WO2024109840A1 - 稠环类化合物及其偶联物和用途 - Google Patents

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    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Definitions

  • the present invention relates to fused ring compounds and conjugates thereof and uses thereof, and belongs to the field of medicine.
  • ADC drugs use specific linkers to connect antibodies and small molecule cytotoxic drugs. Its main components include antibodies, linkers and small molecule cytotoxic drugs. After ADC drugs enter the blood, their antibody components can recognize targets and bind to tumor cells that highly express cell surface antigens. When the ADC-antigen complex enters tumor cells through endocytosis, the complex is degraded by lysosomes, and the cytotoxic payload (drug) will be released, destroying DNA or preventing tumor cell division, thereby killing tumor cells.
  • the first generation of ADC drugs was an attempt to use anti-mouse leukocyte immunoglobulin coupled with methotrexate to treat leukemia in 1958.
  • Mylotarg was the first ADC drug to be marketed. It was approved by the FDA in 2000 for the treatment of acute myeloid leukemia, but was withdrawn from the market because Mylotarg caused severe and fatal liver damage and had no significant survival benefit.
  • the disadvantages of the first generation of ADC drugs are: the antibodies are mouse antibodies, the cytotoxins are insufficient, and the site is low in expression.
  • the starting point of the development of second-generation ADC drugs is trastuzumab enmetuzumab, which is the first approved ADC drug targeting breast cancer.
  • the most successful ADC drug in the field of hematological tumors is brentuximab, which mainly targets classical Hodgkin's lymphoma and anaplastic large cell lymphoma.
  • the advantages of second-generation ADC drugs are: diversified target antigen development and humanized antibodies, and the disadvantages are: too low or too high drug loading rate, narrow therapeutic window and low effectiveness.
  • a typical representative of the third-generation ADC drugs is Ennosumab, which is the second ADC drug targeting solid tumors. It is suitable for patients who have not responded to PD-1/PD-L1 antibody treatment, but it is insensitive to microtubule inhibitors.
  • the present disclosure provides a conjugate as shown in the following formula (C), its stereoisomers, racemates, tautomers, isotopomers, isotope labels, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts: Tp—L—G (C)
  • Tp is the targeting part
  • L is selected from a chemical bond or a linker
  • G is a group represented by the following formula (G):
  • A is selected from N or CR A ;
  • R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, unsubstituted or substituted by one, two or more R B : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH-, alkylC( ⁇ O)NH-, cycloalkylC( ⁇ O)NH-, heterocyclylC( ⁇ O)NH-, arylC( ⁇ O)NH-, heteroarylC( ⁇ O)NH-;
  • RA and R 1 are the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more RC : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkyloxy, cycloalkyloxy, alkyloxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, alkylC( ⁇ O)NH—, cycloalkylC( ⁇ O)NH—, heterocyclylC( ⁇ O)NH—, arylC( ⁇ O)NH—, heteroarylC( ⁇ O)NH—;
  • RA , R1 and the atoms to which they are attached together form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted with one, two or more RD ;
  • z is selected from 0 or 1;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more R E : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy;
  • R4 is selected from alkyl, alkyloxy, halogen, hydroxy, mercapto, amino, cyano;
  • R5 is selected from hydroxyl
  • R6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more R G : cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, alkyl, alkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy, amino;
  • B is selected from absent, triazolyl, -NR 7 - or -N(NR 7 R 8 )-;
  • each R 9 , R 10 , R 11 , R 12 are the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more R I : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy;
  • R 9 and R 10 together with the atoms to which they are connected form a ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I , such as a 3-10 membered ring structure; alternatively, R 11 and R 12 together with the atoms to which they are connected form a ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I , such as a 3-10 membered ring structure; alternatively, R 9 and R 11 together with the atoms to which they are connected form a ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I , such as a 3-10 membered ring structure; wherein any of the ring structures may be a monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, or a heterobicyclic hydrocarbon group which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; for example, any of the ring structures
  • Each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more R J : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl;
  • Each m is the same or different and is independently selected from an integer from 0 to 10;
  • n is the same or different and is independently selected from an integer from 0 to 10;
  • R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, unsubstituted or substituted by one, two or more R B : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH-, alkylC( ⁇ O)NH-, cycloalkylC( ⁇ O)NH-, heterocyclylC( ⁇ O)NH-, arylC( ⁇ O)NH-, heteroarylC( ⁇ O)NH-;
  • R2 is selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more R E : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy;
  • R6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R G : cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy;
  • B is selected from absent, triazolyl, -NR 7 - or -N(NR 7 R 8 )-;
  • R 9 and R 10 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; or, R 11 and R 12 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; or, R 9 and R 11 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; wherein any of the 3-10 membered ring structures may be the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, or a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • Each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more R J : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl;
  • n and n are the same or different and are independently selected from integers of 0 to 10;
  • the groups in formula (G) can be independently selected from the following definitions:
  • A is selected from N or CR A ;
  • R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, unsubstituted or substituted by one, two or more R B : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH-, alkylC( ⁇ O)NH-, cycloalkylC( ⁇ O)NH-, heterocyclylC( ⁇ O)NH-, arylC( ⁇ O)NH-, heteroarylC( ⁇ O)NH-;
  • RA and R 1 are the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more RC : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkyloxy, cycloalkyloxy, alkyloxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, alkylC( ⁇ O)NH—, cycloalkylC( ⁇ O)NH—, heterocyclylC( ⁇ O)NH—, arylC( ⁇ O)NH—, heteroarylC( ⁇ O)NH—;
  • RA , R1 and the atoms to which they are attached together form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted with one, two or more RD ;
  • z is selected from 0 or 1;
  • R2 is selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more R E : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more R E : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy;
  • R 1 , R 2 together with the atoms to which they are attached form a 5-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more RE , and the 5-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R 2 , R 3 together with the atoms to which they are attached form a 4-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted with one, two or more RFs , and the 4-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R4 is selected from alkyl, alkyloxy, halogen, hydroxy, amino, cyano;
  • R5 is selected from hydroxyl
  • R6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R G : cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy;
  • B is selected from absent, -NR 7 - or -N(NR 7 R 8 )-;
  • each R 9 , R 10 , R 11 , R 12 are the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more R I : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy;
  • R 9 and R 10 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; or, R 11 and R 12 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; or, R 9 and R 11 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; wherein any of the 3-10 membered ring structures can be, for example, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon groups, bicyclic hydrocarbon groups, heteromonocyclic hydrocarbon groups, heterobicyclic hydrocarbon groups;
  • Each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more R J : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl;
  • n and n are the same or different and are independently selected from integers of 0 to 10;
  • hydrogen, carbon or other atoms in the structural formula are optionally replaced by their isotopes, regardless of whether the group is defined as selected from the above definition or directly drawn in the structural formula, and regardless of whether the group is defined as a substituted group or an unsubstituted group.
  • the hydrogen atom on any group in the formula (G) can be selected from 1H , 2H or 3H .
  • any hydrogen atom on the substituent on the unsubstituted or substituted alkyl, alkylene, alkylidene, phenyl, pyridyl or lactone group or its ring-forming atoms (if any) in the compound of formula (G) can be independently selected from 1H , 2H or 3H .
  • the groups in formula (G) can be independently selected from the following definitions:
  • A is selected from N or CR A ;
  • R 1 is selected from 1 H, 2 H, hydroxyl, deuterated hydroxyl, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R B : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, C 1-10 alkylC( ⁇ O)NH—, C 3-10 cycloalkylC( ⁇ O)NH—, 3-10 membered heterocyclylC( ⁇ O)NH—, C 6-10 arylC( ⁇ O)NH—, 5-10 membered heteroarylC( ⁇ O)NH—; preferably, when A is N, R
  • RA and R 1 are the same or different and are independently selected from 1 H, 2 H, halogen, hydroxyl, mercapto, deuterated hydroxyl, deuterated mercapto, cyano, nitro, the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more RC : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyloxy, C 1-10 alkyloxyC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, C 1-10 alkylC( ⁇ O)NH—, C 3-10
  • RA , R1 and the atoms to which they are attached together form a 3-8 membered ring structure, such as a 3, 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring structure, which is unsubstituted or substituted with one, two or more RD ;
  • z is selected from 0 or 1;
  • R 2 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy; preferably, R 2 is selected from 1 H, 2 H, hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy;
  • R 3 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy; preferably, R 3 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy;
  • R 1 , R 2 together with the atoms to which they are attached form a 5-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more RE , and the 5-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R 2 , R 3 together with the atoms to which they are attached form a 4-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted with one, two or more RFs , and the 4-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R 4 is selected from C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano; preferably, R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano;
  • R5 is selected from hydroxyl
  • R 6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R G : C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyloxy; preferably, R 6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R G : C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocyclyl, 3-6 membered heterocyclylC 1-6 alkyl, 3-6 membered heterocyclyloxy
  • B is selected from absent, triazolyl, -NR 7 - or -N(NR 7 R 8 )-;
  • R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 is the same or different and is independently selected from 1 H, 2 H, halogen, cyano, and the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryloxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyloxy; preferably, each of R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 is the same or different and is independently selected from 1 H, 2 H, halogen
  • R 9 and R 10 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; alternatively, R 11 and R 12 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; alternatively, R 9 and R 11 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; alternatively, R 9 and R 11 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; wherein any of the 3-10 membered ring structures may be, for example, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : 3-, 4-, 5-, 6-,
  • Each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R J : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl; preferably, each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R J : C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heteroarylC 1-6 al
  • n and n are the same or different and are independently selected from integers of 0 to 10, such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • Each of RB , RC, RD , RE , RF , RG , RH , RI , and RJ is the same or different and is independently selected from the group consisting of deuterated, halogen, hydroxy, cyano , nitro, and the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more RK : C1-10 alkyl, C1-10 alkyloxy , C3-10 cycloalkyl, C3-10 cycloalkylC1-10 alkyl, C3-10 cycloalkyloxy, C6-10 aryl, C6-10 arylC1-10 alkyl, C6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryloxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyloxy, NH2 , HC(
  • the groups in formula (G) can be independently selected from the following definitions:
  • A is selected from N or CR A ;
  • R 1 is selected from 1 H, 2 H, hydroxyl, deuterated hydroxyl, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R B : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, C 1-10 alkylC( ⁇ O)NH—, C 3-10 cycloalkylC( ⁇ O)NH—, 3-10 membered heterocyclylC( ⁇ O)NH—, C 6-10 arylC( ⁇ O)NH—, 5-10 membered heteroarylC( ⁇ O)NH—; preferably, when A is N, R
  • RA and R 1 are the same or different and are independently selected from 1 H, 2 H, halogen, hydroxyl, mercapto, deuterated hydroxyl, deuterated mercapto, cyano, nitro, the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more RC : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyloxy, C 1-10 alkyloxyC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, C 1-10 alkylC( ⁇ O)NH—, C 3-10
  • RA , R1 and the atoms to which they are attached together form a 3-8 membered ring structure, such as a 3, 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring structure, which is unsubstituted or substituted with one, two or more RD ;
  • z is selected from 0 or 1;
  • R 2 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy; preferably, R 2 is selected from 1 H, 2 H, hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy;
  • R 3 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy; preferably, R 3 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy;
  • R 4 is selected from C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano; preferably, R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano;
  • R5 is selected from hydroxyl
  • R 6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R G : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 6-10 aryl, C 6-10 arylalkyl, C 6-10 aryloxy, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heteroarylalkyl, 5-6 membered heteroaryloxy;
  • B is selected from absent, triazolyl, -NR 7 - or -N(NR 7 R 8 )-;
  • R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 is the same or different and is independently selected from 1 H, 2 H, halogen, cyano, and the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryloxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyloxy; preferably, each of R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 is the same or different and is independently selected from 1 H, 2 H, halogen
  • R 9 and R 10 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; or, R 11 and R 12 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; or, R 9 and R 11 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; wherein any of the 3-10 membered ring structures can be, for example, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon groups, bicyclic hydrocarbon groups, heteromonocyclic hydrocarbon groups, heterobicyclic hydrocarbon groups;
  • Each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R J : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl; preferably, each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R J : C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heteroarylC 1-6 al
  • n and n are the same or different and are independently selected from integers of 0 to 10, such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • the groups in formula (G) can be independently selected from the following definitions:
  • A is selected from N;
  • R 1 is selected from 1 H, 2 H, hydroxyl, deuterated hydroxyl, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R B : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, C 1-10 alkylC( ⁇ O)NH—, C 3-10 cycloalkylC( ⁇ O)NH—, 3-10 membered heterocyclylC( ⁇ O)NH—, C 6-10 arylC( ⁇ O)NH—, 5-10 membered heteroarylC( ⁇ O)NH—; preferably, when A is N, R 1 is selected from
  • z is selected from 0 or 1;
  • R 2 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy; preferably, R 2 is selected from 1 H, 2 H, hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy;
  • R 3 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy; preferably, R 3 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy;
  • R 1 , R 2 together with the atoms to which they are attached form a 5-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more RE , and the 5-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R 2 , R 3 together with the atoms to which they are attached form a 4-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted with one, two or more RFs , and the 4-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R 4 is selected from C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano; preferably, R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano;
  • R5 is selected from hydroxyl
  • R 6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R G : C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyloxy; preferably, R 6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R G : C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocyclyl, 3-6 membered heterocyclylC 1-6 alkyl, 3-6 membered heterocyclyloxy;
  • B is selected from -NR 7 - or -N(NR 7 R 8 )-;
  • R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 is the same or different and is independently selected from 1 H, 2 H, halogen, cyano, and the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryloxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyloxy; preferably, each of R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 is the same or different and is independently selected from 1 H, 2 H, halogen
  • R 9 and R 10 together with the atoms to which they are attached form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; alternatively, R 11 and R 12 together with the atoms to which they are attached form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; alternatively, R 9 and R 11 together with the atoms to which they are attached form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; any of the 3-10 membered ring structures may be, for example, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon groups, bicyclic hydrocarbon groups, heteromonocyclic hydrocarbon groups, heterobicyclic hydrocarbon groups;
  • Each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R J : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl; preferably, each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R J : C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heteroarylC 1-6 al
  • n and n are the same or different and are independently selected from integers of 0 to 10, such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • Each of RB , RC, RD , RE , RF , RG , RH , RI , and RJ is the same or different and is independently selected from the group consisting of deuterated, halogen, hydroxy, cyano , nitro, and the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more RK : C1-10 alkyl, C1-10 alkyloxy , C3-10 cycloalkyl, C3-10 cycloalkylC1-10 alkyl, C3-10 cycloalkyloxy, C6-10 aryl, C6-10 arylC1-10 alkyl, C6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryloxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyloxy, NH2 , HC(
  • R 1 , R 2 together with the quinolyl group to which they are attached form one of the following substructures, wherein the substructure may be unsubstituted or substituted with one, two or more RE :
  • R 2 , R 3 together with the quinolyl group to which they are attached form one of the following substructures, wherein the substructure may be unsubstituted or substituted with one, two or more RFs :
  • B is selected from the group consisting of: -NH- or -N(NR 7 R 8 )-, wherein R 7 and R 8 are independently defined as above.
  • G is selected from the group represented by the following formula (G-1):
  • G is selected from the group represented by formula (G-2) or (G-3):
  • RA , B, TL , R1 , R2 , R3 and R6 have the same meanings as described above.
  • G is selected from the following groups or the groups connected to -TL- at the wavy line of the following groups:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 and z have the same meanings as described above.
  • G is selected from the following groups or the groups connected to -TL- at the wavy line of the following groups:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 7 have the same meanings as described above.
  • G is selected from the following groups or the groups connected to -TL- at the wavy line of the following groups:
  • G is selected from the following groups or the groups connected to -TL- at the wavy line of the following groups:
  • L is selected from a chemical bond or a linker represented by formula (L) as defined below: #L 1 —L 2 —L 3 —L 4 —L 5 * (L)
  • L 1 is the linking part with the targeting part Tp, which is generated by coupling the reactive group L 1 ' and the targeting part Tp, and # represents the linking site with the Tp part;
  • L 1 is the following structure:
  • L2 does not exist or is a spacer between L1 and L3 ;
  • L 3 is the peptide portion
  • L4 is absent or is a spacer between the peptide portion and L5 ;
  • L 5 is the linking portion of L 4 and the bioactive molecule G, which is generated by the reaction of the reactive group L 5 ' and the bioactive molecule G or its intermediate, and * represents the linking site with the bioactive molecule G;
  • hydrophilic part or steric hindrance part is contained between the above parts in L, preferably between L1 and L2 , or between L2 and L3 , or in the form of replacing L2 :
  • R 16 and R 16 ' are the same or different, at least one of which is selected from a hydrophilic group, and the other is selected from the following substituent groups: hydrogen, halogen, Cyano, amino, nitro, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy, aminocarbonyl which are unsubstituted or substituted by one, two or more R zg ;
  • Each p is the same or different and is independently selected from an integer of 0 to 10, preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • Y is selected from O, S, C 1-10 alkylene, wherein 1, 2 or 3 methylene groups of the alkylene may be optionally replaced by O or S;
  • R 14 and R 15 are the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, amino, nitro , C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy;
  • R 14 , R 15 and the atoms to which they are attached together form a C 3-10 cycloalkyl group which is unsubstituted or substituted with one, two or more R zh ;
  • Each R zg , R zh is the same or different and is independently selected from the following groups: halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy;
  • L does not contain any hydrophilic or sterically hindering moieties as defined above.
  • L 1 is formed by any group L 1 'reactive with the targeting portion Tp, and L 1 ' can be a sulfhydryl reactive group, an amino reactive group, a carboxyl reactive group, a proline residue reactive group, a tyrosine residue reactive group, a disulfide bond bridging group, etc.; for antibodies introduced with non-natural amino acids, it can also be selected from click chemistry reactive groups such as ketone, azide, alkyne, cyclopropene or diene.
  • L 1 ' is preferably a thiol-reactive group
  • L 1 ' is further preferably a maleimide group or a substituted maleimide group
  • L 1 to L 2 are preferably the following structures:
  • the fragment prepared from (N-maleimidomethyl)-carboxylic acid-N-hydroxysuccinimide ester has the structure:
  • MBS meta-maleimidobenzoyl-N-hydroxysuccinimide ester
  • the fragment prepared from 4-(N-maleimidomethyl)-cyclohexane-1-carboxylic acid succinimidyl ester (SMCC) has the structure:
  • L 1' is preferably a thiol reactive group of the following structure:
  • Hal is selected from halogen, OMs, OTs, OTf, nitro, and the following groups optionally substituted by one or more R z6 : alkyl thioether, aryl thioether, heteroaryl thioether, alkyl sulfoxide, aryl sulfoxide, heteroaryl sulfoxide, alkyl sulfonyl, aryl sulfonyl, heteroaryl sulfonyl; wherein R z6 is independently selected from H (hydrogen), D (deuterium), halogen, CN, nitro, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 6-10 membered aryl and 5-12 membered heteroaryl;
  • Het is selected from 5-10 membered heteroaryl optionally substituted by one or more R z7 ; wherein R z7 is independently selected from H (hydrogen), D (deuterium), halogen, CN, nitro, C 1-4 alkyl and halogenated C 1-4 alkyl;
  • Hal is preferably methanesulfonyl, and Het is preferably pyrimidine;
  • Hal-Het- is:
  • L 1 '-L 2 preferably has the following structure:
  • q is an integer selected from 0 to 10, preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • Rz4 and Rz5 are the same or different and are independently selected from H, C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl- C1-4 alkyl or Rz4 or Rz5 together form a C3-6 cycloalkyl.
  • L 2 is selected from the group consisting of absence, C 1-10 alkylene, C 2-10 alkenylene, C 2-10 alkynylene, C 3-10 cycloalkyl, C 6-12 aryl or 6-12 membered heteroaryl or a combination of the above fragments, and is optionally interrupted by carbonyl, O, S, N atoms, and is optionally substituted by C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, halogen atoms, halogenated C 1-6 alkyl, and optionally the alkyl or halogenated alkyl forms a C 3-6 cycloalkyl with the C atom to which it is attached, and L 2 is connected to L 1 or L 3 fragments through any functional group or covalent bond;
  • L2 is linked to the N-terminus of the peptide fragment L3 via -C( Rz4Rz5 )-CO-.
  • Rz4 and Rz5 are the same or different and are independently selected from H, C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl- C1-4 alkyl or Rz4 or Rz5 together form a C3-6 cycloalkyl.
  • Rz4 and Rz5 are identical or different and are independently selected from H, C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl- C1-4 alkyl or Rz4 or Rz5 together form a C3-6 cycloalkyl.
  • L3 is selected from a divalent peptide group comprising 2 to 8 optionally substituted natural amino acid residues or non-natural amino acid residues, each of which is the same or different and is independently selected from the following amino acid residues: alanine (Ala), cysteine (Cys), aspartic acid (Asp), glutamic acid (Glu), phenylalanine (Phe), glycine (Gly), histidine (His), isoleucine (Ile), lysine (Lys), leucine (Leu), methionine (Met), asparagine (Asn), proline (Pro), glutamine (Gln), arginine (Arg), serine (Ser), threonine (Thr), valine (Val), tryptophan (Trp), tyrosine (Tyr), citrulline (Cit), valeric acid (Nva), norleucine (Nle), selenocysteine (Sec), pyrrolysine (
  • L3 is selected from a divalent peptide group comprising a combination of 2, 3, 4, 5 or 6 optionally substituted natural or non-natural amino acid residues, each of which is identical or different and is independently selected from the following amino acid residues: alanine (Ala), cysteine (Cys), aspartic acid (Asp), glutamic acid (Glu), phenylalanine (Phe), glycine (Gly), histidine (His), isoleucine (Ile), lysine (Lys), leucine (Leu), methionine (Met), asparagine (Asn), proline (Pro), glutamine (Gln), arginine (Arg), serine (Ser), threonine (Thr), valine (Val), tryptophan (Trp), tyrosine (Tyr), citrulline (Cit), valeric acid (Nva), norleucine (Nle), selenocysteine (Sec), pyrrolysine
  • L3 is -GlyGlyPheGly-.
  • L 4 is preferably a group with self-cleavage property.
  • the self-cleavage group or self-immolative group initiates drug release through an intramolecular reaction such as 1,4-elimination, 1,6-elimination or cyclization elimination without relying on the action of enzymes.
  • L 5 is generated by the reaction of any reactive group L 5 'with a biologically active molecule or an intermediate thereof, and L 5 ' is preferably a carboxylic acid group or an active ester group, which reacts with OH, SH or NH or NH 2 in the biologically active molecule to form an L 5 structure of -C(O)O-, -C(O)S-, -C(O)N- or -C(O)NH- (including the O, S, and N atoms in the biologically active molecule);
  • L 4 -L 5 are preferably:
  • PABC spacer arm, structure
  • GABA spacer arm, structure
  • L 4 -L 5 is: -NR z1 -C(R z2 R z3 ) -TL- ;
  • R z1 is H or C1-4 alkyl
  • R z2 and R z3 are the same or different and are independently selected from H or C1-4 alkyl;
  • TL is as defined above, and one of L4 to L5 or G is a chemical bond.
  • L1 is generated by coupling Tp with a thiol reactive group selected from a maleimide group, a substituted maleimide group or Hal-Het-;
  • hydrophilic part is contained between L1 and L2 , or between L2 and L3 , or in the form of replacing L2 :
  • L1 is generated by coupling Tp with a thiol reactive group selected from a maleimide group or a substituted maleimide group;
  • the following steric hindrance part is contained between L1 and L2 , or between L2 and L3 , or in the form of replacing L2 :
  • L1 is generated by coupling Tp with a thiol reactive group selected from Hal-Het-;
  • L4 - L5 is: -NRz1 - C ( Rz2Rz3 ) -TL- ;
  • R z1 is H or C 1-4 alkyl
  • R z2 and R z3 are the same or different and are independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • TL is as defined above; and one of L4 - L5 and G is a chemical bond.
  • T L as defined above is a chemical bond
  • L 4 -L 5 is: -NR z1 -C(R z2 R z3 )-O-(CH 2 ) m -C(R z4 R z5 )-CO-;
  • R z1 is H or C 1-4 alkyl
  • n is an integer from 0 to 4.
  • R z2 and R z3 are the same or different and are independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • Rz4 and Rz5 are the same or different and are independently selected from H, C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl- C1-4 alkyl or Rz4 or Rz5 together form a C3-6 cycloalkyl.
  • the present invention further provides a conjugate with the following structure: Tp—L—D (D)
  • Tp is a targeting moiety as defined above;
  • D is a biologically active molecular fragment, preferably a molecular fragment having anti-tumor biological activity
  • L is selected from the linker represented by formula (L): #L 1 —L 2 —L 3 —L 4 —L 5 * (L)
  • L 1 is the linking portion to the targeting portion Tp, formed by the reactive group L 1 ' and the targeting portion Tp, and # represents the linking site to the Tp portion;
  • L2 does not exist or is a spacer between L1 and L3 ;
  • L 3 is the peptide portion
  • L4 is absent or is a spacer between the peptide portion and L5 ;
  • L 5 is the linking portion of L 4 and the bioactive molecule D, which is generated by the reaction of the reactive group L 5 ' and the bioactive molecule D or its intermediate, and * represents the linking site with D;
  • L1 is generated by coupling Tp with a thiol reactive group selected from a maleimide group or a substituted maleimide group;
  • the following steric hindrance part is contained between L1 and L2 , or between L2 and L3 , or in the form of replacing L2 :
  • L1 is generated by coupling Tp with a thiol reactive group selected from Hal-Het-;
  • L4 - L5 is: -NRz1 - C ( Rz2Rz3 ) -TL- ;
  • R z1 is H or C 1-4 alkyl
  • R z2 and R z3 are the same or different and are independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • TL is as defined above.
  • L1 is generated by coupling Tp with a thiol reactive group selected from a maleimide group or Hal-Het-;
  • hydrophilic part is contained between L1 and L2 , or between L2 and L3 , or in the form of replacing L2 :
  • L1 is generated by coupling Tp with a thiol reactive group selected from Hal-Het-;
  • L 4 -L 5 is: -NR z1 -C(R z2 R z3 )-O-(CH 2 ) m -C(R z4 R z5 )-CO-;
  • R z1 is H or C 1-4 alkyl
  • n is an integer from 0 to 4.
  • R z2 and R z3 are the same or different and are independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • Rz4 and Rz5 are the same or different and are independently selected from H, C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl- C1-4 alkyl or Rz4 or Rz5 together form a C3-6 cycloalkyl.
  • L1 - L2 is generated by coupling Tp with the following structural reactive groups:
  • q is an integer selected from 0 to 10, preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • R z4 and R z5 are the same or different and are independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, or R z4 or R z5 together form a C 3-6 cycloalkyl, wherein at least one of R z4 or R z5 is not H;
  • R z4 or R z5 together form a C 3-6 cycloalkyl group
  • L 1 -L 2 are most preferably Coupled Tp generation.
  • the present invention also provides an intermediate for the synthesis of the conjugate: L 1 '—L 2 —L 3 —L 4 —L 5 -G
  • L 1 ', L 2 , L 3 , L 4 , L 5 and G are as defined above.
  • the present invention also provides an intermediate for the synthesis of the conjugate: L 1 '—L 2 —L 3 —L 4 —L 5 -D
  • L 1 ', L 2 , L 3 , L 4 , L 5 , and D are as defined above, with the proviso that:
  • L 1 ′ is a thiol-reactive group selected from a maleimide group or a substituted maleimide group;
  • the following steric hindrance part is contained between L1 and L2 , or between L2 and L3 , or in the form of replacing L2 :
  • L 1 ' is a thiol reactive group selected from Hal-Het-;
  • L4 - L5 is: -NRz1 - C ( Rz2Rz3 ) -TL- ;
  • R z1 is H or C 1-4 alkyl
  • R z2 and R z3 are the same or different and are independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • TL is as defined above.
  • L 1 '-L 2 is the following structure:
  • q is an integer selected from 0 to 10, preferably 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8;
  • R z4 and R z5 are the same or different and are independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, or R z4 or R z5 together form a C 3-6 cycloalkyl, wherein at least one of R z4 or R z5 is not H;
  • R z4 or R z5 together form a C 3-6 cycloalkyl group
  • L 1 '-L 2 is most preferably
  • L 1 ' is selected from a maleimide group, a substituted maleimide group or a thiol reactive group of Hal-Het-;
  • hydrophilic part is contained between L 1 'and L 2 , or between L 2 and L 3 , or in the form of replacing L 2 :
  • L 1 ' is a thiol reactive group selected from Hal-Het-;
  • L 4 -L 5 is: -NR z1 -C(R z2 R z3 )-O-(CH 2 ) m -C(R z4 R z5 )-CO-;
  • R z1 is H or C 1-4 alkyl
  • n is an integer from 0 to 4.
  • R z2 and R z3 are the same or different and are independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • Rz4 and Rz5 are the same or different and are independently selected from H, C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl, C3-6 cycloalkyl- C1-4 alkyl or Rz4 or Rz5 together form a C3-6 cycloalkyl.
  • the bioactive molecule D may be a compound with biological activity or potential biological activity recorded in the Chinese, American or European Pharmacopoeia or disclosed in other publications.
  • the drug may be selected from cytotoxic drugs, cell growth inhibitory drugs or immunosuppressive drugs, for example, anti-tubulin agents, tubulin inhibitors, DNA minor groove binders, DNA replication inhibitors, alkylating agents, antibiotics, antifolates, antimetabolites, chemosensitizers, topoisomerase inhibitors, vinca alkaloids, etc.
  • cytotoxic drugs include, for example, auristatins, camptothecins, duocarmycin, etoposide, maytansine and maytansine alkaloids, taxanes, benzodiazepines, Benzodiazepine drugs and vinca alkaloids.
  • Tp is a targeting moiety (eg, a small molecule ligand, a protein, a peptide, a non-protein agent such as a sugar, RNA, or DNA).
  • a targeting moiety eg, a small molecule ligand, a protein, a peptide, a non-protein agent such as a sugar, RNA, or DNA.
  • the target of Tp is selected from epidermal growth factor, Trop-2, CD37, HER2, CD70, EGFRvIII, Mesothelin, Folate receptor1, Mucin 1, CD138, CD20, CD19, CD30, SLTRK6, Nectin 4, Tissue factor, Mucin16, Endothelin receptor, STEAP1, SLC39A6, Guanylylcyclase C, PSMA, CCD79b, CD22, Sodium phosphate cotransporter 2B, GPNMB, Trophoblast glycoprotein, AGS-16, EGFR, CD33, CD66e, CD74, CD56, PD-L1, TACSTD2, DR5, E16, 0772P, MPF, Napi3b, Sema 5b, PSCA hlg, ETBR, MSG783, STEAP2, TrpM4, CRIPTO, CD21, CD79b, FcRH2, NCA, MDP, IL20R ⁇ , Brevican, EphB2R,
  • Tp is a small molecule ligand, such as a folic acid derivative, a glutamate urea derivative, a somatostatin derivative, an arylsulfonamide derivative (such as a carbonic anhydrase IX inhibitor), an ICG dye, a cyanine dye or a derivative thereof.
  • a small molecule ligand such as a folic acid derivative, a glutamate urea derivative, a somatostatin derivative, an arylsulfonamide derivative (such as a carbonic anhydrase IX inhibitor), an ICG dye, a cyanine dye or a derivative thereof.
  • the preferred ligand is selected from an antibody or an antigen-binding fragment thereof, wherein the antibody is selected from a chimeric antibody, a humanized antibody or a fully human antibody; preferably a monoclonal antibody.
  • the antibody or its antigen-binding fragment is selected from at least one of the following antibodies or its antigen-binding fragment: anti-CD20 antibody, anti-CD22 antibody, anti-CD30 antibody, anti-CD33 antibody, anti-CD44 antibody, anti-CD56 antibody, anti-CD70 antibody, anti-CD73 antibody, anti-CD105 antibody, anti-CEA antibody, anti-A33 antibody, anti-Cripto antibody, anti-EphA2 antibody, anti-G250 antibody, anti-HER2 (ErbB2) antibody, anti-EGFR antibody, anti-B7-H3 antibody, anti-c-Met antibody, anti-HER3 (ErbB3) antibody, anti-HER4 (ErbB4) antibody, anti-MUCl antibody, anti-Lewis Y antibody, anti-VEGFR antibody, anti-GPNMB antibody, anti-Integrin antibody, anti-PSMA antibody, anti-Tenascin-C antibody, anti-SLC44A4 antibody or anti-Mesothe
  • the antibody or antigen-binding fragment thereof is selected from at least one of the following antibodies or antigen-binding fragments: Trastuzumab, Pertuzumab, Nimotuzumab, Enoblituzumab, Emibetuzumab, Inotuzumab, Pinatuzumab, Brentuximab, Gemtuzumab, Bivatuzumab, Lorvotuzumab, cBR96, and Glematumamab or Glembatumumab.
  • Trastuzumab has a sequence selected from the group consisting of:
  • Pertuzumab has a sequence selected from the group consisting of:
  • Nimotuzumab has a sequence selected from the group consisting of:
  • the conjugate, its linker or linker-drug may be selected from one of the following, wherein u, v, w are independently selected from integers of 0 to 10 (such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10), G has the definition described above, LG has the definition of Tp described above; R 20 and R 20' are the same or different and are independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, or R 20 and R 20' together with the carbon atom to which they are connected form a C 3-6 cycloalkyl;
  • the C 1-4 alkyl group may be independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl;
  • the C 3-6 cycloalkyl group may be independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl;
  • R 20 and R 20' are H, one is not H, or both are not H:
  • the conjugate may have a structure as shown in the following formula:
  • the conjugate may have a structure as shown in the following formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 7 , R 11 , R 12 , L 1 , L 2 and Tp have the same meanings as described above.
  • the conjugate may have a structure as shown in the following formula:
  • R 11 , R 12 , L 1 , L 2 and Tp have the same meanings as described above.
  • the conjugate may be selected from one of the following:
  • R 11 , R 12 , R 16 , and R 16′ have the same meanings as described above;
  • R 11 and R 12 are the same or different, and are independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkyl, or R 11 and R 12 together with the carbon atom to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl;
  • the C 1-4 alkyl group may be independently selected from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl or tert-butyl;
  • the C 3-6 cycloalkyl group may be independently selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl;
  • both of R 11 and R 12 are H, or one is not H, or both are not H;
  • mAb stands for monoclonal antibody
  • y represents the average number of small molecule drugs attached to each mAb (DAR), which can be selected from an integer or a decimal, such as an integer or a decimal of 1 to 50, an integer or a decimal of 1 to 20, or an integer or a decimal of 1 to 10.
  • DAR mAb
  • the conjugate may have a structure as shown in the following formula:
  • R 11 , R 12 , L 1 , L 2 and Tp have the same meanings as described above.
  • the conjugate may be selected from one of the following:
  • R 11 , R 12 , R 16 , and R 16′ independently have the definitions given above;
  • mAb stands for monoclonal antibody
  • y represents the average number of small molecule drugs attached to each mAb (DAR), which can be selected from an integer or a decimal, such as an integer or a decimal of 1 to 50, an integer or a decimal of 1 to 20, or an integer or a decimal of 1 to 10.
  • DAR mAb
  • the conjugate may have a structure as shown in the following formula:
  • R 11 , R 12 , L 1 , L 2 and Tp have the same meanings as described above.
  • the conjugate may be selected from one of the following:
  • R 11 , R 12 , R 16 , and R 16′ have the same meanings as described above;
  • mAb stands for monoclonal antibody
  • y represents the average number of small molecule drugs attached to each mAb (DAR), which can be selected from an integer or a decimal, such as an integer or a decimal of 1 to 50, an integer or a decimal of 1 to 20, or an integer or a decimal of 1 to 10.
  • DAR mAb
  • the examples of the conjugate intermediate linker and drug conjugate can be selected from one of the following:
  • the example of the conjugate may be selected from one of the following, wherein:
  • y represents the average number of small molecule drugs attached to each monoclonal antibody (DAR), which can be selected from an integer or a decimal, such as an integer or a decimal of 1 to 50, an integer or a decimal of 1 to 20, or an integer or a decimal of 1 to 10:
  • DAR monoclonal antibody
  • the present invention also provides a method for preparing the conjugate, its stereoisomers, racemates, tautomers, isotopologues, isotope-labeled substances, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts, wherein the preparation method comprises the following steps:
  • the first step providing a linker as shown in L 1 '—L 2 —L 3 —L 4 —L 5 '(L');
  • L 4 -L 5 ' is: -NR z1 -C(R z2 R z3 ) -TL- in the carboxylic acid form or active ester form;
  • R z1 is H or C 1-4 alkyl
  • R z2 and R z3 are the same or different and are independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • L 4 -L 5 ' is: -NR z1 -C(R z2 R z3 )-O-(CH 2 ) m -C(R z4 R z5 )-CO- in the carboxylic acid form or active ester form;
  • R z1 is H or C 1-4 alkyl
  • n is an integer from 0 to 4.
  • R z2 and R z3 are the same or different and are independently selected from H or C 1-4 alkyl;
  • R z4 and R z5 are the same or different and are independently selected from H, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkyl or R z4 or R z5 together form a C 3-6 cycloalkyl;
  • Step 2 The linker is coupled with the intermediate compound of formula (G') to obtain a coupling intermediate of L 1 '-L 2 -L 3 -L 4 -L 5 -G(C');
  • A, B, TL , R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , L1 ', L1 , L2 , L3 , L4 , L5 , L5 ' are independently as defined above;
  • the preparation method further comprises a third step: coupling the coupling intermediate of formula (C') with the targeting moiety Tp;
  • the functional group of the reaction substrate may be protected using a protecting group known in the art to allow the reaction to proceed and to remove the protecting group after the reaction is completed.
  • the protecting group may be selected from protecting groups known in the art, such as a hydroxy protecting group or an amino protecting group, to allow the reaction to proceed.
  • the present disclosure also provides a compound obtained by connecting the above group G to a hydrogen atom, wherein TL of the group G is connected to a hydrogen atom.
  • the present disclosure also provides a compound selected from the group consisting of a compound represented by the following formula (GH), a stereoisomer, a racemate, a tautomer, an isotopologue, an isotope-labeled substance, a nitrogen oxide, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • T is selected from HT L ;
  • A is selected from N or CR A ;
  • R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, unsubstituted or substituted by one, two or more R B : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH-, alkylC( ⁇ O)NH-, cycloalkylC( ⁇ O)NH-, heterocyclylC( ⁇ O)NH-, arylC( ⁇ O)NH-, heteroarylC( ⁇ O)NH-;
  • RA and R 1 are the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more RC : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkyloxy, cycloalkyloxy, alkyloxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, alkylC( ⁇ O)NH—, cycloalkylC( ⁇ O)NH—, heterocyclylC( ⁇ O)NH—, arylC( ⁇ O)NH—, heteroarylC( ⁇ O)NH—;
  • RA , R1 and the atoms to which they are attached together form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted with one, two or more RD ;
  • z is selected from 0 or 1;
  • R2 is selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more R E : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more R E : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy;
  • R 2 , R 3 together with the atoms to which they are attached form a ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more RFs , such as a 4-10 membered ring structure; wherein the 4-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R4 is selected from alkyl, alkyloxy, halogen, hydroxy, mercapto, amino, cyano;
  • R5 is selected from hydroxyl
  • R6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more R G : cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy, alkyl, alkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy, amino;
  • B is selected from absent, triazolyl, -NR 7 - or -N(NR 7 R 8 )-;
  • each R 9 , R 10 , R 11 , R 12 are the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more R I : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy;
  • R 9 and R 10 together with the atoms to which they are connected form a ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I , such as a 3-10 membered ring structure; alternatively, R 11 and R 12 together with the atoms to which they are connected form a ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I , such as a 3-10 membered ring structure; alternatively, R 9 and R 11 together with the atoms to which they are connected form a ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I , such as a 3-10 membered ring structure; wherein any of the ring structures may be a monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, or a heterobicyclic hydrocarbon group which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; for example, any of the ring structures
  • Each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more R J : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl;
  • Each m is the same or different and is independently selected from an integer from 0 to 10;
  • n is the same or different and is independently selected from an integer from 0 to 10;
  • R is selected from alkyl, alkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy or amino which is unsubstituted or substituted with one, two or more R :
  • R 1 and R 2 do not form a 5-10 membered ring structure together with the atoms to which they are attached which is unsubstituted or substituted with one, two or more RE , and when R 7 is hydrogen, TL is not a chemical bond;
  • R 1 , R 2 together with the atoms to which they are attached form a 5-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more RE
  • the 5-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group
  • RA is the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more RC : cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy;
  • B is -N(NR 7 R 8 )-;
  • R2 , R3 together with the atoms to which they are attached form a 4-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted with one, two or more RFs , and the 4-10 membered ring structure can be selected from, for example, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon groups, bicyclic hydrocarbon groups, heteromonocyclic hydrocarbon groups, heterobicyclic hydrocarbon groups.
  • the groups in formula (GH) can be independently selected from the following definitions:
  • A is selected from N or CR A ;
  • R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, unsubstituted or substituted by one, two or more R B : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH-, alkylC( ⁇ O)NH-, cycloalkylC( ⁇ O)NH-, heterocyclylC( ⁇ O)NH-, arylC( ⁇ O)NH-, heteroarylC( ⁇ O)NH-;
  • RA and R 1 are the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more RC : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkyloxy, cycloalkyloxy, alkyloxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, alkylC( ⁇ O)NH—, cycloalkylC( ⁇ O)NH—, heterocyclylC( ⁇ O)NH—, arylC( ⁇ O)NH—, heteroarylC( ⁇ O)NH—;
  • RA , R1 and the atoms to which they are attached together form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted with one, two or more RD ;
  • z is selected from 0 or 1;
  • R2 is selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more R E : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more R E : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy;
  • R 1 , R 2 together with the atoms to which they are attached form a 5-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more RE , and the 5-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R 2 , R 3 together with the atoms to which they are attached form a 4-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted with one, two or more RFs , and the 4-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R4 is selected from alkyl, alkyloxy, halogen, hydroxy, mercapto, amino, cyano;
  • R5 is selected from hydroxyl
  • R6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R G : cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy;
  • B is selected from absent, triazolyl, -NR 7 - or -N(NR 7 R 8 )-;
  • each R 9 , R 10 , R 11 , R 12 are the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more R I : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy;
  • R 9 and R 10 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; or, R 11 and R 12 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; or, R 9 and R 11 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; wherein any of the 3-10 membered ring structures may be the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : a 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, or a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • Each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more R J : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl;
  • n and n are the same or different and are independently selected from integers of 0 to 10;
  • the groups in formula (GH) can be independently selected from the following definitions:
  • A is selected from N or CR A ;
  • R 1 is selected from hydrogen, hydroxy, unsubstituted or substituted by one, two or more R B : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH-, alkylC( ⁇ O)NH-, cycloalkylC( ⁇ O)NH-, heterocyclylC( ⁇ O)NH-, arylC( ⁇ O)NH-, heteroarylC( ⁇ O)NH-;
  • RA and R 1 are the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more RC : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, alkyloxy, cycloalkyloxy, alkyloxyalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl or heteroarylalkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, alkylC( ⁇ O)NH—, cycloalkylC( ⁇ O)NH—, heterocyclylC( ⁇ O)NH—, arylC( ⁇ O)NH—, heteroarylC( ⁇ O)NH—;
  • RA , R1 and the atoms to which they are attached together form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted with one, two or more RD ;
  • z is selected from 0 or 1;
  • R2 is selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more R E : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy;
  • R3 is selected from hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more R E : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy;
  • R 1 , R 2 together with the atoms to which they are attached form a 5-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more RE , and the 5-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R 2 , R 3 together with the atoms to which they are attached form a 4-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted with one, two or more RFs , and the 4-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R4 is selected from alkyl, alkyloxy, halogen, hydroxy, amino, cyano;
  • R5 is selected from hydroxyl
  • R6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R G : cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy;
  • B is selected from absent, -NR 7 - or -N(NR 7 R 8 )-;
  • each R 9 , R 10 , R 11 , R 12 are the same or different and are independently selected from hydrogen, halogen, cyano, the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more R I : alkyl, alkyloxy, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, cycloalkyloxy, aryl, arylalkyl, aryloxy, heteroaryl, heteroarylalkyl, heteroaryloxy, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, heterocyclyloxy;
  • R 9 and R 10 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ;
  • R 11 and R 12 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ;
  • R 9 and R 11 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; wherein any of the 3-10 membered ring structures can be, for example, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon groups, bicyclic hydrocarbon groups, heteromonocyclic hydrocarbon groups, heterobicyclic hydrocarbon groups;
  • Each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more R J : alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, aryl, arylalkyl, heteroaryl, heteroarylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl;
  • n and n are the same or different and are independently selected from integers of 0 to 10;
  • hydrogen, carbon or other atoms in the structural formula are optionally replaced by their isotopes, regardless of whether the group is defined as selected from the above definition or directly drawn in the structural formula, and regardless of whether the group is defined as a substituted group or an unsubstituted group.
  • the hydrogen atom on any group in the formula (GH) can be selected from 1 H, 2 H or 3 H.
  • any hydrogen atom on the substituent on the unsubstituted or substituted alkyl, alkylene, alkylidene, phenyl, pyridyl or lactone group or its ring-forming atoms (if any) in the compound of formula (GH) can be independently selected from 1 H, 2 H or 3 H.
  • the groups in formula (GH) can be independently selected from the following definitions:
  • A is selected from N or CR A ;
  • R 1 is selected from 1 H, 2 H, hydroxyl, deuterated hydroxyl, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R B : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, C 1-10 alkylC( ⁇ O)NH—, C 3-10 cycloalkylC( ⁇ O)NH—, 3-10 membered heterocyclylC( ⁇ O)NH—, C 6-10 arylC( ⁇ O)NH—, 5-10 membered heteroarylC( ⁇ O)NH—; preferably, when A is N, R
  • RA and R 1 are the same or different and are independently selected from 1 H, 2 H, halogen, hydroxyl, mercapto, deuterated hydroxyl, deuterated mercapto, cyano, nitro, the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more RC : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyloxy, C 1-10 alkyloxyC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, C 1-10 alkylC( ⁇ O)NH—, C 3-10
  • RA , R1 and the atoms to which they are attached together form a 3-8 membered ring structure, such as a 3, 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring structure, which is unsubstituted or substituted with one, two or more RD ;
  • z is selected from 0 or 1;
  • R 2 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy; preferably, R 2 is selected from 1 H, 2 H, hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy;
  • R 3 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy; preferably, R 3 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy;
  • R 1 , R 2 together with the atoms to which they are attached form a 5-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more RE , and the 5-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R 2 , R 3 together with the atoms to which they are attached form a 4-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted with one, two or more RFs , and the 4-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R 4 is selected from C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano; preferably, R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano;
  • R5 is selected from hydroxyl
  • R 6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R G : C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyloxy; preferably, R 6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R G : C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocyclyl, 3-6 membered heterocyclylC 1-6 alkyl, 3-6 membered heterocyclyloxy
  • B is selected from absent, triazolyl, -NR 7 - or -N(NR 7 R 8 )-;
  • R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 is the same or different and is independently selected from 1 H, 2 H, halogen, cyano, and the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryloxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyloxy; preferably, each of R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 is the same or different and is independently selected from 1 H, 2 H, halogen
  • R 9 and R 10 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; alternatively, R 11 and R 12 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; alternatively, R 9 and R 11 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; alternatively, R 9 and R 11 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; wherein any of the 3-10 membered ring structures may be, for example, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : 3-, 4-, 5-, 6-,
  • Each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R J : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl; preferably, each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R J : C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heteroarylC 1-6 al
  • n and n are the same or different and are independently selected from integers of 0 to 10, such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • Each of RB , RC, RD , RE , RF , RG , RH , RI , and RJ is the same or different and is independently selected from deuterated, halogen, hydroxy, cyano, nitro, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R K : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryloxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyloxy, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, C 1
  • A is selected from N or CR A ;
  • R 1 is selected from 1 H, 2 H, hydroxyl, deuterated hydroxyl, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R B : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, C 1-10 alkylC( ⁇ O)NH—, C 3-10 cycloalkylC( ⁇ O)NH—, 3-10 membered heterocyclylC( ⁇ O)NH—, C 6-10 arylC( ⁇ O)NH—, 5-10 membered heteroarylC( ⁇ O)NH—; preferably, when A is N, R
  • RA and R 1 are the same or different and are independently selected from 1 H, 2 H, halogen, hydroxyl, mercapto, deuterated hydroxyl, deuterated mercapto, cyano, nitro, the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more RC : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyloxy, C 1-10 alkyloxyC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, C 1-10 alkylC( ⁇ O)NH—, C 3-10
  • RA , R1 and the atoms to which they are attached together form a 3-8 membered ring structure, such as a 3, 4, 5, 6, 7 or 8 membered ring structure, which is unsubstituted or substituted with one, two or more RD ;
  • z is selected from 0 or 1;
  • R 2 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy; preferably, R 2 is selected from 1 H, 2 H, hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy;
  • R 3 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy; preferably, R 3 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy;
  • R 4 is selected from C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano; preferably, R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano;
  • R5 is selected from hydroxyl
  • R 6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R G : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 6-10 aryl, C 6-10 arylalkyl, C 6-10 aryloxy, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heteroarylalkyl, 5-6 membered heteroaryloxy;
  • B is selected from absent, triazolyl, -NR 7 - or -N(NR 7 R 8 )-;
  • R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 is the same or different and is independently selected from 1 H, 2 H, halogen, cyano, and the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryloxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyloxy; preferably, each of R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 is the same or different and is independently selected from 1 H, 2 H, halogen
  • R 9 and R 10 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; or, R 11 and R 12 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; or, R 9 and R 11 together with the atoms to which they are connected form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; wherein any of the 3-10 membered ring structures can be, for example, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon groups, bicyclic hydrocarbon groups, heteromonocyclic hydrocarbon groups, heterobicyclic hydrocarbon groups;
  • Each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R J : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl; preferably, each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R J : C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heteroarylC 1-6 al
  • n and n are the same or different and are independently selected from integers of 0 to 10, such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • the groups in formula (GH) can be independently selected from the following definitions:
  • A is selected from N;
  • R 1 is selected from 1 H, 2 H, hydroxyl, deuterated hydroxyl, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R B : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl or 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, NH 2 , HC( ⁇ O)NH—, C 1-10 alkylC( ⁇ O)NH—, C 3-10 cycloalkylC( ⁇ O)NH—, 3-10 membered heterocyclylC( ⁇ O)NH—, C 6-10 arylC( ⁇ O)NH—, 5-10 membered heteroarylC( ⁇ O)NH—; preferably, when A is N, R 1 is selected from
  • z is selected from 0 or 1;
  • R 2 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy; preferably, R 2 is selected from 1 H, 2 H, hydrogen, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy;
  • R 3 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy; preferably, R 3 is selected from 1 H, 2 H, halogen, unsubstituted or substituted by one, two or more RE : C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy;
  • R 1 , R 2 together with the atoms to which they are attached form a 5-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more RE , and the 5-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R 2 , R 3 together with the atoms to which they are attached form a 4-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted with one, two or more RFs , and the 4-10 membered ring structure can be selected from, for example, a 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group;
  • R 4 is selected from C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano; preferably, R 4 is selected from C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyloxy, halogen, hydroxyl, mercapto, amino, cyano;
  • R5 is selected from hydroxyl
  • R 6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R G : C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyloxy; preferably, R 6 is selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R G : C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocyclyl, 3-6 membered heterocyclylC 1-6 alkyl, 3-6 membered heterocyclyloxy;
  • B is selected from -NR 7 - or -N(NR 7 R 8 )-;
  • R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 is the same or different and is independently selected from 1 H, 2 H, halogen, cyano, and the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : C 1-10 alkyl, C 1-10 alkyloxy, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyloxy, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryloxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyloxy; preferably, each of R 9 , R 10 , R 11 , and R 12 is the same or different and is independently selected from 1 H, 2 H, halogen
  • R 9 and R 10 together with the atoms to which they are attached form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; alternatively, R 11 and R 12 together with the atoms to which they are attached form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; alternatively, R 9 and R 11 together with the atoms to which they are attached form a 3-10 membered ring structure which is unsubstituted or substituted by one, two or more R I ; any of the 3-10 membered ring structures may be, for example, the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R I : 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- or 10-membered monocyclic hydrocarbon groups, bicyclic hydrocarbon groups, heteromonocyclic hydrocarbon groups, heterobicyclic hydrocarbon groups;
  • Each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R J : C 1-10 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, C 3-10 cycloalkylC 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC 1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC 1-10 alkyl; preferably, each R 13 is the same or different and is independently selected from the following groups which are unsubstituted or substituted by one, two or more R J : C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkylC 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 6-10 arylC 1-6 alkyl, 5-6 membered heteroaryl, 5-6 membered heteroarylC 1-6 al
  • n and n are the same or different and are independently selected from integers of 0 to 10, such as 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;
  • Each of RB , RC, RD , RE , RF , RG , RH , RI , and RJ is the same or different and is independently selected from the group consisting of deuterated, halogen, hydroxy, cyano , nitro, and the following groups which are unsubstituted or substituted with one, two or more RK : C1-10 alkyl, C1-10 alkyloxy , C3-10 cycloalkyl, C3-10 cycloalkylC1-10 alkyl, C3-10 cycloalkyloxy, C6-10 aryl, C6-10 arylC1-10 alkyl, C6-10 aryloxy, 5-10 membered heteroaryl, 5-10 membered heteroarylC1-10 alkyl, 5-10 membered heteroaryloxy, 3-10 membered heterocyclyl, 3-10 membered heterocyclylC1-10 alkyl, 3-10 membered heterocyclyloxy, NH2 , HC(
  • R 1 , R 2 together with the quinolyl group to which they are attached form one of the following substructures, wherein the substructure may be unsubstituted or substituted with one, two or more RE :
  • R 2 , R 3 together with the quinolyl group to which they are attached form one of the following substructures, wherein the substructure may be unsubstituted or substituted with one, two or more RFs :
  • B is selected from the group consisting of: -NH- or -N(NR 7 R 8 )-, wherein R 7 and R 8 are independently defined as above.
  • the compound represented by formula (GH) may be selected from the compounds represented by the following formula (GH-1):
  • RA , B, T, R1 , R2 , R3 and R6 are independently as defined above.
  • the compound represented by formula (GH) may be selected from the compounds represented by the following formula (GH-2) or (GH-3):
  • RA , B, T, R1 , R2 , R3 and R6 are independently as defined above.
  • the compound represented by formula (GH) can be selected from the following compounds:
  • the present disclosure also provides a method for preparing a compound represented by formula (GH), a stereoisomer, a racemate, a tautomer, an isotopologue, an isotope-labeled substance, a nitrogen oxide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method comprising the step of reacting a compound represented by formula (i) with a compound represented by formula (ii):
  • A, B, T, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and z independently have the definitions given above;
  • LE represents the group that is removed or leaves after the reaction.
  • the present invention also provides a method for preparing a compound of formula (ii), comprising the step of reacting a compound of formula (iii) with a compound of formula (iv) to obtain a compound of formula (v):
  • A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and z independently have the definitions given above;
  • R21 is selected from H or a protecting group.
  • the compound of formula (v) is the compound of formula (ii).
  • R 21 when R 21 is selected from a protecting group, after obtaining the compound of formula (v), the compound of formula (v) can be reacted under conditions of removing the protecting group to obtain the compound of formula (ii).
  • the protecting group is selected from amino protecting groups.
  • the type of protecting group (such as amino protecting group) and the conditions for removing the protecting group can be selected from the types or conditions known to those skilled in the art.
  • R 5 , R 6 and z independently have the definitions given above.
  • A, B, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 21 and z independently have the meanings described above.
  • the present disclosure also provides a pharmaceutical composition, comprising at least one selected from the following: the compound represented by the formula (GH), its stereoisomers, racemates, tautomers, isotopologues, isotope labels, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts, and the conjugate represented by the formula (C), its stereoisomers, racemates, tautomers, isotopologues, isotope labels, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts.
  • GH the compound represented by the formula (GH), its stereoisomers, racemates, tautomers, isotopologues, isotope labels, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts
  • C conjugate represented by the formula (C)
  • the compound represented by formula (GH), its stereoisomer, racemate, tautomer, isotopologue, isotope label, nitrogen oxide or pharmaceutically acceptable salt, and the conjugate represented by formula (C), its stereoisomer, racemate, tautomer, isotopologue, isotope label, nitrogen oxide or pharmaceutically acceptable salt in the pharmaceutical composition are present in a therapeutically effective amount.
  • the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of at least one selected from the following: the compound represented by the formula (GH), its stereoisomers, racemates, tautomers, isotopologues, isotope labels, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts, the conjugate represented by the formula (C), its stereoisomers, racemates, tautomers, isotopologues, isotope labels, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts.
  • the present disclosure also provides the use of the compound represented by formula (GH), its stereoisomers, racemates, tautomers, isotopologues, isotope labels, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts, or the conjugate represented by formula (C), its stereoisomers, racemates, tautomers, isotopologues, isotope labels, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts for preventing and/or treating diseases or conditions and/or preparing drugs.
  • GH compound represented by formula (GH)
  • C conjugate represented by formula (C)
  • the medicament is used for preventing and/or treating a disease or disorder.
  • the present disclosure also provides a method for preventing and/or treating a disease or condition, the method comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of at least one of the following: the compound represented by the formula (GH), its stereoisomers, racemates, tautomers, isotopologues, isotope labels, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts, the conjugate represented by the formula (C), its stereoisomers, racemates, tautomers, isotopologues, isotope labels, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts.
  • the compound represented by the formula (GH) its stereoisomers, racemates, tautomers, isotopologues, isotope labels, nitrogen oxides or pharmaceutically acceptable salts
  • C conjugate represented by the formula (C)
  • the disease or disorder may be selected from a tumor, such as a solid tumor or a hematological cancer.
  • the solid tumor examples include malignancies of various organ systems, e.g., sarcomas, adenocarcinomas, blastomas, and carcinomas, such as those affecting the liver, lungs, breasts, lymph nodes, gallbladders (e.g., colon), genitourinary tract (e.g., kidneys, urothelial cells), prostates, and pharyngeals.
  • Adenocarcinomas include malignancies such as most colon cancers, rectal cancers, renal cell carcinomas, liver cancers, small cell lung cancers, non-small cell lung cancers, small intestinal cancers, and esophageal cancers.
  • the cancer is a melanoma, e.g., an advanced melanoma.
  • other cancers that may be treated include: bone cancer, pancreatic cancer, skin cancer, head and neck cancer, malignant melanoma of the skin or in the eye, uterine cancer, ovarian cancer, rectal cancer, colorectal cancer, cancer of the anal region, cancer of the peritoneum, stomach cancer, esophageal cancer, salivary gland cancer, testicular cancer, fallopian tube cancer, endometrial cancer, cervical cancer, vaginal cancer, vulvar cancer, penile cancer, malignant glioma, neuroblastoma, Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, esophageal cancer, small intestine cancer, cancer of the endocrine system, thyroid cancer, parathyroid cancer, adrenal cancer, soft tissue sarcoma, urethral cancer, chronic or acute leukemia (including acute myeloid leukemia,
  • the example of described hematological cancer includes leukemia, lymphoma and malignant lymphoproliferative disorders that affect blood, bone marrow and lymphatic system.
  • Leukemia can be classified as acute leukemia and chronic leukemia.Acute leukemia can be further classified as acute myeloid leukemia (AML) and acute lymphocytic leukemia (ALL).
  • AML acute myeloid leukemia
  • ALL acute lymphocytic leukemia
  • Chronic leukemia includes chronic myeloid leukemia (CML) and chronic lymphocytic leukemia (CLL).
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • preleukemia preleukemia
  • Lymphoma is a group of blood cell tumors developed from lymphocytes.Exemplary lymphoma includes non-Hodgkin's lymphoma and Hodgkin's lymphoma.
  • the pharmaceutical composition may further include a pharmaceutically acceptable excipient, such as a carrier or an excipient.
  • a pharmaceutically acceptable excipient is preferably chemically non-reactive or inert to the active ingredient.
  • the pharmaceutically acceptable excipient is selected from at least one of the following excipients, including but not limited to: a filler, a disintegrant, a binder, a lubricant, a surfactant, a flavoring agent, a wetting agent, a matrix, etc.
  • the administration route of the pharmaceutical composition includes but is not limited to gastrointestinal administration or parenteral administration; wherein the gastrointestinal administration may be oral administration; the parenteral administration may be topical administration, transdermal administration, injection administration, etc.
  • the administration route of the pharmaceutical composition can be a combination of topical administration and oral administration.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition can be selected from capsules, tablets, patches, films, pills, powders, lozenges, sachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols, ointments, creams, suppositories or injections.
  • the numerical ranges recorded in this specification and claims are equivalent to recording at least each specific integer value therein.
  • the numerical range “1-10” is equivalent to recording each integer value in the numerical range “1-10", namely 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10.
  • “more” should refer to integers ⁇ 3, such as 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10.
  • certain numerical ranges are defined as "numbers", it should be understood that the two endpoints of the range, each integer in the range, and each decimal in the range are recorded.
  • a number of 0 to 10 should be understood as not only recording each integer of 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 and 10, but also at least recording the sum of each integer therein and 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, respectively.
  • an integer or decimal from 1 to 50 should be understood to record the two endpoints of the above numerical range, as well as each integer within each range and each decimal within the range.
  • isotopologue includes replacing atoms in the compounds or conjugates of the present invention with other isotopes having the same atomic number but different atomic mass or mass number.
  • the "hydrogen” in the compounds or conjugates of the present invention can be selected from protium ( 1H ), deuterium ( 2H ) and tritium ( 3H ); "carbon” can be selected from 12C , 13C and 14C . Therefore, the compounds or conjugates of the present invention should at least be understood as compounds or conjugates comprising various deuterated forms.
  • one, two or more of the available hydrogen atoms e.g., hydrogen atoms of a C1-10 alkyl group
  • deuterium atoms e.g., hydrogen atoms of a C1-10 alkyl group
  • Those skilled in the art can synthesize deuterated forms of compounds or conjugates with reference to relevant literature.
  • commercially available deuterated starting materials can be used, or deuterated reagents can be used for synthesis using conventional techniques.
  • Optional deuterated reagents include, but are not limited to, deuterated borane, trideuterated borane tetrahydrofuran solution, deuterated lithium aluminum hydride, deuterated iodoethane and deuterated iodomethane.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • alkyl is understood to preferably mean a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon group, preferably a "C 1-10 alkyl group”.
  • C 1-10 alkyl is understood to preferably mean a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl means a linear and branched alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
  • the alkyl group is, for example, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl or 1,2-dimethylbutyl, or the like or isomers thereof.
  • cycloalkyl is understood to mean a saturated monovalent monocyclic hydrocarbon group or a bicyclic (condensed, bridged or spiro) hydrocarbon group, preferably a "C 3-10 cycloalkyl group".
  • C 3-10 cycloalkyl is understood to mean a saturated monovalent monocyclic, bicyclic (condensed, bridged or spiro) hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.
  • the C 3-10 cycloalkyl group may be a monocyclic hydrocarbon group, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, or a bicyclic hydrocarbon group such as a decalin ring.
  • ring structure should be understood to mean a group having a monocyclic, bicyclic (condensed, bridged or spiro) or more ring structure, such as a monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a tricyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group, a heterobicyclic hydrocarbon group, a heterotricyclic hydrocarbon group, etc.; the ring structure may be saturated or unsaturated.
  • the heteromonocyclic hydrocarbon group, heterobicyclic hydrocarbon group, heterotricyclic hydrocarbon group may contain 1-10, preferably 1-5 heteroatoms independently selected from N, O and S, such as 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the bicyclic ring may be the following ring structure containing no heteroatoms or containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O, and S: one or two of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, spiro[2.5] ring, spiro[3.3] ring, spiro[4.2] ring, spiro[4.3] ring, spiro[5.2] ring, spiro[5.4] ring, bicyclo[2.1.1], bicyclo[2.2.1], bicyclo[2.2.2], bicyclo[3.2.1], bicyclo[4.1.0], etc.
  • the ring structure may have 1, 2, 3, 4, or 5 double bonds, such as carbon-carbon double bonds or carbon-nitrogen double bonds.
  • 3-10 membered ring structure is understood to mean a group having a monocyclic or bicyclic (condensed, bridged or spiro) structure with 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, such as a monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group or a heterobicyclic hydrocarbon group; the ring structure may be saturated or unsaturated.
  • the heteromonocyclic hydrocarbon group or heterobicyclic hydrocarbon group may contain 1-5, preferably 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, such as 1, 2, 3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the bicyclic ring may be the following ring structure containing no heteroatoms or containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O, and S: one or two of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, spiro[2.5] ring, spiro[3.3] ring, spiro[4.2] ring, spiro[4.3] ring, spiro[5.2] ring, spiro[5.4] ring, bicyclo[2.1.1], bicyclo[2.2.1], bicyclo[2.2.2], bicyclo[3.2.1], bicyclo[4.1.0], etc.
  • the ring structure may have 1, 2, 3, 4, or 5 double bonds, such as carbon-carbon double bonds or carbon-nitrogen double bonds.
  • the term "4-10 membered ring structure” is understood to mean a group having a monocyclic or bicyclic (condensed, bridged or spiro) structure with 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, such as a monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group or a heterobicyclic hydrocarbon group; the ring structure may be saturated or unsaturated.
  • the heteromonocyclic hydrocarbon group or heterobicyclic hydrocarbon group may contain 1-5, preferably 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, such as 1, 2, 3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the bicyclic ring may be the following ring structure containing no heteroatoms or containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O, and S: one or two of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, spiro[2.5] ring, spiro[3.3] ring, spiro[4.2] ring, spiro[4.3] ring, spiro[5.2] ring, spiro[5.4] ring, bicyclo[2.1.1], bicyclo[2.2.1], bicyclo[2.2.2], bicyclo[3.2.1], bicyclo[4.1.0], etc.
  • the ring structure may have 1, 2, 3, 4, or 5 double bonds, such as carbon-carbon double bonds or carbon-nitrogen double bonds.
  • 5-10 membered ring structure is understood to mean a group having a monocyclic or bicyclic (condensed, bridged or spiro) structure of 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, such as a monocyclic hydrocarbon group, a bicyclic hydrocarbon group, a heteromonocyclic hydrocarbon group or a heterobicyclic hydrocarbon group; the ring structure may be saturated or unsaturated.
  • the heteromonocyclic hydrocarbon group or heterobicyclic hydrocarbon group may contain 1-5, preferably 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, such as 1, 2, 3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the bicyclic ring may be the following ring structures containing no heteroatoms or containing 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from N, O, and S: one or two of aryl, heteroaryl, cycloalkyl, heterocyclyl, independently or fused to each other, spiro[2.5] ring, spiro[3.3] ring, spiro[4.2] ring, spiro[4.3] ring, spiro[5.2] ring, spiro[5.4] ring, bicyclo[2.1.1], bicyclo[2.2.1], bicyclo[2.2.2], bicyclo[3.2.1], bicyclo[4.1.0], etc.
  • the “4- to 10-membered ring structure” and the “5- to 10-membered ring structure” may have 1, 2, 3, 4 or 5 double bonds, such as a carbon-carbon double bond or a carbon-nitrogen double bond.
  • the ring structure formed by the group preferably retains the unsaturated bond in the original ring structure.
  • heterocyclic group means a saturated or unsaturated monovalent monocyclic, bicyclic (condensed, bridged or spirocyclic) hydrocarbon group, which contains 1-5 heteroatoms independently selected from N, O and S, but does not have aromaticity.
  • the "heterocyclic group” is preferably a "3-20 membered heterocyclic group”.
  • 3-20 membered heterocyclic group means a saturated monovalent monocyclic, bicyclic (condensed, bridged or spirocyclic) hydrocarbon group, which contains 1-5 heteroatoms independently selected from N, O and S, and the total number of ring atoms is 3-20 (such as 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, etc.), and the non-aromatic cyclic group is preferably a "3-10 membered heterocyclic group".
  • heterocyclyl means a saturated or unsaturated monovalent monocyclic, bicyclic (fused, bridged or spiro) hydrocarbon group containing 1-5, preferably 1-3 heteroatoms independently selected from N, O and S, such as 1, 2, 3 heteroatoms independently selected from N, O and S, but not aromatic.
  • the heterocyclyl may be connected to the rest of the molecule through any one of the carbon atoms or the nitrogen atom (if present).
  • the heterocyclyl may include, but is not limited to, a 4-membered ring, such as azetidinyl, oxetanyl (such as azetidin-1-yl); a 5-membered ring, such as tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl; or a 6-membered ring, such as tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, piperazinyl or trithianyl; or a 7-membered ring, such as diazepanyl.
  • a 4-membered ring such as azetidinyl, oxetanyl (such as azetidin-1-yl); a 5-membered ring, such as tetrahydrofuranyl
  • the heterocyclic group may be benzo-fused.
  • the heterocyclic group may be bicyclic, such as but not limited to a 5,5-membered ring, such as a hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-yl ring, or a 5,6-membered bicyclic ring, such as a hexahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine-2(1H)-yl ring.
  • the ring containing nitrogen atoms may be partially unsaturated, i.e., it may contain one or more double bonds, such as but not limited to 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl, 4H-[1,3,4]thiadiazinyl, 4,5-dihydrooxazolyl or 4H-[1,4]thiazinyl, or it may be benzo-fused, such as but not limited to dihydroisoquinolinyl.
  • the heterocyclic group is non-aromatic.
  • the carbon atoms on the 3-20-membered heterocyclic group may be connected to other groups, or the heterocyclic atoms on the 3-20-membered heterocyclic group may be connected to other groups.
  • the 3-20 membered heterocyclic group is selected from piperazinyl
  • the nitrogen atom on the piperazinyl group may be connected to other groups.
  • the 3-20 membered heterocyclic group is selected from piperidinyl
  • the nitrogen atom on the piperidinyl ring and the carbon atom at the para position thereof may be connected to other groups.
  • aryl is understood to mean a monovalent aromatic or partially aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon ring group, preferably a "C 6-20 aryl".
  • C 6-20 aryl is understood to mean preferably a monovalent aromatic or partially aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon ring having 6 to 20 carbon atoms, preferably a "C 6-14 aryl”.
  • C 6-14 aryl is to be understood as preferably meaning a monovalent aromatic or partially aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon ring (“C 6-14 aryl") having 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms, in particular a ring having 6 carbon atoms (“C 6 aryl”), such as phenyl; or biphenyl, or a ring having 9 carbon atoms (“C 9 aryl”), such as indanyl or indenyl, or a ring having 10 carbon atoms (“C 10 aryl”), such as tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl or naphthyl, or a ring having 13 carbon atoms (“C 13 aryl”), such as fluorenyl, or a ring having 14 carbon atoms (“C 14 aryl”), such as anthracenyl.
  • C 6-20 aryl When the C 6-20 aryl is substituted, it may be mono
  • heteroaryl is to be understood as a monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system radical containing 1 to 5 heteroatoms independently selected from N, O and S, preferably a "5-20 membered heteroaryl".
  • heteroaryl is to be understood as including such monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system radicals: which have 5 to 20 ring atoms and contain 1 to 5 heteroatoms independently selected from N, O and S, for example "5-14 membered heteroaryl”.
  • 5-14 membered heteroaryl is to be understood as including such monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring system radicals: which have 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 ring atoms, in particular 5 or 6 or 9 or 10 carbon atoms, and which contain 1 to 5, preferably 1 to 3 heteroatoms each independently selected from N, O and S and, in addition, in each case may be benzo-fused.
  • the heteroaryl group is selected from thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiadiazolyl, thia-4H-pyrazolyl and the like and benzo derivatives thereof, such as benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, indazolyl, indolyl, isoindolyl and the like; or pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl and the like and benzo derivatives thereof, such as quinolyl, quinazolinyl, isoquinolyl and the like; or azinyl, indoli
  • the carbon atom on the 5-20 membered heteroaryl ring may be connected to other groups, or the heteroatom on the 5-20 membered heteroaryl ring may be connected to other groups.
  • the 5-20 membered heteroaryl is substituted, it may be monosubstituted or polysubstituted.
  • the substitution site for example, the hydrogen connected to the carbon atom on the heteroaryl ring may be substituted, or the hydrogen connected to the heteroatom on the heteroaryl ring may be substituted.
  • heterocyclic groups, heteroaryls or heteroarylene groups include all possible isomeric forms thereof, such as positional isomers thereof.
  • pyridin-2-yl may include pyridin-2-yl, pyridin-2-ylene, pyridin-3-yl, pyridin-3-ylene, pyridin-4-ylene and pyridin-4-ylene;
  • thienyl or thienylene groups include thien-2-yl, thien-2-ylene, thien-3-ylene and thien-3-ylene; pyrazol-1-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, pyrazol-5-yl.
  • the definitions of the terms herein also apply to the groups containing the terms, for example, the definition of alkyl also applies to the alkyl in alkyloxy or cycloalkylalkyl; the definition of cycloalkyl also applies to the cycloalkyl in cycloalkyloxy or cycloalkylalkyl; for another example, the definition of C1-10 alkyl also applies to the C1-10 alkyl in C1-10 alkyloxy or C3-10cycloalkylC1-10alkyl ; the definition of C3-10cycloalkyl also applies to the C3-10cycloalkyl in C3-10cycloalkyloxy or C3-10cycloalkylC1-10alkyl .
  • the compounds of the present disclosure may exist in the form of various pharmaceutically acceptable salts. If these compounds have a basic center, they may form acid addition salts; if these compounds have an acidic center, they may form a base addition salt; if these compounds contain both an acidic center (e.g., a carboxyl group) and a basic center (e.g., an amino group), they may also form an inner salt.
  • an acidic center e.g., a carboxyl group
  • a basic center e.g., an amino group
  • the compounds of the present disclosure may exist in the form of solvates (such as hydrates), wherein the compounds of the present disclosure contain a polar solvent as a structural element of the crystal lattice of the compound, in particular water, methanol or ethanol.
  • a polar solvent as a structural element of the crystal lattice of the compound, in particular water, methanol or ethanol.
  • the amount of the polar solvent, in particular water, may be present in a stoichiometric or non-stoichiometric ratio.
  • the compounds or groups of the present disclosure may be chiral or have chiral carbon atoms, and therefore various enantiomeric forms may exist.
  • these compounds or groups may exist in racemic form or optically active form.
  • the group A in the general formula (G), (G') or (GH) is CR A , and the groups to which the carbon atom is attached are not the same, the carbon atom is a chiral carbon atom, which may have a chiral configuration of R or S.
  • the compounds of the present disclosure or their intermediates can be separated into enantiomeric compounds by chemical or physical methods known to those skilled in the art, or used in this form for synthesis.
  • diastereomers can be prepared from the mixture by reaction with an optically active resolution agent.
  • suitable resolution agents are optically active acids, such as R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids (e.g., N-benzoylproline or N-phenylsulfonylproline) or various optically active camphorsulfonic acids.
  • Chromatographic enantiomer resolution can also be advantageously performed with the aid of optically active resolving agents such as dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other carbohydrate derivatives or chiral derivatized methacrylate polymers immobilized on silica gel.
  • optically active resolving agents such as dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other carbohydrate derivatives or chiral derivatized methacrylate polymers immobilized on silica gel.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures, for example, hexane/isopropanol/acetonitrile.
  • tautomer refers to functional group isomers resulting from the rapid movement of an atom in two positions in a molecule.
  • the compounds of the present disclosure may exhibit tautomerism.
  • Tautomeric compounds may exist in two or more interconvertible species.
  • Prototropic tautomers arise from the migration of a covalently bonded hydrogen atom between two atoms.
  • Tautomers generally exist in equilibrium, and attempts to separate a single tautomer usually produce a mixture whose physicochemical properties are consistent with the mixture of compounds. The position of equilibrium depends on the chemical characteristics within the molecule.
  • the keto form predominates; while in phenols, the enol form predominates.
  • the present disclosure encompasses all tautomeric forms of the compounds.
  • the corresponding stable isomers can be separated according to known methods, for example by extraction, filtration or column chromatography.
  • patient refers to any animal including mammals, preferably mice, rats, other rodents, rabbits, dogs, cats, pigs, cows, sheep, horses or primates, and most preferably humans.
  • the phrase "therapeutically effective amount” refers to the amount of an active compound or drug that elicits the biological or medical response that a researcher, veterinarian, physician or other clinician is seeking in a tissue, system, animal, individual or human, and includes one or more of the following: (1) Preventing disease: e.g., preventing a disease, disorder or condition in an individual who is susceptible to the disease, disorder or condition but does not yet experience or develop the pathology or symptoms of the disease. (2) Inhibiting disease: e.g., inhibiting a disease, disorder or condition (i.e., preventing further development of the pathology and/or symptoms) in an individual who is experiencing or developing the pathology or symptoms of the disease, disorder or condition. (3) Alleviating disease: e.g., alleviating a disease, disorder or condition (i.e., reversing the pathology and/or symptoms) in an individual who is experiencing or developing the pathology or symptoms of the disease, disorder or condition.
  • Preventing disease e.g., preventing a disease, disorder
  • ligand is a macromolecular compound that can recognize and bind to an antigen or receptor associated with a target cell.
  • the role of a ligand is to present the drug to a target cell population that binds to the ligand.
  • ligands include, but are not limited to, protein hormones, lectins, growth factors, antibodies, or other molecules that can bind to cells.
  • the ligand is represented by LG, and the ligand can form a connecting bond with a connecting unit through a heteroatom on the ligand, preferably an antibody or an antigen-binding fragment thereof, wherein the antibody is selected from a chimeric antibody, a humanized antibody, a fully human antibody, or a mouse antibody; preferably a monoclonal antibody.
  • the term "drug” refers to any compound having a desired biological activity and a reactive functional group that can be used to incorporate the drug into the conjugate of the present disclosure.
  • the desired biological activity includes diagnosing, curing, alleviating, treating, or preventing a disease in a human or other animal.
  • the reactive functional group forms a bond with the functional group L 4 or L 5.
  • the drug has a nitrogen atom or a hydroxyl group that can form a bond with the functional group L 4 or L 5 .
  • antibody refers to an immunoglobulin, which includes a tetrapeptide chain structure formed by two identical heavy chains and two identical light chains connected by interchain disulfide bonds (also known as “monoantibody” or “monoepitope antibody”), or a tetrapeptide chain structure formed by two different heavy chains and two different light chains connected by interchain disulfide bonds (also known as “double antibody” or “double epitope antibody”).
  • the amino acid composition and arrangement order of the constant region of the immunoglobulin heavy chain are different, so their antigenicity is also different.
  • immunoglobulins can be divided into five categories, or called immunoglobulin isotypes, namely IgM, IgD, IgG, IgA and IgE, and their corresponding heavy chains are ⁇ chain, ⁇ chain, ⁇ chain, and ⁇ chain, respectively.
  • the same type of Ig can be divided into different subclasses according to the difference in the amino acid composition of its hinge region and the number and position of the heavy chain disulfide bonds, such as IgG can be divided into IgG1, IgG2, IgG3, and IgG4.
  • Light chains are divided into ⁇ chains or ⁇ chains according to the differences in the constant region.
  • Each of the five types of Ig can have a ⁇ chain or a ⁇ chain.
  • the antibodies described in the present disclosure are preferably specific antibodies against cell surface antigens on target cells, and non-limiting examples are the following antibodies: anti-HER2 (ErbB2) antibody, anti-EGFR antibody, anti-B7-H3 antibody, anti-c-Met antibody, anti-HER3 (ErbB3) antibody, anti-HER4 (ErbB4) antibody, anti-CD20 antibody, anti-CD22 antibody, anti-CD30 antibody, anti-CD33 antibody, anti-CD44 antibody, anti-CD56 antibody, anti-CD70 antibody, anti-CD73 antibody, anti-CD105 antibody, anti-CEA antibody, anti-A33 antibody, anti-Cripto antibody, anti-EphA2 antibody, anti-G250 antibody, anti-MUCl antibody, anti-Lewis Y antibody, anti-VEGFR antibody, anti-GPNMB antibody, anti-Integrin antibody, anti-PS One or more of MA antibody, anti-Tenascin-C antibody, anti-SLC44A4 antibody or anti-Mesothelin antibody
  • variable region The sequences of about 110 amino acids near the N-terminus of the antibody heavy and light chains vary greatly, which is the variable region (Fv region); the remaining amino acid sequences near the C-terminus are relatively stable, which is the constant region.
  • the variable region includes three hypervariable regions (HVRs) and four relatively conserved framework regions (FRs).
  • the three hypervariable regions determine the specificity of the antibody, also known as the complementarity determining regions (CDRs).
  • Each light chain variable region (LCVR) and heavy chain variable region (HCVR) consists of three CDR regions and four FR regions, arranged in the order from the amino terminus to the carboxyl terminus: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
  • the three CDR regions of the light chain refer to LCDR1, LCDR2, and LCDR3; the three CDR regions of the heavy chain refer to HCDR1, HCDR2, and HCDR3.
  • the antibodies disclosed herein include murine antibodies, chimeric antibodies, humanized antibodies and fully human antibodies, with humanized antibodies and fully human antibodies being preferred.
  • murine antibody in this disclosure refers to antibodies prepared in mice according to the knowledge and skills in the art. When preparing, a test subject is injected with a specific antigen, and then a hybridoma expressing an antibody with the desired sequence or functional characteristics is isolated.
  • chimeric antibody refers to an antibody formed by fusing the variable region of a mouse antibody with the constant region of a human antibody, which can reduce the immune response induced by the mouse antibody.
  • To establish a chimeric antibody it is necessary to first establish a hybridoma that secretes mouse-specific monoclonal antibodies, then clone the variable region genes from the mouse hybridoma cells, and then clone the constant region genes of human antibodies as needed, connect the mouse variable region genes with the human constant region genes into a chimeric gene, and then insert it into an expression vector, and finally express the chimeric antibody molecule in a eukaryotic system or a prokaryotic system.
  • humanized antibody also known as CDR-grafted antibody, refers to an antibody produced by transplanting the mouse CDR sequence into the human antibody variable region framework, that is, different types of human germline antibody framework sequences.
  • the heterologous reaction induced by chimeric antibodies due to carrying a large amount of mouse protein components can be overcome.
  • framework sequences can be obtained from public DNA databases including germline antibody gene sequences or public references.
  • germline DNA sequences of human heavy chain and light chain variable region genes can be found in the "VBase" human germline sequence database (available on the Internet www.mrccpe.com.ac.uk/vbase), and in Kabat, EA et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th edition.
  • the human antibody variable region framework sequence can be subjected to minimal reverse mutation or back mutation to maintain activity.
  • the humanized antibodies disclosed in the present invention also include humanized antibodies after further affinity maturation of CDR by phage display. References further describing methods for humanizing mouse antibodies include, for example, Queen et al., Proc., Natl. Acad. Sci. USA, 88, 2869, 1991 and the methods of Winter and co-workers [Jones et al., Nature, 321, 522 (1986), Riechmann, et al., Nature, 332, 323-327 (1988), Verhoeyen, et al., Science, 239, 1534(1988)].
  • Fully human antibody is antibodies whose variable and constant regions are both human, eliminating immunogenicity and toxic side effects.
  • the development of monoclonal antibodies has gone through four stages, namely: mouse monoclonal antibodies, chimeric monoclonal antibodies, humanized monoclonal antibodies and fully human monoclonal antibodies.
  • the present disclosure is a fully human monoclonal antibody.
  • the relevant technologies for the preparation of fully human antibodies mainly include: human hybridoma technology, EBV transformed B lymphocyte technology, phage display technology (phage display), transgenic mouse antibody preparation technology (transgenic mouse) and single B cell antibody preparation technology, etc.
  • antigen-binding fragment refers to one or more fragments of an antibody that retain the ability to specifically bind to an antigen. It has been shown that fragments of full-length antibodies can be used to perform the antigen-binding function of an antibody.
  • binding fragments included in "antigen-binding fragments" include (i) Fab fragments, monovalent fragments consisting of VL, VH, CL and CH1 domains; (ii) F(ab')2 fragments, bivalent fragments comprising two Fab fragments connected by a disulfide bridge on the hinge region, (iii) Fd fragments consisting of VH and CH1 domains; (iv) Fv fragments consisting of the VH and VL domains of a single arm of an antibody; (v) single domain or dAb fragments (Ward et al., (1989) Nature 341: 544-546), which consist of a VH domain; and (vi) isolated complementarity determining regions (CDRs) or (vii) combinations
  • the two domains of the Fv fragment, VL and VH are encoded by separate genes, they can be connected by synthetic linkers using recombinant methods, thereby enabling them to be produced as a single protein chain in which the VL and VH regions are paired to form a monovalent molecule (called single-chain Fv (scFv); see, for example, Bird et al. (1988) Science 242: 423-426; and Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci USA 85: 5879-5883).
  • single-chain Fv single-chain antibodies
  • Such single-chain antibodies are also intended to be included in the term "antigen-binding fragment" of an antibody.
  • Antigen-binding portions can be produced by recombinant DNA technology or by enzymatic or chemical cleavage of intact immunoglobulins.
  • the antibodies can be of different isotypes, for example, IgG (eg, IgG1, IgG2, IgG3 or IgG4 subtype), IgA1, IgA2, IgD, IgE or IgM antibodies.
  • Fab is an antibody fragment having a molecular weight of about 50,000 and having antigen-binding activity among fragments obtained by treating IgG antibody molecules with the protease papain (cleaving the amino acid residue at position 224 of the H chain), in which about half of the N-terminal side of the H chain and the entire L chain are bound together by a disulfide bond.
  • F(ab')2 is an antibody fragment having a molecular weight of about 100,000 and antigen-binding activity, obtained by digesting the portion below two disulfide bonds in the hinge region of IgG with the enzyme pepsin, and comprising two Fab regions linked at the hinge position.
  • Fab' is an antibody fragment having a molecular weight of about 50,000 and having antigen-binding activity obtained by cleaving the disulfide bond of the hinge region of the above-mentioned F(ab')2.
  • the Fab' fragment of the antibody can be produced by inserting a DNA encoding the Fab' fragment into a prokaryotic expression vector or a eukaryotic expression vector and introducing the vector into a prokaryotic organism or a eukaryotic organism to express the Fab'.
  • single-chain antibody means a molecule comprising an antibody heavy chain variable domain (or region; VH) and an antibody light chain variable domain (or region; VL) connected by a linker.
  • Such scFv molecules may have the general structure: NH 2-VL-linker-VH-COOH or NH 2-VH-linker-VL-COOH.
  • Suitable prior art linkers consist of repeated GGGGS amino acid sequences or variants thereof, for example using variants with 1-4 repeats (Holliger et al. (1993), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448).
  • linkers that can be used in the present disclosure are described by Alfthan et al. (1995), Protein Eng. 8:725-731, Choi et al. (2001), Eur. J. Immunol. 31:94-106, Hu et al. (1996), Cancer Res. 56:3055-3061, Kipriyanov et al. (1999), J. Mol. Biol. 293:41-56 and Roovers et al. (2001), Cancer Immunol.
  • CDR refers to one of the six hypervariable regions within the variable domain of an antibody that primarily contribute to antigen binding.
  • One of the most commonly used definitions of the six CDRs is provided by Kabat E.A. et al., (1991) Sequences of proteins of immunological interest. NIH Publication 91-3242).
  • the Kabat definition of CDR applies only to CDR1, CDR2, and CDR3 (CDR L1, CDR L2, CDR L3 or L1, L2, L3) of the light chain variable domain, and CDR2 and CDR3 (CDR H2, CDR H3 or H2, H3) of the heavy chain variable domain.
  • antibody framework refers to a portion of a variable domain VL or VH that serves as a scaffold for the antigen binding loops (CDRs) of the variable domain. Essentially, it is a variable domain without CDRs.
  • epitope refers to a site on an antigen to which an immunoglobulin or antibody specifically binds.
  • An epitope typically includes at least 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 or 15 consecutive or non-contiguous amino acids in a unique spatial conformation. See, e.g., Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G. E. Morris, Ed. (1996).
  • binding refers to the binding of an antibody to a predetermined epitope on an antigen.
  • the antibody binds with an affinity (KD) of less than about 10-7 M, such as less than about 10-8 M, 10-9 M or 10-10 M or less.
  • nucleic acid molecule refers to DNA molecules and RNA molecules. Nucleic acid molecules can be single-stranded or double-stranded, but are preferably double-stranded DNA. A nucleic acid is "operably linked" when it is placed in a functional relationship with another nucleic acid sequence. For example, if a promoter or enhancer affects the transcription of a coding sequence, then the promoter or enhancer is operably linked to the coding sequence.
  • vector refers to a nucleic acid molecule capable of transporting another nucleic acid connected thereto.
  • the vector is a "plasmid", which refers to a circular double-stranded DNA loop into which other DNA segments can be connected.
  • the vector is a viral vector, in which other DNA segments can be connected to the viral genome.
  • the vector disclosed herein can be autonomously replicated in the host cell introduced therein (e.g., bacterial vectors and additional mammalian vectors with a bacterial origin of replication) or can be integrated into the genome of the host cell after being introduced into the host cell, thereby replicating with the host genome (e.g., non-additional mammalian vectors).
  • Antigen-binding fragments can also be prepared by conventional methods.
  • the antibodies or antigen-binding fragments of the invention are genetically engineered to add one or more human FR regions to the non-human CDR region.
  • Human FR germline sequences can be obtained from the ImMunoGeneTics (IMGT) website http://imgt.cines.fr by comparing the IMGT human antibody variable region germline gene database and MOE software, or from the Journal of Immunoglobulins, 2001 ISBN012441351.
  • host cell refers to a cell into which an expression vector has been introduced.
  • Host cells may include bacterial, microbial, plant or animal cells.
  • Bacteria that are readily transformed include members of the family Enterobacteriaceae, such as strains of Escherichia coli or Salmonella; Bacillaceae, such as Bacillus subtilis; Pneumococcus; Streptococcus and Haemophilus influenzae.
  • Suitable microorganisms include Saccharomyces cerevisiae and Pichia pastoris.
  • Suitable animal host cell lines include CHO (Chinese Hamster Ovary cell line) and NS0 cells.
  • the engineered antibodies or antigen-binding fragments disclosed herein can be prepared and purified by conventional methods.
  • cDNA sequences encoding heavy and light chains can be cloned and recombined into GS expression vectors.
  • the recombinant immunoglobulin expression vector can stably transfect CHO cells.
  • mammalian expression systems lead to glycosylation of antibodies, especially at the highly conserved N-terminal site of the Fc region.
  • Positive clones are expanded in serum-free culture medium in a bioreactor to produce antibodies.
  • the culture fluid that secretes antibodies can be purified by conventional techniques. For example, purification is performed using an A or G Sepharose FF column containing an adjusted buffer.
  • Non-specifically bound components are washed away.
  • the bound antibodies are then eluted using a pH gradient method, and the antibody fragments are detected using SDS-PAGE and collected.
  • the antibodies can be filtered and concentrated using conventional methods. Soluble mixtures and polymers can also be removed using conventional methods, such as molecular sieves and ion exchange.
  • the resulting product must be immediately frozen, such as at -70°C, or freeze-dried.
  • peptide refers to a compound fragment between amino acids and proteins. It is composed of two or more amino acid molecules connected to each other by peptide bonds. It is a structural and functional fragment of protein. Hormones, enzymes, etc. are essentially peptides.
  • sucrose refers to a biological macromolecule composed of three elements: C, H, and O, which can be divided into monosaccharides, disaccharides, and polysaccharides.
  • the compounds and conjugates disclosed in the present invention have excellent tumor cell inhibition activity, stability and in vivo efficacy in animals, and can be used as effective drugs for inhibiting tumor cells and preventing and/or treating cancer.
  • FIG1 is a test result of the bystander killing effect of the antibody-drug conjugate disclosed in Test Example 4 on tumor cells;
  • FIG2 is the test result of the growth inhibition of NCI-N87 transplanted tumor in nude mice in the experiment of Test 5A in Test Example 5;
  • FIG3 is a summary of the weight changes of experimental mice in the experiment of Test 5A in Test Example 5;
  • FIG4 is a test result of the growth inhibition of NCI-N87 transplanted tumor in nude mice in the experiment of Test 5B in Test Example 5;
  • FIG5 is a summary of the weight changes of experimental mice in the experiment of Test 5B in Test Example 5;
  • FIG. 6 is the dissociation degree test result of the plasma stability of the antibody-drug conjugate disclosed in Test Example 6.
  • FIG. 7 is the test result of the growth inhibition of NCI-N87 transplanted tumor in nude mice in the experiment of Test 5C in Test Example 5;
  • FIG8 is a summary of the weight changes of experimental mice in the experiment of Test 5C in Test Example 5;
  • Figure 9 is a bystander killing test of the Pertuzumab antibody-drug conjugate in Test Example 7;
  • FIG. 10 is a test of the bystander killing effect of the antibody drug conjugate on EGFR target tumor cells in Test Example 9
  • FIG11 is the test result of growth inhibition of JIMT-1 mouse subcutaneous transplanted tumor model in Test Example 10;
  • FIG12 is a summary of the weight changes of experimental mice in Test Example 10.
  • FIG13 is the test result of growth inhibition of NCI-H322 mouse subcutaneous transplanted tumor model in Test Example 11;
  • FIG14 is a summary of the weight changes of experimental mice in Test Example 11.
  • FIG15 is a test of the bystander killing effect of ADC-113 on Her2-targeted tumor cells in Test Example 14;
  • FIG16 is a test of the bystander killing effect of ADC-115 on Her2-targeted tumor cells in Test Example 15;
  • FIG17 is the test result of different doses of ADC-113 on the growth inhibition of nude mouse NCI-N87 transplanted tumor in Test Example 16;
  • FIG18 is a summary of the weight changes of experimental mice in response to different doses of ADC-113 in Test Example 16;
  • FIG19 is the test result of ADC-115 on the growth inhibition of nude mouse NCI-N87 transplanted tumor in Test Example 17;
  • FIG. 20 is a summary of the results of the effect of ADC-115 on the weight changes of experimental mice in Test Example 17.
  • the following antibodies were prepared according to conventional antibody methods, for example, after constructing the vector, they were transfected into eukaryotic cells such as HEK293 cells (Life Technologies Cat. No. 11625019).
  • Exemplary antibody sequences are as follows:
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • Chemical shifts ⁇ are given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR measurements were performed using a Bruker NMR spectrometer, with deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD) as the solvent, and tetramethylsilane (TMS) as the internal standard.
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS tetramethylsilane
  • LCMS determination was performed using: Agilent 1260 Infinity II (ESI) mass spectrometer, Waters UPLC H Class plus (ESI) or Shimadzu LCMS-2020 (ESI).
  • ESI Agilent 1260 Infinity II
  • ESI Waters UPLC H Class plus
  • ESI Shimadzu LCMS-2020
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • Preparative high performance liquid chromatography was performed using a GILSON GX-281 or Agilent 1260 Infinity II preparative HPLC.
  • the thin layer chromatography silica gel plate used was GF254 acrylic adhesive silica gel plate from Anhui Liangchen Silicon Source Material Co., Ltd.
  • the silica gel plate used in thin layer chromatography (TLC) was 0.2 mm silica gel plate, and the thin layer chromatography separation and purification product was 0.5 mm silica gel plate.
  • the average inhibition rate and IC50 value of kinase were determined using SpectraMax i3X microplate reader (MD Company, USA).
  • the known starting materials disclosed in the present invention can be synthesized by methods known in the art, or can be purchased from companies such as Sach Pharmaceuticals, Leyan, Shaoyuan Chemical Technology, and Anaiji Chemicals.
  • Argon atmosphere or nitrogen atmosphere means that the reaction bottle is connected to an argon or nitrogen balloon with a capacity of about 1L.
  • Hydrogen atmosphere means that the reaction bottle is connected to a hydrogen balloon with a capacity of about 1L.
  • Oxygen atmosphere means that the reaction bottle is connected to an oxygen balloon with a capacity of about 1L.
  • solution refers to aqueous solution
  • reaction temperature room temperature, 20°C-30°C.
  • the reaction progress in the embodiment is monitored by thin layer chromatography (TLC), the developing solvent used in the reaction, the eluent system of column chromatography used for purifying the compound and the developing solvent system of thin layer chromatography include: A: dichloromethane/methanol system, B: petroleum ether/ethyl acetate system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of alkaline or acidic reagents such as triethylamine and acetic acid can also be added for adjustment.
  • TLC thin layer chromatography
  • Example 2-1 Preparation of Compound 1 and its isomers 1-A, 1-B, 1-C and 1-D
  • Dissolve 1c (680 mg, 1.85 mmol) in 10 mL of dichloromethane, protect with nitrogen, cool to 0°C in an ice-water bath, add sodium borohydride (108.02 mg, 2.86 mmol) in batches, and stir the reaction solution at 0°C for 30 minutes.
  • Add acetic acid (133.15 mg, 2.22 mmol) dropwise at 25°C to generate gas, and continue stirring for 2 hours.
  • Add 30 mL of water dropwise at 15°C to generate gas, and stir at 15°C for 1.5 hours.
  • Example 2-1 Referring to the method of Example 2-1, the following compound was prepared by selecting the corresponding substrate:
  • the pH of the aqueous phase was adjusted to 7-8 with a saturated potassium bicarbonate solution, and the mixture was extracted with a mixed solvent (dichloromethane/methanol: 20/3, 15 mL ⁇ 5).
  • the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude title product 1i-1 (22 mg) as a brown solid.
  • the product was directly used in the next step without purification.
  • the residue was diluted with N,N-dimethylformamide to 1.5 mL.
  • the diluted solution was purified by pre-HPLC (chromatographic column: Xtimate C18 150 ⁇ 40 mm ⁇ 10 ⁇ m; mobile phase: A-water (0.225% formic acid), B-acetonitrile; gradient elution: B%: 23%-53%), and the obtained mixture was purified by supercritical fluid chromatography to obtain two single-configuration title products 3-A and 3-B:
  • 1i-1-1 13 mg, 25.35 ⁇ mol
  • 1-hydroxycyclopropanecarboxylic acid 4 mg, 38.03 ⁇ mol
  • 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (12 mg, 30.42 ⁇ mol) were dissolved in 1 mL of N,N-dimethylformamide, and N,N-diisopropylethylamine (10 mg, 76.06 ⁇ mol) was added and stirred at 25°C for 1 hour.
  • reaction solution was purified by pre-HPLC (chromatographic column: InfinityLab Poroshell 120 SB-C18 21.2 ⁇ 150 mm, 4 ⁇ m; mobile phase: A-water (0.1% formic acid), B-acetonitrile; gradient elution: B%: 20%-80%) to obtain the title product 6 (2.25 mg, yield: 16%) as a white solid.
  • Example 2-1 Referring to the method of Example 2-1, the following compound was prepared by selecting the corresponding substrate:
  • reaction solution was poured into 10 mL of water, extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 2), the organic phase was washed with saturated sodium chloride solution (10 mL ⁇ 2), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated by vacuum distillation. The residue was purified by preparative thin layer chromatography with developing system A to obtain the title product 14c (58 mg, yield: 83%) as a white solid.
  • 24b (8.96 g, 34.61 mmol) was dissolved in a mixed solution of 100 mL ethanol and 20 mL water, and iron powder (5.80 g, 103.82 mmol) and ammonium chloride (5.55 g, 103.82 mmol) were added in sequence.
  • the reaction solution was stirred at 80°C for 1 hour under nitrogen protection.
  • the reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated by vacuum distillation to obtain the crude title product 24c (7.2 g) as a white solid.
  • the product was used directly in the next step without purification.
  • reaction solution was stirred at 95 ° C for 10 hours. 20 mL of water was added, and the diluted reaction solution was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3). The organic phase was washed with saturated sodium chloride solution (5 mL ⁇ 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated by vacuum distillation. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography using developing system B to obtain the title product 24e (350 mg, yield: 26%) as a colorless oil.
  • 24f (538 mg, 1.42 mmol) and 24g (i.e., the above-mentioned compound 22c) (375 mg, 1.42 mmol, prepared by the method disclosed in Example 30 on page 28 of patent application "WO2019238046 A1" were dissolved in 10 mL of ethanol, and concentrated hydrochloric acid (12 M, 1.58 mL) was added, and stirred at 80°C for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated by vacuum distillation to remove ethanol, 10 mL of water was added, and the filter cake was filtered to obtain the crude title product 24h (500 mg) as a yellow solid. The product was used directly in the next step without purification.
  • reaction solution was poured into a hydrochloric acid aqueous solution (1 M, 2 mL), and the filtrate was concentrated by vacuum distillation to obtain the crude title product 24k (20 mg) as a brown oil.
  • the product was used directly in the next step without purification.

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Abstract

本公开涉及涉及稠环类化合物及其偶联物和用途。本公开的化合物及偶联物具有优异的抑制肿瘤细胞的活性、稳定性及动物体内药效。

Description

稠环类化合物及其偶联物和用途
本申请要求享有下列在先申请的优先权权益：2022年11月22日向中国国家知识产权局提交的申请号为202211545125.3，名称为“稠环类化合物及其偶联物和用途”的中国发明专利申请，以及2023年6月9日向中国国家知识产权局提交的申请号为202310683602.0，名称为“稠环类化合物及其偶联物和用途”的中国发明专利申请。上述在先申请的全文通过引用的方式结合至本文。
技术领域
本公开涉及稠环类化合物及其偶联物和用途，属于医药领域。
背景技术
抗体药物偶联物(Antibody-Drug Conjugate，ADC)或ADC药物的概念由来已久。早在1913年，诺贝尔奖得主Paul Ehrlich教授首次提出“魔力子弹(magic bullet)”的概念，即将细胞毒性药物安装在特异性单克隆抗体上，实现定向杀伤肿瘤细胞。目前已经上市的ADC药物就是依据该理论，通过将细胞毒性药物连接到单克隆抗体，使单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。
ADC药物是采用特定的连接子将抗体和小分子细胞毒药物连接起来，其主要组成成分包括抗体、连接子和小分子细胞毒药物。ADC药物进入血液后，其抗体成分可以识别靶点并结合到高度表达细胞表面抗原的肿瘤细胞上，当ADC—抗原复合物通过内吞作用进入肿瘤细胞后，该复合物在溶酶体的降解作用下，细胞毒性载荷(药物)会被释放出来，破坏DNA或组织肿瘤细胞分裂，起到杀死肿瘤细胞的作用。
第一代ADC药物是1958年尝试利用抗鼠白细胞免疫球蛋白与甲氨蝶呤偶联用于治疗白血病。Mylotarg是首款上市的ADC药物，于2000年获FDA批准上市，用于急性髓性白血病的治疗，但因Mylotarg产生严重的致命性肝损伤且没有明显的生存效益而退市。第一代ADC药物的缺点为：抗体为鼠源抗体、细胞毒素不足和位点低表达。
第二代ADC药物开发起点是恩美曲妥珠单抗，它是首次获批的靶向乳腺癌的ADC药物。血液肿瘤领域最成功的ADC药物是本妥昔单抗，它主要针对经典霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤。第二代ADC药物的优点为：靶抗原开发多样化、人源化抗体，缺点为：载药率过低或过高、治疗窗口狭窄和有效性低。
第三代ADC药物典型代表是恩诺单抗，它是第2个靶向实体瘤的ADC药物，适用于PD-1/PD-L1抗体治疗无效患者，但其对微管蛋白抑制剂不敏感。
目前，仍需开发分子结构设计合理、药效活性改善的药物分子及其偶联物。
发明内容
为了改善上述技术问题，本公开提供一种如下式(C)所示的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐：
Tp—L—G   (C)
其中，Tp为靶向部分；
L选自化学键或连接子；
G为下式(G)所示的基团：
其中，A选自N或C-RA；
当A为N时，R1选自氢、羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-10元环结构；
z选自0或1；
R2选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
R3选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的环结构，例如5-10元环结构；其中，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的环结构，例如4-10元环结构；其中，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
R4选自烷基、烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
R5选自羟基；
R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、烷基、烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、氨基；
B选自不存在、三氮唑基、-NR7-或-N(NR7R8)-；
R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、HC(＝O)-、烷基C(＝O)-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、 *O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的环结构，例如3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的环结构，例如3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的环结构，例如3-10元环结构；其中，任一个所述的环结构可以是无取代或被一个、两个或更多个RI取代的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；例如，任一个所述的环结构可以是无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基；
每一个m相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数；
每一个n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数；
每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
波浪线表示与L相连的位点；
条件是，当R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的烷基、烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或氨基时：
A为N，R1、R2不与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，并且R7为氢时TL不为化学键；
或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；并且，RA为无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
或者，B为-N(NR7R8)-；
或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基。
根据本发明的实施方案，式(G)中的基团可以独立地选自下列定义：
A选自N或C-RA；
当A为N时，R1选自氢、羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-10元环结构；
z选自0或1；
R2选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
R3选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
R4选自烷基、烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
R5选自羟基；
R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
B选自不存在、三氮唑基、-NR7-或-N(NR7R8)-；
R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、HC(＝O)-、烷基C(＝O)-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；其中，任一个所述的3-10元环结构可以是无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基；
m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数；
每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-。
根据本发明的实施方案，式(G)中的基团可以独立地选自下列定义：
A选自N或C-RA；
当A为N时，R1选自氢、羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-10元环结构；
z选自0或1；
R2选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
R3选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
R4选自烷基、烷基氧基、卤素、羟基、氨基、氰基；
R5选自羟基；
R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
B选自不存在、-NR7-或-N(NR7R8)-；
R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、HC(＝O)-、烷基C(＝O)-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；其中，任一个所述的3-10元环结构可以是例如无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基；
m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数；
每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-。
根据本发明的实施方案，在说明书上下文所述的式(G)中，结构式中的氢、碳或其他原子任选地被其同位素替代，不论该基团被定义为选自上述的定义还是被直接被绘制在结构式中，而且不论该基团被定义为被取代的基团还是无取代的基团。例如，式(G)中任意基团上的氢原子可以选自1H、2H或3H。作为实例，式(G)化合物中无取代或取代的烷基、亚烷基、次烷基、苯基、吡啶基或内酯基团上的取代基或其成环原子(如果有)上的任意氢原子均可以独立地选自1H、2H或3H。
根据本发明的实施方案，式(G)中的基团可以独立地选自下列定义：
A选自N或C-RA；
当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、羟基、巯基、氘代羟基、氘代巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基氧基、C1-10烷基氧基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、羟基、巯基、氘代羟基、氘代巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-8元环结构，例如3、4、5、6、7或8元环结构；
z选自0或1；
R2选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R2选自1H、2H、氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基；
R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、 C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-10烷基、C3-6环烷基氧基；
或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
R4选自C1-10烷基、C1-10烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；优选地，R4选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
R5选自羟基；
R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基
B选自不存在、三氮唑基、-NR7-或-N(NR7R8)-；
R7、R8相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、HC(＝O)-、C1-10烷基C(＝O)-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、HC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-10烷基、3-6元杂环基氧基；
或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；其中，任一个所述的3-10元环结构可以是例如无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基；优选地，每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基；
m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-。
根据本发明的实施方案，式(G)中的基团可以独立地选自下列定义：
A选自N或C-RA；
当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、羟基、巯基、氘代羟基、氘代巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基氧基、C1-10烷基氧基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、羟基、巯基、氘代羟基、氘代巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-8元环结构，例如3、4、5、6、7或8元环结构；
z选自0或1；
R2选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R2选自1H、2H、氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基；
R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-10烷基、C3-6环烷基氧基；
条件是，R1、R2与其所连接的原子或R2、R3与其所连接的原子中的至少一组基团一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
R4选自C1-10烷基、C1-10烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；优选地，R4选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
R5选自羟基；
R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基烷基、5-6元杂芳基氧基；
B选自不存在、三氮唑基、-NR7-或-N(NR7R8)-；
R7、R8相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、HC(＝O)-、C1-10烷基C(＝O)-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、HC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-10烷基、3-6元杂环基氧基；
或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；其中，任一个所述的3-10元环结构可以是例如无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基；优选地，每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基；
m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氨基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、 5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-。
根据本发明的实施方案，式(G)中的基团可以独立地选自下列定义：
A选自N；
R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
z选自0或1；
R2选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R2选自1H、2H、氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基；
R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-10烷基、C3-6环烷基氧基；
或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
R4选自C1-10烷基、C1-10烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；优选地，R4选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
R5选自羟基；
R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基；
B选自-NR7-或-N(NR7R8)-；
R7、R8相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、HC(＝O)-、C1-10烷基C(＝O)-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、HC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-10烷基、3-6元杂环基氧基；
或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；任一个所述的3-10元环结构可以是例如无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基；优选地，每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基；
m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-。
根据本公开的实施方案，R1、R2与其所连接的喹啉基一起形成如下亚结构中的一种，其中所述亚结构可以是无取代的或被一个、两个或更多个RE取代：
或者，根据本公开的实施方案，R2、R3与其所连接的喹啉基一起形成如下亚结构中的一种，其中所述亚结构可以是无取代的或被一个、两个或更多个RF取代：
根据本公开的实施方案，B选自不存在、-NH-或-N(NR7R8)-，其中R7、R8彼此独立地具有上文所述的定义。
根据本公开的实施方案，G选自如下式(G-1)所示的基团：
其中，A、B、TL、R1、R2、R3、R6具有上文所述的定义。
根据本公开的实施方案，G选自式(G-2)或(G-3)所示的基团：
其中，RA、B、TL、R1、R2、R3、R6具有上文所述的定义。
根据本公开的实施方案，G选自下列基团或下列基团的波浪线处与-TL-连接后的基团：
其中，A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、z具有上文所述的定义。
根据本公开的实施方案，G选自下列基团或下列基团的波浪线处与-TL-连接后的基团：
其中，A、R1、R2、R3、R4、R7具有上文所述的定义。
根据本公开的实施方案，G选自下列基团或下列基团的波浪线处与-TL-连接后的基团：
其中，A、R1、R4、R6、R7、z具有上文所述的定义。
根据本公开示例性的实施方案，G选自如下基团或下列基团的波浪线处与-TL-连接后的基团：

在本发明的上述方面中，其中L选自化学键或如下定义的式(L)所示的连接子：
#L1—L2—L3—L4—L5*   (L)
其中L1是与靶向部分Tp的连接部分，由反应基团L1’和靶向部分Tp偶联生成，#代表与Tp部分的连接位点；
例如L1’为马来酰亚胺基团，则L1为如下结构：
或其开环形式：
L2不存在或为L1和L3的间隔部分；
L3为肽部分；
L4为不存在或为肽部分与L5的间隔部分；
L5为L4与生物活性分子G的连接部分，由反应基团L5’与生物活性分子G或其中间体反应生成，*代表与生物活性分子G的连接位点；
任选地：
在L中的上述部分之间，优选在L1与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的亲水部分或空间位阻部分：
亲水部分：
空间位阻部分：
R16、R16’相同或不同，至少一个选自亲水基团，另一个选自下列取代基团：氢、卤素、 氰基、氨基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个Rzg取代的C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、氨基羰基；
所述亲水基团选自聚乙二醇基团、被1～10个羟基取代的C1-10烷基或含有糖环的基团或C1-6烷基NHCO-(如C1-4烷基NHCO-)，优选为聚乙二醇基团，进一步优选为-C(＝O)-NH-(CH2CH2O)p-C1-10烷基或-NH-(CH2CH2O)p-C1-10烷基，或优选为被1～10个羟基取代的C1-10烷基，进一步优选为
每一个p相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数，优选1、2、3、4、5、6、7或8；
Y选自O、S、C1-10亚烷基，其中所述亚烷基的1、2或3个亚甲基可以任选地被O或S替换；
R14、R15相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个Rzh取代的C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；
或者，R14、R15与其连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个Rzh取代的C3-10环烷基；
每一个Rzg、Rzh相同或不同，彼此独立地选自下列基团：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；
在发明的某些实施方案中，L中不存在上述定义的亲水部分或空间位阻部分。
在发明的进一步优选实施方案中，
L1由任意与靶向部分Tp反应的基团L1’形成，L1’可以为巯基反应基团、氨基反应基团、羧基反应基团、脯氨酸残基反应基团、酪氨酸残基反应基团、二硫键桥接基团等；针对引入非天然氨基酸的抗体，也可选自点击化学反应基团如酮、叠氮、炔、环丙烯或二烯。
L1’优选为巯基反应基团；
L1’进一步优选马来酰亚胺基团或取代的马来酰亚胺基团，并且L1-L2优选如下结构：
由(N-马来酰亚胺甲基)-羧酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯制得的片段，结构为：
(q为自0～10的整数，优选1、2、3、4、5、6、7或8)；
或由间(meta)-马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)制得的片段，结构为：
由4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)制得的片段，结构为：
或L1’优选如下结构的巯基反应基团：
Hal-Het-
Hal选自卤素、OMs、OTs、OTf、硝基、以及任选被一个或多个Rz6取代的下列基团：烷基硫醚基、芳基硫醚基、杂芳基硫醚基，烷基亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基，烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；其中，Rz6独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、CN、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10元芳基和5-12元杂芳基；
Het选自任选被一个或多个Rz7取代的5-10元杂芳基；其中，Rz7独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、CN、硝基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
在优选的方案中Hal优选甲磺酰基，Het优选嘧啶；
在优选的方案中Hal-Het-为：
对应的L1结构为：
并且L1’-L2优选如下结构：
q为选自0～10的整数，优选1、2、3、4、5、6、7或8；
Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基。
进一步优选：
在发明的进一步优选实施方案中，
L2选自不存在、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、C3-10环烷基、C6-12芳基或6-12元杂芳基或上述片段的组合，并任选被羰基、O、S、N原子间隔，任选被C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素原子、卤代C1-6烷基取代，并且任选的所述烷基或卤代烷基与其连接的C原子形成C3-6环烷基，L2通过任意的官能团或共价键与L1或L3片段连接；
优选地，L2通过-C(Rz4Rz5)-CO-与肽片段L3的N端连接。
在发明的进一步的实施方案中，Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基。
在发明的进一步的实施方案中，L2优选-(CH2)q-、-(CH2)q-C(＝O)-、-(C≡C)-(CH2)q-C(Rz4Rz5)-C(＝O)-，其中q为选自0～10的整数，优选1、2、3、4、5、6、7或8；
在发明的进一步优选的实施方案中，Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基。
在发明的进一步的实施方案中，
其中L3选自包含2至8个任选取代的天然氨基酸残基或非天然氨基酸残基的二价肽基团，每一个所述氨基酸残基相同或不同，彼此独立地选自以下的氨基酸的残基：丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天门冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、瓜氨酸(Cit)、戊氨酸(Nva)、正亮氨酸(Nle)、硒代半胱氨酸(Sec)、吡咯赖氨酸(Pyl)、高丝氨酸、高半胱氨酸、去甲基吡咯赖氨酸。
进一步的优选：
L3选自包含2、3、4、5或6个任选取代的天然氨基酸残基或非天然氨基酸残基的组合的二价肽基团，每一个所述氨基酸残基相同或不同，彼此独立地选自以下的氨基酸的残基：丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天门冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、瓜氨酸(Cit)、戊氨酸(Nva)、正亮氨酸(Nle)、硒代半胱氨酸(Sec)、吡咯赖氨酸(Pyl)、高丝氨酸、高半胱氨酸、去甲基吡咯赖氨酸；例如-ValCit-；-CitVal-；-AlaAla-；-AlaCit-；-CitAla-；-AsnCit-；-CitAsn-；-CitCit-；-ValGlu-；-GluVal-；-SerCit-；-CitSer-；-LysCit-；-CitLys-；-AspCit-；-CitAsp-；-AlaVal-；-ValAla-；-PheAla-；-AlaPhe-；-PheLys-；-LysPhe-；-ValLys-；-LysVal-；-AlaLys-；-LysAla-；-PheCit-；-CitPhe-；-LeuCit-；-CitLeu-；-IleCit-；-CitIle-；-PheArg-；-ArgPhe-；-CitTrp-；-TrpCit-；-PhePheLys-；-LysPhePhe-； -DPhePheLys-；-DLysPhePhe-；-GlyPheLys-；-LysPheGly-；-GlyPheLeuGly-；-GlyLeuPheGly-；-AlaLeuAlaLeu-，-GlyGlyGly-；-GlyGlyGlyGly-；-GlyPheValGly-；-GlyValPheGly-；-GlyGlyPheGly-；-AlaAlaAla-。
最优选地，L3为-GlyGlyPheGly-。
在本发明进一步的实施方案中，
L4优选为具有自切除性能的基团，自切除基团或自牺牲基团(self-immolative group)是在不依赖酶的作用下，通过分子内的反应，如1,4-消除、1,6-消除或环化消除启动药物释放。
L5由任意的反应基团L5’与生物活性分子或其中间体反应生成，L5’优选为羧酸基团或活性酯基团，其与生物活性分子中的OH、SH或NH或NH2反应，形成的L5结构为：-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N-或-C(O)NH-(包含了生物活性分子中的O、S、N原子)；
L4-L5优选为：
PABC间隔臂，结构为：
GABA间隔臂，结构为：
α,α-二甲基GABA间隔臂，结构为：
或β,β-二甲基GABA间隔臂，结构为：
最优选地，L4-L5为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-TL-；
其中：
Rz1为H或C1-4烷基；
Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
TL为如上定义，并且L4-L5或G中的TL之一为化学键。
在本发明最优选的方面：
L1由选自马来酰亚胺基团、取代马来酰亚胺基团或Hal-Het-的巯基反应基团偶联Tp生成；
在L1与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的亲水部分：
亲水部分：
在本发明最优选的方面：
L1由选自马来酰亚胺基团或取代马来酰亚胺基团的巯基反应基团偶联Tp生成；
在L1与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的空间位阻部分：
空间位阻部分：
在本发明最优选的方面：
L1由选自Hal-Het-的巯基反应基团偶联Tp生成；
L4-L5为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-TL-；
其中：
Rz1为H或C1-4烷基；
Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
TL为如上定义；并且L4-L5和G中的TL之一为化学键。
进一步优选地：
G中如上定义的TL为化学键，L4-L5为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-O-(CH2)m-C(Rz4Rz5)-CO-；
其中：
Rz1为H或C1-4烷基；
m为0-4的整数；
Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基。
本发明进一步提供如下结构的偶联物：
Tp—L—D   (D)
其中Tp为如上定义的靶向部分；
D为生物活性分子片段，优选具有抗肿瘤生物活性的分子片段；
其中L选自式(L)所示的连接子：
#L1—L2—L3—L4—L5*   (L)
其中L1是与靶向部分Tp的连接部分，由反应基团L1’和靶向部分Tp形成，#代表与Tp部分的连接位点；
L2不存在或为L1和L3的间隔部分；
L3为肽部分；
L4为不存在或为肽部分与L5的间隔部分；
L5为L4与生物活性分子D的连接部分，由反应基团L5’与生物活性分子D或其中间体反应生成，*代表与D的连接位点；
条件如下：
条件I：
L如上定义的各片段之间插入如下的亲水部分：
亲水部分：
或条件II：
L1由选自马来酰亚胺基团或取代马来酰亚胺基团的巯基反应基团偶联Tp生成；
在L1与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的空间位阻部分：
空间位阻部分：
或条件III：
L1由选自Hal-Het-的巯基反应基团偶联Tp生成；
L4-L5为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-TL-；
其中：
Rz1为H或C1-4烷基；
Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
TL为如上定义。
在进一步的实施方案中，
L1由选自马来酰亚胺基团或Hal-Het-的巯基反应基团偶联Tp生成；
在L1与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的亲水部分：
亲水部分：
在进一步的实施方案中，
在本发明最优选的方面：
L1由选自Hal-Het-的巯基反应基团偶联Tp生成；
L4-L5为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-O-(CH2)m-C(Rz4Rz5)-CO-；
其中：
Rz1为H或C1-4烷基；
m为0-4的整数；
Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基。
或条件IV：
L1-L2由如下结构反应基团偶联Tp生成：
q为选自0～10的整数，优选1、2、3、4、5、6、7或8；
Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基，其中Rz4或Rz5至少一个不为H；
进一步优选Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基；
L1-L2最优选由偶联Tp生成。
本发明还提供偶联物合成的中间体：
L1’—L2—L3—L4—L5-G
其中L1’、L2、L3、L4、L5、G如上定义。
本发明还提供偶联物合成的中间体：
L1’—L2—L3—L4—L5-D
其中L1’、L2、L3、L4、L5、D如上定义，条件是：
条件I：
L如上定义的各片段之间插入如下的亲水部分：
亲水部分：
或条件II：
L1’选自马来酰亚胺基团或取代的马来酰亚胺基团的巯基反应基团；
在L1与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的空间位阻部分：
空间位阻部分：
或条件III：
L1’选自Hal-Het-的巯基反应基团；
L4-L5为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-TL-；
其中：
Rz1为H或C1-4烷基；
Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
TL为如上定义。
或条件IV：
L1’-L2为如下结构：
q为选自0～10的整数，优选1、2、3、4、5、6、7或8；
Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基，其中Rz4或Rz5至少一个不为H；
进一步优选Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基；
L1’-L2最优选为
在进一步的实施方案中，
L1’选自马来酰亚胺基团、取代马来酰亚胺基团的或Hal-Het-的巯基反应基团；
在L1’与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的亲水部分：
亲水部分：
在进一步的实施方案中，
在本发明最优选的方面：
L1’选自Hal-Het-的巯基反应基团；
L4-L5为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-O-(CH2)m-C(Rz4Rz5)-CO-；
其中：
Rz1为H或C1-4烷基；
m为0-4的整数；
Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基。
本领域技术人员应当理解，所述生物活性分子D可以是中国、美国或欧洲药典记载的或其他出版物公开的具有生物活性或潜在生物活性的化合物。作为实例，所述药物可以选自细胞毒性药物、细胞生长抑制药物或免疫抑制药物，例如，抗微管蛋白剂、微管蛋白抑制剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、烷化剂、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢剂、化疗增敏剂、拓扑异构酶抑制剂、长春花生物碱等。此类细胞毒性药物的实例包括，例如，奥瑞他汀、喜树碱、多卡米星、依托泊苷、美登素和美登木素生物碱、紫杉烷、苯二氮类或含苯二氮类药物和长春花生物碱。
Tp为靶向部分(例如小分子配体、蛋白质、多肽、非蛋白质试剂(例如糖、RNA或DNA))。
在一些优选实施方案中，Tp的靶标选自表皮生长因子、Trop-2、CD37、HER2、CD70、EGFRvIII、Mesothelin、Folate receptor1、Mucin 1、CD138、CD20、CD19、CD30、SLTRK6、Nectin 4、Tissue factor、Mucin16、Endothelin receptor、STEAP1、SLC39A6、Guanylylcyclase C、PSMA、CCD79b、CD22、Sodium phosphate cotransporter 2B、GPNMB、Trophoblast glycoprotein、AGS-16、EGFR、CD33、CD66e、CD74、CD56、PD-L1、TACSTD2、DR5、E16、0772P、MPF、Napi3b、Sema 5b、PSCA hlg、ETBR、MSG783、STEAP2、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD79b、FcRH2、NCA、MDP、IL20Rα、Brevican、EphB2R、ASLG659、PSCA、GEDA、BAFF-R、CD79a、CXCR5、HLA-DOB、P2X5、CD72、LY64、FcRH1、 IRTA2、TENB2、整合素α5β6，α4β7、FGF2、FGFR2、Her3、CA6、DLL3、DLL4、P-cadherin、EpCAM、pCAD、CD223、LYPD3、LY6E、EFNA4、ROR1、SLITRK6、5T4、ENPP3、Claudin18.2、BMPR1B、Tyro7、c-Met、ApoE、CD1lc、CD40、CD45(PTPRC)、CD49D(ITGA4)、CD80、CSF1R、CTSD、GZMB、Ly86、MS4A7、PIK3AP1、PIK3CD、CCR5、IFNG、IL10RA1、IL-6、ACTA2、COL7A1、LOX、LRRC15、MCPT8、MMP10、NOG、SERPINEl、STAT1、TGFBR1、CTSS、PGF、VEGFA、C1QA、C1QB、ANGPTL4、EGLN、EGLN3、BNIP3、AIF1、CCL5、CXCL10、CXCL11、IFI6、PLOD2、KISS1R、STC2、DDIT4、PFKFB3、PGK1、PDK1、AKR1C1、AKR1C2、CADM1、CDH11、COL6A3、CTGF、HMOX1、KRT33A、LUM、WNT5A、IGFBP3、MMP14、CDCP1、PDGFRA、TCF4、TGF、TGFB1、TGFB2、CDl lb、ADGRE1、EMR2、TNFRSF21、UPK1B、TNFSF9、MMP16、MFI2、IGF-1R、RNF43、NaPi2b和BCMA。
在一些优选实施方案中，Tp为小分子配体，例如叶酸衍生物、谷氨酸脲衍生物、生长抑素衍生物、芳基磺酰胺类衍生物(例如碳酸酐酶IX抑制剂)、ICG染料，花青染料或其衍生物。
根据本公开的实施方案，优选的配体选自抗体或其抗原结合片段，所述抗体选自嵌合抗体、人源化抗体或全人源抗体；优选为单克隆抗体。
根据本公开示例性的实施方案，所述抗体或其抗原结合片段选自下列中的至少一种抗体或其抗原结合片段：抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD44抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD73抗体、抗CD105抗体、抗CEA抗体、抗A33抗体、抗Cripto抗体、抗EphA2抗体、抗G250抗体、抗HER2(ErbB2)抗体、抗EGFR抗体、抗B7-H3抗体、抗c-Met抗体、抗HER3(ErbB3)抗体、抗HER4(ErbB4)抗体、抗MUCl抗体、抗Lewis Y抗体、抗VEGFR抗体、抗GPNMB抗体、抗Integrin抗体、抗PSMA抗体、抗Tenascin-C抗体、抗SLC44A4抗体或抗Mesothelin抗体，所述抗体可以为双特异性抗体或多特异性抗体。
作为实例，所述抗体或其抗原结合片段选自下列中的至少一种抗体或其抗原结合片段：Trastuzumab、Pertuzumab、Nimotuzumab、Enoblituzumab、Emibetuzumab、Inotuzumab、Pinatuzumab、Brentuximab、Gemtuzumab、Bivatuzumab、Lorvotuzumab、cBR96，以及Glematumamab或Glembatumumab。
例如，Trastuzumab具有选自下列的序列：
轻链
重链
Pertuzumab具有选自下列的序列：
轻链
重链
Nimotuzumab具有选自下列的序列：
轻链
重链
以下为Patritumab的序列
轻链
重链

根据本公开的实施方案，所述偶联物、其连接子或连接子-药物可以选自下列中的一种，其中u、v、w彼此独立地选自0～10的整数(如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)，G具有上文所述的定义，LG具有上文所述的Tp的定义；R20、R20’相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基，或R20、R20’与其连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
例如，所述C1-4烷基可以独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述C3-6环烷基可以独立地选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
例如，R20和R20’中的两个均为H，或一个不为H，或两个均不为H：




根据本公开的实施方案，所述偶联物可以具有如下式所示的结构：
其中，A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R11、R12、L1、L2、Tp具有上文所述的定义。根据本公开的实施方案，所述偶联物可以具有如下式所示的结构：
其中，A、R1、R2、R3、R4、R7、R11、R12、L1、L2、Tp具有上文所述的定义。
根据本公开的实施方案，所述偶联物可以具有如下式所示的结构：
其中，R11、R12、L1、L2、Tp具有上文所述的定义。
根据本公开的实施方案，所述偶联物可以选自如下中的一种：



其中，R11、R12、R16、R16’具有上文所述的定义；
例如，R11、R12相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基，或R11、R12与其连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
例如，所述C1-4烷基可以独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述C3-6环烷基可以独立地选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
例如，R11和R12中的两个均为H，或一个不为H，或两个均不为H；
mAb代表单克隆抗体；
y代表每个单抗上连接小分子药物的平均数量(DAR)，其可以选自整数或小数，如选自1～50的整数或小数、1～20的整数或小数或1～10的整数或小数。
根据本公开的实施方案，所述偶联物可以具有如下式所示的结构：
其中，R11、R12、L1、L2、Tp具有上文所述的定义。
根据本公开的实施方案，所述偶联物可以选自如下中的一种：



其中，R11、R12、R16、R16’彼此独立地具有上文所述的定义；
mAb代表单克隆抗体；
y代表每个单抗上连接小分子药物的平均数量(DAR)，其可以选自整数或小数，如选自1～50的整数或小数、1～20的整数或小数或1～10的整数或小数。
根据本公开的实施方案，所述偶联物可以具有如下式所示的结构：
其中，R11、R12、L1、L2、Tp具有上文所述的定义。
根据本公开的实施方案，所述偶联物可以选自如下中的一种：

其中，R11、R12、R16、R16’具有上文所述的定义；
mAb代表单克隆抗体；
y代表每个单抗上连接小分子药物的平均数量(DAR)，其可以选自整数或小数，如选自1～50的整数或小数、1～20的整数或小数或1～10的整数或小数。
根据本公开的实施方案，所述偶联物中间体连接子与药物结合物的实例可以选自下列中的一种：


























根据本公开的实施方案，所述偶联物的实例可以选自下列中的一种，其中：
y代表每个单抗上连接小分子药物的平均数量(DAR)，其可以选自整数或小数，如选自1～50的整数或小数、1～20的整数或小数或1～10的整数或小数：












































本发明还提供所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐的制备方法，其中所述制备方法包括如下步骤：
第一步：提供如L1’—L2—L3—L4—L5’(L’)所示的连接子；
优选地，上述连接子中，
L4-L5’为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-TL-的羧酸形式或活性酯形式；
其中：
Rz1为H或C1-4烷基；
Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
进一步优选地：
L4-L5’为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-O-(CH2)m-C(Rz4Rz5)-CO-的羧酸形式或活性酯形式；
其中：
Rz1为H或C1-4烷基；
m为0-4的整数；
Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基；
第二步：连接子与式(G’)的中间体化合物进行偶联反应，获得L1’—L2—L3—L4—L5-G(C’)的偶联中间体；
其中式(G’)的中间体结构为：
其中，A、B、TL、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1’、L1、L2、L3、L4、L5、L5’独立地具有如上所述的定义；
优选地，所述制备方法还包括第三步：将式(C’)的偶联中间体与靶向部分Tp偶联；
任选地，如果需要，还可以将反应底物的官能团使用本领域已知的保护基团保护，以使反应进行并在反应结束后脱去保护基团。
根据本发明的实施方案，所述保护基团可以选自本领域已知的保护基团，例如羟基保护基或氨基保护基，以使反应进行。
本公开还提供上述基团G与氢原子连接所得的化合物，其中基团G的TL与氢原子连接。
本公开还提供选自如下式(GH)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐：
其中，T选自H-TL；
A选自N或C-RA；
当A为N时，R1选自氢、羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-10元环结构；
z选自0或1；
R2选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
R3选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的环结构，例如5-10元环结构；其中，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的环结构，例如4-10元环结构；其中，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
R4选自烷基、烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
R5选自羟基；
R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、烷基、烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、氨基；
B选自不存在、三氮唑基、-NR7-或-N(NR7R8)-；
R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、HC(＝O)-、烷基C(＝O)-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的环结构，例如3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的环结构，例如3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的环结构，例如3-10元环结构；其中，任一个所述的环结构可以是无取代或被一个、两个或更多个RI取代的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；例如，任一个所述的环结构可以是无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基；
每一个m相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数；
每一个n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数；
每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
条件是，当R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的烷基、烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或氨基时：
A为N，R1、R2不与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，并且R7为氢时TL不为化学键；
或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；并且，RA为无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
或者，B为-N(NR7R8)-；
或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基。
根据本发明的实施方案，式(GH)中的基团可以独立地选自下列定义：
A选自N或C-RA；
当A为N时，R1选自氢、羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-10元环结构；
z选自0或1；
R2选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
R3选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
R4选自烷基、烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
R5选自羟基；
R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
B选自不存在、三氮唑基、-NR7-或-N(NR7R8)-；
R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、HC(＝O)-、烷基C(＝O)-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；其中，任一个所述的3-10元环结构可以是无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基；
m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数；
每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-。
根据本发明的实施方案，式(GH)中的基团可以独立地选自下列定义：
A选自N或C-RA；
当A为N时，R1选自氢、羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-10元环结构；
z选自0或1；
R2选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
R3选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
R4选自烷基、烷基氧基、卤素、羟基、氨基、氰基；
R5选自羟基；
R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
B选自不存在、-NR7-或-N(NR7R8)-；
R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、HC(＝O)-、烷基C(＝O)-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；其中，任一个所述的3-10元环结构可以是例如无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基；
m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数；
每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-。
根据本发明的实施方案，在说明书上下文所述的式(GH)中，结构式中的氢、碳或其他原子任选地被其同位素替代，不论该基团被定义为选自上述的定义还是被直接被绘制在结构式中，而且不论该基团被定义为被取代的基团还是无取代的基团。例如，式(GH)中任意基团上的氢原子可以选自1H、2H或3H。作为实例，式(GH)化合物中无取代或取代的烷基、亚烷基、次烷基、苯基、吡啶基或内酯基团上的取代基或其成环原子(如果有)上的任意氢原子均可以独立地选自1H、2H或3H。
根据本发明的实施方案，式(GH)中的基团可以独立地选自下列定义：
A选自N或C-RA；
当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、羟基、巯基、氘代羟基、氘代巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基氧基、C1-10烷基氧基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、羟基、巯基、氘代羟基、氘代巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-8元环结构，例如3、4、5、6、7或8元环结构；
z选自0或1；
R2选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R2选自1H、2H、氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基；
R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-10烷基、C3-6环烷基氧基；
或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
R4选自C1-10烷基、C1-10烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；优选地，R4选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
R5选自羟基；
R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基
B选自不存在、三氮唑基、-NR7-或-N(NR7R8)-；
R7、R8相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、HC(＝O)-、C1-10烷基C(＝O)-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、HC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-10烷基、3-6元杂环基氧基；
或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；其中，任一个所述的3-10元环结构可以是例如无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基；优选地，每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基；
m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、 卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-。
根据本发明的实施方案，式(GH)中的基团可以独立地选自下列定义：
A选自N或C-RA；
当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、羟基、巯基、氘代羟基、氘代巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基氧基、C1-10烷基氧基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、羟基、巯基、氘代羟基、氘代巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-8元环结构，例如3、4、5、6、7或8元环结构；
z选自0或1；
R2选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R2选自1H、2H、氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基；
R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-10烷基、C3-6环烷基氧基；
条件是，R1、R2与其所连接的原子或R2、R3与其所连接的原子中的至少一组基团一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
R4选自C1-10烷基、C1-10烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；优选地，R4选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
R5选自羟基；
R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基烷基、5-6元杂芳基氧基；
B选自不存在、三氮唑基、-NR7-或-N(NR7R8)-；
R7、R8相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、HC(＝O)-、C1-10烷基C(＝O)-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、HC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-10烷基、3-6元杂环基氧基；
或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；其中，任一个所述的3-10元环结构可以是例如无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基；优选地，每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基；
m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氨基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、 C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-。
根据本发明的实施方案，式(GH)中的基团可以独立地选自下列定义：
A选自N；
R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
z选自0或1；
R2选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R2选自1H、2H、氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基；
R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-10烷基、C3-6环烷基氧基；
或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
R4选自C1-10烷基、C1-10烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；优选地，R4选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
R5选自羟基；
R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基；
B选自-NR7-或-N(NR7R8)-；
R7、R8相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、HC(＝O)-、C1-10烷基C(＝O)-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、HC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-10烷基、3-6元杂环基氧基；
或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；任一个所述的3-10元环结构可以是例如无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基；优选地，每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基；
m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-。
根据本公开的实施方案，R1、R2与其所连接的喹啉基一起形成如下亚结构中的一种，其中所述亚结构可以是无取代的或被一个、两个或更多个RE取代：
或者，根据本公开的实施方案，R2、R3与其所连接的喹啉基一起形成如下亚结构中的一种，其中所述亚结构可以是无取代的或被一个、两个或更多个RF取代：
根据本公开的实施方案，B选自不存在、-NH-或-N(NR7R8)-，其中R7、R8彼此独立地具有上文所述的定义。
根据本公开的实施方案，式(GH)所示的化合物可以选自如下式(GH-1)所示的化合物：
其中，RA、B、T、R1、R2、R3、R6独立地具有如上文所述的定义。
根据本公开的实施方案，式(GH)所示的化合物可以选自如下式(GH-2)或(GH-3)所示的化合物：
其中，RA、B、T、R1、R2、R3、R6独立地具有如上文所述的定义。
根据本公开的实施方案，式(GH)所示的化合物可以选自下列化合物：



本公开还提供式(GH)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括将式(i)化合物与式(ii)化合物反应的步骤：
其中，A、B、T、R1、R2、R3、R4、R5、R6、z独立地具有上文所述的定义；
LE代表反应后脱去或离去的基团。
本发明还提供式(ii)化合物的制备方法，所述方法包括将式(iii)化合物与式(iv)化合物反应得到式(v)化合物步骤：
其中，A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、z独立地具有上文所述的定义；
R21选自H或保护基团。
根据本发明的实施方案，当R21选自H时，式(v)化合物即为式(ii)化合物。
根据本发明的实施方案，当R21选自保护基团时，可以在得到式(v)化合物后，将式(v)化合物在脱去保护基团的条件下反应，得到式(ii)化合物。
根据本发明的实施方案，所述保护基团选自氨基保护基团。
根据本发明的实施方案，保护基团(如氨基保护基团)的种类及脱去所述保护基团的条件可以选自本领域技术人员已知的种类或条件。
本公开还提供式(iii)所示的化合物：
其中，R5、R6、z独立地具有上文所述的定义。
本公开还提供式(v)所示的化合物：
其中，A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R21、z独立地具有上文所述的定义。
本公开还提供一种药物组合物，所述药物组合物包含选自下列中的至少一种：所述式(GH)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，所述式(C)所示的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐。
优选地，当存在时，所述药物组合物中的所述式(GH)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，所述式(C)所示的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐以治疗有效量存在。
根据本公开的实施方案，所述药物组合物包含治疗有效量的选自下列中的至少一种：所述式(GH)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，所述式(C)所示的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐。
本公开还提供所述式(GH)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，或所述式(C)所示的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐的用途，其用于预防和/或治疗疾病或病症和/或制备药物。
根据本公开的实施方案，所述药物用于预防和/或治疗疾病或病症。
本公开还提供一种预防和/或治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向患者给予治疗有效量的下列中的至少一种：所述式(GH)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，所述式(C)所示的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐。
根据本公开的实施方案，所述疾病或病症可以选自肿瘤，例如实体瘤或血液学癌症。
所述实体瘤的实例包括各种器官系统的恶性肿瘤，例如，肉瘤、腺癌、胚细胞瘤，和癌，如影响肝、肺、乳腺、淋巴、胆肠(例如，结肠)、泌尿生殖道(例如，肾、尿路上皮细胞)、前列腺和咽的那些。腺癌包括如大多数结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、小肠癌和食道癌的恶性肿瘤。在一个实施例中，癌症是黑色素瘤，例如，晚期黑色素瘤。可以治疗的其他癌症的实例包括：骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内恶性黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、结直肠癌、肛门区癌、腹膜癌、胃癌、食管癌、唾液腺癌、睾丸癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、恶性胶质瘤、成神经细胞瘤、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、慢性或急性白血病(包括急性髓细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病)、儿童实体瘤、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)肿瘤、原发性CNS淋巴瘤、肿瘤血管生成、脊髓轴肿瘤、脑干胶质细胞瘤、垂体腺瘤、卡波济氏肉瘤、神经内分泌瘤(包括类癌瘤、胃泌素瘤、和胰岛细胞癌)、间皮瘤、神经鞘瘤(包括听神经瘤)、脑膜瘤、表皮样癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、环境诱发的癌症(包括由石棉诱导的癌症)、以及所述癌症的组合。
所述血液学癌症的实例包括白血病、淋巴瘤、以及影响血液、骨髓和淋巴系统的恶性淋巴组织增生性病症。白血病可以分类为急性白血病和慢性白血病。急性白血病可以进一步分类为急性骨髓性白血病(AML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)。慢性白血病包括慢性骨髓性白血病(CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)。其他相关病症包括骨髓增生异常综合征(MDS，以前称为“白血病前期”)，其是由骨髓血细胞的无效产生(或发育异常)和转化为AML的风险联合的血液学病症的多样化集合。淋巴瘤是一组从淋巴细胞发展的血细胞肿瘤。示例性淋巴瘤包括非霍奇金淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。
根据本公开的实施方案，所述药物组合物还可以包含药学上可接受的辅料，如载体或赋形剂。所述药学上可接受的辅料优选为对活性成分无化学反应性或呈惰性的。例如，所述药学上可接受的辅料选自包括但不限于下列辅料中的至少一种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、表面活性剂、矫味剂、湿润剂、基质等。
根据本公开的实施方案，所述药物组合物的给药途径包括但不限于胃肠道给药或非胃肠道给药；其中，所述胃肠道给药可以为口服给药；所述非胃肠道给药可以为局部给药、经皮给药、注射给药等。
在一种实施方案中，所述药物组合物的给药途径可以局部给药与口服给药相配合。
根据本公开的实施方案，所述药物组合物的剂型可以选自胶囊剂、片剂、贴剂、膜剂、丸剂、散剂、锭剂、小药囊、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、软膏剂、乳膏剂、栓剂或注射剂。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合应当属于本申请说明书记载的范围内。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-10”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10。应当理解，本文在描述取代基时使用的一个、两个或更多个中，“更多个”应当是指≥3的整数，例如3、4、5、6、7、8、9或10。此外，当某些数值范围被定义为“数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的加和。同样地，“1-50的整数或小数”、“1-20的整数或小数”、“1-10的整数或小数”应当理解为记载了上述数值范围的两个端点，以及各范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。
术语“同位素体”包括将本公开的化合物或偶联物中的原子替换为具有相同原子序数但原子质量或质量数不同的其他同位素。例如，本公开的化合物或偶联物中的“氢”可以选自氕(1H)、氘(2H)和氚(3H)；“碳”可以选自12C、13C和14C。因此，本公开的化合物或偶联物至少应当理解为包含各种氘化形式的化合物或偶联物。例如，与碳原子连接的各个可用的氢原子(例如C1-10烷基的氢原子)中的一个、两个或更多个可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的化合物或偶联物。在制备氘代形式的化合物或偶联物时，可使用市售的氘代起始物质，或使用常规技术采用氘代试剂合成。可选的氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
术语“同位素标记物”包括但不限于使用下列元素中的至少一种标记的本公开化合物或偶联物：111In、177Lu、212Bi、213Bi、211At、62Cu、67Cu、90Y、125I、131I、32P、33P、47Sc、111Ag、67Ga、142Pr、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、186Re、188Re、189Re、212Pb、223Ra、225Ac、59Fe、75Se、77As、89Sr、99Mo、105Rh、109Pd、143Pr、149Pm、169Er、194Ir、198Au、199Au、227Th以及211Pb。
术语“卤素”表示氟、氯、溴和碘。
术语“烷基”应理解为优选表示直链或支链饱和一价烃基，优选“C1-10烷基”。“C1-10烷基”应理解为优选表示具有1～10个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。例如，“C1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。
术语“环烷基”应理解为表示饱和的一价单环烃基或双环(稠环、桥环或螺环)烃基，优选“C3-10环烷基”。术语“C3-10环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环(稠环、桥环或螺环)烃基，其具有3～10个碳原子，如3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“环结构”应理解为表示具有单环、双环(稠环、桥环或螺环)或更多环结构的基团，例如单环烃基、二环烃基、三环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基、杂三环烃基等；所述环结构可以是饱和或不饱和的。所述杂单环烃基、杂二环烃基、杂三环烃基可以包含1-10个，优选1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个独立选自N、O和S的杂原子。所述的双环可以是不含杂原子或包含1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子的下列环结构：独立或彼此稠合的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基中的一种或两种、螺[2.5]环、螺[3.3]环、螺[4.2]环、螺[4.3]环、螺[5.2]环、螺[5.4]环、二环[2.1.1]、二环[2.2.1]、二环[2.2.2]、二环[3.2.1]、二环[4.1.0]等。或者作为选择，所述环结构可以具有1、2、3、4或5个双键，例如碳碳双键或碳氮双键。
术语“3-10元环结构”应理解为表示具有3、4、5、6、7、8、9或10个成环原子的单环或双环(稠环、桥环或螺环)结构的基团，例如单环烃基、二环烃基、杂单环烃基或杂二环烃基；所述环结构可以是饱和或不饱和的。所述杂单环烃基或杂二环烃基可以包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子，例如1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子。所述的双环可以是不含杂原子或包含1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子的下列环结构：独立或彼此稠合的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基中的一种或两种、螺[2.5]环、螺[3.3]环、螺[4.2]环、螺[4.3]环、螺[5.2]环、螺[5.4]环、二环[2.1.1]、二环[2.2.1]、二环[2.2.2]、二环[3.2.1]、二环[4.1.0]等。或者作为选择，所述环结构可以具有1、2、3、4或5个双键，例如碳碳双键或碳氮双键。
术语“4-10元环结构”应理解为表示具有4、5、6、7、8、9或10个成环原子的单环或双环(稠环、桥环或螺环)结构的基团，例如单环烃基、二环烃基、杂单环烃基或杂二环烃基；所述环结构可以是饱和或不饱和的。所述杂单环烃基或杂二环烃基可以包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子，例如1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子。所述的双环可以是不含杂原子或包含1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子的下列环结构：独立或彼此稠合的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基中的一种或两种、螺[2.5]环、螺[3.3]环、螺[4.2]环、螺[4.3]环、螺[5.2]环、螺[5.4]环、二环[2.1.1]、二环[2.2.1]、二环[2.2.2]、二环[3.2.1]、二环[4.1.0]等。或者作为选择，所述环结构可以具有1、2、3、4或5个双键，例如碳碳双键或碳氮双键。
术语“5-10元环结构”应理解为表示具有5、6、7、8、9或10个成环原子的单环或双环(稠环、桥环或螺环)结构的基团，例如单环烃基、二环烃基、杂单环烃基或杂二环烃基；所述环结构可以是饱和或不饱和的。所述杂单环烃基或杂二环烃基可以包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子，例如1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子。所述的双环可以是不含杂原子或包含1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子的下列环结构：独立或彼此稠合的芳基、杂芳基、环烷基、杂环基中的一种或两种、螺[2.5]环、螺[3.3]环、螺[4.2]环、螺[4.3]环、螺[5.2]环、螺[5.4]环、二环[2.1.1]、二环[2.2.1]、二环[2.2.2]、二环[3.2.1]、二环[4.1.0]等。
或者作为选择，所述“4-10元环结构”和“5-10元环结构”可以具有1、2、3、4或5个双键，例如碳碳双键或碳氮双键。
应当理解，当本发明所描述的化合物的基团形成上述环结构后与所述化合物原有的环结构形成稠环、螺环或双环，且所述所述化合物原有的环结构中存在不饱和键时，所述基团形成的环结构优选保留原有的环结构中的不饱和键。
术语“杂环基”意指饱和或不饱和的一价单环、双环(稠环、桥环或螺环)烃基，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，但其不具有芳香性。所述“杂环基”优选“3-20元杂环基”。术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环、双环(稠环、桥环或螺环)烃基，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的总成环原子数为3-20(如原子数为3、4、5、6、7、8、9、10等)的非芳族环状基团，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和或不饱和的一价单环、双环(稠环、桥环或螺环)烃基，其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子，例如1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子，但其不具有芳香性。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基(如氮杂环丁烷-1-基)；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本公开，所述杂环基是无芳香性的。所述3-20元杂环基与其它基团相连构成本公开的化合物时，可以为3-20元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-20元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-20元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-20元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“芳基”应理解为一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环基团，优选“C6-20芳基”。术语“C6-20芳基”应理解为优选表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。当所述C6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“杂芳基”应理解为包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的一价单环、双环或三环芳族环系基团，优选“5-20元杂芳基”。术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系基团：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系基团：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。当所述5-20元杂芳基与其它基团相连构成本公开的化合物时，可以为5-20元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-20元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-20元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的一个、两个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
术语“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(＝O)。应当理解，当碳原子被氧基取代时，会形成羰基基团-C(＝O)-。
除非另有说明，本文中术语的定义同样适用于包含该术语的基团，例如，烷基的定义也适用于烷基氧基或环烷基烷基中的烷基；环烷基的定义也适用于环烷基氧基或环烷基烷基中的环烷基；又如，C1-10烷基的定义也适用于C1-10烷基氧基或C3-10环烷基C1-10烷基中的C1-10烷基；C3-10环烷基的定义也适用于C3-10环烷基氧基或C3-10环烷基C1-10烷基中的C3-10环烷基。
本领域技术人员可以理解，本公开的化合物可以以各种药学上可接受的盐的形式存在。如果这些化合物具有碱性中心，则其可以形成酸加成盐；如果这些化合物具有酸性中心，则其可以形成碱加成盐；如果这些化合物既包含酸性中心(例如羧基)又包含碱性中心(例如氨基)，则其还可以形成内盐。
本公开的化合物可以溶剂合物(如水合物)的形式存在，其中本公开的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。
根据其分子结构，本公开的化合物或基团可以是手性的或存在手性碳原子，因此可能存在各种对映异构体形式。因而这些化合物或基团可以以消旋体形式或光学活性形式存在。例如，当通式(G)、(G’)或(GH)中的基团A为C-RA，且该碳原子所连接的基团不相同时，该碳原子为手性碳原子，其可以具有R或S的手性构型。本公开的化合物或其中间体可以通过本领域技术人员公知的化学或物理方法分离为对映异构体化合物，或者以此形式用于合成。在外消旋的胺的情况中，可以通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。本公开化合物可表现出互变异构现象。互变异构的化合物可以存在两种或多种可相互转化的种类。质子移变互变异构体来自两个原子之间共价键合的氢原子的迁移。互变异构体一般以平衡形式存在，尝试分离单一互变异构体时通常产生一种混合物，其理化性质与化合物的混合物是一致的。平衡的位置取决于分子内的化学特性。例如，在很多脂族醛和酮如乙醛中，酮型占优势；而在酚中，烯醇型占优势。本公开包含化合物的所有互变异构形式。
可以根据已知的方法，例如通过萃取、过滤或柱层析来分离相应的稳定异构体。
术语“患者”是指包括哺乳动物在内的任何动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿类动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，最优选人。
本文中使用的短语“治疗有效量”是指研究人员、兽医、医师或其它临床医师正在组织、系统、动物、个体或人中寻找的引起生物学或医学反应的活性化合物或药物的量，它包括以下一项或多项：(1)预防疾病：例如在易感染疾病、紊乱或病症但尚未经历或出现疾病病理或症状的个体中预防疾病、紊乱或病症。(2)抑制疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、紊乱或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)。(3)缓解疾病：例如在正经历或出现疾病、紊乱或病症的病理或症状的个体中缓解疾病、紊乱或病症(即逆转病理和/或症状)。
术语“配体”是能识别和结合目标细胞相关的抗原或受体的大分子化合物。配体的作用是将药物呈递给与配体结合的目标细胞群，这些配体包括但不限于蛋白类激素、凝集素、生长因子、抗体或其他能与细胞结合的分子。在本公开实施方式中，配体表示为LG，配体可通过配体上的杂原子与连接单元形成连接键，优选为抗体或其抗原结合片段，所述抗体选自嵌合抗体、人源化抗体、全人抗体或鼠源抗体；优选为单克隆抗体。
术语“药物”是指具有所希望的生物活性和反应性官能团的任何化合物，该反应性官能团可用于将药物并入到本公开的偶联物中。所希望的生物活性包括诊断、治愈、缓解、治疗、或预防人或其他动物的疾病。所述反应性官能团与官能团L4或L5形成键。在一些实施例中，所述药物具有可以与官能团L4或L5形成键的氮原子或羟基基团。
术语“抗体”指免疫球蛋白，其包括由两条相同的重链和两条相同的轻链通过链间二硫键连接而成的四肽链结构(又称为“单抗”或“单表位抗体”)，或由两条不同的重链和两条不同的轻链通过链间二硫键连接而成的四肽链结构(又称为“双抗”或“双表位抗体”)。免疫球蛋白重链恒定区的氨基酸组成和排列顺序不同，故其抗原性也不同。据此，可将免疫球蛋白分为五类，或称为免疫球蛋白的同种型，即IgM、IgD、IgG、IgA和IgE，其相应的重链分别为μ链、δ链、γ链、α链、和ε链。同一类Ig根据其铰链区氨基酸组成和重链二硫键的数目和位置的差别，又可分为不同的亚类，如IgG可分为IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。轻链通过恒定区的不同分为κ链或λ链。五类Ig中每类Ig都可以有κ链或λ链。本公开所述的抗体优选为针对靶细胞上细胞表面抗原的特异性抗体，非限制性实施例为以下抗体：抗HER2(ErbB2)抗体、抗EGFR抗体、抗B7-H3抗体、抗c-Met抗体、抗HER3(ErbB3)抗体、抗HER4(ErbB4)抗体、抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD44抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD73抗体、抗CD105抗体、抗CEA抗体、抗A33抗体、抗Cripto抗体、抗EphA2抗体、抗G250抗体、抗MUCl抗体、抗Lewis Y抗体、抗VEGFR抗体、抗GPNMB抗体、抗Integrin抗体、抗PSMA抗体、抗Tenascin-C抗体、抗SLC44A4抗体或抗Mesothelin抗体中一个或多个；优选为曲妥珠单抗(Trastuzumab，商品名Herceptin)、帕妥珠单抗(Pertuzumab，也被称作2C4，商品名Perjeta)、尼妥珠单抗(Nimotuzumab，商品名泰欣生)、Enoblituzumab、Emibetuzumab、Inotuzumab、Pinatuzumab、Brentuximab、Gemtuzumab、Bivatuzumab、Lorvotuzumab、cBR96，以及Glematumamab或Glembatumumab。
抗体重链和轻链靠近N端的约110个氨基酸的序列变化很大，为可变区(Fv区)；靠近C端的其余氨基酸序列相对稳定，为恒定区。可变区包括3个高变区(HVR)和4个序列相对保守的骨架区(FR)。3个高变区决定抗体的特异性，又称为互补性决定区(CDR)。每条轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)由3个CDR区4个FR区组成，从氨基端到羧基端依次排列的顺序为：FR1，CDR1，FR2，CDR2，FR3，CDR3，FR4。轻链的3个CDR区指LCDR1、LCDR2、和LCDR3；重链的3个CDR区指HCDR1、HCDR2和HCDR3。
本公开的抗体包括鼠源抗体、嵌合抗体、人源化抗体和全人源抗体，优选人源化抗体和全人源抗体。
术语“鼠源抗体”在本公开中为根据本领域知识和技能用鼠制备抗体。制备时用特定抗原注射试验对象，然后分离表达具有所需序列或功能特性的抗体的杂交瘤。
术语“嵌合抗体(chimeric antibody)”，是将鼠源性抗体的可变区与人抗体的恒定区融合而成的抗体，可以减轻鼠源性抗体诱发的免疫应答反应。建立嵌合抗体，要先建立分泌鼠源性特异性单抗的杂交瘤，然后从鼠杂交瘤细胞中克隆可变区基因，再根据需要克隆人抗体的恒定区基因，将鼠可变区基因与人恒定区基因连接成嵌合基因后插入表达载体中，最后在真核系统或原核系统中表达嵌合抗体分子。
术语“人源化抗体(humanized antibody)”，也称为CDR移植抗体(CDR-grafted antibody)，是指将鼠的CDR序列移植到人的抗体可变区框架，即不同类型的人种系抗体框架序列中产生的抗体。可以克服嵌合抗体由于携带大量鼠蛋白成分，从而诱导的异源性反应。此类构架序列可以从包括种系抗体基因序列的公共DNA数据库或公开的参考文献获得。如人重链和轻链可变区基因的种系DNA序列可以在“VBase”人种系序列数据库(在因特网www.mrccpe.com.ac.uk/vbase可获得)，以及在Kabat，E.A.等人，1991Sequences ofProteins ofImmunological Interest，第5版中找到。为避免免疫原性下降的同时，引起的活性下降，可对所述的人抗体可变区框架序列进行最少反向突变或回复突变，以保持活性。本公开的人源化抗体也包括进一步由噬菌体展示对CDR进行亲和力成熟后的人源化抗体。进一步描述参与人源化可使用小鼠抗体的方法的文献包括，例如Queen等，Proc.，Natl.Acad.Sci.USA，88，2869，1991和Winter及其同事的方法[Jones等，Nature，321，522(1986)，Riechmann，等，Nature，332，323-327(1988)，Verhoeyen，等，Science，239， 1534(1988)]。
术语“全人源抗体”、“全人抗体”或“完全人源抗体”，也称“全人源单克隆抗体”，其抗体的可变区和恒定区都是人源的，去除免疫原性和毒副作用。单克隆抗体的发展经历了四个阶段，分别为：鼠源性单克隆抗体、嵌合性单克隆抗体、人源化单克隆抗体和全人源单克隆抗体。本公开为全人源单克隆抗体。全人抗体制备的相关技术主要有：人杂交瘤技术、EBV转化B淋巴细胞技术、噬菌体显示技术(phage display)、转基因小鼠抗体制备技术(transgenic mouse)和单个B细胞抗体制备技术等。
术语“抗原结合片段”是指抗体的保持特异性结合抗原的能力的一个或多个片段。已显示可利用全长抗体的片段来进行抗体的抗原结合功能。“抗原结合片段”中包含的结合片段的实例包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab')2片段，包含通过铰链区上的二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段，(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体的单臂的VH和VL结构域组成的Fv片段；(v)单结构域或dAb片段(Ward等人,(1989)Nature341：544-546)，其由VH结构域组成；和(vi)分离的互补决定区(CDR)或(vii)可任选地通过合成的接头连接的两个或更多个分离的CDR的组合。此外，虽然Fv片段的两个结构域VL和VH由分开的基因编码，但可使用重组方法，通过合成的接头连接它们，从而使得其能够产生为其中VL和VH区配对形成单价分子的单个蛋白质链(称为单链Fv(scFv)；参见，例如，Bird等人(1988)Science242:423-426；和Huston等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci USA85:5879-5883)。此类单链抗体也意欲包括在术语抗体的“抗原结合片段”中。使用本领域技术人员已知的常规技术获得此类抗体片段，并且以与对于完整抗体的方式相同的方式就功用性筛选片段。可通过重组DNA技术或通过酶促或化学断裂完整免疫球蛋白来产生抗原结合部分。抗体可以是不同同种型的抗体，例如，IgG(例如，IgG1，IgG2，IgG3或IgG4亚型)，IgA1，IgA2，IgD，IgE或IgM抗体。
Fab是通过用蛋白酶木瓜蛋白酶(切割H链的224位的氨基酸残基)处理IgG抗体分子所获得的片段中的具有约50,000的分子量并具有抗原结合活性的抗体片段，其中H链N端侧的约一半和整个L链通过二硫键结合在一起。
F(ab')2是通过用酶胃蛋白酶消化IgG铰链区中两个二硫键的下方部分而获得的分子量为约100,000并具有抗原结合活性并包含在铰链位置相连的两个Fab区的抗体片段。
Fab'是通过切割上述F(ab')2的铰链区的二硫键而获得的分子量为约50,000并具有抗原结合活性的抗体片段。
此外，可以通过将编码抗体的Fab'片段的DNA插入到原核生物表达载体或真核生物表达载体中并将载体导入到原核生物或真核生物中以表达Fab'来生产所述Fab'。
术语“单链抗体”、“单链Fv”或“scFv”意指包含通过接头连接的抗体重链可变结构域(或区域；VH)和抗体轻链可变结构域(或区域；VL)的分子。此类scFv分子可具有一般结构：NH 2-VL-接头-VH-COOH或NH 2-VH-接头-VL-COOH。合适的现有技术接头由重复的GGGGS氨基酸序列或其变体组成，例如使用1-4个重复的变体(Holliger等人(1993)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA90:6444-6448)。可用于本公开的其他接头由Alfthan等人(1995)，Protein Eng.8:725-731，Choi等人(2001)，Eur.J.Immuno l.31:94-106，Hu等人(1996)，Cancer Res.56:3055-3061，Kipriyanov等人(1999)，J.Mol.Biol.293:41-56和Roovers等人(2001)，Cancer Immunol.描述。
术语“CDR”是指抗体的可变结构域内主要促成抗原结合的6个高变区之一。所述6个CDR的最常用的定义之一由Kabat E.A.等人，(1991)Sequences of proteins of immunological interest.NIH Publication91-3242)提供。如本文中使用的，CDR的Kabat定义只应用于轻链可变结构域的CDR1、CDR2和CDR3(CDR L1、CDR L2、CDR L3或L1、L2、L3)，以及重链可变结构域的CDR2和CDR3(CDR H2、CDR H3或H2、H3)。
术语“抗体框架”，是指可变结构域VL或VH的一部分，其用作该可变结构域的抗原结合环(CDR)的支架。从本质上讲，其是不具有CDR的可变结构域。
术语“表位”或“抗原决定簇”是指抗原上免疫球蛋白或抗体特异性结合的部位。表位通常以独特的空间构象包括至少3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14或15个连续或非连续的氨基酸。参见，例如，Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular B iology，第66卷，G.E.Morris，Ed.(1996)。
术语“特异性结合”、“选择性结合”、“选择性地结合”和“特异性地结合”是指抗体对预先确定的抗原上的表位的结合。通常，抗体以大约小于10-7M，例如大约小于10-8M、10-9M或10-10M或更小的亲和力(KD)结合。
术语“核酸分子”是指DNA分子和RNA分子。核酸分子可以是单链或双链的，但优选是双链DNA。当将核酸与另一个核酸序列置于功能关系中时，核酸是“有效连接的”。例如，如果启动子或增强子影响编码序列的转录，那么启动子或增强子有效地连接至所述编码序列。
术语“载体”是指能够运输已与其连接的另一个核酸的核酸分子。在一个实施方案中，载体是“质粒”，其是指可将另外的DNA区段连接至其中的环状双链DNA环。在另一个实施方案中，载体是病毒载体，其中可将另外的DNA区段连接至病毒基因组中。本文中公开的载体能够在已引入它们的宿主细胞中自主复制(例如，具有细菌的复制起点的细菌载体和附加型哺乳动物载体)或可在引入宿主细胞后整合入宿主细胞的基因组，从而随宿主基因组一起复制(例如，非附加型哺乳动物载体)。
现有技术中熟知生产和纯化抗体和抗原结合片段的方法，如冷泉港的抗体实验技术指南，5-8章和15章。抗原结合片段同样可以用常规方法制备。发明所述的抗体或抗原结合片段用基因工程方法在非人源的CDR区加上一个或多个人源FR区。人FR种系序列可以通过比对IMGT人类抗体可变区种系基因数据库和MOE软件，从ImMunoGeneTics(IMGT)的网站http://imgt.cines.fr得到，或者从免疫球蛋白杂志，2001ISBN012441351上获得。
术语“宿主细胞”是指已向其中引入了表达载体的细胞。宿主细胞可包括细菌、微生物、植物或动物细胞。易于转化的细菌包括肠杆菌科(enterobacteriaceae)的成员，例如大肠杆菌(Escherichia coli)或沙门氏菌(Salmonella)的菌株；芽孢杆菌科(Bacillaceae)例如枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)；肺炎球菌(Pneumococcus)；链球菌(Streptococcus)和流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)。适当的微生物包括酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)和毕赤酵母(Pichia pastoris)。适当的动物宿主细胞系包括CHO(中国仓鼠卵巢细胞系)和NS0细胞。
本公开工程化的抗体或抗原结合片段可用常规方法制备和纯化。比如，编码重链和轻链的cDNA序列，可以克隆并重组至GS表达载体。重组的免疫球蛋白表达载体可以稳定地转染CHO细胞。作为一种更推荐的现有技术，哺乳动物类表达系统会导致抗体的糖基化，特别是在Fc区的高度保守N端位点。阳性的克隆在生物反应器的无血清培养基中扩大培养以生产抗体。分泌了抗体的培养液可以用常规技术纯化。比如，用含调整过的缓冲液的A或G Sepharose FF柱进行纯化。洗去非特异性结合的组分。再用PH梯度法洗脱结合的抗体，用SDS-PAGE检测抗体片段，收集。抗体可用常规方法进行过滤浓缩。可溶的混合物和多聚体，也可以用常规方法去除，比如分子筛、离子交换。得到的产物需立即冷冻，如-70℃，或者冻干。
术语“肽”是指介于氨基酸和蛋白质之间的化合物片段，由2个或2个以上氨基酸分子通过肽键相互连接而成，是蛋白质的结构与功能片段，如激素、酶类等本质上都是肽。
术语“糖”是指由C、H、O三种元素组成的生物大分子，可分为单糖、二糖和多糖等。
有益效果
本公开的化合物及偶联物具有优异的抑制肿瘤细胞的活性、稳定性及动物体内药效，能够作为有效的抑制肿瘤细胞以及预防和/或治疗癌症的药物。
附图说明
图1为测试例4中本公开抗体药物偶联物对肿瘤细胞的旁观者杀伤作用测试结果；
图2为测试例5中测试5A的实验中，对裸小鼠NCI-N87移植瘤生长抑制的测试结果；
图3为测试例5中测试5A的实验中，实验小鼠的体重变化汇总结果；
图4为测试例5中测试5B的实验中，对裸小鼠NCI-N87移植瘤生长抑制的测试结果；
图5为测试例5中测试5B的实验中，实验小鼠的体重变化汇总结果；
图6为测试例6中本公开抗体药物偶联物血浆稳定性的解离度值测试结果。
图7为测试例5中测试5C的实验中，对裸小鼠NCI-N87移植瘤生长抑制的测试结果；
图8为测试例5中测试5C的实验中，实验小鼠的体重变化汇总结果；
图9为测试例7中Pertuzumab抗体药物偶联物旁观者杀伤作用测试；
图10为测试例9抗体药物偶联物对EGFR靶标的肿瘤细胞的旁观者杀伤作用测试
图11为测试例10中，对JIMT-1小鼠皮下移植瘤模型生长抑制的测试结果；
图12为测试例10中，实验小鼠的体重变化汇总结果；
图13为测试例11中，对NCI-H322小鼠皮下移植瘤模型生长抑制的测试结果；
图14为测试例11中，实验小鼠的体重变化汇总结果；
图15为测试例14中ADC-113对Her2靶标的肿瘤细胞的旁观者杀伤作用测试；
图16为测试例15中ADC-115对Her2靶标的肿瘤细胞的旁观者杀伤作用测试；
图17为测试例16中，不同剂量ADC-113对裸小鼠NCI-N87移植瘤生长抑制的测试结果；
图18为测试例16中，不同剂量ADC-113对实验小鼠的体重变化汇总结果；
图19为测试例17中，ADC-115对裸小鼠NCI-N87移植瘤生长抑制的测试结果；
图20为测试例17中，ADC-115对实验小鼠的体重变化汇总结果。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本公开的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本公开，而不应被解释为对本公开保护范围的限制。凡基于本公开上述内容所实现的技术均涵盖在本公开旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
I.抗体实施例
以下抗体按抗体常规方法进行制备，例如可进行载体构建后，转染真核细胞如HEK293细胞(Life Technologies Cat.No.11625019)
示例性的抗体序列如下：
以下为Trastuzumab的序列
轻链
重链

以下为Pertuzumab的序列
轻链
重链
以下为Nimotuzumab的序列
轻链
重链
以下为Patritumab的序列
轻链
重链
II.化合物实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。化学位移δ以10-6(ppm)为单位给出。NMR的测定是用Bruker核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LCMS的测定用：Agilent 1260 Infinity II(ESI)质谱仪、Waters UPLC H Class plus(ESI)或Shimadzu LCMS-2020(ESI)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent 1260或Shimadzu LC-20AD。
制备型高效液相色谱法(pre-HPLC)使用GILSON GX-281或Agilent 1260 Infinity II制备液相。
手性制备使用临界流体色谱法(SFC)，仪器使用Shimadzu LC-30Adsf或Shimadzu LC-20AD。
薄层层析硅胶板使用安徽良臣硅源材料有限公司GF254丙烯酸粘合剂硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.2mm硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用安徽良臣硅源材料有限公司200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC50值的测定用SpectraMax i3X酶标仪(美国MD公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自毕得医药、乐研、韶远化学科技、安耐吉化学品等公司。
下文实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
氧气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氧气气球。
下文实施例中如无特殊说明，溶液是指水溶液，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例2-1：化合物1及其异构体1-A、1-B、1-C和1-D的制备
N-((1R，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰胺1-A
N-((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰胺1-B
N-((1S，9R)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰胺1-C
N-((1R，9R)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰胺1-D
第一步
2-(6-氰基-5-氧代-2,3-二氢-5H-螺[吲哚嗪-1,2'-[1,3]二氧戊环]-7-基)-3-环丙基丙酸乙酯1b
将1a(1.01g,3.31mmol，采用专利申请“WO2019238046”第28页实施例30公开的方法制备而得)溶解于15mL乙腈中，加入溴甲基环丙烷(894.93mg,6.63mmol)与碳酸钾(916.16mg,6.63mmol)，80℃搅拌13小时。加入10mL水，稀释后的反应液用乙酸乙酯萃取(15mL×2)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以黄色固体形式得到标题产物1b(1.12g，产率：92％)。
MS m/z(ESI):359.1[M+1]。
第二步
3-环丙基-2-(6-甲酰基-5-氧代-2,3-二氢-5H-螺[吲哚嗪-1,2'-[1,3]二氧戊环]-7-基]丙酸乙酯1c
将1b(1.12g,3.05mmol)溶解于5mL水、5mL乙腈和5mL甲酸的混合溶剂中，氮气保护，加入雷尼镍(261.72mg)，氢气置换三次，反应液在氢气(15Psi)下60℃搅拌4小时。反应液用硅藻土过滤，二氯甲烷洗涤滤饼(50mL×3)，滤液用盐酸水溶液(4M，20mL)洗涤，然后用碳酸钠水溶液(12M，50mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经反相液相色谱法纯化(分离条件：色谱柱：120g Flash Coulmn Welch Ultimate XB_C18 20-40μm；流动相：A-水：B-乙腈，梯度洗脱，流速：85mL/min，仪器：ISCO)，以黄色固体形式得到标题产物1c(680mg，产率：60％)。
MS m/z(ESI):362.1[M+1]。
第三步
4-(环丙基甲基)-1,4,7,8-四氢-3H，10H-螺[吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3,10-二酮1d
将1c(680mg,1.85mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，氮气保护，冰水浴降温至0℃，分批加入硼氢化钠(108.02mg,2.86mmol)，反应液0℃搅拌30分钟。25℃下滴加入乙酸(133.15mg,2.22mmol)，产生气体，继续搅拌2小时。15℃下，滴加入30mL水，产生气体，15℃搅拌1.5小时。反应液用水洗涤(50mL)，15℃下，洗涤后的有机相中加入对甲苯磺酸一水合物(35.15mg,184.78μmol)，15℃搅拌12小时。加入50mL水，用二氯甲烷萃取反应液(45mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系B纯化，以黄色油状物形式得到标题产物1d(200mg，产率：32％)。
MS m/z(ESI):318.1[M+1]。
第四步
4-(环丙基甲基)-4-羟基-1,4,7,8-四氢-3H，10H-螺[吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3,10-二酮1e
将1d(202.13mg,598.74μmol)溶解于0.5mL甲醇中，冰水浴降温至0℃，分批加入碳酸钾(82.75mg,598.74μmol)，在氧气鼓泡下(15psi)，0℃搅拌5小时。将反应液倒入10mL饱和氯化铵水溶液中，减压蒸馏浓缩除去甲醇，二氯甲烷萃取反应液(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，以黄色油状物形式得到粗品标题产物1e(140mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):334.1[M+1]。
第五步
4-(环丙基甲基)-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-3,6,10(4H)-三酮1f
将1e(64.52mg,180.00μmol)溶解于0.5mL三氟乙酸与0.125mL水的混合溶液中，25℃搅拌1小时。将反应液减压蒸馏浓缩，所得残余物未经纯化以黄色固体形式得到粗品标题产物1f(40mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):290.1[M+1]。
第六步
N-(9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)乙酰胺1h
将1f(40mg,128.59μmol)与1g(38.62mg,154.31μmol,采用专利申请“CN111065621A”第61页实施例5-1公开的方法制备而得)，4-甲基苯磺酸吡啶(6.46mg,25.72μmol)溶解于0.5mL甲苯中，氮气保护，130℃搅拌2小时。硅藻土过滤反应液，滤液中加入10mL水，用二氯甲烷(8mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经制备薄层层析以展开体系A纯化，以棕色固体形式得到标题产物1h(15mg，产率：23％)。
MS m/z(ESI):504.2[M+1]。
第七步
1-氨基-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氢-10H，13H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮甲磺酸盐1i
将1h(50mg,96.5μmol)溶解于1mL乙二醇二甲醚，加入0.5mL甲基磺酸和0.5mL水，85℃搅拌18小时。将反应液倒入10mL水中，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至7-8，用二氯甲烷(10mL×5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，以棕色固体形式得到粗品标题产物1i(40mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):462.3[M+1]。
第八步
N-((1R，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰胺1-A
N-((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰胺1-B
N-((1S，9R)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰胺1-C
N-((1R，9R)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰胺1-D
将1i的甲磺酸盐(35mg,62.2μmol)和乙醇酸(5.7mg,74.6μmol)溶解于1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(12.6mg,93.2μmol)、N,N-二异丙基乙胺(16.1mg,124μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(17.9mg,93.2μmol)，25℃搅拌1小时。反应液中加入20mL水，稀释后的反应液用二氯甲烷(10mL×5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经超临界流体色谱法纯化，得到四个单一构型标题产物1-A、1-B、1-C和1-D：
化合物1的单一构型化合物一(标记为1-B，1.02mg)
SFC分析：保留时间1.472分钟，纯度：98％。(色谱柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-二氧化碳，B-甲醇和乙腈(0.05％二乙胺)，等度洗脱：B：60％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):520.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71–7.61(m,2H),5.73–5.66(m,1H),5.63–5.56(m,1H),5.40–5.32(m,2H),5.12–5.06(m,1H),4.28–4.22(m,1H),4.18–4.12(m,1H),3.32–3.32(m,1H),3.20–3.11(m,1H),2.42(s,3H),2.39–2.30(m,1H),2.29–2.19(m,1H),1.97–1.89(m,1H),1.88–1.80(m,1H),0.94–0.86(m,1H),0.51–0.38(m,2H),0.14–0.07(m,1H),0.04–-0.01(m,1H).
化合物1的单一构型化合物二(标记为1-A，1.02mg)
SFC分析：保留时间2.075分钟，纯度：93％。(色谱柱：Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-二氧化碳，B-甲醇(0.05％二乙胺)，梯度洗脱：B％：5％-40％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):520.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.66–7.53(m,2H),5.70–5.63(m,1H),5.60–5.54(m,1H),5.41–5.31(m,2H),5.22–5.14(m,1H),4.34–4.23(m,1H),4.22–4.11(m,1H),3.43–3.36(m,1H),3.22–3.13(m,1H),2.43–2.37(m,3H),2.35–2.26(m,2H),1.95–1.80(m,2H),0.93–0.86(m,1H),0.55–0.35(m,2H),0.17–0.08(m,1H),0.07–-0.03(m,1H).
化合物1的单一构型化合物三(1.21mg)
SFC分析：保留时间0.468分钟，纯度：98％。(色谱柱：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-二氧化碳，B-甲醇(0.05％二乙胺)，梯度洗脱：B％：5％-40％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):520.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71–7.64(m,2H),5.73–5.67(m,1H),5.62–5.56(m,1H),5.43–5.40(m,1H),5.38–5.35(m,1H),5.18–5.16(m,1H),4.28–4.21(m,1H),4.18–4.12(m,1H),3.50–3.45(m,1H),3.20–3.12(m,1H),2.49–2.40(m,3H),2.36–2.23(m,2H),1.96–1.82(m,2H),0.93–0.88(m,1H),0.52–0.39(m,2H),0.15–0.08(m,1H),0.06–-0.02(m,1H).
化合物1的单一构型化合物四(0.27mg)
SFC分析：保留时间0.464分钟，纯度：98％。(色谱柱：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-二氧化碳，B-甲醇(0.05％二乙胺)，梯度洗脱：B％：5％-40％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):520.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71–7.62(m,2H),5.73–5.67(m,1H),5.62–5.56(m,1H),5.41–5.35(m,2H),5.23–5.20(m,1H),4.33–4.23(m,1H),4.21–4.12(m,1H),3.38–3.36(m,1H),3.22–3.13(m,1H),2.44(s,3H),2.37–2.28(m,2H),1.96–1.83(m,2H),0.91–0.86(m,1H),0.50–0.38(m,2H),0.14–0.09(m,1H),0.06–-0.01(m,1H).
实施例2-2至2-6
参考实施例2-1的方法，选择相应的底物制备得到如下化合物：

实施例2-2：化合物2及其异构体2-A和2-B的制备
(S)-N-((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基丙酰胺2-A
(S)-N-((1R，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基丙酰胺2-B

第一步
(S)-4-(环丙基甲基)-4-羟基-1,4,7,8-四氢-3H，10H-螺[3,4-f]吲哚嗪-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3,10-二酮1e-1
(R)-4-(环丙基甲基)-4-羟基-1,4,7,8-四氢-3H，10H-螺[3,4-f]吲哚嗪-6,2'-[1,3]二氧戊环]-3,10-二酮1e-2
将1e(1.30g,3.88mmol)通过SFC分离(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK AS250mm×50mm,10μm；流动相：A-二氧化碳：B-甲醇(0.1％NH3·H2O)，等度洗脱：B：20％，流速：120mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)，以黄色固体形式得到标题产物1e-1(301mg，产率：22.1％)，以黄色固体形式得到标题产物1e-2(285mg，产率：19.4％)。
单一构型化合物1e-1
SFC分析：保留时间1.392分钟。(色谱柱：Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-二氧化碳，B-甲醇(0.05％二乙胺)，梯度洗脱：B％：5％-40％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):334.0[M+1]。
单一构型化合物1e-2
SFC分析：保留时间1.762分钟。(色谱柱：Chiralpak AS-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-二氧化碳，B-甲醇(0.05％二乙胺)，梯度洗脱：B％：5％-40％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):333.9[M+1]。
第二步
(S)-4-(环丙基甲基)-4-羟基-7,8-二氢-1H-吡喃并[3,4-f]吲哚嗪-3,6,10(4H)-三酮1f-1
将1e-1(301mg,857μmol)溶解于2mL三氟乙酸与0.5mL水的混合溶液中，25℃搅拌4小时。将反应液减压蒸馏浓缩，所得残余物未经纯化以黄色固体形式得到粗品标题产物1f-1(209mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):290.1[M+1]。
第三步
N-((9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-1-基)乙酰胺1h-1
将1f-1(50.0mg,159μmol)与1g(48.0mg,192μmol)，4-甲基苯磺酸吡啶(8.0mg,31.8μmol)溶解于2mL甲苯中，氮气保护，120℃搅拌16小时。硅藻土过滤反应液，滤液中加入20mL水，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经制备薄层层析以展开体系A纯化，以黄色固体形式得到标题产物1h-1(190mg，产率：56％)。
MS m/z(ESI):504.1[M+1]。
第四步
(9S)-1-氨基-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-1,2,3,9,12,15-六氢-10H，13H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-10,13-二酮1i-1
将1h-1(60.0mg,111μmol)溶解于4.5mL乙二醇二甲醚，加入1.5mL甲基磺酸和1.5mL水，85℃搅拌16小时。在搅拌下将反应液滴加入10mL水中，用二氯甲烷(10mL×5)萃取，有机相用25mL 0.05M盐酸水溶液洗涤，过滤水相，合并所有萃取水相，在0℃下，用饱和碳酸氢钾溶液将水相调节pH至7-8，用混合溶剂(二氯甲烷/甲醇：20/3，15mL×5)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，以棕色固体形式得到粗品标题产物1i-1(22mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):462.1[M+1]。
第五步
(S)-N-((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基丙酰胺2-A(S)-N-((1R，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基丙酰胺2-B
将1i-1的甲磺酸盐(22.0mg,47.7μmol)和(2S)-2-羟基丙酸(6.4mg,71.5μmol)溶解于1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(9.7mg,71.5μmol)、N,N-二异丙基乙胺(18.5mg,143μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(13.7mg,71.5μmol)，25℃搅拌4小时。向反应液中加入甲苯(4mL×2)，在25℃下减压浓缩，所得残余物用N,N-二甲基甲酰胺稀释至1.5mL，稀释后的溶液经pre-HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：26％-56％)，得到的混合物(10mg)，再经超临界流体色谱法纯化，得到两个单一构型标题产物2-A和2-B：
化合物2的单一构型化合物2-A(5.55mg,收率：20％，灰白色固体)
SFC分析：保留时间1.381分钟，纯度：92％。(色谱柱：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-二氧化碳，B-甲醇(0.05％二乙胺)，梯度洗脱：B％：5％-40％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):534.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(s,1H),7.53–7.49(m,1H),5.65–5.54(m,2H),5.36–5.29(m,1H),5.25–5.18(m,1H),4.81–4.77(m,1H),4.41–4.33(m,1H),3.28–3.23(m,1H),3.15–3.05(m,1H),2.36–2.33(m,3H),2.33–2.27(m,1H),2.17–2.10(m,1H),1.95–1.87(m,1H),1.85–1.77(m,1H),1.47–1.44(m,3H),0.91–0.87(m,1H),0.51–0.35(m,2H),0.15–0.06(m,1H),0.04–-0.05(m,1H).
化合物2的单一构型化合物2-B(4.06mg,收率：16％，黄色固体)
SFC分析：保留时间1.299分钟，纯度：97％。(色谱柱： Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-二氧化碳，B-甲醇(0.05％二乙胺)，梯度洗脱：B％：5％-40％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):534.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(s,1H),7.57–7.51(m,1H),5.65–5.52(m,2H),5.42–5.30(m,2H),5.12–5.02(m,1H),4.38–4.30(m,1H),3.29–3.24(m,1H),3.20–3.07(m,1H),2.43–2.37(m,3H),2.35–2.26(m,2H),1.97–1.80(m,2H),1.64–1.58(m,3H),0.92–0.83(m,1H),0.51–0.36(m,2H),0.16–0.07(m,1H),0.06–-0.02(m,1H).
实施例2-3：化合物3及其异构体3-A和3-B的制备
(R)-N-((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基丙酰胺3-A
(R)-N-((1R，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基丙酰胺3-B
第一步
(R)-N-((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基丙酰胺3-A(R)-N-((1R，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基丙酰胺3-B
将1i-1(40.0mg,80.8μmol)和(2R)-2-羟基丙酸(10.9mg,121μmol)溶解于1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(16.4mg,121μmol)、N,N-二异丙基乙胺(31.3mg,242μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(23.2mg,121μmol)，25℃搅拌4小时。向反应液中加入甲苯(4mL×2)，在25℃下减压浓缩，所得残余物用N,N-二甲基甲酰胺稀释至1.5mL，稀释后的溶液经pre-HPLC纯化(色谱柱：Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：23％-53％)，得到的混合物再经超临界流体色谱法纯化，得到两个单一构型标题产物3-A和3-B：
化合物3的单一构型化合物3-A(6.11mg,收率：14％，灰白色固体)
SFC分析：保留时间1.413分钟，纯度：97％。(色谱柱：Chiralcel OJ-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-二氧化碳，B-甲醇(0.05％二乙胺)，梯度洗脱：B％：5％-40％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):534.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61(s,1H),7.54–7.48(m,1H),5.70–5.62(m,1H), 5.59–5.51(m,1H),5.38–5.30(m,1H),5.29–5.21(m,1H),4.83–4.78(m,1H),4.33–4.25(m,1H),3.30–3.23(m,1H),3.20–3.09(m,1H),2.40–2.36(m,3H),2.35–2.31(m,1H),2.25–2.14(m,1H),1.95–1.88(m,1H),1.86–1.79(m,1H),1.60–1.54(m,3H),0.95–0.82(m,1H),0.52–0.35(m,2H),0.15–0.07(m,1H),0.04–-0.04(m,1H).
化合物3的单一构型化合物3-B(2.78mg,收率：6％，灰白色固体)
SFC分析：保留时间2.013分钟，纯度：97％。(色谱柱：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-二氧化碳，B-甲醇(0.05％二乙胺)，梯度洗脱：B％：5％-40％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):534.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42–8.36(m,1H),7.81–7.75(m,1H),7.37(s,1H),6.57(s,1H),5.58–5.49(m,2H),5.41(s,2H),5.26–5.12(m,2H),4.17–4.09(m,1H),3.19–3.14(m,1H),2.42–2.36(m,3H),2.23–2.10(m,2H),1.90–1.81(m,1H),1.79–1.71(m,1H),1.32–1.27(m,3H),0.85–0.77(m,1H),0.39–0.27(m,2H),0.10–0.02(m,1H),-0.03–-0.11(m,1H).
实施例2-4：化合物4及其异构体4-A和4-B的制备
(S)-2-环丙基-N-((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰胺4-A
(S)-2-环丙基-N-((1R，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰胺4-B
第一步
将1i-1的甲磺酸盐(37.0mg,78.5μmol)和(2S)-2-环丙基-2-羟基乙酸(9.59mg,78.5μmol)溶解于1mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(15.9mg,118μmol)、N,N-二异丙基乙胺(30.4mg,236μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.6mg,118μmol)，25℃搅拌12小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)，用水洗涤(5mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：31％-61％)，得到黄色固体形式得到混合物(15mg，产率31.2％)，再通过制备SFC分离(色谱柱：REGIS(s,s)WHELK-O1250×30mm,5μm；流动相：A-二氧化碳(异丙醇)，B-乙腈；等度洗脱：B：65％)，得到两个单一构型标题产物4-A和4-B：
化合物4的单一构型化合物4-A(7.0mg,收率：50.2％，黄色固体)
SFC分析：保留时间0.761分钟，纯度：98％。(色谱柱：(S,S)WHELK-O1 50×4.6mm I.D.,3.5μm，流动相：A-二氧化碳，B-异丙醇和乙腈(0.05％二乙胺)，等度洗脱：B：65％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):560.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67(s,1H),7.64–7.60(m,1H),5.68–5.62(m,1H),5.61–5.55(m,1H),5.41–5.37(m,1H),5.36–5.33(m,1H),5.06–5.00(m,1H),3.87–3.84(m,1H),3.21–3.11(m,2H),2.43–2.40(m,3H),2.37–2.31(m,1H),2.25–2.18(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.87–1.80(m,1H),1.32–1.28(m,1H),0.92–0.87(m,1H),0.61–0.55(m,2H),0.53–0.45(m,3H),0.44–0.38(m,1H),0.14–0.08(m,1H),0.04–-0.03(m,1H).
化合物4的单一构型化合物4-B(6.0mg,收率：41.9％，黄色固体)
SFC分析：保留时间1.486分钟，纯度：96％。(色谱柱：(S,S)WHELK-O1 50×4.6mm I.D.,3.5μm，流动相：A-二氧化碳，B-异丙醇和乙腈(0.05％二乙胺)，等度洗脱：B：65％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):560.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.64(s,1H),7.61–7.57(m,1H),5.67–5.62(m,1H),5.59–5.52(m,1H),5.46–5.39(m,1H),5.38–5.32(m,1H),5.21–5.14(m,1H),3.72–3.68(m,1H),3.22–3.11(m,2H),2.42–2.39(m,3H),2.34–2.28(m,2H),1.96–1.89(m,1H),1.87–1.81(m,1H),1.42–1.35(m,1H),0.91–0.85(m,1H),0.69–0.58(m,3H),0.56–0.51(m,1H),0.48–0.40(m,2H),0.15–0.07(m,1H),0.06–-0.02(m,1H).
实施例2-5：化合物5及其异构体5-A和5-B的制备
(R)-2-环丙基-N-((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰胺5-A
(R)-2-环丙基-N-((1R，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰胺5-B
第一步
将1i-1的甲磺酸盐(25.0mg,42.3μmol)和(2R)-2-环丙基-2-羟基乙酸(5.89mg,50.7μmol)溶解于1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(8.57mg,63.4μmol)、N,N-二异丙基乙胺(16.4mg,127μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.2mg,63.4μmol)，20℃搅拌4小时。向反应液中加入甲苯(4mL×2)，在25℃下减压浓缩，所得残余物用N,N-二甲基甲酰胺稀释至1.5mL，稀释后的溶液经pre-HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：28％-58％)，得到两个单一构型标题产物5-A和5-B：
化合物5的单一构型化合物5-A(4.95mg，产率：20％，灰白色固体)
SFC分析：保留时间2.115分钟，纯度：97％。(色谱柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-二氧化碳，B-甲醇和乙腈(0.05％二乙胺)，等度洗脱：B：50％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):560.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70–7.64(m,2H),5.70–5.65(m,1H),5.60–5.54(m,1H),5.46–5.38(m,1H),5.37–5.32(m,1H),5.23–5.17(m,1H),3.72–3.67(m,1H),3.36–3.34(m,1H),3.23–3.17(m,1H),2.48–2.42(m,3H),2.37–2.31(m,1H),2.31–2.25(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.88–1.80(m,1H),1.34–1.31(m,1H),0.92–0.89(m,1H),0.68–0.42(m,6H),0.15–0.07(m,1H),0.05–-0.02(m,1H).
化合物5的单一构型化合物5-B(1.95mg，产率：8％，白色固体)
SFC分析：保留时间1.179分钟，纯度：97％。(色谱柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-二氧化碳，B-甲醇和乙腈(0.05％二乙胺)，等度洗脱：B：50％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):560.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.69(s,1H),7.69–7.62(m,1H),5.69–5.63(m,1H),5.61–5.55(m,1H),5.49–5.42(m,1H),5.40–5.34(m,1H),5.24–5.16(m,1H),3.91–3.84(m,1H),3.38–3.36(m,1H),3.24–3.16(m,1H),2.44(s,3H),2.40–2.23(m,2H),1.97–1.80(m,2H),1.29–1.21(m,1H),0.95–0.85(m,1H),0.64–0.36(m,6H),0.17–0.07(m,1H),0.07–-0.02(m,1H).
实施例2-6：化合物6的制备

第一步
(1S，9S)-1-氨基-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基1,2,3,9,12,15-六氢-10H，13H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-10,13-二酮1i-1-1
(1R，9S)-1-氨基-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基1,2,3,9,12,15-六氢-10H，13H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-10,13-二酮1i-1-2
将1i-1(550mg,1.10mmol)通过SFC分离(分离条件：色谱柱：DAICEL CHIRALPAK IC 250mm×50mm,10μm；流动相：A-正己烷：B-乙醇，等度洗脱：B：45％)，以黄色固体形式得到标题产物1i-1-1(260mg，产率：41％)，以黄色固体形式得到标题产物1i-1-2(290mg，产率：46％)。
单一构型化合物1i-1-1
SFC分析：保留时间3.039分钟。(色谱柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-正己烷(0.05％异丙胺)，B-乙醇和乙腈(0.05％异丙胺)，等度洗脱：B：45％，流速：1mL/min，仪器：Shimadzu LC-20AD)。
MS m/z(ESI):462.3[M+1]。
单一构型化合物1i-1-2
SFC分析：保留时间4.951分钟。(色谱柱：Chiralpak IC-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-正己烷(0.05％异丙胺)，B-乙醇和乙腈(0.05％异丙胺)，等度洗脱：B：45％，流速：1mL/min，仪器：Shimadzu LC-20AD)。
MS m/z(ESI):462.3[M+1]。
第二步
将1i-1-1(13mg,25.35μmol)、1-羟基环丙烷羧酸(4mg,38.03μmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(12mg,30.42μmol)溶解于1mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(10mg,76.06μmol)，25℃搅拌1小时。反应液经pre-HPLC纯化(色谱柱：InfinityLab Poroshell 120 SB-C18 21.2×150mm,4μm；流动相：A-水(0.1％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：20％-80％)，以白色固体形式得到标题产物6(2.25mg，产率：16％)。
MS m/z(ESI):546.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66–8.58(m,1H),7.80–7.74(m,1H),7.41–7.34(m,1H),6.62–6.58(m,1H),6.37–6.29(m,1H),5.61–5.53(m,1H),5.48–5.37(m,2H),5.33–5.24(m,1H),5.12–5.04(m,1H),3.28–3.22(m,1H),3.17–3.06(m,1H),2.44–2.33(m,3H),2.28–2.15(m,2H),1.86–1.73(m,2H),1.27–1.15(m,2H),1.00–0.89(m,2H),0.87–0.75(m,1H),0.40–0.25(m,2H),0.08–0.03(m,1H),-0.06–-0.14(m,1H).
实施例2-7至2-13
参考实施例2-1的方法，选择相应的底物制备得到如下化合物：
实施例2-14：化合物14的制备
N’-乙酰基-N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰肼14

第一步
2-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3',4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)肼-1-羧酸叔丁酯14b
将14a(100mg,0.19mmol)与2-(叔丁基)3,3-二乙基1,2-噁唑烷-2,3,3-三羧酸酯(54.9mg,0.19mmol，采用文献“Organic Letters,2005,vol.7,#4,p.713–716”公开的方法制备而得)溶解于10mL二氯甲烷中，加入三乙胺(38.4mg,0.38mmol)，25℃搅拌12小时。加入20mL水，稀释后的反应液进行分液，有机相用饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经制备薄层层析以展开体系A纯化，以白色固体形式得到标题产物14b(55mg，产率：53％)。
MS m/z(ESI):551.2[M+1]。
第二步
2-(2-(苄氧基)乙酰基)-2-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)肼-1-羧酸叔丁酯14c
将14b(55mg,0.1mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入碳酸氢钠(840mg,10mmol)，氮气保护，25℃下，将2-苄氧基乙酰氯的四氢呋喃溶液(184mg,1.0mmol,5mL)滴加入上述溶液，25℃搅拌1小时。将反应液倒入10mL水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经制备薄层层析以展开体系A纯化，以白色固体形式得到标题产物14c(58mg，产率：83％)。
MS m/z(ESI):699.3[M+1]。
第三步
2-(苄氧基)-N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)乙酰肼14d
将14c(58mg,0.09mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，25℃搅拌5小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，以浅棕色固体形式得到粗品标题产物14d(70mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):599.2[M+1]。
第四步
N'-乙酰基-2-(苄氧基)-N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)乙酰肼14e
将14d(70mg,0.09mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入碳酸氢钠(756mg,9mmol)，氮气保护，25℃下，将乙酰氯的四氢呋喃溶液(71mg,0.9mmol,3mL)滴加入上述溶液中，25℃搅拌1小时。将反应液倒入10mL水中，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经制备薄层层析以展开体系A纯化，以灰白色固体形式得到标题产物14e(45mg，产率：78％)。
MS m/z(ESI):641.7[M+1]。
第五步
N’-乙酰基-N-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)-2-羟基乙酰肼14
将14e(45mg,0.07mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，氮气保护，冰盐浴降温至零下10℃，加入二氯化钯(50mg,0.282mmol)，氢气置换三次，反应液0℃搅拌2小时。硅藻土过滤反应液，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经制备HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Sunfire Prep C18 OBD 10μm,19×250mm，流动相：A-乙腈/甲醇＝1/1，B-水(0.2％甲酸)，梯度洗脱，A％：45％-95％，流速：20mL/min，仪器：GILSON GX-281)，以灰白色固体形式得到标题产物14(4.5mg，产率：12％)。
MS m/z(ESI):551.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22-9.65(m,1H),7.79(d,J＝10.8Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),6.58-6.52(m,1H),6.22-5.99(m,1H),5.43(s,2H),5.33(s,1H),5.15-5.00(m,2H),4.26-4.13(m,1H),3.98-3.71(m,1H),3.21-3.04(m,2H),2.42-2.34(m,3H),2.25-2.08(m,1H),1.92-1.82(m,2H),1.67-1.24(m,3H),1.25-1.20(m,1H),0.91-0.84(m,3H).
实施例2-15至2-18、2-20、2-21和2-23
参考实施例2-14的方法，选择相应的底物制备得到如下化合物：
实施例2-19：化合物19的制备
N'-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4':6,7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-1-基)-N'-(2-羟基乙酰基)环丙烷甲酰肼19
第一步
N'-(2-(苄氧基)乙酰基)-N'-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-1-基)环丙烷甲酰肼19a
将14d(50mg,0.08mmol)溶解于10mL四氢呋喃中，加入碳酸氢钠(672mg,8mmol)，氮气保护，滴加环丙烷酰氯(83mg,0.8mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)，反应液25℃搅拌16小时。反应液倒入水中(10mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(10mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Sunfire Prep C18 OBD 10μm,19×250mm，流动相：A-乙腈/甲醇＝1/1，B-水(0.2％甲酸)，梯度洗脱，A％：45％-95％，流速：20mL/min，仪器：GILSON GX-281)，冻干，以灰白色固体形式得到标题产物19a(19mg，产率：34％)。
MS m/z(ESI):667.2[M+1]。
第二步
N'-((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4':6,7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-1-基)-N'-(2-羟基乙酰基)环丙烷甲酰肼19
将19a(19mg,0.03mmol)溶解于5mL四氢呋喃中，氮气保护，冰盐浴降温至零下10℃，加入二氯化钯(20mg,0.113mmol)，氢气置换三次，反应液0℃搅拌15小时。硅藻土过滤反应液，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Sunfire Prep C18 OBD 10μm,19×250mm，流动相：A-乙腈/甲醇＝1/1，B-水(0.2％甲酸)，梯度洗脱，A％：45％-95％，流速：20mL/min，仪器：GILSON GX-281)，以白色固体形式得到标题产物19(4.2mg，产率：26％)。
MS m/z(ESI):577.2[M+1]。
实施例2-22：化合物22的制备
(S)-N-(10-乙基-6-氟-10-羟基-5-甲基-11,14-二氧代-3,4,10,11,14,16-六氢-13H-氮杂环庚烷并[2,3,4-de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1(2H)-基)-2-羟基乙酰胺22
第一步
N-(3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙基)-2-(1,3-二氧戊环-2-基)-5-氟-4-甲基苯基)-1,1-二苯基甲亚胺22b
将烯丙氧基-叔丁基-二甲基硅烷(6.89g,36.00mmol,90％purity，采用文献“Organic Letters,2017,vol.19,#11,p.2869–2872”公开的方法制备而得)溶解于70mL甲苯中，氮气保护，冰水浴降温至10℃，加入9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.5M,86.41mL,43.20mmol)，反应液80℃搅拌20分钟，TLC监测反应结束。冷却反应液，冰水浴降温至10℃，在氮气保护下向反应液中依次加入氢氧化钠(2.88g,72.01mmol,24mL)水溶液、四丁基碘化铵(664.95mg,1.80mmol)、22a(5.02g,10.80mmol)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(526.89mg,720.09μmol)，80℃搅拌15小时。LC-MS监测反应结束。加入100mL水稀释反应液，反应液用二氯甲烷萃取(100mL×3)，有机相用水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经反相高效液相色谱法纯化，以黄色胶状物形式得到标题产物22b(2.60g，产率：12％，纯度：88.75％)。
MS m/z(ESI):534.5[M+1]。
第二步
(S)-4-乙基-8-氟-4-羟基-10-(3-羟丙基)-9-甲基-1,12-二氢-14H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-3,14(4H)-二酮22d
将22b(380mg,654.99μmol)溶解于5mL乙醇中，加入22c(103.45mg,393.00μmol，采用专利申请“WO2019238046A1”公开的方法制备而得)和浓盐酸(12M,0.5mL)，80℃搅拌2小时，LC-MS监测反应结束。反应液经减压蒸馏浓缩除去乙醇，加入5mL水稀释反应液，稀释后的反应液用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以黄色固体形式得到标题产物22d(80mg，产率：27％)。
MS m/z(ESI):439.2[M+1]。
第三步
(S)-4-乙基-8-氟-4-羟基-10-(3-羟丙基)-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉6-氧化物22e
将22d(334mg,684μmol)溶解于30mL乙酸中，加入双氧水(12.8g,113mmol，含量30％)，70℃搅拌1.5小时。LC-MS监测反应结束。将反应液降温至0℃，加入15mL硫代硫酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(15mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥滤液，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以黄色固体形式得到标题产物22e(110mg，产率：31％)。
MS m/z(ESI):455.1[M+1]。
第四步
(S)-3-(11-氯-4-乙基-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-10-基)甲酸丙酯22f
将22e(110mg,227μmol)溶解于5mL N,N-二甲基甲酰胺中，加入草酰氯(144mg,1.13mmol)，0℃搅拌1小时。反应液中加入8mL水，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥滤液，过滤，滤液减压浓缩，以黄色固体形式得到粗品标题产物22f(100mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):501.1[M+1]。
第五步
(S)-11-氯-4-乙基-8-氟-4-羟基-10-(3-羟丙基)-9-甲基-1,12-二氢-14H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-3,14(4H)-二酮22g
将22f(100mg,199μmol)溶解于4mL甲醇中，加入盐酸水溶液(2M,1.00mL)，25℃搅拌1小时。减压浓缩除去甲醇，向所得残余物中加入3mL水，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(8mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥滤液，过滤，滤液减压浓缩，以黄色固体形式得到粗品标题产物22g(90mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):473.1[M+1]。
第六步
(S)-3-(11-氯-4-乙基-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-10-基)丙醛22h
将22g(90.0mg,190μmol)溶解于4mL二氯甲烷中，加入戴斯-马丁试剂(242mg,570μmol)，25℃搅拌2小时。向反应液中加入5mL水，二氯甲烷(3mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥滤液，过滤，滤液减压浓缩，以黄色固体形式得到粗品标题产物22h(90mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):471.1[M+1]。
第七步
叔丁基(S)-(10-乙基-6-氟-10-羟基-5-甲基-11,14-二氧代-3,4,10,11,14,16-六氢-13H-氮杂环庚烷并[2,3,4-de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1(2H)-基)氨基甲酸酯22i
将22h(90.0mg,191μmol)与肼基甲酸叔丁酯(27.8mg,210μmol)溶解于1mL甲醇中，加入氰基硼氢化钠(60.1mg,955μmol)，25℃搅拌4小时。减压浓缩除去甲醇，向所得残余物中加入2mL水，二氯甲烷(3mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥滤液，过滤，滤液减压浓缩，取15mg所得残余物通过pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Phenomenex luna C18,150×25mm×10μm，流动相：A-水(0.2％甲酸)，B-乙腈，梯度洗脱，B％：33％-63％)，以灰白色固体形式得到标题产物22i(1.01mg，产率：13％)。
MS m/z(ESI):551.4[M+1]。
第八步
(S)-1-氨基-10-乙基-6-氟-10-羟基-5-甲基-2,3,4,10,13,16-六氢-14H-氮杂环庚烷并[2,3,4-de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11,14(1H)-二酮22j
将22i(20.0mg,22.3μmol)溶解于1mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(2.05g,17.9mmol)，25℃搅拌1小时。减压浓缩除去甲醇，向所得残余物中加入2mL水，二氯甲烷(3mL×2)萃取，无水硫酸钠干燥滤液，过滤，滤液减压浓缩，取6mg所得残余物通过pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Welch Xtimate C18,150×25mm×5μm，流动相：A-水(0.2％甲酸)，B-乙腈，梯度洗脱，B％：8％-38％)，以黄色胶状物形式得到标题产物22j(1.06mg，产率：64％)。
MS m/z(ESI):451.4[M+1]。
第九步
(S)-2-(苄氧基)-N-(10-乙基-6-氟-10-羟基-5-甲基-11,14-二氧代-3,4,10,11,14,16-六氢-13H-氮杂环庚烷并[2,3,4-de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1(2H)-基)乙酰胺22k
将22j(20mg,25.44μmol)溶解于0.5mL四氢呋喃和0.5mL饱和碳酸氢钠溶液中，氮气保护，加入2-苄氧基乙酰氯(23.48mg,127.18μmol)，氮气保护下，25℃搅拌10小时。向反应液中加入1mL水，乙酸乙酯(2mL×3)萃取，有机相用饱和氯化钠溶液(2mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经制备薄层层析以展开体系A纯化，以黄色固体形式得到标题产物22k(4mg，产率：22％)。
MS m/z(ESI):599.1[M+1]。
第十步
(S)-N-(10-乙基-6-氟-10-羟基-5-甲基-11,14-二氧代-3,4,10,11,14,16-六氢-13H-氮杂环庚烷并[2,3,4-de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1(2H)-基)-2-羟基乙酰胺22
将22k(3.5mg,4.85μmol)溶解于1mL四氢呋喃中，加入氯化钯(II)(860.53μg,4.85μmol)，氢气置换三次，反应液在氢气(15Psi)下0℃搅拌0.5小时。反应液用硅藻土过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物通过pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Phenomenex luna C18，150×25mm×10μm，流动相：A-水(0.2％甲酸)，B-乙腈，梯度洗脱，B％：13％-43％)，以黄色固体形式得到标题产物22(0.3mg，产率：9％)。
MS m/z(ESI):509.3[M+1]。
实施例2-24：化合物24的制备
(S)-N-((8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3',4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)甲基)-2-羟基乙酰胺24
第一步
4-溴-7-氟-5-硝基-2,3-二氢-1H-茚24b
将24a(17g,79.05mmol，采用专利申请“WO2021093820 A1”第31页实施例9公开的方法制备而得)溶解于200mL三氟乙酸中，氮气保护，冰水浴降温至0℃，向反应液中缓慢滴加硝酸(20.45g,292.08mmol,含量90％)，0℃搅拌10分钟，移开冰水浴，25℃搅拌30分钟。加入100mL水，稀释后的反应液用乙酸乙酯萃取(500mL×3)，有机相用水(500mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系B纯化，以无色油状物形式得到标题产物24b(8.96g，产率：44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.0Hz,1H),3.05-3.16(m,4H),2.18-2.27(m,2H)。
第二步
4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-胺24c
将24b(8.96g,34.61mmol)溶解于100mL乙醇和20mL水的混合溶液中，依次加入铁粉(5.80g,103.82mmol)和氯化铵(5.55g,103.82mmol)，氮气保护，反应液80℃搅拌1小时。过滤反应液，通过减压蒸馏浓缩滤液，以白色固体形式得到粗品标题产物24c(7.2g)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):229.9[M+1]。
第三步
叔丁基(4-溴-7-氟-2,3-二氢-1H-茚-5-基)(叔丁氧羰基)氨基甲酸酯24d
将24c(7.2g,31.29mmol)溶解于50mL四氢呋喃中，加入二碳酸二叔丁酯(27.32g,125.18mmol)、4-二甲氨基吡啶(38.23mg,312.94μmol)和三乙胺(12.67g,125.18mmol)，反应液25℃搅拌16小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系B纯化，以白色固体形式得到标题产物24d(9.2g，产率：68％)。
MS m/z(ESI):317.9[M+1-56-56]。
第四步
叔丁基(叔丁氧羰基)(7-氟-4-乙烯基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸酯24e
将24d(1.5g,4.38mmol)与乙烯基硼酸频哪醇酯(810.20mg,5.26mmol)溶解于6mL的1,4-二氧六环中与2mL水的混合溶液中，氮气保护，依次加入磷酸三钾(2.79g,13.15mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(371.07mg,438.38μmol)，氮气保护下，反应液95℃搅拌10小时。加入20mL水，稀释后的反应液用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液(5mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系B纯化，以无色油状物形式得到标题产物24e(350mg，产率：26％)。
MS m/z(ESI):222.1[M+1-100-56]。
第五步
叔丁基(叔丁氧羰基)(7-氟-4-甲酰基-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸酯24f
将24e(755mg,2.00mmol)溶解于1.5mL的二氧六环和1.5mL水的混合溶液中，加入高碘酸钠(1.29g,6.01mmol)和二水合锇酸钾(73.8mg,200μmol)，25℃搅拌5小时。过滤反应液，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系B纯化，以黄色固体形式得到标题产物24f(538mg，产率：71％)。
MS m/z(ESI):180.2[M+1-100-100]。
第六步
(S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-1,2,3,8,11,14-六氢-9H，12H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9,12-二酮24h
将24f(538mg,1.42mmol)和24g(即上述化合物22c)(375mg,1.42mmol，采用专利申请“WO2019238046 A1”第28页实施例30公开的方法制备而得)溶解于10mL的乙醇中，加入浓盐酸(12M,1.58mL)，80℃搅拌2小时。通过减压蒸馏浓缩反应液除去乙醇，加入10mL水，过滤得到滤饼，以黄色固体形式得到粗品标题产物24h(500mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):407.2[M+1]。
第七步
(S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉6-氧化物24i
将24h(500mg,1.21mmol)溶解于70mL乙酸中，氮气保护下，加入双氧水(16.9g,149mmol,含量30％)，75℃搅拌3小时。LCMS显示原料24h剩余，再次加入双氧水(16.5g,145mmol,含量30％)，75℃搅拌4小时。将反应液倒入100mL水中，过滤得到滤饼，以黄色固体形式得到粗品标题产物24i(400mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):423.2[M+1]。
第八步
(S)-15-氯-8-乙基-4-氟-8-羟基-1,2,3,8,11,14-六氢-9H，12H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9,12-二酮24j
将24i(100mg,142μmol)溶解于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护，冰水浴降温至0℃，加入草酰氯(45.0mg,355μmol)，25℃搅拌1小时。反应液倒入10mL水中，过滤得到滤饼，以棕色固体形式得到粗品标题产物24j(70mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):441.2[M+1]。
第九步
叔丁基(S)-((8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)甲基)氨基甲酸酯24k
将24j(20.0mg,26.3μmol)与((叔丁氧羰基氨基)甲基)三氟硼酸钾(14.0mg,59.2μmol)溶解于1mL的二氧六环与0.2mL水的混合溶液中，氮气保护，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(2.89mg,3.95μmol)与碳酸钾(25.1mg,118μmol)，氮气下95℃搅拌1小时。将反应液倒入盐酸水溶液(1M，2mL)中，通过减压蒸馏浓缩滤液，以棕色油状物形式得到粗品标题产物24k(20mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):436.2[M+1-100]。
第十步
(S)-15-(氨甲基)-8-乙基-4-氟-8-羟基-1,2,3,8,11,14-六氢-9H，12H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-9,12-二酮24l
将24k(1.00mg,1.87μmol)溶解于0.6mL的二氯甲烷中，加入盐酸的二氧六环溶液(4M，0.2mL)，25℃搅拌1小时。加入1mL水，稀释后的反应液用乙酸乙酯萃取(1mL×3)，过滤水相，通过减压蒸馏浓缩滤液，以黄色固体形式得到粗品标题产物24l(0.5mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):436.1[M+1]。
第十一步
(S)-N-((8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3',4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)甲基)-2-羟基乙酰胺24
将24l(13.3mg,22.9μmol)和2-羟基乙酸(2.10mg,27.5μmol)溶解于1mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(8.90mg,68.9μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.60mg,34.4μmol)和1-羟基苯并三唑(4.65mg,34.4μmol)，25℃搅拌30分钟。通过减压蒸馏浓缩反应液，加入2mL水，用乙酸乙酯萃取(1mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液(1mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经制备HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Welch ultimate C18 150×25mm×7μm，流动相：A-水(含0.225％甲酸)，B-乙腈，梯度洗脱，流速：25mL/min，仪器：GILSON GX-281)，以黄色固体形式得到标题产物24(0.98mg，产率：8％)。
MS m/z(ESI):494.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71–7.66(m,1H),7.63(s,1H),5.61–5.56(m,1H),5.50–5.48(m,1H),5.43–5.35(m,3H),5.18–5.09(m,3H),3.73–3.65(m,2H),3.20–3.12(m,2H),2.39–2.29(m,2H),2.02–1.93(m,2H),1.05–0.94(m,3H)。
实施例2-25至2-33：化合物25至33的制备
参考实施例2-24，选择相应的底物制备得到如下化合物25至33：
实施例2-25
(S)-N-(((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)甲基)-2-羟基丙酰胺25

将24l(22.3mg,45.1μmol)和(2R)-2-羟基丙酸(4.07mg,45.2μmol)溶解于0.5mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(17.5mg,135μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.4mg,54.2μmol)和1-羟基苯并三唑(7.33mg,54.2μmol)，25℃搅拌3小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Phenomenex luna C18 250×50mm×15μm，流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈，梯度洗脱，B％：23％-53％)，以黄色胶状物形式得到标题产物25(0.49mg，产率：2％)。SFC分析：保留时间0.931分钟，纯度：97％。(色谱柱：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-二氧化碳，B-异丙醇和乙腈(0.05％二乙胺)，等度洗脱：B：40％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):508.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.70(d,J＝9.6Hz,1H),7.63(s,1H),5.63–5.56(m,1H),5.43–5.36(m,3H),5.15–5.10(m,2H),4.25–4.18(m,1H),3.71–3.66(m,2H),3.19–3.13(m,2H),2.39–2.31(m,2H),2.01–1.93(m,2H),1.43–1.38(m,3H),1.04–0.98(m,3H).
实施例2-26
(R)-N-(((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)甲基)-2-羟基丙酰胺26
将24l(22.3mg,45.2μmol)和(2S)-2-羟基丙酸(4.07mg,45.1μmol)溶解于0.5mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(17.5mg,135μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.4mg,54.2μmol)和1-羟基苯并三唑(7.33mg,54.2μmol)，25℃搅拌3小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Welch ultimate C18 150×25mm×7μm，流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈，梯度洗脱，B％：20％-50％)，以黄色胶状物形式得到标题产物26(1.09mg，产率：5％)。SFC分析：保留时间0.745分钟，纯度：98％。(色谱柱：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3μm，流动相：A-二氧化碳，B-异丙醇和乙腈(0.05％二乙胺)，等度洗脱：B：40％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):508.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72(d,J＝9.4Hz,1H),7.66(s,1H),5.63–5.59(m,1H),5.45–5.39(m,3H),5.17–5.14(m,2H),4.26–4.22(m,1H),3.74–3.68(m,2H),3.21–3.16(m,2H),2.40–2.35(m,2H),2.01–1.95(m,2H),1.44–1.39(m,3H),1.06–1.00(m,3H).
实施例2-27
(S)-2-环丙基-N-(((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)甲基)-2-羟基乙酰胺27
将24l(25.0mg,50.5μmol)和(2S)-2-环丙基-2-羟基乙酸(8.80mg,75.8μmol)溶解于1mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(26.1mg,202μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14.5mg,75.8μmol)和1-羟基苯并三唑(10.2mg,75.8μmol)，25℃搅拌30分钟。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Welch ultimate C18 150×25mm×7μm，流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈，梯度洗脱，流速：25mL/min)，以棕色油状物形式得到标题产物27(2.15mg，产率：8％)。SFC分析：保留时间1.131分钟，纯度：97％。(色谱柱：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A-二氧化碳：B-乙醇(0.05％二乙胺)，等度洗脱：B：40％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):534.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.72-7.66(m,1H),7.63(s,1H),5.61-5.55(m,1H),5.45-5.34(m,3H),5.12(s,2H),3.75-3.64(m,3H),3.19-3.10(m,2H),2.40-2.30(m,2H),2.02-1.91(m,2H),1.21-1.14(m,1H),1.06-0.93(m,3H),0.57-0.40(m,4H)。
实施例2-28
(R)-2-环丙基-N-(((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)甲基)-2-羟基乙酰胺28
将24l(25.0mg,50.5μmol)和(2R)-2-环丙基-2-羟基乙酸(8.80mg,75.8μmol)溶解于1mL二氯甲烷中，加入N,N-二异丙基乙胺(26.1mg,202μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(14.5mg,75.8μmol)和1-羟基苯并三唑(10.2mg,75.8μmol)，25℃搅拌30分钟。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm，流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈，梯度洗脱)，以棕色油状物形式得到标题产物28(2.77mg，产率：10％)。SFC分析：保留时间0.898分钟，纯度：99％。(色谱柱：Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3μm；流动相：A-二氧化碳：B-乙醇(0.05％二乙胺)，等度洗脱：B：40％，流速：3mL/min，仪器：Shimadzu LC-30ADsf)。
MS m/z(ESI):534.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.75-7.71(m,1H),7.66(s,1H),5.63-5.59(m,1H),5.47-5.43(m,2H),5.40-5.37(m,1H),5.16-5.14(m,2H),3.75-3.66(m,3H),3.21-3.15(m,2H),2.41-2.32(m,2H),2.04-1.95(m,2H),1.21-1.15(m,1H),1.07-1.00(m,3H),0.56-0.42(m,4H)。
实施例2-29至2-33
参考实施例2-28，以相应的底物制备如下化合物：
实施例2-34
(S)-N-((8-(环丙基甲基)-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)甲基)-2-羟基乙酰胺34
第一步
将24f(500mg,1.32mmol)和1e-1(578mg,1.73mmol)溶解于20mL乙醇中，加入浓盐酸(12M,5.02mL)，80℃搅拌16小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，加入10mL水，析出固体，过滤收集固体，以黄色固体形式得到标题产物34a(496mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):433.1[M+1]。
第二步
将34a(596mg,1.38mmol)溶解于36mL乙酸中，加入双氧水(3.86g,34.0mmol,含量30％)，75℃搅拌3小时。反应液中加入100mL水，析出固体，过滤收集固体，以黄色固体形式得到标题产物34b(500mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):449.0[M+1]。
第三步
将34b(490mg,915μmol)溶解于30mL的N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护，冰水浴降温至0℃，加入草酰氯(465mg,3.66mmol)，0℃搅拌1小时。将反应液倒入100mL水，析出固体，过滤收集固体，以黄色固体形式得到标题产物34c(500mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):467.1[M+1]。
第四步
将34c(200mg,428μmol)溶解于5mL二氧六环和0.5mL水的混合溶剂中，加入N-叔丁基碳酰基甲基三氟硼酸钾(203mg,856μmol)、1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(31.3mg,42.8μmol)和磷酸三钾(272mg,1.29mmol)，氮气保护下，95℃搅拌5小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，以棕色固体形式得到标题产物34d(250mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):562.3[M+1]。
第五步
将34d(240mg,427μmol)溶解于5mL盐酸水溶液(6M)中，40℃搅拌10小时。反应液中加入5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，冻干水相，以黄色固体形式得到标题产物34e的盐酸盐(200mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):462.3[M+1]。
第六步
将34e盐酸盐(20.0mg,40.1μmol)和乙醇酸(4.6mg,60.2μmol)溶解于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(15.5mg,120μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.5mg,60.2μmol)和1-羟基苯并三唑(8.1mg,60.2μmol)，25℃搅拌2小时。反应液中加入1mL水，用二氯甲烷萃取(3mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm，流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈，梯度洗脱，B％：26％-56％)，以黄色固体形式得到标题产物34(2.51mg，产率：12％)。
MS m/z(ESI):520.3[M+1]。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78–7.62(m,2H),5.64–5.55(m,1H),5.47–5.32(m,3H),5.20–5.10(m,2H),4.15–4.04(m,2H),3.74–3.63(m,2H),3.21–3.10(m,2H),2.40–2.29(m,2H),1.96–1.82(m,2H),0.94–0.86(m,1H),0.51–0.38(m,2H),0.15–-0.02(m,2H).
实施例2-35
(S)-N-((4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)-2-羟基乙酰胺35
第一步
将2-氨基-4-氟-5-甲基苯甲醛盐酸盐(138mg,686μmol)和1f-1(200mg,686μmol)溶解于35mL甲苯中，加入4-甲基苯磺酸吡啶(103mg,412μmol)和邻甲基苯酚(596mg,5.52mmol)，135℃搅拌3小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以黄色固体形式得到标题产物35a(213mg，产率：73％)。
MS m/z(ESI):407.2[M+1]。
第二步
将35a(250mg,479μmol)溶解于12mL乙酸中，加入双氧水(4.41g,38.9mmol,含量30％)，70℃搅拌1.5小时。0℃下，反应液用20mL硫代硫酸钠淬灭，用乙酸乙酯萃取(25mL×2)，有机相用饱和氯化钠溶液(25mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以黄色固体形式得到标题产物35b(120mg，产率：55％)。
MS m/z(ESI):423.2[M+1]。
第三步
将35b(120mg,263μmol)溶解于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中，氮气保护，冰水浴降温至0℃，加入草酰氯(167mg,1.32mmol)，0℃搅拌1小时。将反应液倒入10mL水，析出固体，过滤收集固体，干燥，以黄色固体形式得到标题产物35c(115mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):441.1[M+1]。
第四步
将35c(90.0mg,167μmol)溶解于3mL二氧六环和0.2mL水的混合溶剂中，加入N-叔丁基碳酰基甲基三氟硼酸钾(198mg,838μmol)、1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(24.5mg,33.5μmol)和碳酸铯(163mg,503μmol)，氮气保护下，105℃搅拌5小时。反应液中加入5mL水，用乙酸乙酯萃取(8mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，以黄色固体形式得到标题产物35d(110mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):536.1[M+1]。
第五步
将35d(110mg,205μmol)溶解于3mL盐酸水溶液(6M)中，40℃搅拌10小时。反应液中加入5mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，冻干水相，以黄色固体形式得到标题产物35e的盐酸盐(70mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):436.0[M+1]。
第六步
将35e的盐酸盐(30.0mg,68.8μmol)和乙醇酸(5.76mg,75.7μmol)溶解于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入N,N-二异丙基乙胺(26.7mg,206μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.8mg,103μmol)和1-羟基苯并三唑(13.9mg,103μmol)，25℃搅拌1.5小时。反应液中加入2mL水，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Phenomenex Luna C18 150×25mm×10μm，流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈，梯度洗脱，B％：19％-49％)，以黄色固体形式得到标题产物35(1.63mg，产率：5％)。
MS m/z(ESI):494.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34–8.29(m,1H),7.83–7.77(m,1H),7.73–7.70(m,1H),5.64–5.58(m,1H),5.56–5.49(m,2H),5.44–5.37(m,1H),5.07–5.01(m,2H),4.06–3.99(m,2H),2.62–2.51(m,3H),1.95–1.83(m,2H),0.93–0.88(m,1H),0.50–0.38(m,2H),0.15–0.08(m,1H),0.07–-0.01(m,1H).
实施例2-36
(S)-N-(((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)-2-羟基丙酰胺36
通过35e与2-氨基-4-氟-5-甲基苯甲醛(采用专利申请“WO2022140504 A1”第73页实施例1公开的方法制备而得)，参考实施例2-24第六步至第十一步的方法制备得到标题化合物36。
具体地，将(2S)-2-羟基丙酸(2.1mg,23.3μmol)溶解于0.5mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(13.1mg,25.2μmol)、N,N-二异丙基乙胺(14.9mg,155μmol)和35e(10.2mg,23.4μmol)，25℃搅拌0.5小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：InfinityLab Poroshell 120 SB-C18 21.2×150mm,4um，流动相：A-水(0.1％甲酸)，B-乙腈，梯度洗脱，B％：10％-70％)，以白色固体形式得到标题产物36(5.3mg，产率：44.56％)。
MS m/z(ESI):508.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(t,J＝6.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),7.89(d,J＝10.8Hz,1H),7.38(s,1H),6.58(s,1H),5.61(d,J＝4.9Hz,1H),5.49(d,J＝2.1Hz,2H),5.43(d,J＝2.6Hz,2H),4.92–4.75(m,2H),4.05–3.94(m,1H),3.09–2.95(m,4H),1.89–1.75(m,2H),1.75–1.68(m,4H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H),0.86–0.76(m,1H),0.41–0.25(m,2H),0.11–0.02(m,1H),-0.04–-0.13(m,1H).
实施例2-37
(R)-N-(((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)-2-羟基丙酰胺37
通过35e与2-氨基-4-氟-5-甲基苯甲醛(采用专利申请“WO2022140504 A1”第73页实施例1公开的方法制备而得)，参考实施例2-24第六步至第十一步的方法制备得到标题化合物37。
具体地，将(2R)-2-羟基丙酸(2.1mg,23.3μmol)溶解于0.5mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(13.1mg,25.2μmol)、N,N-二异丙基乙胺(14.9mg,155μmol)和35e(10.2mg,23.4μmol)，25℃搅拌0.5小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：InfinityLab Poroshell 120 SB-C18 21.2×150mm,4um，流动相：A-水(0.1％甲酸)，B-乙腈，梯度洗脱，B％：10％-70％)，以白色固体形式得到标题产物37(3.6mg，产率：30.27％)。
MS m/z(ESI):508.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.89(d,J＝10.8Hz,1H),7.38(s,1H),6.59(s,1H),5.61(d,J＝4.9Hz,1H),5.49(s,2H),5.43(d,J＝3.0Hz,2H),4.91–4.75(m,2H),4.04–3.96(m,1H),3.03–3.00(m,4H),1.89–1.77(m,2H),1.76–1.73(m,4H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),0.85–0.76(m,1H),0.40–0.25(m,2H),0.12–0.03(m,1H),-0.04–-0.13(m,1H).
实施例2-38
(S)-2-环丙基-N-(((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)-2-羟基乙酰胺38
通过35e与2-氨基-4-氟-5-甲基苯甲醛(采用专利申请“WO2022140504 A1”第73页实施例1公开的方法制备而得)，参考实施例2-24第六步至第十一步的方法制备得到标题化合物38。
实施例2-39
(R)-2-环丙基-N-(((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)甲基)-2-羟基乙酰胺39
通过35e与2-氨基-4-氟-5-甲基苯甲醛(采用专利申请“WO2022140504 A1”第73页实施例1公开的方法制备而得)，通过实施例2-24第六步至第十一步的相同方法制备得到标题化合物39。
III.偶联物中间体连接子-药物制备实施例
实施例3-1
2-(((S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15,18-六氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十一烷-21-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-1
第一步
2-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁氧基)-5-硝基间苯二甲酸二甲酯LD-1b
将LD-1a(5g,19.55mmol，采用文献“Journal of Physical Organic Chemistry,2010,vol.16,#10,p.682–690”公开的方法制备而得)、4-羟基丁酸叔丁酯(3.76g,23.47mmol)和三苯基膦(7.69g,29.33mmol)溶解于40mL的N,N-二甲基甲酰胺与120mL四氢呋喃的混合溶剂中，氮气保护，冰水浴降温至0℃，向反应液中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(5.93g,29.33mmol)，25℃搅拌20小时。加入150mL水，稀释后的反应液用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经反相高效液相色谱法纯化(分离条件：色谱柱：I.D.100mm×H300mm Welch Ultimate XB_C18 20-40μm，流动相：A-水，B-乙腈，梯度洗脱，流速：200mL/min，仪器：Agela Astra)，以黄色固体形式得到标题产物LD-1b(4.8g，产率：61％)。
MS m/z(ESI):420.2[M+23]。
第二步
2-(4-(叔丁氧基)-4-氧代丁氧基)-5-硝基间苯二甲酸LD-1c
将LD-1b(1.5g,3.71mmol)溶解于15mL的水与15mL四氢呋喃的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(311.10mg,7.41mmol)，25℃搅拌2小时。向反应液中加入1N盐酸溶液调节pH值至2～3，乙酸乙酯萃取(40mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，以黄色固体形式得到粗品标题产物LD-1c(1.49g)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):392.1[M+23]。
第三步
4-(2,6-双((2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)氨甲酰基)-4-硝基苯氧基)丁酸叔丁酯LD-1d
将LD-1c(400mg,933.60μmol)溶解于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三唑(378.45mg,2.80mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(536.92mg,2.80mmol)，N,N-二异丙基乙胺(723.97mg,5.60mmol)和3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十五烷-1-胺(895.03mg,2.33mmol)，25℃搅拌2小时。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系B纯化，以黄色油状物形式得到标题产物LD-1d(515mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI):1117.7[M+18]。
第四步
4-(2,6-双((2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)氨甲酰基)-4-氨基苯氧基)丁酸叔丁酯LD-1e
将LD-1d(515mg,466.74μmol)溶解于20mL乙醇和10mL水的混合溶剂中，加入铁粉(130.32mg,2.33mmol)和氯化铵(249.66mg,4.67mmol)，80℃搅拌16小时。用硅藻土过滤反应液，滤液中加入10mL水，稀释后的滤液经二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以黄色油状物形式得到标题产物LD-1e(435mg，产率：87％)。
MS m/z(ESI):1070.8[M+1]。
第五步
4-(2,6-双((2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)氨甲酰基)-4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁酸叔丁酯LD-1f
将LD-1e(380mg,352.47μmol)与2,5-呋喃二酮(38.02mg,387.71μmol)溶解于6mL二氧六环中，25℃搅拌1小时，TLC监测原料LD-1e反应完全后，向反应液中加入过硫酸铵(160.87mg,704.93μmol)与二甲基亚砜(55.08mg,704.93μmol)，100℃搅拌1小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经制备HPLC法纯化(分离条件：色谱柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：A-水(0.1％三氟乙酸)，B-乙腈，梯度洗脱，B％：25％-55％，流速25mL/min)，以黄色油状物形式得到标题产物LD-1f(91mg，产率：21％)。
MS m/z(ESI):1167.8[M+18]。
第六步
4-(2,6-双((2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)氨甲酰基)-4-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丁酸LD-1g
将LD-1f(2mg,1.74μmol)溶解于0.5mL二氯甲烷中，加入三氟乙酸(0.1mL)，25℃搅拌1小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，以无色油状物形式得到粗品标题产物LD-1g(1.5mg)，产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):1111.8[M+18]。
第七步
(9H-芴-9-基)甲基((S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)氨基甲酸酯LD-1i
将LD-1h(68.7mg,94.7μmol，采用专利申请“CN113402584A”第9页实施例LND1067-L1公开的方法制备而得)和1i-1-1(50.0mg,78.9μmol,三氟乙酸盐)溶解于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-羟基苯并三唑(16.0mg,118μmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(22.7mg,118μmol)，N,N-二异丙基乙胺(30.6mg,236μmol)，25℃搅拌3小时。加入1mL水，用二氯甲烷萃取(3mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以黄色固体形式得到标题产物LD-1i(60mg，产率：57％)。
MS m/z(ESI):1089.6[M+1]。
第八步
(S)-2-(2-(2-氨基乙酰氨基)乙酰氨基)-N-(2-(((2-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1，2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-氧代乙氧基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-苯基丙酰胺LD-1j
以LD-1i(55.0mg,41.5μmol)溶解于1.5mL的乙腈中，加入二乙胺(213mg,2.91mmol)，25℃搅拌1小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，以黄色固体形式得到粗品标题产物LD-1j(35mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):867.3[M+1]。
第九步
2-(((S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15,18-六氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十一烷-21-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-1
通过LD-1j与LD-1g在1-羟基苯并三唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和N,N-二异丙基乙胺条件下得到标题化合物LD-1。
MS m/z(ESI):972.5[1/2(M+2)]。
参考实施例3-1的方法，选择相应的底物制备得到LD-2至LD-12：实施例3-2：LD-2的制备
2-(((2S，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15,18-六氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十一烷-21-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-2
MS m/z(ESI):979.5[1/2(M+2)]。
实施例3-3：LD-3的制备
2-(((2R，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15,18-六氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十一烷-21-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-3
MS m/z(ESI):979.6[1/2(M+2)]。
实施例3-4：LD-4的制备
2-(((2S，10S)-10-苄基-2-环丙基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15,18-六氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十一烷-21-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-4
MS m/z(ESI):992.5[1/2(M+2)]。
实施例3-5：LD-5的制备
2-(((2R，10S)-10-苄基-2-环丙基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15,18-六氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十一烷-21-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-5
MS m/z(ESI):992.5[1/2(M+2)]。
实施例3-6：LD-6的制备
2-(((S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15,18-六氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十一烷-21-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-6
MS m/z(ESI):776.8[1/2(M+2)]。
实施例3-7：LD-7的制备
2-(((2S，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15,18-六氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十一烷-21-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-7
实施例3-8：LD-8的制备
2-(((2R，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15,18-六氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十一烷-21-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-8
实施例3-9：LD-9的制备
2-(((2S，10S)-10-苄基-2-环丙基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15,18-六氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十一烷-21-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-9
实施例3-10：LD-10的制备
2-(((2R，10S)-10-苄基-2-环丙基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15,18-六氧代-3-氧杂-5,8,11,14,17-五氮杂二十一烷-21-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-10
实施例3-11：LD-11的制备
N-((S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰胺LD-11
MS m/z(ESI):559.8[1/2(M+2)]。
实施例3-12：LD-12的制备
(S)-N5-((S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-12
MS m/z(ESI):806.9[1/2(M+2)]。
实施例3-13：LD-13的制备
(S)-N5-((2S，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-13

第一步
(5S，13S)-5-苄基-1-(9H-氟-9-基)-13-甲基-3,6,9-三氧代-2,12-二氧杂-4,7,10-三氮杂十四烷-14-酸苄酯LD-13b
将LD-13a(1.70g,3.17mmol，采用专利申请“WO2022056696A1”第8页实施例3公开的方法制备而得)溶解于20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(241mg,1.59mmol)，20℃搅拌1小时。然后向反应液中依次加入(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(1.16g,3.00mmol)，1-羟基苯并三唑(608mg,4.51mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(863mg,4.51mmol)，25℃搅拌1小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(45mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以白色固体形式得到标题产物LD-13b(1.35g，产率：65％)。
MS m/z(ESI):658.1[M+23]。
第二步
(11S，19S)-11-苄基-1-(9H-芴-9-基)-19-甲基-3,6,9,12,15-五氧代-2,18-二氧杂-4,7,10,13,16-五氮杂二十烷-20-酸苄酯LD-13c
将LD-13b(1.25g,1.81mmol)溶解于20mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(165mg,1.09mmol)，25℃搅拌1小时。然后向反应液中依次加入(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰甘氨酸(750mg,2.12mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.01g,2.65mmol)，25℃搅拌1小时。加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(45mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以白色固体形式得到标题产物LD-13c(850mg，产率：53％)。
MS m/z(ESI):767.4[M+18]。
第三步
(11S，19S)-11-苄基-1-(9H-芴-9-基)-19-甲基-3,6,9,12,15-五氧代-2,18-二氧代-4,7,10,13,16-五氮杂二十烷-20-酸LD-13d
氮气保护下，将LD-13c(750mg,817μmol)和钯碳(434mg，10％，加约55％水湿润)溶解于4mL的乙酸乙酯和8mL乙醇中，氢气置换三次，反应液在氢气(15Psi)下25℃搅拌1小时。反应液用硅藻土过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，以白色固体形式得到粗品标题产物LD-13d(450mg，产率：67％)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):677.2[M+18]。
第四步
(9H-芴-9-基)甲基((2S，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)氨基甲酸酯LD-13e
将LD-13d(30.0mg,36.8μmol)与1i-1-1三氟乙酸盐(21.5mg,36.8μmol)溶解于1mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-羟基苯并三唑(7.47mg,55.2μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(10.6mg,55.3μmol)和N,N-二异丙基乙胺(14.2mg,110μmol)，25℃搅拌1小时。加入2mL水，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以黄色固体形式得到标题产物LD-13e(32.8mg，产率：65％)。
MS m/z(ESI):1103.2[M+1]。
第五步
(S)-2-(2-(2-氨基乙酰氨基)乙酰氨基)-N-(2-(((((S)-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氧基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-苯基丙酰胺LD-13f
将LD-13e(32.0mg,23.5μmol)溶解于1mL的乙腈中，加入二乙胺(142mg,1.94mmol)，25℃搅拌1小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以白色固体形式得到标题产物LD-13f(18mg，产率：87％)。
MS m/z(ESI):881.2[M+1]。
第六步
将LD-13g(1.0g,2.97mmol)溶解于10mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.15g,8.90mmol)、1-羟基苯并三唑(400mg,2.97mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(570mg,2.97mmol)，0℃搅拌15分钟。向反应液中加入3,6,9,12,15,18,21,24-八氧杂二十五烷-1-胺(1.14g,2.97mmol)，逐渐升温至25℃搅拌2小时。加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以无色油状物形式得到标题产物LD-13h(1.28g，产率：62％)。
MS m/z(ESI):703.4[M+1]。
第七步
将LD-13h(1.28g,1.82mmol)溶解于13mL的甲醇中，氮气保护，加入钯碳(10％，加约55％水湿润,300mg)，20℃搅拌1小时。氢气置换三次，反应液在氢气(15Psi)下25℃搅拌2小时。反应液用硅藻土过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，以无色油状物形式得到粗品标题产物LD-13i(900mg，产率：87％)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):569.3[M+1]。
第八步
将LD-13i(300mg,0.53mmol)溶解于5mL的N,N-二甲基甲酰胺中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(200mg,0.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(204mg,1.58mmol)，再加入LD-13j(142mg,0.53mmol，采用专利申请“WO2021228141 A1”第30页实施例2公开的方法制备而得)，25℃搅拌2小时。加入10mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以无色油状物形式得到标题产物LD-13k(107.85mg，产率：25％)。
MS m/z(ESI):819.4[M+1]。
第九步
将LD-13k(260mg,0.32mmol)溶解于5mL的二氯甲烷中，加入1mL三氟乙酸，25℃搅拌2小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Sunfire Prep C18 OBD 10μm,19×250mm，流动相：A-乙腈，B-水，梯度洗脱，A％：35％-95％)，以白色固体形式得到标题产物LD-13l(82.84mg，产率：34％)。
MS m/z(ESI):763.3[M+1]。
第十步
将LD-13l(17.9mg,23.5μmol)和LD-13f(18.0mg,20.4μmol)溶解于1mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入1-羟基苯并三唑(4.14mg,30.6μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.88mg,30.6μmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.92mg,61.3μmol)，20℃搅拌1小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，得残余物经pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm，流动相：A-水(0.1％三氟乙酸)，B-乙腈，梯度洗脱，B％：30％-60％)，以紫色固体形式得到标题产物LD-13(2.09mg，产率：6％)。
MS m/z(ESI):813.9[1/2(M+2)]。
MS m/z(ESI):1625.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.99–8.88(m,2H),8.64–8.57(m,1H),8.54–8.49(m,1H),8.22–8.14(m,1H),8.08–8.01(m,1H),7.70–7.59(m,2H),7.27–7.20(m,2H),7.20–7.07(m,3H),5.72–5.64(m,1H),5.61–5.54(m,1H),5.49–5.41(m,1H),5.40–5.25(m,2H),5.20–5.13(m,1H),4.78–4.71(m,2H),4.39–4.25(m,3H),3.94–3.86(m,3H),3.80–3.75(m,1H),3.73–3.55(m,26H),3.55–3.49(m,4H),3.38–3.33(m,6H),3.20–3.12(m,1H),2.97–2.84(m,2H),2.60–2.53(m,2H),2.50–2.38(m,5H),2.38–2.27(m,3H),2.26–2.14(m,2H),2.11–2.02(m,2H),1.98–1.83(m,4H),1.78–1.71(m,1H),1.65–1.56(m,1H),1.49–1.41(m,3H),0.94–0.80(m,2H),0.46–0.33(m,2H),0.09–0.03(m,1H),0.01– -0.07(m,1H).
参考实施例3-13的方法，选择相应的底物制备得到LD-14至LD-16：
实施例3-14：LD-14的制备
(S)-N5-((2R，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-14
MS m/z(ESI):813.9[1/2(M+2)]。
实施例3-15：LD-15的制备
(S)-N5-((2S，10S)-10-苄基-2-环丙基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-15
实施例3-16：LD-16的制备
(S)-N5-((2R，10S)-10-苄基-2-环丙基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-16
实施例3-17：LD-17的制备
(S)-N5-((S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-17
第一步
(S)-28-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-27-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂-26-氮杂三十一烷-31-酸叔丁基酯LD-17b
将LD-17a(75.0mg,92.0μmol，采用专利申请“WO2022262516A1”第210页实施例2公开的方法制备而得)溶解于1.5mL的乙腈中，加入1,2-二氯乙烷(375mg,3.80mmol)，25℃搅拌1小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，以黄色固体形式得到粗品标题产物LD-17b(50mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):569.4[M+1]。
第二步
(S)-28-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-27-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23八氧杂-26-氮杂三十一烷-31-酸叔丁基酯LD-17c
将LD-17b(80.0mg,140μmol)与6-(2,5-二氧代吡咯-1-基)己酸(44.5mg,211μmol)溶解于2mL的二氯甲烷中，依次加入1-羟基苯并三唑(28.5mg,211μmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40.4mg,211μmol)和N,N-二异丙基乙胺(54.5mg,422μmol)，25℃搅拌8小时。向反应液中加入10mL水，二氯甲烷萃取(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm，流动相：A-水(0.1％三氟乙酸)， B-乙腈，梯度洗脱，B％：23％-53％)，以黄色胶状物形式得到标题产物LD-17c(60mg，产率：90％)。
MS m/z(ESI):762.4[M+1]。
第三步
(S)-28-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-27-氧代-2,5,8,11,14,17,20,23八氧杂-26-氮杂三十一烷-31-酸LD-17d
将LD-17c(20.0mg,26.2μmol)溶解于1mL的二氯甲烷中，加入三氟乙酸(307mg,2.69mmol)，25℃搅拌1小时。过滤反应液，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(分离条件：色谱柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm，流动相：A-水(0.1％三氟乙酸)，B-乙腈，梯度洗脱，B％：10％-40％)，以黄色胶状物形式得到标题产物LD-17d(12mg，产率：64％)。
MS m/z(ESI):706.4[M+1]。
第四步
以LD-17d与LD-1j为原料，通过与LD-13类似的方法制备得到标题产物LD-17。
参考实施例3-13的方法，选择相应的底物制备得到LD-18至LD-96：
实施例3-18：LD-18的制备
(S)-N5-((2S，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-18
实施例3-19：LD-19的制备
(S)-N5-((2R，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-19
实施例3-20 LD-20
(S)-N5-((2S，10S)-10-苄基-2-环丙基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-20
实施例3-21：LD-21的制备
(S)-N5-((2R，10S)-10-苄基-2-环丙基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-21
实施例3-22：LD-22的制备
(S)-N5-((S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-22
实施例3-23：LD-23的制备
(S)-N5-((2S，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-23
实施例3-24：LD-24的制备
(S)-N5-((2R，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-24
实施例3-25：LD-25的制备
(S)-N5-((2S，10S)-10-苄基-2-环丙基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)胺基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-25
实施例3-26：LD-26的制备
(S)-N5-((2R，10S)-10-苄基-2-环丙基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-26
实施例3-27：LD-27的制备
2-(((S)-12-苄基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,1,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-27
MS m/z(ESI):959.5[1/2(M+2)]。
实施例3-28：LD-28的制备
2-(((4S，12S)-12-苄基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4-甲基-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-28
MS m/z(ESI):966.4[1/2(M+2)]。
实施例3-29：LD-29的制备
2-(((4S，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-29
实施例3-30：LD-30的制备
2-(((4R，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-30
实施例3-31：LD-31的制备
2-(((S)-12-苄基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-31
实施例3-32：LD-32的制备
2-(((4S，12S)-12-苄基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4-甲基-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-32
实施例3-33：LD-33的制备
2-(((4S，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-33
实施例3-34：LD-34的制备
2-(((4R，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-34
实施例3-35：LD-35的制备
(S)-N5-((S)-12-苄基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-35
MS m/z(ESI):793.9[1/2(M+2)]。
实施例3-36：LD-36的制备
(S)-N5-((4S，12S)-12-苄基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4-甲基-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-36
MS m/z(ESI):800.8[1/2(M+2)]。
实施例3-37：LD-37的制备
(S)-N5-((4S，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-37
实施例3-38：LD-38的制备
(S)-N5-((S)-12-苄基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-38
实施例3-39：LD-39的制备
(S)-N5-((4S，12S)-12-苄基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4-甲基-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-39
实施例3-40：LD-40的制备
(S)-N5-((4S，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,1417,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-40
实施例3-41：LD-41的制备
(S)-N5-((4R，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧基-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-41
实施例3-42：LD-42的制备
(S)-N5-((S)-12-苄基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-42
实施例3-43：LD-43的制备
(S)-N5-((4S，12S)-12-苄基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4-甲基-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰氨基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-43
实施例3-44 LD-44
(S)-N5-((4S，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-44
实施例3-45 LD-45
2-(((2S，13S)-13-苄基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18,21-六氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17,20-六氮杂二十四烷-24-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-45
实施例3-46 LD-46
2-(((2S，5S，13S)-13-苄基-5-环丙基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18,21-六氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17,20-六氮杂二十四烷-24-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-46
实施例3-47 LD-47
2-(((2S，5R，13S)-13-苄基-5-环丙基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18,21-六氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17,20-六氮杂二十四烷-24-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-47
实施例3-48 LD-48
2-(((2S，13S)-13-苄基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18,21-六氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17,20-六氮杂二十四烷-24-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-48
实施例3-49 LD-49
2-(((2S，5S，13S)-13-苄基-5-环丙基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18,21-六氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17,20-六氮杂二十四烷-24-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-49
实施例3-50 LD-50
2-(((2S，5R，13S)-13-苄基-5-环丙基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18,21-六氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17,20-六氮杂二十四烷-24-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-50
实施例3-51 LD-51
(S)-N5-((2S，13S)-13-苄基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18-五氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17-五氮杂十九烷-19-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-51
实施例3-52 LD-52
(S)-N5-((2S，5S，13S)-13-苄基-5-环丙基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18-五氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17-五氮杂十九烷-19-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)已-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-52
实施例3-53 LD-53
(S)-N5-((2S，5R，13S)-13-苄基-5-环丙基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18-五氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17-五氮杂十九烷-19-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-53
实施例3-54 LD-54
(S)-N5-((2S，13S)-13-苄基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18-五氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17-五氮杂十九烷-19-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-54
实施例3-55 LD-55
(S)-N5-((2S，5S，13S)-13-苄基-5-环丙基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18-五氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17-五氮杂十九烷-19-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-55
实施例3-56 LD-56
(S)-N5-((2S，5R，13S)-13-苄基-5-环丙基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18-五氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17-五氮杂十九烷-19-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-56
实施例3-57 LD-57
(S)-N5-((2S，13S)-13-苄基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18-五氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17-五氮杂十九烷-19-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-57
实施例3-58 LD-58
(S)-N5-((2S，5S，13S)-13-苄基-5-环丙基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18-五氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17-五氮杂十九烷-19-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-58
实施例3-59 LD-59
(S)-N5-((2S，5R，13S)-13-苄基-5-环丙基-2-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4,9,12,15,18-五氧代-6-氧杂-3,8,11,14,17-五氮杂十九烷-19-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-59
实施例3-60 LD-60
2-(((S)-12-苄基-1-((S)-8-(环丙基甲基)-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-60
实施例3-61 LD-61
2-(((S)-12-苄基-1-((S)-8-(环丙基甲基)-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-61
实施例3-62 LD-62
(S)-N5-((S)-12-苄基-1-((S)-8-(环丙基甲基)-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-62
实施例3-63 LD-63
(S)-N5-((S)-12-苄基-1-((S)-8-(环丙基甲基)-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-63
实施例3-64 LD-64
(S)-N5-((S)-12-苄基-1-((S)-8-(环丙基甲基)-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-64
实施例3-65 LD-65
2-(((S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-65
实施例3-66 LD-66
2-(((4S，12S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-4-甲基-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-66
实施例3-67 LD-67
2-(((4R，12S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-4-甲基-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-67
实施例3-68 LD-68
2-(((4S，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-68
实施例3-69 LD-69
2-(((4R，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-69
实施例3-70 LD-70
2-(((S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-70
实施例3-71 LD-71
2-(((4S，12S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-4-甲基-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-71
实施例3-72 LD-72
2-(((4R，12S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-4-甲基-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-72
实施例3-73 LD-73
2-(((4S，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-73
实施例3-74 LD-74
2-(((4R，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17,20-六氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16,19-六氮杂二十三烷-23-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-3-氟-N-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)苯甲酰胺LD-74
实施例3-75 LD-75
(S)-N5-((S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-75
实施例3-76 LD-76
(S)-N5-((4S，12S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-4-甲基-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-76
实施例3-77 LD-77
(S)-N5-((4R，12S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-4-甲基-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-77
实施例3-78 LD-78
(S)-N5-((4S，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-78
实施例3-79 LD-79
(S)-N5-((4R，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-79
实施例3-80 LD-80
(S)-N5-((S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-80
实施例3-81 LD-81
(S)-N5-((4S，12S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-4-甲基-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-81
实施例3-82 LD-82
(S)-N5-((4R，12S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-4-甲基-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-82
实施例3-83 LD-83
(S)-N5-((4S，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-83
实施例3-84 LD-84
(S)-N5-((4R，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-84
实施例3-85 LD-85
(S)-N5-((S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-85
实施例3-86 LD-86
(S)-N5-((4S，12S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-4-甲基-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-86
实施例3-87 LD-87
(S)-N5-((4R，12S)-12-苄基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-4-甲基-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-87
实施例3-88 LD-88
(S)-N5-((4S，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-88
实施例3-89 LD-89
(S)-N5-((4R，12S)-12-苄基-4-环丙基-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-甲基-N1-((2S，3R，4R，5R)-2,3,4,5,6-五羟基己基)戊二酰胺LD-89
实施例3-90 LD-90
5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-2-(((9S，12S，15S)-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-9,12,15-三甲基-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂二十烷-20-基)氧基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-90
MS m/z(ESI):907.0[1/2(M+2)]。
实施例3-91 LD-91
(S)-N5-((9S，12S，15S)-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-9,12-二甲基-3,8,11,14-四氧代-5-氧杂-2,7,10,13-四氮杂十六烷-15-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-91
实施例3-92 LD-92
(S)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N5-((9S，12S，15S)-1-((S)-8-乙基-4-氟-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-9,12-二甲基-3,8,11,14-四氧代-5-氧杂-2,7,10,13-四氮杂十六烷-15-基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-92
实施例3-93 LD-93
N-((9S，12S，15S)-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-9,12-二甲基-3,8,11,14-四氧代-5-氧杂-2,7,10,13-四氮杂十六烷-15-基)-6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺LD-93
实施例3-94 LD-94
2-(((9S，12S，15S)-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-9,12,15-三甲基-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂二十烷-20-基)氧基)-5-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)-N1，N3-二(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)间苯二甲酰胺LD-94
实施例3-95 LD-95
(S)-N5-((9S，12S，15S)-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-9,12-二甲基-3,8,11,14-四氧代-5-氧杂-2,7,10,13-四氮杂十六烷-15-基)-2-(6-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)己-5-炔酰氨基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-95
实施例3-96 LD-96
(S)-N5-((9S，12S，15S)-1-((S)-4-(环丙基甲基)-8-氟-4-羟基-9-甲基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1H-吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-11-基)-9,12-二甲基-3,8,11,14-四氧代-5-氧杂-2,7,10,13-四氮杂十六烷-15-基)-2-(6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺基)-N1-(2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十五烷-25-基)戊二酰胺LD-96
实施例3-97 LD-97
N-((S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-1-(4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)丁-3-炔-1-基)环丙烷-1-甲酰胺LD-97

第一步
将LD-97a(2.20g,12.1mmol，采用专利申请“WO2020077038 A1”第62页实施例4公开的方法制备而得)、亚硝酸银(111mg,724μmol)、双(苯甲腈)氯化钯(II)(555mg,1.45mmol)、硝基甲烷(4.90g,80.3mmol)和二水合氯化铜(II)(247mg,1.45mmol)溶解于44mL的叔丁醇中，氧气置换三次，在氧气下25℃搅拌12小时。25℃下，反应液中加入150mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系B纯化，以白色固体形式得到标题产物LD-97b(800mg，产率：33％)。
第二步
将LD-97b(800mg,4.04mmol)溶解于24mL的甲醇中，然后加入碳酸钾(1.12g,8.07mmol)和(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(930mg,4.84mmol)，25℃搅拌12小时。反应液中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系B纯化，以白色固体形式得到标题产物LD-97c(650mg，产率：83％)。
第三步
将LD-97c(650mg,3.35mmol)、5-溴-2-甲巯基嘧啶(686mg,3.35mmol)、三乙胺(3.39g,33.4mmol)、碘化亚铜(63.7mg,334μmol)和双三苯基磷二氯化钯(244mg,349μmol)溶解于10mL的四氢呋喃中，氮气置换三次，氮气保护下，60℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系B纯化，以白色固体形式得到标题产物LD-97d(770mg，产率：68％)。
MS m/z(ESI):319.6[M+1]。
第四步
将LD-97d(1.80g,5.65mmol)溶解于20mL的二氯甲烷中，然后加入间氯过氧苯甲酸(2.87g,14.1mmol,纯度85.0％)，25℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系B纯化，以白色固体形式得到标题产物LD-97e(1.70g，产率：85％)。
MS m/z(ESI):351.1[M+1]。
第五步
将LD-97e(500mg,1.43mmol)溶解于6mL的二氯甲烷中，然后加入三氟乙酸(2.30g,20.2mmol)，25℃搅拌2小时。反应液减压浓缩，以白色固体形式得到粗品标题产物LD-97f(418mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):295.2[M+1]。
第六步
将LD-97f(14.2mg,48.4μmol)和LD-1j(35.0mg,40.3μmol)溶解于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入1-羟基苯并三唑(8.2mg,60.5μmol)、N,N-二异丙基乙胺(15.6mg,121μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(11.6mg,60.6μmol)，25℃搅拌2小时。反应液减压浓缩除去溶剂，向所得残余物中加入1mL水，用二氯甲烷萃取(3mL×2)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(2mL)，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex Kinetex EVO C18 150×30mm×5μm；流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：35％-55％)，以黄色固体形式得到标题产物LD-97(8.00mg，产率：17％)。
MS m/z(ESI):1143.5[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11–9.00(m,2H),8.67–8.59(m,1H),8.55–8.48(m,1H),8.34–8.28(m,1H),8.17–8.11(m,1H),8.00–7.94(m,1H),7.90–7.83(m,1H),7.81–7.75(m,1H),7.41–7.35(m,1H),7.28–7.11(m,5H),6.60–6.55(m,1H),5.63–5.56(m,1H),5.47–5.35(m,2H),5.25–5.17(m,2H),4.70–4.59(m,2H),4.51–4.43(m,1H),4.07–3.98(m,2H),3.79–3.53(m,6H),3.44–3.36(m,3H),3.20–3.13(m,2H),3.05–2.99(m,1H),2.81–2.73(m,1H),2.71–2.62(m,2H),2.40–2.36(m,3H),2.22–2.13(m,2H),1.92–1.85(m,2H),1.85–1.79(m,1H),1.78–1.71(m,1H),1.04–0.95(m,2H),0.83–0.76(m,1H),0.73–0.65(m,2H),0.37–0.25(m,2H),0.09–0.01(m,1H),-0.05–-0.12(m,1H).
实施例3-98 LD-98
N-((2S，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,12-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-1-(4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)丁-3-炔-1-基)环丙烷-1-甲酰胺LD-98
将LD-97f(10.8mg,36.8μmol)和LD-13f(27.0mg,30.6μmol)溶解于1mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入1-羟基苯并三唑(6.21mg,45.9μmol)、N,N-二异丙基乙胺(11.9mg,91.9μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(8.81mg,45.9μmol)，25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩除去溶剂，向所得残余物中加入3mL水，用二氯甲烷萃取(3mL×3)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(2mL)，然后经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化得到粗品产物，粗品产物再经pre-HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex C18 150mm×30mm×5μm；流动相：A-水(0.1％三氟乙酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：25％-55％)，以白色固体形式得到标题产物LD-98(2.11mg， 产率：6％)。
MS m/z(ESI):1157.8[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89–8.80(m,2H),7.66–7.58(m,2H),7.26–7.19(m,2H),7.19–7.08(m,3H),5.71–5.65(m,1H),5.62–5.54(m,1H),5.50–5.42(m,1H),5.33–5.25(m,1H),5.22–5.15(m,1H),4.78–4.71(m,2H),4.33–4.25(m,2H),3.91–3.72(m,4H),3.61–3.45(m,3H),3.36–3.33(m,3H),3.22–3.12(m,1H),2.94–2.84(m,2H),2.73–2.64(m,2H),2.46–2.37(m,3H),2.37–2.28(m,1H),2.26–2.18(m,1H),2.01–1.90(m,2H),1.89–1.81(m,1H),1.76–1.69(m,1H),1.51–1.42(m,3H),1.17–1.12(m,2H),0.94–0.83(m,3H),0.45–0.31(m,2H),0.06–-0.08(m,2H).
实施例3-99 LD-99
N-((2R，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-1-(4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)丁-3-炔-1-基)环丙烷-1-甲酰胺LD-99

第一步
(R)-1-(9H-芴-9-基)-10-甲基-3,6-二氧代-2,9-二氧杂-4,7-二氮杂十一烷-11-酸苄酯LD-99b
将LD-99a(3.00g,7.87mmol，采用专利申请“WO2022135332 A1”第226页实施例1.15公开的方法制备而得)溶解于50mL的二氯甲烷中，依次加入4-甲基苯磺酸吡啶(1.98g,7.87mmol)和(2R)-2-羟基丙酸苄酯(2.84g,15.7mmol)，50℃搅拌10小时。反应液中加入40mL水，用二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系B纯化，以黄色胶状物形式得到标题产物LD-99b(1.55g，产率：40％)。
第二步
(5S，13R)-5-苄基-1-(9H-芴-9-基)-13-甲基-3,6,9-三氧代-2,12-二氧杂-4,7,10-三氮杂十四烷-14-酸苄酯LD-99c
将LD-99b(2.63g,5.38mmol)溶解于30mL的二氯甲烷中，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(491mg,3.23mmol)，25℃搅拌1小时。然后向反应液中依次加入(2S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(2.29g,5.91mmol)，1-羟基苯并三唑(1.09g,8.06mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.54g,8.06mmol)，25℃搅拌2小时。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以黄色固体形式得到标题产物LD-99c(1.60g，产率：37％)。
MS m/z(ESI):658.4[M+23]。
第三步
(11S，19R)-11-苄基-1-(9H-芴-9-基)-19-甲基-3,6,9,12,15-五氧代-2,18-二氧杂-4,7,10,13,16-五氮杂二十烷-20-酸苄酯LD-99d
将LD-99c(1.60g,1.97mmol)溶解于15mL的二氯甲烷中，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(179mg,1.18mmol)，25℃搅拌1小时。然后向反应液中依次加入(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酰甘氨酸(836mg,2.36mmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.12g,2.95mmol)，25℃搅拌1小时。加入10mL水，用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以黄色固体形式得到标题产物LD-99d(1.15g，产率：70％)。
MS m/z(ESI):772.4[M+23]。
第四步
(11S，19R)-11-苄基-1-(9H-芴-9-基)-19-甲基-3,6,9,12,15-五氧代-2,18-二氧杂-4,7,10,13,16-五氮杂二十烷-20-酸LD-99e
氮气保护下，将LD-99d(500mg,602μmol)和钯碳(448mg，10％，加约55％水湿润)溶解于2mL的乙酸乙酯和4mL乙醇中，氢气置换三次，反应液在氢气(15Psi)下25℃搅拌2小时。反应液用硅藻土过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，以白色固体形式得到粗品标题产物LD-99e(330mg，产率：76％)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):682.4[M+23]。
第五步
(9H-芴-9-基)甲基((2R，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)氨基甲酸酯LD-99f
将LD-99e(30.2mg,41.7μmol)与1i-1-1(15.0mg,32.1μmol)溶解于2mL的N,N-二甲基甲酰胺中，依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(18.3mg,48.1μmol)和N,N-二异丙基乙胺(12.4mg,96.2μmol)，25℃搅拌1小时。加入1mL水，用二氯甲烷萃取(3mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以黄色固体形式得到标题产物LD-99f(25.0mg，产率：59％)。
MS m/z(ESI):1103.6[M+1]。
第六步
(S)-2-(2-(2-氨基乙酰氨基)乙酰氨基)-N-(2-(((((R)-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6，7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)氧基)甲基)氨基)-2-氧代乙基)-3-苯基丙酰胺LD-99g
将LD-99f(44.0mg,39.9μmol)溶解于1mL的乙腈中，加入二乙胺(142mg,1.94mmol)，25℃搅拌0.5小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，以黄色固体形式得到粗品标题产物LD-99g(30.0mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):881.5[M+1]。
第七步
N-((2R，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-1-(4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)丁-3-炔-1-基)环丙烷-1-甲酰胺LD-99
将LD-97f(16.0mg,54.5μmol)和LD-99g(40.0mg,45.4μmol)溶解于1mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入1-羟基苯并三唑(9.20mg,68.1μmol)、N,N-二异丙基乙胺(23.5mg,181μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(13.1mg,68.1μmol)，25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩除去溶剂，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：A-水(0.1％三氟乙酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：36％-56％)，以白色固体形式得到标题产物LD-99(10.6mg，产率：69％)。
MS m/z(ESI):1157.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.12–9.00(m,2H),8.68–8.60(m,1H),8.60–8.52(m,1H),8.32–8.26(m,1H),8.15–8.08(m,1H),8.01–7.92(m,1H),7.90–7.84(m,1H),7.81–7.74(m,1H),7.36(s,1H),7.27–7.10(m,5H),6.61–6.56(m,1H),5.63–5.56(m,1H),5.46–5.35(m,2H),5.25–5.07(m,2H),4.74–4.66(m,1H),4.58–4.50(m,1H),4.50–4.43(m,1H),4.17–4.08(m,1H),3.79–3.53(m,6H),3.44–3.37(m,3H),3.18–3.05(m,2H),3.04–2.96(m,1H),2.78–2.63(m,3H),2.39–2.35(m,3H),2.23–2.13(m,2H),1.94–1.84(m,2H),1.83–1.71(m,2H),1.48–1.36(m,3H),1.06–0.95(m,2H),0.86–0.77(m,1H),0.75–0.66(m,2H),0.39–0.24(m,2H),0.09–0.01(m,1H),-0.04–-0.13(m,1H).
实施例3-100 LD-100
N-((S)-12-苄基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-1-(4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)丁-3-炔-1-基)环丙烷-1-甲酰胺LD-100
实施例3-101 LD-101
N-((4S，12S)-12-苄基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4-甲基-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-1-(4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)丁-3-炔-1-基)环丙烷-1-甲酰胺LD-101
实施例3-102 LD-102
N-((4R，12S)-12-苄基-1-((S)-8-乙基-4-氟-8-羟基-9,12-二氧代-2,3,8,9,12,14-六氢-1H，11H-环戊烷并[f]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-15-基)-4-甲基-3,8,11,14,17-五氧代-5-氧杂-2,7,10,13,16-五氮杂十八烷-18-基)-1-(4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)丁-3-炔-1-基)环丙烷-1-甲酰胺LD-102
实施例3-103 LD-103
第一步
将LD-103a(1.00g,5.55mmol，采用专利申请“WO2022135332 A1”第124页实施例34公开的方法制备而得)、5-溴-2-甲巯基嘧啶(1.14g,5.55mmol)、三乙胺(2.42g,23.9mmol)、双三苯基磷二氯化钯(389mg,554μmol)和碘化亚铜(105mg,554μmol)溶解于6mL的四氢呋喃中，氮气置换三次，氮气保护下60℃搅拌2小时。硅藻土过滤反应液，向滤液中加入20mL水，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系B纯化，以黄色固体形式得到标题产物LD-103b(502mg，产率：30％)。
MS m/z(ESI):305.5[M+1]。
第二步
将LD-103b(450mg,1.43mmol)溶解于5mL的二氯甲烷中，降温至0℃，缓慢加入间氯过氧苯甲酸(640mg,3.15mmol,纯度85％)，25℃搅拌2小时。加入硫代硫酸钠水溶液(50mL)，用二氯甲烷萃取(45mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系B纯化，以黄色固体形式得到标题产物LD-103c(250mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI):337.1[M+1]。
第三步
将LD-103c(100mg,273μmol)溶解于1mL的二氯甲烷中，加入三氟乙酸(423mg,3.72mmol)，25℃搅拌2小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，以黄色固体形式得到粗品标题产物LD-103d(80mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):280.9[M+1]。
第四步
将LD-13f(19.0mg,21.6μmol)和LD-103d(7.23mg,23.7μmol)溶解于1mL的N,N-二甲基甲酰胺中，然后依次加入1-羟基苯并三唑(4.37mg,32.4μmol)、N,N-二异丙基乙胺(8.36mg,64.7μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.20mg,32.4μmol)，20℃搅拌2小时。向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(45mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：A-水(0.1％三氟乙酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：28％-58％)，冻干后得到粗产品，粗产品再经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以白色固体形式得到标题产物LD-103(1.50mg，产率：6％)。
MS m/z(ESI):1143.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.94–8.88(m,2H),7.67–7.61(m,2H),7.26–7.20(m,2H),7.19–7.10(m,3H),5.71–5.66(m,1H),5.60–5.54(m,1H),5.49–5.42(m,1H),5.32–5.26(m,1H),5.23–5.16(m,1H),4.77–4.69(m,2H),4.32–4.26(m,2H),3.94–3.87(m,3H),3.80–3.74(m,1H),3.59–3.53(m,1H),3.49–3.44(m,2H),3.31–3.31(m,3H),3.19–3.12(m,1H),3.01–2.95(m,1H),2.90–2.84(m,3H),2.45–2.40(m,3H),2.36–2.29(m,1H),2.23–2.17(m,1H),1.88–1.82(m,1H),1.75–1.69(m,1H),1.48–1.43(m,3H),1.22–1.19(m,2H),0.94–0.90(m,3H),0.43–0.33(m,2H),0.07–0.01(m,1H),-0.01–-0.08(m,1H).
实施例3-104 LD-104
将LD-13f(18.0mg,20.4μmol)和6-(2,5-二氧代吡咯-1-基)己酸(5.2mg,24.5μmol)溶解于1mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(4.1mg,30.6μmol)、N,N-二异丙基乙胺(7.9mg,61.3μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.9mg,30.6μmol)，25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：A-水(0.1％三氟乙酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：26％-56％)，以黄色固体形式得到标题产物LD-104(3.94mg，产率：16％)。
MS m/z(ESI):1074.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.00–7.91(m,1H),7.79–7.71(m,1H),7.55–7.49(m,1H),7.42–7.31(m,3H),7.28–7.17(m,4H),7.17–7.05(m,3H),6.72–6.63(m,2H),5.62–5.45(m,2H),5.25–5.14(m,2H),4.88–4.79(m,1H),4.72–4.62(m,2H),4.26–4.12(m,2H),3.74–3.62(m,4H),3.56–3.50(m,1H),3.46–3.40(m,1H),3.39–3.32(m,2H),3.27–3.04(m,6H),2.38–2.26(m,4H),2.17–2.08(m,3H),1.84–1.74(m,1H),1.72–1.62(m,1H),1.52–1.44(m,3H),1.43–1.36(m,3H),1.25–1.14(m,2H),0.84–0.74(m,1H),0.39–0.30(m,2H),0.08–-0.10(m,2H).
实施例3-105 LD-105
N-((2R，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-6-(2,5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺LD-105
N-((2R，10S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-(环丙基甲基)-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-2-甲基-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-6-(2,5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺LD-105
将LD-99g(30.0mg,34.1μmol)和6-(2,5-二氧代吡咯-1-基)己酸(8.6mg,40.8μmol)溶解于0.5mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(6.90mg,51.0μmol)、N,N-二异丙基乙胺(8.8mg,68.1μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(9.8mg,51.0μmol)，25℃搅拌1小时。加入1mL水，用二氯甲烷萃取(3mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：A-水(0.1％三氟乙酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：32％-52％)，以白色固体形式得到标题产物LD-105(3.17mg，产率：8％)。
MS m/z(ESI):1074.6[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65–8.58(m,1H),8.57–8.52(m,1H),8.31–8.26(m,1H),8.11–7.97(m,3H),7.80–7.74(m,1H),7.39–7.35(m,1H),7.26–7.13(m,5H),7.01–6.93(m,2H),6.59–6.55(m,1H),5.63–5.55(m,1H),5.44–5.36(m,2H),5.27–5.18(m,1H),5.14–5.06(m,1H),4.72–4.66(m,1H),4.57–4.51(m,1H),4.48–4.42(m,1H),4.16–4.09(m,1H),3.76–3.63(m,5H),3.61–3.54(m,1H),3.17–3.09(m,2H),3.04–2.95(m,2H),2.78–2.69(m,2H),2.41–2.36(m,3H),2.26–2.15(m,3H),2.11–2.05(m,2H),1.82–1.74(m,2H),1.48–1.39(m,6H),1.19–1.13(m,2H),0.85–0.77(m,1H),0.37–0.28(m,2H),0.09–0.02(m,1H),-0.04–-0.12(m,1H).
实施例3-106 LD-106
第一步
将LD-106a(5g,19.55mmol，采用专利申请“CN1572882A”第287页参考例121公开的方法制备而得)、4-羟基丁酸叔丁酯(3.76g,23.47mmol)和三苯基膦(7.69g,29.33mmol)溶解于40mL的N,N-二甲基甲酰胺和120mL四氢呋喃的混合溶剂中，反应液降温至0℃，然后缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(5.93g,29.33mmol)，氮气置换三次，氮气保护下，25℃搅拌20小时。加入150mL水，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经反相高效液相色谱法纯化(色谱柱：I.D.100mm×H300mm Welch Ultimate XB_C18 20-40μm；流动相：A-水，B-乙腈；等度洗脱：B％：78％，仪器：Agela Astra)，以黄色固体形式得到标题产物LD-106b(4.8g，产率：61％)。
MS m/z(ESI):420.2[M+23]。
第二步
将LD-106b(3.50g,8.65mmol)溶解于30mL的甲醇和10mL水中，25℃下依次加入铁粉(2.42g,43.3mmol)和氯化铵(2.31g,43.3mmol)，80℃搅拌2小时。过滤反应液，用二氯甲烷萃取滤液(50mL×2)，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(50mL×2)，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，以黄色油状物形式得到粗品标题产物LD-106c(2.80g)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):390.0[M+23]。
第三步
将LD-106c(2.80g,7.46mmol)加入甲胺的甲醇溶液(10.5g,纯度30％)中，50℃搅拌12小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，以黄色固体形式得到粗品标题产物LD-106d(2.67g)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):310.0[M+1-56]。
第四步
将LD-106d(200mg,518μmol)和2,5-呋喃二酮(76.0mg,775μmol)溶解于5mL的二氧六环中，25℃搅拌1小时，25℃下加入二甲基亚砜(80.8mg,1.03mmol)和过硫酸铵(236mg,1.03mmol)，100℃搅拌12小时。反应液减压浓缩，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Welch Xtimate C18 150×40mm×10μm；流动相：A-水(0.1％三氟乙酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：0％-28％)，以黄色固体形式得到标题产物LD-106e(50.0mg，产率：23％)。
MS m/z(ESI):390.0[M+1]。
第五步
将LD-106e(10.8mg,27.7μmol)和LD-1j(20.0mg,23.1μmol)溶解于1mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(4.68mg,34.6μmol)、N,N-二异丙基乙胺(8.95mg,69.2μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.63mg,34.6μmol)，25℃搅拌1小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：A-水(0.1％三氟乙酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：28％-48％)，以白色固体形式得到标题产物LD-106(15.8mg，产率：57％)。
MS m/z(ESI):1238.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66–8.60(m,1H),8.55–8.49(m,1H),8.33–8.23(m,3H),8.16–8.09(m,2H),8.06–8.02(m,1H),7.81–7.76(m,1H),7.53–7.48(m,2H),7.39–7.36(m,1H),7.27–7.14(m,7H),6.63–6.52(m,1H),5.63–5.55(m,1H),5.44–5.38(m,2H),5.24–5.18(m,2H),4.68–4.61(m,2H),4.50–4.43(m,1H),4.05–3.99(m,2H),3.94–3.89(m,2H),3.78–3.74(m,1H),3.72–3.68(m,4H),3.62–3.59(m,1H),3.20–3.11(m,2H),3.05–2.98(m,1H),2.83–2.79(m,1H),2.79–2.74(m,6H),2.41–2.36(m,3H),2.30–2.24(m,2H),2.21–2.13(m,2H),1.92–1.85(m,2H),1.84–1.79(m,1H),1.78–1.71(m,1H),0.85–0.77(m,1H),0.37–0.27(m,2H),0.08–0.03(m,1H),-0.06–-0.11(m,1H).
实施例3-107 LD-107
将LD-106e(10.6mg,25.6μmol)和LD-13f(20.0mg,21.3μmol)溶解于1mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(4.3mg,32.1μmol)、N,N-二异丙基乙胺(8.3mg,64.1μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.2mg,32.1μmol)，25℃搅拌1小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：A-水(0.1％三氟乙酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：32％-52％)， 以黄色固体形式得到标题产物LD-107(4.23mg，产率：15％)。
MS m/z(ESI):1252.6[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67–8.62(m,1H),8.57–8.52(m,1H),8.30–8.21(m,3H),8.15–8.08(m,2H),8.04–8.00(m,1H),7.80–7.75(m,1H),7.54–7.48(m,2H),7.41–7.36(m,1H),7.28–7.12(m,7H),6.60–6.56(m,1H),5.57–5.52(m,1H),5.44–5.37(m,2H),5.26–5.19(m,2H),4.74–4.69(m,1H),4.61–4.56(m,1H),4.48–4.43(m,1H),4.15–4.09(m,1H),3.95–3.88(m,2H),3.73–3.64(m,4H),3.61–3.55(m,1H),3.17–3.12(m,2H),3.02–2.98(m,1H),2.82–2.72(m,6H),2.40–2.36(m,3H),2.29–2.25(m,2H),2.19–2.14(m,2H),1.91–1.80(m,4H),1.76–1.70(m,2H),1.34–1.29(m,3H),0.83–0.79(m,1H),0.36–0.28(m,2H),0.07–0.03(m,1H),-0.06–-0.10(m,1H).
实施例3-108 LD-108
第一步
将LD-108a(100mg,126μmol，采用专利申请“WO2021190602 A1”第65页实施例1-19公开的方法制备而得)和1i-1-1(70.5mg,126μmol,HCl)溶解于5mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(25.7mg,190μmol)、N,N-二异丙基乙胺(49.2mg,380μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(36.5mg,190μmol)，25℃搅拌1小时。向反应液中加入10mL水，用二氯甲烷萃取(15mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥， 过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以白色固体形式得到标题产物LD-108b(103mg，产率：54％)。
MS m/z(ESI):1129.2[M+1]。
第二步
将LD-108b(102mg,67.7μmol)溶解于4mL的乙腈中，加入二乙胺(1.0mL)，25℃搅拌1小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：A-水(0.1％三氟乙酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：22％-42％)，以黄色固体形式得到标题产物LD-108c(32.0mg，产率：49％)。
MS m/z(ESI):907.2[M+1]。
第三步
将LD-106e(6.88mg,16.2μmol)和LD-108c(15.9mg,14.7μmol,三氟乙酸盐)溶解于1mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(2.98mg,22.0μmol)、N,N-二异丙基乙胺(5.70mg,44.1μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.22mg,22.0μmol)，25℃搅拌1小时。向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(45mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：28％-58％)，以白色固体形式得到标题产物LD-108(4.22mg，产率：22％)。
MS m/z(ESI):1278.3[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.03–7.96(m,1H),7.67–7.63(m,2H),7.60–7.44(m,4H),7.40–7.31(m,2H),7.30–7.05(m,7H),6.93–6.85(m,2H),5.61–5.46(m,2H),5.30–5.18(m,2H),4.91–4.80(m,2H),4.78–4.71(m,1H),4.66–4.60(m,1H),4.24–4.15(m,1H),3.96–3.86(m,2H),3.80–3.67(m,3H),3.64–3.51(m,3H),3.49–3.39(m,1H),3.25–3.15(m,1H),3.14–3.03(m,1H),3.00–2.91(m,1H),2.91–2.81(m,6H),2.81–2.75(m,1H),2.44–2.31(m,5H),2.30–2.22(m,2H),2.02–1.97(m,2H),1.86–1.75(m,2H),1.72–1.65(m,1H),1.16–1.08(m,1H),0.84–0.75(m,1H),0.62–0.45(m,4H),0.40–0.31(m,2H),0.07–-0.06(m,2H).
实施例3-109 LD-109

第一步
将LD-109a(135mg,197μmol，采用专利申请“WO2021190602 A1”第61页实施例1-18公开的方法制备而得)和1i-1-1(100mg,179μmol,HCl)溶解于3mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(36.2mg,268μmol)、N,N-二异丙基乙胺(69.3mg,536μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(51.4mg,268μmol)，25℃搅拌2小时。向反应液中加入5mL水，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以黄色固体形式得到标题产物LD-109b(180mg，产率：77％)。
MS m/z(ESI):1129.6[M+1]。
第二步
将LD-109b(100mg,88.5μmol)溶解于2mL的乙腈中，加入二乙胺(284mg,3.88mmol)，25℃搅拌1小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm；流动相：A-水(0.1％三氟乙酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：40％-60％)，以黄色固体形式得到标题产物LD-109c(45.0mg，产率：54％)。
MS m/z(ESI):907.5[M+1]。
第三步
将LD-106e(10.7mg,25.3μmol)和LD-109c(20.0mg,21.1μmol)溶解于1mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(4.3mg,31.6μmol)、N,N-二异丙基乙胺(8.2mg,63.3μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.1mg,31.6μmol)，25℃搅拌2小时。向反应液中加入3mL水，用二氯甲烷萃取(5mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：24％-54％)，以白色固体形式得到标题产物LD-109(11mg，产率：40％)。
MS m/z(ESI):1278.6[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.99–7.94(m,1H),7.86–7.81(m,1H),7.68–7.64(m, 2H),7.62–7.54(m,2H),7.51–7.45(m,2H),7.37–7.34(m,1H),7.32–7.27(m,1H),7.24–7.14(m,5H),7.11–7.06(m,2H),6.93–6.88(m,2H),5.61–5.56(m,1H),5.53–5.48(m,1H),5.31–5.24(m,2H),4.99–4.93(m,1H),4.84–4.79(m,1H),4.58–4.56(m,1H),4.54–4.49(m,1H),4.24–4.19(m,1H),3.95–3.89(m,2H),3.73–3.69(m,2H),3.65–3.61(m,1H),3.55–3.51(m,3H),3.28–3.23(m,1H),3.14–3.09(m,1H),3.03–2.98(m,1H),2.91–2.82(m,6H),2.82–2.77(m,1H),2.40–2.34(m,5H),2.28–2.24(m,2H),2.01–1.99(m,2H),1.85–1.82(m,1H),1.78–1.73(m,2H),1.22–1.18(m,1H),0.87–0.82(m,1H),0.59–0.51(m,3H),0.44–0.37(m,3H),0.08–0.01(m,2H).
实施例3-110 LD-110
将LD-97f(4.55mg,16.2μmol)和LD-108c(15.0mg,14.7μmol,三氟乙酸盐)溶解于1mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(2.98mg,22.0μmol)、N,N-二异丙基乙胺(5.70mg,44.1μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.22mg,22.0μmol)，25℃搅拌1小时。向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(45mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex Kinetex EVO C18 150×30mm×5μm；流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：37％-57％)，以白色固体形式得到标题产物LD-110(5.3mg，产率：31％)。
MS m/z(ESI):1183.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.91–8.82(m,2H),7.68–7.58(m,2H),7.27–7.10(m,5H),5.71–5.64(m,1H),5.61–5.54(m,1H),5.53–5.45(m,1H),5.34–5.28(m,1H),5.21–5.13(m,2H),4.78–4.74(m,1H),4.36–4.30(m,1H),3.91–3.71(m,6H),3.65–3.58(m,2H),3.35–3.34(m,3H),3.22–3.16(m,1H),2.96–2.87(m,2H),2.72–2.65(m,2H),2.46–2.39(m,3H),2.37–2.31(m,1H),2.27–2.19(m,1H),2.02–1.92(m,2H),1.90–1.83(m,1H),1.79–1.71(m,1H),1.26–1.10(m,4H),0.86–0.80(m,2H),0.66–0.51(m,4H),0.45–0.33(m,2H),0.09–0.03(m,1H),0.01–-0.07(m,1H).
实施例3-111 LD-111
将LD-97f(7.1mg,24.2μmol)和LD-109c(20.9mg,22.1μmol)溶解于0.2mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(4.5mg,33.0μmol)、N,N-二异丙基乙胺(8.6mg,66.2μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(6.3mg,33.1μmol)，25℃搅拌2小时。向反应液中加入5mL水，用二氯甲烷萃取(5mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex Kinetex EVO C18 150×30mm×5μm；流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：37％-57％)，以白色固体形式得到标题产物LD-111(5.58mg，产率：20％)。
MS m/z(ESI):1183.6[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.90–8.82(m,2H),7.68–7.62(m,2H),7.25–7.11(m,5H),5.72–5.66(m,1H),5.59–5.54(m,1H),5.50–5.45(m,1H),5.37–5.32(m,1H),5.23–5.16(m,2H),4.70–4.65(m,1H),4.40–4.36(m,1H),3.83–3.76(m,4H),3.70–3.60(m,3H),3.35–3.34(m,3H),3.16–3.11(m,1H),3.08–3.02(m,1H),2.93–2.87(m,1H),2.72–2.67(m,2H),2.47–2.39(m,3H),2.37–2.28(m,2H),2.04–1.88(m,4H),1.84–1.77(m,1H),1.17–1.10(m,2H),0.93–0.83(m,2H),0.82–0.76(m,2H),0.69–0.58(m,3H),0.56–0.50(m,1H),0.47–0.37(m,2H),0.13–0.07(m,1H),0.04–-0.01(m,1H).
实施例3-112 LD-112

第一步
将LD-13g(500mg,1.48mmol)溶解于5mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(564mg,1.48mmol)、N,N-二异丙基乙胺(574mg,4.44mmol)和3,6,9-三氧杂-1-氨基癸烷(242mg,1.48mmol)，25℃搅拌2小时。加入15mL水，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经硅胶柱色谱法以展开体系A纯化，以无色油状物形式得到标题产物LD-112a(600mg，产率：84％)。
MS m/z(ESI):483.3[M+1]。
第二步
将LD-112a(600mg,1.24mmol)溶解于6mL甲醇中，氮气保护下，加入钯碳(60mg，10％，加约55％水湿润)，氢气置换三次，25℃搅拌1小时。氢气置换三次，反应液在氢气(15Psi)下25℃搅拌1小时。反应液用硅藻土过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，以无色油状物形式得到标题产物LD-112b(350mg，产率：81％)。
MS m/z(ESI):349.3[M+1]。
第三步
将LD-112b(350mg,1.01mmol)溶解于5mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(384mg,1.01mmol)、N,N-二异丙基乙胺(390mg,3.02mmol)，然后加入LD-13j(271mg,1.01mmol)，25℃搅拌2小时。加入1mL水，用二氯甲烷萃取(3mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经反相高效液相色谱法纯化(流动相：A-水，B-乙腈；等度洗脱：B％：36％)，以白色固体形式得到标题产物LD-112c(301.78mg，产率：50％)。
MS m/z(ESI):599.2[M+1]。
第四步
将LD-112c(50.0mg,0.08mmol)溶解于1mL的二氯甲烷中，然后缓慢滴加0.5mL三氟乙酸，25℃搅拌0.5小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，以无色油状物形式得到粗品标题产物LD-112d(45mg)。产品不经纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):543.24[M+1]。
第五步
将LD-112d(8.9mg,16μmol)和LD-1j甲酸盐(15.0mg,16.4μmol)溶解于1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(3.3mg,25μmol)、N,N-二异丙基乙胺(6.4mg,49μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.7mg,25μmol)，25℃搅拌1小时。向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(45mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：26％-56％)，以白色固体形式得到标题产物LD-112(7.80mg，产率：34％)。
MS m/z(ESI):1391.4[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.97–8.87(m,2H),7.68–7.58(m,2H),7.29–7.13(m,5H),5.76–5.69(m,1H),5.61–5.53(m,1H),5.38–5.27(m,2H),5.16–5.06(m,1H),4.84–4.79(m,2H),4.68–4.63(m,1H),4.40–4.32(m,2H),4.27–4.21(m,1H),4.18–4.13(m,1H),3.94–3.81(m,4H),3.69–3.64(m,2H),3.62–3.59(m,1H),3.59–3.58(m,3H),3.54–3.47(m,4H),3.43–3.36(m,2H),3.36–3.34(m,3H),3.33–3.32(m,2H),3.28–3.25(m,2H),3.21–3.17(m,1H),3.00–2.96(m,1H),2.95–2.90(m,1H),2.58–2.53(m,2H),2.50–2.31(m,9H),2.28–2.23(m,1H),2.11–2.04(m,1H),1.96–1.85(m,4H),1.81–1.74(m,1H),0.89–0.82(m,1H),0.44–0.35(m,2H),0.10–0.04(m,1H),0.01–-0.05(m,1H).
实施例3-113 LD-113

将LD-112d(14.8mg,27.2μmol)、LD-13f(22.0mg,25.0μmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(11.3mg,29.7μmol)溶解于1mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后加入N,N-二异丙基乙胺(9.6mg,74.2μmol)，25℃搅拌1小时。通过减压蒸馏浓缩反应液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：InfinityLab Poroshell 120 SB-C18 21.2×150mm，4μm；流动相：A-水(0.1％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：10％-90％)，以白色固体形式得到标题产物LD-113(19.45mg，产率：55％)。
MS m/z(ESI):1405.9[M+1]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14–9.08(m,2H),8.70–8.64(m,1H),8.61–8.54(m,1H),8.37–8.29(m,1H),8.14–7.95(m,5H),7.80–7.75(m,1H),7.40–7.36(m,1H),7.27–7.13(m,5H),6.63–6.57(m,1H),5.58–5.50(m,1H),5.47–5.35(m,2H),5.31–5.15(m,2H),4.77–4.68(m,1H),4.62–4.54(m,1H),4.51–4.41(m,1H),4.26–4.18(m,1H),4.16–4.08(m,1H),3.77–3.70(m,1H),3.69–3.64(m,3H),3.62–3.54(m,1H),3.51–3.45(m,6H),3.42–3.36(m,7H),3.34–3.34(m,2H),3.26–3.09(m,7H),3.04–2.95(m,1H),2.79–2.69(m,1H),2.57–2.51(m,2H),2.41–2.34(m,3H),2.34–2.26(m,2H),2.18–2.11(m,3H),1.90–1.66(m,6H),1.35–1.27(m,3H),0.86–0.75(m,1H),0.40–0.25(m,2H),0.09–0.02(m,1H),-0.04–-0.13(m,1H).
实施例3-114 LD-114

将LD-112d(10.2mg,18.7μmol)和LD-99g(15.0mg,17.0μmol)溶解于1.0mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(3.5mg,25.5μmol)、N,N-二异丙基乙胺(6.6mg,51μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.9mg,25.5μmol)，25℃搅拌2小时。向反应液中加入3mL水，用二氯甲烷萃取(5mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：28％-58％)，以白色固体形式得到标题产物LD-114(10.1mg，产率：42％)。
MS m/z(ESI):1405.7[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.95–8.88(m,2H),7.68–7.61(m,2H),7.29–7.21(m,2H),7.20–7.12(m,3H),5.68–5.64(m,1H),5.60–5.54(m,1H),5.42–5.33(m,2H),5.16–5.10(m,1H),4.82–4.79(m,1H),4.70–4.66(m,1H),4.43–4.35(m,2H),4.26–4.20(m,1H),3.90–3.80(m,4H),3.78–3.73(m,1H),3.71–3.66(m,1H),3.63–3.54(m,6H),3.54–3.46(m,5H),3.43–3.35(m,4H),3.35–3.33(m,3H),3.27–3.22(m,1H),3.21–3.16(m,1H),3.15–3.12(m,1H),3.07–3.02(m,1H),2.92–2.86(m,1H),2.59–2.52(m,2H),2.47–2.38(m,5H),2.36–2.29(m,3H),2.11–2.04(m,1H),1.99–1.87(m,4H),1.85–1.79(m,1H),1.60–1.51(m,3H),0.92–0.85(m,1H),0.49–0.39(m,2H),0.15–0.08(m,1H),0.06–0.00(m,1H).
实施例3-115 LD-115

将LD-112d(8.4mg,16μmol)和LD-108c甲酸盐(15.0mg,15.5μmol)溶解于1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(3.2mg,23μmol)、N,N-二异丙基乙胺(6.0mg,47μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.5mg,23μmol)，25℃搅拌3小时。向反应液中加入50mL水，用二氯甲烷萃取(45mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：30％-60％)，以白色固体形式得到标题产物LD-115(8.37mg，产率：37％)。
MS m/z(ESI):1431.2[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.96–8.89(m,2H),7.65–7.57(m,2H),7.26–7.13(m,5H),5.70–5.64(m,1H),5.60–5.54(m,1H),5.49–5.41(m,1H),5.34–5.28(m,1H),5.14–5.07(m,1H),4.77–4.72(m,1H),4.41–4.33(m,2H),3.92–3.86(m,3H),3.80–3.75(m,2H),3.69–3.65(m,2H),3.62–3.57(m,6H),3.56–3.47(m,5H),3.44–3.37(m,2H),3.36–3.34(m,3H),3.33–3.33(m,2H),3.29–3.23(m,2H),3.21–3.11(m,2H),3.02–2.96(m,1H),2.92–2.84(m,1H),2.58–2.54(m,2H),2.45–2.40(m,2H),2.39–2.33(m,5H),2.23–2.17(m,1H),2.11–2.02(m,1H),1.97–1.84(m,4H),1.79–1.73(m,1H),1.24–1.16(m,1H),0.89–0.81(m,1H),0.66–0.52(m,4H),0.45–0.34(m,2H),0.11–0.04(m,1H),0.01–-0.06(m,1H).
实施例3-116 LD-116

将LD-112d(9.17mg,16.9μmol)和LD-109c甲酸盐(15.0mg,15.3μmol)溶解于1.5mL的N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入1-羟基苯并三唑(3.11mg,23.0μmol)、N,N-二异丙基乙胺(5.96mg,46.0μmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.42mg,23.0μmol)，25℃搅拌2小时。向反应液中加入3mL水，用二氯甲烷萃取(5mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，通过减压蒸馏浓缩滤液，所得残余物经pre-HPLC纯化(色谱柱：Phenomenex luna C18 150×25mm×10μm；流动相：A-水(0.225％甲酸)，B-乙腈；梯度洗脱：B％：27％-57％)，以白色固体形式得到标题产物LD-116(8.75mg，产率：39％)。
MS m/z(ESI):1431.7[M+1]。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.94–8.89(m,2H),7.65–7.55(m,2H),7.26–7.20(m,2H),7.19–7.10(m,3H),5.73–5.65(m,1H),5.60–5.52(m,1H),5.45–5.31(m,2H),5.13–5.05(m,1H),4.68–4.62(m,1H),4.42–4.34(m,2H),3.90–3.83(m,3H),3.81–3.75(m,2H),3.74–3.45(m,14H),3.43–3.34(m,5H),3.32–3.32(m,2H),3.29–3.25(m,2H),3.22–3.16(m,1H),3.07–3.00(m,1H),2.92–2.85(m,1H),2.60–2.52(m,2H),2.44–2.42(m,1H),2.41–2.39(m,3H),2.38–2.32(m,3H),2.31–2.26(m,1H),2.12–2.03(m,1H),1.97–1.87(m,4H),1.84–1.76(m,1H),1.33–1.27(m,1H),0.92–0.84(m,1H),0.70–0.58(m,3H),0.56–0.49(m,1H),0.47–0.37(m,2H),0.14–0.06(m,1H),0.05–-0.03(m,1H).
四、ADC偶联物实施例
抗体偶联物的制备步骤
A:将抗体使用截留分子量为50kD的超滤管置换至50mM PBS/1.0mM EDTA(乙二胺四乙酸)缓冲液中(氢氧化钠溶液调节pH 6.0)，加入5～10当量10mM TCEP(三(2-羧乙基)膦)水溶液，在37℃振荡3小时。将连接子-药物偶联物用DMSO溶解，从中取10～20当量连接子-药物偶联物，逐滴加至还原后的抗体溶液中，涡旋振荡使其混合均匀，25℃振荡2小时，反应完成，加入200当量100mM NAC(N-乙酰半胱氨酸)水溶液，25℃振荡20分钟终止接头反应，使用截留分子量为50kD的超滤管或Sephadex G-25脱盐柱去除过量小分子，并将抗体药物偶联物置换至10mM PBS缓冲液中(pH 6.0)，超滤纯化后用0.22μm滤膜过滤样品，得到未水解的抗体-药物偶联物，置于4℃冰箱中保存。取部分未水解的抗体药物偶联物，使用截留分子量为50kD的超滤管置换至50mM PBS/1.0mM EDTA缓冲液(pH 7.8)中，35℃，恒温振荡2小时，使用截留分子量为50kD的超滤管将抗体-药物偶联物置换至10mM PBS缓冲液中(pH 6.0)，超滤纯化后用0.22μm滤膜过滤样品，得到水解后的抗体药物偶联物，置于4℃冰箱中保存。使用反相高效液相色谱法或质谱法对偶联物的DAR值进行测定。A-1:将抗体使用截留分子量为50kD的超滤管置换至50mM PBS/1.0mM EDTA缓冲液中(氢氧化钠溶液调节pH 6.5)，加入5～10当量10mM TCEP水溶液，在25℃振荡3小时。将连接子-药物偶联物用DMSO溶解，从中取10～20当量连接子-药物偶联物，逐滴加至还原后的抗体溶液中，涡旋振荡使其混合均匀，25℃振荡2小时，反应完成，加入40当量100mM NAC水溶液，25℃振荡20分钟终止接头反应，使用截留分子量为50kD的超滤管或Sephadex G-25脱盐柱去除过量小分子，并将抗体药物偶联物置换至50mM PBS缓冲液中(pH 6.0)，超滤纯化后用0.22μm滤膜过滤样品，得到抗体-药物偶联物，置于4℃冰箱中保存。取部分未水解的抗体药物偶联物，使用截留分子量为50kD的超滤管置换至50mM PBS/1.0mM EDTA缓冲液(pH 7.6)中，35℃，恒温振荡2小时，使用截留分子量为50kD的超滤管将抗体-药物偶联物置换至50mM PBS缓冲液中(pH 6.0)，超滤纯化后用0.22μm滤膜过滤样品，得到水解后的抗体药物偶联物，置于4℃冰箱中保存。使用反相高效液相色谱法或质谱法对偶联物的DAR值进行测定。
B:将抗体使用截留分子量为50kD的超滤管置换至50mM PBS/1.0mM EDTA缓冲液中(氢氧化钠溶液调节pH 6.5)，加入5～10当量10mM TCEP水溶液，在25℃振荡3小时。将连接子-药物偶联物用DMSO溶解，从中取10～20当量连接子-药物偶联物，逐滴加至还原后的抗体溶液中，涡旋振荡使其混合均匀，25℃振荡2小时，反应完成，加入40当量100mM NAC水溶液，25℃振荡20分钟终止接头反应，使用截留分子量为50kD的超滤管或Sephadex G-25脱盐柱去除过量小分子，并将抗体药物偶联物置换至50mM PBS缓冲液中(pH 6.0)，超滤纯化后用0.22μm滤膜过滤样品，得到抗体-药物偶联物，置于4℃冰箱中保存。使用反相高效液相色谱法或质谱法对偶联物的DAR值进行测定。
C:将抗体使用截留分子量为50kD的超滤管置换至50mM PBS/1.0mM EDTA缓冲液中(氢氧化钠溶液调节pH 7.4)，加入5～10当量10mM TCEP水溶液，在25℃振荡3小时。将连接子-药物偶联物用DMSO溶解，从中取10～20当量连接子-药物偶联物，加至还原后的抗体溶液中，涡旋振荡使其混合均匀，25℃振荡2小时，反应完成，加入40当量100mM NAC水溶液，25℃振荡20分钟终止接头反应，使用截留分子量为50kD的超滤离心管或Sephadex G-25脱盐柱去除过量小分子，并将抗体-药物偶联物置换至50mM PBS缓冲液中(pH 6.0)，并使用0.22μm滤膜过滤样品，得到抗体-药物偶联物，置于4℃冰箱中保存。使用反相高效液相色谱法或质谱法对偶联物的DAR值进行测定。实施例4-1ADC-1
通过抗体Trastuzumab与LD-1为原料，采用步骤A制备。得到偶联混合物(FADC-1A和/或FADC-1B和/或FADC-1C混合)的示例性产物ADC-1的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-2 ADC-2～实施例4-10 ADC-10

分别使用LD-2、LD-3、LD-4、LD-5、LD-6、LD-7、LD-8、LD-9和LD-10代替LD-1，采用类似的制备方法，得到相应的ADC-2、ADC-3、ADC-4、ADC-5、ADC-6、ADC-7、ADC-8、ADC-9和ADC-10，为实施例4-2～4-10。实施例4-11 ADC-11
通过抗体Trastuzumab与LD-11为原料，采用专利申请“WO2019114666A1”公开的方法制备。得到FADC-11通式的示例性产物ADC-11的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-12 ADC-12～实施例4-16 ADC-16
通过抗体Trastuzumab与LD-13为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-13的示例性产物ADC-13的PBS缓冲液，于4℃储存。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.36。
分别使用LD-12、LD-14、LD-15和LD-16代替LD-13，采用类似的制备方法，得到相应的ADC-12、ADC-14、LD-15和ADC-16，为实施例4-12、实施例4-14～4-16。
实施例4-17 ADC-17
通过抗体Trastuzumab与LD-17为原料，采用专利申请“WO2022068898A1”公开的方法制备。得到偶联混合物(FADC-17A和/或FADC-17B和/或FADC-17C混合)的示例性产物ADC-17的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-18 ADC-18～实施例4-21 ADC-21
分别使用LD-18、LD-19、LD-20和LD-21代替LD-17，采用类似的制备方法，得到相应的ADC-18、ADC-19、ADC-20和ADC-21，为实施例4-18～4-21。
实施例4-22 ADC-22
通过抗体Trastuzumab与LD-22为原料，采用专利申请“WO2022068898A1”公开的方法制备。得到偶联混合物(FADC-22A和/或FADC-22B和/或FADC-22C混合)的示例性产物ADC-22的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-23 ADC-23～实施例4-26 ADC-26
分别使用LD-23、LD-24、LD-25和LD-26代替LD-22，采用类似的制备方法，得到相应的ADC-23、ADC-24、ADC-25和ADC-26，为实施例4-23～4-26。
实施例4-27 ADC-27
通过抗体Pertuzumab与LD-1为原料，采用步骤A的方法制备。得到偶联混合物(FADC-27A和/或FADC-27B和/或FADC-27C混合)的示例性产物ADC-27的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-28 ADC-28
通过抗体Trastuzumab与LD-27为原料，采用步骤A的方法制备。得到偶联混合物(FADC-28A和/或FADC-28B和/或FADC-28C混合)的示例性产物ADC-28的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-29 ADC-29
通过抗体Trastuzumab与LD-28为原料，采用步骤A的方法制备。得到偶联混合物(FADC-29A和/或FADC-29B和/或FADC-29C混合)的示例性产物ADC-29的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-30 ADC-30
通过抗体Trastuzumab与LD-29为原料，采用步骤A的方法制备。得到偶联混合物(FADC-30A和/或FADC-30B和/或FADC-30C混合)的示例性产物ADC-30的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-31 ADC-31
通过抗体Trastuzumab与LD-30为原料，采用步骤A的方法制备。得到偶联混合物(FADC-31A和/或FADC-31B和/或FADC-31C混合)的示例性产物ADC-31的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-32 ADC-32～实施例4-35 ADC-35
分别使用LD-31～LD-34，与抗体Trastuzumab采用步骤A的方法制备，分别得到相应的偶联混合物(FADC-A和/或FADC-B和/或FADC-C混合)的示例性产物ADC-32～ADC-35的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-32～4-35。
实施例4-36 ADC-36～实施例4-38 ADC-38
分别使用LD-35～LD-37，与抗体Trastuzumab采用专利申请“WO2019114666A1”公开的方法制备，分别得到FADC-36～FADC-38通式的示例性产物ADC-36～ADC-38的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-36～4-38。
实施例4-39 ADC-39～实施例4-42 ADC-42

分别使用LD-38～LD-41，与抗体Trastuzumab采用专利申请“WO2022068898A1”公开的方法制备。分别得到相应的偶联混合物(FADC-A和/或FADC-B和/或FADC-C混合)的示例性产物ADC-39～ADC-42的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-39～4-42。
实施例4-43 ADC-43～实施例4-45 ADC-45

分别使用LD-42～LD-44，与抗体Trastuzumab采用专利申请“WO2022068898A1”公开的方法制备。分别得到相应的偶联混合物(FADC-A和/或FADC-B和/或FADC-C混合)的示例性产物ADC-43～ADC-45的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-43～4-45。
实施例4-46 ADC-46～实施例4-48 ADC-48

分别使用LD-45～LD-47，与抗体Trastuzumab采用步骤A的方法制备，分别得到相应的偶联混合物(FADC-A和/或FADC-B和/或FADC-C混合)的示例性产物ADC-46～ADC-48的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-46～4-48。
实施例4-49 ADC-49～实施例4-51 ADC-51
分别使用LD-48～LD-50，与抗体Trastuzumab采用步骤A的方法制备，分别得到相应的偶联混合物(FADC-A和/或FADC-B和/或FADC-C混合)的示例性产物ADC-49～ADC-51的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-49～4-51。
实施例4-52 ADC-52～实施例4-54 ADC-54
分别使用LD-51～LD-53，与抗体Trastuzumab采用专利申请“WO2019114666A1”公开的方法制备，分别得到FADC-52～FADC-54通式的示例性产物ADC-52～ADC-54的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-52～4-54。
实施例4-55 ADC-55～实施例4-57 ADC-57

分别使用LD-54～LD-56，与抗体Trastuzumab采用专利申请“WO2022068898A1”公开的方法制备。分别得到相应的偶联混合物(FADC-A和/或FADC-B和/或FADC-C混合)的示例性产物ADC-55～ADC-57的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-55～4-57。
实施例4-58 ADC-58～实施例4-60 ADC-60

分别使用LD-57～LD-59，与抗体Trastuzumab采用专利申请“WO2022068898A1”公开的方法制备。分别得到相应的偶联混合物(FADC-A和/或FADC-B和/或FADC-C混合)的示例性产物ADC-58～ADC-60的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-58～4-60。
实施例4-61 ADC-61
通过抗体Trastuzumab与LD-60为原料，采用步骤A的方法制备。得到偶联混合物(FADC-61A和/或FADC-61B和/或FADC-61C混合)的示例性产物ADC-61的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-62 ADC-62
通过抗体Trastuzumab与LD-61为原料，采用步骤A的方法制备。得到偶联混合物(FADC-62A和/或FADC-62B和/或FADC-62C混合)的示例性产物ADC-62的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-63 ADC-63
通过抗体Trastuzumab与LD-62为原料，采用专利申请“WO2019114666A1”公开的方法制备。得到FADC-63通式的示例性产物ADC-63的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-64 ADC-64
通过抗体Trastuzumab与LD-63为原料，采用专利申请“WO2022068898A1”公开的方法制备。得到偶联混合物(FADC-64A和/或FADC-64B和/或FADC-64C混合)的示例性产物ADC-64的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-65 ADC-65
通过抗体Trastuzumab与LD-64为原料，采用专利申请“WO2022068898A1”公开的方法制备。得到偶联混合物(FADC-65A和/或FADC-65B和/或FADC-65C混合)的示例性产物ADC-65的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-66 ADC-66
通过抗体Trastuzumab与LD-65为原料，采用步骤A的方法制备。得到偶联混合物(FADC-66A和/或FADC-66B和/或FADC-66C混合)的示例性产物ADC-66的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-67 ADC-67～实施例4-75 ADC-75

分别使用LD-66～LD-74代替LD-65，采用类似的制备方法，得到相应的ADC-67～ADC-75，为实施例4-67～4-75。
实施例4-76 ADC-76～实施例4-80 ADC-80
通过抗体Trastuzumab分别与LD-75～LD-79为原料，采用专利申请“WO2019114666A1”公开的方法制备。分别得到FADC-76～FADC-80通式的示例性产物ADC-76～ADC-80的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-81 ADC-81
通过抗体Trastuzumab与LD-80为原料，采用专利申请“WO2022068898A1”公开的方法制备。得到偶联混合物(FADC-81A和/或FADC-81B和/或FADC-81C混合)的示例性产物ADC-81的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-82 ADC-82～实施例4-85 ADC-85
分别使用LD-81～LD-84代替LD-80，采用类似的制备方法，得到相应的ADC-82～ADC-85，为实施例4-82～4-85。
实施例4-86 ADC-86
通过抗体Trastuzumab与LD-85为原料，采用专利申请“WO2022068898A1”公开的方法制备。得到偶联混合物(FADC-86A和/或FADC-86B和/或FADC-86C混合)的示例性产物ADC-86的PBS缓冲液，于4℃储存。
实施例4-87 ADC-87～实施例4-90 ADC-90
分别使用LD-86～LD-89代替LD-85，采用类似的制备方法，得到相应的ADC-87～ADC-90，为实施例4-87～4-90。
实施例4-91 ADC-91～实施例4-97 ADC-97




分别使用LD-90～LD-96与抗体Trastuzumab为原料，采用类似的制备方法，分别得到相应的ADC-91～ADC-97，为实施例4-91～4-97。
实施例4-98 ADC-98～实施例4-100 ADC-100

分别使用LD-97～LD-99与抗体Trastuzumab为原料，采用步骤C的方法制备。得到相应的偶联混合物FADC-98～FADC-100的示例性产物ADC-98～ADC-100的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-98～4-100。
质谱法计算载药量平均值：
ADC-98，y＝7.97；
ADC-99，y＝8.00；
ADC-100，y＝8.02。
实施例4-101 ADC-101～实施例4-103 ADC-103
分别使用LD-100～LD-102与抗体Trastuzumab为原料，采用专利申请“WO2019114666A1”公开的方法制备。得到相应的ADC-101～ADC-103，为实施例4-101～4-103。
实施例4-104 ADC-104
使用LD-103与抗体Trastuzumab为原料，采用步骤C的方法制备。得到相应的偶联混合物FADC-104的示例性产物ADC-104的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-104。
质谱法计算载药量平均值：y＝5.85。
实施例4-105 ADC-105～实施例4-106 ADC-106
通过抗体Trastuzumab与LD-104为原料，采用步骤B的方法制备。得到偶联混合物(FADC-105A和/或FADC-105B和/或FADC-105C混合)的示例性产物ADC-105的PBS缓冲液，于4℃储存。
质谱法计算载药量平均值：ADC-105，y＝8.04。
通过抗体Trastuzumab与LD-105为原料，采用步骤B的方法制备。得到偶联混合物(FADC-106A和/或FADC-106B和/或FADC-106C混合)的示例性产物ADC-106的PBS缓冲液，于4℃储存。
质谱法计算载药量平均值：ADC-106，y＝7.95。
实施例4-107 ADC-107～实施例4-110 ADC-110
通过抗体Trastuzumab与LD-106为原料，采用步骤A-1的方法制备。得到偶联混合物(FADC-107A和/或FADC-107B和/或FADC-107C混合)的示例性产物ADC-107的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-107。
分别使用LD-107～LD-109与抗体Trastuzumab为原料，采用步骤A-1的方法制备，分别得到相应的ADC-108～ADC110的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-108～4-110。
质谱法计算载药量平均值：
ADC-107，y＝8.09；
ADC-108，y＝7.43；
ADC-109，y＝7.80；
ADC-110，y＝7.66。
实施例4-111 ADC-111
通过抗体Trastuzumab与LD-110为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-111的示例性产物ADC-111的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-111。
质谱法计算载药量平均值：
ADC-111，y＝7.74；
实施例4-112 ADC-112
通过抗体Trastuzumab与LD-111为原料，采用步骤C的方法制备，得到偶联混合物FADC-112的示例性产物ADC-112的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-112。
质谱法计算载药量平均值：
ADC-112，y＝7.86。
实施例4-113 ADC-113～实施例4-117 ADC-117

通过抗体Trastuzumab与LD-112为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-113的示例性产物ADC-113的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-113。
分别使用LD-113～LD-116与抗体Trastuzumab为原料，采用类似的制备方法，分别得到相应的ADC-114～ADC117的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-114～4-117。
质谱法计算载药量平均值：
ADC-113，y＝8.02；
ADC-114，y＝7.91；
ADC-115，y＝6.93；
ADC-116，y＝7.88；
ADC-117，y＝7.99。
实施例4-118参照物1：
通过抗体Trastuzumab与N-((S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-6-(2,5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺为原料，采用步骤B的方法制备。得到偶联混合物FADC-参照物1的示例性产物参照物1的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-118。
质谱法计算载药量平均值：y＝8.00。
实施例4-119参照物2
通过抗体Pertuzumab与N-((S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-6-(2,5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺为原料，采用步骤B的方法制备。得到偶联混合物FADC-参照物2的示例性产物参照物2的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-119。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.67。
实施例4-120 ADC-118
通过抗体Pertuzumab与LD-104为原料，采用步骤B的方法制备。得到偶联混合物(FADC-118A和/或FADC-118B和/或FADC-118C混合)的示例性产物ADC-118的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-120。
质谱法计算载药量平均值：y＝4.95。
实施例4-121 ADC-119
通过抗体Pertuzumab与LD-105为原料，采用步骤B的方法制备。得到偶联混合物(FADC-119A和/或FADC-119B和/或FADC-119C混合)的示例性产物ADC-119的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-121。
质谱法计算载药量平均值：y＝3.06。
实施例4-122 ADC-120
通过抗体Pertuzumab与LD-98为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-120的示例性产物ADC-120的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-122。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.48。
实施例4-123 ADC-121
通过抗体Pertuzumab与LD-13为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-121的示例性产物ADC-121的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-123。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.59。
实施例4-124 ADC-122
通过抗体Pertuzumab与LD-99为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-122的示例性产物ADC-122的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-124。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.89。
实施例4-125 ADC-123
通过抗体Pertuzumab与LD-113为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-123的示例性产物ADC-123的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-125。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.99。
实施例4-126 ADC-124
通过抗体Pertuzumab与LD-114为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-124的示例性产物ADC-124的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-126。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.82。
实施例4-127 ADC-125
通过抗体Nimotuzumab与LD-104为原料，采用步骤B的方法制备。得到偶联混合物(FADC-125A和/或FADC-125B和/或FADC-125C混合)的示例性产物ADC-125的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-127。
质谱法计算载药量平均值：y＝5.66。
实施例4-128 ADC-126
通过抗体Nimotuzumab与LD-105为原料，采用步骤B的方法制备。得到偶联混合物(FADC-126A和/或FADC-126B和/或FADC-126C混合)的示例性产物ADC-126的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-128。
质谱法计算载药量平均值：y＝4.96。
实施例4-129 ADC-127
通过抗体Nimotuzumab与LD-98为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-127的示例性产物ADC-127的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-129。
质谱法计算载药量平均值：y＝6.31。
实施例4-130 ADC-128
通过抗体Nimotuzumab与LD-13为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-128的示例性产物ADC-128的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-130。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.62。
实施例4-131 ADC-129
通过抗体Nimotuzumab与LD-99为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-129的示例性产物ADC-129的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-131。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.11。
实施例4-132 ADC-130
通过抗体Nimotuzumab与LD-113为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-130的示例性产物ADC-130的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-132。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.18。
实施例4-133 ADC-131
通过抗体Nimotuzumab与LD-114为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-131的示例性产物ADC-131的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-133。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.30。
实施例4-134参照物3
通过抗体Patritumab与N-((S)-10-苄基-1-(((1S，9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3'，4'：6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基)氨基)-1,6,9,12,15-五氧代-3-氧杂-5,8,11,14-四氮杂十六烷-16-基)-6-(2,5-二氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰胺为原料，采用步骤B的方法制备。得到偶联混合物FADC-参照物3的示例性产物参照物3的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-134。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.59。
实施例4-135 ADC-132
通过抗体Patritumab与LD-97为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-132的示例性产物ADC-132的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-135。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.73。
实施例4-136 ADC-133
通过抗体Patritumab与LD-99为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-133的示例性产物ADC-133的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-136。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.72。
实施例4-137 ADC-134
通过抗体Pertuzumab与LD-97为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-134的示例性产物ADC-134的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-137。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.80。
实施例4-138 ADC-135
通过抗体Nimotuzumab与LD-97为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-135的示例性产物ADC-135的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-138。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.02。
实施例4-139 ADC-136
通过抗体Pertuzumab与LD-112为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-136的示例性产物ADC-136的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-139。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.90。
实施例4-140 ADC-137
通过抗体Patritumab与LD-112为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-137的示例性产物ADC-137的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-140。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.67。
实施例4-141 ADC-138
通过抗体Nimotuzumab与LD-112为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-138的示例性产物ADC-138的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-141。
质谱法计算载药量平均值：y＝6.84。
实施例4-142 ADC-139
通过抗体Nimotuzumab与LD-114为原料，采用步骤C的方法制备。得到偶联混合物FADC-139的示例性产物ADC-139的PBS缓冲液，于4℃储存，为实施例4-142。
质谱法计算载药量平均值：y＝7.73。
ADC原液药物载量分析
实验目的及原理
ADC原液是一种抗体交联物类药物，其治疗疾病的机理是依赖抗体的靶向性将毒素分子运送到细胞中，进而将细胞杀死。药物的载量对药效起着决定性的作用。使用质谱法和反相高效液相色谱法对ADC原液的药物载量进行了测定。
方法1：反相高效液相色谱法：
(1)实验方法：供试品用超纯水稀释至0.5mg/mL，用终浓度25mM二硫苏糖醇37℃还原30min后直接进样，进样量5μL。色谱柱为反相层析柱(Agilent PLRP-S(5μm)50×2.1mm)，用流动相A与B进行梯度洗脱(A：0.1％甲酸-0.025％三氟乙酸-水，B：0.1％甲酸-0.025％三氟乙酸-乙腈)。流速0.25mL/min，检测波长280nm，柱温70℃。(2)数据分析：通过样品与裸抗的谱图比对，区分出轻重链的位置，然后对检测样品的谱图进行积分，计算出DAR值。计算公式如下：LC：0(连接药物数)、LC+1：2(连接药物数)、HC：0(连接药物数)、HC+1：2(连接药物数)、HC+2：4(连接药物数)、HC+3：6(连接药物数)。LC峰面积总和＝LC峰面积+LC+1峰面积；HC峰面积总和＝HC峰面积+HC+1峰面积+HC+2峰面积+HC+3峰面积；LC DAR＝Σ(连接药物数×峰面积百分比)/LC峰面积总和；HC DAR＝Σ(连接药物数×峰面积百分比)/HC峰面积总和；DAR＝LC DAR+HC DAR
方法2：质谱法：(1)实验方法：取10μL浓度为1mg/mL的供试品至1.5mL离心管中，加入0.5μL快切酶(Rapid PNGase F,Adamas)涡旋混匀，37℃孵育60min。切N糖完成后向离心管中加入6μL超纯水和4μL 0.5M的二硫苏糖醇水溶液，涡旋混匀后37℃孵育30min。反应完成后离心取上清液至进样瓶中，进样2μL。色谱柱为反相层析柱(Agilent PLRP-S(5μm)50×2.1mm)，用流动相A与B进行梯度洗脱(A：0.1％甲酸-水，B：0.1％甲酸-乙腈)，流速0.5mL/min，柱温60℃，检测波长为280nm，ESI-Tof(LC-MS)采集m/z，质谱采集模式为正离子模式，采集m/z范围为200～3200，再通过软件对原始质谱图进行去卷积化处理。(2)数据分析：采用峰高数值用上述反相高效液相色谱法类似的方法计算得到DAR值。
III.测试例
生物学评价
测试例1：通式(GH)化合物对SK-BR-3肿瘤细胞体外增殖抑制活性的测定
1.测试目的：
本实验的目的是为了检测本公开式(GH)的化合物对SK-BR-3肿瘤细胞(人乳腺癌细胞，武汉普诺赛，货号CL-0211)体外杀伤活性。以不同浓度的化合物体外处理细胞，经3天培养后，采用CCK8(Cell Counting Kit-8、货号：TS547)试剂对活细胞数进行检测，根据IC50值评价受试化合物的体外活性。
2.实验方法：
以对SK-BR-3细胞体外杀伤活性测试方法为例，进行如下测试。应当理解，本方法同样适用于，但不限于对其它肿瘤细胞(HCC1569、JIMT-1、DIFI等)进行体外增殖抑制活性测试。
(1)细胞培养：SK-BR-3细胞用10％FBS的RPMI 1640培养基(上海源培生物科技股份有限公司，货号G211018)培养。
(2)细胞准备：取对数生长期的SK-BR-3细胞，用PBS(磷酸盐缓冲液，上海源培生物科技股份有限公司，货号E211004)洗涤1次之后，加入2-3mL胰蛋白酶(0.25％Trypsin-EDTA(1x),上海源培生物科技股份有限公司，货号A121002)消化2-3分钟，待细胞消化完全后，加入10mL含2％FBS的细胞培养液，将经过消化的细胞洗脱下来，300g离心5min,弃上清液，接着加入10-20mL含2％FBS的细胞培养液将细胞重悬，制成单细胞悬液。
(3)细胞铺板：将SK-BR-3单细胞悬液混匀，用含2％FBS的细胞培养液调整活细胞密度至6×104cells/mL,将密度调整过后的细胞悬液混匀，以100μL/孔加入96孔细胞培养板。96孔板外周孔只加入200μL PBS。将培养板在培养箱培养24小时(37℃，5％CO2)。
(4)化合物准备：用DMSO(二甲基亚砜，SIGMA)溶解化合物，配置2mM储备液。
小分子化合物和Dxd的起始浓度均为600nM，配药方法如下。
将Dxd(MedChemExpress，货号：HY-13631D，CAS：1599440-33-1)和2mM小分子化合物样品储存液用含2％FBS的细胞培养基稀释到1200nM，再用0.22μM的滤头过滤除菌，然后在96孔U型底配药板第一列中分别加入315μL不同待测样品，样品浓度为1200nM；第2列至第10列每孔中加入210μL含2％FBS的细胞培养基。取第一列样品105μL至第二列210μL细胞培养基中，混匀，取105μL至第三列中，以此类推至第10列。
(5)加样操作：向培养板中加入100μL配置的不同浓度的待测样品，每个样品两复孔。将培养板在培养箱孵育3天(37℃，5％CO2)。
(6)显色操作：取出96孔细胞培养板，拍掉细胞培养上清，加入100μL含10％CCK8的RPMI 1640基础培养基(不含FBS)，然后置于培养箱孵育约1.5小时(37℃，5％CO2)。
(7)读板操作：取出96孔细胞培养板，置于酶标仪(MD SpectraMax i3X)中，用酶标仪测定A450。
(8)数据分析：用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。
上述测试的结果汇总于表1：
表1：受试化合物对SK-BR-3细胞体外增殖抑制的IC50值。
结论：本公开中的小分子化合物对SK-BR-3细胞具有显著的增殖抑制活性。
测试例2：通式(GH)化合物对NCI-N87肿瘤细胞体外增殖抑制活性的测定
1.测试目的：
本实验的目的是为了检测本公开式(GH)的化合物对NCI-N87肿瘤细胞(人胃癌细胞，中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心，货号3111C0001CCC000481)体外杀伤活性。以不同浓度的化合物体外处理细胞，经6天培养后，采用CCK8(Cell Counting Kit-8、货号：TS547)试剂对活细胞数进行检测，根据IC50值评价受试化合物的体外活性。
2.实验方法：
(1)细胞培养：NCI-N87细胞用2％FBS的RPMI 1640培养基(上海源培生物科技股份有限公司，货号：L210KJ)培养。
(2)细胞准备：取对数生长期的NCI-N87细胞，用PBS(磷酸盐缓冲液，上海源培生物科技股份有限公司，货号：E211004)洗涤1次之后，加入1mL胰蛋白酶(0.25％Trypsin-EDTA(1x)，上海源培生物科技股份有限公司，货号：A121002)消化2-3min，待细胞消化完全后，加入10mL细胞培养液，将经过消化的细胞洗脱下来，300g离心5min，弃上清液，接着加入10mL PBS洗涤1次，300g离心5min，弃上清液，加入10mL含2％FBS细胞培养液将细胞重悬，制成单细胞悬液。
(3)细胞铺板：将NCI-N87单细胞悬液混匀，用含2％FBS细胞培养液调整活细胞密度至3×104cells/mL，将密度调整过后的细胞悬液混匀，以100μL/孔加入96孔细胞培养板。96孔板外周孔只加入200μL PBS。将培养板在培养箱培养24小时(37℃，5％CO2)。
(4)待测样准备：
将待测样用含2％FBS的细胞培养基稀释至3200nM，然后在96孔U型底配药板第一孔中加入300μL样品，样品浓度为3200nM；第2列至第10列每孔中加入210μL含2％FBS的细胞培养基。取第一列样品70μL至第二列210μL细胞培养基中，混匀，取70μL至第三列中，以此类推至第9列。
(5)加样操作：向培养板中加入100μL配置的不同浓度的待测样品，每个样品两个复孔。将培养板在培养箱孵育6天(37℃，5％CO2)。
(6)显色操作：取出96孔细胞培养板，拍掉培养基上清，向每孔加入100μL 10％CCK8(RPMI 1640基础培养基配制，不含FBS)溶液，在培养箱孵育2h。
(7)读板操作：取出96孔细胞培养板，置于酶标仪(SpectraMax i3X)中，用酶标仪测定A450。
(8)数据分析：用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。
上述测试的结果汇总于表2：
表2：受试化合物对NCI-N87细胞体外增殖抑制的IC50值。
结论：本公开中的小分子化合物对NCI-N87细胞具有显著的增殖抑制活性，且活性均强于Dxd。
测试例3：本公开抗体药物偶联物对HER2靶标的肿瘤细胞的体外增殖抑制测试
1.测试目的：
本实验的目的是为了检测本公开针对HER2靶标的抗体药物偶联物，对SK-BR-3细胞(人乳腺癌细胞，武汉普诺赛，货号CL-0211)、NCI-N87细胞(人胃癌细胞，中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心，货号3111C0001CCC000481)和MDA-MB-468细胞(人乳腺癌细胞，中国科学院上海生命科学研究院细胞中心，货号3131C0001000700120)体外增殖的抑制活性。以不同浓度的化合物体外处理细胞，经6天培养后，采用CCK8(Cell Counting Kit-8，货号：TS547)试剂对细胞的增殖进行检测，根据IC50值评价其体外活性。
2.实验方法：
以对SK-BR-3细胞、NCI-N87细胞和MDA-MB-468细胞体外增殖活性测试方法为例，进行如下测试。应当理解，本方法同样适用于，但不限于对其它肿瘤细胞(HCC1569、JIMT-1、DIFI等)进行体外增殖抑制活性测试。
(1)细胞培养：SK-BR-3细胞、NCI-N87细胞和MDA-MB-468细胞分别用2％FBS的RPMI 1640培养基(上海源培生物科技股份有限公司，货号：L210KJ)培养。
(2)细胞准备：取对数生长期的细胞，用PBS(磷酸盐缓冲液，上海源培生物科技股份有限公司，货号：E211004)洗涤1次之后，加入1mL胰蛋白酶(0.25％Trypsin-EDTA(1x)，上海源培生物科技股份有限公司，货号：A121002)消化2-3min，待细胞消化完全后，加入10mL细胞培养液，将经过消化的细胞洗脱下来，300g离心5min，弃上清液，接着加入10mL细胞培养液将细胞重悬，制成单细胞悬液。
(3)细胞铺板：将单细胞悬液混匀，用细胞培养液调整活细胞密度至3×104cells/mL，将密度调整过后的细胞悬液混匀，以100μL/孔加入96孔细胞培养板。96孔板外周孔只加入200μL PBS。将培养板在培养箱培养24小时(37℃，5％CO2)。
(4)待测样准备：
将待测样用含2％FBS的细胞培养基稀释到400nM，然后在96孔U型底配药板第一孔中加入300μL样品，样品浓度为400nM；第2列至第10列每孔中加入210μL含2％FBS的细胞培养基。取第一列样品70μL至第二列210μL细胞培养基中，混匀，取70μL至第三列中，以此类推至第9列。
(5)加样操作：向培养板中加入100μL配置的不同浓度的待测样品，每个样品两个复孔。将培养板在培养箱孵育6天(37℃，5％CO2)。
(6)显色操作：取出96孔细胞培养板，拍掉培养基上清，向每孔加入100μL 10％CCK8(RPMI 1640基础培养基配制，不含FBS)溶液，室温孵育2h。
(7)读板操作：取出96孔细胞培养板，置于酶标仪(SpectraMax i3X)中，用酶标仪测定A450。
(8)数据分析：用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。
上述测试的结果汇总于表3：
表3：公开抗体药物偶联物对HER2靶标的肿瘤细胞的体外增殖抑制的IC50值。

N.D.代表未检测。
结论：本公开针对HER2靶标的抗体药物偶联物对HER2阳性细胞SK-BR-3和NCI-N87具有显著的增殖抑制活性；同时，它们对HER2阴性细胞MDA-MB-468增殖抑制活性弱；具有良好的选择性。
测试例4：本公开抗体药物偶联物旁观者杀伤作用测试
Her2阳性细胞SK-BR-3细胞(人乳腺癌细胞，武汉普诺赛，货号CL-0211)和Her2阴性细胞MDA-MB-468(人乳腺癌细胞，中国科学院上海生命科学研究院细胞中心，货号3131C0001000700120)分别用RPMI-1640+10％FBS调整细胞密度至1.2×105cells/ml和4×104cells/ml，取SK-BR-3和MDA-MB-468细胞各1mL加入6孔板，37℃、5％CO2混合培养过夜。将ADC样品配制成4.5μg/mL(30nM)浓度，取1mL加入细胞中，使得总体积为3mL，终浓度为10nM。设置溶剂对照组，37℃、5％CO2培养5天。在6孔板中加入细胞胰酶(0.25％Trypsin-EDTA(1x)，上海源培生物科技股份有限公司，货号：A121002)消化，加入1mL FACS缓冲液(PBS+4％FBS)重悬，取细胞台盼蓝染色，计数。剩余细胞离心，FACS缓冲液稀释Trastuzumab至10μg/mL，用抗体溶液200μL重悬细胞，冰上孵育30min，离心弃上清，用1mL FACS缓冲液清洗一次，200μL加入AF647标记羊抗人Fc抗体(Jackson，货号：109-606-170)溶液，冰上孵育15min，加入浓度为5μg/mL PI(Sigma，货号：31845)溶液，冰上孵育5min，离心弃上清，1mL FACS缓冲液清洗一次，400μL PBS重悬细胞，BD Celesta流式细胞仪检测分析，根据流式和计数结果确定两种细胞比例及细胞数。
上述测试的结果汇总于图1，其表明本公开的抗体药物偶联物具有优异的旁观者杀伤作用。
测试例5：抗体药物偶联物在NCI-N87移植瘤小鼠药效评价
测试5A：
1.测试目的：
本实验的目的是为了检测Her2抗体ADC药物对人胃癌细胞NCI-N87移植瘤裸小鼠的疗效。
2.受试药物及材料：
(1)受试药物：抗体药物偶联物：2mg/kg。
(2)实验动物：Balb/c-nude雌性小鼠，6-8周龄，体重20-22g(集萃药康)，于25℃，12h昼夜交替的无菌动物房中饲养，自由饮食饮水。
3.实验方法：
(1)NCI-N87小鼠皮下移植瘤模型
接种方式：取对数生长期的NCI-N87细胞(中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心，3111C0001CCC000481)，300g，离心7min。预冷PBS洗两遍后计数，调整细胞密度为6e7/mL，共10mL，PBS内充分混匀，分装在无菌的1.5mL的EP管中，放置于冰上待用。使用1mL无菌注射器按照100μL/只的细胞量进行皮下接瘤，注意不要漏液。
(2)给药及肿瘤体积检测
当移植瘤体积达到100～300mm3时(在肿瘤接种后第8天)，挑选肿瘤体积相近的荷瘤鼠进行分组给药，每组5只。采用尾静脉方式给药，day0给药1次。使用游标卡尺每2-3天测量一次肿瘤体积大小，取肿瘤的长(a)和宽(b)，体积＝a×b×b/2。绘制肿瘤生长曲线(肿瘤体积不超过3000mm3，到达3000mm3时处死小鼠)，同时检测小鼠体重变化。
(3)数据分析：
所有实验结果以平均值±标准误表示，利用Graphpad Prism 7.0软件对各组肿瘤体积进行统计分析。对于肿瘤体积，溶媒对照组和所有治疗组均采用单因素方差分析(one-way ANOVA)及Dunnett’s检验进行统计学分析以评估组间差异，p<0.05认为具有显著性差异。
*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001,****P<0.0001。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100，其中T、C为实验结束时实验组与对照组的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(TGI)(％)＝100-T/C(％)。
当肿瘤出现消退时，抑瘤率(TGI)(％)＝100-(T-T0)/T0×100，如果肿瘤比起始体积缩小，即T<T0或C<C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
上述测试的平均肿瘤体积变化、相对肿瘤增值率及抑瘤率等结果汇总于图2和表4，表明所检测抗体药物偶联物能够有效抑制裸小鼠中NCI-N87移植瘤的生长，其中的ADC-13，ADC-98，ADC-99，ADC-100在同等剂量下对同批次肿瘤细胞的抑瘤效果优于参照物1。
表4：
实验小鼠的体重变化汇总于图3，给药过程中各组动物体重正常，提示小鼠对所检测抗体药物偶联物耐受性良好。
测试5B：
采用与上述测试5A相同的实验方法，不同之处在于所使用的对数生长期的NCI-N87细胞(中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心，3111C0001CCC000481)的具体批次不同，当移植瘤体积达到100～300mm3时(在肿瘤接种后第4天)，挑选肿瘤体积相近的荷瘤鼠进行分组给药，进行抗体药物偶联物在NCI-N87移植瘤小鼠的药效评价。
测试的平均肿瘤体积变化、相对肿瘤增值率及抑瘤率等结果汇总于图4和表5，表明所检测抗体药物偶联物ADC-114能够有效抑制裸小鼠中NCI-N87移植瘤的生长，且在同等剂量下对同批次肿瘤细胞的抑瘤效果优于参照物1。
表5：
上述测试中实验小鼠的体重变化汇总于图5，结果表明给药过程中各组动物体重正常，提示小鼠对所检测抗体药物偶联物耐受性良好。
测试5C：
采用与上述测试5A相同的实验方法；不同之处在于，此次测试中抗体药物偶联物的给药剂量为6mg/kg，以及所使用的对数生长期的NCI-N87细胞(中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心，3111C0001CCC000481)的具体批次不同，当移植瘤体积达到100～300mm3时(在肿瘤接种后第4天)，挑选肿瘤体积相近的荷瘤鼠进行分组给药，进行抗体药物偶联物在NCI-N87移植瘤小鼠的药效评价。
测试的平均肿瘤体积变化、相对肿瘤增值率及抑瘤率等结果汇总于图7和表6，表明所检测抗体药物偶联物能够有效抑制裸小鼠中NCI-N87移植瘤的生长，且在同等剂量下ADC-120，ADC-123对同批次肿瘤细胞的抑瘤效果优于参照物2。
表6：
上述测试中实验小鼠的体重变化汇总于图8，结果表明给药过程中各组动物体重正常，提示小鼠对所检测抗体药物偶联物耐受性良好。
测试例6：抗体药物偶联物血浆稳定性的测定
一、测试目的：
测试ADC在人血浆(志愿者采集)、猴血浆(北京汇智和源，032B11.21)、小鼠血浆(北京汇智和源，032E13.22)、大鼠血浆(北京汇智和源，032D11.11)四个不同种属血浆中孵育一定时间的稳定性。以不同种属的血浆将ADC样品稀释成相同的浓度，置于孵箱37℃孵育一定时间后取出，质谱(Thermo,TSQ Altis)检测其游离毒素，根据解离度值来评价该ADC的血浆稳定性。
二、实验方法：
1、样品稀释：用不同种属的血浆将ADC样品稀释至200μg/mL，体积2mL。
2、过滤除菌：2mL ADC样品溶液使用0.22μm Syringe Driven Filters(Biofil,220509-051-A)过滤(保证过滤后体积>1.8mL)。
3、样品分装：将过滤后的ADC样品溶液300μL/管，分装到1.5mL EP管(Axygen,MCT-150-C-S)，贴上标签并用封口膜封闭。
4、样品孵育：将分装好的样品置于孵箱37℃孵育0、1、3、7、14、21天，0天的样品直接存放于-80℃。
5、送样检测：完成孵育后将样品送质谱检测，用质谱仪检测其游离毒素。
数据分析：用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。上述测试的结果汇总于图6。
实验结果表明：抗体药物偶联物的游离毒素在人、猴、小鼠和大鼠的血浆中掉落较低，在第21天时ADC-98、ADC-99和ADC-100游离毒素的释放率最高不超过2％。
测试例7：本公开Pertuzumab抗体药物偶联物旁观者杀伤作用测试
Her2阳性细胞SK-BR-3细胞(人乳腺癌细胞，武汉普诺赛，货号CL-0211)和Her2阴性细胞MDA-MB-468(人乳腺癌细胞，中国科学院上海生命科学研究院细胞中心，货号3131C0001000700120)分别用RPMI-1640+10％FBS调整细胞密度至1.2×105cells/ml和4×104cells/ml，取SK-BR-3和MDA-MB-468细胞各1mL加入6孔板，37℃、5％CO2混合培养过夜。将ADC样品配制成4.5μg/mL(30nM)浓度，取1mL加入细胞中，使得总体积为3mL，终浓度为10nM。设置溶剂对照组，37℃、5％CO2培养5天。在6孔板中加入细胞胰酶(0.25％Trypsin-EDTA(1x)，上海源培生物科技股份有限公司，货号：A121002)消化，加入1mL FACS缓冲液(PBS+4％FBS)重悬，取细胞台盼蓝染色，计数。剩余细胞离心，FACS缓冲液稀释Pertuzumab至10μg/mL，用抗体溶液200μL重悬细胞，冰上孵育30min，离心弃上清，用1mL FACS缓冲液清洗一次，200μL加入AF647标记羊抗人Fc抗体(Jackson，货号：109-606-170)溶液，冰上孵育15min，加入浓度为5μg/mL PI(Sigma，货号：31845)溶液，冰上孵育5min，离心弃上清，1mL FACS缓冲液清洗一次，400μL PBS重悬细胞，BD Celesta流式细胞仪检测分析，根据流式和计数结果确定两种细胞比例及细胞数。
上述测试的结果汇总于图9，其表明本公开的Pertuzumab抗体药物偶联物具有优异的旁观者杀伤作用。
测试例8：本公开抗体药物偶联物对EGFR靶标的肿瘤细胞的体外增殖抑制测试
1.测试目的：
本实验的目的是为了检测本公开针对EGFR靶标的抗体药物偶联物，对MDA-MB-468细胞(人乳腺癌细胞，中国科学院上海生命科学研究院细胞中心，货号3131C0001000700120)、SK-BR-3细胞(人乳腺癌细胞，武汉普诺赛，货号CL-0211)、和SW620细胞(人结肠癌细胞，Biofeng，bc067)体外增殖的抑制活性。以不同浓度的化合物体外处理细胞，经6天培养后，采用CCK8(Cell Counting Kit-8，货号：TS547)试剂对细胞的增殖进行检测，根据IC50值评价其体外活性。
2.实验方法：
以对MDA-MB-468细胞、SK-BR-3细胞和SW620细胞体外增殖活性测试方法为例，进行如下测试。应当理解，本方法同样适用于，但不限于对其它肿瘤细胞(HCC1569、JIMT-1、DIFI等)进行体外增殖抑制活性测试。
(1)细胞培养：MDA-MB-468细胞和SW620细胞分别用10％FBS的L-15培养基(Gibco，货号：11415-064)培养；SK-BR-3细胞用10％FBS的RPMI 1640培养基(上海源培生物科技股份有限公司，货号：L210KJ)培养。
(2)细胞准备：取对数生长期的细胞，用PBS(磷酸盐缓冲液，上海源培生物科技股份有限公司，货号：E211004)洗涤1次之后，加入1mL胰蛋白酶(0.25％Trypsin-EDTA(1x)，上海源培生物科技股份有限公司，货号：A121002)消化2-3min，待细胞消化完全后，加入10mL含10％FBS的对应的细胞培养液，将经过消化的细胞洗脱下来，300g离心5min，弃上清液，接着加入10mL细胞培养液将细胞重悬，制成单细胞悬液。
(3)细胞铺板：将单细胞悬液混匀，用含2％FBS的对应的细胞培养液调整活细胞密度至3×104cells/mL，将密度调整过后的细胞悬液混匀，以100μL/孔加入96孔细胞培养板。96孔板外周孔只加入200μL PBS。将MDA-MB-468细胞和SW620细胞的培养板在无CO2培养箱培养24小时(37℃),将SK-BR-3细胞的培养板在5％CO2培养箱培养24小时(37℃)。
(4)待测样准备：
将待测样分别用所加入细胞对应的含2％FBS的细胞培养基稀释到400nM，然后在96孔U型底配药板第一孔中加入300μL样品，样品浓度为400nM；第2列至第10列每孔中加入210μL对应的含FBS细胞培养基。取第一列样品70μL至第二列210μL细胞培养基中，混匀，取70μL至第三列中，以此类推至第9列。
(5)加样操作：向培养板中加入100μL配置的不同浓度的待测样品，每个样品两个复孔。分别将MDA-MB-468细胞和SW620细胞培养板放置在无二氧化碳培养箱孵育6天(37℃)，将SK-BR-3细胞培养板放置在5％CO2培养箱孵育6天(37℃)。
(6)显色操作：取出96孔细胞培养板，拍掉培养基上清，向每孔加入100μL 10％CCK8(RPMI 1640基础培养基配制，不含FBS)溶液，室温孵育2h。
(7)读板操作：取出96孔细胞培养板，置于酶标仪(SpectraMax i3X)中，用酶标仪测定A450。
(8)数据分析：用Microsoft Excel，Graphpad Prism 5对数据进行处理分析。
上述测试的结果汇总于表7：
表7：公开抗体药物偶联物对EGFR靶标的肿瘤细胞的体外增殖抑制的IC50值。
N.D.代表未检测。
结论：本公开针对EGFR靶标的抗体药物偶联物对EGFR阳性细胞MDA-MB-468具有显著的增殖抑制活性；同时，它们对EGFR阴性细胞SW620增殖抑制活性弱；具有良好的选择性。
测试例9：本公开抗体药物偶联物对EGFR靶标的肿瘤细胞的旁观者杀伤作用测试
EGFR阳性细胞MDA-MB-468(人乳腺癌细胞，中国科学院上海生命科学研究院细胞中心，货号3131C0001000700120)和EGFR阴性细胞SW620细胞(人结肠癌细胞，Biofeng，bc067)分别用RPMI-1640+10％FBS调整细胞密度至1.2×105cells/ml和4×104cells/ml，取MDA-MB-468和SW620细胞各1mL加入6孔板，37℃、5％CO2混合培养过夜。将ADC样品配制成4.5μg/mL(30nM)浓度，取1mL加入细胞中，使得总体积为3mL，终浓度为10nM。设置溶剂对照组，37℃、5％CO2培养5天。在6孔板中加入细胞胰酶(0.25％Trypsin-EDTA(1x)，上海源培生物科技股份有限公司，货号：A121002)消化，加入1mL FACS缓冲液(PBS+4％FBS)重悬，取细胞台盼蓝染色，计数。剩余细胞离心，FACS缓冲液稀释Nimotuzumab至10μg/mL，用抗体溶液200μL重悬细胞，冰上孵育30min，离心弃上清，用1mL FACS缓冲液清洗一次，200μL加入AF647标记羊抗人Fc抗体(Jackson，货号：109-606-170)溶液，冰上孵育15min，加入浓度为5μg/mL PI(Sigma，货号：31845)溶液，冰上孵育5min，离心弃上清，1mL FACS缓冲液清洗一次，400μL PBS重悬细胞，BD Celesta流式细胞仪检测分析，根据流式和计数结果确定两种细胞比例及细胞数。
上述测试的结果汇总于图10，其表明本公开的Nimotuzumab抗体药物偶联物具有优异的旁观者杀伤作用。
测试例10：抗体药物偶联物在JIMT-1移植瘤小鼠药效评价
1.测试目的：
本实验的目的是为了检测Her2抗体ADC药物对人乳腺癌JIMT-1移植瘤裸小鼠的疗效。
2.受试药物及材料：
(1)受试药物：抗体药物偶联物：3mg/kg、10mg/kg。
(2)实验动物：Balb/c-nude雌性小鼠，6-8周龄，体重20-22g(集萃药康)，于25℃，12h昼夜交替的无菌动物房中饲养，自由饮食饮水。
3.实验方法：
(1)JIMT-1小鼠皮下移植瘤模型
接种方式：取对数生长期的JIMT-1细胞(DSMZ，ACC 589v)，300g，离心7min。预冷PBS洗两遍后计数，调整细胞密度为1e8/mL，与Matrigel充分混匀(1:1)，分装在无菌的2mL的EP管中，放置于冰上待用。使用1mL无菌注射器按照100μL/只的细胞量进行皮下接瘤，注意不要漏液。
(2)给药及肿瘤体积检测
当移植瘤体积达到100～300mm3时(在肿瘤接种后第4天左右)，挑选肿瘤体积相近的荷瘤鼠进行分组给药，每组6只。采用尾静脉方式给药，day0和day7给药2次。使用游标卡尺每2-3天测量一次肿瘤体积大小，取肿瘤的长(a)和宽(b)，体积＝a×b×b/2。绘制肿瘤生长曲线(肿瘤体积不超过3000mm3，到达3000mm3时处死小鼠)，同时检测小鼠体重变化。
(3)数据分析：
所有实验结果以平均值±标准误表示，利用Graphpad Prism 7.0软件对各组肿瘤体积进行统计分析。对于肿瘤体积，溶媒对照组和所有治疗组均采用单因素方差分析(one-way ANOVA)及Dunnett’s检验进行统计学分析以评估组间差异，p<0.05认为具有显著性差异。
*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001,****P<0.0001。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100，其中T、C为实验结束时实验组与对照组的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(TGI)(％)＝100-T/C(％)。
当肿瘤出现消退时，抑瘤率(TGI)(％)＝100-(T-T0)/T0×100，如果肿瘤比起始体积缩小，即T<T0或C<C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
上述测试的平均肿瘤体积变化、相对肿瘤增值率及抑瘤率等结果汇总于图11和表8，表明所检测抗体药物偶联物能够有效抑制裸小鼠中JIMT-1移植瘤的生长，其中的ADC-13，ADC-98，ADC-99，ADC-100，ADC-105，ADC-108在同等剂量下对同批次肿瘤细胞的抑瘤效果优于参照物1。
表8:

上述测试中实验小鼠的体重变化汇总于图12，结果表明给药过程中各组动物体重正常，提示小鼠对所检测抗体药物偶联物耐受性良好。
测试例11：抗体药物偶联物在NCI-H322移植瘤小鼠药效评价
1.测试目的：
本实验的目的是为了检测Her3抗体ADC药物对人肺癌移植瘤裸小鼠的疗效。
2.受试药物及材料：
(1)受试药物：抗体药物偶联物：6mg/kg。
(2)实验动物：B-NDG雌性小鼠，6-8周龄，体重20-22g(百奥赛图)，于25℃，12h昼夜交替的无菌动物房中饲养，自由饮食饮水。
3.实验方法：
(1)NCI-H322小鼠皮下移植瘤模型
接种方式：取对数生长期的NCI-H322细胞(人肺癌细胞，中国食品药品检定研究院，传代次数16代)，300g，离心7min。预冷PBS洗两遍后计数，调整细胞密度为6e7/mL，与Matrigel充分混匀(1:1)，分装在无菌的2mL的EP管中，放置于冰上待用。使用1mL无菌注射器按照100μL/只的细胞量进行皮下接瘤，注意不要漏液。
(2)给药及肿瘤体积检测
当移植瘤体积达到100～300mm3时(在肿瘤接种后第20天左右)，挑选肿瘤体积相近的荷瘤鼠进行分组给药，每组6只。采用尾静脉方式给药，day0给药1次。使用游标卡尺每2-3天测量一次肿瘤体积大小，取肿瘤的长(a)和宽(b)，体积＝a×b×b/2。绘制肿瘤生长曲线(肿瘤体积不超过3000mm3，到达3000mm3时处死小鼠)，同时检测小鼠体重变化。
(3)数据分析：
所有实验结果以平均值±标准误表示，利用Graphpad Prism 7.0软件对各组肿瘤体积进行统计分析。对于肿瘤体积，溶媒对照组和所有治疗组均采用单因素方差分析(one-way ANOVA)及Dunnett’s检验进行统计学分析以评估组间差异，p<0.05认为具有显著性差异。
*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001,****P<0.0001。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100，其中T、C为实验结束时实验组与对照组的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(TGI)(％)＝100-T/C(％)。
当肿瘤出现消退时，抑瘤率(TGI)(％)＝100-(T-T0)/T0×100，如果肿瘤比起始体积缩小，即T<T0或C<C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
上述测试的平均肿瘤体积变化、相对肿瘤增值率及抑瘤率等结果汇总于图13和表9， 表明所检测抗体药物偶联物能够有效抑制裸小鼠中NCI-H322移植瘤的生长，且在同等剂量下ADC-132，ADC-133对同批次肿瘤细胞的抑瘤效果优于参照物3。
表9：
上述测试中实验小鼠的体重变化汇总于图14，结果表明给药过程中各组动物体重正常，提示小鼠对所检测抗体药物偶联物耐受性良好。
测试例12：本公开抗体药物偶联物的大鼠药代动力学实验
1.测试目的：
本实验的目的是为了研究Her2抗体ADC药物药代动力学特征，为后续研究提供参考。
2.受试药物及材料：
(1)受试药物：Her2抗体药物偶联物：3mg/kg。
(2)实验动物：SD大鼠，6-8周龄，体重180-200g(四川维通利华实验动物技术有限公司)，于25℃，12h昼夜交替的无菌动物房中饲养，自由饮食饮水。
3.实验方法：
4只大鼠，雌、雄各半，共分3组，分别为、ADC-105、ADC-107、ADC-98，单次给药，给药容积10mL/kg。
采样时间：给药前、给药结束后5min、7h、24h、72h、168h、336h、504h各采集1次血样。采样方法：大鼠颈静脉采血。
血样处理：采集血液后，置于EDTA抗凝管中，将样品管轻轻颠倒数次以确保混匀后。采集完血液后放37℃恒温烘箱放置30min，4℃4500rpm离心12min，吸取血浆，将血浆放入-20℃冰箱中，24小时后转移至超低温冰箱(-60℃及以下)。样本分析：使用建立的ELISA法方法分析血清中中抗体及ADC药物的血药浓度。使用已有的LC-MS/MS方法分析血浆中细胞毒性药物的血药浓度。
实验结果见表10
表10
N.A.代表数据太小无法拟合。
实验结论根据表10的结果，本公开抗体药物偶联物ADC与总抗体之间没有观察到药代动力学差异，这表明本公开抗体药物偶联物在体内血浆中稳定性好。同时，检测到血浆中细胞毒性药物的低血药浓度，这表明由于本公开抗体药物偶联物的稳定性和对应细胞毒素的短全身半衰期，各细胞毒性药物的全身暴露量较低，因而具有较高的安全性。
测试例13：本公开抗体药物偶联物的大鼠毒性实验
1.测试目的：
本实验的目的是为了研究Her2抗体ADC药物的毒性特征，为后续研究提供参考。
2.受试药物及材料：
(1)受试药物：Her2抗体药物偶联物：20mg/kg、60mg/kg、197mg/kg。
(2)实验动物：SD大鼠，6-8周龄，体重180-200g(四川维通利华实验动物技术有限公司)，于25℃，12h昼夜交替的无菌动物房中饲养，自由饮食饮水。
3.实验方法：
每组4只大鼠，雌、雄各半，共分3组，分别给予ADC-98、ADC-100、ADC-113，采用尾静脉注射单次给药，给药容积10mL/kg。
随后隔天观察大鼠存活情况，及临床症状。
4.实验结果：各剂量下大鼠均存活超过21天。
5.实验结论：根据本测试例结果，本公开抗体药物偶联物在大鼠的最大可耐受剂量均大于197mg/kg，具有较高的安全性。
测试例14：本公开抗体药物偶联物对Her2靶标的肿瘤细胞的旁观者杀伤作用测试
Her2阳性细胞SK-BR-3细胞(人乳腺癌细胞，武汉普诺赛，货号CL-0211)和Her2阴性细胞MDA-MB-468(人乳腺癌细胞，中国科学院上海生命科学研究院细胞中心，货号3131C0001000700120)分别用RPMI-1640+10％FBS调整细胞密度至1.2×105cells/ml和4×104cells/ml，取SK-BR-3和MDA-MB-468细胞各1mL加入6孔板，37℃、5％CO2混合培养过夜。将样品ADC-113配制成4.5μg/mL(30nM)浓度，取1mL加入细胞中，使得总体积为3mL，终浓度为10nM。设置溶剂对照组，37℃、5％CO2培养5天。在6孔板中加入细胞胰酶(0.25％Trypsin-EDTA(1x)，上海源培生物科技股份有限公司，货号：A121002)消化，加入1mL FACS缓冲液(PBS+4％FBS)重悬，取细胞台盼蓝染色，计数。剩余细胞离心，FACS缓冲液稀释Trastuzumab至10μg/mL，用抗体溶液200μL重悬细胞，冰上孵育30min，离心弃上清，用1mL FACS缓冲液清洗一次，200μL加入AF647标记羊抗人Fc抗体(Jackson，货号：109-606-170)溶液，冰上孵育15min，加入浓度为5μg/mL PI(Sigma，货号：31845)溶液，冰上孵育5min，离心弃上清，1mL FACS缓冲液清洗一次，400μL PBS重悬细胞，BD Celesta流式细胞仪检测分析，根据流式和计数结果确定两种细胞比例及细胞数。
上述测试的结果汇总于图15，其表明本公开的抗体药物偶联物具有优异的旁观者杀伤作用。
测试例15：本公开抗体药物偶联物对Her2靶标的肿瘤细胞的旁观者杀伤作用测试
Her2阳性细胞SK-BR-3细胞(人乳腺癌细胞，武汉普诺赛，货号CL-0211)和Her2阴性细胞MDA-MB-468(人乳腺癌细胞，中国科学院上海生命科学研究院细胞中心，货号3131C0001000700120)分别用RPMI-1640+10％FBS调整细胞密度至1.2×105cells/ml和4×104cells/ml，取SK-BR-3和MDA-MB-468细胞各1mL加入6孔板，37℃、5％CO2混合培养过夜。将样品ADC-115配制成4.5μg/mL(30nM)浓度，取1mL加入细胞中，使得总体积为3mL，终浓度为10nM。设置溶剂对照组，37℃、5％CO2培养5天。在6孔板中加入细胞胰酶(0.25％Trypsin-EDTA(1x)，上海源培生物科技股份有限公司，货号：A121002)消化，加入1mL FACS缓冲液(PBS+4％FBS)重悬，取细胞台盼蓝染色，计数。剩余细胞离心，FACS缓冲液稀释Trastuzumab至10μg/mL，用抗体溶液200μL重悬细胞，冰上孵育30min，离心弃上清，用1mL FACS缓冲液清洗一次，200μL加入AF647标记羊抗人Fc抗体(Jackson，货号：109-606-170)溶液，冰上孵育15min，加入浓度为5μg/mL PI(Sigma，货号：31845)溶液，冰上孵育5min，离心弃上清，1mL FACS缓冲液清洗一次，400μL PBS重悬细胞，BD Celesta流式细胞仪检测分析，根据流式和计数结果确定两种细胞比例及细胞数。
上述测试的结果汇总于图16，其表明本公开的抗体药物偶联物具有优异的旁观者杀伤作用。
测试例16：抗体药物偶联物在NCI-N87移植瘤小鼠的药效评价
1.测试目的：
本实验的目的是为了检测Her2抗体ADC药物对人胃癌细胞NCI-N87移植瘤裸小鼠的疗效。
2.受试药物及材料：
(1)受试药物：抗体药物偶联物：2mg/kg、6mg/kg。
(2)实验动物：Balb/c-nude雌性小鼠，6-8周龄，体重20-22g(集萃药康)，于25℃，12h昼夜交替的无菌动物房中饲养，自由饮食饮水。
3.实验方法：
(1)NCI-N87小鼠皮下移植瘤模型
接种方式：取对数生长期的NCI-N87细胞(中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心，3111C0001CCC000481)，300g，离心7min。预冷PBS洗两遍后计数，调整细胞密度为6e7/mL，共10mL，PBS内充分混匀，分装在无菌的1.5mL的EP管中，放置于冰上待用。使用1mL无菌注射器按照100μL/只的细胞量进行皮下接瘤，注意不要漏液。
(2)给药及肿瘤体积检测
当移植瘤体积达到100～300mm3时(在肿瘤接种后第8天)，挑选肿瘤体积相近的荷瘤鼠进行分组给药，每组5只。采用尾静脉方式给药，对于2mg/kg分组，day0给药1次，day7给药1次，对于6mg/kg分组，day0给药1次。使用游标卡尺每2-3天测量一次肿瘤体积大小，取肿瘤的长(a)和宽(b)，体积＝a×b×b/2。绘制肿瘤生长曲线(肿瘤体积不超过3000mm3，到达3000mm3时处死小鼠)，同时检测小鼠体重变化。
(3)数据分析：
所有实验结果以平均值±标准误表示，利用Graphpad Prism 7.0软件对各组肿瘤体积进行统计分析。对于肿瘤体积，溶媒对照组和所有治疗组均采用单因素方差分析(one-way ANOVA)及Dunnett’s检验进行统计学分析以评估组间差异，p<0.05认为具有显著性差异。
*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001,****P<0.0001。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100，其中T、C为实验结束时实验组与对照组的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(TGI)(％)＝100-T/C(％)。
当肿瘤出现消退时，抑瘤率(TGI)(％)＝100-(T-T0)/T0×100，如果肿瘤比起始体积缩小，即T<T0或C<C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
上述测试的平均肿瘤体积变化、相对肿瘤增值率及抑瘤率等结果汇总于图17和表11， 表明所检测抗体药物偶联物能够有效抑制裸小鼠中NCI-N87移植瘤的生长，且在同等剂量下ADC-113对同批次肿瘤细胞的抑瘤效果优于参照物1。
表11
上述测试中实验小鼠的体重变化汇总于图18，结果表明给药过程中各组动物体重正常，提示小鼠对所检测抗体药物偶联物耐受性良好。
测试例17：抗体药物偶联物在NCI-N87移植瘤小鼠的药效评价
1.测试目的：
本实验的目的是为了检测Her2抗体ADC药物对人胃癌细胞NCI-N87移植瘤裸小鼠的疗效。
2.受试药物及材料：
(1)受试药物：抗体药物偶联物：2mg/kg。
(2)实验动物：Balb/c-nude雌性小鼠，6-8周龄，体重20-22g(集萃药康)，于25℃，12h昼夜交替的无菌动物房中饲养，自由饮食饮水。
3.实验方法：
(1)NCI-N87小鼠皮下移植瘤模型
接种方式：取对数生长期的NCI-N87细胞(中国医学科学院基础医学研究所细胞资源中心，3111C0001CCC000481)，300g，离心7min。预冷PBS洗两遍后计数，调整细胞密度为6e7/mL，共10mL，PBS内充分混匀，分装在无菌的1.5mL的EP管中，放置于冰上待用。使用1mL无菌注射器按照100μL/只的细胞量进行皮下接瘤，注意不要漏液。
(2)给药及肿瘤体积检测
当移植瘤体积达到100～300mm3时(在肿瘤接种后第8天)，挑选肿瘤体积相近的荷瘤鼠进行分组给药，每组5只。采用尾静脉方式给药，day0给药1次。使用游标卡尺每2-3天测量一次肿瘤体积大小，取肿瘤的长(a)和宽(b)，体积＝a×b×b/2。绘制肿瘤生长曲线(肿瘤体积不超过3000mm3，到达3000mm3时处死小鼠)，同时检测小鼠体重变化。
(3)数据分析：
所有实验结果以平均值±标准误表示，利用Graphpad Prism 7.0软件对各组肿瘤体积进行统计分析。对于肿瘤体积，溶媒对照组和所有治疗组均采用单因素方差分析(one-way ANOVA)及Dunnett’s检验进行统计学分析以评估组间差异，p<0.05认为具有显著性差异。
*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001,****P<0.0001。
T/C(％)＝(T-T0)/(C-C0)×100，其中T、C为实验结束时实验组与对照组的肿瘤体积；T0、C0为实验开始时的肿瘤体积。
抑瘤率(TGI)(％)＝100-T/C(％)。
当肿瘤出现消退时，抑瘤率(TGI)(％)＝100-(T-T0)/T0×100，如果肿瘤比起始体积缩小，即T<T0或C<C0时，即定义为肿瘤部分消退(PR)；如果肿瘤完全消失，即定义为肿瘤完全消退(CR)。
上述测试的平均肿瘤体积变化、相对肿瘤增值率及抑瘤率等结果汇总于图19和表12，表明所检测抗体药物偶联物能够有效抑制裸小鼠中NCI-N87移植瘤的生长。
上述测试中实验小鼠的体重变化汇总于图20，结果表明给药过程中各组动物体重正常，提示小鼠对所检测抗体药物偶联物耐受性良好。
测试例18：抗体药物偶联物血浆稳定性的测定
采用与测试例6相同的方法评估ADC-115的血浆稳定性。
实验表明，抗体药物偶联物ADC-115的游离毒素在人、猴、小鼠和大鼠的血浆中掉落较低，在第21天时其游离毒素的释放率最高不超过2％。
以上对本公开技术方案的实施方式进行了示例性的说明。应当理解，本公开的保护范围不拘囿于上述实施方式。凡在本公开的精神和原则之内，本领域技术人员所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请权利要求书的保护范围之内。

Claims (54)

  1. 如下式(C)所示的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐：
    Tp—L—G   (C)
    其中，Tp为靶向部分；
    L选自化学键或连接子；
    G为下式(G)所示的基团：
    其中，A选自N或C-RA；
    当A为N时，R1选自氢、羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-10元环结构；
    z选自0或1；
    R2选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
    R3选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
    或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的环结构，例如5-10元环结构；其中，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的环结构，例如4-10元环结构；其中，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    R4选自烷基、烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
    R5选自羟基；
    R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、烷基、烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、氨基；
    B选自不存在、三氮唑基、-NR7-或-N(NR7R8)-；
    R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、HC(＝O)-、烷基C(＝O)-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
    每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
    或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的环结构，例如3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的环结构，例如3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的环结构，例如3-10元环结构；其中，任一个所述的环结构可以是无取代或被一个、两个或更多个RI取代的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；例如，任一个所述的环结构可以是无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基；
    每一个m相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数；
    每一个n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数；
    每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    波浪线表示与L相连的位点；
    条件是，当R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的烷基、烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基或氨基时：
    A为N，R1、R2不与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，并且R7为氢时TL不为化学键；
    或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；并且，RA为无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
    或者，B为-N(NR7R8)-；
    或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基。
  2. 如权利要求1所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中，式(G)中的基团独立地选自下列定义：
    A选自N或C-RA；
    当A为N时，R1选自氢、羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-10元环结构；
    z选自0或1；
    R2选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
    R3选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
    或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    R4选自烷基、烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
    R5选自羟基；
    R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
    B选自不存在、三氮唑基、-NR7-或-N(NR7R8)-；
    R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、HC(＝O)-、烷基C(＝O)-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、 #O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
    每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
    或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；其中，任一个所述的3-10元环结构可以是无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基；
    m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数；
    每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-。
  3. 如权利要求1所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中，式(G)中的基团独立地选自下列定义：
    A选自N或C-RA；
    当A为N时，R1选自氢、羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基氧基、环烷基氧基、烷基氧基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-10元环结构；
    z选自0或1；
    R2选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
    R3选自氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基；
    或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    R4选自烷基、烷基氧基、卤素、羟基、氨基、氰基；
    R5选自羟基；
    R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
    B选自不存在、-NR7-或-N(NR7R8)-；
    R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、HC(＝O)-、烷基C(＝O)-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
    每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基；
    或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；其中，任一个所述的3-10元环结构可以是例如无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基；
    m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数；
    每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、 羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-；
    每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷基氧基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、烷基C(＝O)NH-、环烷基C(＝O)NH-、杂环基C(＝O)NH-、芳基C(＝O)NH-、杂芳基C(＝O)NH-。
  4. 如权利要求1所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中，式(G)中的基团独立地选自下列定义：
    A选自N或C-RA；
    当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
    当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、羟基、巯基、氘代羟基、氘代巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基氧基、C1-10烷基氧基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、羟基、巯基、氘代羟基、氘代巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
    或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-8元环结构，例如3、4、5、6、7或8元环结构；
    z选自0或1；
    R2选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R2选自1H、2H、氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基；
    R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-10烷基、C3-6环烷基氧基；
    或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    R4选自C1-10烷基、C1-10烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；优选地，R4选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
    R5选自羟基；
    R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基
    B选自不存在、三氮唑基、-NR7-或-N(NR7R8)-；
    R7、R8相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、HC(＝O)-、C1-10烷基C(＝O)-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、HC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
    TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
    每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-10烷基、3-6元杂环基氧基；
    或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；其中，任一个所述的3-10元环结构可以是例如无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基；优选地，每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基；
    m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
    每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
    每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-。
  5. 如权利要求1所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中，式(G)中的基团独立地选自下列定义：
    A选自N或C-RA；
    当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
    当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、羟基、巯基、氘代羟基、氘代巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基氧基、C1-10烷基氧基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为C-RA时，RA和R1相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、羟基、巯基、氘代羟基、氘代巯基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RC取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基氧基、C1-6烷基氧基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
    或者，RA、R1与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RD取代的3-8元环结构，例如3、4、5、6、7或8元环结构；
    z选自0或1；
    R2选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R2选自1H、2H、氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基；
    R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-10烷基、C3-6环烷基氧基；
    条件是，R1、R2与其所连接的原子或R2、R3与其所连接的原子中的至少一组基团一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    R4选自C1-10烷基、C1-10烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；优选地，R4选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
    R5选自羟基；
    R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基烷基、5-6元杂芳基氧基；
    B选自不存在、三氮唑基、-NR7-或-N(NR7R8)-；
    R7、R8相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、HC(＝O)-、C1-10 烷基C(＝O)-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、HC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
    TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
    每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-10烷基、3-6元杂环基氧基；
    或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；其中，任一个所述的3-10元环结构可以是例如无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基；优选地，每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基；
    m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氨基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
    每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
    每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-。
  6. 如权利要求1所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中，式(G)中的基团独立地选自下列定义：
    A选自N；
    R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基或5-10元杂芳基C1-10烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，当A为N时，R1选自1H、2H、羟基、氘代羟基、无取代或被一个、两个或更多个RB取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、苯基、苯基C1-6烷基、5-6元杂芳基或5-6元杂芳基C1-6烷基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、苯基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
    z选自0或1；
    R2选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R2选自1H、2H、氢、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基；
    R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；优选地，R3选自1H、2H、卤素，无取代或被一个、两个或更多个RE取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-10烷基、C3-6环烷基氧基；
    或者，R1、R2与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RE取代的5-10元环结构，所述5-10元环结构可以选自例如5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    或者，R2、R3与其所连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RF取代的4-10元环结构，所述4-10元环结构可以选自例如4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    R4选自C1-10烷基、C1-10烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；优选地，R4选自C1-6烷基、C1-6烷基氧基、卤素、羟基、巯基、氨基、氰基；
    R5选自羟基；
    R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，R6选自无取代或被一个、两个或更多个RG取代的下列基团：C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基；
    B选自-NR7-或-N(NR7R8)-；
    R7、R8相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、HC(＝O)-、C1-10烷基C(＝O)-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，R7、R8相同或不同，彼此独立地选自氢、无取代或被一个、两个或更多个RH取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、HC(＝O)-、C1-6烷基C(＝O)-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
    TL选自化学键、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n*、#N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)*、#O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)*、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(＝O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n#、*N(R13)-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*S-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(O)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-C(NR13)#、*O-(CR9R10)m-(CR11R12)n-P(＝O)(OR14)#，其中#代表与L连接的位点，*代表与B连接的位点；
    每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自1H、2H、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基；优选地，每一个R9、R10、R11、R12相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基，无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-10烷基、3-6元杂环基氧基；
    或者，R9、R10与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R11、R12与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；或者，R9、R11与其相连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个RI取代的3-10元环结构；任一个所述的3-10元环结构可以是例如无取代或被一个、两个或更多个RI取代的下列基团：3、4、5、6、7、8、9或10元的单环烃基、二环烃基、杂单环烃基、杂二环烃基；
    每一个R13相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-10烷基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基；优选地，每一个R13 相同或不同，彼此独立地选自无取代或被一个、两个或更多个RJ取代的下列基团：C1-6烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基；
    m和n相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数，例如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
    每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RB、RC、RD、RE、RF、RG、RH、RI、RJ相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RK取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
    每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-；优选地，每一个RK相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个RL取代的下列基团：C1-6烷基、C1-6烷基氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基氧基、5-6元杂芳基、5-6元杂芳基C1-6烷基、5-6元杂芳基氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-6烷基、3-6元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-6烷基C(＝O)NH-、C3-6环烷基C(＝O)NH-、3-6元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-6元杂芳基C(＝O)NH-；
    每一个RL相同或不同，彼此独立地选自氘代、卤素、羟基、氰基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、C6-10芳基、C6-10芳基C1-10烷基、C6-10芳基氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳基C1-10烷基、5-10元杂芳基氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环基C1-10烷基、3-10元杂环基氧基、NH2、HC(＝O)NH-、C1-10烷基C(＝O)NH-、C3-10环烷基C(＝O)NH-、3-10元杂环基C(＝O)NH-、C6-10芳基C(＝O)NH-、5-10元杂芳基C(＝O)NH-。
  7. 如权利要求1-6任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中：
    R1、R2与其所连接的喹啉基一起形成如下亚结构中的一种，其中所述亚结构可以是无取代的或被一个、两个或更多个RE取代：

    或者，R2、R3与其所连接的喹啉基一起形成如下亚结构中的一种，其中所述亚结构可以是无取代的或被一个、两个或更多个RF取代：
    或者优选地，B选自不存在、-NH-或-N(NR7R8)-，其中R7、R8彼此独立地具有权利要求1-6任一项所述的定义。
  8. 如权利要求1-7任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中，G选自如下式(G-1)所示的基团：
    其中，A、B、TL、R1、R2、R3、R6独立地具有如权利要求1-7任一项所述的定义。
  9. 如权利要求1-7任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中，G选自式(G-2)或(G-3)所示的基团：
    其中，RA、B、TL、R1、R2、R3、R6具有如权利要求1-7任一项所述的定义。
  10. 如权利要求1-7任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中，G选自下列基团或下列基团的波浪线处与-TL-连接后的基团：
    其中，A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、z具有如权利要求1-7任一项所述的定义。
  11. 如权利要求1-7任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中，G选自下列基团或下列基团的波浪线处与-TL-连接后的基团：
    其中，A、R1、R2、R3、R4、R7具有如权利要求1-7任一项所述的定义。
  12. 如权利要求1-7任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中，G选自下列基团或下列基团的波浪线处与-TL-连接后的基团：
    其中，A、R1、R4、R6、R7、z具有如权利要求1-7任一项所述的定义。
  13. 如权利要求1-7任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中，G选自如下基团或下列基团的波浪线处与-TL-连接后的基团：

  14. 如权利要求1-7任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，
    其中L选自化学键或如下定义的式(L)所示的连接子：
    #L1—L2—L3—L4—L5*  (L)
    其中L1是与靶向部分Tp的连接部分，由反应基团L1’和靶向部分Tp形成，#代表与靶向部分Tp的连接位点；
    例如L1’为马来酰亚胺基团，则L1为如下结构：
    或其开环形式：
    L2不存在或为L1和L3的间隔部分；
    L3为肽部分；
    L4为不存在或为肽部分与L5的间隔部分；
    L5为L4与生物活性分子G的连接部分，由反应基团L5’与生物活性分子G或其中间体反应生成，*代表与生物活性分子G的连接位点；
    任选地：
    在L中的上述部分之间，优选在L1与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的亲水部分或空间位阻部分：
    亲水部分：
    空间位阻部分：
    R16、R16’相同或不同，至少一个选自亲水基团，另一个选自下列取代基团：氢、卤素、氰基、氨基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个Rzg取代的C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基、氨基羰基；
    所述亲水基团选自聚乙二醇基团、被1～10个羟基取代的C1-10烷基或含有糖环的基团或C1-6烷基NHCO-(如C1-4烷基NHCO-)，优选为聚乙二醇基团，进一步优选为-C(＝O)-NH-(CH2CH2O)p-C1-10烷基或-NH-(CH2CH2O)p-C1-10烷基，或优选为被1～10个羟基取代的C1-10烷基，进一步优选为
    每一个p相同或不同，彼此独立地选自0～10的整数，优选1、2、3、4、5、6、7或8；
    Y选自O、S、C1-10亚烷基，其中所述亚烷基的1、2或3个亚甲基可以任选地被O或S替换；
    R14、R15相同或不同，彼此独立地选自氢、卤素、氰基、氨基、硝基，无取代或被一个、两个或更多个Rzh取代的C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；
    或者，R14、R15与其连接的原子一起形成无取代或被一个、两个或更多个Rzh取代的C3-10环烷基；
    每一个Rzg、Rzh相同或不同，彼此独立地选自下列基团：卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-10烷基、C1-10烷基氧基、C3-10环烷基、C3-10环烷基C1-10烷基、C3-10环烷基氧基；
    上述定义的亲水部分或空间位阻部分为存在或不存在。
  15. 如权利要求14所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，
    L1由任意与靶向部分Tp反应的基团L1’形成，L1’优选巯基反应基团、氨基反应基团、羧基反应基团、脯氨酸残基反应基团、酪氨酸残基反应基团、二硫键桥接基团等；针对引入非天然氨基酸的抗体，也可选自点击化学反应基团如酮、叠氮、炔、环丙烯或二烯；
    L1’优选为巯基反应基团；
    L1’进一步优选马来酰亚胺基团或取代的马来酰亚胺基团，并且L1-L2优选如下结构：
    由(N-马来酰亚胺甲基)-羧酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯制得的片段，结构为：
    (q为自0～10的整数，优选1、2、3、4、5、6、7或8)；
    或由间(meta)-马来酰亚胺苯甲酰基-N-羟基琥珀酰亚胺酯(MBS)制得的片段，结构为：
    由4-(N-马来酰亚胺甲基)-环己烷-1-羧酸琥珀酰亚胺酯(SMCC)制得的片段，结构为：
    或L1’优选如下结构的巯基反应基团：
    Hal-Het-
    Hal选自卤素、OMs、OTs、OTf、硝基、以及任选被一个或多个Rz6取代的下列基团：烷基硫醚基、芳基硫醚基、杂芳基硫醚基，烷基亚砜基、芳基亚砜基、杂芳基亚砜基，烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基；其中，Rz6独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、CN、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、6-10元芳基和5-12元杂芳基；
    Het选自任选被一个或多个Rz7取代的5-10元杂芳基；其中，Rz7独立地选自H(氢)、D(氘)、卤素、CN、硝基、C1-4烷基和卤代C1-4烷基；
    在优选的方案中Hal优选甲磺酰基，Het优选嘧啶；
    在优选的方案中Hal-Het-为：
    对应的L1结构为：
    并且L1’-L2优选如下结构：
    q为选自0～10的整数，优选1、2、3、4、5、6、7或8；
    Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基；
    进一步优选：
  16. 如权利要求14所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，
    L2选自不存在、C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基、C3-10环烷基、C6-12芳基或6-12元杂芳基或上述片段的组合，并任选被羰基、O、S、N原子间隔，任选被C1-6烷基、C3-6环烷基、卤素原子、卤代C1-6烷基取代，并且任选的所述烷基或卤代烷基与其连接的C原子形成C3-6环烷基，L2通过任意的官能团或共价键与L1或L3片段连接；
    优选地，L2通过-C(Rz4Rz5)-CO-与肽片段的N端连接；
    优选地，Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基；
    优选地，L2进一步优选-(CH2)q-、-(CH2)q-C(＝O)-、、-(C≡C)-(CH2)q-C(Rz4Rz5)-C(＝O)-，其中q为选自0～10的整数，优选1、2、3、4、5、6、7或8；
    优选地，Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基。
  17. 如权利要求14所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，
    其中L3选自包含2至8个任选取代的天然氨基酸残基或非天然氨基酸残基的二价肽基团，每一个所述氨基酸残基相同或不同，彼此独立地选自以下的氨基酸的残基：丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天门冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、 谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、瓜氨酸(Cit)、戊氨酸(Nva)、正亮氨酸(Nle)、硒代半胱氨酸(Sec)、吡咯赖氨酸(Pyl)、高丝氨酸、高半胱氨酸、去甲基吡咯赖氨酸。
    进一步的优选，L3选自包含2、3、4、5或6个任选取代的天然氨基酸残基或非天然氨基酸残基的组合的二价肽基团，每一个所述氨基酸残基相同或不同，彼此独立地选自以下的氨基酸的残基：丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天门冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、甲硫氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、精氨酸(Arg)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、瓜氨酸(Cit)、戊氨酸(Nva)、正亮氨酸(Nle)、硒代半胱氨酸(Sec)、吡咯赖氨酸(Pyl)、高丝氨酸、高半胱氨酸、去甲基吡咯赖氨酸；例如-ValCit-；-CitVal-；-AlaAla-；-AlaCit-；-CitAla-；-AsnCit-；-CitAsn-；-CitCit-；-ValGlu-；-GluVal-；-SerCit-；-CitSer-；-LysCit-；-CitLys-；-AspCit-；-CitAsp-；-AlaVal-；-ValAla-；-PheAla-；-AlaPhe-；-PheLys-；-LysPhe-；-ValLys-；-LysVal-；-AlaLys-；-LysAla-；-PheCit-；-CitPhe-；-LeuCit-；-CitLeu-；-IleCit-；-CitIle-；-PheArg-；-ArgPhe-；-CitTrp-；-TrpCit-；-PhePheLys-；-LysPhePhe-；-DPhePheLys-；-DLysPhePhe-；-GlyPheLys-；-LysPheGly-；-GlyPheLeuGly-；-GlyLeuPheGly-；-AlaLeuAlaLeu-，-GlyGlyGly-；-GlyGlyGlyGly-；-GlyPheValGly-；-GlyValPheGly-；-GlyGlyPheGly-；-AlaAlaAla-；最优选地，L3为-GlyGlyPheGly-。
  18. 如权利要求14所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，
    L4优选为具有自切除性能的基团，自切除基团或自牺牲基团(self-immolative group)是在不依赖酶的作用下，通过分子内的反应如1,4-消除、1,6-消除或环化消除启动药物释放的基团；
    L5由任意的反应基团L5’与生物活性分子或其中间体反应生成，L5’优选为羧酸基团或活性酯基团，其与生物活性分子中的OH、SH或NH或NH2反应，形成的L5结构为：-C(O)O-、-C(O)S-、-C(O)N-或-C(O)NH-(包含了生物活性分子中的O、S、N原子)；
    L4-L5优选为：
    PABC间隔臂，结构为：
    GABA间隔臂，结构为：
    α,α-二甲基GABA间隔臂，结构为：
    或β,β-二甲基GABA间隔臂，结构为：
    最优选地，L4-L5为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-TL-；
    其中：
    Rz1为H或C1-4烷基；
    Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
    TL为如权利要求1-7所定义，并且L4-L5或G中的TL之一为化学键。
  19. 如权利要求14-18任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，
    L1由选自马来酰亚胺基团、取代马来酰亚胺基团或Hal-Het-的巯基反应基团偶联Tp生成；
    在L1与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的亲水部分：
    亲水部分：
  20. 如权利要求14-18任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，
    L1由选自马来酰亚胺基团或取代马来酰亚胺基团的巯基反应基团偶联Tp生成；
    在L1与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的空间位阻部分：
    空间位阻部分：
  21. 如权利要求14-18任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，
    L1由选自选自Hal-Het-的巯基反应基团偶联Tp生成；
    L4-L5为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-TL-；
    其中：
    Rz1为H或C1-4烷基；
    Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
    TL如权利要求1-13所定义，并且L4-L5或G中的TL之一为化学键；
    进一步优选地：
    当G中的TL为化学键时，L4-L5为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-O-(CH2)m-C(Rz4Rz5)-CO-；
    其中：
    Rz1为H或C1-4烷基；
    m为0-4的整数；
    Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
    Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基。
  22. 如权利要求14-18任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，
    L1-L2由如下结构的L1’-L2偶联Tp生成：
    q为选自0～10的整数，优选1、2、3、4、5、6、7或8；
    Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基，其中Rz4或Rz5至少一个不为H；
    进一步优选Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基；
    L1-L2最优选由偶联Tp生成。
  23. 如权利要求1-22任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，
    Tp为选自小分子配体、蛋白质、多肽、非蛋白质试剂(例如糖、RNA或DNA))的靶向部分；
    优选地，Tp的靶标选自表皮生长因子、Trop-2、CD37、HER2、CD70、EGFRvIII、Mesothelin、Folate receptor1、Mucin 1、CD138、CD20、CD19、CD30、SLTRK6、Nectin 4、Tissue factor、Mucin16、Endothelin receptor、STEAP1、SLC39A6、Guanylylcyclase C、PSMA、CCD79b、CD22、Sodiumphosphate cotransporter 2B、GPNMB、Trophoblast glycoprotein、AGS-16、EGFR、CD33、CD66e、CD74、CD56、PD-L1、TACSTD2、DR5、E16、0772P、MPF、Napi3b、Sema5b、PSCA hlg、ETBR、MSG783、STEAP2、TrpM4、CRIPTO、CD21、CD79b、FcRH2、NCA、MDP、IL20Rα、Brevican、EphB2R、ASLG659、PSCA、GEDA、BAFF-R、CD79a、CXCR5、HLA-DOB、P2X5、CD72、LY64、FcRH1、IRTA2、TENB2、整合素α5β6，α4β7、FGF2、FGFR2、Her3、CA6、DLL3、DLL4、P-cadherin、EpCAM、pCAD、CD223、LYPD3、LY6E、EFNA4、ROR1、SLITRK6、5T4、ENPP3、Claudin18.2、BMPR1B、Tyro7、c-Met、ApoE、CD1 lc、CD40、CD45(PTPRC)、CD49D(ITGA4)、CD80、CSF1R、CTSD、GZMB、Ly86、MS4A7、PIK3AP1、PIK3CD、CCR5、IFNG、IL10RA1、IL-6、ACTA2、COL7A1、LOX、LRRC15、MCPT8、MMP10、NOG、SERPINEl、STAT1、TGFBR1、CTSS、PGF、VEGFA、C1QA、C1QB、ANGPTL4、EGLN、EGLN3、BNIP3、AIF1、CCL5、CXCL10、CXCL11、IFI6、PLOD2、KISS1R、STC2、DDIT4、PFKFB3、PGK1、PDK1、AKR1C1、AKR1C2、CADM1、CDH11、COL6A3、CTGF、HMOX1、KRT33A、LUM、WNT5A、IGFBP3、MMP14、CDCP1、PDGFRA、TCF4、TGF、TGFB1、TGFB2、CDl lb、ADGRE1、EMR2、TNFRSF21、UPK1B、TNFSF9、MMP16、MFI2、IGF-1R、RNF43、NaPi2b和BCMA；
    优选地，Tp为小分子配体，例如叶酸衍生物、谷氨酸脲衍生物、生长抑素衍生物、芳基磺酰胺类衍生物(例如碳酸酐酶IX抑制剂)、ICG染料，花青染料或其衍生物；
    优选地，Tp选自抗体或其抗原结合片段，所述抗体选自嵌合抗体、人源化抗体或全人源抗体；优选为单克隆抗体；
    优选地，所述抗体或其抗原结合片段选自下列中的至少一种抗体或其抗原结合片段：抗CD20抗体、抗CD22抗体、抗CD30抗体、抗CD33抗体、抗CD44抗体、抗CD56抗体、抗CD70抗体、抗CD73抗体、抗CD105抗体、抗CEA抗体、抗A33抗体、抗Cripto抗体、抗EphA2抗体、抗G250抗体、抗HER2(ErbB2)抗体、抗EGFR抗体、抗B7-H3抗体、抗c-Met抗体、抗HER3(ErbB3)抗体、抗HER4(ErbB4)抗体、抗MUCl抗体、抗Lewis Y抗体、抗VEGFR抗体、抗GPNMB抗体、抗Integrin抗体、抗PSMA抗体、抗Tenascin-C抗体、抗SLC44A4抗体或抗Mesothelin抗体，所述抗体可以为双特异性抗体或多特异性抗体；
    进一步优选地，所述抗体或其抗原结合片段选自下列中的至少一种抗体或其抗原结合片段：Trastuzumab、Pertuzumab、Nimotuzumab、Enoblituzumab、Emibetuzumab、Inotuzumab、Pinatuzumab、Brentuximab、Gemtuzumab、Bivatuzumab、Lorvotuzumab、cBR96，以及Glematumamab或Glembatumumab；
    例如，Trastuzumab具有选自下列的序列：
    轻链
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDVNTAVAWYQQKPGKAPKLLIYSASFLYSGVPSRFSGSRSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQHYTTPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    SEQ ID NO:1
    重链
    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFNIKDTYIHWVRQAPGKGLEWVARIYPTNGYTRYADSVKGRFTISADTSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCSRWGGDGFYAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
    SEQ ID NO:2
    Pertuzumab具有选自下列的序列：
    轻链
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCKASQDVSIGVAWYQQKPGKAPKLLIYSASYRYTGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQYYIYPYTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    SEQ ID NO.3
    重链
    EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTDYTMDWVRQAPGKGLEWVADVNPNSGGSIYNQRFKGRFTLSVDRSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARNLGPSFYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
    SEQ ID NO.4
    Nimotuzumab具有选自下列的序列：
    轻链
    DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRSSQNIVHSNGNTYLDWYQQTPGKAPKLLIYKVSNRFSGVPSRFSGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYCFQYSHVPWTFGQGTKLQITREVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    SEQ ID NO:5
    重链
    QVQLQQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTNYYIYWVRQAPGQGLEWIGGINPTSGGSNFNEKFKTRVTITVDESTNTAYMELSSLRSEDTAFYFCARQGLWFDSDGRGFDFWGQGSTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
    SEQ ID NO:6
    以下为Patritumab的序列
    轻链
    DIEMTQSPDSLAVSLGERATINCRSSQSVLYSSSNRNYLAWYQQNPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPRTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
    SEQ ID NO:7
    重链
    QVQLQQWGAGLLKPSETLSLTCAVYGGSFSGYYWSWIRQPPGKGLEWIGEINHSGSTNYNPSLKSRVTISVETSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCARDKWTWYFDLWGRGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
    SEQ ID NO:8。
  24. 如权利要求1-23任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中所述偶联物、其连接子或连接子-药物选自下列中的一种：
    其中，u、v、w彼此独立地选自0～10的整数(如0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)，G具有权利要求1-23任一项所述的定义，LG具有权利要求1-23任一项所述的Tp的定义；R20、R20’相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基，或R20、R20’与其连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
    例如，所述C1-4烷基可以独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述C3-6环烷基可以独立地选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    例如，R20和R20’中的两个均为H，或一个不为H，或两个均不为H：




  25. 如权利要求1-23任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中所述偶联物具有如下式所示的结构：
    其中，A、R1、R2、R3、R4、R6、R7、R11、R12、L1、L2、Tp具有如权利要求1-23任一项所述的定义。
  26. 如权利要求1-23任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中所述偶联物具有如下式所示的结构：
    其中，A、R1、R2、R3、R4、R7、R11、R12、L1、L2、Tp具有如权利要求1-13任一项所述的定义。
  27. 如权利要求1-23任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中所述偶联物具有如下式所示的结构：
    其中，R11、R12、L1、L2、Tp具有如权利要求1-13任一项所述的定义。
  28. 如权利要求1-23任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中所述偶联物选自如下中的一种：




    其中，R11、R12相同或不同，彼此独立地具有如权利要求1-23任一项所述的定义；例如，R11、R12相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基，或R11、R12与其连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
    例如，所述C1-4烷基可以独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述C3-6环烷基可以独立地选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    例如，R11和R12中的两个均为H，或一个不为H，或两个均不为H；
    R16、R16’彼此独立地具有权利要求14所述的定义；
    mAb代表单克隆抗体；
    y代表每个单抗上连接小分子药物的平均数量(DAR)，其可以选自整数或小数，如选自1～50的整数或小数、1～20的整数或小数或1～10的整数或小数。
  29. 如权利要求1-23任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中所述偶联物具有如下式所示的结构：
    其中，R11、R12、L1、L2、Tp具有如权利要求1-23任一项所述的定义。
  30. 如权利要求1-23任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中所述偶联物选自如下中的一种：



    其中，R11、R12彼此独立地具有如权利要求1-23任一项所述的定义；例如，R11、R12相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基，或R11、R12与其连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
    例如，所述C1-4烷基可以独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述C3-6环烷基可以独立地选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    例如，R11和R12中的两个均为H，或一个不为H，或两个均不为H；
    R16、R16’彼此独立地具有权利要求14所述的定义；
    mAb代表单克隆抗体；
    y代表每个单抗上连接小分子药物的平均数量(DAR)，其可以选自整数或小数，如选自1～50的整数或小数、1～20的整数或小数或1～10的整数或小数。
  31. 如权利要求1-23任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中所述偶联物具有如下式所示的结构：
    其中，R11、R12彼此独立地具有如权利要求1-23任一项所述的定义；例如，R11、R12相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基，或R11、R12与其连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
    例如，所述C1-4烷基可以独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述C3-6环烷基可以独立地选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    例如，R11和R12中的两个均为H，或一个不为H，或两个均不为H；
    L1、L2、Tp彼此独立地具有如权利要求1-23任一项所述的定义。
  32. 如权利要求1-23任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中所述偶联物选自如下中的一种：

    其中，R11、R12彼此独立地具有如权利要求1-23任一项所述的定义；例如，R11、R12相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基，或R11、R12与其连接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
    例如，所述C1-4烷基可以独立地选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；所述C3-6环烷基可以独立地选自环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    例如，R11和R12中的两个均为H，或一个不为H，或两个均不为H；
    R16、R16’彼此独立地具有权利要求14所述的定义；
    mAb代表单克隆抗体；
    y代表每个单抗上连接小分子药物的平均数量(DAR)，其可以选自整数或小数，如选自1～50的整数或小数、1～20的整数或小数或1～10的整数或小数。
  33. 如权利要求1-32任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中所述偶联物选自如下中的一种：
    y代表每个单抗上连接小分子药物的平均数量(DAR)，其可以选自整数或小数，如选自1～50的整数或小数、1～20的整数或小数或1～10的整数或小数；

    其中，R选自-CH3，R’选自-H；
    R选自-H，R’选自-CH3；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自
    其中，R选自-H，R’选自-H；
    R选自-CH3，R’选自-H；
    R选自-H，R’选自-CH3；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自
    其中，R选自-H，R’选自-H；
    R选自-CH3，R’选自-H；
    R选自-H，R’选自-CH3；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自

    其中，R选自-CH3，R’选自-H；
    R选自-H，R’选自-CH3；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自

    其中，R选自-CH3，R’选自-H；
    R选自-H，R’选自-CH3；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自





    其中，R选自-H，R’选自-H；
    R选自-CH3，R’选自-H；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自
    其中，R选自-H，R’选自-H；
    R选自-CH3，R’选自-H；或
    R选自R’选自-H；
    其中，R选自-H，R’选自-H；
    R选自-CH3，R’选自-H；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自
    其中，R选自-H，R’选自-H；
    R选自-CH3，R’选自-H；或
    R选自R’选自-H；
    其中，R选自-H，R’选自-H；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自
    其中，R选自-H，R’选自-H；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自
    其中，R选自-H，R’选自-H；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自
    其中，R选自-H，R’选自-H；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自
    其中，R选自-H，R’选自-H；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自





    其中，R选自-CH3，R’选自-H；
    R选自-H，R’选自-CH3；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自
    其中，R选自-H，R’选自-H；
    R选自-CH3，R’选自-H；
    R选自-H，R’选自-CH3；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自
    其中，R选自-H，R’选自-H；
    R选自-CH3，R’选自-H；
    R选自-H，R’选自-CH3；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自

    其中，R选自-CH3，R’选自-H；
    R选自-H，R’选自-CH3；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自

    其中，R选自-CH3，R’选自-H；
    R选自-H，R’选自-CH3；
    R选自R’选自-H；或
    R选自-H，R’选自




    其中，R＝-H，R’＝-H；
    R＝-CH3，R’＝-H；
    R＝-H，R’＝-CH3；
    R’＝-H；或
    R＝-H，
    其中，R＝-H，R’＝-H；
    R＝-CH3，R’＝-H；或
    R＝-H，R’＝-CH3；

    其中，R＝-H，R’＝-CH3；或
    R＝-CH3，R’＝-H；
    其中，R＝-H，R’＝-H；
    R＝-CH3，R’＝-H；
    R’＝-H；或
    R＝-H，
    其中，R＝-H，R’＝-H；
    R＝-CH3，R’＝-H；
    R＝-H，R’＝-CH3；
    R’＝-H；或
    R＝-H，







  34. 如权利要求1-33任一项所述的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐的制备方法，
    第一步：提供如L1’—L2—L3—L4—L5’(L’)所示的连接子；
    优选地，上述连接子中，
    L4-L5’为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-TL-的羧酸形式或活性酯形式；
    其中：
    Rz1为H或C1-4烷基；
    Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
    进一步优选地：
    L4-L5’为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-O-(CH2)m-C(Rz4Rz5)-CO-的羧酸形式或活性酯形式；
    其中：
    Rz1为H或C1-4烷基；
    m为0-4的整数；
    Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
    Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基；
    第二步：连接子与式(G’)的中间体化合物进行偶联反应，获得L1’—L2—L3—L4—L5-G(C’)的偶联中间体；
    其中式(G’)的中间体结构为：
    其中，A、B、TL、R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1’、L1、L2、L3、L4、L5、L5’独立地具有如权利要求1-33任一项所述的定义；
    优选地，所述制备方法还包括将式(C’)的偶联中间体与靶向部分Tp偶联的第三步；
    任选地，如果需要，还可以将反应底物的官能团使用本领域已知的保护基团保护，以使反应顺利进行并在反应结束后脱去保护基团。
  35. 如下式(GH)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐：
    其中，T选自H-TL；
    TL、A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、z彼此独立地具有如权利要求1-32任一项所述的定义。
  36. 如权利要求35所述的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中式(GH)所示的化合物可以选自如下式(GH-1)所示的化合物：
    其中，RA、B、T、R1、R2、R3、R6独立地具有如权利要求35所述的定义。
  37. 如权利要求35所述的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中式(GH)所示的化合物可以选自如下式(GH-2)或(GH-3)所示的化合物：
    其中，RA、B、T、R1、R2、R3、R6独立地具有如权利要求1-32任一项所述的定义。
  38. 如权利要求35所述的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，其中所述化合物选自下列化合物：



  39. 如权利要求35-38任一项所述的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐的制备方法，所述方法包括将式(i)化合物与式(ii)化合物反应的步骤：
    其中，A、B、T、R1、R2、R3、R4、R5、R6、z独立地具有如权利要求35-38任一项所述的定义；
    LE代表反应后脱去或离去的基团。
  40. 权利要求35中的式(ii)化合物的制备方法，所述方法包括将式(iii)化合物与式(iv)化合物反应得到式(v)化合物步骤：
    其中，A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、z独立地具有如权利要求35-38任一项所述的定义；
    R21选自H或保护基团，优选氨基保护基团。
  41. 式(iii)所示的化合物：
    其中，R5、R6、z独立地具有如权利要求35-38任一项所述的定义。
  42. 式(v)所示的化合物：
    其中，A、B、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R21、z独立地具有如权利要求35-38任一项所述的定义。
  43. 如下结构的偶联物：
    Tp—L—D   (D)
    其中Tp为靶向部分；
    D为生物活性分子片段，优选具有抗肿瘤生物活性的分子片段；
    其中L选自式(L)所示的连接子：
    #L1—L2—L3—L4—L5*   (L)
    其中L1是与靶向部分Tp的连接部分，由反应基团L1’和靶向部分Tp形成，#代表与Tp部分的连接位点；
    L2不存在或为L1和L3的间隔部分；
    L3为肽部分；
    L4为不存在或为肽部分与L5的间隔部分；
    L5为L4与生物活性分子D的连接部分，由反应基团L5’与生物活性分子反应生成，*代表与生物活性分子D的连接位点；
    优选地，L1’、L1、L2、L3、L4、L5、L5’为权利要求14-22任一项所定义；
    条件如下：
    条件I：
    L如上定义的各片段之间插入如下的亲水部分：
    亲水部分：
    或条件II：
    L1由选自马来酰亚胺基团或取代马来酰亚胺基团的巯基反应基团偶联Tp生成；
    在L1与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的空间位阻部分：
    空间位阻部分：
    或条件III：
    L1由选自Hal-Het-的巯基反应基团偶联Tp生成；
    L4-L5为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-TL-；
    其中：
    Rz1为H或C1-4烷基；
    Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
    TL如权利要求1-13任一项所定义；
    在进一步的实施方案中，
    L1由选自马来酰亚胺基团或Hal-Het-的巯基反应基团偶联Tp生成；
    在L1与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的亲水部分：
    亲水部分：
    在进一步的实施方案中：
    L1由选自Hal-Het-的巯基反应基团偶联Tp生成；
    L4-L5为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-O-(CH2)m-C(Rz4Rz5)-CO-；
    其中：
    Rz1为H或C1-4烷基；
    m为0-4的整数；
    Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
    Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基。
    或条件IV：
    L1-L2由如下结构的L1’-L2偶联Tp生成：
    q为选自0～10的整数，优选1、2、3、4、5、6、7或8；
    Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基，其中Rz4或Rz5至少一个不为H；
    进一步优选Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基；
    L1-L2最优选由偶联Tp生成。
  44. 如权利要求43所述的偶联物，其中生物活性分子D是中国、美国或欧洲药典记载的或其他出版物公开的具有生物活性或潜在生物活性的化合物；
    所述药物可以选自细胞毒性药物、细胞生长抑制药物或免疫抑制药物，优选抗微管蛋白剂、微管蛋白抑制剂、DNA小沟结合剂、DNA复制抑制剂、烷化剂、抗生素、抗叶酸剂、抗代谢剂、化疗增敏剂、拓扑异构酶抑制剂、长春花生物碱等；
    进一步优选奥瑞他汀、喜树碱、多卡米星、依托泊苷、美登素和美登木素生物碱、紫杉烷、苯二氮类或含苯二氮类药物和长春花生物碱。
  45. 一种药物组合物，所述药物组合物包含选自下列中的至少一种：
    权利要求1-33任一项所述的式(C)所示的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐；和/或
    权利要求35-38任一项所述的式(GH)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐；和/或
    权利要求43-44任一项所述的式(D)所示的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐
    优选地，所述药物组合物中的所述式(GH)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，所述式(C)或(D)所示的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐以治疗有效量存在。
  46. 权利要求35-38任一项所述的式(GH)所示的化合物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐，或权利要求1-33任一项所述的式(C)所示的偶联物或权利要求43-44任一项所述的式(D)所示的偶联物、其立体异构体、消旋体、互变异构体、同位素体、同位素标记物、氮氧化物或药学上可接受的盐的用途，其用于预防和/或治疗疾病或病症和/或制备药物；
    优选地，所述疾病或病症可以选自肿瘤，例如实体瘤或血液学癌症。
  47. 如权利要求46所述的用途，其中所述药物用于预防和/或治疗疾病或病症；
    优选地，所述疾病或病症可以选自肿瘤，例如实体瘤或血液学癌症；
    所述实体瘤选自各种器官系统的恶性肿瘤，例如，肉瘤、腺癌、胚细胞瘤、和癌，如影响肝、肺、乳腺、淋巴、胆肠(例如，结肠)、泌尿生殖道(例如，肾、尿路上皮细胞)、前列腺和咽的那些。腺癌包括如大多数结肠癌、直肠癌、肾细胞癌、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、小肠癌和食道癌的恶性肿瘤；
    所述血液学癌症选自白血病、淋巴瘤、以及影响血液、骨髓和淋巴系统的恶性淋巴组织增生性病症。
  48. 连接子与药物的结合物，具有如下的结构：
    L1’—L2—L3—L4—L5-G(C’)
    其中：G为权利要求1-13任一项所定义；
    L1’、L2、L3、L4、L5为权利要求14-22任一项所定义。
  49. 如权利要求4所述的连接子与药物的结合物，其中所述结合物选自如下中的一种：

























  50. 连接子与药物的结合物，具有如下的结构：
    L1’—L2—L3—L4—L5-D
    其中，L1’、L2、L3、L4、L5如权利要求14-22所定义，D如权利要求43-44所定义，
    条件是：
    条件I：
    如上定义的各片段之间，优选在L1’与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式插入如下的亲水部分：
    亲水部分：
    或条件II：
    L1’为选自马来酰亚胺基团或取代的马来酰亚胺基团的巯基反应基团；
    在L1’与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的空间位阻部分：
    空间位阻部分：
    或条件III：
    L1’为选自Hal-Het-的巯基反应基团；
    L4-L5为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-TL-；
    其中：
    Rz1为H或C1-4烷基；
    Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
    TL为如上定义；
    或条件IV：
    L1’-L2为如下结构：
    q为选自0～10的整数，优选1、2、3、4、5、6、7或8；
    Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基，其中Rz4或Rz5至少一个不为H；
    进一步优选Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基；
    L1’-L2最优选为：
  51. 如权利要求50所述的连接子与药物的结合物，其中：
    L1’为选自马来酰亚胺基团、取代马来酰亚胺基团的或Hal-Het-的巯基反应基团；
    在L1与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的亲水部分：
    亲水部分：
  52. 如权利要求50所述的连接子与药物的结合物，其中：
    L1’为选自马来酰亚胺基团或取代的马来酰亚胺基团的巯基反应基团；
    在L1与L2之间、或L2与L3之间或以替代L2的形式含有如下的空间位阻部分：
    空间位阻部分：
  53. 如权利要求50所述的连接子与药物的结合物，其中：
    L1’为选自Hal-Het-的巯基反应基团；
    L4-L5为：-NRz1-C(Rz2Rz3)-O-(CH2)m-C(Rz4Rz5)-CO-；
    其中：
    Rz1为H或C1-4烷基；
    m为0-4的整数；
    Rz2和Rz3相同或不同，彼此独立地选自H或C1-4烷基；
    Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基。
  54. 如权利要求50所述的连接子与药物的结合物，其中：
    L1’-L2为如下结构：
    q为选自0～10的整数，优选1、2、3、4、5、6、7或8；
    Rz4和Rz5相同或不同，彼此独立地选自H、C1-4烷基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基或Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基，其中Rz4或Rz5至少一个不为H；
    进一步优选Rz4或Rz5一起形成C3-6环烷基；
    L1’-L2最优选为：
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