WO2023276828A1 - 腎障害の予防および／または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤 - Google Patents

腎障害の予防および／または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2023276828A1
WO2023276828A1 PCT/JP2022/024923 JP2022024923W WO2023276828A1 WO 2023276828 A1 WO2023276828 A1 WO 2023276828A1 JP 2022024923 W JP2022024923 W JP 2022024923W WO 2023276828 A1 WO2023276828 A1 WO 2023276828A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
optionally substituted
general formula
atom
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2022/024923
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
龍 永田
善隆 猪阪
毅士 山本
洋明 余西
保 吉森
万穂 濱▲崎▼
泰生 森
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kyoto University NUC
University of Osaka NUC
Original Assignee
Osaka University NUC
Kyoto University NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Osaka University NUC, Kyoto University NUC filed Critical Osaka University NUC
Priority to US18/574,883 priority Critical patent/US20240307375A1/en
Priority to EP22832976.9A priority patent/EP4364739A4/en
Priority to CN202280045535.3A priority patent/CN117580577A/zh
Priority to JP2023531870A priority patent/JPWO2023276828A1/ja
Publication of WO2023276828A1 publication Critical patent/WO2023276828A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • cisplatin has side effects such as renal damage, and renal damage especially occurs at low doses, so the dosage has been limited mainly due to nephrotoxicity.
  • Cisplatin is partly filtered from the glomerulus and partly secreted from the proximal renal tubules and excreted into the urine, so the cisplatin concentration in the deep cortex reaches several times that in other organs. Renal damage is seen in the renal proximal tubules, and clinically, acute tubular necrosis may occur.
  • acute kidney injury (AKI) frequently develops when cisplatin is used, but sufficient preventive and therapeutic methods have not yet been established.
  • heteroaryl includes, for example, monocyclic or bicyclic nitrogen-containing heteroaryl, specifically, one or more (eg, 1 to 3, 1 or 2, 1) on the ring, and may contain one or more (eg, 1 to 3, 1 or 2, 1) sulfur atoms or oxygen atoms as other heteroatoms, monocyclic or bicyclic and nitrogen-containing heteroaryl.
  • the cyclic amino in "optionally substituted cyclic amino” is as defined above.
  • substituents of cyclic amino include lower alkyl, lower alkoxy, amino, hydroxyl group, nitro, cyano, carboxyl, oxo and the like.
  • Cyclic amino may be substituted with at least one group selected from the group consisting of the above substituents.
  • the number of substituents may be, for example, 0, 1, 2 or 3, preferably 0, 1 or 2.
  • the optionally substituted cyclic amino specifically includes pyrrolidino, piperidino, piperazino, 4-methylpiperidino, morpholino, 2-pyrrolidonyl and the like, preferably pyrrolidino and morpholino.
  • lower alkoxy in "optionally substituted lower alkoxy” is as defined above.
  • Substituents of lower alkoxy include, for example, hydroxyl group; amino; C1-C8 alkylamino (eg, methylamino, ethylamino, propylamino, t-butylamino, etc.); C1-C8 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, 1-propyl oxy, 2-propyloxy, t-butoxy, etc.); halogen (eg, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom, etc.); halo C1-C8 alkoxy (eg, trifluoromethoxy, etc.); aliphatic heterocyclic group (eg, morpholino, piperidinyl , pyrrolidinyl, 4-methyl-1-piperazino, etc.); aryl (eg, phenyl, 1-naphthyl, etc.);
  • linear or branched alkylsulfonyl includes methane sulfonyl, ethanesulfonyl, 1-propylsulfonyl, 2-propylsulfonyl, 1-butylsulfonyl, 2-butylsulfonyl, isobutylsulfonyl, t-butylsulfonyl and the like.
  • carbamoyl optionally substituted with lower alkyl include carbamoyl, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl, propylaminocarbonyl, 2-propylaminocarbonyl, dimethylaminocarbonyl, diethylaminocarbonyl, ethylmethylaminocarbonyl, methylpropylaminocarbonyl, dicyclohexylaminocarbonyl and the like.
  • a more preferred substituent of A is at least one selected from the group consisting of halogen; lower alkoxy; carbamoyl; and lower alkyl optionally substituted with halogen; , methoxy, ethoxy, carbamoyl, fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, and at least one selected from the group consisting of trifluoroethyl, more preferably halogen, methoxy, ethoxy, carbamoyl , fluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, fluoroethyl, difluoroethyl, and at least one selected from the group consisting of trifluoroethyl, particularly preferably chlorine atom, fluorine atom, and trifluoromethyl At least one selected from the group.
  • A is halogen, lower alkoxy, or lower alkyl optionally substituted with halogen at the 4-position carbon atom of the benzoisoxazole or benzoisothiazole skeleton.
  • R 1 When R 1 is lower alkyl, preferred R 1 include, for example, linear or branched C1-C3 alkyl, more preferably methyl, ethyl, even more preferably methyl.
  • each R 11 is independently methyl or ethyl, or two R 11 are bonded to each other to form a bridged structure with methylene, dimethylene or trimethylene. may be formed.
  • inert solvents examples include ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane, and dimethoxymethane; aromatic hydrocarbon solvents such as toluene, benzene, and xylene; and halogens such as dichloromethane, chloroform, dichloroethane, and carbon tetrachloride.
  • hydrocarbon solvents, ketone solvents such as acetone, dimethylsulfoxide, N,N-dimethylformamide (DMF), aprotic solvents such as acetonitrile, and pyridine. Two or more of these solvents may be mixed at an appropriate ratio and used.
  • the compound represented by general formula (1B) can be produced by the synthesis scheme shown in Reaction Scheme-2 below. That is, the compound represented by general formula (1B) can be produced from the compound represented by general formula (5) and the compound represented by general formula (6).
  • the amount of the compound represented by the general formula (6) to be used is usually 0.5 mol or more, preferably 1 mol or more, preferably 1 mol or more, per 1 mol of the compound represented by the general formula (5). It is 0.9 to 2 mol, more preferably 1 to 1.5 mol.
  • Step 1 that is, the step of converting the compound represented by the general formula (7) to the compound represented by the general formula (8) is, for example, halogenation to the compound represented by the general formula (7) in an inert solvent It is possible by reacting agents.
  • the compound represented by the general formula (2B) has geometric isomers (E)-isomer and (Z)-isomer, but the (E)-isomer is preferred because less heating is required during the ring closure reaction.
  • the amount of the base to be used is usually 1 mol or more, preferably 1 to 5 mol, more preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the compound represented by general formula (2B).
  • a wide range of known carriers can be used for forming pills, for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hardened vegetable oil, kaolin, talc, gum arabic powder, tragacanth powder, and gelatin. , binders such as ethanol, and disintegrants such as laminaran and agar.
  • the carrier used for forming suppositories a wide range of known carriers can be used, including polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin, semi-synthetic glycerides, and the like.
  • Inhalants are formulations intended to be applied to the bronchi or lungs by inhaling the active ingredient as an aerosol, and include powder inhalants, liquid inhalants, and inhalation aerosols.
  • Powder inhalants are formulations that are inhaled as an aerosol of powdery solid particles, and are usually produced by making the active ingredient into fine particles and, if necessary, mixing them with excipients such as lactose to homogenize them. can.
  • An inhalation solution refers to a liquid inhalation that is applied by a nebulizer or the like, and can usually be produced by adding a solvent, an appropriate isotonizing agent, a pH adjusting agent, etc. to the active ingredient and mixing them.
  • an effective amount of a compound represented by general formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is administered to a patient in need of autophagy activation treatment.
  • a method of activating autophagy comprising:
  • the present invention provides a compound represented by general formula (1) or (2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pro
  • a method for preventing or treating a disease ameliorated by enhancing autophagy activity, including administration of an effective amount of a drug, may be included.
  • an increase in the number of autophagosomes or LC3 does not unconditionally indicate autophagy activation, and blockages (bottlenecks) in the later steps of autophagy, such as dysfunction of ⁇ lysosomes'', which are the sites of substrate degradation, ).
  • a medium containing DMSO or compound 011 (test compound) in Baf-containing DMEM medium and a medium containing DMSO or compound 011 (test compound) in Baf-free DMEM medium were also prepared, for a total of 6 types. was prepared. The final concentration of DMSO is 0.1% and the final concentration of test compounds is 10 ⁇ M.
  • Baf-containing Earle's Balanced Salt Solution (EBSS; starvation) and Baf-free EBSS were also prepared. 3 mL of one of 6 types of media and 2 types of EBSS was added to each well containing the washed cells and cultured for 6 hours.
  • EBSS Earle's Balanced Salt Solution
  • test compound It has been observed or reported that stagnation of autophagy flux occurs in acute kidney injury due to renal ischemia-reperfusion injury, unilateral urinary tract ligation (urinary tract obstruction), etc., although autophagy is protective. .
  • the test compound was confirmed to have an autophagy-enhancing effect in the test examples of the present application. Based on these findings, the test compound can be expected to be effective against acute kidney injury.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本発明は、急性腎障害の予防および／または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤の提供を課題とする。 本発明は、一般式（１）［式中、 Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。 Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。 Ｘは、酸素原子または硫黄原子である。 Ｙは、窒素原子または炭素原子である。 式（２－１）において、式（２－２）は、Ｙが炭素原子のときには一重結合または二重結合であり、Ｙが窒素原子のときには一重結合である。 Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。 ｐは、０、１、または２である。 あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである。］ で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、急性腎障害の予防および／または治療用医薬組成物等に関する。

Description

腎障害の予防および／または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤
　本発明は、腎障害の予防および／または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤に関する。
　高齢化や生活習慣病増加に伴い、慢性腎臓病（CKD）および末期腎不全（ESRD）・透析患者数は年々増加し医療的にも社会的にも問題となっている。そうした中、近年、腎臓病学の新たな領域として、腎臓とがんとの関わりを捉えたOnconephrologyが注目を集めている。日本だけでも抗がん薬として白金含有薬剤（プラチナ製剤）の処方箋数は年間100万件を超える。特にシスプラチンは、頭頸部・肺・精巣・卵巣・膀胱癌など様々な悪性腫瘍の治療に広く使用されている。しかし、シスプラチンには腎障害等の副作用があり、特に腎障害は低い用量で起こるため、主に腎毒性のために投与量が制限されていた。シスプラチンは一部は糸球体から瀘過され、一部は近位尿細管から分泌されて尿中へ排泄されるので、皮質深層でのシスプラチン濃度は他臓器の数倍にも達する。腎障害は腎の近位尿細管にみられ、臨床上では急性尿細管壊死の病態をきたすことがある。このように、シスプラチン使用時には高頻度に急性腎障害（AKI）を発症するが未だ十分な予防および治療法が確立されていない。そのため、シスプラチン投与に起因するAKIを繰り返すことによってCKDに移行し、腎機能が十分回復しない状況に陥れば、シスプラチン投与の減量を迫られて悪性腫瘍の治療継続が困難になり、担癌患者の生命予後が悪化する。
　ところで、オートファジーは、リソソームにおける細胞質成分分解の総称である。腎疾患におけるオートファジーが研究され、虚血再灌流障害によるAKI、シスプラチン投与によるAKI、老化または肥満によるCKDにおいてオートファジーが保護的な役割を果たすことが報告されている（非特許文献１～３）。さらに重要なことに、CKDではオートファジーの役割がより重要になるにもかかわらず、オートファジーにおけるリソソーム系後期段階が停滞すると、疾患に十分対抗できず病態が悪化することから、「オートファジー停滞」の概念が提唱されている（非特許文献４～６）。また、オートファジーの停滞を解除する食品成分が探索され、エイコサペンタエン酸（EPA）がオートファジーを回復し腎脂肪毒性を軽減することが報告されている（非特許文献７）。腎疾患に限らずパーキンソン病、糖尿病などの実に多くの疾患においてオートファジー不全の関与が報告されており、オートファジーを亢進させる薬剤の探索・開発が世界的に求められている。
Kimura T, Takabatake Y, Takahashi A, Kaimori JY, Matsui I, Namba T, Kitamura H, Niimura F, Matsusaka T, Soga T, Rakugi H, Isaka Y. Autophagy protects the proximal tubule from degeneration and acute ischemic injury. J Am Soc Nephrol. 2011 May;22(5):902-13. doi: 10.1681/ASN.2010070705. Epub 2011 Apr 14. PMID: 21493778; PMCID: PMC3083312. Takahashi A, Kimura T, Takabatake Y, Namba T, Kaimori J, Kitamura H, Matsui I, Niimura F, Matsusaka T, Fujita N, Yoshimori T, Isaka Y, Rakugi H. Autophagy guards against cisplatin-induced acute kidney injury. Am J Pathol. 2012 Feb;180(2):517-25. doi: 10.1016/j.ajpath.2011.11.001. PMID: 22265049. Namba T, Takabatake Y, Kimura T, Takahashi A, Yamamoto T, Matsuda J, Kitamura H, Niimura F, Matsusaka T, Iwatani H, Matsui I, Kaimori J, Kioka H, Isaka Y, Rakugi H. Autophagic clearance of mitochondria in the kidney copes with metabolic acidosis. J Am Soc Nephrol. 2014 Oct;25(10):2254-66. doi: 10.1681/ASN.2013090986. Epub 2014 Apr 3. PMID: 24700866; PMCID: PMC4178439. Yamamoto T, Takabatake Y, Kimura T, Takahashi A, Namba T, Matsuda J, Minami S, Kaimori JY, Matsui I, Kitamura H, Matsusaka T, Niimura F, Yanagita M, Isaka Y, Rakugi H. Time-dependent dysregulation of autophagy: Implications in aging and mitochondrial homeostasis in the kidney proximal tubule. Autophagy. 2016 May 3;12(5):801-13. doi: 10.1080/15548627.2016.1159376. Epub 2016 Mar 17. PMID: 26986194; PMCID: PMC4854554. Yamamoto T, Takabatake Y, Takahashi A, Kimura T, Namba T, Matsuda J, Minami S, Kaimori JY, Matsui I, Matsusaka T, Niimura F, Yanagita M, Isaka Y. High-Fat Diet-Induced Lysosomal Dysfunction and Impaired Autophagic Flux Contribute to Lipotoxicity in the Kidney. J Am Soc Nephrol. 2017 May;28(5):1534-1551. doi: 10.1681/ASN.2016070731. Epub 2016 Dec 8. PMID: 27932476; PMCID: PMC5407727. Takabatake Y, Yamamoto T, Isaka Y. Stagnation of autophagy: A novel mechanism of renal lipotoxicity. Autophagy. 2017 Apr 3;13(4):775-776. doi: 10.1080/15548627.2017.1283084. Epub 2017 Feb 6. PMID: 28165842; PMCID: PMC5388212. Yamamoto T, Takabatake Y, Minami S, Sakai S, Fujimura R, Takahashi A, Namba-Hamano T, Matsuda J, Kimura T, Matsui I, Kaimori JY, Takeda H, Takahashi M, Izumi Y, Bamba T, Matsusaka T, Niimura F, Yanagita M, Isaka Y. Eicosapentaenoic acid attenuates renal lipotoxicity by restoring autophagic flux. Autophagy. 2020 Jun 28:1-14. doi: 10.1080/15548627.2020.1782034. Epub ahead of print. PMID: 32546086.
　急性腎障害、例えば白金含有薬剤投与等による腎障害の予防および／または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤の提供を課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討した結果、後述の、一般式（１）で表わされる化合物、一般式（２）で表される化合物、その塩、あるいはそれらのプロドラッグが、急性腎障害、例えば白金含有薬剤投与等に起因する腎障害を軽減できること、並びに細胞のオートファジーを活性化することを見出し、本発明を完成させた。代表的な本発明は以下の通りである。
項１．
　一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、
Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Ｘは、酸素原子または硫黄原子である。
Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
ｐは、０、１、または２である。
あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである。］
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、急性腎障害の予防および／または治療用医薬組成物。
項２．
　一般式（１）において、Ｂが、置換されていてもよい単環のアリールあるいは置換されていてもよい単環または二環の含窒素ヘテロアリールである、項１に記載の医薬組成物。
項３．
　一般式（１）において、Ａが、下記Ａ－１）～Ａ－１６）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよいベンゼン環である、項１または２に記載の医薬組成物：
Ａ－１）ハロゲン、
Ａ－２）水酸基、
Ａ－３）ニトロ、
Ａ－４）シアノ、
Ａ－５）カルボキシル、
Ａ－６）置換されていてもよいアミノ、
Ａ－７）置換されていてもよい環状アミノ、
Ａ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
Ａ－９）置換されていてもよい低級アルコキシ、
Ａ－１０）低級アルコキシカルボニル、
Ａ－１１）低級アルキルスルホニル、
Ａ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
Ａ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
Ａ－１４）低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
Ａ－１５）置換されていてもよい環状アミノスルホニル、および
Ａ－１６）テトラゾリル。
項４．
　一般式（１）において、Ｂが、単環のアリールあるいは単環または二環のヘテロアリールであり、単環のアリールは下記Ｂ－１）～Ｂ－１６）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよく、単環または二環のヘテロアリールは下記Ｂ－１）～Ｂ－１７）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよい、項１～３のいずれかに記載の医薬組成物：
Ｂ－１）ハロゲン、
Ｂ－２）水酸基、
Ｂ－３）ニトロ、
Ｂ－４）シアノ、
Ｂ－５）カルボキシル
Ｂ－６）置換されていてもよいアミノ、
Ｂ－７）置換されていてもよい環状アミノ、
Ｂ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
Ｂ－９）置換されていてもよい低級アルコキシ、
Ｂ－１０）低級アルコキシカルボニル、
Ｂ－１１）低級アルキルスルホニル、
Ｂ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
Ｂ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
Ｂ－１４）低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
Ｂ－１５）置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
Ｂ－１６）テトラゾリル、および
Ｂ－１７）オキソ。
項５．
　一般式（１）において、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格の４位が置換された、項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
項６．
　一般式（１）において、
Ｂが、置換されたピリジルまたは置換されたフェニルであって、Ｙと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対して少なくともオルト位の炭素原子が置換されている、
項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
項７．
　一般式（１）において、
Ａが、ハロゲン、低級アルコキシ、およびハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよい、ベンゼン環であり、
Ｂが、ピリジルまたはフェニルであり、それぞれ下記Ｂ－１）、Ｂ－５）、Ｂ－８）、Ｂ－１０）、Ｂ－１２）、およびＢ－１３）：
Ｂ－１）ハロゲン、
Ｂ－５）カルボキシル、
Ｂ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
Ｂ－１０）低級アルコキシカルボニル、
Ｂ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、および
Ｂ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよく、
Ｒ１は、互いに独立してＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、メチレン基、ジメチレン基、またはトリメチレン基であり、
あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである、
項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
項８．
　一般式（１）で表される化合物が、一般式（１Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、
Ｚは、窒素原子またはＣＨである。
Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 Ｒ１１は、互いに独立して、メチルまたはエチルであるか、あるいは２個のＲ１１が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、またはトリメチレンによる架橋構造を形成していてもよい。
ｐは、０、１、または２である。
あるいは、（Ｒ１１）ｐはオキソである。
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、カルバモイル、またはトリフルオロメチルである。
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、メチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルである。］
で表される化合物である、
項１～４および７のいずれかに記載の医薬組成物。
項９．
　一般式（１Ａ）において、
Ｒ２１が、塩素原子またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ２２およびＲ２３が、水素原子であり、
Ｒ３１が、塩素原子であり、
Ｒ３２が、水素原子であり、
Ｒ３３が、水素原子、カルボキシル、または低級アルコキシカルボニルである、
項８に記載の組成物。
項１０．
　前記一般式（１）で表される化合物が、下記の構造で表される、化合物０１１、化合物０２１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０６１、化合物０７１、化合物０８１、化合物０９１、化合物１０１、化合物１１１、化合物１２１、化合物１３１、化合物１４１、化合物１５１、化合物１６１、化合物１７１、化合物１９１、化合物２２１、化合物２８１、化合物３１１、化合物３２１、化合物３３１、化合物３４１、化合物３５１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物３９１、化合物４０１、または化合物４３１である、項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 項１１．
　一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、
Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
ｐは、０、１、または２である。
あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである。］
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、急性腎障害の予防および／または治療用医薬組成物。
項１２．
　経口投与用である項１～１１のいずれかに記載の医薬組成物。
項１３．
　前記急性腎障害が白金含有薬剤投与による腎障害である、項１～１２のいずれかに記載の医薬組成物。
項１４．
　前記白金含有薬剤がシスプラチンである項１３に記載の医薬組成物。
項１５．
　一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、
Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Ｘは、酸素原子または硫黄原子である。
Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
ｐは、０、１、または２である。
あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである。］
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、オートファジー活性化剤。
項１６．
　一般式（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、
Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
ｐは、０、１、または２である。
あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである。］
で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、オートファジー活性化剤。
　一般式（１）で表わされる化合物、一般式（２）で表される化合物、その塩、あるいはそれらのプロドラッグは、急性腎障害、例えば白金含有薬剤投与等に起因する腎障害の予防および／または治療作用、並びに細胞のオートファジーを活性化する作用を有する。本発明の医薬組成物及びオートファジー活性化剤は経口投与でも前記作用を示す、希少なものである。
図１は試験例１においてPAS染色された腎皮質の切片試料の顕微鏡写真（４００倍）である。左上の写真はビヒクル投与群、左下は試験化合物投与群、右上はシスプラチン投与群、右下はシスプラチン及び試験化合物投与群の写真である。 図２は試験例１において得られた尿細管障害のスコア（PAS Injury Score）を示すグラフである。 図３は試験例１において得られたクレアチニン濃度および尿素窒素（BUN）濃度を示すグラフである。図３中、Creはクレアチニン濃度、BUNは尿素窒素濃度を表す。 図４は試験例２において得られたp53が染色された腎皮質の切片試料の顕微鏡写真（200倍）である。左上の写真はビヒクル投与群、左下は試験化合物投与群、右上はシスプラチン投与群、右下はシスプラチン及び試験化合物投与群の写真である。図４中の矢印はp53陽性細胞を指し示す。 図５は試験例２において得られたp53陽性細胞数（平均値）を示すグラフである。 図６は試験例２において得られたp62が染色された腎皮質の切片試料の顕微鏡写真（400倍）である。左上の写真はビヒクル投与群、左下は試験化合物投与群、右上はシスプラチン投与群、右下はシスプラチン及び試験化合物投与群の写真である。図６中の丸囲いはp62陽性ドットを指し示す。 図７は試験例２において得られたp62陽性ドット数（平均値）を示すグラフである。 図８は試験例３において得られたGFP-LC3トランスジェニックマウスの腎皮質の切片試料の顕微鏡写真（2400倍）である。左上の写真は対照群（シスプラチンのみ投与）、左下はクロロキン投与群、右上は試験化合物投与群、右下はクロロキン及び試験化合物投与群の写真である。 図９は試験例３において得られたGFP陽性ドット数を示す。 図１０は試験例４において電気泳動結果を示す。 図１１は試験例４において得られたLC3-IIタンパク質量を示す。 図１２は試験例４において得られたBafilomycin A1処置時のLC3-IIタンパク質量からBafilomycin A1非処置時のLC3-IIタンパク質量を控除した差分を示す。
　本発明の一実施形態は、下記一般式（１）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、急性腎障害の予防および／または治療用医薬組成物である。
　一般式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
［式中、
Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。
Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
Ｘは、酸素原子または硫黄原子である。
Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
ｐは、０、１、または２である。
あるいは、
（Ｒ１）ｐはオキソである。］
　本発明において、「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、例えばハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；カルボキシル；置換されていてもよいアミノ；置換されていてもよい環状アミノ；置換されていてもよい低級アルキル；置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルスルホニル；低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル；置換されていてもよい環状アミノカルボニル；低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル；置換されていてもよい環状アミノスルホニル；テトラゾリル等が挙げられる。置換基は、１種単独でも２種以上でもよい。
　本発明において、「アリール」としては、例えば、単環または二環のアリールが挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよいアリール」におけるアリールは上記で定義したとおりである。置換されていてもよいアリールの置換基としては、例えばハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；カルボキシル；置換されていてもよいアミノ；置換されていてもよい環状アミノ；置換されていてもよい低級アルキル；置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルスルホニル；低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル；置換されていてもよい環状アミノカルボニル；低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル；置換されていてもよい環状アミノスルホニル；テトラゾリル；オキソ等が挙げられる。置換基は１種単独でも２種以上でもよい。
　本発明において、「オキソ」は「＝Ｏ」で表される基である。
　本発明において、「ヘテロアリール」としては、例えば、単環または二環の含窒素ヘテロアリールが挙げられ、具体的には、１個以上（例えば１～３個、１または２個、１個）の窒素原子を環上に含み、さらに他のヘテロ原子として硫黄原子または酸素原子を１個以上（例えば１～３個、１または２個、１個）含んでいてもよい、単環または二環の含窒素ヘテロアリールが挙げられる。具体的なヘテロアリールとしては、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イソベンゾチエニル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、プリニル、フタラジニル、プテリジル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イソオキサゾロ［４，５－ｄ］ピリダジル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル等が挙げられる。好ましくは、単環の含窒素ヘテロアリールまたはベンゾイミダゾリルである。
　本発明において、「置換されていてもよいヘテロアリール」におけるヘテロアリールは上記で定義したとおりである。置換されていてもよいヘテロアリールの置換基としては、例えばハロゲン；水酸基；ニトロ；シアノ；カルボキシル；置換されていてもよいアミノ；置換されていてもよい環状アミノ；置換されていてもよい低級アルキル；置換されていてもよい低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルスルホニル；低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル；置換されていてもよい環状アミノカルボニル；低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル；置換されていてもよい環状アミノスルホニル；テトラゾリル；オキソ等が挙げられる。置換基は１種単独でも２種以上でもよい。
　本発明において、「低級アルキル」としては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含む、Ｃ１～Ｃ８アルキルが挙げられ、好ましくはＣ１～Ｃ６アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、特に好ましくはＣ１～Ｃ３アルキルである。具体的には、直鎖状または分枝状の低級アルキルとしては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ネオペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、３－メチルペンチル等が挙げられ、環状構造を含む低級アルキルとしては、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロブチルメチル、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル等が挙げられる。好ましくは、メチル、エチル、２－プロピル、ｔ－ブチル、シクロプロピル等が挙げられる。
　本発明において、「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくはフッ素原子、塩素原子が挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよいアミノ」は置換されていてもよい非環状アミノをいい、その置換基としては、低級アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル等）、Ｃ１～Ｃ８アシル（例えばアセチル、プロピオニル等）、アリール（例えば、フェニル等）、またはヘテロアリールが挙げられる。置換基は１種単独でも２種以上でもよい。好ましい置換されていてもよいアミノとしては、例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、フェニルアミノ等が挙げられる。
　本発明において、「環状アミノ」は、例えば、環構成原子として窒素原子を有し、さらに酸素原子を１個以上（例えば１～３個、１または２個、１個）含んでいてもよい５～７員の環状アミノであり、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ等が挙げられ、好ましくは、ピロリジノ、モルホリノ等が挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよい環状アミノ」における環状アミノは、上記で定義したとおりである。環状アミノの置換基としては、例えば、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、水酸基、ニトロ、シアノ、カルボキシル、オキソ等が挙げられる。環状アミノは上記置換基からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよい。置換基の数としては、例えば０、１個、２個、３個があげられ、好ましくは０、１個、２個である。置換されていてもよい環状アミノとしては、具体的には、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、４－メチルピペリジノ、モルホリノ、２－ピロリドニル等が挙げられ、好ましくは、ピロリジノ、モルホリノ等が挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよい低級アルキル」における低級アルキルは上記で定義したとおりである。低級アルキルの置換基としては、例えば、水酸基；アミノ；Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｔ－ブチルアミノ等）；Ｃ１～Ｃ８アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１－プロピルオキシ、２－プロピルオキシ、ｔ－ブチルオキシ等）；ハロゲン（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等）；ハロＣ１～Ｃ８アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）；脂肪族複素環基（例えばモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、４－メチル－１－ピペラジノ等）；アリール（例えばフェニル、１－ナフチル等）；ヘテロアリール（例えばピリジル、チエニル、フラニル等）；カルボキシル；Ｃ１～Ｃ８アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１－プロポキシカルボニル、２－プロポキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル等）；低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル（例えばカルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等）；環状アミノカルボニル（例えばピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル等）等が挙げられる。好ましい置換基としてはメチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、２－プロピルオキシ、ｔ－ブトキシカルボニル、水酸基、フッ素原子、塩素原子、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、モルホリノカルボニル、フェニル、ピリジル等が挙げられる。置換されていてもよい低級アルキルは、上記置換基からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよく、置換基の数としては、例えば０、１個、２個、３個が挙げられ、好ましくは０、１個、２個である。
　本発明において、「ハロゲンで置換された低級アルキル」はアルキルの水素が全てハロゲンで置換されたものをいう。ハロゲンで置換された低級アルキルにおけるハロゲンおよび低級アルキルは上記で定義したとおりである。アルキルを置換するハロゲンは同一であることが好ましい。ハロゲンで置換された低級アルキルとしては、トリクロロメチルまたはトリフルオロメチルが好ましく、トリフルオロメチルが好ましい。
　本発明において、「低級アルコキシ」としては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含む、Ｃ１～Ｃ８アルコキシが挙げられ、好ましくはＣ１～Ｃ６アルコキシ、より好ましくはＣ１～Ｃ４アルコキシ、特に好ましくはＣ１～Ｃ３アルコキシである。具体的には、直鎖状または分枝状のアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、２－プロポキシ、１－ブトキシ 、２－ブトキシ、イソブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、３－メチルペンチルオキシ等が挙げられる。環状構造を含むアルコキシとしては、シクロプロポキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチロキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチロキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシロキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロヘキシルエトキシ等が挙げられる。好ましくは、メトキシ、エトキシ、２－プロポキシ、ｔ－ブトキシ、シクロプロポキシ等が挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよい低級アルコキシ」における低級アルコキシは上記で定義したとおりである。低級アルコキシの置換基としては、例えば、水酸基；アミノ；Ｃ１～Ｃ８アルキルアミノ（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ｔ－ブチルアミノ等）；Ｃ１～Ｃ８アルコキシ（例えばメトキシ、エトキシ、１－プロピルオキシ、２－プロピルオキシ、ｔ－ブトキシ等）；ハロゲン（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等）；ハロＣ１～Ｃ８アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ等）；脂肪族複素環基（例えばモルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、４－メチル－１－ピペラジノ等）；アリール（例えばフェニル、１－ナフチル等）；ヘテロアリール（例えばピリジル、チエニル、フラニル等）；カルボキシル；Ｃ１～Ｃ８アルコキシカルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１－プロピルオキシカルボニル、２－プロピルオキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル等）；低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル（例えばカルバモイル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等）；環状アミノカルボニル（例えばピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル等）等が挙げられる。好ましい置換基としては、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシ、エトキシ、２－プロピルオキシ、ｔ－ブトキシカルボニル、水酸基、フッ素原子、塩素原子、トリフルオロ、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、カルボキシル、メトキシカルボニル、モルホリノカルボニル、フェニル、ピリジル等が挙げられる。置換されていてもよい低級アルコキシは、上記置換基からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよく、置換基の数としては、例えば０、１個、２個、３個があげられ、好ましくは０、１個、２個である。
　本発明において、「低級アルコキシカルボニル」における低級アルコキシは上記で定義したとおりである。低級アルコキシカルボニルはカルボニルに上記の低級アルコキシが結合した基である。低級アルコキシカルボニルとしては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ１～Ｃ８アルコキシカルボニルが挙げられる。具体的には、直鎖状または分枝状のアルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、１－プロポキシカルボニル、２－プロポキシカルボニル、１－ブトキシカルボニル、２－ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル等が挙げられる。環状構造を含むＣ１～Ｃ８アルコキシカルボニルとしては、シクロプロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、シクロブチロキシカルボニル、シクロブチルメトキシカルボニル、シクロペンチロキシカルボニル、シクロペンチルメトキシカルボニル、シクロヘキシロキシカルボニル、シクロヘキシルメトキシカルボニル、シクロヘキシルエトキシカルボニル等が挙げられる。好ましい低級アルコキシカルボニルとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２－プロポキシカルボニル、シクロプロポキシカルボニル等が挙げられる。
　本発明において、「低級アルキルスルホニル」における低級アルキルは上記で定義したとおりである。低級アルキルスルホニルはスルホニルに上記の低級アルキルが結合した基である。低級アルキルスルホニルとしては、例えば、直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ１～Ｃ８アルキルスルホニル等が挙げられ、具体的には、直鎖状または分枝状のアルキルスルホニルとしては、メタンスルホニル、エタンスルホニル、１－プロピルスルホニル、２－プロピルスルホニル、１－ブチルスルホニル、２－ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｔ－ブチルスルホニル等が挙げられる。環状構造を含むＣ１～Ｃ８アルキルスルホニルとしては、シクロプロピルスルホニル、シクロプロピルメチルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロブチルメチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロペンチルメチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニル、シクロヘキシルエチルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、メタンスルホニル、エタンスルホニル、２－プロパンスルホニル、シクロプロパンスルホニル等が挙げられる。
　本発明において、「低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル」において、低級アルキルおよび低級アルキルスルホニルは上記で定義したとおりである。低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイルは、「低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル」と「低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル」を含む。
　「低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイル」は、カルバモイルに上記の低級アルキルが１または２個結合してもよい基である。低級アルキルが２個結合する場合、当該低級アルキルは同一であっても異なっていてもよい。低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイルとしては、例えばカルバモイル、あるいは直鎖状、分枝状、または環状構造を含む、Ｃ１～Ｃ８アルキルで置換されたアミノカルボニル等が挙げられる。低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイルとしては、具体的には、カルバモイル、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、２－プロピルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メチルプロピルアミノカルボニル、ジシクロヘキシルアミノカルボニル等が挙げられる。
　「低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル」は、カルバモイルに上記の低級アルキルスルホニルが１または２個結合してもよい基である。低級アルキルスルホニルが２個結合する場合、当該低級アルキルスルホニルは同一であっても異なっていてもよい。低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイルとしては、例えば、カルバモイル、あるいは直鎖状、分枝状、または環状構造を含む、Ｃ１～Ｃ８アルキルスルホニルで置換されたアミノカルボニル等が挙げられる。直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ８アルキルスルホニルアミノカルボニルとしては、例えば、メタンスルホニルアミノカルボニル、エタンスルホニルアミノカルボニル、１－プロピルスルホニルアミノカルボニル、２－プロピルスルホニルアミノカルボニル、１－ブチルスルホニルアミノカルボニル、２－ブチルスルホニルアミノカルボニル、イソブチルスルホニルアミノカルボニル、ｔ－ブチルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。環状構造を含むＣ１～Ｃ８アルキルスルホニルアミノカルボニルとしては、例えば、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニル、シクロプロピルメチルスルホニルアミノカルボニル、シクロブチルスルホニルアミノカルボニル、シクロブチルメチルスルホニルアミノカルボニル、シクロペンチルスルホニルアミノカルボニル、シクロペンチルメチルスルホニルアミノカルボニル、シクロヘキシルスルホニルアミノカルボニル、シクロヘキシルメチルスルホニルアミノカルボニル、シクロヘキシルエチルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましい低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイルとしては、カルバモイル、メタンスルホニルアミノカルボニル、エタンスルホニルアミノカルボニル、２－プロピルスルホニルアミノカルボニル、シクロプロピルスルホニルアミノカルボニル等が挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよい環状アミノカルボニル」における置換されていてもよい環状アミノは上記で定義したとおりである。置換されていてもよい環状アミノカルボニルはカルボニルに上記の置換されていてもよい環状アミノが結合した基である。置換されていてもよい環状アミノカルボニルとしては、具体的には、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、４－メチルピペリジノ、モルホリノカルボニル、２－ピロリドニルカルボニル等が挙げられ、好ましくは、ピロリジノカルボニル、モルホリノカルボニル等が挙げられる。
　本発明において、「低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル」における低級アルキルは上記で定義したとおりである。低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイルは、スルファモイルに上記の低級アルキルが１または２個結合してもよい基である。低級アルキルが２個結合する場合、当該低級アルキルは同一であっても異なっていてもよい。低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイルとしては、例えば、スルファモイル；直鎖状、分枝状、または環状構造を含むＣ１～Ｃ８アルキルで置換されたアミノスルホニル等が挙げられ、具体的には、スルファモイル、メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル、プロピルアミノスルホニル、２－プロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノホニル、ジエチルアミノスルホニル、エチルメチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、ジシクロヘキシルアミノスルホニル等が挙げられる。
　本発明において、「置換されていてもよい環状アミノスルホニル」における置換されていてもよい環状アミノは上記で定義したとおりである。置換されていてもよい環状アミノスルホニルはスルホニルに上記の置換されていてもよい環状アミノが結合した基である。置換されていてもよい環状アミノスルホニルとしては、具体的には、ピロリジノスルホニル、ピペリジノスルホニル、ピペラジノスルホニル、４－メチルピペリジノスルホニル、モルホリノスルホニル、４－ピぺリドニルスルホニル等が挙げられ、好ましくは、ピロリジノスルホニル、モルホリノスルホニル等が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　一般式（１）で表される化合物において、Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。Ａの置換基には、例えば、下記のＡ－１）～Ａ－１６）からなる群より選択される少なくとも１種が含まれ、置換基が複数存在する場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
Ａ－１）ハロゲン、
Ａ－２）水酸基、
Ａ－３）ニトロ、
Ａ－４）シアノ、
Ａ－５）カルボキシル、
Ａ－６）置換されていてもよいアミノ、
Ａ－７）置換されていてもよい環状アミノ、
Ａ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
Ａ－９）置換されていてもよい低級アルコキシ、
Ａ－１０）低級アルコキシカルボニル、
Ａ－１１）低級アルキルスルホニル、
Ａ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
Ａ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
Ａ－１４）低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
Ａ－１５）置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
Ａ－１６）テトラゾリル。
　Ａにおける置換基の数は、例えば、０～５個、０～４個、０～３個、好ましくは０、１または２個、より好ましくは０または１個である。置換基が複数存在する場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　Ａの置換基の他の例としては、上記のＡ－１およびＡ－３～Ａ－１６からなる群より選択される少なくとも１種、上記のＡ－１およびＡ－３～Ａ－１６からなる群からメトキシを除いた群より選択される少なくとも１種等が挙げられる。
　好ましいＡの置換基は、ハロゲン；低級アルコキシ；低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル；およびハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択される少なくとも１種であり、より好ましいＡの置換基は、ハロゲン；低級アルコキシ；カルバモイル；およびハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルからなる群より選択される少なくとも１種であり、より一層好ましいＡの置換基は、ハロゲン、メトキシ、エトキシ、カルバモイル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、およびトリフルオロエチルからなる群より選択される少なくとも１種であり、より好ましくはハロゲン、メトキシ、エトキシ、カルバモイル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル、ジフルオロエチル、およびトリフルオロエチルからなる群より選択される少なくとも１種であり、特に好ましくは、塩素原子、フッ素原子、およびトリフルオロメチルからなる群より選択される少なくとも１種である。
　一般式（１）で表される化合物において、Ａの置換基は、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格の４位、５位、６位、および７位のいずれの炭素原子に結合していてもよいが、好ましくは４位、５位および６位の炭素原子の少なくとも１個、より好ましくは４位および／または５位の炭素原子、特に好ましくは４位の炭素原子に結合する。なお、本発明において、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格を構成する原子の位置番号は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、ＡおよびＸは前記と同じ。］。
　一般式（１）で表される化合物において、特に好ましいＡは、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格の４位の炭素原子に、ハロゲン、低級アルコキシ、またはハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルが結合し、５、６、および７位の炭素原子が置換されていないベンゼン環である。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールは上記の定義のとおりである。アリールとしては、例えばフェニルまたはナフチルが挙げられ、フェニルが好ましい。ヘテロアリールとしては、環構成原子として他のヘテロ原子を含まない単環の含窒素ヘテロアリール、またはベンゾイミダゾリルが好ましい。環構成原子として他のヘテロ原子を含まない単環の含窒素ヘテロアリールとしては、環構成ヘテロ原子として１個の窒素原子を含む５員または６員のヘテロアリールが好ましく、例えば、ピロリル、ピリジルが挙げられ、ピリジルが好ましく、２－ピリジルがより一層好ましい。ベンゾイミダゾリルとしては、ベンゾイミダゾール－３－イルが好ましい。
　Ｂが単環のアリールの場合、Ｂは、下記のＢ－１）～Ｂ－１６）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよい。Ｂが単環または二環のヘテロアリールである場合、Ｂは下記のＢ－１)～Ｂ－１７）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよい。
Ｂ－１）ハロゲン、
Ｂ－２）水酸基、
Ｂ－３）ニトロ、
Ｂ－４）シアノ、
Ｂ－５）カルボキシル
Ｂ－６）置換されていてもよいアミノ、
Ｂ－７）置換されていてもよい環状アミノ、
Ｂ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
Ｂ－９）置換されていてもよい低級アルコキシ、
Ｂ－１０）低級アルコキシカルボニル、
Ｂ－１１）低級アルキルスルホニル、
Ｂ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
Ｂ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
Ｂ－１４）低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
Ｂ－１５）置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
Ｂ－１６）テトラゾリル、
Ｂ－１７）オキソ。
　Ｂにおける置換基の数は、例えば、０もしくは少なくとも１個、０～５個、０～４個、好ましくは０～３個、より好ましくは０、１または２個である。置換基が複数存在する場合は、互いに同一でも異なっていてもよい。
　Ｂの置換基として好ましくは、ハロゲン；カルボキシル、置換されていてもよい低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル；および置換されていてもよい環状アミノカルボニルからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられ、具体的には、ハロゲン、カルボキシル、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、メタンスルホニルアミノカルボニル、ピロリジノカルボニル、およびモルホリノカルボニルからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。
　Ｂの置換基としてより好ましくは、ハロゲン；カルボキシル；低級アルキル；ハロゲンで置換された低級アルキル；低級アルコキシカルボニル；および低級アルキルで置換されていてもよいカルバモイルからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられ、具体的には、ハロゲン、カルボキシル、メチル、エチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ－プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、およびジメチルアミノカルボニルからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。
　Ｂの置換基として特に好ましくは、塩素原子、フッ素原子、メチル、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メチルアミノカルボニル、およびジメチルアミノカルボニルからなる群より選択される少なくとも１種が挙げられる。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｙが窒素原子の場合、Ｂは置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいピリジルが好ましく、Ｙが炭素原子の場合、Ｂは置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいピリジル、または２－オキソベンゾイミダゾール－３－イルが好ましく、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよいピリジルがより好ましい。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｂが置換されたピリジルまたは置換されたフェニルである場合、Ｙと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対してオルト位の炭素原子の１または２個、好ましくは１個が置換されていることが好ましい。当該オルト位の炭素原子に結合する置換基は上記されたＢの置換基であればよいが、好ましくはハロゲンであり、より好ましくは塩素原子またはフッ素原子であり、より一層好ましくは塩素原子である。
　また、一般式（１）で表される化合物において、Ｂが置換されたピリジルまたは置換されたフェニルである場合、Ｙと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対してパラ位の炭素原子が置換されていないかまたはカルボキシルで置換されていることが好ましい。
　また、一般式（１）で表される化合物において、Ｂが置換されたピリジルまたは置換されたフェニルである場合、Ｙと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対してメタ位の炭素原子の全てが置換されていないことが好ましい。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｂが置換されたピリジルまたは置換されたフェニルである場合、Ｙと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対してオルト位の炭素原子の１または２個、好ましくは１個が塩素原子またはフッ素原子で置換され、メタ位の炭素原子が置換されておらず、パラ位の炭素原子が置換されていないか、あるいはカルボキシル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルで置換されていることがより好ましい。
　Ｙが窒素原子であり、かつＢが置換された２－ピリジルである場合は、Ｙと結合しているピリジン環上の炭素原子に対してオルト位の炭素原子が塩素原子またはフッ素原子で置換され、メタ位の炭素原子の全てが置換されておらず、パラ位の炭素原子が置換されていないかまたはカルボキシルで置換されていることが特に好ましい。
　Ｙが窒素原子であり、かつＢが置換されたフェニルである場合は、Ｙと結合しているベンゼン環上の炭素原子に対してオルト位の２個の炭素原子のうちの１個が塩素原子またはフッ素原子で置換され、該フェニルを構成する他の全ての炭素原子が置換されていないことが特に好ましい。
　Ｙが炭素原子であり、かつＢが置換された２－ピリジルである場合は、Ｙと結合しているピリジン環上の炭素原子に対してオルト位の炭素原子が塩素原子またはフッ素原子で置換され、メタ位の炭素原子の全てが置換されておらず、パラ位の炭素原子が置換されていないかあるいはカルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで置換されていることが特に好ましい。
　Ｙが炭素原子であり、かつＢが置換されたフェニルである場合は、Ｙと結合しているベンゼン環上の炭素原子に対してオルト位の２個の炭素原子のうちの１個が塩素原子またはフッ素原子で置換され、もう一方のオルト位の炭素原子が置換されておらず、メタ位の炭素原子の全てが置換されておらず、パラ位の炭素原子が置換されていないかあるいはカルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルで置換されていることが特に好ましい。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり、好ましくは酸素原子である。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｙは、窒素原子または炭素原子であり、好ましくは窒素原子である。
　一般式（１）で表される化合物において、Ｙは、窒素原子または炭素原子であり、好ましくは窒素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
　Ｒ１が低級アルキルの場合、好ましいＲ１としては、例えば直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ３アルキルが挙げられ、より好ましくはメチル、エチル、より一層好ましくはメチルである。
　２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成している場合において、スピロ環を形成するとは、一般式（１）中のＹを含む環を構成する炭素原子のうちの１つに２個のＲ１が結合し、当該Ｒ１同士が互いに結合して当該炭素原子とともに環を形成する場合をいう。
　２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成している場合において、架橋構造を形成するとは、一般式（１）中のＹを含む環を構成する炭素原子のうちの２つに各々１個のＲ１が結合し、当該Ｒ１同士が互いに結合する場合をいう。
　２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成している場合としては、例えば、２個のＲ１が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、またはテトラメチレンとなることで架橋構造を形成する場合、あるいはジメチレンまたはトリメチレンとなることでスピロ環を形成する場合が挙げられ、好ましくは２個のＲ１が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、またはトリメチレンとなることで架橋構造を形成する場合である。特に好ましくは下記構造式で示されるジメチレンにより形成される架橋構造である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成するとは、一般式（１）中のＹを含む環を構成する炭素原子のうちの隣接する２つに各々１個のＲ１が結合し、当該Ｒ１同士が互いに結合してＹを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成する場合をいう。ここでいう飽和縮合複素環は、Ｙを含む複素環（ピラジン環またはピペリジン環）とＲ１を含む飽和炭素環との縮合２環を意味する。
　飽和縮合複素環としては、例えばピラジン環またはピペリジン環とシクロペンタン環又はシクロヘキサン環との縮合環が挙げられる。飽和縮合複素環の具体例としては、オクタヒドロシクロペンタピリジン、オクタヒドロシクロペンタピラジン、デカヒドロキノリン、デカヒドロキノキサリンなどが挙げられる。
　好ましいＲ１は、Ｃ１～Ｃ３アルキルまたはジメチレンにより形成された架橋構造であり、より好ましいＲ１は、メチル、エチルまたは上記構造式で示されるジメチレンにより形成される架橋構造である。
　一般式（１）で表される化合物において、ｐは、０、１、または２である。
　一般式（１）で表される化合物において、（Ｒ１）ｐはオキソであってよい。
　一般式（１）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグのうち、下記一般式（１Ａ）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグが好ましい。下記一般式（１Ａ）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する急性腎障害の予防および／または治療用医薬組成物も本発明に包含される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中、
Ｚは、窒素原子またはＣＨである。
Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 Ｒ１１は、互いに独立して、メチルまたはエチルであるか、あるいは２個のＲ１１が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、またはトリメチレンによる架橋構造を形成していてもよい。
ｐは、０、１、または２である。
あるいは、（Ｒ１１）ｐはオキソである。
Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、カルバモイル、またはトリフルオロメチルである。
Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、メチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルである。］。
　一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｚは、窒素原子またはＣＨである。Ｚは、Ｙが窒素原子の場合、窒素原子が好ましい。
　一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
　一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｒ１１は、互いに独立して、メチルまたはエチルであるか、あるいは２個のＲ１１が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、またはトリメチレンによる架橋構造を形成していてもよい。
　Ｒ１１として好ましくは、メチルまたはエチル、あるいはジメチレンまたはトリメチレンからなる架橋構造であり、より好ましくはメチル、またはジエチレンからなる架橋構造である。
　２個のＲ１１が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、またはトリメチレンによる架橋構造を形成している場合は、一般式（１Ａ）中のＹを含む環を構成する炭素原子のうちの２つに各々１個のＲ１１が結合し、当該Ｒ１１同士が互いに結合してメチレン、ジメチレン、またはトリメチレンをなし、ピペラジン環に架橋構造が形成される場合をいう。
　一般式（１Ａ）中のＹを含む環がＲ１１で置換された場合に好ましいのは（Ｒ１１）ｐがオキソであるか、あるいは下記構造式中で示されるものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
［式中、＊は、イソベンゾオキサゾールの３位の炭素原子に結合する側を表し、Ｒ１１１は、Ｃ１～Ｃ３アルキルを表す。］。
Ｒ１１１として好ましいのはメチルまたはエチル、より好ましいのはメチルである。
　一般式（１Ａ）において（Ｒ１１）ｐはオキソであってもよい。
　一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、カルバモイル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３の少なくとも１つがハロゲン、カルバモイル、またはトリフルオロメチルであることが好ましい。Ｒ２１として好ましくは、塩素原子、フッ素原子、カルバモイル、またはトリフルオロメチルであり、より好ましくは塩素原子またはトリフルオロメチルである。Ｒ２２として好ましくは、水素原子、塩素原子またはトリフルオロメチルであり、より好ましくは水素原子である。Ｒ２３として好ましくは、水素原子、塩素原子、またはトリフルオロメチルであり、より好ましくは水素原子である。Ｒ２１がハロゲン（好ましくは塩素原子またはフッ素原子）またはトリフルオロメチルであり、かつＲ２２およびＲ２３がともに水素原子であることが特に好ましい。
　一般式（１Ａ）で表される化合物において、Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、メチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルである。Ｒ３１として好ましくは、水素原子、ハロゲン、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、またはメチルであり、より好ましくは、ハロゲン、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、またはメチルであり、特に好ましくは、塩素原子である。Ｒ３２として好ましくは、水素原子、ハロゲンまたはメチルであり、より好ましくは水素原子である。Ｒ３３として好ましくは、水素原子、ハロゲン、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルであり、より好ましくは水素原子、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、特に好ましくは水素原子またはカルボキシルである。
　Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３の好ましい例は、Ｒ３１がハロゲン（好ましくは塩素原子またはフッ素原子）であり、かつＲ３２が水素原子であり、かつＲ３３が水素原子またはカルボキシルである。Ｒ２１がハロゲン（好ましくは塩素原子）の場合には、Ｒ３１がハロゲン（好ましくは塩素原子またはフッ素原子）であり、かつＲ３２が水素原子であり、かつＲ３３が水素原子であることが好ましい。Ｒ２１がトリハロメチル（好ましくはトリフルオロメチル）の場合には、Ｒ３１がハロゲン（好ましくは塩素原子またはフッ素原子）であり、かつＲ３２が水素原子であり、かつＲ３３が水素原子、カルボキシル、メトキシカルボニル、またはエトキシカルボニルであることが好ましい。Ｒ２１がカルバモイルの場合には、Ｒ３１がハロゲン（好ましくは塩素原子またはフッ素原子、より好ましくは塩素原子）であり、かつＲ３２が水素原子であり、かつＲ３３が水素原子であることが好ましい。また、Ｒ２１が塩素原子またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２２およびＲ２３が水素原子であり、Ｒ３１が塩素原子であり、Ｒ３２が水素原子であり、Ｒ３３が水素原子またはカルボキシルであることが好ましい。
　一般式（１）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグの具体的な例には、例えば、化合物０１１、化合物０２１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０５１、化合物０６１、化合物０７１、化合物０８１、化合物０９１、化合物１０１、化合物１１１、化合物１２１、化合物１３１、化合物１４１、化合物１５１、化合物１６１、化合物１７１、化合物１８１、化合物１９１、化合物２０１、化合物２１１、化合物２２１、化合物２３１、化合物２４１、化合物２５１、化合物２６１、化合物２７１、化合物２８１、化合物２９１、化合物３０１、化合物３１１、化合物３２１、化合物３３１、化合物３４１、化合物３５１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物３９１、化合物４０１、化合物４１１、化合物４２１、または化合物４３１が含まれ、好ましくは、下記の化合物、その塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　一般式（１）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグとしてより好ましくは、化合物０１１、化合物０２１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０６１、化合物０７１、化合物０８１、化合物０９１、化合物１０１、化合物１１１、化合物１２１、化合物１３１、化合物１４１、化合物１５１、化合物１６１、化合物１７１、化合物１９１、化合物２２１、化合物２８１、化合物３１１、化合物３２１、化合物３３１、化合物３４１、化合物３５１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物３９１、化合物４０１、または化合物４３１、その塩、あるいはそのプロドラッグであり、さらに好ましくは、化合物０１１、化合物０２１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０６１、化合物０７１、化合物０８１、化合物０９１、化合物１０１、化合物１１１、化合物１２１、化合物１３１、化合物１４１、化合物１５１、化合物１６１、化合物１７１、化合物１９１、化合物３２１、化合物３５１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物４０１、または化合物４３１、その塩、あるいはそのプロドラッグであり、さらに一層好ましくは、化合物０１１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０６１、化合物０７１、または化合物１９１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物４０１、または化合物４３１、その塩、あるいはそのプロドラッグであり、特に好ましくは、化合物０１１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０６１、化合物０７１、または化合物１９１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、または化合物４０１、その塩、あるいはそのプロドラッグである。
　本発明の一実施形態は、下記一般式（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する急性腎障害の予防および／または治療用医薬組成物を含む。該化合物は一般式（１）で表される化合物と構造が類似するため、該化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、急性腎障害の予防および／または治療効果を有しうる。また、該化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、オートファジーを活性化しうる。また、該化合物またはその塩は、一般式（１）で表される化合物の中間体化合物にもなりうる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　一般式（２）において、オキシム構造を構成する炭素原子と結合したＡ環（ベンゼン環）の炭素原子に対しオルト位の炭素原子が置換基を有することが好ましい。当該置換基は、特に断りのない限り、一般式（１）におけるＡ環（ベンゼン環）における置換基と同じである。したがって、当該置換基は、例えば、上記Ａ－１）～Ａ－１６）からなる群より選択される少なくとも１種の基であってよい。
　また、一般式（２）において窒素原子と水酸基との間の結合が波線、即ち以下で表される線、で表されることにより、一般式（２）で表される化合物が、その部分構造である「＞Ｃ＝Ｎ－ＯＨ」に起因して存在する幾何異性体のＥ体、Ｚ体、およびそれらの混合物のいずれでもよいことを示す。このことは、波線で表された、一般式（２）以外の化合物についても同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　一般式（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグのうち、下記一般式（２Ａ）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　一般式（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグのうち、下記一般式（２Ｂ）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグが好ましい。また、下記一般式（２Ｂ）で表される化合物またはその塩は、一般式（１）で表される化合物の製造における中間体化合物として好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 Ｇ１は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、あるいは低級アルキルまたはニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルである。］。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 は上記のとおりである。また、一般式（２Ｂ）で表される化合物またはその塩としては、その部分構造である「＞Ｃ＝Ｎ－ＯＨ」に起因して存在する幾何異性体のＥ体とＺ体とが存在するが、一般式（２Ｂ）で表される化合物またはその塩を一般式（１）で表される化合物の製造における中間体化合物とする場合には該Ｅ体が好ましい。
　Ｇ１で示されるハロゲンとしては、例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
　Ｇ１で示されるハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルにおける低級アルキルスルホニルは上記で定義したとおりである。また、低級アルキルスルホニルはスルホニルに低級アルキルが結合した基であり、低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい。ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルとしては、例えば、１～３個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）スルホニルが挙げられ、具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル等を挙げることができる。
　Ｇ１で示される低級アルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルとしては、例えば、１～３個（好ましくは１または２個、より好ましくは１個）の直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）で置換されていてもよいベンゼンスルホニルが挙げられ、具体的には、ｐ－トルエンスルホニル等を挙げることができる。
　Ｇ１で示されるニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルとしては、例えば、１～３個（好ましくは１個）のニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルが挙げられ、具体的には、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル等を挙げることができる。
　好ましいＧ１は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、またはｐ－ニトロベンゼンスルホニルである。より好ましいＧ１は、塩素原子または臭素原子である。
　一般式（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグには、例えば下記の化合物、その塩、またはそのプロドラッグが含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　一般式（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグとして好ましくは、化合物０６２、化合物２０２、化合物３６２、または化合物３７２、その塩、あるいはそのプロドラッグであり、より好ましくは化合物２０２の（Ｅ）異性体、化合物３６２の（Ｅ）異性体、化合物３６２の（Ｚ）異性体、または化合物３７２の（Ｚ）異性体、その塩、またはそのプロドラッグである。
　上記化合物は、例えば以下に詳述する製造法１～３、これに準ずる方法、公知の方法等を適宜変更、組み合わせること等によって製造することができる。原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。なお、以下に示す方法は単なる例示であり、有機合成に習熟している者の知識に基づき、適宜、他の方法で製造することもできる。また、市販品でない、１，２－ベンゾイソチアゾールまたはその誘導体あるいは１，２－ベンゾイソオキサゾールまたはその誘導体を原料化合物として用いる場合は以下の刊行物に記載の方法を参考にして製造し、調達することができる。
Advances in heterocyclic chemistry, Heterocyclic Chemistry in the 21st Century: A Tribute to Alan Katritzky, Elsevier, Cambridge (2017)。R. A. Shastri, Review on Synthesis of 3-Substituted 1,2-Benzisoxazole Derivatives, Chem. Sci. Trans., 2016: 5; 8-20。
　製造における各反応において、必要に応じて、官能基を保護することができる。保護基並びにその保護および脱保護の技術は、公知の方法、例えば、T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999)に記載の方法を適宜適用できる。
［製造法１］
　一実施形態において、一般式（１）で表される化合物は、下記の反応工程式－１で示される合成スキームで製造することができる。すなわち、一般式（１）で表される化合物は、一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 Ｇ２は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、あるいは低級アルキルまたはニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルである。］。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　Ｇ２で示されるハロゲンとしては、例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
　Ｇ２で示されるハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルにおける低級アルキルは上記で定義したとおりである。また、低級アルキルスルホニルはスルホニルに低級アルキルが結合した基であり、低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい。ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルとしては、例えば、１～３個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）スルホニルが挙げられ、具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル等を挙げることができる。
　Ｇ２で示される低級アルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルとしては、例えば、１～３個の直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）で置換されていてもよいベンゼンスルホニルが挙げられ、具体的には、ｐ－トルエンスルホニル等を挙げることができる。
　Ｇ２で示されるニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルとしては、例えば、１～３個（好ましくは１個）のニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルが挙げられ、具体的には、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル等を挙げることができる。
　好ましいＧ２は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、またはｐ－ニトロベンゼンスルホニルである。
　一般式（３）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物との反応は、例えば不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下で行うことができる。必要に応じ、さらに活性化剤を反応系内に添加してもよい。一般式（３）で表される化合物および一般式（４）で表される化合物は公知の化合物であり、公知の方法で製造できる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシメタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式（４）で表される化合物１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１～５モル、より好ましくは１～２モルである。
　一般式（３）で表される化合物の使用量は、一般式（４）で表される化合物１モルに対して、通常、０．２モル以上、好ましくは０．２～２モル、より好ましくは０．２～１．５モルである。
　反応温度は、通常－５０℃～１８０℃、好ましくは－３０℃～１８０℃、より好ましくは－１０℃～１８０℃である。反応を促進するためにマイクロウェーブを用いてもよく、その場合の反応温度としては、例えば８０℃～１８０℃、好ましくは１００℃～１８０℃である。反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間である。
　［製造法２］
　一実施形態において、一般式（１Ｂ）で表される化合物は、下記の反応工程式－２で示される合成スキームで製造することができる。すなわち、一般式（１Ｂ）で表される化合物は、一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物から製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［式中、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、およびｐは前記に同じ。Ｇ３は、ハロゲン、ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、あるいは低級アルキルまたはニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルである。］。
　反応工程式－２において、Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｒ１、およびｐは上記のとおりである。
　Ｇ３で示されるハロゲンとしては、例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
　Ｇ３で示されるハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルにおける低級アルキルは上記で定義したとおりである。また、低級アルキルスルホニルはスルホニルに低級アルキルが結合した基であり、低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい。ハロゲンで置換されていてもよい低級アルキルスルホニルとしては、例えば、１～３個のハロゲンで置換されていてもよい直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）スルホニルが挙げられ、具体的には、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル等を挙げることができる。
　Ｇ３で示される低級アルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルとしては、例えば、１～３個の直鎖状または分枝状のＣ１～Ｃ６アルキル（好ましくはＣ１～Ｃ４アルキル、より好ましくはＣ１～Ｃ３アルキル）で置換されていてもよいベンゼンスルホニルが挙げられ、具体的には、ｐ－トルエンスルホニル等を挙げることができる。
　Ｇ３で示されるニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルとしては、例えば、１～３個（好ましくは１個）のニトロで置換されていてもよいベンゼンスルホニルが挙げられ、具体的には、ｏ－ニトロベンゼンスルホニル、ｐ－ニトロベンゼンスルホニル等を挙げることができる。
　好ましいＧ３は、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、メタンスルホニル、エタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニル、またはｐ－ニトロベンゼンスルホニルである。
　一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物とをカップリングすることで一般式（１Ｂ）で表される化合物を得ることができる。一般式（５）で表される化合物および一般式（６）で表される化合物は公知の化合物であり、公知の方法で製造できる。
　この反応は、例えば不活性溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
　不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシメタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
　一般式（６）で表される化合物の使用量は、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、通常、０．５モル以上、さらに１モル以上、好ましくは０．９～２モル、より好ましくは０．９～１．５モルである。
　塩基の使用量は、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１～５モル、より好ましくは１～２モルである。
　反応温度は、通常３０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度であり、好ましくは８０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度が挙げられる。反応を促進するためにマイクロウェーブを用いてもよく、その場合の反応温度としては、例えば８０℃～１８０℃、好ましくは１００℃～１８０℃である。反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間である。
　さらに、一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物との反応は、Buchward反応を利用して行うこともでき、例えば、パラジウム触媒、ホスフィン配位子、塩基の存在下、溶媒中で一般式（５）で表される化合物と一般式（６）で表される化合物を反応させる。
　パラジウム触媒としては、例えばPd(OAc)2、PdCl2、アリルパラジウム(II)クロリド（ダイマー）、ビス(アセトニトリル)パラジウム(II)ジクロリド、ビス(ベンゾニトリル)パラジウム(II)ジクロリド等の２価パラジウム触媒、Pd２(dba)３（トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)）、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、パラジウム炭素（Pd/C）等の０価パラジウム触媒等が挙げられる。
　ホスフィン配位子としては、例えばBINAP（（２，２’-ビス（ジフェニルホスファニル）-１、１’-ビスナフタレン）、Xphos（2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリイソプロピルビフェニル）等の２座ホスフィン配位子が挙げられる。
　塩基としては、ｔ－BuONa（tert-ブトキシナトリウム）等の強塩基が挙げられる。
　この反応において、一般式（６）で表される化合物の使用量は、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、通常、０．５モル以上、さらに１モル以上、好ましくは０．９～２モル、より好ましくは１～１．５モルである。
　パラジウム触媒の使用量は、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、通常、０．００５～１モル、好ましくは０．０１～０．２モルである。
　ホスフィン配位子の使用量は、パラジウム触媒１モルに対して、通常０．５～５モル、好ましくは１～２モルである。
　塩基の使用量は、一般式（５）で表される化合物１モルに対して、通常、０．５モル以上、さらに１モル以上、好ましくは１～２モルである。
　反応温度は、通常４０℃～１５０℃、好ましくは８０℃～１１０℃、反応時間は、通常１～２４時間、好ましくは３～１２時間である。
　［製造法３］
　一実施形態において、一般式（１）または（２）で表される化合物は、下記の反応工程式－３で示される合成スキームで製造することができる。すなわち、一般式（１Ｃ）で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物を一般式（８）で表される化合物へ変換し、一般式（４）で表される化合物と反応させて一般式（２Ｂ）で表されるオキシム化合物を製造し、これを閉環することで製造することができる。なお、当業者であれば、反応工程式－３で示される反応において一般式（７）または（８）で表される化合物に代えて、適切な対応する、置換されていてもよいベンゼン環Ａを有する化合物を使用することにより、一般式（２）で表される化合物を製造できることを理解できる。また、一般式（７）で表される化合物は公知の化合物であり、公知の方法で製造できる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　Ｇ４で示されるハロゲンとしては、例えば、塩素原子、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　工程１、すなわち一般式（７）で表される化合物を一般式（８）で表される化合物へ変換する工程は、例えば不活性溶媒中、一般式（７）で表される化合物にハロゲン化剤を反応させることにより可能である。
　この反応における不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシメタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　ハロゲン化剤としては、例えば、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミドなどの一般的なハロゲン化剤が挙げられる。
　ハロゲン化剤の使用量は、一般式（７）で表される化合物に対して、通常等モル～過剰モル、好ましくは１～５倍モル、より好ましくは１～２倍モルである。
　反応温度は、通常－３０～１５０℃、好ましくは－１０～１００℃、より好ましくは－１０～４０℃である。反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間、より好ましくは３０分～１８時間である。
　工程２、すなわち一般式（８）で表される化合物と一般式（４）で表される化合物を反応させて一般式（２Ｂ）で表される化合物を合成する工程は、例えば不活性溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
　この反応における、不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシメタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
　一般式（８）で表される化合物の使用量は、一般式（４）で表される化合物１モルに対して、通常、０．５モル以上、０．８モル以上、好ましくは０．９～２モル、より好ましくは０．９～１．５モルである。
　塩基の使用量は、一般式（４）で表される化合物１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１～５倍モル、より好ましくは１～２倍モルである。
　反応温度は、通常－２０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度、好ましくは０℃～４０℃℃である。反応時間は、通常１０分～４８時間、好ましくは１０分～２４時間、より好ましくは３０分～１８時間である。
　工程３、すなわち一般式（２Ｂ）で表される化合物を閉環させて一般式（１）で表される化合物へと変換する工程は、例えば不活性溶媒中、塩基の存在下で行うことができる。
　一般式（２Ｂ）で表される化合物には幾何異性体である（Ｅ）体と（Ｚ）体とが存在するが、閉環反応に際しての加熱が少なくすむことから、（Ｅ）体が好ましい。
　この反応における、不活性溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジメトキシメタン等のエーテル系溶媒、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジメチルスルホキシド、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル等の非プロトン溶媒、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は、２種類以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
　塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属ヒドリド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等の金属水酸化物、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸セシウム等の金属炭酸塩、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等のアルキルアミン類、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ－ブトキシド等の金属アルコキシドが挙げられる。
　塩基の使用量は、一般式（２Ｂ）で表される化合物１モルに対して、通常１モル以上、好ましくは１～５倍モル、より好ましくは１～２倍モルである。
　反応温度は、通常５０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度、好ましくは８０℃～溶媒の沸点より１０℃高い温度である。反応を促進するためにマイクロウェーブを用いてもよく、その場合の反応温度としては、例えば８０℃～１８０℃、好ましくは１００℃～１８０℃である。反応時間は、通常１０分～８時間、好ましくは１０分～２時間である。
　本発明による一般式（１）または（２）で表される化合物、その中間体化合物およびその出発原料化合物は、上記の合成方法により製造することができ、また、本明細書の実施例に記載された合成方法に基づき本出願時に既知または公知の技術（例えば、B. R. Kiran et al., SYNTHESIS, EVALUATION OF ANALGESIC AND ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITIES OF SUBSTITUTED 1,2-BENZOXAZOLONE AND 3-CHLORO-1,2-BENZOXAZOLE DERIVATIVES, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 2015; 6: 2918-2925.）を参酌して製造することもできる。
　上記反応式のそれぞれに示された出発原料化合物および中間体化合物は、反応に供する前に、必要に応じて、公知の方法を用いて官能基を適当な保護基で保護し、反応終了後、公知の方法で当該保護基を脱保護することができる。
　上記の反応式に従って得られる目的化合物のそれぞれを単離および精製することができる。例えば、反応混合物を冷却した後に、粗反応生成物を分離するために濾過、濃縮、抽出等の単離手順を行い、その後粗反応生成物を、カラムクロマトグラフィー、再結晶化等の一般的な精製手順に供することにより、反応混合物から単離および精製することができる。
　上記反応式のそれぞれに示された出発原料化合物および一般式（１）または（２）で表される化合物には、溶媒が付加した溶媒和物（例えば、水和物、エタノール和物等）の形態である化合物が含まれる。
　一般式（１）または（２）で表される化合物、上記各反応式において得られる中間体化合物、および出発原料化合物に、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は幾何異性体、立体異性体、光学異性体などの異性体が存在する場合には、全ての異性体が包含される。例えば、光学異性体は、公知の各種の分割法（例えば、結晶化による光学分割、クロマトグラフィーによる直接光学分割する方法等）を利用して分離することができる。
　一般式（１）または（２）で表される化合物の塩には薬学的に許容されるものがすべて含まれる。薬学的に許容される塩は、特に制限されず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；亜鉛塩等の無機金属塩；トリエチルアミン、トリエタノールアミン、トリヒドロキシメチルアミノメタン、アミノ酸等の有機塩基塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、炭酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。これらの塩は常法に従って製造することができる。
　各種の異性体は公知の分離法により単離できる。例えば、ラセミ化合物は一般的な光学分割法（例えば、結晶化による光学分割、クロマトグラフィーによる直接光学分割する方法等）により、立体的に純粋な異性体に導くことができる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
　上記反応式のそれぞれに表される出発原料化合物、中間体化合物、および目的化合物を適切な塩形態で使用することができる。
　本発明において一般式（１）または（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグでは、１つまたは複数の原子を１つまたは複数の同位体原子で置換することができる。同位体原子の例としては重水素（２Ｈ）、三重水素（３Ｈ）、１３Ｃ、１４Ｎ、１８Ｏ等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、一般式（１）または（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを通常の医薬組成物の形態に製剤したものであってよく、当該化合物、その塩、またはそのプロドラッグと薬学的に許容可能な担体とを用いて調製されてよい。当該担体としては、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤が挙げられる。
　本発明においてプロドラッグは、生体内における反応（例えば酵素反応、胃酸による反応）によって一般式（１）または（２）で表される化合物に変換される化合物をいう。例えば、一般式（１）または（２）で表される化合物がカルボキシルを有する場合、該カルボキシルがエステルに変換された化合物である。該エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、１－プロピルエステル、２－プロピルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセチルオキシメチルエステル、シクロヘキシルアセチルオキシメチルエステル、１－メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチルエステル、エチルオキシカルボニルオキシ－１－エチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ－１－エチルエステルなどが挙げられる。
　本発明の医薬組成物としては、治療目的に応じて種々の形態の中から選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）、軟膏剤、吸入剤、点耳剤等が挙げられる。これらの中でも経口投与用の製剤、局所（好ましくは耳内）投与用の製剤および注射剤が好ましく、経口投与用の製剤がより好ましい。
　錠剤の成形に使用する担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、セラック等の結合剤、アルギン酸ナトリウム、乾燥デンプン、寒天末、ラミナラン末、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が挙げられる。
　さらに、錠剤は、必要に応じて通常の錠皮を施した錠剤、例えば、糖衣剤、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤の成形に使用する担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、寒天等の崩壊剤等が挙げられる。
　坐剤の成形に使用する担体としては、公知のものを広く使用でき、例えば、ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等が挙げられる。
　注射剤として調製される場合は、液剤、乳剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましい。これらの液剤、乳剤および懸濁剤の調製の際に使用する希釈剤としては、公知のものを広く使用することができ、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。なお、注射剤の場合、等張性の溶液を調製するのに十分な量の食塩、グリセリン、ブドウ糖等を医薬製剤中に含有させることができ、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含有させることができ、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることができる。
　軟膏剤は、ペースト、クリーム、またはゲルなどの形態があり、これらの形態に調製するに際しては、希釈剤として、例えば、白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト等を使用できる。
　吸入剤は、有効成分をエアゾールとして吸入させることにより、気管支または肺に適用することを目的とした製剤であり、粉末吸入剤、吸入液剤、吸入エアゾール剤等が含まれる。粉末吸入剤は、粉末状固体粒子のエアゾールとして吸入する製剤をいい、通常、有効成分を微細な粒子とし、必要に応じて乳糖等の添加剤と混和して均質とすることにより製造することができる。吸入液剤は、ネブライザ等により適用する液状の吸入剤をいい、通常、有効成分に溶剤および適切な等張化剤、ｐＨ調節剤等を加え、混和することにより製造できる。吸入エアゾール剤は、容器に充填した噴射剤と共に、一定量の有効成分を噴霧する定量噴霧式吸入剤である。吸入エアゾール剤は、通常、有効成分に溶剤および適切な分散剤、安定化剤等を加えて、溶液または懸濁液とし、液状の噴射剤と共に耐圧性の容器に充填し、定量バルブを装着することにより製造することができる。
　本発明の医薬組成物は、必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を含有してもよい。
　本発明の医薬組成物中に含有される一般式（１）または（２）で表される化合物）、その塩、またはそのプロドラッグの量は、特に限定されず広い範囲内から適宜選択することができるが、医薬組成物中に、通常、０．５～９０重量％、１～８５重量％、好ましくは１～８０重量％である。
　本発明の医薬組成物の投与方法は特に制限されず、各種製剤形態、患者の年齢、性別、疾患の状態、その他の条件に応じた方法で投与される。例えば、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およびカプセル剤の場合には経口投与される。また、注射剤の場合には、単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内に投与したり、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下、腹腔内等に投与することができる。坐剤の場合には、直腸内に投与される。吸入剤の場合には経鼻投与される。点耳剤の場合は経耳投与される。好ましい投与方法は、経口投与、注射投与（皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与、および髄腔内投与を含む）、経耳投与であり、より好ましくは経口投与である。
　本発明の医薬組成物の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件を考慮して選択すればよく、有効成分である一般式（１）または（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグが、通常、１日あたり体重１ｋｇに対して０．０１～１００ｍｇ、好ましくは０．１～５０ｍｇとなる量で、１日あたり１回～数回に分けて、あるいは２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間または４週間に１回の間隔で投与される。投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
　また、本発明の医薬組成物は、他の薬剤と組み合わせた併用剤とすることもできる。他の薬剤としては、急性腎障害、例えば白金含有薬剤投与等による腎障害を軽減する作用を有する薬剤を挙げることができる。
　本発明は、急性腎障害の予防および／または治療を必要とする患者に一般式（１）または（２）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含む、急性腎障害の予防および／または治療方法を包含しうる。
　一般式（１）または（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、急性腎障害を予防および／または治療する作用（換言すると、急性腎障害を軽減する作用）を有する。一般式（１）または（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、オートファジー活性化作用も有する。このため、急性腎障害を予防および／または治療する作用は、オートファジー活性化作用により得られる、急性腎障害を予防および／または治療する作用であってもよい。急性腎障害は、腎前性、腎性、腎後性のいずれであってもよい。急性腎障害としては、腎移植における腎臓虚血再灌流障害、大量出血等による循環血液量減少に伴う腎前性の急性腎障害、薬剤（例えば抗がん剤（例えば白金含有製剤等）、抗炎症剤等）投与による薬剤性の腎性の急性腎障害、尿路閉塞のような腎後性の急性腎障害、等が挙げられるが、特に白金含有薬剤投与による急性腎障害が好適である。　白金含有薬剤は、シスプラチンに代表される白金錯体系の化学療法剤であってよい。白金含有薬剤には、例えばシスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンが含まれ、シスプラチン、ネダプラチンが好ましく、特にシスプラチンが好ましい。
　本発明の一実施形態は、一般式（１）または（２）で表される化合物、その塩、またはそれらのプロドラッグを含有するオートファジー活性化剤を包含する。一般式（１）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、オートファジー活性化作用を有してよく、一般式（２）で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグは、一般式（１）で表される化合物と構造が類似するため、オートファジー活性化作用を有してよい。したがって、一般式（１）または（２）で表される化合物、その塩、またはそれらのプロドラッグは、オートファジー活性化剤として有用である。
　一般式（１）または（２）で表される化合物、その塩、またはそれらのプロドラッグは、オートファジー活性増強により改善される疾患の予防および／または治療用医薬組成物としても有用である。オートファジー活性増強により改善される疾患としては、例えば、老化関連腎疾患（例：腎老化、加齢に伴う腎機能低下等）、糖尿病性腎臓病、肥満関連腎臓病（例：肥満関連尿細管症等）、パーキンソン病、ハンチントン病、乾癬等が挙げられる。
　また、一般式（１）または（２）で表される化合物は、肝臓で代謝を受けにくい。さらに、PBS溶解性が高く、したがって製剤化に有利であり、加えて、膜透過性が高く、したがってバイオアベイラビリティの点で有利である。これらのことから、一般式（１）または（２）で表される化合物は、薬物動態の面で優れている。このため、従来のオートファジー活性化剤と比較して、或いは、従来の白金含有薬剤投与による腎障害の予防および／または治療剤と比較して、少量で長期間、オートファジー活性、或いは、白金含有薬剤投与による腎障害の予防および／または治療活性を発揮しうる。
　本発明は、オートファジー活性化処理を必要とする患者に一般式（１）または（２）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含むオートファジー活性化方法を包含しうる。
　本発明は、オートファジー活性増強により改善される疾患の予防または治療を必要とする患者に一般式（１）または（２）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの有効量を投与することを含むオートファジー活性増強により改善される疾患の予防または治療方法を包含しうる。
　本発明は、オートファジー活性増強により改善される疾患の予防または治療剤の製造のための一般式（１）または（２）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそのプロドラッグの使用を包含しうる。
　以下、参考例および実施例を参照して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
　［製造例］
　国際公開第２０２１／０７９９６２号の実施例１～４３に記載された方法にしたがって、下記の：
化合物０１１、化合物０２１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０５１、化合物０６１、化合物０７１、化合物０８１、化合物０９１、化合物１０１、化合物１１１、化合物１２１、化合物１３１、化合物１４１、化合物１５１、化合物１６１、化合物１７１、化合物１８１、化合物１９１、化合物２０１、化合物２１１、化合物２２１、化合物２３１、化合物２４１、化合物２５１、化合物２６１、化合物２７１、化合物２８１、化合物２９１、化合物３０１、化合物３１１、化合物３２１、化合物３３１、化合物３４１、化合物３５１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物３９１、化合物４０１、化合物４１１、化合物４２１、及び化合物４３１の一般式（１）で表される化合物、並びに
化合物０１２、化合物０５２、化合物０６２、化合物０７２、化合物０８２、化合物０９２、化合物１０２、化合物１１２、化合物１３２、化合物１９２、化合物２０２、化合物２１２、化合物２８２、化合物３４２、化合物３６２、化合物３７２、化合物４１２、の一般式（２）で表される化合物を製造した。
　５－クロロ－６－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０１１）
　（Ｅ）－５－クロロ－６－（４－((２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル)（ヒドロキシイミノ）メチル)ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０１２（Ｅ））とそのＺ異性体（化合物０１２（Ｚ））
　５－クロロ－Ｎ－メチル－６－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチンアミド（化合物０２１）
　（Ｓ）－５－クロロ－６－（３－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０３１）
　（Ｒ）－５－クロロ－６－（３－メチル－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０４１）
　５－クロロ－６－（４－（４－（メトキシ）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０５１）
　５－クロロ－６－（４－（（２－フルオロ－６－メトキシフェニル（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０５２）
　４－クロロ－３－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物０６１）
　（Ｅ）－（４－(２－クロロフェニル)ピペラジン－１－イル）(２，６－ジクロロフェニル)メタノン　オキシム（化合物０６２（Ｅ））そのＺ異性体（化合物０６２（Ｚ））
　４－クロロ－３－（４－（３－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物０７１）
　（Ｅ）－（４－(３－クロロピリジン－２－イル)ピペラジン－１－イル）(２，６－ジクロロフェニル)メタノン　オキシム（化合物０７２（Ｅ））とそのＺ異性体（化合物０７２（Ｚ））
　５－クロロ－６－（４－（４－クロロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０８１）
　５－クロロ－６－（４－((２，６－ジクロロフェニル)（ヒドロキシイミノ）メチル)ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物０８２）
　５－クロロ－６－（４－（４－クロロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド（化合物０９１）
　（Ｅ）－５－クロロ－６－（４－((２，６－ジクロロフェニル)（ヒドロキシイミノ）メチル)ピペラジン－１－イル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルニコチンアミド（化合物０９２（Ｅ）とそのＺ異性体（化合物０９２（Ｚ））
　３－クロロ－４－（４－（４－クロロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）安息香酸（化合物１０１）
　３－クロロ－４－（４－((２，６－ジクロロフェニル)（ヒドロキシイミノ）メチル)ピペラジン－１－イル）安息香酸メチルエステル（化合物１０２）
　５－クロロ－３－（４－（３－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物１１１）
　（Ｅ）－４－(３－クロロピリジン－２－イル)ピペラジン－１－イル）(２，５－ジクロロフェニル)メタノン　オキシム（化合物１１２（Ｅ））とぞのＺ異性体（化合物１１２（Ｚ））
　５－クロロ－６－（４－（５－クロロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物１２１）
　５－クロロ－６－（４－（５－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物１３１）
　５－クロロ－６－（４－((２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル)（ヒドロキシイミノ）メチル)ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物１３２）
　３－（４－（ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物１４１）
　３－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物１５１）
　３－（４－（２，３－ジメチルフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物１６１）
　３－（４－（２，４－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物１７１）
　３－（４－（３－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソチアゾール（化合物１８１）
　５－クロロ－６－（８－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）－３，８－ジアザビシクロ[３，２，１]オクタン－３－イル）ニコチン酸（化合物１９１）
　５－クロロ－６－（８－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル（ヒドロキシイミノ）メチル）－３，８－ジアザビシクロ[３，２，１]オクタン－３－イル）ニコチン酸（化合物１９２）
　７－クロロ－３－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物２０１）
　（Ｅ）－（４－(２－クロロフェニル)ピペラジン－１－イル）(２，３－ジクロロフェニル)メタノン　オキシム（化合物２０２（Ｅ））とそのＺ異性体（化合物２０２（Ｚ））
　６－クロロ－３－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物２１１）
　（Ｅ）－（４－(２－クロロフェニル)ピペラジン－１－イル）(２，４－ジクロロフェニル)メタノン　オキシム（化合物２１２（Ｅ））とそのＺ異性体（化合物２１２（Ｚ））
　５－クロロ－６－（４－（４－クロロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）（モルホリノ）メタノン（化合物２２１）
　５－クロロ－６－（４－（４－クロロベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）－Ｎ－（メチルスルフォニル）ニコチンアミド（化合物２３１）
　５－クロロ－６－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸　メチル（化合物２４１）
　（５－クロロ－６－（４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）メタノール（化合物２５１）
　３－（４－（３－メチルピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物２６１）
　４－メトキシ－３－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物２７１）
　１－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－オン（化合物２８１）
　１－（１－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル（ヒドロキシイミノ）メチル）ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－２－オン（化合物２８２）
　２－（２－オキソ－３－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－１－イル）酢酸tert－ブチルエステル（化合物２９１）
　２－（２－オキソ－３－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ベンゾ[ｄ]イミダゾール－１－イル）酢酸（化合物３０１）
　３－（４－（２－クロロピリジン－３－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物３１１）
　３－（４－（３－クロロピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物３２１）
　３－（４－（３，５－ジクロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物３３１）
　５－クロロ－６－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）ニコチン酸メチル（化合物３４１）
　５－クロロ－６－（１－((２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル)（ヒドロキシイミノ）メチル)ピペリジン－４－イル）ニコチン酸メチル（化合物３４２）
　５－クロロ－６－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペリジン－４－イル）ニコチン酸（化合物３５１）
　３－（４－（２－クロロフェニル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール（化合物３６１）
　Ｅ－（４－（２－クロロフェニル）－３、６－ジヒドロピリジン－１（２H）－イル）(2－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル)メタノン　オキシム（化合物３６２（Ｅ））とそのＺ異性体（化合物３６２（Ｚ））
　５－クロロ－６－（２－オキソ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸エチル（化合物３７１）
　（Ｚ）－５－クロロ－６－（４－（（２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）フェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）－２－オキソピペラジン－１－イル）ニコチン酸エチル（化合物３７２（Ｚ））
　５－クロロ－６－（２－オキソ－４－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｄ]イソオキサゾール－３－イル）ピペラジン－１－イル）ニコチン酸（化合物３８１）
　３－クロロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）安息香酸メチル（化合物３９１）
　３－クロロ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）安息香酸メチル（化合物４０１）
　３－（４－（２－クロロフェニル）ピぺラジン－１－イル）－４－ヨードベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（化合物４１１）
　（Ｅ）－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）(２－フルオロ－６－ヨードフェニル)メタノンオキシム（化合物４１２（Ｅ））とそのＺ異性体（化合物４１２（Ｚ））
　３－（４－（２－クロロフェニル）ピぺラジン－１－イル）－４－シアノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（化合物４２１）
　３－（４－（２－クロロフェニル）ピペラジン－１－イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール－４－カルボキシアミド（化合物４３１）
　以下の試験例において、組織学的染色の定量的分析はすべて、2人の腎臓内科専門医が盲検下で各組織について少なくとも10枚の高倍率視野を評価した。
　［試験例１］シスプラチン投与で惹起される腎障害に対する化合物011の作用
（試験方法）
　野生型の雄マウスを被験動物として使用した。マウスには水と標準的なマウス用餌を自由に摂食させた。
　シスプラチン（Sigma-Aldrich）を1 mg/mLの濃度で生理食塩水に溶解しシスプラチン溶解液を調製した。
　8週齢マウスに、シスプラチン投与量が15mg/kg body weightとなる量のシスプラチン溶解液を、腹腔内に投与した。対照群には同量の生理食塩水を腹腔内に投与した。
　化合物０１１（試験化合物）をPBSで懸濁してサンプル液を調製した。
　試験化合物の投与量が10mg/kg body weightとなる量のサンプル液を、シスプラチン投与前日より連日3日間、経口投与した。対照群には同量のPBSを経口投与した。
　シスプラチン投与3日後にマウスを麻酔下で解剖し、血液および腎臓を採取した。
　これに加えて、シスプラチンを投与しないこと以外は同様にして、マウスを処置して、血液および腎臓を採取した。したがって、マウスは４群に分けられる。
（組織学的解析）
　PBS（pH7.4）でマウスを経心的に灌流した。摘出した腎臓をスライスし、4%PFA（パラホルムアルデヒド）で後固定し、パラフィンに包埋するか、OCTコンパウンドで凍結し、腎皮質の切片試料とした。
　４群の切片試料をPAS（Periodic acid-Schiff）染色し、光学顕微鏡（400倍）で観察した（図１）。
　シスプラチンの投与によって、尿細管細胞の壊死、尿細管上皮の扁平化、拡張および円柱形成が観察され、尿細管が顕著に障害されていることが認められた（図１の右上の写真（シスプラチン投与群））。シスプラチンに起因する尿細管障害を試験化合物投与が明確に減少させた（図１の右下の写真（シスプラチン及び試験化合物投与群）。試験化合物投与は、ビヒクル投与（図１の左上の写真（ビヒクル投与群））と比較して明らかな変化は見られなかった（図１の左下の写真（試験化合物投与群））。
　PAS染色した切片試料を使用して尿細管障害を定量的に評価した。より詳細には、４群の切片試料について、少なくとも10枚の高倍率視野（200倍）で観察し、障害を受けた尿細管の割合に基づいて、尿細管障害のスコア（PAS Injury Score；平均値）を10段階で評価した。尿細管障害は、細胞壊死、尿細管拡張、および円柱形成と定義した。
　結果を、図２に示した。図２の棒グラフ中、Normal salineはシスプラチンを含まない生理食塩水（ビヒクル）を投与した群、Cisplatinはシスプラチンを溶解した生理食塩水を投与した群を示す。このことは、他の図に示された棒グラフでも同様である。
　シスプラチンの投与によって尿細管障害が顕著に増加するものの、試験化合物の投与によって、尿細管障害が明確に減少した。
（生化学的解析）
　マウスから採取した血液から血漿を取得し、クレアチニン濃度および尿素窒素濃度を測定した（各群につきn=2～4）。クレアチニン濃度の測定にはBioAssay Systems Creatinine Assay Kit (DICT-500)を使用し、尿素窒素濃度の測定にはBUN-test-Wakoを使用した。　結果を図３に示した。図３中、Normal salineはシスプラチンを含まない生理食塩水を投与した群、Cisplatinはシスプラチンを溶解した生理食塩水を投与した群を示す。また、図３中、Creはクレアチニン濃度、BUNは血清尿素窒素濃度を示す。
　試験化合物の投与は、通常ではクレアチニン濃度および血清尿素窒素濃度をほとんど変動させない。一方、シスプラチンの投与はクレアチニン濃度および血清尿素窒素濃度を顕著に上昇させる。しかし、試験化合物の投与は、これらの上昇を明確に抑制した。このことから、試験化合物によって、シスプラチンに起因する腎機能の低下を軽減できることが確認された。
　［試験例２］(1)シスプラチン投与で惹起されるDNA損傷、および(2)シスプラチン投与後にオートファジーにより分解される器質量に対する化合物011の作用
（組織学的解析）
　試験例１と同様にして、マウスの腎臓を採取した。腎臓に、0.01mmol/Lクエン酸緩衝液（pH6.0）中で120℃×10分間のオートクレーブによる抗原不活化と、PBS中1.5%ウシ血清アルブミンで60分間ブロッキングを行った後、パラフィン包埋切片により、４群の腎皮質の切片試料を調製した。
　切片を、p53またはp62の一次抗体と4℃で一晩インキュベートした。
　各群（n=2～4）につき、200倍（p53）又は400倍（p62）の視野でp53陽性細胞数又はp62陽性ドット数をカウントし平均値を算出した。
　p53を使用した顕微鏡写真（200倍）を図４、p53陽性細胞数（平均値）を図５、p62を使用した顕微鏡写真（400倍）を図６、p62陽性ドット数（平均値）を図７に示した。図４中、p53陽性細胞を矢印で指し示した。図６中、p62陽性ドットを丸枠で囲んだ。
　p53はがん抑制遺伝子として知られ、細胞ストレスの程度に応じて細胞周期停止、アポトーシス、DNA修復等に働き、p53の出現は核DNAの深刻なダメージと評価される。また、p62はオートファジーによって選択的に分解される基質であり、p62の出現はオートファジーが十分に基質を分解できていない状態、すなわちオートファジー不全状態と評価される。試験化合物の投与は、シスプラチン投与により出現するp53とp62を明確に減少させた。これらのことから、試験化合物の投与は、DNAの損傷を抑制すること、オートファジー障害を抑制することが確認された。
　［試験例３］オートファジーフラックスに対する化合物011の作用
　被験動物は、オートファジーモニターマウス（GFP-LC3トランスジェニックマウス）の8週齢雄マウスとした。マウスには水と標準的なマウス用餌を自由に摂食させた。
　マウスに、シスプラチン投与量が15mg/kg body weightとなる量のシスプラチン溶解液を、腹腔内に投与した。
　試験化合物（化合物０１１）をPBSで懸濁してサンプル液を調製した。
　試験化合物の投与量が10mg/kg body weightとなる量のサンプル液を、シスプラチン投与前日より連日3日間、経口投与した。
　シスプラチン投与2日後にマウスを麻酔下で解剖し、腎臓を採取した。
　なお、マウスに麻酔を施す６時間前に、リソソーム阻害剤として、クロロキン溶解液を、50μg/g body weightの量で、腹腔内に投与した。別途、クロロキン溶解液を投与しない群も用意した。クロロキン溶解液は、クロロキン（Sigma-Aldrich）を5 mg/mLの濃度で蒸留水に溶解して調製した。
（組織学的解析）
　GFP-LC3ドット（GFP陽性ドット）を定量することによりオートファジーフラックスを評価した。
　腎臓の切片を、近位尿細管細胞のマーカーであるLRP2/MEGALINで免疫染色し（赤）、DAPIで対比染色した（青）。
　各群（n=5）における近位尿細管あたりのGFP-LC3ドット（緑色）数を、10枚の高倍率視野（600倍）で定量し、平均値で評価した。
　切片の顕微鏡写真（2400倍）を図８、GFP-LC3ドット数を図９に示した。顕微鏡写真における緑色は、細胞内で分解されていないオートファゴソームを反映する。
　LC3はオートファゴソーム膜に結合するタンパク質である。尿細管におけるLC3ドット＝オートファゴソーム（LC3が結合したオートファゴソーム膜）の出現は定常状態では少量である。様々なストレスによってオートファジーが誘導されるとLC3ドットは増加する。　一般的に、GFP-LC3トランスジェニックマウスにおいて、GFP-LC3ドットの増加はオートファゴソームの増加を意味し、オートファジーが活性化されていることを示すと認識されてきた。しかしながら、疾患病態における、正確なオートファジー活性評価法は、未だに複雑であり解釈には注意を要する。例えば、オートファゴソーム数やLC3の増加は無条件にオートファジー活性化を示すわけではなく、基質分解の場である「リソソーム」の機能障害などのような、オートファジーの後半ステップにおけるブロック（ボトルネック）を示している可能性がある。
　本発明者らは、上記を解決すべく、これまでに、リソソーム阻害薬であるクロロキンを投与して投与の有無間でGFP-LC3ドット数を比較することにより、オートファジー活性を評価する方法を確立した（非特許文献５-７）。具体的には、オートファジー活性が高い状態に対しクロロキンを投与するとGFP-LC3ドットが有意に増加する。それに対して、オートファジー活性が低い、あるいは停滞している状態に対しクロロキンを投与しても投与前と比較してGFP-LC3ドットは増加しない。
　GFP-LC3トランスジェニックマウスにシスプラチンを投与すると、GFP-LC3ドット（オートファゴゾームの増加）が多数観察された（図８左上）が、シスプラチン投与2日目にクロロキンを投与してもGFP-LC3ドットの増加は観測されなかった（図８左下）。このことは、シスプラチン投与によってオートファジーが誘導されたものの、すでにオートファジーフラックスが停滞していたことを示す。一方、試験化合物投与群（図８右上）では、シスプラチン投与2日後にGFP-LC3ドットが減少した。このことは、オートファジーフラックスの停滞が解除されていたことを示唆する。実際、試験化合物及びクロロキン投与群（図８右下）ではGFP-LC3ドットが有意に増加したことから、オートファジーフラックスの停滞が解除され、オートファジーが亢進していたことを示す。
　以上のことから、試験化合物の投与によって、シスプラチンによるオートファジーフラックスの停滞が解消されること、オートファジーが亢進されることが確認された。
　［試験例４］肺腫瘍細胞のオートファジー活性に対する化合物011の作用
（ウエスタンブロッティング）
　DMEM培地の入った6wellプレートにヒト肺腫瘍細胞であるA549細胞（1.0×105 cells/well）を播種し、1日培養し、細胞をPBSで洗浄した。
　Bafilomycin A1(終濃度250 nM；Bafとも表記する。)を含有するDMEM培地（Baf(+)）と含有しないDMEM培地（Baf(-)）とを調製した。さらに、Baf含有DMEM培地にDMSOまたは化合物０１１（試験化合物）を入れた培地と、Baf非含有DMEM培地にDMSOを入れたまたは化合物０１１（試験化合物）を入れた培地も調製し、合計で6種類の培地を用意した。DMSOの終濃度は0.1％、試験化合物の終濃度は10μMである。別途、Baf含有Earle's Balanced Salt Solution(EBSS；starvation)とBafを含有しないEBSSも用意した。　洗浄後の細胞の入った各wellに、6種類の培地及び2種類のEBSSのいずれかを3mL入れて6時間培養した。細胞をPBSで３回洗浄後、4℃でRIPA bufferを加え、氷上にて30分静置後、wellから細胞を速やかにかつ丁寧に回収した。回収後、遠心(15000 rpm, 4 ℃, 30分間)し、上清を回収し、タンパク質溶液とした。
　タンパク質溶液にSample bufferを加えて変性し、15%ポリアクリルアミドゲルで電気泳動を行った後、ニトロセルロース膜に転写した。Blocking bufferにてブロッキングを行った。一次抗体としてanti-LC3(1000倍希釈)およびanti-β-actin(10000倍希釈)を、二次抗体としてanti-rabbit（2000倍希釈）およびanti-mouse(2000倍希釈)を使用し、発光試薬（ELC Western Blotting Detection Reagents(Amersham Bioscience)）で検出した。解析には、Image J を用いた。
　電気泳動の結果を図１０に示した。図１０中、nutrientはDMSOおよび試験化合物を含有しないDMEM培地群、DMSOはDMSO含有DMEM培地群、starvationはEBSS群、011は試験化合物群を示す。
　各群のLC3-IIタンパク質量（発光強度）を図１１に示した。また、各群について、Baf処置時のタンパク質量からBaf非処置時のタンパク質量を控除した、差分（Δ）を図１２に示した。
　LC3-IIタンパク質はオートファジーのマーカーであり、オートファジーが誘導されると増加する。増加したLC3-IIは、その一部がオートファジーの過程で分解される。Bafはこの分解を阻害する。このため、Baf非処置時のLC3-II量に対し、Baf処置時のLC3-II量が増加した割合に基づいて、オートファジー亢進状態を評価できる。図１２に示されたように、試験化合物は、Baf処置によってLC3-IIが大きく増加しており、その程度は飢餓（starvation）に匹敵し、オートファジー誘導効果を有することが確認された。
　腎虚血再灌流障害、片側尿路結紮（尿路閉塞）などによる急性腎障害においても、オートファジーが保護的であるにもかかわらず、オートファジーフラックスの停滞が生じることが観察あるいは報告されている。そして、試験化合物は、本願試験例においてオートファジー亢進作用を有することが確認された。これらのことから、試験化合物は急性腎障害に有効であることが期待できる。 

Claims (16)

  1. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。
    Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子である。
    Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
    ｐは、０、１、または２である。
    あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである。］
    で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、急性腎障害の予防および／または治療用医薬組成物。
  2. 　一般式（１）において、Ｂが、置換されていてもよい単環のアリールあるいは置換されていてもよい単環または二環の含窒素ヘテロアリールである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　一般式（１）において、Ａが、下記Ａ－１）～Ａ－１６）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよいベンゼン環である、請求項１または２に記載の医薬組成物：
    Ａ－１）ハロゲン、
    Ａ－２）水酸基、
    Ａ－３）ニトロ、
    Ａ－４）シアノ、
    Ａ－５）カルボキシル、
    Ａ－６）置換されていてもよいアミノ、
    Ａ－７）置換されていてもよい環状アミノ、
    Ａ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
    Ａ－９）置換されていてもよい低級アルコキシ、
    Ａ－１０）低級アルコキシカルボニル、
    Ａ－１１）低級アルキルスルホニル、
    Ａ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
    Ａ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
    Ａ－１４）低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
    Ａ－１５）置換されていてもよい環状アミノスルホニル、および
    Ａ－１６）テトラゾリル。
  4. 　一般式（１）において、Ｂが、単環のアリールあるいは単環または二環のヘテロアリールであり、単環のアリールは下記Ｂ－１）～Ｂ－１６）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよく、単環または二環のヘテロアリールは下記Ｂ－１）～Ｂ－１７）からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよい、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物：
    Ｂ－１）ハロゲン、
    Ｂ－２）水酸基、
    Ｂ－３）ニトロ、
    Ｂ－４）シアノ、
    Ｂ－５）カルボキシル
    Ｂ－６）置換されていてもよいアミノ、
    Ｂ－７）置換されていてもよい環状アミノ、
    Ｂ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
    Ｂ－９）置換されていてもよい低級アルコキシ、
    Ｂ－１０）低級アルコキシカルボニル、
    Ｂ－１１）低級アルキルスルホニル、
    Ｂ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、
    Ｂ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
    Ｂ－１４）低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル、
    Ｂ－１５）置換されていてもよい環状アミノスルホニル、
    Ｂ－１６）テトラゾリル、および
    Ｂ－１７）オキソ。
  5. 　一般式（１）において、ベンゾイソオキサゾールまたはベンゾイソチアゾール骨格の４位が置換された、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
  6. 　一般式（１）において、
    Ｂが、置換されたピリジルまたは置換されたフェニルであって、Ｙと結合しているピリジンまたはベンゼン環上の炭素原子に対して少なくともオルト位の炭素原子が置換されている、
    請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
  7. 　一般式（１）において、
    Ａが、ハロゲン、低級アルコキシ、およびハロゲンで置換されていてもよい低級アルキル、からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよい、ベンゼン環であり、
    Ｂが、ピリジルまたはフェニルであり、それぞれ下記Ｂ－１）、Ｂ－５）、Ｂ－８）、Ｂ－１０）、Ｂ－１２）、およびＢ－１３）：
    Ｂ－１）ハロゲン、
    Ｂ－５）カルボキシル、
    Ｂ－８）置換されていてもよい低級アルキル、
    Ｂ－１０）低級アルコキシカルボニル、
    Ｂ－１２）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されていてもよいカルバモイル、および
    Ｂ－１３）置換されていてもよい環状アミノカルボニル、
    からなる群より選択される少なくとも１種の基で置換されていてもよく、
    Ｒ１は、互いに独立してＣ１～Ｃ３アルキルであるか、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、メチレン基、ジメチレン基、またはトリメチレン基であり、
    あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである、
    請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
  8. 　一般式（１）で表される化合物が、一般式（１Ａ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、
    Ｚは、窒素原子またはＣＨである。
    Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     Ｒ１１は、互いに独立して、メチルまたはエチルであるか、あるいは２個のＲ１１が互いに結合して、メチレン、ジメチレン、またはトリメチレンによる架橋構造を形成していてもよい。
    ｐは、０、１、または２である。
    あるいは、（Ｒ１１）ｐはオキソである。
    Ｒ２１、Ｒ２２、およびＲ２３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、カルバモイル、またはトリフルオロメチルである。
    Ｒ３１、Ｒ３２、およびＲ３３は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン、ハロゲンで置換された低級アルキル、メチル、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル、モノメチルアミノカルボニル、またはジメチルアミノカルボニルである。］
    で表される化合物である、
    請求項１～４および７のいずれかに記載の医薬組成物。
  9. 　一般式（１Ａ）において、
    Ｒ２１が、塩素原子またはトリフルオロメチルであり、
    Ｒ２２およびＲ２３が、水素原子であり、
    Ｒ３１が、塩素原子であり、
    Ｒ３２が、水素原子であり、
    Ｒ３３が、水素原子、カルボキシル、または低級アルコキシカルボニルである、
    請求項８に記載の組成物。
  10. 　前記一般式（１）で表される化合物が、下記の構造で表される、化合物０１１、化合物０２１、化合物０３１、化合物０４１、化合物０６１、化合物０７１、化合物０８１、化合物０９１、化合物１０１、化合物１１１、化合物１２１、化合物１３１、化合物１４１、化合物１５１、化合物１６１、化合物１７１、化合物１９１、化合物２２１、化合物２８１、化合物３１１、化合物３２１、化合物３３１、化合物３４１、化合物３５１、化合物３６１、化合物３７１、化合物３８１、化合物３９１、化合物４０１、または化合物４３１である、請求項１～４のいずれかに記載の医薬組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  11. 　一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、
    Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。
    Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
    Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
    ｐは、０、１、または２である。
    あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである。］
    で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、急性腎障害の予防および／または治療用医薬組成物。
  12. 　経口投与用である請求項１～１１のいずれかに記載の医薬組成物。
  13. 　前記急性腎障害が白金含有薬剤投与による腎障害である、請求項１～１２のいずれかに記載の医薬組成物。
  14. 　前記白金含有薬剤がシスプラチンである請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 　一般式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、
    Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。
    Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
    Ｘは、酸素原子または硫黄原子である。
    Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
    ｐは、０、１、または２である。
    あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである。］
    で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、オートファジー活性化剤。
  16. 　一般式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、
    Ａは、置換されていてもよいベンゼン環である。
    Ｂは、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである。
    Ｙは、窒素原子または炭素原子である。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     Ｒ１は、互いに独立して低級アルキルであるか、２個のＲ１が互いに結合して、スピロ環または架橋構造を形成していてもよい、あるいは２個のＲ１が互いに結合して、Ｙを含む環を構成する炭素原子および窒素原子と共に飽和縮合複素環を形成していてもよい。
    ｐは、０、１、または２である。
    あるいは、（Ｒ１）ｐはオキソである。］
    で表される化合物、その塩、またはそのプロドラッグを含有する、オートファジー活性化剤。 
PCT/JP2022/024923 2021-06-29 2022-06-22 腎障害の予防および／または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤 Ceased WO2023276828A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18/574,883 US20240307375A1 (en) 2021-06-29 2022-06-22 Pharmaceutical composition for preventing and/or treating kidney injury, and autophagy activator
EP22832976.9A EP4364739A4 (en) 2021-06-29 2022-06-22 Pharmaceutical composition for preventing and/or treating kidney injury, and autophagy activator
CN202280045535.3A CN117580577A (zh) 2021-06-29 2022-06-22 肾损伤的预防和／或治疗用医药组合物以及自噬活化剂
JP2023531870A JPWO2023276828A1 (ja) 2021-06-29 2022-06-22

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021-107743 2021-06-29
JP2021107743 2021-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023276828A1 true WO2023276828A1 (ja) 2023-01-05

Family

ID=84691817

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2022/024923 Ceased WO2023276828A1 (ja) 2021-06-29 2022-06-22 腎障害の予防および／または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20240307375A1 (ja)
EP (1) EP4364739A4 (ja)
JP (1) JPWO2023276828A1 (ja)
CN (1) CN117580577A (ja)
WO (1) WO2023276828A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023163203A1 (ja) * 2022-02-28 2023-08-31 国立大学法人大阪大学 腎臓疾患の予防および／または治療用医薬組成物

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010508296A (ja) * 2006-10-28 2010-03-18 メシルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
WO2019208812A1 (ja) * 2018-04-27 2019-10-31 国立大学法人大阪大学 ベンゾイソオキサゾール化合物
WO2020210597A1 (en) * 2019-04-11 2020-10-15 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives and their uses
JP2021500332A (ja) * 2017-10-19 2021-01-07 アムジェン インコーポレイテッド ベンズイミダゾール誘導体及びその用途
WO2021079962A1 (ja) 2019-10-24 2021-04-29 国立大学法人大阪大学 難聴の予防および／または治療用医薬組成物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118678955A (zh) * 2022-01-07 2024-09-20 国立大学法人大阪大学 心力衰竭的预防和／或治疗用医药组合物
EP4487848A4 (en) * 2022-02-28 2025-06-25 Osaka University Pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of kidney diseases

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010508296A (ja) * 2006-10-28 2010-03-18 メシルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
JP2021500332A (ja) * 2017-10-19 2021-01-07 アムジェン インコーポレイテッド ベンズイミダゾール誘導体及びその用途
WO2019208812A1 (ja) * 2018-04-27 2019-10-31 国立大学法人大阪大学 ベンゾイソオキサゾール化合物
WO2020210597A1 (en) * 2019-04-11 2020-10-15 Amgen Inc. Benzimidazole derivatives and their uses
WO2021079962A1 (ja) 2019-10-24 2021-04-29 国立大学法人大阪大学 難聴の予防および／または治療用医薬組成物

Non-Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Heterocyclic Chemistry", 2017, ELSEVIER, article "Heterocyclic Chemistry in the 21st Century: A Tribute to Alan Katritzky"
B.R. KIRAN ET AL.: "SYNTHESIS, EVALUATION OF ANALGESIC AND ANTI-INFLAMMATORY ACTIVITIES OF SUBSTITUTED 1,2-BENZOXAZOLONE AND 3-CHLORO-1,2-BENZOXAZOLE DERIVATIVES", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES AND RESEARCH, vol. 6, 2015, pages 2918 - 2925
HOU XIN, HUANG MENGJUN, ZENG XIXI, ZHANG YANHONG, SUN ANBANG, WU QIFANG, ZHU LIN, ZHAO HU, LIAO YANHONG: "The Role of TRPC6 in Renal Ischemia/Reperfusion and Cellular Hypoxia/Reoxygenation Injuries", FRONTIERS IN MOLECULAR BIOSCIENCES, vol. 8, 8 July 2021 (2021-07-08), XP093018934, DOI: 10.3389/fmolb.2021.698975 *
HOU XIN, XIAO HAITAO, ZHANG YANHONG, ZENG XIXI, HUANG MENGJUN, CHEN XIAOYUN, BIRNBAUMER LUTZ, LIAO YANHONG: "Transient receptor potential channel 6 knockdown prevents apoptosis of renal tubular epithelial cells upon oxidative stress via autophagy activation", CELL DEATH & DISEASE, vol. 9, no. 10, 3 October 2018 (2018-10-03), XP093018926, DOI: 10.1038/s41419-018-1052-5 *
KIMURA TTAKABATAKE YTAKAHASHI AKAIMORI JYMATSUI INAMBA TKITAMURA HNIIMURA FMATSUSAKA TSOGA T: "Autophagy protects the proximal tubule from degeneration and acute ischemic injury", J AM SOC NEPHROL, vol. 22, no. 5, 14 April 2011 (2011-04-14), pages 902 - 13
LIU JING, LIVINGSTON MAN J., DONG GUIE, TANG CHENGYUAN, SU YUNCHAO, WU GUANGYU, YIN XIAO-MING, DONG ZHENG: "Histone deacetylase inhibitors protect against cisplatin-induced acute kidney injury by activating autophagy in proximal tubular cells", CELL DEATH & DISEASE, vol. 9, no. 3, 23 February 2018 (2018-02-23), XP093018932, DOI: 10.1038/s41419-018-0374-7 *
NAMBA TTAKABATAKE YKIMURA TTAKAHASHI AYAMAMOTO TMATSUDA JKITAMURA HNIIMURA FMATSUSAKA TIWATANI H: "Autophagic clearance of mitochondria in the kidney copes with metabolic acidosis", J AM SOC NEPHROL, vol. 25, no. 10, 3 April 2014 (2014-04-03), pages 2254 - 66
R. A. SHASTRI: "Review on Synthesis of 3-Substituted 1,2-Benzisoxazole Derivatives", CHEM. SCI. TRANS., vol. 5, 2016, pages 8 - 20, XP055581116, DOI: 10.7598/cst2016.1120
See also references of EP4364739A4
T. W. GREENEP. G. M. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY AND SONS, INC.
TAKABATAKE YYAMAMOTO TISAKA Y: "Stagnation of autophagy: A novel mechanism of renal lipotoxicity", AUTOPHAGY, vol. 13, no. 4, 6 February 2017 (2017-02-06), pages 775 - 776
TAKAHASHI AKIMURA TTAKABATAKE YNAMBA TKAIMORI JKITAMURA HMATSUI INIIMURA FMATSUSAKA TFUJITA N: "Autophagy guards against cisplatin-induced acute kidney injury", AM J PATHOL, vol. 180, no. 2, February 2012 (2012-02-01), pages 517 - 25
YAMAMOTO TTAKABATAKE YKIMURA TTAKAHASHI ANAMBA TMATSUDA JMINAMI SKAIMORI JYMATSUI IKITAMURA H: "Time-dependent dysregulation of autophagy: Implications in aging and mitochondrial homeostasis in the kidney proximal tubule", AUTOPHAGY, vol. 12, no. 5, 17 March 2016 (2016-03-17), pages 801 - 13
YAMAMOTO TTAKABATAKE YMINAMI SSAKAI SFUJIMURA RTAKAHASHI ANAMBA-HAMANO TMATSUDA JKIMURA TMATSUI I: "Eicosapentaenoic acid attenuates renal lipotoxicity by restoring autophagic flux", AUTOPHAGY, 28 June 2020 (2020-06-28), pages 1 - 14
YAMAMOTO TTAKABATAKE YTAKAHASHI AKIMURA TNAMBA TMATSUDA JMINAMI SKAIMORI JYMATSUI IMATSUSAKA T: "High-Fat Diet-Induced Lysosomal Dysfunction and Impaired Autophagic Flux Contribute to Lipotoxicity in the Kidney", J AM SOC NEPHROL, vol. 28, no. 5, 8 December 2016 (2016-12-08), pages 1534 - 1551
YAN YANG; ZUO‐LIN LI; FENG‐MEI WANG; RI‐NING TANG; YAN TU; HONG LIU: "MicroRNA26a inhibits cisplatin‐induced renal tubular epithelial cells apoptosis through suppressing the expression of transient receptor potential channel 6 mediated dynamin‐related protein 1", CELL BIOCHEMISTRY AND FUNCTION., BUTTERWORTH, GUILDFORD., GB, vol. 38, no. 4, 30 December 2019 (2019-12-30), GB , pages 384 - 391, XP071523356, ISSN: 0263-6484, DOI: 10.1002/cbf.3474 *
ZHOU XUN, CHEN HUI, SHI YINGFENG, MA XIAOYAN, ZHUANG SHOUGANG, LIU NA: "The Role and Mechanism of Histone Deacetylases in Acute Kidney Injury", FRONTIERS IN PHARMACOLOGY, vol. 12, 16 June 2021 (2021-06-16), XP093018931, DOI: 10.3389/fphar.2021.695237 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023163203A1 (ja) * 2022-02-28 2023-08-31 国立大学法人大阪大学 腎臓疾患の予防および／または治療用医薬組成物
EP4487848A4 (en) * 2022-02-28 2025-06-25 Osaka University Pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of kidney diseases

Also Published As

Publication number Publication date
EP4364739A1 (en) 2024-05-08
EP4364739A4 (en) 2025-06-25
US20240307375A1 (en) 2024-09-19
CN117580577A (zh) 2024-02-20
JPWO2023276828A1 (ja) 2023-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2526981T3 (es) N-sulfonilbenzamidas como inhibidores de canales de sodio dependientes de voltaje
CN104788430B (zh) 吡唑衍生物钙释放激活钙通道调节剂及非小细胞肺癌的治疗方法
US20130131062A1 (en) Pyridazinones and furan-containing compounds
CN102725281A (zh) 作为wtn通路抑制剂的氮杂茂类衍生物
CN110914253B (zh) 一类异吲哚酮-酰亚胺环-1,3-二酮-2-烯化合物、其组合物和用途
EP3626718A1 (en) Five- and six-membered aza-aromatic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition, and application
EP1922309B1 (en) N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof
JPH02142787A (ja) 新規化合物，その製法及びそれを含む医薬組成物
CN107151250B (zh) 嘧啶类七元环化合物、其制备方法、药用组合物及其应用
TWI688565B (zh) 萘啶二酮（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅ）衍生物
JP2009084274A (ja) 新規１，３，３−トリメチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロ−１ｈ−キノキサリン−２−オン誘導体
WO2021079962A1 (ja) 難聴の予防および／または治療用医薬組成物
CN102089283A (zh) 含有具有取代氧基的2,2,4-三甲基-6-苯基-1,2-二氢喹啉衍生物的糖皮质激素受体激动剂
CN117447449A (zh) Parp1抑制剂及其应用
JP2010070514A (ja) ピラゾール誘導体及びその医薬用途
WO2023276828A1 (ja) 腎障害の予防および／または治療用医薬組成物、並びにオートファジー活性化剤
CN112174945B (zh) 具有抗癌作用的吲唑类化合物及其制备方法和用途
CN112513041B (zh) 三环化合物
WO2018214639A1 (zh) 2-氮杂环-5-三氟甲基-8-硝基苯并(硫代)吡喃-4-酮类化合物及其制备方法和用途
US20250170116A1 (en) Pharmaceutical composition for preventing and/or treating renal disease
JP3267698B2 (ja) ヒダントイン誘導体及びその塩並びにこれらを有効成分とするメイラード反応阻害剤
WO2023132208A1 (ja) 心不全の予防および／または治療用医薬組成物
CN117479934A (zh) 用于治疗肾纤维化的噁二唑基二氢吡喃并[2,3-b]吡啶的HIPK2抑制剂
WO2024245389A1 (zh) 一种脯氨酰羟化酶抑制剂及其用途
WO2025162127A1 (zh) 二氢呋喃并吲哚类化合物或其衍生物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22832976

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2023531870

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202280045535.3

Country of ref document: CN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2022832976

Country of ref document: EP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022832976

Country of ref document: EP

Effective date: 20240129