WO2023282269A1 - パーキンソン病の予防又は治療薬 - Google Patents

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WO2023282269A1
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trisulfide
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
compound
glutathione
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悦男 大島
昌一郎 朝長
貴弘 磯部
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Kyowa Pharma Chemical Co Ltd
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Kyowa Pharma Chemical Co Ltd
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D341/00—Heterocyclic compounds containing rings having three or more sulfur atoms as the only ring hetero atoms

Definitions

  • the present invention relates to preventive or therapeutic agents for Parkinson's disease.
  • Parkinson's disease is a neurodegenerative disease that develops due to selective damage to dopaminergic neurons in the substantia nigra and is premised on motor symptoms centered on bradykinesia, tremor, and muscle rigidity.
  • the cornerstone of Parkinson's disease treatment is dopamine replacement therapy.
  • there are therapeutic problems such as a gradual increase in the amount of drug administered to obtain a therapeutic effect and the development of side effects due to dopamine replacement therapy, and the development of novel therapeutic agents is expected.
  • Non-Patent Document 1 lipid oxidation reactions involving iron ions are enhanced, and a phenomenon called ferroptosis, which eventually leads to cell death due to disruption of the cell membrane function, has attracted attention.
  • Non-Patent Document 2 Non-Patent Document 2
  • Non-Patent Document 3 oxidized dopamine induces denaturation of ⁇ -synuclein and formation of its aggregates, and is involved in pathogenesis and aggravation of Parkinson's disease.
  • GSSSG glutathione trisulfide
  • GSSH glutathione persulfide
  • Non-Patent Document 6 Non-Patent Document 6
  • the drug used for nasal drip administration can be administered as a solution and is non-irritating in consideration of reducing the burden on patients in taking medication. It is desirable to be For example, compounds that are highly water-soluble and do not have ionizable functional groups or are ionically neutral are presumed to be suitable drugs.
  • an object of the present invention is to search for a compound having such action and to provide a preventive or therapeutic agent for Parkinson's disease.
  • the present inventors have found that glutathione trisulfide, lipoic acid trisulfide, pantethine trisulfide and N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide inhibit the dopamine oxidation reaction that is accelerated in the presence of iron ions. He found this and completed the present invention.
  • the present invention provides the following [1] to [64].
  • X represents -OR 1 or -NR 2 R 3
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 2 and R 3 each independently , a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • the alkyl group may have one or more substituents selected from the group consisting of an amino group and a carboxy group.
  • compound (1) a pharmaceutically acceptable salt thereof or a cyclodextrin clathrate thereof, pantethine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or N,N'- A prophylactic or therapeutic agent which is diacetyl-L-cysteine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic drug containing a drug used for dopamine replacement therapy which is administered in combination with a trisulfide compound, wherein the trisulfide compound is glutathione trisulfide or its pharmaceutical compound (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a cyclodextrin clathrate thereof, pantethine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or N,N'-diacetyl-
  • a prophylactic or therapeutic agent which is L-cysteine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for Parkinson's disease containing a trisulfide compound and a drug used for dopamine replacement therapy, wherein the trisulfide compound is glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof; Compound (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a cyclodextrin clathrate thereof, pantethine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide or A prophylactic or therapeutic agent which is a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the preventive or therapeutic drug according to any one of [1] to [4], wherein the trisulfide compound is glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, an amino acid salt of glutathione trisulfide, and an alkali metal salt of glutathione trisulfide, The prophylactic or therapeutic drug according to [5].
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide and sodium salt of glutathione trisulfide, [ 5], the prophylactic or therapeutic drug according to [8] The preventive or therapeutic drug according to any one of [1] to [4], wherein the trisulfide compound is lipoic acid trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [8-2] The prophylactic or therapeutic agent according to any one of [1] to [4], wherein the trisulfide compound is pantethine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the drug used for the dopamine replacement therapy is selected from dopamine precursors, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-O-methyltransferase inhibitors, monoamine oxidase inhibitors, dopamine release accelerators and dopamine agonists
  • the preventive or therapeutic agent according to any one of [1] to [8-4], containing at least one selected from the group consisting of: [10]
  • a kit for preventing or treating Parkinson's disease comprising a formulation containing a trisulfide compound and a formulation containing a drug used for dopamine replacement therapy, wherein the trisulfide compound is glutathione trisulfide or A pharmaceutically acceptable salt, compound (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a cyclodextrin clathrate thereof or pantethine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof or N,N' - a kit which is diacetyl-L-cysteine trisulfide or a pharmaceutically acceptable
  • the kit of [10] wherein the formulation containing the trisulfide compound and the formulation containing the drug used for dopamine replacement therapy are administered simultaneously or separately.
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, an amino acid salt of glutathione trisulfide, and an alkali metal salt of glutathione trisulfide, The kit according to [12].
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide and sodium salt of glutathione trisulfide, [ 12].
  • the trisulfide compound is pantethine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • kits of [10] or [11], wherein the trisulfide compound is N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the drug used for the dopamine replacement therapy is selected from dopamine precursors, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-O-methyltransferase inhibitors, monoamine oxidase inhibitors, dopamine release accelerators and dopamine agonists
  • the trisulfide compound includes glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compound (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a cyclodextrin
  • N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof [18] The method of [17], wherein the trisulfide compound and a drug used for dopamine replacement therapy are administered simultaneously or separately. [19] The method of [17] or [18], wherein the trisulfide compound is glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof. [20] The glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, an amino acid salt of glutathione trisulfide, and an alkali metal salt of glutathione trisulfide, The method according to [19].
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide and sodium salt of glutathione trisulfide, [ 19].
  • the drug used for the dopamine replacement therapy is selected from dopamine precursors, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-O-methyltransferase inhibitors, monoamine oxidase inhibitors, dopamine release accelerators and dopamine agonists
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, an amino acid salt of glutathione trisulfide, and an alkali metal salt of glutathione trisulfide, A drug used in dopamine replacement therapy for use according to [26].
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide, and sodium salt of glutathione trisulfide, [ 26] for use in dopamine replacement therapy.
  • the drug used for the dopamine replacement therapy is selected from dopamine precursors, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-O-methyltransferase inhibitors, monoamine oxidase inhibitors, dopamine release accelerators and dopamine agonists
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, an amino acid salt of glutathione trisulfide, and an alkali metal salt of glutathione trisulfide, A trisulfide compound for use according to [33].
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide and sodium salt of glutathione trisulfide, [ 33].
  • [36-3] The use of [31] or [32], wherein the trisulfide compound is N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof Trisulfide compound.
  • the drug used for the dopamine replacement therapy is selected from dopamine precursors, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-O-methyltransferase inhibitors, monoamine oxidase inhibitors, dopamine release accelerators and dopamine agonists
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, an amino acid salt of glutathione trisulfide, and an alkali metal salt of glutathione trisulfide, The combination according to [40].
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide, and sodium salt of glutathione trisulfide, [ 40].
  • [43-3] The combination of [38] or [39], wherein the trisulfide compound is N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the drug used for the dopamine replacement therapy is selected from dopamine precursors, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-O-methyltransferase inhibitors, monoamine oxidase inhibitors, dopamine release accelerators and dopamine agonists
  • Use of a drug used in dopamine replacement therapy for the manufacture of a drug for the prevention or treatment of Parkinson's disease which is administered in combination with a trisulfide compound, wherein the trisulfide compound is glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compound (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a cyclodextrin clath
  • [46] The use of [45], wherein the formulation containing the trisulfide compound and the formulation containing the drug used for dopamine replacement therapy are administered simultaneously or separately.
  • the trisulfide compound is glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, an amino acid salt of glutathione trisulfide, and an alkali metal salt of glutathione trisulfide, Use according to [47].
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide, and sodium salt of glutathione trisulfide, [ 47].
  • [50-2] The use of [45] or [46], wherein the trisulfide compound is pantethine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [50-3] The use of [45] or [46], wherein the trisulfide compound is N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the drug used for the dopamine replacement therapy is selected from dopamine precursors, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-O-methyltransferase inhibitors, monoamine oxidase inhibitors, dopamine release accelerators and dopamine agonists
  • Use of a trisulfide compound for the manufacture of a drug for the prevention or treatment of Parkinson's disease characterized in that it is administered in combination with a drug used for dopamine replacement therapy, wherein the trisulfide compound is glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compound (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a cyclodextrin
  • [53] The use of [52], wherein the formulation containing the trisulfide compound and the formulation containing the drug used for dopamine replacement therapy are administered simultaneously or separately.
  • the trisulfide compound is glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, an amino acid salt of glutathione trisulfide, and an alkali metal salt of glutathione trisulfide, Use according to [54].
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide, and sodium salt of glutathione trisulfide, [ 54].
  • [57-2] The use of [52] or [53], wherein the trisulfide compound is pantethine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • [57-3] The use of [52] or [53], wherein the trisulfide compound is N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the drug used for the dopamine replacement therapy is selected from dopamine precursors, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-O-methyltransferase inhibitors, monoamine oxidase inhibitors, dopamine release accelerators and dopamine agonists
  • Use of a combination of a drug used for dopamine replacement therapy and a trisulfide compound for the manufacture of a drug for the prevention or treatment of Parkinson's disease wherein the trisulfide compound is glutathione trisulfide or its pharmaceutical a pharmaceutically acceptable salt or compound (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a cyclodextrin clathrate thereof
  • the use of [59], wherein the trisulfide compound is glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof contains at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, an amino acid salt of glutathione trisulfide, and an alkali metal salt of glutathione trisulfide, Use according to [60].
  • the glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises at least one selected from the group consisting of glutathione trisulfide, arginine salt of glutathione trisulfide and sodium salt of glutathione trisulfide, [ 60].
  • the drug used for the dopamine replacement therapy is selected from dopamine precursors, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-O-methyltransferase inhibitors, monoamine oxidase inhibitors, dopamine release accelerators and dopamine agonists
  • dopamine precursors dopamine precursors
  • dopa decarboxylase inhibitors catechol-O-methyltransferase inhibitors
  • monoamine oxidase inhibitors oxidase inhibitors
  • dopamine release accelerators dopamine agonists
  • the therapeutic effect of dopamine replacement therapy may be enhanced, the dosage of drugs used in dopamine replacement therapy may be reduced, and the patient's QOL may be improved by reducing side effects.
  • FIG. 1 is a graph showing that the accelerated oxidation of dopamine in the presence of iron ions is inhibited by glutathione trisulfide.
  • FIG. 2 is a graph showing that the accelerated oxidation of dopamine in the presence of iron ions is inhibited by lipoic acid trisulfide.
  • FIG. 3 is a graph showing that the accelerated oxidation of dopamine in the presence of iron ions is inhibited by pantethine trisulfide.
  • FIG. 4 is a graph showing that the accelerated oxidation of dopamine in the presence of iron ions is inhibited by N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide.
  • the prophylactic or therapeutic agent and prophylactic or therapeutic method of the present invention may be administered or applied to humans.
  • the trisulfide compound used in the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compound (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a cyclodextrin inclusion thereof.
  • Glutathione trisulfide is represented by formula (2).
  • Pantethine trisulfide is represented by formula (2A).
  • N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide is represented by formula (2B).
  • pharmaceutically acceptable salts include, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid; acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid , citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, salts with organic acids such as p-toluenesulfonic acid; salts with alkali metals such as sodium and potassium; alkalis such as calcium and magnesium salts with earth metals; ammonium salts; and salts with amino acids such as arginine.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid
  • acetic acid succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid , citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid
  • the pharmaceutically acceptable salts of glutathione trisulfide and pantethine trisulfide are preferably amino acid salts or alkali metal salts, more preferably arginine salts or sodium salts.
  • a pharmaceutically acceptable salt of compound (1) is preferably a salt with an alkali metal, more preferably a sodium salt.
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, pantethine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or N,N'-diacetyl- L-cysteine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have crystal polymorphs, but is not limited to any crystal form, and is a single crystal form. may also be a mixture.
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, pantethine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or N,N'- Diacetyl-L-cysteine trisulfide or its pharmaceutically acceptable salts also include amorphous forms.
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, pantethine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or N,N'-diacetyl- L-cysteine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes anhydrides and solvates (especially hydrates).
  • glutathione trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, pantethine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or N,N'-diacetyl- L-cysteine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a co-crystal with an amino acid (eg, arginine).
  • Compound (1) in one embodiment, has the formula (3) [In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. ] and R 1 can be, for example, a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group. Preferably, R 1 is a hydrogen atom, in which case the compound of formula (3) is lipoic acid trisulfide of formula (4).
  • Compound (1) in another embodiment, has the formula (5) [wherein R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl group is selected from the group consisting of an amino group and a carboxy group. It may have one or more substituents. ].
  • R 1 and R 2 may be a hydrogen atom, an alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. These alkyl groups may have one or both of an amino group and a carboxy group.
  • R 1 and R 2 may be, for example, groups represented by formula (6) (wherein * represents a bond).
  • Specific examples of the compound represented by formula (5) include, for example, a compound in which both R 2 and R 3 are hydrogen atoms, and a group represented by formula (6) in which R 2 is a hydrogen atom and R 3 is represented by formula (6). compound.
  • the compound represented by the formula (5) is obtained by a step of oxidizing the compound represented by the formula (5a) with an oxidizing agent to obtain a sulfoxide compound (step 1), and reacting the obtained sulfoxide compound with a sulfur source. It can be manufactured by the process (process 2).
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl group is one or more substituents selected from the group consisting of an amino group and a carboxy group. may have ]
  • Steps 1 and 2 may be reacted in one pot without isolating the sulfoxide compound.
  • the solvent used in step 1 is not particularly limited as long as it dissolves the compound represented by formula (5a) and the oxidizing agent and does not inhibit the oxidation reaction.
  • a solvent include water, aqueous sulfuric acid solution, aqueous ethanol solution and aqueous acetonitrile solution, preferably water.
  • the amount of solvent used in step 1 can be 1 mL to 500 mL, preferably 10 mL to 20 mL, per 1 g of the compound represented by formula (5a).
  • Oxidizing agents used in step 1 include potassium peroxymonosulfate (sold under trade names such as Oxone (registered trademark)), peracetic acid, hydrogen peroxide and sodium periodate. Hydrogen peroxide may be used with catalytic amounts of methyltrioxorhenium. Potassium peroxymonosulfate is the preferred oxidizing agent from the standpoint of safety and cost.
  • the amount of the oxidizing agent used can be 0.8 equivalents to 2.0 equivalents, preferably 1.0 equivalents to 1.3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound represented by formula (5a). Equivalent.
  • the reaction temperature in step 1 can be -20°C to 30°C, preferably -5°C to 5°C.
  • the reaction time in step 1 can be 5 minutes to 24 hours, preferably 0.5 hours to 2 hours.
  • the solvent used in step 2 is not particularly limited as long as it dissolves the sulfoxide compound and the sulfur source and does not inhibit the subsequent reaction.
  • examples of such a solvent include water, aqueous sulfuric acid solution, aqueous ethanol solution and aqueous acetonitrile solution, preferably water.
  • the amount of solvent used in step 2 can be 1 mL to 500 mL, preferably 10 mL to 20 mL, per 1 g of the sulfoxide compound.
  • the sulfur source used in step 2 includes sodium sulfide, potassium sulfide, sodium hydrogen sulfide, potassium hydrogen sulfide and hydrogen sulfide.
  • the amount of sulfur source used can be from 0.5 equivalents to 4.0 equivalents, preferably from 0.9 equivalents to 1.2 equivalents, relative to one equivalent of the sulfoxide compound.
  • the reaction temperature in step 2 can be -20°C to 30°C, preferably -5°C to 25°C.
  • the reaction time in step 2 can be 10 minutes to 2 days, preferably 0.5 hours to 2 hours.
  • the reaction solvent includes, for example, water, an aqueous sulfuric acid solution, an aqueous ethanol solution, and an aqueous acetonitrile solution, preferably water, and the amount of the solvent is represented by formula (5a). It can be from 1 mL to 500 mL, preferably from 10 mL to 20 mL, for 1 g of the compound used.
  • Oxidizing agents used include potassium peroxymonosulfate, peracetic acid, hydrogen peroxide (which may be used with a catalytic amount of methyltrioxorhenium) and sodium periodate, preferably potassium peroxymonosulfate.
  • the amount of the oxidizing agent used can be 0.8 equivalents to 2.0 equivalents, preferably 1.0 equivalents to 1.3 equivalents.
  • the sulfur source used includes sodium sulfide, potassium sulfide, sodium hydrogen sulfide, potassium hydrogen sulfide and hydrogen sulfide, and the amount of sulfur source used is can be 0.5 equivalents to 4.0 equivalents, preferably 0.9 equivalents to 1.2 equivalents.
  • the reaction temperature can be -20°C to 30°C, preferably -5°C to 25°C.
  • the reaction time can be from 15 minutes to 2 days, preferably from 1 hour to 4 hours.
  • a step of protecting a functional group such as a hydroxy group, a carbonyl group, an amino group and a carboxy group and a step of deprotecting the protected functional group may be included as necessary.
  • Protecting groups and protection/deprotection reactions for these functional groups are well known to those skilled in the art, and refer to "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis" etc. to select appropriate protecting groups and protection/deprotection reactions. be able to.
  • a compound represented by formula (5a) can be produced by condensing lipoic acid and NHR 2 R 3 .
  • Solvents for the condensation reaction include, for example, dichloromethane, chloroform and tetrahydrofuran, preferably tetrahydrofuran.
  • the amount of solvent can be from 1 mL to 200 mL, preferably from 3 mL to 35 mL, per 1 g of the compound of formula (5a).
  • Condensing agents used include, for example, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide (EDC) and salts thereof, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), diisopropylcarbodiimide (DIC) (N-hydroxysuccinimide (NHS) , 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) may be used as an additive.).
  • the amount of condensing agent used can be 0.8 equivalents to 2.0 equivalents, preferably 1.0 equivalents to 1.5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound represented by formula (5a). Equivalent.
  • the temperature of the reaction can be -10°C to 40°C, preferably 15°C to 25°C.
  • the reaction time can be from 1 hour to 3 days, preferably from 1 hour to 24 hours.
  • the compound represented by the formula (3), wherein R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is prepared by oxidizing the compound represented by the formula (3a) with an oxidizing agent to obtain a sulfoxide compound (step 1); And it can be produced by a step (step 2) of reacting the obtained sulfoxide compound with a sulfur source.
  • the reaction conditions are the same as above.
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a compound represented by formula (3a) can be produced by condensing lipoic acid and R 1 OH. Same as above.
  • the compound represented by formula (3), wherein R 1 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, can also be produced by condensing lipoic acid trisulfide and R 1 OH.
  • the condensation conditions are the same as above.
  • the cyclodextrin may be ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin or derivatives thereof.
  • “derivative” means that at least one hydrogen atom of a hydroxyl group of each cyclodextrin is substituted with an optionally substituted alkyl group or sugar.
  • Cyclodextrin derivatives are, for example, methyl- ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin, dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, dimethyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxy ethyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxyethyl- ⁇ -cyclodextrin, hydroxyethyl- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin, 2-hydroxypropyl- ⁇ - Cyclodextrin, glucosyl- ⁇ -cyclodextrin, glucosyl- ⁇ -cyclodextrin, glucosyl- ⁇ -cyclodextrin, glucosyl- ⁇ -cyclodextrin, glucosyl- ⁇ -cyclodextrin, maltosyl
  • the cyclodextrin clathrate is prepared by dissolving cyclodextrin in a solvent (step a) and adding compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to the resulting solution and stirring (step b) and a step of filtering the stirred liquid, washing with the same solvent as the solvent used in step a, freezing the filtrate, and freeze-drying (step c). Note that the filtration and washing operations in step c may be omitted.
  • the solvent used in step a is preferably water.
  • the amount of solvent used in step a can be 1-350 ml, preferably 1-80 ml, per 1 g of cyclodextrin.
  • the mass ratio of cyclodextrin to compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be 2-20, preferably 5-16.5.
  • the stirring temperature in step b can be 20 to 50°C, and may be room temperature.
  • the stirring time in step b can be 0.25 to 40 hours, preferably 2 to 35 hours.
  • step b after adding compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the same solvent as used in step a may be added before stirring.
  • the amount of the solvent can be 0-30 ml, preferably 0-20 ml, per 1 g of cyclodextrin.
  • the amount of solvent used in step c can be 0-150 ml, preferably 0-20 ml, per 1 g of cyclodextrin.
  • the freezing temperature in step c can be -30 to -20°C, preferably -20°C.
  • the freezing time in step c can be 10 to 50 hours.
  • the freeze-drying in step c can be performed at an absolute pressure of 20 to 100 Pa and an external temperature of 10 to 40°C, preferably 20°C.
  • the freeze-drying period in step c can be 1 to 5 days.
  • Pantethine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by the method described in Patent Document 3.
  • N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced by the method described in Patent Document 4.
  • Drugs used in dopamine replacement therapy are, in one embodiment, dopamine precursors, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-O-methyltransferase (COMT) inhibitors, monoamine oxidase (MAOB) inhibitors, dopamine It contains at least one selected from the group consisting of release promoters and dopamine agonists.
  • dopamine precursors include levodopa (L-dopa) and the like.
  • dopa decarboxylase inhibitors include carbidopa and benserazide.
  • COMT inhibitors include, for example, entacapone.
  • MAOB inhibitors include, for example, safinamide, selegiline, rasagiline, and the like.
  • Dopamine release accelerators include, for example, amantadine.
  • Dopamine agonists include, for example, cabergoline, bromocriptine, pergolide, talipexole, pramipexole, ropinirole, rotigotine, apomorphine.
  • These drugs may be in the form of pharmaceutically acceptable salts, and these drugs or pharmaceutically acceptable salts thereof may be crystalline or amorphous, and may be anhydrates or solvates (especially water Japanese food) is also acceptable.
  • combinations of two or more drugs used for dopamine replacement therapy include a combination of a dopamine precursor and a dopa decarboxylase inhibitor (e.g., a combination of levodopa and carbidopa, a combination of levodopa and benserazide), a dopamine precursor , combination of dopa decarboxylase inhibitor and COMT inhibitor (e.g. combination of levodopa, carbidopa and entacapone), combination of dopamine precursor and dopamine agonist (e.g.
  • levodopa and talipexol combination of levodopa and cabergoline, levodopa and ropinirole
  • a combination of dopamine precursors and MAOB inhibitors for example, a combination of levodopa and selegiline
  • the term "administration in combination” or “combination” means the use of a combination of active ingredients, and (1) a mode of administration as a single preparation containing a drug used in dopamine replacement therapy and a trisulfide compound. and (2) an embodiment in which the drug used in dopamine replacement therapy and the trisulfide compound are administered as separate formulations simultaneously or separately with a time lag.
  • a drug used in dopamine replacement therapy may be administered first, or a trisulfide compound may be administered first.
  • the drug used in dopamine replacement therapy and the trisulfide compound are formulated separately and administered simultaneously through the same administration route, (ii) the drug used in dopamine replacement therapy and the trisulfide compound A mode in which the sulfide compounds are separately formulated and administered separately by the same administration route with a time lag; (iv) the drug used in dopamine replacement therapy and the trisulfide compound are formulated separately and administered separately with different administration routes at different times.
  • both formulations may be mixed immediately before administration.
  • “combined administration” or “combined use” in the present invention refers to a mode of use in which the other drug is administered while the action/effect of one of the drugs is manifested in the patient's body. It can also be said. That is, in the present invention, it is preferable to administer such that the drug used in dopamine replacement therapy and the trisulfide compound are present simultaneously in the patient's body, for example, in the blood, and one drug is administered to the patient. It is preferable to administer the other drug within 24 hours after the administration.
  • the dosage of the drug used in dopamine replacement therapy is 0.1 to 50 mg per day per kg of body weight (0.1 to 50 mg/kg/day ) is preferred, 0.5 to 20 mg/kg/day is more preferred, and 1 to 10 mg/kg/day is even more preferred.
  • the dosage of the trisulfide compound is preferably 0.5 to 800 mg (0.5 to 800 mg/kg/day), more preferably 1 to 400 mg/kg/day, and 2 to 200 mg/kg/day per 1 kg of body weight. day is more preferred.
  • the dose of the drug used in dopamine replacement therapy is 0.1-50 mg/kg/day and the dose of the trisulfide compound is 0.5-800 mg/kg/day, and the drug used in dopamine replacement therapy is more preferably 0.5 to 20 mg/kg/day and the dose of the trisulfide compound is 1 to 400 mg/kg/day, and the dose of the drug used in dopamine replacement therapy is 1 to 10 mg/day.
  • kg/day and the dose of the trisulfide compound is more preferably 2-200 mg/kg/day.
  • the administration frequency of drugs and trisulfide compounds used in dopamine replacement therapy can be 1 to 8 times a day or 1 to 4 times a day. Such an administration frequency is considered to reduce the patient's burden of taking medication and improve compliance with taking medication. As a result, it is expected that the preventive or therapeutic effect and side effect-reducing effect of the present invention will be further improved.
  • the dose of the drug may be reduced in stages. For example, there is a method of administering one drug during a drug withdrawal period of the other drug.
  • the prophylactic or therapeutic agent for Parkinson's disease of the present invention can be used, for example, orally as tablets, capsules, powders, granules, liquids or syrups, or parenterally as nasal drops, injections, infusions or suppositories. can be administered to These dosage forms can be formulated by known formulation techniques.
  • pharmacologically acceptable excipients such as starch, lactose, refined sucrose, glucose, crystalline cellulose, carboxycellulose, carboxymethylcellulose, carboxyethylcellulose, calcium phosphate, magnesium stearate, Gum arabic and the like can be blended, and if necessary, lubricants, binders, disintegrants, coating agents, coloring agents and the like can be blended.
  • stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, buffers, preservatives and the like can be added.
  • Example 1 Inhibition study of accelerated oxidation of dopamine in the presence of iron ions . 3.9H 2 O), hydrogen peroxide water as an oxidizing agent, and glutathione trisulfide dihydrate, lipoic acid trisulfide, pantethine trisulfide or N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide as a trisulfide compound.
  • glutathione trisulfide dihydrate lipoic acid trisulfide
  • pantethine trisulfide or N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide as a trisulfide compound.
  • Dopamine 2mmol/L Fe 3+ : 2mmol/L Hydrogen peroxide: 1 mol/L
  • Glutathione trisulfide 3 concentrations (5, 10 or 20 mmol/L)
  • Lipoic acid trisulfide 2 concentrations (10 or 20 mmol/L)
  • Pantethine trisulfide 3 concentrations (100, 150 or 200 mmol/L)
  • N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide 3 concentrations (5, 10 or 20 mmol/L)
  • the reaction solution was stirred at 25°C and 500 rpm for 6-9 hours.
  • the dopamine concentration in the reaction solution was quantified using a high performance liquid chromatograph (HPLC).
  • the HPLC conditions are as follows. Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 280 nm) Column: Inertsil ODS-2 (4.6 mm I.D. x 150 mm, 5 ⁇ m) Column temperature: constant temperature around 35° C. Mobile phase: 0.2 mol/L citric acid aqueous solution was added to 0.2 mol/L disodium hydrogen phosphate aqueous solution to adjust the pH to 3.0. Flow rate: 0.7mL/min Injection volume: 20 ⁇ L Area measurement range: 30 minutes after sample solution injection Preparation of sample solution: 100 ⁇ L of the reaction solution was diluted 10-fold with water to prepare a sample solution. Retention time: dopamine (DA) about 7 minutes
  • dopamine oxidation was accelerated in the presence of Fe 3+ and the concentration of dopamine decreased sharply.
  • Glutathione trisulfide inhibited dopamine oxidation in the presence of Fe 3+ .
  • lipoic acid trisulfide also inhibited dopamine oxidation in the presence of Fe 3+ .
  • pantethine trisulfide also inhibited dopamine oxidation in the presence of Fe 3+ , as shown in FIG.
  • N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide also inhibited dopamine oxidation in the presence of Fe 3+ .
  • Glutathione trisulfide, lipoic acid trisulfide, pantethine trisulfide and N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide could effectively suppress dopamine oxidation reaction accelerated in the presence of Fe3 + .
  • the problems with conventional dopamine replacement therapy are that symptoms do not improve (wearing off), the effects of the drug suddenly wear off (on-off phenomenon), and side effects of the drug (dyskinesia). etc.) can be effectively dealt with.
  • a reaction vessel was charged with 2.0 g (9.02 mmol) of lipoic acid and 40 mL of a 75% aqueous ethanol solution, and cooled to an internal temperature of 0°C. 3.4 g (10.20 mmol) of Oxone (registered trademark) was added thereto and reacted for about 2 hours. After filtering the inorganic salt in the reaction solution, it was washed with 7 mL of ethanol. 5.8 g (24.1 mmol) of sodium sulfide nonahydrate was added to the filtrate and reacted for about 1 hour.
  • Reference Example 8 Mal- ⁇ -CD clathrate of lipoic acid trisulfide (racemic) A 50 mL eggplant flask was charged with 24.2 mg (0.839 mmol) of Mal- ⁇ -CD12 and 14 mL of water. After confirming that the contents of the flask had dissolved, 100.4 mg (0.421 mmol) of lipoic acid trisulfide was added, and the inside of the flask was washed with 2 mL of water. After stirring at room temperature for 31 hours, the mixture was filtered, and the inside of the flask and the crystals were washed with 10 mL of water. The resulting filtrate was frozen in a -20°C freezer for 22 hours. It was freeze-dried at an external temperature of 20° C. for about 46 hours to obtain 1180.0 mg of clathrate (white solid).
  • Table 2 shows the yield and solubility of the clathrates obtained in Reference Examples 3-9.
  • Oxone registered trademark
  • Detector UV absorption photometer (measurement wavelength: 220 nm)
  • Column LiChrosorb RP-18 (Kanto Kagaku, 4.0 mm ID ⁇ 250 mm, 5 ⁇ m)
  • Column temperature constant temperature around 40 ° C.
  • Mobile phase A phosphoric acid aqueous solution (pH 3)
  • Mobile phase B Methanol
  • the concentration gradient was controlled by changing the mixing ratio of mobile phase A and mobile phase B as follows.
  • Reference Example 11 Nasal formulation of pantethine trisulfide (10%) Pantethine trisulfide (10% by mass), benzalkonium (0.01% by mass), carboxyvinyl polymer (0.5% by mass), L-arginine (1% by mass), physiological saline (88.49% by mass) ) were mixed and stirred in a vacuum stirrer under light shielding, subjected to filtration sterilization under an aseptic environment, and aseptically filled into a sterilized container to produce a nasal drop preparation containing pantethine trisulfide.
  • a reaction vessel was charged with 1.0 g (3.08 mmol) of N,N'-diacetyl-L-cystine and 10 mL of water, and cooled to an internal temperature of 1°C. 1.25 g (3.72 mmol) of Oxone (registered trademark) was added thereto and reacted for about 3 hours. Subsequently, 8.5 mL (3.71 mmol) of a 0.44 mol/L sodium sulfide aqueous solution was added dropwise and reacted for about 3 hours. After adding 33 mL of acetonitrile to the reaction solution, inorganic salts were filtered and washed with 5 mL of acetonitrile.
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure with an evaporator, and the concentrate was purified with an ODS column (mobile phase: acetonitrile aqueous solution) to obtain 0.2 g (0.56 mmol) of N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide.
  • HPLC conditions are as follows. Detector: UV absorption photometer (measurement wavelength: 220 nm) Column: LiChrosorb RP-18 (Kanto Kagaku, 4.0 x 250 mm, 5 ⁇ m) Column temperature: constant temperature around 40 ° C. Mobile phase: 40% (v / v) acetonitrile aqueous solution flow rate: 0.5 mL / min
  • the filtrate was concentrated under reduced pressure with an evaporator, and the concentrate was purified with an ODS column (mobile phase: acetonitrile aqueous solution) to obtain 0.1 g (0.28 mmol) of N,N'-diacetyl-L-cysteine trisulfide.
  • HPLC conditions are the same as those described in Reference Example 12.

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Abstract

ドパミン補充療法に用いられる薬物と組み合わせて投与されることを特徴とする、トリスルフィド化合物を含有するパーキンソン病の予防又は治療薬を開示する。

Description

パーキンソン病の予防又は治療薬
　本発明は、パーキンソン病の予防又は治療薬に関する。
　パーキンソン病は黒質のドパミン神経細胞が選択的に障害されることで発症し、運動緩慢、振戦、筋強剛を中心とした運動症状が前提となる神経変性疾患である。パーキンソン病治療の基本はドパミン補充療法である。しかしながら、治療効果を得るために投与する薬物の量が次第に増える、ドパミン補充療法による副作用が発現する、といった治療上の課題があり、新規な治療薬の開発が期待されている。
　近年、細胞内の鉄イオン濃度のバランスの崩れが、細胞内のミトコンドリアの機能不全及び活性酸素分子種の産生亢進を招き、細胞機能に異常を来すことが報告されている（非特許文献１）。また、細胞内の酸化還元バランスが変調した際に、鉄イオンが関与する脂質酸化反応が亢進し、ついには細胞膜機能の破綻から細胞死を招くフェロトーシスという現象が注目されている。
　他方、感染症によって、他の疾患由来の健康上及び社会活動上の障害がより重篤化する可能性が注目されている。パーキンソン病においても、患者が新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）に感染すると、酸化ストレスの影響が強まり、ドパミン発現神経の損傷が増悪化される可能性が報告されている（非特許文献２）。
　パーキンソン病の病態形成及び進展にも、鉄イオンの存在下で加速される酸化反応が、深く関わっていると報告されている。神経伝達物質であるドパミンは、カテコール構造を有し、元来酸化されやすい化学的性質を有するが、鉄イオンの存在下で更に酸化が加速されることが指摘されている。ドパミンの酸化は、ドパミンの不足の原因でもあり、更に、生体内で生じたドパミンの酸化体が重合し、不溶性のニューロメラミンを形成することで、病態に関与する可能性が指摘されている。また、ドパミンの酸化体が、α－シヌクレインの変性やその凝集体の形成を招き、パーキンソン病の病態形成及び悪化に関与することが指摘されている（非特許文献３）。
　グルタチオントリスルフィド（ＧＳＳＳＧ）のようなポリスルフィド類は、生体内でグルタチオンパースルフィド（ＧＳＳＨ）のような活性イオウ分子種に転換される。活性イオウ分子種は、強力な抗酸化作用を有し、老化防止などの生理機能を有する可能性が報告されている（例えば非特許文献４，５）。また、ＧＳＳＳＧの製造方法として、特許文献１に記載された方法などが知られている。
　パーキンソン病に用いられる薬剤は、高効率に脳内の黒質線条体ドパミン神経に送達されることが望ましいところ、点鼻投与は、所謂ｆｉｒｓｔ－ｐａｓｓ　ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍを避けることができ、かつ、脳に直接薬剤を到達させることができるため、相対的に脳内濃度を高める投与方法として注目されている（非特許文献６）。他方、点鼻投与において投与できる薬剤濃度は限られることから、患者の服薬上の負担軽減も考慮すると、点鼻投与に用いられる薬剤は、溶液として投与することができ、かつ、刺激性がないものであることが望ましい。例えば、水溶性が高く、かつ、イオン化可能な官能基を有しない、若しくは、イオン的に中性な化合物は、好適な薬剤であると推察される。
国際公開第２０１８／１１７１８６号 国際公開第２０２２／０４５２１２号 国際公開第２０２２／０４５０５２号 国際公開第２０２１／２００４８７号
Gille and Reichmann, "Iron-dependent functions of mitochondria--relation to neurodegeneration", J Neural Transm (Vienna), 2011, 118(3):349-59. Smeyne et al.,"COVID-19 infection enhances susceptibility to oxidative-stress induced parkinsonism" Mov Disord. 2022 May 17. doi: 10.1002/mds.29116. Online ahead of print. Burbulla et al., "Dopamine oxidation mediates mitochondrial and lysosomal dysfunction in Parkinson's disease", Science, 2017, 22;357(6357):1255-1261. Ida et al, "Reactive cysteine persulfides and S-polythiolation regulate oxidative stress and redox signaling", PNAS, 2014, 111(21):7606-7611. Akaike et al, "Cysteinyl-tRNA synthetase governs cysteine polysulfidation and mitochondrial bioenergetics", Nat. Commun., 2017, 8(1):1177. Lao et al., "Intranasal and subcutaneous administration of dopamine D3 receptor agonists functionally restores nigrostriatal dopamine in MPTP-treated mice", Neurotox Res. 2013 Nov;24(4):523-31.
　鉄イオンの存在下で加速されるドパミンの酸化を抑制し、それによりドパミン不足を抑制する薬物は知られていない。そのような作用を有する化合物を、ドパミン補充療法と組み合わせると、ドパミン補充療法の治療効果を高める可能性、及びドパミン補充療法に用いられる薬物の投与量を減らせる可能性があり、副作用の軽減などにより患者のＱＯＬを改善し得ると、本発明者らは考えた。すなわち、本発明の目的はそのような作用を有する化合物を探索し、パーキンソン病の予防又は治療薬を提供することにある。
　本発明者らは、鉄イオン存在下で加速されるドパミンの酸化反応を、グルタチオントリスルフィド、リポ酸トリスルフィド、パンテチントリスルフィド及びＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィドが抑制することを見出し、本発明を完成させた。本発明は、以下の［１］～［６４］を提供する。
［１］ドパミン補充療法に用いられる薬物と組み合わせて投与されることを特徴とする、トリスルフィド化合物を含有するパーキンソン病の予防又は治療薬であって、上記トリスルフィド化合物は、グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、式（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 で表される化合物［式中、Ｘは、－ＯＲ１又は－ＮＲ２Ｒ３を示し、Ｒ１は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、前記アルキル基は、アミノ基及びカルボキシ基からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい。］（以下、化合物（１）とも記載する）、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩である、予防又は治療薬。
［２］トリスルフィド化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、ドパミン補充療法に用いられる薬物を含有する予防又は治療薬であって、上記トリスルフィド化合物は、グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、化合物（１）、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩である、予防又は治療薬。
［３］上記トリスルフィド化合物と上記ドパミン補充療法に用いられる薬物とが、同時に又は別々に投与される、［１］又は［２］に記載の予防又は治療薬。
［４］トリスルフィド化合物と、ドパミン補充療法に用いられる薬物とを含有するパーキンソン病の予防又は治療薬であって、上記トリスルフィド化合物は、グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、化合物（１）、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩である、予防又は治療薬。
［５］上記トリスルフィド化合物が、グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［１］～［４］のいずれかに記載の予防又は治療薬。
［６］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［５］に記載の予防又は治療薬。
［７］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［５］に記載の予防又は治療薬。
［８］上記トリスルフィド化合物が、リポ酸トリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［１］～［４］のいずれかに記載の予防又は治療薬。
［８－２］上記トリスルフィド化合物が、パンテチントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［１］～［４］のいずれかに記載の予防又は治療薬。
［８－３］上記トリスルフィド化合物が、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［１］～［４］のいずれかに記載の予防又は治療薬。
［９］上記ドパミン補充療法に用いられる薬物が、ドパミン前駆体、ドパ脱炭酸酵素阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル基転移酵素阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、ドパミン遊離促進薬及びドパミンアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１］～［８―４］のいずれかに記載の予防又は治療薬。
［１０］トリスルフィド化合物を含有する製剤と、ドパミン補充療法に用いられる薬物を含有する製剤とを含む、パーキンソン病の予防又は治療用キットであって、上記トリスルフィド化合物は、グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、化合物（１）、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体又はパンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩である、キット。
［１１］上記トリスルフィド化合物を含有する製剤と、上記ドパミン補充療法に用いられる薬物を含有する製剤とが、同時に又は別々に投与される、［１０］に記載のキット。
［１２］上記トリスルフィド化合物が、グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［１０］又は［１１］に記載のキット。
［１３］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１２］に記載のキット。
［１４］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１２］に記載のキット。
［１５］上記トリスルフィド化合物が、リポ酸トリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［１０］又は［１１］に記載のキット。
［１５－２］上記トリスルフィド化合物が、パンテチントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［１０］又は［１１］に記載のキット。
［１５－３］上記トリスルフィド化合物が、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［１０］又は［１１］に記載のキット。
［１６］上記ドパミン補充療法に用いられる薬物が、ドパミン前駆体、ドパ脱炭酸酵素阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル基転移酵素阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、ドパミン遊離促進薬及びドパミンアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１０］～［１５－３］のいずれかに記載のキット。
［１７］トリスルフィド化合物と、ドパミン補充療法に用いられる薬剤又はその製剤学的に許容される塩とを、それらを必要とする患者に投与する、パーキンソン病の予防又は治療方法であって、上記トリスルフィド化合物は、グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、化合物（１）、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩である方法。
［１８］上記トリスルフィド化合物と、ドパミン補充療法に用いられる薬物とが、同時に又は別々に投与される、［１７］に記載の方法。
［１９］上記トリスルフィド化合物が、グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［１７］又は［１８］に記載の方法。
［２０］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１９］に記載の方法。
［２１］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１９］に記載の方法。
［２２］上記トリスルフィド化合物が、リポ酸トリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［１７］又は［１８］に記載の方法。
［２２－２］上記トリスルフィド化合物が、パンテチントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［１７］又は［１８］に記載の方法。
［２２－３］上記トリスルフィド化合物が、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［１７］又は［１８］に記載の方法。
［２３］上記ドパミン補充療法に用いられる薬物が、ドパミン前駆体、ドパ脱炭酸酵素阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル基転移酵素阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、ドパミン遊離促進薬及びドパミンアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種を含む、［１７］～［２２－３］のいずれかに記載の方法。
［２４］トリスルフィド化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、パーキンソン病の予防又は治療に使用するためのドパミン補充療法に用いられる薬物であって、上記トリスルフィド化合物は、グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、化合物（１）、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩である又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩である、薬物。
［２５］上記トリスルフィド化合物と、上記ドパミン補充療法に用いられる薬物とが、同時に又は別々に投与される、［２４］に記載の使用するためのドパミン補充療法に用いられる薬物。
［２６］上記トリスルフィド化合物が、グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［２４］又は［２５］に記載の使用するためのドパミン補充療法に用いられる薬物。
［２７］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［２６］に記載の使用するためのドパミン補充療法に用いられる薬物。
［２８］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［２６］に記載の使用するためのドパミン補充療法に用いられる薬物。
［２９］上記トリスルフィド化合物が、リポ酸トリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［２４］又は［２５］に記載の使用するためのドパミン補充療法に用いられる薬物。
［２９－２］上記トリスルフィド化合物が、パンテチントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［２４］又は［２５］に記載の使用するためのドパミン補充療法に用いられる薬物。
［２９－３］上記トリスルフィド化合物が、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［２４］又は［２５］に記載の使用するためのドパミン補充療法に用いられる薬物。
［３０］上記ドパミン補充療法に用いられる薬物が、ドパミン前駆体、ドパ脱炭酸酵素阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル基転移酵素阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、ドパミン遊離促進薬及びドパミンアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種を含む、［２４］～［２９－３］のいずれかに記載の使用するためのドパミン補充療法に用いられる薬物。
［３１］ドパミン補充療法に用いられる薬物と組み合わせて投与されることを特徴とする、パーキンソン病の予防又は治療に使用するためのトリスルフィド化合物であって、上記トリスルフィド化合物は、グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、化合物（１）、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩である、トリスルフィド化合物。
［３２］上記トリスルフィド化合物を含有する製剤と、上記ドパミン補充療法に用いられる薬物を含有する製剤とが、同時に又は別々に投与される、［３１］に記載の使用するためのトリスルフィド化合物。
［３３］上記トリスルフィド化合物が、グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［３１］又は［３２］に記載の使用するためのトリスルフィド化合物。
［３４］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［３３］に記載の使用するためのトリスルフィド化合物。
［３５］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［３３］に記載の使用するためのトリスルフィド化合物。
［３６］上記トリスルフィド化合物が、リポ酸トリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［３１］又は［３２］に記載の使用するためのトリスルフィド化合物。
［３６－２］上記トリスルフィド化合物が、パンテチントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［３１］又は［３２］に記載の使用するためのトリスルフィド化合物。
［３６－３］上記トリスルフィド化合物が、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［３１］又は［３２］に記載の使用するためのトリスルフィド化合物。
［３７］上記ドパミン補充療法に用いられる薬物が、ドパミン前駆体、ドパ脱炭酸酵素阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル基転移酵素阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、ドパミン遊離促進薬及びドパミンアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種を含む、［３１］～［３６－３］のいずれかに記載の使用するためのトリスルフィド化合物。
［３８］パーキンソン病の予防又は治療に使用するための、トリスルフィド化合物と、ドパミン補充療法に用いられる薬物との組み合わせであって、上記トリスルフィド化合物は、グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、化合物（１）、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩である、組み合わせ。
［３９］上記トリスルフィド化合物を含有する製剤と、上記ドパミン補充療法に用いられる薬物を含有する製剤とが、同時に又は別々に投与される、［３８］に記載の組み合わせ。
［４０］上記トリスルフィド化合物が、グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［３８］又は［３９］に記載の組み合わせ。
［４１］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［４０］に記載の組み合わせ。
［４２］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［４０］に記載の組み合わせ。
［４３］上記トリスルフィド化合物が、リポ酸トリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［３８］又は［３９］に記載の組み合わせ。
［４３－２］上記トリスルフィド化合物が、パンテチントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［３８］又は［３９］に記載の組み合わせ。
［４３－３］上記トリスルフィド化合物が、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［３８］又は［３９］に記載の組み合わせ。
［４４］上記ドパミン補充療法に用いられる薬物が、ドパミン前駆体、ドパ脱炭酸酵素阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル基転移酵素阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、ドパミン遊離促進薬及びドパミンアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種を含む、［３８］～［４３－３］のいずれかに記載の組み合わせ。
［４５］トリスルフィド化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、パーキンソン病の予防又は治療薬の製造のためのドパミン補充療法に用いられる薬物の使用であって、上記トリスルフィド化合物は、グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、化合物（１）、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩である、使用。
［４６］上記トリスルフィド化合物を含有する製剤と、上記ドパミン補充療法に用いられる薬物を含有する製剤とが、同時に又は別々に投与される、［４５］に記載の使用。
［４７］上記トリスルフィド化合物が、グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［４５］又は［４６］に記載の使用。
［４８］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［４７］に記載の使用。
［４９］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［４７］に記載の使用。
［５０］上記トリスルフィド化合物が、リポ酸トリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［４５］又は［４６］に記載の使用。
［５０－２］上記トリスルフィド化合物が、パンテチントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［４５］又は［４６］に記載の使用。
［５０－３］上記トリスルフィド化合物が、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［４５］又は［４６］に記載の使用。
［５１］上記ドパミン補充療法に用いられる薬物が、ドパミン前駆体、ドパ脱炭酸酵素阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル基転移酵素阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、ドパミン遊離促進薬及びドパミンアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種を含む、［４５］～［５０－３］のいずれかに記載の使用。
［５２］ドパミン補充療法に用いられる薬物と組み合わせて投与されることを特徴とする、パーキンソン病の予防又は治療薬の製造のためのトリスルフィド化合物の使用であって、上記トリスルフィド化合物は、グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、化合物（１）、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩である、使用。
［５３］上記トリスルフィド化合物を含有する製剤と、上記ドパミン補充療法に用いられる薬物を含有する製剤とが、同時に又は別々に投与される、［５２］に記載の使用。
［５４］上記トリスルフィド化合物が、グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［５２］又は［５３］に記載の使用。
［５５］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［５４］に記載の使用。
［５６］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［５４］に記載の使用。
［５７］上記トリスルフィド化合物が、リポ酸トリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［５２］又は［５３］に記載の使用。
［５７－２］上記トリスルフィド化合物が、パンテチントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［５２］又は［５３］に記載の使用。
［５７－３］上記トリスルフィド化合物が、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［５２］又は［５３］に記載の使用。
［５８］上記ドパミン補充療法に用いられる薬物が、ドパミン前駆体、ドパ脱炭酸酵素阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル基転移酵素阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、ドパミン遊離促進薬及びドパミンアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種を含む、［５２］～［５７－３］のいずれかに記載の使用。
［５９］パーキンソン病の予防又は治療薬の製造のための、ドパミン補充療法に用いられる薬物と、トリスルフィド化合物との組み合わせの使用であって、上記トリスルフィド化合物は、グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又は化合物（１）、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩である、使用。
［６０］上記トリスルフィド化合物が、グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［５９］に記載の使用。
［６１］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［６０］に記載の使用。
［６２］上記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、［６０］に記載の使用。
［６３］上記トリスルフィド化合物が、リポ酸トリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［５９］に記載の使用。
［６３－２］上記トリスルフィド化合物が、パンテチントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［５９］に記載の使用。
［６３－３］上記トリスルフィド化合物が、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、［５９］に記載の使用。
［６４］上記ドパミン補充療法に用いられる薬物が、ドパミン前駆体、ドパ脱炭酸酵素阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル基転移酵素阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、ドパミン遊離促進薬及びドパミンアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種を含む、［５９］～［６３－３］のいずれかに記載の使用。
　本発明によれば、ドパミン補充療法の治療効果を高める可能性、及びドパミン補充療法に用いられる薬物の投与量を減らせる可能性があり、副作用の軽減などにより患者のＱＯＬを改善し得る。
図１は、鉄イオン存在下で加速されるドパミンの酸化が、グルタチオントリスルフィドにより抑制されることを示すグラフである。 図２は、鉄イオン存在下で加速されるドパミンの酸化が、リポ酸トリスルフィドにより抑制されることを示すグラフである。 図３は、鉄イオン存在下で加速されるドパミンの酸化が、パンテチントリスルフィドにより抑制されることを示すグラフである。 図４は、鉄イオン存在下で加速されるドパミンの酸化が、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィドにより抑制されることを示すグラフである。
　以下、本発明の内容について詳細に説明するが、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本発明の予防又は治療薬、及び、予防又は治療方法は、ヒトに対して投与又は適用されるものであってよい。
　本発明の予防又は治療薬に用いられるトリスルフィド化合物は、グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、化合物（１）、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩である。グルタチオントリスルフィドは式（２）で表される。パンテチントリスルフィドは式（２Ａ）で表される。Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィドは式（２Ｂ）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本発明において、製剤学的に許容される塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などの有機酸との塩；ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；アルギニンなどのアミノ酸との塩などを挙げることができる。
　グルタチオントリスルフィド及びパンテチントリスルフィドの製剤学的に許容される塩としては、アミノ酸塩又はアルカリ金属塩であることが好ましく、アルギニン塩又はナトリウム塩であることがより好ましい。化合物（１）の製剤学的に許容される塩としては、アルカリ金属との塩であることが好ましく、ナトリウム塩であることがより好ましい。
　グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、化合物（１）若しくはその製剤学的に許容される塩、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩は、結晶多形が存在することもあるが、いずれの結晶形にも限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよい。また、グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、化合物（１）若しくはその製剤学的に許容される塩、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩には、非晶質体も含まれる。グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、化合物（１）若しくはその製剤学的に許容される塩、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩には、無水物と溶媒和物（特に水和物）とが含まれる。グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩、化合物（１）若しくはその製剤学的に許容される塩、パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩は、アミノ酸（例えば、アルギニン）との共結晶であってもよい。
　化合物（１）は、一実施形態において、式（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表される化合物［式中、Ｒ１は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示す。］であり、Ｒ１は、例えば水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基であってよい。好ましくは、Ｒ１は水素原子であり、この場合、式（３）で表される化合物は式（４）で表されるリポ酸トリスルフィドである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　化合物（１）は、別の実施形態において、式（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で表される化合物［式中、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、前記アルキル基は、アミノ基及びカルボキシ基からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい。］である。Ｒ１及びＲ２は、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、へキシル基等のアルキル基であってよい。これらのアルキル基は、アミノ基及びカルボキシ基の一方又は両方の置換基を有していてよい。Ｒ１及びＲ２は、例えば、式（６）で表される基であってよい（式中、＊は結合手を示す。）。式（５）で表される化合物の具体例として、例えば、Ｒ２及びＲ３はともに水素原子である化合物、Ｒ２が水素原子でありＲ３が式（６）で表される基である化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　式（５）で表される化合物は、式（５ａ）で表される化合物を酸化剤により酸化させてスルホキシド化合物を得る工程（工程１）、及び、得られたスルホキシド化合物を硫黄源と反応させる工程（工程２）によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基であり、前記アルキル基は、アミノ基及びカルボキシ基からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい。］
　上記製造方法は、スルホキシド化合物を単離することなく、工程１及び工程２をワンポットで反応を行ってもよい。
　工程１に用いられる溶媒は、式（５ａ）で表される化合物及び酸化剤を溶解し、酸化反応を阻害しないものであれば、特に限定されない。このような溶媒としては、例えば、水、硫酸水溶液、エタノール水溶液及びアセトニトリル水溶液が挙げられ、好ましくは、水である。工程１に用いられる溶媒の量は、式（５ａ）で表される化合物１ｇに対して１ｍＬ～５００ｍＬとすることができ、好ましくは、１０ｍＬ～２０ｍＬである。
　工程１に用いられる酸化剤として、ペルオキシ一硫酸カリウム（Ｏｘｏｎｅ（登録商標）などの商品名で販売される）、過酢酸、過酸化水素及び過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられる。過酸化水素は触媒量のメチルトリオキソレニウムとともに使用してもよい。安全性及びコストの観点から、ペルオキシ一硫酸カリウムが好ましい酸化剤である。使用される酸化剤の量は、式（５ａ）で表される化合物１当量に対して、０．８当量～２．０当量とすることができ、好ましくは、１．０当量～１．３当量である。
　工程１の反応温度は、－２０℃～３０℃とすることができ、好ましくは、－５℃～５℃である。
　工程１の反応時間は、５分間～２４時間とすることができ、好ましくは、０．５時間～２時間である。
　工程２に用いられる溶媒は、スルホキシド化合物及び硫黄源を溶解し、その後の反応を阻害しないものであれば、特に限定されない。このような溶媒としては、例えば、水、硫酸水溶液、エタノール水溶液及びアセトニトリル水溶液が挙げられ、好ましくは、水である。工程２に用いられる溶媒の量は、スルホキシド化合物１ｇに対して１ｍＬ～５００ｍＬとすることができ、好ましくは、１０ｍＬ～２０ｍＬである。
　工程２に用いられる硫黄源として、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化水素ナトリウム、硫化水素カリウム及び硫化水素が挙げられる。使用される硫黄源の量は、スルホキシド化合物１当量に対して、０．５当量～４．０当量とすることができ、好ましくは、０．９当量～１．２当量である。
　工程２の反応温度は、－２０℃～３０℃とすることができ、好ましくは、－５℃～２５℃である。
　工程２の反応時間は、１０分間～２日間とすることができ、好ましくは、０．５時間～２時間である。
　工程１及び工程２をワンポットで行う場合、反応溶媒としては、例えば、水、硫酸水溶液、エタノール水溶液及びアセトニトリル水溶液が挙げられ、好ましくは、水であり、溶媒の量は、式（５ａ）で表される化合物１ｇに対して１ｍＬ～５００ｍＬとすることができ、好ましくは、１０ｍＬ～２０ｍＬである。使用される酸化剤としては、ペルオキシ一硫酸カリウム、過酢酸、過酸化水素（触媒量のメチルトリオキソレニウムとともに使用してもよい）及び過ヨウ素酸ナトリウムが挙げられ、好ましくは、ペルオキシ一硫酸カリウムであり、使用される酸化剤の量は、式（５ａ）で表される化合物１当量に対して、０．８当量～２．０当量とすることができ、好ましくは、１．０当量～１．３当量である。使用される硫黄源としては、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化水素ナトリウム、硫化水素カリウム及び硫化水素が挙げられ、使用される硫黄源の量は、式（５ａ）で表される化合物１当量に対して、０．５当量～４．０当量とすることができ、好ましくは、０．９当量～１．２当量である。反応温度は、－２０℃～３０℃とすることができ、好ましくは、－５℃～２５℃である。反応時間は、１５分間～２日間とすることができ、好ましくは、１時間～４時間である。
　工程１及び工程２の他に、必要に応じて、ヒドロキシ基、カルボニル基、アミノ基、カルボキシ基などの官能基を保護する工程及び保護された官能基を脱保護する工程を含んでいてもよい。これらの官能基の保護基、保護／脱保護反応は当業者にとって周知であり、”Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”などを参照して、適切な保護基、保護／脱保護反応を選択することができる。
　式（５ａ）で表される化合物は、リポ酸とＮＨＲ２Ｒ３を縮合することで製造することができる。縮合反応の溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランが挙げられ、好ましくは、テトラヒドロフランである。溶媒の量は、式（５ａ）で表される化合物１ｇに対して１ｍＬ～２００ｍＬとすることができ、好ましくは、３ｍＬ～３５ｍＬである。使用する縮合剤としては、例えば１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ（ＥＤＣ）及びその塩、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）（Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を添加剤として用いてもよい。）が挙げられる。使用される縮合剤の量は、式（５ａ）で表される化合物１当量に対して、０．８当量～２．０当量とすることができ、好ましくは、１．０当量～１．５当量である。反応の温度は、－１０℃～４０℃とすることができ、好ましくは、１５℃～２５℃である。反応の時間は、１時間～３日間とすることができ、好ましくは、１時間～２４時間である。
　式（５）で表される化合物は、リポ酸トリスルフィドとＮＨＲ２Ｒ３を縮合することによっても製造することができる。縮合の条件は上記と同様である。
　Ｒ１が炭素数１～６のアルキル基である式（３）で表される化合物は、式（３ａ）で表される化合物を酸化剤により酸化させてスルホキシド化合物を得る工程（工程１）、及び、得られたスルホキシド化合物を硫黄源と反応させる工程（工程２）によって製造することができる。反応条件は上記と同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、Ｒ１は、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示す。］
　式（３ａ）で表される化合物は、リポ酸とＲ１ＯＨを縮合することで製造することができる。上記と同様である。
　Ｒ１が炭素数１～６のアルキル基である式（３）で表される化合物は、リポ酸トリスルフィドとＲ１ＯＨを縮合することによっても製造することができる。縮合の条件は上記と同様である。
　シクロデキストリンは、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、γ－シクロデキストリン又はそれらの誘導体であってよい。ここで、「誘導体」は、各シクロデキストリンが有する少なくとも１つの水酸基の水素原子が、置換基を有していてよいアルキル基又は糖によって置換されていることを意味する。シクロデキストリン誘導体は、例えば、メチル－α－シクロデキストリン、メチル－β－シクロデキストリン、メチル－γ－シクロデキストリン、ジメチル－α－シクロデキストリン、ジメチル－β－シクロデキストリン、ジメチル－γ－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－α－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－β－シクロデキストリン、ヒドロキシエチル－γ－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－α－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、２－ヒドロキシプロピル－γ－シクロデキストリン、グルコシル－α－シクロデキストリン、グルコシル－β－シクロデキストリン、グルコシル－γ－シクロデキストリン、マルトシル－α－シクロデキストリン、マルトシル－β－シクロデキストリン、マルトシル－γ－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン等を用いることができる。
　シクロデキストリン包接体は、シクロデキストリンを溶媒に溶解させる工程（工程ａ）と、得られた溶解液に化合物（１）又はその製剤学的に許容される塩を添加して攪拌する工程（工程ｂ）と、攪拌後の液を濾過し、工程ａで用いた溶媒と同一の溶媒で洗浄し、濾液を凍結させ、凍結乾燥させる工程（工程ｃ）によって製造することができる。なお、工程ｃの濾過及び洗浄操作は省略してもよい。
　工程ａに用いられる溶媒としては、好ましくは水である。
　工程ａに用いられる溶媒の量は、シクロデキストリン１ｇに対して１～３５０ｍｌとすることができ、好ましくは１～８０ｍｌである。
　工程ｂにおいて、化合物（１）又はその製剤学的に許容される塩に対するシクロデキストリンの質量比は２～２０とすることができ、好ましくは５～１６．５である。
　工程ｂの攪拌温度は２０～５０℃とすることができ、室温であってよい。
　工程ｂの攪拌時間は０．２５～４０時間とすることができ、好ましくは２～３５時間である。
　工程ｂでは、化合物（１）又はその製剤学的に許容される塩を添加した後、攪拌する前に、工程ａで用いた溶媒と同一の溶媒を加えもよい。このとき、溶媒の量は、シクロデキストリン１ｇに対して０～３０ｍｌとすることができ、好ましくは、０～２０ｍｌである。
　工程ｃに用いられる溶媒の量は、シクロデキストリン１ｇに対して０～１５０ｍｌとすることができ、好ましくは０～２０ｍｌである。
　工程ｃの凍結温度は、－３０～－２０℃とすることができ、好ましくは－２０℃である。
　工程ｃの凍結時間は、１０～５０時間とすることができる。
　工程ｃの凍結乾燥は、絶対圧力で２０～１００Ｐａ、外温を１０～４０℃、好ましくは外温２０℃として行うことができる。
　工程ｃの凍結乾燥期間は、１～５日とすることができる。
　パンテチントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩は、特許文献３に記載の方法により製造することができる。
　Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩は、特許文献４に記載の方法により製造することができる。
　ドパミン補充療法に用いられる薬物に関して、例えば、日本神経学会監修「パーキンソン病診療ガイドライン２０１８」（医学書院）を参酌することができる。ドパミン補充療法で用いられる薬物は、一実施形態において、ドパミン前駆体、ドパ脱炭酸酵素阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル基転移酵素（ＣＯＭＴ）阻害剤、モノアミン酸化酵素（ＭＡＯＢ）阻害剤、ドパミン遊離促進薬及びドパミンアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種を含む。ドパミンの前駆体として、例えば、レボドパ（Ｌ－ドパ）などが挙げられる。ドパ脱炭酸酵素阻害剤として、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。ＣＯＭＴ阻害剤として、例えば、エンタカポンなどが挙げられる。ＭＡＯＢ阻害剤として、例えば、サフィナミド、セレギリン、ラサギリンなどが挙げられる。ドパミン遊離促進薬として、例えば、アマンタジンなどが挙げられる。ドパミンアゴニストとして、例えば、カベルゴリン、ブロモクリプチン、ペルゴリド、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルヒネが挙げられる。これらの薬物は、製剤学的に許容される塩の形態でもよく、これらの薬物又はその製剤学的に許容される塩は結晶でも非晶質体でもよく、無水物でも溶媒和物（特に水和物）でもよい。
　ドパミン補充療法に用いられる２種以上の薬物の組み合わせの具体例として、ドパミン前駆体及びドパ脱炭酸酵素阻害剤の併用（例えば、レボドパ及びカルビドパの併用、レボドパ及びベンセラジドの併用）、ドパミン前駆体、ドパ脱炭酸酵素阻害剤及びＣＯＭＴ阻害剤の併用（例えば、レボドパ、カルビドパ及びエンタカポンの併用）、ドパミン前駆体及びドパミンアゴニストの併用（例えば、レボドパ及びタリペキソールの併用、レボドパ及びカベルゴリンの併用、レボドパ及びロピニロールの併用）、ドパミン前駆体及びＭＡＯＢ阻害剤の併用（例えば、レボドパ及びセレギリンの併用）などが挙げられる。
　本発明において、「組み合わせて投与」又は「併用」とは、有効成分を組み合せて用いることであり、（１）ドパミン補充療法で用いられる薬物及びトリスルフィド化合物を含む単一の製剤として投与する態様及び（２）ドパミン補充療法で用いられる薬物とトリスルフィド化合物とがそれぞれ別個の製剤として同時に又は時間差をつけて別々に投与される態様を含む。（２）の場合、ドパミン補充療法で用いられる薬物を先に投与してもよいし、トリスルフィド化合物を先に投与してもよい。また、（２）の場合、（ｉ）ドパミン補充療法で用いられる薬物及びトリスルフィド化合物を別々に製剤化して、同一投与経路で同時に投与する態様、（ｉｉ）ドパミン補充療法で用いられる薬物及びトリスルフィド化合物を別々に製剤化して、同一投与経路で時間差をつけて別々に投与する態様、（ｉｉｉ）ドパミン補充療法で用いられる薬物及びトリスルフィド化合物を別々に製剤化して、異なる投与経路（同一患者の異なる部位から投与する）で同時に投与する態様、（ｉｖ）ドパミン補充療法で用いられる薬物及びトリスルフィド化合物を別々に製剤化して、異なる投与経路で時間差をつけて別々に投与する態様のいずれかとしてよい。なお、（ｉ）の場合、投与直前に両製剤を混合してもよい。
　別の言い方をすれば、本発明における「組み合わせて投与」又は「併用」とは、いずれか一方の薬剤の作用・効果が患者の体内に発現している状態で他方の薬剤を投与する使用態様ともいえる。すなわち、本発明においては、患者の体内、例えば血中においてドパミン補充療法で用いられる薬剤及びトリスルフィド化合物が同時に存在するように投与される態様が好ましく、患者に対して、一方の薬剤を投与してから２４時間以内に他方の薬剤を投与する態様が好ましい。
　ドパミン補充療法で用いられる薬物の投与量（２種以上の薬物を併用する場合は各薬物の投与量）は、体重１ｋｇ当たり、１日０．１～５０ｍｇ（０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）が好ましく、０．５～２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、１～１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。
　トリスルフィド化合物の投与量は、体重１ｋｇ当たり、１日０．５～８００ｍｇ（０．５～８００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ）が好ましく、１～４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙがより好ましく、２～２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙが更に好ましい。
　ドパミン補充療法で用いられる薬物の投与量が０．１～５０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙかつトリスルフィド化合物の投与量が０．５～８００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであるのが好ましく、ドパミン補充療法で用いられる薬物の投与量が０．５～２０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙかつトリスルフィド化合物の投与量が１～４００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであるのがより好ましく、ドパミン補充療法で用いられる薬物の投与量が１～１０ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙかつトリスルフィド化合物の投与量が２～２００ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであるのが更に好ましい。ドパミン補充療法で用いられる薬物及びトリスルフィド化合物の投与量がこの範囲にあると、パーキンソン病に対するより高い予防効果が奏されると考えられ、また、より高い治療効果が示される。加えて、副作用をより低減する効果も期待される。
　ドパミン補充療法で用いられる薬剤及びトリスルフィド化合物の投与回数は、１日１～８回又は１日１～４回とすることができる。このような投与回数とすれば、患者の服薬の負担を軽減し、服薬コンプライアンスが向上すると考えられる。その結果、本発明の予防又は治療効果及び副作用軽減効果がより向上することが期待される。薬剤の投薬を中止する場合には、段階的に薬剤の用量を減量してもよい。例えば、一方の薬剤の休薬期間に他方の薬剤を投与する方法が挙げられる。
　本発明のパーキンソン病の予防又は治療薬は、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤若しくはシロップ剤として経口的に、又は、点鼻剤、注射剤、輸液、若しくは坐剤として非経口的に投与することが出来る。公知の製剤技術によってこれらの剤型に製剤化することができる。固形剤の場合には、製剤化に際して薬理学的に認容し得る賦形剤、例えば澱粉、乳糖、精製白糖、グルコース、結晶セルロース、カルボキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴムなどを配合することができ、必要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤などを配合することができる。また、液剤の場合には、安定剤、溶解助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤などを配合することができる。
　以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１：鉄イオン存在下で加速されるドパミンの酸化の抑制試験
　試験には、ドパミン塩酸塩（ＤＡ・ＨＣｌ）、Ｆｅ３＋源として硝酸鉄（ＩＩＩ）９水和物（Ｆｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ）、酸化剤として過酸化水素水、トリスルフィド化合物として、グルタチオントリスルフィド２水和物、リポ酸トリスルフィド、パンテチントリスルフィド又はＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィドを用いた。
　各物質の調製方法は次のとおりである。
・１０ｍＭ　ＤＡ・ＨＣｌ水溶液：ＤＡ・ＨＣｌを精製水に溶解して調製した。
・２０ｍＭ　Ｆｅ３＋溶液：Ｆｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏを５ｍｍｏｌ／Ｌ　Ｈ２ＳＯ４に溶解して調製した。
・４０ｍＭグルタチオントリスルフィド溶液：グルタチオントリスルフィド２水和物を０．２ｍｏｌ／Ｌ　リン酸緩衝液（ｐＨ＝６．５）に溶解して調製した。
・４０ｍＭリポ酸トリスルフィド溶液：リポ酸トリスルフィドを０．２ｍｏｌ／Ｌ　リン酸緩衝液（ｐＨ＝６．５）に溶解して調製した。
・４００ｍＭパンテチントリスルフィド溶液：パンテチントリスルフィドを０．２ｍｏｌ／Ｌ　リン酸緩衝液（ｐＨ＝６．５）に溶解して調製した。
・４０ｍＭ　Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド：Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィドを０．２ｍｏｌ／Ｌ　リン酸緩衝液（ｐＨ＝６．５）に溶解して調製した。
　各物質が反応液中で以下の濃度となるよう、事前に調製した各物質の調製液（上記）と０．２Ｍのリン酸緩衝液（ｐＨ＝６．５）を５０ｍＬ又は５ｍＬの試験管内で混合して２０ｍＬ又は２ｍＬの反応液とした。
ドパミン：２ｍｍｏｌ／Ｌ
Ｆｅ３＋：２ｍｍｏｌ／Ｌ
過酸化水素：１ｍｏｌ／Ｌ
グルタチオントリスルフィド：３濃度（５、１０又は２０ｍｍｏｌ／Ｌ）
リポ酸トリスルフィド：２濃度（１０又は２０ｍｍｏｌ／Ｌ）
パンテチントリスルフィド：３濃度（１００、１５０又は２００ｍｍｏｌ／Ｌ）
Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド：３濃度（５、１０又は２０ｍｍｏｌ／Ｌ）
　反応液を２５℃にて５００ｒｐｍで６～９時間攪拌した。反応液中のドパミン濃度は、高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）を用いて定量した。
　ＨＰＬＣの条件は以下のとおりである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２８０ｎｍ）
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ　ＯＤＳ－２（４．６ｍｍＩ．Ｄ．×１５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：３５℃付近の一定温度
移動相：０．２ｍｏｌ／Ｌ　リン酸水素二ナトリウム水溶液に０．２ｍｏｌ／Ｌ　クエン酸水溶液を加えてｐＨ３．０に調整した。
流量：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：２０μＬ
面積測定範囲：試料溶液注入後３０分間
試料溶液の調製：反応液１００μＬを水で１０倍希釈し、試料溶液とした。
保持時間：ドパミン（ＤＡ）　約７分
　図１に示すように、Ｆｅ３＋の存在下でドパミンの酸化は加速され、急激にドパミンの濃度が減少した。グルタチオントリスルフィドはＦｅ３＋の存在下でのドパミンの酸化を抑制した。同様に、図２に示すように、リポ酸トリスルフィドもＦｅ３＋の存在下でのドパミンの酸化を抑制した。同様に、図３に示すように、パンテチントリスルフィドもＦｅ３＋の存在下でのドパミンの酸化を抑制した。同様に、図４に示すように、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィドもＦｅ３＋の存在下でのドパミンの酸化を抑制した。
　グルタチオントリスルフィド、リポ酸トリスルフィド、パンテチントリスルフィド及びＮ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィドは、Ｆｅ３＋の存在下で加速されるドパミンの酸化反応を効果的に抑制できたことから、従来のドパミン補充療法と併用することで、従来のドパミン補充療法の課題である、症状が改善されない（ウェアリングオフ）、急に薬剤の効果が切れてしまう（オンオフ現象）、薬剤の副作用（ジスキネジアなど）などに効果的に対処し得ると期待される。
参考例１
＜（Ｒ）－リポ酸トリスルフィドの製造＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ２００ｍＬ四径フラスコに、（Ｒ）－α－リポ酸２４．３８ｇ（１１８．１７ｍｍｏｌ）、７５％エタノール水溶液４８８ｍＬ（２０．０ｖ／ｗ）を仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、内温０℃まで冷却した。ここに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（４１．４０ｇ、１２４．２０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を２分割して添加した後、約５０分間反応させた。反応液中の不溶物をろ去後、エタノール６５ｍＬ（２．６７ｖ／ｗ）で洗浄した。ろ洗液に内温２～６℃で、Ｎａ２Ｓ水溶液（Ｎａ２Ｓ・９Ｈ２Ｏ７０．７０ｇを水５６９ｍＬに溶解）４００ｍＬ（２０６．９３ｍｍｏｌ、１．７５当量）を約２．５時間かけて滴下した（滴下及び反応中は、３ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液を用い、ｐＨ６－７に制御、総使用量１４ｍＬ）。内温３℃、ｐＨ７にて、約５０分間反応させた後、３ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液４１ｍＬ（１．７ｖ／ｗ）を滴下し、ｐＨ１．３とした。次に、水３２０ｍＬ（１３．１ｖ／ｗ）及び酢酸エチル３２０ｍＬ（１３．１ｖ／ｗ）を添加し、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチル１６０ｍＬ（６．６ｖ／ｗ）で４回抽出し、有機層を合わせ、外温３０℃で減圧濃縮した。濃縮物にエタノールを加え溶解させた後、ＯＤＳでカラム精製した。フラクションを外温３０℃で減圧濃縮後、オイルポンプで乾燥し、（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド１０．６９ｇ（４４．８４ｍｍｏｌ、収率３８％、ＨＰＬＣ純度９９．７％、白色固体）を得た。
＜（Ｒ）－リポアミドトリスルフィドの製造＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　２００ｍＬ四径フラスコに、（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド２．００ｇ（８．３９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン６５ｍＬ（３２．５ｖ／ｗ）を仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、１－（３－Ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）－３－ｅｔｈｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ　Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＥＤＣ・ＨＣｌ）２．０７ｇ（１０．７７ｍｍｏｌ、１．２８当量）及びＮ－ヒドロキシスクシンイミド（ＮＨＳ）１．４２ｇ（１２．３３ｍｍｏｌ、１．４７当量）を添加した。フラスコ内の空気を窒素で置換した後、室温で約８時間反応させた。次に、室温で２８％アンモニア水２．２８ｍＬ（３３．７４ｍｍｏｌ、４．０２当量）を５分かけて滴下し、終夜で反応させた。その後、室温で、水６０ｍＬ（３０．０ｖ／ｗ）を添加して分液した後、有機層を２．５％炭酸水素ナトリウム水溶液６０ｍＬ（３０．０ｖ／ｗ）で３回洗浄し、さらに、水６０ｍＬ（３０．０ｖ／ｗ）で４回洗浄した。その後、洗浄後の有機層を外温２５℃で減圧濃縮後、オイルポンプで乾燥させ、（Ｒ）－リポアミドトリスルフィド１．９３ｇ（８．１３ｍｍｏｌ、収率９７％、ＨＰＬＣ純度９９．６％、白色固体）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝５．３６（ｂｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｍ，３Ｈ），１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７４－１．４２（ｍ，６Ｈ）．
ＨＲ－ＥＳＩ－ＴＯＦ－ＭＳ：ｍ／ｚ　２３６．０２３８　（［Ｍ－Ｈ］－），ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ［Ｃ８Ｈ１４ＮＯＳ３］－２３６．０２４３．
参考例２
＜リポアミドトリスルフィド（ラセミ体）の製造＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 　５００ｍＬ四径フラスコに、リポアミド（ラセミ体）１．００ｇ（４．８７ｍｍｏｌ）、８５％ジメチルホルムアミド水溶液１８２ｍＬ（１８２．０ｖ／ｗ）を仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、内温４℃まで冷却した。同フラスコに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）１．６３ｇ（４．８９ｍｍｏｌ、１．００当量）を３分割して１０分毎に添加し、約１時間反応させた。３ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液を用い、反応液のｐＨを５－１１に制御しながら、内温５℃で硫化ナトリウム９水和物１．２４ｇ（５．１６ｍｍｏｌ、１．０６当量）を分割して仕込み、約１．５時間反応させた。水１８０ｍＬ（１８０．０ｖ／ｗ）及び塩化メチレン５０ｍＬ（５０．０ｖ／ｗ）を添加し、塩化メチレンで抽出した後、水層を塩化メチレン５０ｍＬ（５０．０ｖ／ｗ）で２回抽出し、有機層を合わせ、外温３０℃以下で減圧濃縮した。濃縮残渣に水８０ｍＬ（８０．０ｖ／ｗ）を室温で３０分間かけて滴下し、晶出させ、スラリー液をろ過後、水５０ｍＬ（５０．０ｖ／ｗ）で洗浄した。湿晶を２５℃で減圧乾燥し、リポアミドトリスルフィド（ラセミ体）５１０ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ、収率４４％、ＨＰＬＣ純度９２％、白色固体）を得た。
＜リポアミドトリスルフィドの純度試験（ＨＰＬＣ）＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ－１８（関東化学、４．０ｍｍＩ．Ｄ．×２５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸水溶液（ｐＨ３）
移動相Ｂ：メタノール
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
 流量：１ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：１０μＬ
面積測定範囲：試料溶液注入後３５分間
保持時間：リポアミドスルホキシド（１２～１３分）、リポアミド（約１７分）、リポアミドトリスルフィド（約１９分）
参考例３～９
　以下、「ＨＰ」は「ヒドロキシプロピル」、「Ｍｅ」は「メチル」、「Ｍａｌ」は「マルトシル」の略称である。
＜リポ酸トリスルフィドの製造＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　リポ酸２．０ｇ（９．０２ｍｍｏｌ）、７５％エタノール水溶液４０ｍＬを反応容器に仕込み、内温０℃まで冷却した。ここに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）３．４ｇ（１０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、約２時間反応させた。反応液中の無機塩をろ過後、エタノール７ｍＬで洗浄した。ろ液に、硫化ナトリウム九水和物５．８ｇ（２４．１ｍｍｏｌ）を添加し、約１時間反応させた。この反応液に３ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液を７ｍＬ滴下後、続けて、水２０ｍＬ、酢酸エチル（ＡｃＯＥｔ）４５ｍＬを添加し、ＡｃＯＥｔで抽出した。水層をＡｃＯＥｔ２０ｍＬで２回抽出し、有機層を合わせて減圧濃縮した。濃縮物にエタノール３ｍＬを加えて溶解した後、溶解液をＯＤＳカラム（ＹＭＣ　Ｄｉｓｐｏ　ＰａｃｋＡＴ、移動相：アセトニトリル水溶液）により精製し、リポ酸トリスルフィド０．７ｇ（２．３９ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ純度：１００％）を得た。
＜リポ酸トリスルフィドのＣＤ包接体の製造＞
参考例３：リポ酸トリスルフィド（ラセミ体）のβ－ＣＤ包接体
　１００ｍＬナスフラスコに、β－ＣＤ１０２０．０ｍｇ（０．８９９ｍｍｏｌ）、水８０ｍＬを仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、リポ酸トリスルフィド９９．８ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）を添加し、水２０ｍＬでフラスコ内を洗い込んだ。４５℃で１５分間撹拌後、ろ過し、水１０ｍＬでフラスコ内及び結晶を洗浄した。得られたろ液を－２０℃の冷凍庫内で２３時間凍結した。外温２０℃で約４．５日間凍結乾燥し、包接体９８０．０ｍｇ（白色固体）を得た。
参考例４：リポ酸トリスルフィド（ラセミ体）のＨＰ－β－ＣＤ包接体
　５０ｍＬナスフラスコに、ＨＰ－β－ＣＤ１２９１．０ｍｇ、水１６ｍＬを仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、リポ酸トリスルフィド１００．０ｍｇ（０．４１９ｍｍｏｌ）を添加した。室温で約２８時間撹拌後、ろ過し、水１０ｍＬでフラスコ内及び結晶を洗浄した。得られたろ液を－２０℃の冷凍庫内で約２日間凍結した。外温２０℃で約２日間凍結乾燥し、包接体１３３０．０ｍｇ（白色固体）を得た。
参考例５：（Ｒ）－リポ酸トリスルフィドのＨＰ－β－ＣＤ包接体
　５０ｍＬナスフラスコに、ＨＰ－β－ＣＤ９６９．９ｍｇ、水１０ｍＬを仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド１００．３ｍｇ（０．４２１ｍｍｏｌ）を添加し、水４ｍＬでフラスコ内を洗い込んだ。室温で約２５時間撹拌後、ろ過し、水１２ｍＬでフラスコ内及び結晶を洗浄した。得られたろ液を－２０℃の冷凍庫内で１５時間凍結した。外温２０℃で約２日間凍結乾燥し、包接体１０４０．０ｍｇ（白色固体）を得た。
参考例６：リポ酸トリスルフィド（ラセミ体）のＭｅ－β－ＣＤ包接体
　５０ｍＬナスフラスコに、Ｍｅ－β－ＣＤ（数メチル化混合物）１６１６．０ｍｇ、水１２ｍＬを仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、リポ酸トリスルフィド１０１．０ｍｇ（０．４２４ｍｍｏｌ）を添加し、水４ｍＬでフラスコ内を洗い込んだ。２１時間撹拌後、ろ過し、水１２ｍＬでフラスコ内及び結晶を洗浄した。得られたろ液を－２０℃の冷凍庫内で２０時間凍結させた。外温２０℃で約４日間凍結乾燥し、包接体１６６５．２ｍｇ（白色固体）を得た。
参考例７：（Ｒ）－リポ酸トリスルフィドのＭｅ－β－ＣＤ包接体
　５０ｍＬナスフラスコに、Ｍｅ－β－ＣＤ（数メチル化混合物）１６１６．０ｍｇ、水１６ｍＬを仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド９９．９ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、水４ｍＬでフラスコ内を洗い込んだ。室温で６時間撹拌後、ろ過し、水１３ｍＬでフラスコ内及び結晶を洗浄した。得られたろ液を－２０℃の冷凍庫内で２８時間凍結した。外温２０℃で約３日間凍結乾燥し、包接体１６１０．９ｍｇ（白色固体）を得た。
参考例８：リポ酸トリスルフィド（ラセミ体）のＭａｌ－β－ＣＤ包接体
　５０ｍＬナスフラスコに、Ｍａｌ－β－ＣＤ１２２４．２ｍｇ（０．８３９ｍｍｏｌ）、水１４ｍＬを仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、リポ酸トリスルフィド１００．４ｍｇ（０．４２１ｍｍｏｌ）を添加し、水２ｍＬでフラスコ内を洗い込んだ。室温で３１時間撹拌後、ろ過し、水１０ｍＬでフラスコ内及び結晶を洗浄した。得られたろ液を－２０℃の冷凍庫内で２２時間凍結した。外温２０℃で約４６時間凍結乾燥し、包接体１１８０．０ｍｇ（白色固体）を得た。
参考例９：（Ｒ）－リポ酸トリスルフィドのＭａｌ－β－ＣＤ包接
　５０ｍＬナスフラスコに、Ｍａｌ－β－ＣＤ１２２４．２ｍｇ（０．８３９ｍｍｏｌ）、水１０ｍＬを仕込んだ。フラスコの内容物が溶解したのを確認した後、（Ｒ）－リポ酸トリスルフィド１００．１ｍｇ（０．４２０ｍｍｏｌ）を添加し、水５ｍＬでフラスコ内を洗い込んだ。室温で４．５時間撹拌後、ろ過し、水１１ｍＬでフラスコ内及び結晶を洗浄した。得られたろ液を－２０℃の冷凍庫内で２４時間凍結した。外温２０℃で約４１時間凍結乾燥し、包接体１３１９．６ｍｇ（白色固体）を得た。
　参考例３～９で得られた包接体の収率及び溶解度を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
参考例１０：パンテチントリスルフィドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 　１Ｌ四径フラスコに、８０％パンテチン水溶液１８．７５ｇ（２７．０４ｍｍｏｌ、パンテチンとして１５．００ｇ）、水１８０ｍＬ（１２．０ｖ／ｗ）を仕込み後、内温１℃まで冷却した。ここに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）１０．３４ｇ（３１．０２ｍｍｏｌ、１．１５当量、有効酸素＝４．８％として計算）を４分割して１０分毎に添加した後、水８ｍＬでフラスコ内を洗い込み、約３時間反応させた。内温０～１℃で、０．６７ｍｏｌ／Ｌ硫化ナトリウム水溶液４５ｍＬ（２９．９８ｍｍｏｌ、１．１１当量）を４５分かけて滴下し、滴下中は、３ｍｏｌ／Ｌ硫酸水溶液１．６ｍＬを用い、ｐＨ７以下に制御した。内温１℃、ｐＨ４にて、４０分間反応させた後、エタノール５００ｍＬ（３３．３ｖ／ｗ）を内温１～５℃で添加して、無機塩を析出させた後、内温１～５℃で３０分間撹拌した。無機塩をろ過後、エタノール５０ｍＬ（３．３ｖ／ｗ）で洗浄し、ろ洗液を外温２３℃で減圧濃縮しパンテチントリスルフィドの粗体３４ｇを得た後、水６ｍＬを仕込み溶解させ、カラム原液４０ｇ（２．７ｗ／ｗ）を調製した。ＯＤＳカラムにより精製し、ＬＣ純度９５％以上のフラクションを分取した。フラクションを外温３０℃で減圧濃縮後、オイルポンプで乾燥し、パンテチントリスルフィド９．５７ｇ（１６．３１ｍｍｏｌ、収率６０％、白色固体）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ：（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）δ（ｐｐｍ）＝３．９７（ｓ，２Ｈ），３．４４－３．５８（ｍ，１０Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），２．５０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，４Ｈ），０．９１（ｓ，６Ｈ），０．８７（ｓ，６Ｈ）．
ＨＲ－ＥＳＩ－ＴＯＦ－ＭＳ：ｍ／ｚ　５８５．２０８６（［Ｍ－Ｈ］－），ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ［Ｃ２２Ｈ４１Ｎ４Ｏ８Ｓ３］－５８５．２０９２．
＜パンテチントリスルフィドの純度試験＞
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ－１８（関東化学、４．０ｍｍ　Ｉ．Ｄ．×２５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相Ａ：リン酸水溶液（ｐＨ３）
移動相Ｂ：メタノール
移動相の送液：移動相Ａ及び移動相Ｂの混合比を次のように変えて濃度勾配制御した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
 流量：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
注入量：５μＬ
面積測定範囲：試料溶液注入後４０分間
保持時間：パンテチンスルホキシド（約２０分）、パンテチン（約２２分）、パンテチントリスルフィド（約２３分）
参考例１１：パンテチントリスルフィドの点鼻製剤（１０％）
　パンテチントリスルフィド（１０質量％）、ベンザルコニウム（０．０１質量％）、カルボキシビニルポリマー（０．５質量％）、Ｌ－アルギニン（１質量％）、生理的食塩水（８８．４９質量％）を遮光下、真空撹拌装置内で混合撹拌し、無菌環境下、ろ過滅菌処理し、滅菌済みの容器に無菌充填することにより、パンテチントリスルフィドを含有する点鼻製剤を製造した。
参考例１２：Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－シスチン１．０ｇ（３．０８ｍｍｏｌ）、水１０ｍＬを反応容器に仕込み、内温１℃まで冷却した。ここに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）１．２５ｇ（３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、約３時間反応させた。続いて、０．４４ｍｏｌ／Ｌ硫化ナトリウム水溶液８．５ｍＬ（３．７１ｍｍｏｌ）を滴下し、約３時間反応させた。反応液に、アセトニトリルを３３ｍＬ添加後、無機塩をろ過し、アセトニトリル５ｍＬで洗浄した。このろ液をエバポレーターで減圧濃縮し、濃縮物はＯＤＳカラム（移動相：アセトニトリル水溶液）により精製し、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド０．２ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）を得た。
　ＨＰＬＣ条件は以下のとおりである。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０ｎｍ）
カラム：ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ　ＲＰ－１８（関東化学、４．０×２５０ｍｍ、５μｍ）
カラム温度：４０℃付近の一定温度
移動相：４０％（ｖ／ｖ）アセトニトリル水溶液
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
参考例１３：Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィドの製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　Ｎ－アセチル－Ｌ－システイン１．０ｇ（６．１３ｍｍｏｌ）、２０％アセトニトリル水溶液４０ｍＬを反応容器に仕込み、内温５℃まで冷却した。ここに、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）３．４ｇ（１０．１４ｍｍｏｌ）を添加し、約２．５時間反応させた。続いて、硫化ナトリウム九水和物１．５ｇ（６．１２ｍｍｏｌ）を添加し、約１時間反応させた。アセトニトリル３３ｍＬ加えた後、無機塩をろ過し、アセトニトリル３ｍＬで洗浄した。このろ液をエバポレーターで減圧濃縮し、濃縮物はＯＤＳカラム（移動相：アセトニトリル水溶液）により精製し、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド０．１ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を得た。
　ＨＰＬＣ条件は参考例１２に記載した条件と同一である。

Claims (11)

  1. 　ドパミン補充療法に用いられる薬物と組み合わせて投与されることを特徴とする、トリスルフィド化合物を含有するパーキンソン病の予防又は治療薬であって、
    　前記トリスルフィド化合物は、
    グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩；
    式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される化合物［式中、Ｘは、－ＯＲ１又は－ＮＲ２Ｒ３を示し、Ｒ１は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、前記アルキル基は、アミノ基及びカルボキシ基からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい。］、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体；
    パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩；又は
    Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩
    である、予防又は治療薬。
  2. 　トリスルフィド化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、ドパミン補充療法に用いられる薬物を含有する予防又は治療薬であって、
    　前記トリスルフィド化合物は、
    グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩；
    式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される化合物［式中、Ｘは、－ＯＲ１又は－ＮＲ２Ｒ３を示し、Ｒ１は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、前記アルキル基は、アミノ基及びカルボキシ基からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい。］、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体；
    パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩；又は
    Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩
    である、予防又は治療薬。
  3. 　前記トリスルフィド化合物と前記ドパミン補充療法に用いられる薬物とが、同時に又は別々に投与される、請求項１又は２に記載の予防又は治療薬。
  4. 　トリスルフィド化合物と、ドパミン補充療法に用いられる薬物とを含有するパーキンソン病の予防又は治療薬であって、
    　前記トリスルフィド化合物は、
    グルタチオントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩；
    式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される化合物［式中、Ｘは、－ＯＲ１又は－ＮＲ２Ｒ３を示し、Ｒ１は水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立に、水素原子又は炭素数１～６のアルキル基を示し、前記アルキル基は、アミノ基及びカルボキシ基からなる群より選択される１以上の置換基を有していてよい。］、その製剤学的に許容される塩若しくはそれらのシクロデキストリン包接体；
    パンテチントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩；又は
    Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド若しくはその製剤学的に許容される塩
    である、予防又は治療薬。
  5. 　前記トリスルフィド化合物が、グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の予防又は治療薬。
  6. 　前記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアミノ酸塩及びグルタチオントリスルフィドのアルカリ金属塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項５に記載の予防又は治療薬。
  7. 　前記グルタチオントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩が、グルタチオントリスルフィド、グルタチオントリスルフィドのアルギニン塩及びグルタチオントリスルフィドのナトリウム塩からなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項５に記載の予防又は治療薬。
  8. 　前記トリスルフィド化合物が、リポ酸トリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の予防又は治療薬。
  9. 　前記トリスルフィド化合物が、パンテチントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の予防又は治療薬。
  10. 　前記トリスルフィド化合物が、Ｎ，Ｎ’－ジアセチル－Ｌ－システイントリスルフィド又はその製剤学的に許容される塩である、請求項１～４のいずれか一項に記載の予防又は治療薬。
  11. 　前記ドパミン補充療法に用いられる薬物が、ドパミン前駆体、ドパ脱炭酸酵素阻害剤、カテコール－Ｏ－メチル基転移酵素阻害剤、モノアミン酸化酵素阻害剤、ドパミン遊離促進薬及びドパミンアゴニストからなる群から選択される少なくとも１種を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の予防又は治療薬。
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