1H),7.21(s,1H),6.71-6.53(m,2H),6.16(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.88(s,1H),5.80(s,1H),5.76(s,1H),5.69(dd,10.3,2.4Hz,1H),5.32(t,J＝4.7Hz,1H),4.08(dd,J＝11.3,6.7Hz,1H),3.90-3.73(m,1H),3.57-3.49(m,1H),3.07(q,J＝7.4Hz,2H),2.31(s,1H),2.05-1.97(m,3H),1.50-1.42(m,2H),0.89-0.81(m,2H).
实施例49
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例38。
MS m/z(ESI):524.2[M+H]+.
实施例50
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)炔基)-7-异丁基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)炔基)-7-异丁基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例38。
MS m/z(ESI):526.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.39(s,1H),8.20-8.00(m,1H),7.69(d,J＝9.5Hz,1H),6.70-6.51(m,1H),6.15(dd,J＝16.7,3.0Hz,1H),5.76-5.64(m,1H),4.11-3.95(m,1H),3.84-3.64(m,3H),3.63-3.49(m,3H),2.45(d,J＝6.1Hz,1H),2.35-2.27(m,2H),2.00(q,J＝7.5Hz,1H),1.46(s,1H),1.24(s,4H),1.17-1.02(m,4H),0.86(t,J＝6.4Hz,1H).
实施例51
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例3。
MS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.18(s,1H),8.09(dd,J＝6.4,2.0Hz,1H),7.68(s,1H),6.70-6.51(m,1H),6.36(s,2H),5.94(dp,J＝33.2,5.6Hz,1H),5.69(ddd,J＝16.4, 10.4,2.4Hz,1H),4.14-3.46(m,5H),2.45(d,J＝6.0Hz,1H),2.36(s,3H),2.34(d,J＝6.4Hz,1H),1.22(s,1H),1.15-1.03(m,4H).
实施例52
(S)-1-(3-(4-氨基-7-环丙基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-环丙基-3-((1-环丙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例6。
MS m/z(ESI):496.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37(s,1H),8.18(s,1H),8.06(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.57(s,1H),6.66(ddd,J＝34.8,16.8,10.4Hz,1H),6.38(s,2H),6.22-6.06(m,1H),5.71(ddd,J＝20.4,10.4,2.4Hz,1H),4.17(dd,J＝10.8,7.2Hz,1H),4.03-3.90(m,2H),3.87-3.79(m,2H),2.42(dd,J＝18.0,7.2Hz,1H),2.17(s,1H),1.23(s,2H),1.15-1.04(m,4H),0.98(d,J＝8.0Hz,2H),0.76(d,J＝12.4Hz,2H).
实施例53
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例4。
MS m/z(ESI):494.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45-8.37(m,1H),7.84(s,1H),7.50-7.37(m,2H),6.61-6.24(m,4H),6.10-6.01(m,1H),5.66-5.57(m,1H),4.14-3.61(m,4H),3.24-3.14(m,1H),2.80-2.25(m,8H),1.30-0.98(m,4H).
实施例54
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((6-氯-1-环丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例4。
MS m/z(ESI):528.2[M+H]+.
实施例55
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-环丙基-6-氟-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例4。
MS m/z(ESI):512.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.54(d,J＝9.6Hz,1H),6.71-6.53(m,2H),6.22-6.12(m,1H),6.02-5.86(m,1H),5.72-5.64(m,1H),4.12-3.50(m,5H),2.61(d,J＝7.6Hz,6H),2.45(d,J＝7.6Hz,1H),2.33(s,1H),1.28-1.16(m,5H).
实施例56
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例4。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(s,1H),7.14(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),6.67(s,1H),6.16(dt,J＝16.9,2.7Hz,1H),5.69(dd,J＝12.9,2.4Hz,1H),5.33(t,J＝4.7Hz,2H),3.16(s,1H),2.82(s,1H),2.43(d,J＝6.6Hz,1H),1.57(s,2H),1.46(s,3H),1.11-1.02(m,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,2H),0.90-0.82(m,3H).
实施例57
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例5。
MS m/z(ESI):482.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(d,J＝2.1Hz,1H),8.33(s,1H),7.98(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),6.72-6.56(m,1H),6.09(dt,J＝16.7,3.2Hz,1H),5.77(d,J＝16.7Hz,1H),5.72-5.52(m,1H),4.25(q,J＝7.3Hz,2H),4.10-3.90(m,1H),3.84-3.59(m,2H),3.64-3.44(m,2H),3.00(q,J＝7.3Hz,2H),2.31(t,6.9Hz,2H),1.93(q,J＝7.3Hz,1H),1.36(t,J＝7.2Hz,3H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例58
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例5。
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝2.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.61(dd,16.7,10.3Hz,1H),6.16(dt,J＝16.8,2.6Hz,1H),5.75-5.62(m,2H),4.32(q,J＝7.3Hz,2H),4.11-3.93(m,1H),3.79(d,J＝6.4Hz,1H),3.77-3.64(m,1H),3.59(t,J＝6.9Hz,1H),2.49-2.41(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.00(q,J＝7.3Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,4H),1.24(d,J＝3.1Hz,3H),0.89-0.82(m,1H).
实施例59
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔)-7-异丁基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-乙基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔)-7-异丁基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例5。
MS m/z(ESI):496.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.57(d,J＝2.7Hz,1H),8.40(s,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.61(dd,16.7,10.3Hz,1H),6.16(dt,J＝16.8,2.6Hz,1H),5.75-5.62(m,2H),4.32(q,J＝7.3Hz,2H),4.11-3.93(m,1H),3.79(d,J＝6.4Hz,1H),3.77-3.64(m,1H),3.59(t,J＝6.9Hz,1H),2.49-2.41(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.00(q,J＝7.3Hz,2H),1.43(t,J＝7.2Hz,3H),1.17(d,J＝6.7Hz,6H),0.89-0.82(m,1H).
实施例60
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-乙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-乙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例5。
MS m/z(ESI):500.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.51(d,J＝2.1Hz,1H),8.35(s,1H),8.03(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.73(d,J＝9.9Hz,1H),6.55(dd,J＝16.8,10.3Hz,1H),6.09(dd,J＝16.7,4.4,1H),5.62(dd,J＝15.3,10.3,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),3.75(dd,13.5,8.0Hz,2H),3.55(dd,J＝12.0,6.3Hz,1H),3.05-2.95(m,1H),2.37(t,J＝6.7Hz,1H),2.32-2.20(m,1H),1.93(q,J＝7.2Hz,1H),1.36(q,J＝8.3Hz,3H),1.17(d,J＝3.1Hz,4H),1.11-1.03(m,2H),0.82-0.75(m,1H).
实施例61
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((1-乙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((1-乙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例5。
MS m/z(ESI):512.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.35(d,J＝2.5Hz,1H),8.03(d,J＝6.5Hz,1H),7.73(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),6.63-6.44(m,1H),6.08(d,J＝16.8Hz,1H),5.61(t,J＝11.8Hz,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),3.70(q,J＝8.8Hz,2H),2.75(s,1H),2.36(d,J＝6.5Hz,1H),2.22(s,1H),1.92(s,3H),1.34(td,J＝7.3,2.5Hz,3H),0.99(d,J＝13.5Hz,4H),0.78(d,J＝7.3Hz,1H).
实施例62
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-乙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-乙基-6-氟-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例9。
MS m/z(ESI):527.2[M+H]+.
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.29(t,J＝2.2Hz,1H),8.41(s,1H),8.08(dd,J＝6.4,2.4Hz,1H),7.95(t,J＝1.7Hz,1H),7.84-7.75(m,2H),6.75(s,2H),6.56(ddd,J＝39.4,16.7,10.3Hz,1H),6.13(dt,J＝16.8,2.3Hz,1H),5.67(td,J＝10.3,2.4Hz,1H),5.12(dd,J＝7.0,4.0Hz,1H),4.29(q,J＝7.2Hz,2H),3.94-3.82(m,1H),3.81-3.62(m,2H),3.61-3.54(m,1H),2.37-2.06(m,2H),1.42(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例63
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例4。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
实施例64
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例5。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(dd,J＝17.0,10.4Hz,1H),6.55-6.43(m,1H),6.19-5.90(m,1H),5.77(d,J＝8.3Hz,1H),5.72-5.52(m,1H),4.01(dd,J＝11.3,6.9Hz,1H),3.81(s,3H),3.79-3.50(m,3H),3.03-2.83(m,2H),2.36-2.12(m,2H),1.93(q,J＝7.3Hz,1H),1.39(s,1H),1.07(t,J＝7.2Hz,2H).
实施例65
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例5。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.25(s,1H),7.98(s,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(s,1H),6.54(dd,16.6,10.1Hz,2H),6.14-6.04(m,1H),5.70(s,1H),5.67-5.56(m,2H),5.26(t,J＝4.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.77-3.67(m,1H),2.75(s,1H),2.36(d,J＝6.7Hz,1H),2.26-2.18(m,1H),1.39(d,J＝8.0Hz,2H),0.82-0.75(m,3H).
实施例66
(S)-1-(3-(4-氨基-7-异丁基-3-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1- 基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-异丁基-3-((1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例5。
MS m/z(ESI):482.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.50(d,J＝2.6Hz,1H),8.25(s,1H),7.98(d,J＝1.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.16(s,1H),6.54(dd,16.7,10.3Hz,1H),6.08(dt,J＝16.8,2.6Hz,1H),5.69-5.54(m,1H),4.03-3.86(m,1H),3.81(s,3H),3.71(s,1H),3.79-3.57(m,1H),3.56-3.47(m,1H),2.42-2.34(m,1H),2.27-2.17(m,1H),1.98-1.88(m,1H),1.17(d,J＝3.1Hz,2H),1.10(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例67
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例4。
MS m/z(ESI):488.2[M+H]+.
实施例68
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(环丙烷羰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((6-氯-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(环丙烷羰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例5。
MS m/z(ESI):514.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(d,J＝2.3Hz,1H),8.30(s,1H),8.09(s,1H),7.92(s, 1H),7.15(s,1H),6.60(s,1H),6.60-6.44(m,1H),6.13-6.04(m,1H),5.26(t,J＝4.8Hz,1H),3.80(s,3H),2.75(s,1H),2.37(d,J＝7.3Hz,1H),2.24(s,1H),1.93(q,J＝7.3Hz,3H),1.00(d,6.6Hz,3H),0.79(t,J＝6.6Hz,3H).
实施例69
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((2-环丙基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((2-环丙基-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)乙炔基)-7-(噻唑-2-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例9。
MS m/z(ESI):535.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(t,J＝3.2Hz,1H),7.86-7.82(m,2H),7.65(d,J＝10.0Hz,1H),7.34(d,J＝9.6Hz,1H),7.04(s,2H),6.58(ddd,J＝36.0,16.8,10.4Hz,2H),6.14(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.77-5.64(m,1H),3.97(s,3H),3.81-3.72(m,2H),3.65-3.58(m,2H),2.36(td,J＝8.0,4.0Hz,2H),1.18-0.96(m,5H).
实施例70
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2-环丙基苯并[d]恶唑-5-基)炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2-环丙基苯并[d]恶唑-5-基)炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮的制备参照参考例4。
MS m/z(ESI):481.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(d,J＝15.4Hz,1H),7.83(d,J＝0.9Hz,1H),7.57-7.43(m,2H),6.88-6.55(m,2H),6.55-6.32(m,2H),6.14-6.06(m,1H),5.74-5.64(m,1H),4.20-3.69(m,4H),2.77-2.22(m,6H),1.33-1.27(m,2H),1.25-1.18(m,2H).
实施例71
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-亚基炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
第一步：6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡唑并[1,5-a]吡啶的制备
在氮气保护下，将6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(2g,10.15mmol)，三甲基乙炔基硅(1.5g,15.23mmol)，Pd(dppf)Cl2(742mg,1.02mmol)，CuI(387mg,2.03mmol)和TEA(2.05g,20.3mmol)悬浮于THF(50mL)中，加热至60℃搅拌反应2小时。反应结束，冷却后过滤反应液，使用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(1.89g,87％)。
MS m/z(ESI):215.1[M+H]+.
第二步：6-乙炔基吡唑并[1,5-a]吡啶的制备
在氮气保护下，将6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡唑并[1,5-a]吡啶(1.89g,8.82mmol)和TBAF(3.46g,13.23mmol)溶解于四氢呋喃(50mL)中，室温搅拌反应1小时。反应结束，使用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(780mg,62％)。
MS m/z(ESI):143.0[M+H]+.
第三步：叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-溴-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(S)-3-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)吡咯烷-1-羧酸酯(500mg,0.98mmol)，6-乙炔基吡唑并[1,5-a]吡啶(168mg,1.18mmol)，Pd(dppf)Cl2(72mg,0.01mmol)，CuI(38mg,0.02mmol)和TEA(199mg,1.97mmol)悬浮于DMF(20mL)中，加热至60℃搅拌反应2小时。反应结束，冷却后过滤反应液，使用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(50mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(450mg,88％)。
MS m/z(ESI):522.1[M+H]+.
第四步：叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-(1-丁氧基乙烯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-1H- 吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-溴-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(200mg,0.38mmol)，1-(乙烯基氧代)丁烷(115mg,1.15mmol)，醋酸钯(9mg,0.04mmol)，N,N-二异丙基乙胺(148mg,1.15mmol)和双(2-二苯基磷苯基)醚(41mg,0.08mmol)悬浮于正丁醇(10mL)中，加热至110℃搅拌反应2小时。反应结束，冷却后过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(100mg,48％)。
MS m/z(ESI):542.1[M+H]+.
第五步：(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-(1-丁氧基乙烯基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg,0.18mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(4M,10mL)中，室温搅拌反应1小时。干燥浓缩反应液后和碳酸氢钠(76mg,0.9mmol)悬浮于二氯甲烷(10mL)和水(20mL)的混合溶液中，冰水浴下滴加丙烯酰氯(20mg,0.22mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，搅拌反应10分钟。反应结束，使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(44mg,56％)。
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,1H),7.41(d,J＝9.2Hz,2H),6.76-6.53(m,2H),6.16(ddd,J＝16.8,5.2,2.4Hz,1H),6.01-5.85(m,1H),5.69(ddd,J＝16.4,10.4,2.4Hz,1H),4.12-3.50(m,5H),2.62(s,3H),2.45(q,J＝7.6Hz,1H),2.33(dt,J＝11.6,6.4Hz,1H).
实施例72
(S)-1-(3-(4-氨基-7-丙酰基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-亚基炔基)-1H吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
第一步：叔丁基-(S)-3-(4-氨基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-7-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-溴-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.8g,3.45mmol)，乙烯基氟硼酸钾(692mg,5.17mmol)，Pd(dppf)Cl2(252mg,0.34mmol)和碳酸钾(952mg,6.89mmol)悬浮于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加热至100℃搅拌反应16小时。反应结束，冷却后过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(780mg,48％)。
MS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
第二步：叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-甲酰基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(S)-3-(4-氨基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-7-乙烯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(373mg,0.79mmol)和锇酸钾(12mg,0.04mmol)分散于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)的混合溶剂中，室温搅拌反应10分钟后加入高碘酸钠(849mg,3.94mmol)并继续搅拌反应2小时。反应结束，冷却后过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(100mg,27％)。
MS m/z(ESI):472.2[M+H]+.
第三步：叔丁基-(3S)-3-(4-氨基-7-(1-羟基丙基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-甲酰基-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(100mg,0.21mmol)和乙基溴化镁(0.2mL, 0.63mmol,3M in THF)溶解于干燥四氢呋喃(10mL)中，室温搅拌反应1小时。反应结束，冷却后过滤反应液，滤液用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(82mg,77％)。
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
第四步：叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-丙酰-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(3S)-3-(4-氨基-7-(1-羟基丙基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(82mg,0.16mmol)和戴斯马丁氧化剂(104mg,0.26mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，室温搅拌反应1小时。反应结束，冷却后过滤反应液，滤液用二氯甲烷(30mL x 3)萃取饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(80mg,98％)。
MS m/z(ESI):500.2[M+H]+.
第五步：(S)-1-(3-(4-氨基-7-丙酰-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
在氮气保护下，将叔丁基-(S)-3-(4-氨基-7-丙酰-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(80mg,0.16mmol)溶于盐酸二氧六环溶液(4M,10mL)中，室温搅拌反应1小时。干燥浓缩反应液后和碳酸氢钠(76mg,0.9mmol)悬浮于二氯甲烷(10mL)和水(20mL)的混合溶液中，冰水浴下滴加丙烯酰氯(17mg,0.19mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，搅拌反应10分钟。反应结束，使用二氯甲烷萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(33mg,45％)。
MS m/z(ESI):454.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(d,J＝2.4Hz,1H),7.77(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H),7.40(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H),7.21(s,1H),6.74-6.51(m,2H),6.16(ddd,J＝16.8,4.8,2.4Hz,1H),5.91-5.60(m,2H),4.09-3.55(m,5H),3.06(q,J＝7.2Hz,2H),2.32(dd,J＝9.6,5.6Hz,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例73
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-亚基炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-(吡唑并[1,5-a]吡啶-6-亚基炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例72。
MS m/z(ESI):466.2[M+H]+.
实施例74
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((3-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)炔基)-1H吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((3-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)炔基)-1H吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例71。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
实施例75
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)炔基)-1H吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2-环丙基吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)炔基)-1H吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例71。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
实施例76
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)炔基)-7-异丁基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((3-氯吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)炔基)-7-异丁基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例72。
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.58(d,J＝2.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.72(d,J＝9.2Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),6.60(ddd,J＝29.6,16.8,10.4Hz,2H),6.15(dt,J＝16.8,2.8Hz,1H),5.69(ddd,J＝15.2,9.2,3.6Hz,2H),4.10-3.57(m,6H),2.35-2.23(m,2H),1.17(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例77
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-亚基炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-亚基炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例71。
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.58-8.49(m,2H),8.00(d,J＝8.0Hz,2H),7.66(s,1H),7.06(dd,J＝7.2,1.6Hz,2H),6.55(ddd,J＝30.8,16.8,10.4Hz,1H),6.09(ddd,J＝16.8,5.2,2.4Hz,1H),5.95-5.77(m,1H),5.62(ddd,J＝16.4,10.4,2.4Hz,1H),4.07-3.45(m,5H),2.55(s,3H),2.38(d,J＝7.2Hz,1H),2.27(q,J＝6.4Hz,1H).
实施例78
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-亚基炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙基-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-亚基炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙基-2-烯-1-酮的制备参照实施例72。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
实施例79
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-亚基炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-7-亚基炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例72。
MS m/z(ESI):466.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(s,2H),7.14(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),6.67(s,1H),6.16(dt,J＝16.9,2.7Hz,1H),5.69(dd,J＝12.9,2.4Hz,1H),5.33(t,J＝4.7Hz,2H),3.16(s,1H),2.82(s,1H),2.43(d,J＝6.6Hz,3H),1.57(s,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,2H),0.90-0.82(m,3H).
实施例80
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((3-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((3-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例71。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
实施例81
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2-环丙基咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基)炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例71。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
实施例82
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
第一步：2-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2H-吲唑的制备
将三甲基乙炔基硅(1.86g,18.95mmol,2.7mL)、6-溴-2-甲基-2H-吲唑(0.50g,2.37mmol)、CuI(67.7mg,355μmol)、TEA(1.92g,18.95mmol,2.6mL)、Pd(dppf)Cl2(172mg,237μmol)的DMF(4mL)溶液升温至80℃搅拌1小时。反应液在水(20mL)和乙酸乙酯(40mL)中分液，有机层用水(10mL)和饱和水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(526mg,97％)。
MS m/z(ESI):229.1[M+H]+.
第二步：6-乙炔基-2-甲基-2H-吲唑的制备
室温下将TBAF(1M,2.76mL)加到2-甲基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2H-吲唑(0.526g,2.30mmol)的THF(2mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(273mg,76％)。
MS m/z(ESI):157.1[M+H]+.
第三步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将Pd(PPh3)4(84.1mg,73μmol)和CuI(41.6mg,218μmol)分别加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(740mg,1.46mmol)、6-乙炔基-2-甲基-2H-吲唑(0.273g,1.75mmol)、TEA(737mg,7.28mmol,1mL)的DMF(7mL)溶液 中，氮气置换三次，升温至65℃搅拌1小时。反应液倾入50mL冰水中，析出固体，过滤，固体用DCM(50mL)溶解，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(0.546g,70％)。
MS m/z(ESI):536.1[M+H]+.
第四步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-(1-丁氧基乙烯基)-3-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.546g,1.02mmol)、乙烯基正丁醚(306mg,3.05mmol,395μL)、Pd(OAc)2(22.9mg,102μmol)、DIPEA(316mg,2.44mmol,425μL)、DPEPhos(110mg,204μmol)的正丁醇(15mL)溶液于氮气保护下升温至100℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，残余物在水(20mL)和DCM(20mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(483mg,85％)。
MS m/z(ESI):556.3[M+H]+.
第五步：(S)-1-(4-氨基-3-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)乙酮的制备
室温下将HCl/1,4-二氧六环(4M,4mL)加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-(1-丁氧基乙烯基)-3-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(483mg,0.87mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，得标题化合物的盐酸盐(378mg,99％)。
MS m/z(ESI):400.2[M+H]+.
第六步：(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
冰浴下将丙烯酰氯(81mg,894μmol,71μL)的THF(5mL)溶液滴加到(S)-1-(4-氨基-3-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)乙酮盐酸盐(0.378g,867μmol)、饱和碳酸氢钠溶液(4.86g)和THF(20mL)的混悬液中，冰浴搅拌15分钟。反应液减压浓缩，残余物用DCM(20mL)稀释，加水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干 燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(68mg,17％)。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60-8.55(m,1H),8.43(s,1H),8.08-8.02(m,1H),7.79(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),6.71-6.52(m,1H),6.21-6.10(m,1H),6.02-5.83(m,1H),5.74-5.62(m,1H),4.21(s,3H),4.11-3.54(m,4H),2.61(s,3H),2.46-2.25(m,2H).
实施例83
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例82。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.00(s,1H),7.94(s,1H),7.72-7.65(m,1H),7.25-7.20(m,1H),6.66-6.31(m,4H),6.12-6.00(m,1H),5.74-5.64(m,1H),4.26(s,3H),4.20-3.68(m,4H),3.11-2.95(m,2H),2.85-2.17(m,2H),1.30-1.26(m,3H).
实施例84
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((2-甲基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例82。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.59-8.51(m,1H),8.01(s,1H),7.95(s,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.25-7.19(m,1H),7.17-6.81(m,2H),6.54-6.35(m,2H),5.86-5.76(m,1H),5.73-5.64(m,1H),4.27(s,3H),4.17-3.66(m,4H),2.74-2.31(m,3H),1.35-1.10(m,4H).
实施例85
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2-乙基-2H-吲唑-6-基)炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
第一步：6-溴-2-乙基-2H-吲唑的制备
室温下将碳酸铯(1.99g,6.09mmol)加到6-溴吲唑(1g,5.08mmol)、碘乙烷(1.19g,7.61mmol,609μL)的DMF(10mL)混悬物中，70℃搅拌1.5小时。反应液在水(50mL)和乙酸乙酯(80mL)中分液，有机层用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(0.382g,33％)。
MS m/z(ESI):225.0[M+H]+.
第二步：2-乙基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2H-吲唑的制备
将三甲基乙炔基硅(833mg,8.49mmol,1.2mL)、6-溴-2-乙基-2H-吲唑(0.382g,1.70mmol)、CuI(48.5mg,255μmol)、TEA(859mg,8.49mmol,1.2mL)、Pd(dppf)Cl2(123mg,170μmol)的THF(10mL)溶液升温至60℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(253mg,86％)。
MS m/z(ESI):243.1[M+H]+.
第三步：2-乙基-6-乙炔基-2H-吲唑的制备
室温下将TBAF((1M,1.74mL)加到2-乙基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2H-吲唑(0.352g,1.45mmol)的THF(1mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(0.245g,99％)。
MS m/z(ESI):171.1[M+H]+.
第四步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-((2-乙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将Pd(PPh3)4(166mg,144μmol)和CuI(41.1mg,216μmol)分别加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(731mg,1.44mmol)、2-乙基-6-乙炔基-2H-吲唑(0.245g,1.44mmol)、TEA(728mg,7.2mmol,1mL)的DMF(8mL)溶液中，氮气置换三次，升温至65℃搅拌1小时。反应液倾入50mL冰水中，析出固体，过滤，固体用DCM(50mL)溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(0.511g,64％)。
MS m/z(ESI):550.2[M+H]+.
第五步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-(1-丁氧基乙烯基)-3-((2-乙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-((2-乙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(511mg,928μmol)、乙烯基正丁醚(465mg,4.64mmol,601μL)、Pd(OAc)2(20.9mg,92μmol)、DIPEA(288mg,2.23mmol,388μL)、DPEPhos(100mg,186μmol)的正丁醇(15mL)溶液于氮气保护下升温至100℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，残余物在水(20mL)和DCM(20mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(0.520g,98％)。
MS m/z(ESI):570.3[M+H]+.
第六步：(S)-1-(4-氨基-3-((2-乙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)乙酮的制备
室温下将HCl/1,4-二氧六环(4M,4mL)加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-(1-丁氧基乙烯基)-3-((2-乙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(520mg,913μmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，室温搅拌1小时。反应液减压浓缩，得标题化合物的盐酸盐(410mg)。
MS m/z(ESI):414.2[M+H]+.
第六步：(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2-乙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
冰浴下将丙烯酰氯(66mg,729μmol,58μL)的THF(5mL)溶液滴加到(S)-1-(4-氨基-3-((2-乙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)乙酮盐酸盐(410mg)、饱和碳酸氢钠溶液(5.10g)和THF(20mL)的混悬液中，冰浴搅拌15分钟。反应液减压浓缩，残余物用DCM(20mL)稀释，加水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(50mg)。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53-8.45(m,1H),8.03-7.95(m,2H),7.72-7.65(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.64-6.33(m,4H),6.18-6.07(m,1H),5.73-5.63(m,1H),4.51(q,J＝7.3Hz,2H),4.18-3.70(m,4H),2.83-2.35(m,5H),1.66(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例86
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((2-乙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((2-乙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例85。
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
实施例87
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2-环丙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
第一步：N-(4-溴-2-硝基苯甲基)环丙胺的制备
室温下将醋酸硼氢化钠(691mg,3.26mmol)加到4-溴-2-硝基苯甲醛(0.50g,2.17mmol)、 环丙胺(149mg,2.61mmol,181μL)的DCE(10mL)溶液中，室温搅拌16小时。反应液在饱和碳酸氢钠溶液(20mL)和DCM(20mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(0.29g,49％)。
MS m/z(ESI):271.0[M+H]+.
第二步：6-溴-2-环丙基-2H-吲唑的制备
冰浴下将NaOH(428mg,10.70mmol)的水溶液(10mL)滴加到N-(4-溴-2-硝基苯甲基)环丙胺(290mg,1.07mmol)、锌粉(278mg,4.28mmol)的1,4-二氧六环(10mL)混悬物中，室温搅拌2小时。反应液在水(20mL)和DCM(20mL)中分液，有机层用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(98mg,39％)。
MS m/z(ESI):237.0[M+H]+.
第三步：2-环丙基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2H-吲唑的制备
将三甲基乙炔基硅(203mg,2.07mmol,292μL)、6-溴-2-环丙基-2H-吲唑(98mg,413μmol)、CuI(11.8mg,62μmol)、TEA(209mg,2.07mmol,288μL)、Pd(dppf)Cl2(30mg,41μmol)的THF(12mL)溶液升温至60℃搅拌2小时。反应液冷却后，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(102mg,97％)。
MS m/z(ESI):255.1[M+H]+.
第四步：2-环丙基-6-乙炔基-2H-吲唑的制备
室温下将TBAF(1M,0.46mL)加到2-环丙基-6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-2H-吲唑(98mg,385μmol)的THF(0.5mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(60mg,85％)。
MS m/z(ESI):183.1[M+H]+.
第五步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-((2-环丙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将Pd(dppf)Cl2(23.9mg,33μmol)和CuI(12.5mg,66μmol)分别加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(167mg,329μmol)、2-环丙基-6-乙炔基-2H-吲唑(60mg,329μmol)、TEA(167mg,1.65mmol,230μL)的THF(5mL)溶液中，氮气置换三次，升温至65℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(158mg,85％)。
MS m/z(ESI):562.2[M+H]+.
第六步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-(1-丁氧基乙烯基)-3-((2-环丙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-((2-环丙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(158mg,281μmol)、乙烯基正丁醚(232mg,2.32mmol,300μL)、Pd(OAc)2(15mg,67μmol)、DIPEA(223mg,1.72mmol,300μL)、DPEPhos(30mg,56μmol)的正丁醇(3mL)溶液于氮气保护下升温至100℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，残余物在水(20mL)和DCM(20mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(110mg,67％)。
MS m/z(ESI):582.3[M+H]+.
第七步：(S)-1-(4-氨基-3-((2-环丙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)乙酮的制备
室温下将HCl/1,4-二氧六环(4M,2mL)加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-(1-丁氧基乙烯基)-3-((2-环丙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(110mg,189μmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，得标题化合物的盐酸盐(87mg)。
MS m/z(ESI):426.2[M+H]+.
第八步：(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((2-环丙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
冰浴下将丙烯酰氯(13.6mg,151μmol,12μL)的THF(0.1mL)溶液滴加到(S)-1-(4-氨基-3-((2-环丙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)乙酮盐酸盐(87mg,188μmol)、碳酸氢钠饱和溶液(1g)和THF(5mL)的混悬液中，冰浴搅拌15分钟。反应液减压浓缩，残余物用DCM(30mL)稀释，加水(10mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(13mg,13％)。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62-8.38(m,1H),8.03(s,1H),7.97(s,1H),7.69-7.62(m,1H),7.24-7.17(m,1H),6.92-6.54(m,2H),6.53-6.33(m,2H),6.16-6.05(m,1H),5.74-5.64(m,1H),4.19-3.64(m,5H),2.85-2.33(m,5H),1.43-1.30(m,2H),1.25-1.16(m,2H).
实施例88
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((2-环丙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-7-(环丙烷羰基)-3-((2-环丙基-2H-吲唑-6-基)乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-烷基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例87。
MS m/z(ESI):506.2[M+H]+.
实施例89
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-(苯并[c]异噻唑-6-亚基炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
第一步：6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯并[c]异噻唑的制备
三甲基乙炔基硅(688mg,7.01mmol,990μL)、6-溴苯并[C]异噻唑(300mg,1.40mmol)、CuI(40mg,210μmol)、TEA(1.13g,11.21mmol,1.6mL)、Pd(dppf)Cl2(102mg,140μmol)的DMF(3mL)溶液升温至60℃搅拌1小时。反应液在水(10mL)和乙酸乙酯(20mL)中分液，有机层用水(10mL)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(0.252g,78％)。
MS m/z(ESI):232.1[M+H]+.
第二步：6-乙炔基苯并[c]异噻唑的制备
室温下将TBAF(1M,1.3mL)加到6-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯并[c]异噻唑(0.252g,1.09mmol)的THF(1mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(0.166g,96％)。
MS m/z(ESI):160.1[M+H]+.
第三步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-3-(苯并[c]异噻唑-6-基乙炔基)-7-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将Pd(PPh3)4(50.2mg,43μmol)和CuI(24.8mg,130μmol)分别加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-7-溴-3-碘-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(442mg,869μmol)、6-乙炔基苯并[c]异噻唑(166mg,1.04mmol)、TEA(440mg,4.34mmol,606μL)的DMF(4.5mL)溶液中，氮气置换三次，升温至65℃搅拌1小时。反应液倾入30mL冰水中，析出固体，过滤，固体用DCM(20mL)溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(0.419g,89％)。
MS m/z(ESI):539.1[M+H]+.
第四步：(S)-叔-丁基3-(4-氨基-3-(苯并[c]异噻唑-6-基乙炔基)-7-(1-丁氧基乙烯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯的制备
将(S)-叔-丁基3-(4-氨基-3-(苯并[c]异噻唑-6-基乙炔基)-7-溴-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.419g,777μmol)、乙烯基正丁基醚(389mg,3.88mmol,503μL)、Pd(OAc)2(17.5mg,77μmol)、DIPEA(241mg,1.86mmol,325μL)、DPEPhos(84mg,155μmol)的正丁醇(12mL)的混悬物于氮气保护下升温至100℃搅拌4小时。反应液减压浓 缩，残余物在水(20mL)和DCM(20mL)中分液，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(0.289g,67％)。
MS m/z(ESI):559.2[M+H]+.
第五步：(S)-1-(4-氨基-3-(苯并[c]异噻唑-6-基乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)乙酮的制备
室温下，将HCl/1,4-二氧六环(4M,4mL)加到(S)-叔-丁基3-(4-氨基-3-(苯并[c]异噻唑-6-基乙炔基)-7-(1-丁氧基乙烯基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-羧酸酯(0.289g,517μmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液中，室温搅拌0.5小时。反应液减压浓缩，得标题化合物的盐酸盐(0.227g)。
MS m/z(ESI):403.1[M+H]+.
第六步：(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-(苯并[c]异噻唑-6-基乙炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮的制备
冰浴下将丙烯酰氯(47mg,517μmol,41μL)的THF(5mL)溶液滴加到(S)-1-(4-氨基-3-(苯并[c]异噻唑-6-基乙炔基)-1-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-基)乙酮盐酸盐(0.227g,517μmol)、碳酸氢钠饱和溶液(2.90g)和THF(40mL)的混合物中，冰浴搅拌15分钟。反应液减压浓缩除去THF，残余物用DCM(20mL)稀释，加水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得标题化合物(74mg,30％)。
MS m/z(ESI):457.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.86(s,1H),8.59(d,J＝2.3Hz,1H),8.29-8.24(m,1H),8.01(d,J＝8.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.9Hz,1H),6.71-6.52(m,1H),6.21-6.10(m,1H),6.00-5.82(m,1H),5.74-5.62(m,1H),4.15-3.58(m,4H),2.62(s,3H),2.45-2.29(m,2H)；
实施例90
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(苯并[c]异噻唑-6-亚基炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(苯并[c]异噻唑-6-亚基炔基)-7-丙酰基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基) 吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例89。
MS m/z(ESI):471.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,J＝2.1Hz,1H),8.27(p,J＝1.2Hz,1H),8.01(dd,J＝9.0,0.9Hz,1H),7.48(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),7.21(s,1H),6.71-6.52(m,1H),6.16(dd,J＝16.8,4.3,1H),5.88(s,1H),5.82-5.63(m,2H),4.09(dd,J＝11.2,6.8Hz,1H),3.96(dd,J＝11.2,4.2Hz,1H),3.90-3.73(m,1H),3.12-3.02(m,2H),2.45(t,J＝6.8Hz,1H),2.00(q,J＝7.0Hz,2H),1.46(s,1H),1.18-1.10(m,2H),0.89-0.81(m,1H).
实施例91
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(苯并[c]异噻唑-6-亚基炔基)-7-(环丙烷羰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(4-氨基-3-(苯并[c]异噻唑-6-亚基炔基)-7-(环丙烷羰基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例89。
MS m/z(ESI):483.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.67(d,J＝2.3Hz,1H),8.34(s,1H),8.20(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(dd,J＝8.9,1.4Hz,1H),7.15(s,1H),6.54(dd,16.7,10.3Hz,1H),6.09(dt,J＝16.8,2.7Hz,1H),5.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.26(t,J＝4.8Hz,1H),3.99(dd,J＝11.3,6.6Hz,1H),3.78-3.65(m,1H),2.41-2.34(m,1H),2.22(d,J＝7.0Hz,1H),1.93(q,J＝7.4Hz,3H),1.39(s,2H),1.04-0.95(m,3H).
实施例92
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((3-环丙基苯并[c]异噻唑-6-基)炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-((3-环丙基苯并[c]异噻唑-6-基)炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例89。
MS m/z(ESI):497.2[M+H]+.
实施例93
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-亚基炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮
(S)-1-(3-(7-乙酰基-4-氨基-3-(苯并[c][1,2,5]恶二唑-5-亚基炔基)-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)吡咯烷-1-甲基)丙-2-烯-1-酮的制备参照实施例89。
MS m/z(ESI):442.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.60(m,1H),8.60(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(dd,J＝9.3,1.1Hz,1H),7.81(d,J＝9.3Hz,1H),7.69-7.11(m,2H),6.71-6.52(m,1H),6.21-6.10(m,1H),6.02-5.82(m,1H),5.74-5.62(m,1H),4.06-3.50(m,4H),2.62(s,3H),2.47-2.28(m,2H).
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、测试酶学实验
测试例1、本发明化合物对FGFR1-4及FGFR2 V564F活性抑制作用的测定
1.实验目的：
利用TR-FRET的方法，在ATP Km浓度下测试化合物在FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4及FGFR2 V564F上的IC50。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
2.2试剂：
3.实验方法：
通过TR-FRET(时间分辨荧光共振能量转移)的方法检测化合物对FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4及FGFR2 V564F激酶区片段的抑制活性，5个激酶试验中化合物检测的最 高浓度为1000nM，3倍稀释，共11个浓度(1000nM-0.017nM)。使用激酶缓冲液(50mM HEPES pH 7.5，1mM EGTA，10mM MgCl2，2mM DTT，0.01％Tween-20)配制4×酶溶液、梯度稀释的4×化合物溶液、2×ATP/Peptide底物溶液。在384孔板中加入2.5μL酶溶液和2.5μL稀释好的5×化合物溶液，再加入5μL 2×ATP/Peptide底物溶液，FGFR1，FGFR2，FGFR3及FGFR2 V564F激酶室温反应60分钟，FGFR4激酶室温反应120分钟后，各加入10μL用1×LANCE detection buffer配制的EDTA浓度为20mM，Europium-anti-phosphotyrosine(PT66)浓度为2nM的2×终止及检测混合液，FGFR1，FGFR2，FGFR3及FGFR4室温反应60分钟，FGFR2 V564F室温反应30分钟后用酶标仪测定各板孔的荧光信号值。
酶反应体系：




酶反应终止及检测混合液体系：
4.实验数据处理方法：
1)抑制率(％)：将原始数据(665nm/620nm读值比率)按照以下公式进行计算，得到抑制率。
抑制率％＝[(阳性对照孔平均值–样品孔值)/(阳性对照孔平均值–阴性对照孔平均值)]×100，其中阳性对照孔为无化合物酶反应孔，阴性对照孔为不加酶的反应孔。
2)曲线拟合：使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及对应的抑制率进行拟合方程分析，拟合曲线并得出化合物IC50值。
拟合计算方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
5.实验结果：
化合物对FGFR1-4及FGFR2 V564F激酶活性的IC50值如下表所示：
表1

表2
表3
表4

6.实验结论：
本发明实施例化合物在FGFR1-4和FGFR2 V564F激酶活性均有良好的抑制作用。
注：化合物A和化合物B结构如下所示
二、细胞活性实验
1.实验目的：
通过细胞增殖抑制实验评价化合物对NCI-H716、SNU-16及BaF3-FGFR2-BICC1V564F细胞的增殖抑制作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
2.2试剂：
2.3细胞来源
3.实验方法：
通过CellTiter-Glo的方法检测化合物对NCI-H716、SNU-16及BaF3FGFR2-BICC1V564F细胞的增殖抑制作用，化合物检测的最高浓度为1000nM，3倍稀释，共9个浓度(1000nM-0.15nM)。细胞以适当密度铺板后，第二天加入化合物，孵育72小时后进行用CellTiter-Glo Luminescebt检测试剂盒进行检测。
4.实验数据处理方法：
1)抑制率(％)：
抑制率％＝[(阳性对照孔平均值–样品孔值)/(阳性对照孔平均值–阴性对照孔平均值)]×100，其中阳性对照孔为无化合物酶反应孔，阴性对照孔为不加酶的反应孔。
2)曲线拟合：使用GraphPad Prism 6中的log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及对应的抑制率进行拟合方程分析，拟合曲线并得出化合物IC50值。
拟合计算方程为Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)*HillSlope))。
5.实验结果：
表5
表6

6.实验结论：
本发明实施例化合物对NCI-H716、SNU-16和BaF3 FGFR2-BICC1 V564F细胞具有显著的增殖抑制作用。
三、药代动力学实验
1.实验目的：
以SD大鼠为受试动物，研究本发明化合物，在5mg/kg剂量下口服在大鼠体内(血浆)的药代动力学行为。
2.实验方案
2.1试验药品：
本发明实施例，自制。
2.2试验动物：
SD大鼠每组3只，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006 N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
PO，10％solutol HS15-0.5％CMC-Na，超声溶解，配制为澄清溶液或均一混悬液。
2.4给药方案：
SD大鼠每组3只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg；
2.5样品采集：
大鼠口服给药后，在0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时；颈静脉采血0.2mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.6样品处理：
1)血浆样品20uL加入100uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：
AB Sciex API 4000 Qtrap。
2.7液相分析：
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●色谱柱：Waters Xbridge C18 5μm,4.6X 50mm移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为甲醇
●流速：1.0mL/min
●洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
2.8实验结果及数据处理：
表7药代动力学参数
实验结论：
从表中SD大鼠药代实验结果可以看出，本发明实施例化合物表现出良好的代谢性质，暴露量AUC和最大血药浓度Cmax都表现良好。
四、化合物在小鼠原B细胞株Ba/F3 FGFR2-BICC-V564F裸小鼠皮下移植瘤模型的体内药效学研究
1.1实验目的
评价化合物在小鼠原B细胞株Ba/F3FGFR2-BICC-V564F裸小鼠皮下移植瘤模型的体内药效。
1.2实验仪器与试剂
1.2.1仪器
1、冰箱(BCD-268TN，Haier)
2、生物安全柜(BSC-1300II A2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)
3、超净工作台(CJ-2F，苏州市冯氏实验动物设备有限公司)
4、电动移液助吸器(Easypet 3，Eppendorf)
5、恒温水浴锅(HWS-12，上海一恒科学)
6、CO2培养箱(Thermo-311，Thermo)
7、离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
8、全自动细胞计数仪(Countess II，Life Technologies)
9、游标卡尺(CD-6”AX，日本三丰)
10、细胞培养瓶(T25/T75/T225，Corning)
11、电子天平(CPA2202S，赛多利斯)
12、电子天平(BSA2202S-CW，赛多利斯)
13、超声波清洗器(115F0032，上海科导)
14、纯水仪(Pacific TII，Thermo)
15、磁力搅拌器(08-2G，驰久)
1.2.2试剂
1、RPMI-1640培养基(22400-089，Gibco)
2、胎牛血清(FBS)(10099-141C，Gibco)
3、磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)
4、Kolliphor HS15(42966-1KG，Sigma-Aldrich)
5、羧甲基纤维素钠(30036365，国药试剂)
1.3实验操作及数据处理
1.3.1动物
BALB/c裸小鼠，6-8周，♀，购自上海市计划生育科学研究所实验动物经营部
1.3.2细胞培养及细胞悬液制备
a,从细胞库中取出一株Ba/F3FGFR2-BICC-V564F细胞，用RPMI-1640培养基(RPMI-1640+10％FBS)复苏细胞，复苏后的细胞置细胞培养瓶中(在瓶壁标记好细胞种类、日期、培养人名字等)置于CO2培养箱中培养(培养箱温度为37℃，CO2浓度为5％)。
b,每三天传代一次，传代后细胞继续置于CO2培养箱中培养。重复该过程直到细胞数满足体内药效需求。
c,收集指数生长期的细胞，用全自动细胞计数仪计数，根据计数结果用PBS重悬至3×107 细胞/mL，置于冰盒中待用。
1.3.3细胞接种
a,接种前用一次性大小鼠通用耳标标记裸鼠；
b,接种时混匀细胞悬液，用1mL注射器抽取0.1-1mL细胞悬液、排除气泡，然后将注射器置于冰袋上待用；
c,左手保定好裸鼠，用75％酒精棉球消毒裸鼠右侧背部靠右肩位置(接种部位)，30秒后开始接种；
d,依次给试验裸鼠接种(每只小鼠接种0.1mL细胞悬液)。
1.3.4荷瘤鼠量瘤、分组、给药
a,根据肿瘤生长情况，在接种后第10-14天量瘤、并计算肿瘤大小；
肿瘤体积计算：肿瘤体积(mm3)＝长(mm)×宽(mm)×宽(mm)/2
b,根据荷瘤鼠体重和肿瘤大小，采用随机分组的方法进行分组；
c,根据分组结果，开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药体积：10mL/kg；给药频率：1次/天；给药周期：14天；溶媒：10％Solutol HS15/0.5％CMC-Na)。
d,开始给予测试药物后每周两次量瘤、称重。
e,实验结束后安乐死动物。
f,用Excel等软件处理数据。化合物抑瘤率TGI(％)的计算：当肿瘤无消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)]×100％。当肿瘤有消退时，TGI(％)＝[1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积)/该处理组开始给药时平均瘤体积]×100％。
1.4实验结论：
本发明的化合物具有优异的抑制肿瘤效果，且安全性良好。

Claims (16)

  1. 一种如通式(I-1)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    X1为N或CR3；
    X2为N或CR4；优选地，X2为CR4；
    X3为N或C；
    X4为N或C；
    R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1- 6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被一个或多个R”’所取代；所述的R”’选自氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1- 6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、3-12元杂 环基-羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，任意两个Rb与相邻的原子形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、3-12元杂环基C1-6亚烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n2NRa2C(O)CRb2＝CRc2、-O(CRa2Rb2)n2Rc2、-S(CRa2Rb2)n2Rc2、-(CRa2Rb2)n2NRc2Rd2、-(CH2)n2C(O)NRa2Rc2、-(CH2)n2NRa2C(O)Rc2、-(CH2)n2S(O)m2Rc2、-(CH2)n2NRa2S(O)m2Rc2或-(CH2)n2S(O)m2NRa2Rc2，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1- 6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被一个或多个R’所取代；
    R’选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nRc、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nNRcRd、-(CH2)nRa、-(CRaRb)nRc、-(CH2)nNRaORb、-(CH2)nC(O)NRaRb、 -(CH2)nNRaC(O)Rb、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRb、-(CH2)nNRaRb或-(CH2)nNRa(CH2)n2Rb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1- 6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n和n2为0、1、2、3、4或5；且
    m和m2为0、1或2；
    y为0、1、2、3、4或5。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(II-1)所示：
    X1为N或CR3；
    X2为N或CR4；
    R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、3-12元杂环基-羰基、C1- 6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1- 6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5- 14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、杂环基亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)nNRa2C(O)CRb2＝CRc2、-O(CRa2Rb2)n2Rc2、-S(CRa2Rb2)n2Rc2、-(CRa2Rb2)n2NRc2Rd2、-(CH2)n2C(O)NRa2Rc2、-(CH2)n2NRa2C(O)Rc2、-(CH2)n2S(O)m2Rc2、-(CH2)n2NRa2S(O)m2Rc2或-(CH2)n2S(O)m2NRa2Rc2，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    Ra2、Rb2和Rc2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    或者，Ra2、Rb2和Rc2任意两个与相邻的原子形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选地可以进一步被取代；
    m1和n2各自独立地为0、1、2、3、4或5；
    y为0、1、2、3、4或5；
    优选地，条件是，当环B为 时，R4不为氢。
  3. 根据权利要求1～2任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、3-12元杂环基C1-6亚烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-(CH2)n2NRa2C(O)CRb2＝CRc2、-O(CRa2Rb2)n2Rc2、-S(CRa2Rb2)n2Rc2、-(CRa2Rb2)n2NRc2Rd2、-(CH2)n2C(O)NRa2Rc2、-(CH2)n2NRa2C(O)Rc2、-(CH2)n2S(O)m2Rc2、-(CH2)n2NRa2S(O)m2Rc2或-(CH2)n2S(O)m2NRa2Rc2，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1- 6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被一个或多个R’所取代；
    优选地，R选自3-8元杂环基C1-6亚烷基、3-8元杂环基或-(CH2)n2NRa2C(O)CRb2＝CRc2， 所述的3-8元杂环基C1-6亚烷基、3-8元杂环基，任选地进一步被一个或多个R’所取代；
    R’选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nRc、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nNRcRd、-(CH2)nRa、-(CRaRb)nRc、-(CH2)nNRaORb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNRaC(O)Rb、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRb、-(CH2)nNRaRb或-(CH2)nNRa(CH2)n2Rb，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1- 6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Ra2、Rb2、Rc2和Rd2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n和n2为0、1、2、3、4或5；且
    m和m2为0、1或2。
  4. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，化合物进一步如通式(I-2)所示：
    X1为N或CR3；
    X2为N或CR4；优选地，X2为CR4；
    X3为N或C；
    X4为N或C；
    R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1- 6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被一个或多个R”’所取代；所述的R”’选自氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代 烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，任意两个Rb与相邻的原子形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2- 6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R’选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nRc、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nNRcRd、-(CH2)nRa、-(CH2)nNRaORb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNRaC(O)Rb、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRb、-(CH2)nNRaRb或-(CH2)nNRa(CH2)n2Rb，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1- 6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任 选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    L1选自键、C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8亚环烷基、3-8元亚杂环基、-(C≡C)-、-(CRa1＝CRb1)n1-、-O(CRa1Rb1)n1-、-(CRa1Rb1)n1(CO)-、-(CRa1Rb1)n1NRc1-或-(CH2)n1C(O)NRa1-，所述的C1-3亚烷基、C2-3亚烯基、C2-6亚炔基、C3-8亚环烷基和3-8元亚杂环基，任选地可以进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2- 3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Ra1、Rb1和Rc1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1- 6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n1为0、1、2、3、4或5；
    y为0、1、2、3、4或5；
    p为0、1、2、3、4或5；
    n为0、1、2、3、4或5；
    m为0、1或2；且
    t为0、1、2、3或4；
    条件是，当环B为 时，R4不为氢。
  5. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，化合物进一步如通式(IV)所示：
    其中：
    L1为-(C≡C)-；
    X1为N或CR3；
    X2为N或CR4；
    R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6- 14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选地，R3和R4各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选地，R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基、C3-12环烷基、3-12元杂环 基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R’选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nRc、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nNRcRd、-(CH2)nRa、-(CH2)nNRaORb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNRaC(O)Rb、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRb、-(CH2)nNRaRb或-(CH2)nNRa(CH2)n2Rb，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2- 6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1- 6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n为0、1、2、3、4或5；
    m为0、1或2；且
    t为0、1、2、3或4。
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    环B选自单环芳基、5-6元单环杂芳基、C8-10双环芳基或8-10元双环杂芳基；
    更优选苯基、吡啶基、苯并5-6元杂环基、苯并5-6元杂芳环基、吡啶并5-6元杂环基、吡啶并5-6元杂芳环基；
    进一步优选
    更进一步优选
  7. 根据权利要求1～6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、3-8元环烷基-羰基、3-8元杂环基-羰基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、醛基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2- 4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C1-4烷基羰基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、3-8元杂环基-羰基、C1-4烷基氨基、氨基C1-4烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被一个或多个R”’所取代；所述的R”’选自氘、卤素、氨基、C1-4烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-4烷基取代的3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、C1-4烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氘代烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C1-4烷基取代的3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1- 3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、3-8元杂环基 -羰基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C1- 3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1- 3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、3-8元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C1-3烷基取代的3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    更优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1- 3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1- 3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、含1-3个选自N、O或S原子的4-6元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、含1-3个选自N、O或S原子的4-6元杂环基、C6-10芳基或含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，所述的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、含1-3个选自N、O或S原子的4-6元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、含1-3个选自N、O或S原子的4-6元杂环基、C6-10芳基和含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C1-3烷基取代的3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    进一步优选地，R3、R4、R5和R6各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、氰基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷氧基、C1-3卤代烷基、氨基羰基、C1-3烷基氨基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、氨基羰基、C1-3烷基氨基、C1-3卤代烷基、C1-3烷基氨基和C3-6环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  8. 根据权利要求1～2和6～7任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
    所述的R为优选地，所述的R为其中，R7、R’和t同权利要求4～5任一项所述；
    优选地，R’选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1- 3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3- 6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nRc、-C(O)CRa＝CRb(CH2)nNRcRd、-C(O)C≡C(CH2)nRc、-(CH2)nRa、-(CH2)nNRaORb、-(CH2)nC(O)NRaRb、-(CH2)nNRaC(O)Rb、-(CH2)nS(O)mRa、-(CH2)nS(O)mNRaRb、-(CH2)nNRaS(O)mRb、-(CH2)nNRaRb或-(CH2)nNRa(CH2)n2Rb，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2- 3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基，所述的C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1- 3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n为0、1、2、3、4或5；
    m为0、1或2；且
    t为0、1、2、3或4；
    优选地，R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2- 4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基 所取代；
    更优选地，所述的R为其中R”为-CRa＝CRb(CH2)nRc、-C≡C(CH2)nRc或-CRa＝CRb(CH2)nNRcRd；
    进一步优选地，R”选自 t为0或1；
    更进一步优选地，R为
  9. 根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(II-3)所示：
    其中，
    环C为苯基或6元杂芳基；
    环D为五元杂芳基；
    R4选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1- 6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6- 14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个所取代；优选地，R4选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基、3-6元环烷基-羰基、3-6元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、醛基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基、3-6元环烷基-羰基、3-6元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基中的一个或多个所取代；更优选地，R4选自醛基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、卤素、含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基或C1-3烷基取代的含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基，任选地，所述的醛基进一步被C1-6烷基和C3-6环烷基中的一个或多个取代；更进一步优选地，R4选自甲基、乙基、环丙基、氯、甲基羰基、异丙基羰基、环丁基羰基、乙基羰基、环丙基羰基、叔丁基羰基、
    R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基，所述的C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1- 6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基，所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R7独立地选自氢、-CH2OCH3、-CHF2；
    Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基或C3-12环烷基；
    p为0、1、2、3、4或5；
    t为0、1、2或3。
  10. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(VII-1)、(VII-2)、(VII-3)、(VII-4)、(VII-5)、(VII-6)或(VII-7)所示：

    其中，
    R4选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、醛基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1- 6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、3-12元环烷基-羰基、3-12元杂环基-羰基、C1-6烷基氨基、氨基C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-6烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代的3-12元杂环基、C6- 14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个所取代；优选地，R4选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、醛基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基、3-6元环烷基-羰基、3-6元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、醛基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基羰基氨基、3-6元环烷基-羰基、3-6元杂环基-羰基、C1-3烷基氨基、氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、C1-3烷基取代的氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C3-6环烷基中的一个或多个所取代；更优选地，R4选自醛基、C1-3烷基羰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、卤素、含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基或C1-3烷基取代的含1-3个选自N、O或S原子的5-6 元杂芳基，任选地，所述的醛基进一步被C1-6烷基和C3-6环烷基中的一个或多个取代；更进一步优选地，R4选自C1-3烷基羰基、C1-3烷基、C3-6环烷基、卤素、含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基或C1-3烷基取代的含1-3个选自N、O或S原子的5-6元杂芳基；再更进一步优选地，R4选自甲基、乙基、环丙基、氯、甲基羰基、异丙基羰基、环丁基羰基、乙基羰基、环丙基羰基、叔丁基羰基、 或者再更进一步优选地，R4选自甲基、乙基、环丙基、氯、甲基羰基、
    R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1- 6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；优选地，R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基，所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；更优选地，R7独立地选自氢、-CH2OCH3、-CHF2；
    Rj选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基或C3-12环烷基；优选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基或C3-6环烷基；进一步优选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C3-6环烷基；更进一步优选自氢、氯、甲基、乙基、氘代甲基或环丙基；再更进 一步优选自甲基、乙基、氘代甲基或环丙基；
    Rm选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基氨基；优选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基或C1-3烷基氨基；进一步优选自氢、氘、卤素；更进一步优选为氟；
    Rn选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基氨基；优选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基或C1- 3烷基氨基；进一步优选自氢、氘、卤素；更进一步优选为氟；
    Rk选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基或C3-12环烷基；优选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基羰基、氨基羰基、C1-3烷基氨基羰基、C1-3烷基氨基或C3-6环烷基；进一步优选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C3-6环烷基；更进一步优选为氢、甲基、乙基、环丙基；再更进一步优选为环丙基；
    Rl选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基羰基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基氨基或C3-12环烷基；优选为氢；
    p为0、1、2、3、4或5；
    t为0、1、2或3。
  11. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，具体化合物的结构如下：



  12. 一种根据权利要求9所述的通式(II-3)所示化合物的制备方法，其特征在于，其为方法一或方法二：
    方法一：其包括以下步骤：
    步骤一：在酸性条件下，将式(II-3-1)所示化合物进行如下所示的脱保护反应；
    步骤二：在有机溶剂中，碱性条件下，将步骤一中得到的式(II-3-2)所示化合物和丙烯酰氯进行缩合反应，
    方法二包括以下步骤：
    步骤一：在酸性条件下，将式(II-3-3)所示化合物进行如下所示的反应得到式(II-3-4)所示化合物；
    步骤二：在有机溶剂中，碱性条件下，将步骤一中得到的式(II-3-4)所示化合物和 丙烯酰氯进行缩合反应，
    GP为氨基保护基，优选为Boc；
    R8为C1-6烷基，优选为正丁基。
  13. 一种如通式(II-3-1)、(II-3-2)、(II-3-3)或(II-3-4)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，
    其中，环C、环D、Rb、R4、y、t、R7、p同权利要求9所定义，R8和GP同权利要求12所定义；
    优选以下化合物：

  14. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～11任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
  15. 根据权利要求1～11任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、权利要求14所述的药物组合物在治疗和/或预防FGFR抑制剂相关疾病的药物中的用途，特别是在治疗和/或预防FGFR1-4抑制剂相关疾病的药物中的用途。
  16. 根据权利要求1～11任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐、权利要求14所述的药物组合物在治疗和/或预防癌症和软骨发育不全相关疾病的药物中的用途；优选地，所述的癌症选自大肠直肠癌、膀胱癌、胃癌、甲状腺癌、食道癌、头颈癌、脑癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤、肝细胞癌、肺癌、黑色素瘤、骨髓瘤、胰脏癌、 肾细胞癌、子宫颈癌、泌尿上皮癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病或淋巴瘤。
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