WO2024136385A1 - 이나보글리플로진을 포함하는 점안제 형태의 약학 조성물 - Google Patents

이나보글리플로진을 포함하는 점안제 형태의 약학 조성물 Download PDF

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WO2024136385A1
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of eye drops containing inavogliflozin. More specifically, the present invention provides, as an active ingredient, inavogliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a combination of certain surfactants, wherein the pharmaceutical composition provides excellent stability and increased intraocular exposure.
  • Enavogliflozin has the chemical structure of the following formula (1) and has inhibitory activity on SGLT2 (sodium-dependent glucose cotransporter 2) present in the intestines and kidneys, making it useful in the treatment of metabolic disorders, especially diabetes. Can be used (WO 2012/165914, WO 2017/217792, etc.).
  • SGLT2 sodium-dependent glucose cotransporter 2
  • SGLT2 inhibitors including inavogliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof have excellent preventive or therapeutic activity against diabetic eye disease (e.g., diabetic retinopathy) ( Republic of Korea Patent Publication No. 10-2022-0079480).
  • SGLT2 inhibitors containing inavogliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof have excellent preventive or therapeutic activity against macular degeneration (Korean Patent Publication No. 10-2023-0007963). .
  • Inabogliflozin is a drug with low water solubility, and is difficult to formulate in the form of an aqueous solution, for example, eye drops in the form of an aqueous solution.
  • Korean Patent Publication Nos. 10-2022-0079480 and 10-2023-0007963 use polyoxyl 35 castor oil (Kolliphor TM ELP) and polysorbate 80 (Tween TM 80) as solubilizers.
  • Kolliphor TM ELP polyoxyl 35 castor oil
  • Teween TM 80 polysorbate 80
  • posterior segment diseases such as diabetic retinopathy and macular degeneration
  • intraocular drug delivery is essential.
  • the drug in order for the drug to reach the diseased area (e.g., retina), not only must the drug be effectively solubilized, but the dissolved drug must penetrate the cornea or conjunctiva to reach the retina, thereby reducing exposure to the drug within the eye.
  • the diseased area e.g., retina
  • the dissolved drug must penetrate the cornea or conjunctiva to reach the retina, thereby reducing exposure to the drug within the eye.
  • posterior eye diseases such as diabetic retinopathy and macular degeneration require repeated administration over a long period of time, so it is necessary to ensure excellent stability without precipitation of the drug or generation of related substances from the preparation (for example, eye drops).
  • the present inventors found that the stability of conventional inavogliflozin-containing eye drops (e.g., the eye drops disclosed in Korean Patent Publication Nos. 10-2022-0079480 and 10-2023-0007963) significantly decreased during long-term storage. It was found that it can be done and also does not provide satisfactory eye exposure. To solve this problem, the present inventors conducted various formulation studies. As a result, the present inventors discovered that the physical and chemical stability of inavogliflozin-containing eye drops was significantly increased when formulation was performed using a combination of specific surfactants.
  • conventional inavogliflozin-containing eye drops e.g., the eye drops disclosed in Korean Patent Publication Nos. 10-2022-0079480 and 10-2023-0007963
  • the present inventors discovered that the combination of the above-mentioned specific surfactants not only functions as a solubilizer in inavogliflozin-containing eye drops, but also functions as a stabilizer.
  • the present inventors discovered that eye drops obtained using a combination of the above specific surfactants can provide excellent pharmacological activity by significantly increasing the exposure of inavogliflozin in the eye.
  • the purpose of the present invention is to provide a pharmaceutical composition in the form of eye drops containing a combination of inabogliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the above-mentioned specific surfactant.
  • the active ingredient is inavogliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a combination of polysorbate and polyoxyl 40 stearate as a solubilizer and stabilizer.
  • the inavogliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present at a concentration of 0.1 to 10 w/v%, preferably 0.3 to 8 w/v%, and more preferably 0.5 to 5 w/v%. there is.
  • the combination of the polysorbate and polyoxyl 40 stearate may be present at a concentration of 1 to 15 w/v%, preferably 4 to 10 w/v%.
  • the weight ratio of the polysorbate and polyoxyl 40 stearate may be 1:1 to 10, preferably 1:2 to 8.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can form nanomicelles with an average particle diameter of 1 to 500 nm, preferably 5 to 50 nm.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more additives selected from the group consisting of permeation enhancers, osmotic pressure regulators, and pH regulators.
  • the penetration enhancer may be D- ⁇ -tocopheryl polyethylene glycol succinate.
  • the osmotic pressure regulator may be glycerin.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may have an osmotic pressure of 230 to 350 mOsmol/kg and/or a pH of pH 6.0 to pH 7.5.
  • the pharmaceutical composition in the form of eye drops according to the present invention can significantly increase physical and chemical stability by including a combination of specific surfactants, that is, a combination of polysorbate and polyoxyl 40 stearate. Accordingly, it has been found by the present invention that the combination of polysorbate and polyoxyl 40 stearate functions as a solubilizer and stabilizer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention containing a combination of specific surfactants can provide excellent pharmacological activity by significantly increasing the exposure of inabogliflozin in the eye.
  • Figure 1 shows the results obtained by measuring the saturated solubility of inavogliflozin according to a surfactant mixture (a mixture of Tween TM 80 and Kolliphor TM EL).
  • Figure 2 shows properties in the dissolution-1 process (40°C), dissolution-2 process (80°C), and filtration process (25°C) during the manufacturing process of Formulation Example-1.
  • Figures 3a, 3b, and 3c show the results of analyzing the particle size distribution of the formulations of Formulation Example-3 (Fig. 3a), Formulation Example-4 (Fig. 3b), and Formulation Example-5 (Fig. 3c), respectively.
  • Figure 4 shows the drug concentration profile in rat eyes obtained by performing pharmacokinetic tests.
  • the present invention provides, as an active ingredient, inavogliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a combination of polysorbate and polyoxyl 40 stearate as a solubilizer and stabilizer.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain the inavogliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an amount suitable for the treatment of posterior eye diseases such as diabetic retinopathy and macular degeneration.
  • the inavogliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is present in an amount of 0.1 to 10 w/v%, preferably 0.3 to 8 w/v%, and more preferably 0.5 to 5 w/v% in the pharmaceutical composition. It may be present in a concentration of v%.
  • the present invention demonstrates that the physical and chemical stability of inabogliflozin-containing eye drops can be significantly increased when formulation is performed using a combination of specific surfactants, namely polysorbate and polyoxyl 40 stearate. revealed by In addition, the present invention has revealed that the pharmaceutical composition of the present invention containing the combination of the above specific surfactants can provide excellent pharmacological activity by significantly increasing the exposure of inabogliflozin in the eye.
  • the polysorbate may be polysorbate 20, 40, 80, etc., and is preferably polysorbate 80.
  • the polyoxyl 40 stearate is also referred to as polyethylene glycol monostearate.
  • the combination of polysorbate and polyoxyl 40 stearate may be present at a concentration of 1 to 15 w/v%, preferably 4 to 10 w/v%, in the pharmaceutical composition.
  • the weight ratio of the polysorbate and polyoxyl 40 stearate may be 1:1 to 10, preferably 1:2 to 8.
  • the polysorbate may be present in the pharmaceutical composition at a concentration of 0.1 to 10 w/v%, preferably 1 to 4 w/v%;
  • Polyoxyl 40 stearate may be present at a concentration of 0.1 to 10 w/v%, preferably 3 to 7 w/v%, in the pharmaceutical composition within the above weight ratio.
  • the pharmaceutical composition of the present invention contains a combination of polysorbate and polyoxyl 40 stearate, thereby forming nanomicelles with an average particle diameter of 1 to 500 nm, preferably 5 to 50 nm.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain additives commonly used in the field of eye drops.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may further include one or more additives selected from the group consisting of permeation enhancers, osmotic pressure regulators, and pH regulators.
  • the penetration enhancer may be D- ⁇ -tocopheryl polyethylene glycol succinate (TPGS), and may be present at a concentration of, for example, 0.1 to 0.5 w/v%.
  • the osmotic pressure regulator may be glycerin, and may be present at a concentration of, for example, 0.5 to 6 w/v%.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may have an osmotic pressure of 230 to 350 mOsmol/kg and/or a pH of pH 6.0 to pH 7.5.
  • 0.5 to 5 w/v% of inavogliflozin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in an aqueous medium a combination of polysorbate and polyoxyl 40 stearate at 4 to 10 w/v%; 0.1 to 0.5 w/v% of D- ⁇ -tocopheryl polyethylene glycol succinate; 0.5 to 6 w/v% of glycerin; and a pH adjuster, and provides a pharmaceutical composition that forms nanomicelles with an average particle diameter of 5 to 50 nm.
  • the weight ratio of the polysorbate and polyoxyl 40 stearate may be 1:2 to 8.
  • excipients usable for the ophthalmic route of administration were dissolved in purified water at the maximum concentration recommended by the FDA, Inabogliflozin was dissolved until saturated and the saturated solubility was measured.
  • each additive was dissolved in 5 mL of purified water to the maximum concentration recommended by the FDA (Table 2), then added until inavogliflozin was no longer dissolved, and stirred for about 12 hours. After confirming that it had not dissolved even after 12 hours, each sample was centrifuged at 4000 rpm for 30 minutes, and the clear supernatant (1 mL) was taken and diluted with methanol. This solution was filtered through a 0.45 ⁇ m RC membrane filter, the first 2 mL was discarded, and the filtrate was used as the sample solution.
  • the surfactants Tween TM 80 and Kolliphor TM EL were selected as additives for solubilization of inavogliflozin.
  • the target concentration of inavogliflozin in eye drops is 0.5 to 5.0 w/v%, but the saturated solubility does not reach this level. Therefore, the two components with the best solubilization ability were mixed and the saturated solubility of the main component was measured according to the content ratio.
  • Tween TM 80 and Kolliphor TM EL were mixed in the ratio shown in Table 3 below, heated to 40°C, and inavogliflozin was added in a certain amount to dissolve. The point at which inavogliflozin no longer dissolves and the appearance becomes cloudy was taken as saturation solubility.
  • inavogliflozin-containing eye drops (Formulation Example-1: 5.0 w/v%, Formulation Example-2: 2.0 w/v%) were prepared according to the ingredients and contents in Table 4 below.
  • Tween TM 80 and Kolliphor TM EL were used as surfactants, TPGS as a permeation enhancer, and glycerin as an osmotic pressure regulator.
  • the additives Teween TM 80, Kolliphor TM EL, glycerin, anhydrous sodium hydrogen phosphate, sodium hydroxide
  • water for injection were heated to about 40°C and stirred (dissolution-1 process).
  • the main ingredient inavogliflozin was added and heated to approximately 80°C (dissolution-2 process). Afterwards, the solution was cooled to 25°C and filtered through a 0.2 ⁇ m RC, PTFE, or PVDF membrane filter (filtration process). Each of the obtained eye drops was filled into a polyethylene tube.
  • Raw material Formulation example-1 (Main ingredient 5.0 w/v%) Formulation example-2 (Main ingredient 2.0 w/v%) Volume (mg/mL) Volume (mg/mL) chief ingredient Inavogliflozin 50.0 20.0 Surfactants Tween TM 80 20.0 15.0 Surfactants Kolliphor TM EL 40.0 30.0 Permeation enhancer TPGS 5.0 5.0 Osmotic pressure regulator glycerin 25.0 20.0 pH regulator Anhydrous sodium dihydrogen phosphate 0.12 0.12 pH regulator sodium hydroxide Appropriate amount Appropriate amount solvent water for injection Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount
  • Formulation example-1 R.C. 98.9 98.8 0.1 PTFE 98.5 0.4 PVDF 98.9 0.0 Formulation example-2 R.C. 101.7 102.0 -0.3 PTFE 101.9 -0.2 PVDF 101.3 0.4
  • the main component did not show significant adsorption regardless of the material of the filter used in the filtration process, and the most commonly used RC material was selected as the filter for the filtration process.
  • Target standard Formulation example-1 Formulation example-2 Appearance - Clear liquid with light blue color Colorless clear liquid pH 6.5 ⁇ 8.0 6.6 6.6 osmotic pressure (mOsmol/kg) 230 ⁇ 350 354 (unsuitable) 276 content(%) 95.0 ⁇ 105.0 99.0 100.8
  • the osmotic pressure of Formulation Example-1 slightly exceeded the target standard, and it was judged that the amount of osmotic pressure regulator needed to be adjusted. Although the osmotic pressure of Formulation Example-1 did not meet the target standard, it was used as a sample in Formulation Study-2 of Example 2 to observe the tendency of related substances.
  • Example 1 Based on the test results of Example 1, the main ingredient concentration was set to 1.0 w/v%, 3.0 w/v%, and 5.0 w/v%, respectively, according to the ingredients and contents in Table 7 (3-1) of Example 1. ) and each eye drop was prepared in the same manner (filtration with an RC membrane filter). Eye drops containing 1.0 w/v% of the main ingredient were prepared by reducing the amount of surfactant by 30% as it was thought to be sufficient in terms of saturated solubility. In addition, the amounts of the pH adjuster and osmotic pressure adjuster were adjusted to suit the pH or osmotic pressure standards (Table 7).
  • Example-4 Example-5 Suitable or not Appearance - Clear liquid with light blue color Colorless clear liquid Colorless clear liquid - pH 6.5 ⁇ 8.0 6.6 6.6 6.6 fitness osmotic pressure (mOsmol/kg) 230 ⁇ 350 341 317 312 fitness content(%) 95.0 ⁇ 105.0 99.6 99.1 99.3 fitness
  • Tween TM 80 and Kolliphor TM EL solubilizers used to achieve the target concentration of the main ingredient, inabogliflozin, form micelles at concentrations above the critical micelle concentration. Since the formation of micelles or nanomicelles also affects drug delivery efficiency, the formation of nanomicelles in the formulations of Formulation Example-3, Formulation Example-4, and Formulation Example-5 was confirmed.
  • Dynamic light scattering (DLS) was used to analyze the distribution of particles formed in the solution, and additionally, zeta-potential was measured to confirm the charge formed on the particle surface.
  • the DLS measurement equipment was measured using Otsuka's ELSZ-2000, and the measurement conditions are shown in Table 9 below.
  • Example-3 (5.0 w/v%)
  • Example-4 (3.0 w/v%)
  • Example-5 (1.0 w/v%) Size (nm, Z-AVR) 29.4 14.4 11.9 Size (nm, No. of distribution) 7.9+ ⁇ 2.2 7.8 ⁇ 2.0 9.9+ ⁇ 1.2 Zeta-potential -8.88 -3.20 -23.80
  • the average particle size (Z-average) ranged from 11.9 to 29.4 nm and tended to increase as the ratio of the main component increased.
  • No. of distribution the number of distribution particles
  • all preparations showed particle diameters of 10 nm or less.
  • Zeta-potential was confirmed to have a weak negative charge.
  • Formulation Example 2 was unsuitable because precipitation occurred or the content was below the standard value in the stable tablet test at room temperature for 4 months, accelerated for 2 months, and accelerated for 4 months.
  • the content decreases due to the decomposition of the main ingredient the related substances increase significantly, but the increase in the related substances of inavogliflozin was not significant.
  • solubility of poorly soluble inabogliflozin was improved by using a surfactant, it is assumed that there is a possibility that the interaction between the main ingredient and the surfactant may be affected during stability and storage. Therefore, it can be evaluated indirectly by measuring the cloud point, where the solubility rapidly decreases when the water-soluble group of the nonionic surfactant is dehydrated upon heating. Accordingly, the cause of the instability of the formulation was identified, and the solubilizer was changed to further stabilize the formulation, and formulation research was conducted.
  • Polyoxyl 40 stearate (Myrj TM S40) was dissolved in 5 mL of purified water at a concentration of 7.0 w/v%, added until inabogliflozin was no longer dissolved, and then stirred for about 12 hours. did. Afterwards, the degree of solubilization was evaluated in the same manner as in Example 1.
  • the cloud point was measured by visually observing the point at which the image became opaque when the test formulation was slowly warmed. Put 5 mL of the test formulation (i.e., the formulation of Formulation Example-6, Formulation Example-7, and Formulation Example-8 and the formulation of Formulation Example-1 prepared in (2-3) below) into a transparent glass vial, and place in a water bath. The temperature was stirred by increasing the temperature by 0.5°C, and the temperature at which the appearance of the formulation changed from a clear transparent liquid to a cloudy suspension was taken as the cloud point.
  • the test formulation i.e., the formulation of Formulation Example-6, Formulation Example-7, and Formulation Example-8 and the formulation of Formulation Example-1 prepared in (2-3) below
  • Eye drops were prepared in the same manner as (3-1) in Example 1, with the main ingredient concentrations being 1.0 w/v%, 3.0 w/v%, and 5.0 w/v%, respectively, according to the ingredients and contents in Table 12. .
  • Example-6 (Main ingredient 1.0 w/v%))
  • Example-7 (Main ingredient 3.0 w/v%)
  • Example-8 (Main ingredient 5.0 w/v%) Volume (mg/mL) Volume (mg/mL) chief ingredient Inavogliflozin 10.0 30.0 50.0
  • Surfactants Tween TM 80 20.0 20.0 20.0
  • Surfactants Polyoxyl 40 Stearate 70.0 70.0 70.0
  • Permeation enhancer TPGS 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 Osmotic pressure regulator glycerin 16.0 16.0 16.0 pH regulator
  • Anhydrous sodium dihydrogen phosphate 0.156 0.156 0.156 pH regulator sodium hydroxide
  • Appropriate amount Appropriate amount
  • Appropriate amount Appropriate amount
  • solvent water for injection Appropriate amount
  • Appropriate amount Appropriate amount
  • Appropriate amount Appropriate amount
  • Appropriate amount Appropriate amount
  • solvent water for injection Appropri
  • Kolliphor TM EL can be used at a concentration of 5.0 w/v% by eye drop route, and polyoxyl 40 stearate can be used at a concentration of 7.0 w/v%. Based on this, the results of comparing the solubilization degrees of the two additives are shown in Table 13 below.
  • polyoxyl 40 stearate can solubilize about twice as much inavogliflozin as Kolliphor TM EL.
  • Kolliphor TM EL was changed to polyoxyl 40 stearate to prepare formulations of Formulation Example-6, Formulation Example-7, and Formulation Example-8, and their properties, content, pH, osmotic pressure, and cloud point were evaluated. .
  • the cloud point of the formulation of Formulation Example-1 was measured. The results are shown in Table 14 below.
  • eye drops were prepared in the same manner as (3-1) in Example 1, with the concentration of the main ingredient set at 2.0 w/v% according to the ingredients and contents in Table 16.
  • Example-9 (Main ingredient 2.0 w/v%))
  • Example-10 (Main ingredient 2.0 w/v%) Volume (mg/mL) Volume (mg/mL) chief ingredient Inavogliflozin 20.0 20.0
  • Surfactants Tween TM 80 20.0 20.0
  • Surfactants Kolliphor TM EL 40.0 - Surfactants
  • Polyoxyl 40 Stearate - 70.0 Permeation enhancer TPGS 5.0 5.0 Osmotic pressure regulator glycerin 25.0 16.0 pH regulator Anhydrous sodium dihydrogen phosphate 0.12 0.156 pH regulator sodium hydroxide Appropriate amount Appropriate amount solvent water for injection Appropriate amount Appropriate amount Appropriate amount
  • eye drop administration was performed. Each agent was administered to 10 animals. After calibrating the rat outside the breeding box, the upper and lower eyelids were opened, and 5 ⁇ L of the test substance was instilled into each of the right and left eyeballs using a pipette. After instillation, correction was maintained for a certain period of time to prevent dripping. At the sampling time corresponding to 1, 2, 4, 6, and 12 hours after instillation, two animals each were anesthetized by inhalation using isoflurane, and then the left eye was cut using surgical scissors and forceps. and right eye were extracted. Retinal tissues separated from the left and right eyes were collected and immediately collected into one 1.5 mL Eppendorf tube.
  • the pooled retinal tissue contained in one 1.5 mL Eppendorf tube for each individual recovered from each sampling point was weighed, immersed in liquid nitrogen, immediately quick frozen, and inavogliflozin in the retina was analyzed through LC-MS/MS. The concentration was analyzed.
  • the intraocular drug concentration profile obtained by performing the pharmacokinetic test in rat eyes as described above is shown in Figure 4.
  • the eye drops obtained using polyoxyl 40 stearate according to the present invention maintained a significantly higher concentration in the eye. Therefore, the eye drop obtained according to the present invention can provide excellent pharmacological activity by increasing the exposure of inavogliflozin in the eye.

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Abstract

본 발명은 활성성분으로서 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 가용화제 및 안정화제로서 폴리소르베이트 및 폴리옥실 40 스테아레이트의 조합을 포함하는 점안제 형태의 약학 조성물을 제공한다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 특정 계면활성제의 조합을 함유함으로써, 안정성을 현저하게 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 안구내 이나보글리플로진의 노출을 유의성있게 증가시킬 수 있다.

Description

이나보글리플로진을 포함하는 점안제 형태의 약학 조성물
본 발명은 이나보글리플로진을 포함하는 점안제 형태의 약학 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 활성성분으로서 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 특정 계면활성제의 조합을 포함하는 점안제 형태의 약학 조성물로서, 우수한 안정성 및 증가된 안구내 노출을 제공하는 약학 조성물에 관한 것이다.
이나보글리플로진(enavogliflozin)은 하기 화학식 1의 화학구조를 가지며, 장 및 신장에 존재하는 SGLT2(sodium-dependent glucose cotransporter 2)에 대한 억제 활성을 가짐으로써, 대사 장애, 특히 당뇨병 치료에 유용하게 사용될 수 있다 (WO 2012/165914, WO 2017/217792 등).
<화학식 1>
Figure PCTKR2023020926-appb-img-000001
본 발명자들은 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 SGLT2 억제제가 당뇨병성 안질환(예를 들어, 당뇨병성 망막병증)에 대하여 우수한 예방 또는 치료 활성을 갖는다는 것을 밝혀낸 바 있다(대한민국 특허공개 제10-2022-0079480호). 또한, 본 발명자들은 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 SGLT2 억제제가 황반변성에 대한 우수한 예방 또는 치료 활성을 갖는다는 것을 밝혀낸 바 있다(대한민국 특허공개 제10-2023-0007963호).
이나보글리플로진은 낮은 수-용해도를 갖는 약물로서, 수성 용액 형태의 제제, 예를 들어 수성 용액 형태의 점안제 형태로 제제화하기가 곤란하다. 이러한 문제를 해결하기 위하여, 대한민국 특허공개 제10-2022-0079480호 및 제10-2023-0007963호는 가용화제로서 폴리옥실 35 피마자유(KolliphorTM ELP) 및 폴리소르베이트 80(TweenTM 80)을 사용하여 이나보글리플로진을 가용화한 점안제의 예를 개시하고 있다.
한편, 당뇨병성 망막병증, 황반변성과 같은 후안부 질환의 치료를 위해서는, 안구내 약물전달이 필수적이다. 특히, 질환부위(예를 들어, 망막)에 약물이 도달하기 위해서는, 약물을 효과적으로 가용화시켜야 할 뿐만 아니라, 용해된 약물이 각막이나, 결막 등을 투과하여 망막에 도달함으로써, 안구내 약물의 노출을 증가시킬 필요가 있다. 또한, 당뇨병성 망막병증, 황반변성과 같은 후안부 질환 환자는 장기간의 반복 투여를 필요로 하므로, 제제(예를 들어, 점안제)로부터 약물의 석출이나 유연물질 발생 없이 우수한 안정성이 확보될 것이 요구된다.
본 발명자들은 종래의 이나보글리플로진-함유 점안제(예를 들어, 대한민국 특허공개 제10-2022-0079480호 및 제10-2023-0007963호에 개시된 점안제)가 장기간 보관시에 안정성이 유의성있게 저하될 수 있고 또한 만족스러운 안구 노출도를 제공하지 않는다는 것을 발견하였다. 이러한 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 다양한 제제화 연구를 수행하였다. 그 결과, 본 발명자들은 특정 계면활성제의 조합을 사용하여 제제화를 수행할 경우, 이나보글리플로진-함유 점안제의 물리적 및 화학적 안정성을 현저하게 증가시킨다는 발견하였다. 즉, 본 발명자들은 상기 특정 계면활성제의 조합이 이나보글리플로진-함유 점안제에서 가용화제로서 기능할 뿐만 아니라 안정화제로서도 기능한다는 것을 발견하였다. 또한, 본 발명자들은 상기 특정 계면활성제의 조합을 사용하여 얻어진 점안제가 안구내 이나보글리플로진의 노출을 유의성있게 증가시킴으로써, 우수한 약리활성을 제공할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 특정 계면활성제의 조합을 포함하는 점안제 형태의 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 활성성분으로서 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 가용화제 및 안정화제로서 폴리소르베이트 및 폴리옥실 40 스테아레이트의 조합을 포함하는 점안제 형태의 약학 조성물이 제공된다.
상기 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 0.1 ∼ 10 w/v%, 바람직하게는 0.3 ∼ 8 w/v%, 더욱 바람직하게는 0.5 ∼ 5 w/v%의 농도로 존재할 수 있다.
상기 폴리소르베이트 및 폴리옥실 40 스테아레이트의 조합은 1 ∼ 15 w/v%, 바람직하게는 4 ∼ 10 w/v%의 농도로 존재할 수 있다. 상기 폴리소르베이트와 폴리옥실 40 스테아레이트의 중량비는 1 : 1∼10, 바람직하게는 1 : 2∼8 일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 1 ∼ 500 nm, 바람직하게는 5 ∼ 50 nm의 평균 입자경을 갖는 나노마이셀을 형성할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 투과 촉진제, 삼투압 조절제, 및 pH 조절제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 투과 촉진제는 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 삼투압 조절제는 글리세린일 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 230 내지 350 mOsmol/kg의 삼투압 및/또는 pH 6.0 ∼ pH 7.5의 pH를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 점안제 형태의 약학 조성물은 특정 계면활성제의 조합, 즉 폴리소르베이트 및 폴리옥실 40 스테아레이트의 조합을 포함함으로써, 물리적 및 화학적 안정성을 현저하게 증가시킬 수 있다. 따라서, 상기 폴리소르베이트 및 폴리옥실 40 스테아레이트의 조합은 가용화제 및 안정화제로서 기능한다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 특정 계면활성제의 조합을 포함하는 본 발명의 약학 조성물은 안구내 이나보글리플로진의 노출을 유의성있게 증가시킴으로써, 우수한 약리활성을 제공할 수 있다.
도 1은 계면활성제 혼합물(TweenTM 80 및 KolliphorTM EL의 혼합물)에 따른 이나보글리플로진의 포화용해도를 측정하여 얻어진 결과를 나타낸다.
도 2는 제제예-1의 제조 과정에서, 용해-1 공정(40℃), 용해-2 공정(80℃), 및 여과 공정(25℃)에서의 성상을 나타낸다.
도 3a, 도 3b, 및 도 3c는 각각 제제예-3(도 3a), 제제예-4(도 3b), 및 제제예-5(도 3c)의 제제의 입도 분포를 분석한 결과를 나타낸다.
도 4는 약동력학적 시험을 수행하여 얻어진 랫트 안구에서의 약물 농도 프로파일을 나타낸다.
본 발명은 활성성분으로서 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 가용화제 및 안정화제로서 폴리소르베이트 및 폴리옥실 40 스테아레이트의 조합을 포함하는 점안제 형태의 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 당뇨병성 망막병증, 황반변성과 같은 후안부 질환의 치료를 위해 적합한 양으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 조성물 중 0.1 ∼ 10 w/v%, 바람직하게는 0.3 ∼ 8 w/v%, 더욱 바람직하게는 0.5 ∼ 5 w/v%의 농도로 존재할 수 있다.
특정 계면활성제의 조합, 즉 폴리소르베이트 및 폴리옥실 40 스테아레이트의 조합을 사용하여 제제화를 수행할 경우 이나보글리플로진-함유 점안제의 물리적 및 화학적 안정성을 현저하게 증가시킬 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 또한, 상기 특정 계면활성제의 조합을 포함하는 본 발명의 약학 조성물이 안구내 이나보글리플로진의 노출을 유의성있게 증가시킴으로써, 우수한 약리활성을 제공할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.
상기 폴리소르베이트는 폴리소르베이트 20, 40, 80 등일 수 있으며, 바람직하게는 폴리소르베이트 80 일 수 있다. 상기 폴리옥실 40 스테아레이트(polyoxyl 40 stearate)는 폴리에틸렌 글리콜 모노스테아레이트(polyethylene glycol monostearate)로도 지칭된다. 본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 폴리소르베이트 및 폴리옥실 40 스테아레이트의 조합은 약학 조성물 중 1 ∼ 15 w/v%, 바람직하게는 4 ∼ 10 w/v%의 농도로 존재할 수 있다. 상기 폴리소르베이트와 폴리옥실 40 스테아레이트의 중량비는 1 : 1∼10, 바람직하게는 1 : 2∼8 일 수 있다. 일 구현예에서, 폴리소르베이트는 약학 조성물 중 0.1 ∼ 10 w/v%, 바람직하게는 1 ∼ 4 w/v%의 농도로 존재할 수 있으며; 폴리옥실 40 스테아레이트는 상기 중량비 내에서 약학 조성물 중 0.1 ∼ 10 w/v%, 바람직하게는 3 ∼ 7 w/v%의 농도로 존재할 수 있다. 본 발명의 약학 조성물은 폴리소르베이트 및 폴리옥실 40 스테아레이트의 조합을 함유함으로써, 1 ∼ 500 nm, 바람직하게는 5 ∼ 50 nm의 평균 입자경을 갖는 나노마이셀을 형성한다.
본 발명의 약학 조성물은 점안제 분야에서 통상적으로 사용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 약학 조성물은 투과 촉진제, 삼투압 조절제, 및 pH 조절제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 투과 촉진제는 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS)일 수 있으며, 예를 들어 0.1 ∼ 0.5 w/v%의 농도로 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 삼투압 조절제는 글리세린일 수 있으며, 예를 들어 0.5 ∼ 6 w/v%의 농도로 존재할 수 있다. 또다른 구현예에서, 본 발명의 약학 조성물은 230 내지 350 mOsmol/kg의 삼투압 및/또는 pH 6.0 ∼ pH 7.5의 pH를 가질 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 수성 매질 중에, 0.5 ∼ 5 w/v%의 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 4 ∼ 10 w/v%의 폴리소르베이트 및 폴리옥실 40 스테아레이트의 조합; 0.1 ∼ 0.5 w/v%의 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 0.5 ∼ 6 w/v%의 글리세린; 및 pH 조절제를 포함하고, 5 ∼ 50 nm의 평균 입자경을 갖는 나노마이셀을 형성하는 약학 조성물이 제공된다. 상기 구현예에서, 상기 폴리소르베이트와 폴리옥실 40 스테아레이트의 중량비는 1 : 2∼8 일 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 제제 연구-1(Formulation Study-1)
(1) 용해도 평가
FDA inactive ingredient (https:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/index.cfm) 데이터베이스를 활용하여, 점안 투여 경로에 사용가능한 첨가제를 FDA에서 권고하는 최대 농도로 정제수에 용해한 후, 이나보글리플로진이 포화될 때까지 용해시켜 포화용해도를 측정하였다.
(1-1) 표준액의 제조
하기 표 1에 따라, 각 표준액에 해당하는 양의 이나보글리플로진 및 메탄올 70 mL을 용량 플라스크에 넣고, 초음파 진탕하여 완전히 녹인 후, 메탄올을 가하여 100 mL로 총 부피를 맞추었다. 이 액을 취하여 0.45 μm RC(Regenerated Cellulose) 멤브레인 필터로 여과하여 처음 2 mL는 버리고, 여액을 표준액으로 하였다.
농도 (μg/mL) 이나보글리플로진 취하는 양(mg)
표준액 1 20.0 2.0
표준액 2 70.0 7.0
표준액 3 100.0 10.0
표준액 4 150.0 15.0
표준액 5 250.0 25.0
(1-2) 검액의 제조
정제수 5 mL에 각각의 첨가제를 FDA에서 권고하는 최대 농도(표 2)로 용해시킨 다음, 이나보글리플로진이 더 이상 용해되지 않을 때까지 넣고, 약 12시간 동안 교반하였다. 12시간 이후에도 용해되지 않은 것을 확인한 다음, 각 샘플을 4000 rpm에서 30 분간 원심분리한 후, 맑은 상층액(1 mL)을 취하여 메탄올로 희석하였다. 이 액을 0.45 μm RC 멤브레인 필터로 여과하여 처음 2 mL는 버리고, 여액을 검액으로 하였다.
(1-3) HPLC 분석
표준액 및 검액을 하기 HPLC 조건에 따라 피크 면적을 분석하였다.
- 검출기: 자외부흡광광도계 (측정파장 225nm)
- 칼럼: Capcellpak C18 (4.6 x 250 mm, 5 μm)
- 칼럼온도: 약 35℃
- 샘플온도: 약 25℃
- 이동상: 완충액:아세토니트릴 = 25:75 (v/v)
(완충액: 트리플루오로아세트산 100 ㎕를 물 1000 mL에 용해시켜 제조)
- 유량: 1.0 mL/분
- 주입량: 10 μL
- 분석시간: 약 20분
(1-4) 첨가제 별 용해도
각 첨가제에 대한 이나보글리플로진의 포화용해도를 측정한 결과는 하기 표 2와 같다.
첨가제 첨가제 농도
(%w/v)		 포화용해도
(mg/mL)		 단위농도 용해도
(mg/%)
1 AqualonTM CMC 0.50 0.30 0.59
2 Glycerol 2.25 0.24 0.11
3 CavasolTM W8 1.50 1.09 0.72
4 HPMC 606 0.60 0.33 0.56
5 PEG 400 4.00 0.33 0.08
6 KolliphorTM HS 15 0.25 1.02 4.09
7 KolliphorTM RH 40 1.00 3.64 3.64
8 KollidonTM K30 15.00 3.60 0.24
9 KollidonTM K90 1.50 0.62 0.41
10 KollisolvTM PG 1.50 0.27 0.18
11 EtOH 0.50 0.26 0.51
12 TweenTM 20 0.05 0.36 7.21
13 TPGS 0.50 2.31 4.63
14 KolliphorTM EL 5.00 16.84 3.37
15 TweenTM 80 4.00 15.80 3.95
상기 표 2의 결과로부터, TweenTM 80 과 KolliphorTM EL에 대한 이나보글리플로진의 용해도 향상이 가장 높은 것을 알 수 있다. 투과촉진제인 TPGS에 대한 이나보글리플로진의 용해도 향상도 상대적으로 높았다. 계면활성제인 KolliphorTM HS 15, TweenTM 20, 및 KolliphorTM RH 40 역시 비슷한 가용화 효과가 있었으나, 점안제 첨가제로서의 최대 사용량이 한정되어 있는 한계점이 있었다.
(2) 계면활성제 농도에 따른 포화용해도 평가
상기 (1)의 결과에 따라, 계면활성제인 TweenTM 80 과 KolliphorTM EL을 이나보글리플로진의 가용화를 위한 첨가제로 선정하였다. 점안제 중의 이나보글리플로진의 목표 농도는 0.5 ∼ 5.0 w/v%이지만 포화용해도는 이에 미치지 못한다. 따라서 가용화능이 가장 뛰어난 두성분을 혼합하여 함유 비율에 따른 주성분 포화용해도를 측정하였다.
(2-1) 시험방법
TweenTM 80 과 KolliphorTM EL을 하기 표 3의 비율로 혼합하여 40℃까지 가온하고, 이나보글리플로진을 일정량씩 투입하여 용해시켰다. 이나보글리플로진이 더 이상 용해되지 않아서 성상이 혼탁해지는 지점을 포화용해도로 하였다.
Surf mix-1 Surf mix-2 Surf mix-3 Surf mix-4
TweenTM 80 0.33% 1.0% 1.5% 2.0%
KolliphorTM EL 0.66% 2.0% 3.0% 4.0%
총계면활성제 농도(%) 1.0 3.0 4.5 6.0
(2-2) 시험결과
성상이 유지되는 지점까지 용해되는 이나보글리플로진 분량을 합산하여 포화용해도를 분석하였다. 도 1의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 총 계면활성제 농도의 증가에 따라 이나보글리플로진 용해도는 비례하여 증가하였으며, 목표 농도인 5.0 w/v%까지 용해하기 위해서는 총 계면활성제는 적어도 5.0 w/v% 이상의 농도로 사용될 필요가 있다.
(3) 제제의 제조 및 평가
(3-1) 제제의 제조
상기 시험결과를 근거로, 하기 표 4의 성분 및 함량에 따라 이나보글리플로진-함유 점안제(제제예-1: 5.0 w/v%, 제제예-2: 2.0 w/v%)를 제조하였다. 계면활성제로서 TweenTM 80, KolliphorTM EL을 사용하고, 투과촉진제로 TPGS, 삼투압조절제로서 글리세린을 사용하였다. 구체적으로, 첨가제(TweenTM 80, KolliphorTM EL, 글리세린, 무수인산수소나트륨, 수산화나트륨) 및 주사용수를 약 40℃로 가온 및 교반하였다(용해-1 공정). 주성분(이나보글리플로진)을 첨가하고, 약 80℃로 가온하였다(용해-2 공정). 이후, 용액을 25℃로 냉각한 후, 0.2 ㎛ RC, PTFE, 또는 PVDF 멤브레인 필터로 여과하였다(여과 공정). 얻어진 각각의 점안제는 폴리에틸렌 튜브에 충전하였다.
원료 제제예-1
(주성분 5.0 w/v%)		 제제예-2
(주성분 2.0 w/v%)
분량(mg/mL) 분량(mg/mL)
주성분 이나보글리플로진 50.0 20.0
계면활성제 TweenTM 80 20.0 15.0
계면활성제 KolliphorTM EL 40.0 30.0
투과촉진제 TPGS 5.0 5.0
삼투압조절제 글리세린 25.0 20.0
pH 조절제 무수인산이수소나트륨 0.12 0.12
pH 조절제 수산화나트륨 적량 적량
용제 주사용수 적량 적량
(3-2) 제제의 평가
멤브레인 필터로서 RC, PTFE, PVDF 재질의 멤브레인 필터를 사용하여 여과하고, 여과 전후 주성분 함량을 상기 (1)과 동일한 방법으로 HPLC 분석을 수행하여 주성분의 필터 흡착여부를 확인하였다. 그 결과는 하기 표 5와 같다.
필터재질 여과전(%) 여과후(%) 흡착율 (%)
제제예-1 RC 98.9 98.8 0.1
PTFE 98.5 0.4
PVDF 98.9 0.0
제제예-2 RC 101.7 102.0 -0.3
PTFE 101.9 -0.2
PVDF 101.3 0.4
상기 표 5의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 주성분은 여과공정에 사용하는 필터의 재질에 상관없이 유의적인 흡착을 보이지 않았으며, 가장 일반적으로 사용되는 RC 재질을 여과공정 필터로 선정하였다.
또한, 제제예-1 및 제제예-2에 대한 성상, 함량, pH, 삼투압을 평가하였다. 성상은 육안으로 확인하였으며, 함량은 상기 (1)과 동일한 방법으로 HPLC 분석을 수행하여 분석하였다. pH는 Metrohm 913 제품을 사용하여 측정하였으며, 삼투압은 OSMOMAT3000D 제품을 사용하여 측정하였다. 상기와 같이 제제의 평가를 수행한 결과는 하기 표 6과 같다.
목표기준 제제예-1 제제예-2
성상 - 연한 푸른빛을 띄는 맑은 액상 무색의 맑은 액상
pH 6.5∼8.0 6.6 6.6
삼투압
(mOsmol/kg)		 230∼350 354 (부적합) 276
함량(%) 95.0∼105.0 99.0 100.8
주성분을 용해하는 과정 중 가온 시 주성분이 충분히 용해되지 않고 현탁되는 현상이 잠깐 관찰되었으며, 이는 비이온성 계면활성제의 운점(cloud point) 이상의 온도에서 주성분이 석출되어 나타나는 현상으로 추정된다. 이어지는 냉각 공정에서 운점 이하의 온도로 냉각되었을 때 계면활성제가 재회합되며 나노마이셀(nanomicelle)이 형성되어 주성분을 용해시키는 것으로 판단된다. (도 2 참조)
제제예-1의 삼투압은 목표기준을 약간 초과하였으며, 삼투압조절제의 분량조절이 필요한 것으로 판단된다. 제제예-1의 삼투압이 목표 기준에 부적합하나, 유연물질 경향 관찰을 위하여, 실시예 2의 제제 연구-2에서 샘플로 사용하였다.
실시예 2: 제제 연구-2(Formulation Study-2)
(1) 제제의 제조
실시예 1의 시험결과를 근거로, 표 7의 성분 및 함량에 따라 주성분 농도를 각각 1.0 w/v%, 3.0 w/v%, 및 5.0 w/v%로 하여 실시예 1의 (3-1)과 동일한 방법(RC 멤브레인 필터로 여과)으로 점안제를 각각 제조하였다. 주성분 1.0 w/v%의 점안제는 포화용해도 면에서 충분하다고 생각되어 계면활성제의 양을 30% 감량하여 제조하였다. 기타, pH 나 삼투압 기준에 적합하도록, pH 조절제, 삼투압 조절제의 분량을 조절하였다(표 7).
원료 제제예-3
(주성분 5.0 w/v%))		 제제예-4
(주성분 3.0 w/v%)		 제제예-5
(주성분 1.0 w/v%)
분량(mg/mL) 분량(mg/mL) 분량(mg/mL)
주성분 이나보글리플로진 50.0 30.0 10.0
계면활성제 TweenTM 80 20.0 20.0 13.33
계면활성제 KolliphorTM EL 40.0 40.0 26.66
투과촉진제 TPGS 5.0 5.0 5.0
삼투압조절제 글리세린 20.0 20.0 20.0
pH 조절제 무수인산이수소나트륨 0.12 0.12 0.12
pH 조절제 수산화나트륨 적량 적량 적량
용제 주사용수 적량 적량 적량
(2) 성상, 함량, pH, 삼투압 평가
제제예-3, 제제예-4, 및 제제예-5에 대하여 실시예 1의 (3-2)와 동일한 방법으로 성상, 함량, pH, 삼투압을 평가하였다. 그 결과는 하기 표 8과 같다.
목표기준 제제예-3 제제예-4 제제예-5 적합여부
성상 - 연한 푸른빛을 띄는 맑은 액상 무색의 맑은 액상 무색의 맑은 액상 -
pH 6.5∼8.0 6.6 6.6 6.6 적합
삼투압
(mOsmol/kg)		 230∼350 341 317 312 적합
함량(%) 95.0∼105.0 99.6 99.1 99.3 적합
상기 표 8의 결과로부터, 제제예-3, 제제예-4, 및 제제예-5의 제제들은 목표기준 내 적합한 것으로 확인되었다. 전 농도에서 pH가 거의 동일하게 측정되는 것으로 볼 때, pH 조절제가 완충 역할을 충분히 하고 있는 것으로 생각된다. 또한, 삼투압은 주성분이나 계면활성제 분량에 비례하여 증가하지 않았다.
(3) 입도 분포 및 제타-포텐셜 평가
주성분인 이나보글리플로진의 목표 농도를 달성하기 위하여 사용된 가용화제인 TweenTM 80 및 KolliphorTM EL은 임계 마이셀 농도 이상의 농도에서 마이셀을 형성한다. 마이셀 또는 나노마이셀의 형성은 약물전달효율에도 영향을 주므로, 제제예-3, 제제예-4, 및 제제예-5의 제제들의 나노마이셀 형성 여부를 확인하였다. 동적광산란(Dynamic light scattering, DLS)을 이용하여 용액내 형성된 입자 분포를 분석하였고, 추가적으로 입자표면의 형성된 전하(charge)를 확인하기 위하여 제타-포텐셜(zeta-potential)을 함께 측정하였다. DLS 측정장비는 오츠카사의 ELSZ-2000을 사용하여 측정하였으며, 측정조건은 다음 표 9와 같다.
입도 분포 제타-포텐셜
Cell type Disposable cell Flow cell
희석액 물 물
온도(℃) 25.0 25.0
분석방법 Marquardt Smoluchowski
제제예-3, 제제예-4, 및 제제예-5의 제제들의 입도 분포를 분석한 결과는 표 10 및 도 3(즉, 도 3a, 도 3b, 및 도 3c)과 같다. 또한, 제타-포텐셜의 측정 결과는 다음 표 10과 같다.
제제예-3
(5.0 w/v%)		 제제예-4
(3.0 w/v%)		 제제예-5
(1.0 w/v%)
크기 (nm, Z-AVR) 29.4 14.4 11.9
크기 (nm, No. of distribution) 7.9+±2.2 7.8±2.0 9.9+±1.2
제타-포텐셜 -8.88 -3.20 -23.80
상기 표 10의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 평균입자 크기(Z-average)는 11.9 ∼ 29.4 nm 범위로 주성분의 비율이 높을수록 증가하는 경향을 나타내었다. 그러나, 분포 입자수(No. of distribution) 기준에서는 모든 제제가 10 nm 이하의 입자경을 나타냈다. 제타-포텐셜은 약한 음전하를 띄는 것으로 확인되었다.
실시예 3: 제제 연구-3(Formulation Study-3)
(1) 안정성 평가
KolliphorTM EL과 TweenTM 80의 조합을 함유하는 제제예 2를 가속조건에서 2개월 및 실온 조건에서 4개월 동안 보관하면서 안정성을 평가한 결과는 하기 표 11과 같다.
초기 실온 2개월 실온 4개월 가속 2개월 가속 4개월
성상 무색의 맑은 액상 무색의 맑은 액상 무색의 맑은 액상 무색의 맑은 액상 무색의 맑은 액상
함량 99.0% 96.8% 86.6% 64.8% 60.2%
총 유연물질
 0.11% 0.26% 0.24% 0.12% 0.58%
적합여부 적합 적합 부적합 부적합 부적합
상기 표 11의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 제제예 2는 실온 4개월, 가속 2개월, 가속 4개월의 안성정 시험에서 석출이 발생하거나 기준치 이하의 함량을 나타내어 부적합하였다. 주성분의 분해로 인하여 함량 감소가 발생한 경우 유연물질이 크게 증가하지만, 이나보글리플로진의 유연물질 증가는 크지 않았다.
(2) 제제 개선
계면활성제의 사용으로 난용성인 이나보글리플로진의 용해도를 개선시켰으므로, 주성분과 계면활성제 간의 상호작용이 안정성 보관 중 영향을 받을 가능성이 존재하는 것으로 추정된다. 따라서, 가온 시 비이온성 계면활성제의 수용성기에서 탈수가 될 때 용해도가 급감하는 운점(Cloud point)을 측정함으로써 간접적으로 평가 가능하다. 이에 따라 제형의 불안정에 대한 원인을 파악하였고, 추가로 제형 안정화를 위해 가용화제를 변경하여, 제제 연구를 진행하였다.
(2-1) 폴리옥실 40 스테아레이트의 가용화 평가
정제수 5 mL에 폴리옥실 40 스테아레이트(Polyoxyl 40 stearate, MyrjTM S40)를 7.0 w/v%의 농도로 용해시키고, 이나보글리플로진이 더 이상 용해되지 않을 때까지 가한 다음, 약 12시간 동안 교반하였다. 이 후, 실시예 1과 동일한 방법으로 가용화 정도를 평가하였다.
(2-2) 운점 측정
운점은 시험 제제를 서서히 가온할 때 상이 불투명해지는 시점을 육안으로 관찰하는 방법으로 측정하였다. 투명한 유리바이알에 시험 제제(즉, 하기 (2-3)에서 제조한 제제예-6, 제제예-7, 및 제제예-8의 제제 및 제제예-1의 제제) 5 mL을 넣고, 수조에서 온도를 0.5℃씩 올려가며 교반하고, 제제의 성상이 맑은 투명한 액상에서 혼탁한 현탁상으로 변하는 지점의 온도를 운점으로 하였다.
(2-3) 제제의 제조
표 12의 성분 및 함량에 따라 주성분 농도를 각각 1.0 w/v%, 3.0 w/v%, 및 5.0 w/v%로 하여 실시예 1의 (3-1)과 동일한 방법으로 점안제를 각각 제조하였다.
원료 제제예-6
(주성분 1.0 w/v%))		 제제예-7
(주성분 3.0 w/v%)		 제제예-8
(주성분 5.0 w/v%)
분량(mg/mL) 분량(mg/mL) 분량(mg/mL)
주성분 이나보글리플로진 10.0 30.0 50.0
계면활성제 TweenTM 80 20.0 20.0 20.0
계면활성제 폴리옥실 40 스테아레이트 70.0 70.0 70.0
투과촉진제 TPGS 5.0 5.0 5.0
삼투압조절제 글리세린 16.0 16.0 16.0
pH 조절제 무수인산이수소나트륨 0.156 0.156 0.156
pH 조절제 수산화나트륨 적량 적량 적량
용제 주사용수 적량 적량 적량
(2-4-1) 폴리옥실 40 스테아레이트의 가용화 평가
FDA 첨가제 사용례에 따르면 점안투여 경로로 KolliphorTM EL은 5.0 w/v%의 농도로 사용가능하며, 폴리옥실 40 스테아레이트는 7.0 w/v%의 농도까지 사용가능하다. 이를 근거로, 두 개의 첨가제의 가용화 정도를 비교한 결과는 하기 표 13과 같다.
첨가제 첨가제 농도 이나보글리플로진 포화용해도(mg/mL)
Polyoxyl 40 stearate 7.0 w/v% 32.01
KolliphorTM EL 5.0 w/v% 16.84
상기 표 13의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 최대 사용량을 가정했을 때 폴리옥실 40 스테아레이트가 KolliphorTM EL에 비해 약 2배의 이나보글리플로진을 가용화 할 수 있다.
(2-4-2) 성상, 함량, pH, 삼투압, 및 운점 평가
상기 결과를 바탕으로 KolliphorTM EL을 폴리옥실 40 스테아레이트로 변경하여 제제예-6, 제제예-7, 및 제제예-8의 제제를 제조하여 성상, 함량, pH, 삼투압, 및 운점을 평가하였다. 비교를 위하여, 제제예-1의 제제의 운점을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 14와 같다.
제제예-1
(5.0 wt/v/%)		 제제예-6
(1.0 wt/v/%)		 제제예-7
(3.0 wt/v/%)		 제제예-8
(5.0 wt/v/%)
성상 연한 푸른빛을 띄는 맑은 액상 무색의 맑은 액상 무색의 맑은 액상 무색의 맑은 액상
pH 6.6 6.7 6.7 6.8
삼투압
(mOsmol/kg)		 354 292 348 318
함량(%) 99.0 103.1 103.1 101.7
운점(℃) 35 90℃까지 관찰되지 않음 90℃까지 관찰되지 않음 74
비고 KolliphorTM EL 사용 폴리옥실 40 스테아레이트 사용
표 14의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 주성분 농도가 동일한 제제예-1과 제제예-8을 비교할 때 운점이 약 40℃ 상승하는 것으로 확인되었다. 이는 폴리옥실 40 스테아레이트가 KolliphorTM EL에 비해 가온으로 인하여 수용성 부분의 탈수가 어느 정도 일어나더라도 가용화능을 유지하는 것을 보여준다. 제제예-6, 제제예-7, 및 제제예-8의 제제는 모든 평가 항목에서 적합한 수치를 나타내었다.
(2-4-3) 안정성 평가
제제예-1, 제제예-2, 제제예-6, 제제예-7, 및 제제예-8의 제제를 가속조건에서 6개월간 보관하며, 주성분 함량을 측정하여 가속 안정성을 평가한 결과는 하기 표 15와 같다.
주성분 농도 초기(%) 가속 2개월(%) 가속 4개월(%) 가속 6개월(%)
제제예-1 5.0 w/v% 99.00 64.78 60.16 7.35
제제예-2 2.0 w/v% 100.80 64.80 60.20 13.52
제제예-6 1.0 w/v% 103.14 100.06 - 97.35
제제예-7 3.0 w/v% 103.09 98.85 - 98.03
제제예-8 5.0 w/v% 101.66 98.50 - 99.61
표 15의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 제제예-1의 제제는 가속조건에서 6개월간 보관하였을 때 90% 이상의 함량 감소를 보였으나, 동일한 농도를 함유하는 제제예-8의 제제는 현저하게 우수한 안정성을 나타내었다. 저농도 제제인 제제예 6 및 제제예-7의 제제 또한 현저하게 우수한 안정성을 나타내었다. 따라서, 폴리옥실 40 스테아레이트의 사용은 이나보글리플로진-함유 점안제의 안정성을 현저하게 향상시킬 수 있음을 확인할 수 있다.
실시예 4: 제제 연구-4(Formulation Study-4)
(1) 제제의 제조
상기 시험결과를 바탕으로, 표 16의 성분 및 함량에 따라 주성분 농도를 2.0 w/v%로 하여 실시예 1의 (3-1)과 동일한 방법으로 점안제를 각각 제조하였다.
원료 제제예-9
(주성분 2.0 w/v%))		 제제예-10
(주성분 2.0 w/v%)
분량(mg/mL) 분량(mg/mL)
주성분 이나보글리플로진 20.0 20.0
계면활성제 TweenTM 80 20.0 20.0
계면활성제 KolliphorTM EL 40.0 -
계면활성제 폴리옥실 40 스테아레이트 - 70.0
투과촉진제 TPGS 5.0 5.0
삼투압조절제 글리세린 25.0 16.0
pH 조절제 무수인산이수소나트륨 0.12 0.156
pH 조절제 수산화나트륨 적량 적량
용제 주사용수 적량 적량
(2) 안정성 평가
제제예-9 및 제제예-10의 제제를 가속조건에서 6개월간 보관하며, 주성분 함량 및 총 유연물질의 함량을 측정하여 가속 안정성을 평가한 결과는 하기 표 17와 같다.
평가 항목 초기(%) 가속 6개월(%)
제제예-9 함량(%) 100.80 92.35
총 유연물질(%) 0.09 4.98
제제예-10 함량(%) 100.00 100.8
총 유연물질(%) 0.10 1.05
상기 표 17의 결과로부터, 본 발명에 따라 폴리옥실 40 스테아레이트를 사용한 경우 더욱 우수한 안정성을 나타냄을 확인할 수 있다.
(3) 랫트 안구에서의 약동력학적 시험
랫트에서의 제제 간 점안 노출도 비교를 위하여 점안 투여를 실시하였다. 각 제제별로 10마리씩 투여를 진행하였다. 사육상자 밖에서 랫트를 보정한 다음 상안검과 하안검을 벌린 후 파이펫을 이용하여 오른쪽과 왼쪽 안구에 각각 시험물질을 5 μL씩 점안하였다. 점안 후 흐르지 않도록 일정 시간동안 보정을 유지하였다. 점안 후 1, 2, 4, 6, 12 시간에 해당하는 샘플링 시점에 2마리씩 이소플루란(Isoflurane)을 이용하여 흡입 마취시킨 후, 수술용 가위(surgical scissor)와 포셉(forcep)을 이용하여 좌안과 우안을 적출하였다. 좌안/우안으로부터 분리된 망막 조직은 채취 후 즉시 1개의 1.5mL 에펜도르프 튜브(Eppendorf tube)에 모아 넣었다. 샘플링 포인트별로 회수된 개체별 1개의 1.5mL 에펜도르프 튜브에 담긴 풀링(pooling)된 망막조직은 무게 측정 후 액체질소에 담궈 즉시 급속 동결처리하고 LC-MS/MS를 통하여 망막 내 이나보글리플로진 농도를 분석하였다.
상기와 같이 랫트 안구에서의 약동력학적 시험을 수행하여 얻어진 안구내 약물 농도 프로파일은 도 4와 같다. 도 4의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따라 폴리옥실 40 스테아레이트를 사용하여 얻어진 점안제는 안구 내에서의 농도가 유의성있게 더 높게 유지되었다. 따라서, 본 발명에 따라 얻어진 점안제는 안구내 이나보글리플로진의 노출을 증가시킴으로써, 우수한 약리활성을 제공할 수 있다.

Claims (17)

  1. 활성성분으로서 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 가용화제 및 안정화제로서 폴리소르베이트 및 폴리옥실 40 스테아레이트의 조합을 포함하는 점안제 형태의 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 0.1 ∼ 10 w/v%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 0.3 ∼ 8 w/v%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이 0.5 ∼ 5 w/v%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 폴리소르베이트 및 폴리옥실 40 스테아레이트의 조합이 1 ∼ 15 w/v%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 폴리소르베이트 및 폴리옥실 40 스테아레이트의 조합이 4 ∼ 10 w/v%의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 폴리소르베이트와 폴리옥실 40 스테아레이트의 중량비가 1 : 1∼10 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 폴리소르베이트와 폴리옥실 40 스테아레이트의 중량비가 1 : 2∼8 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 1 ∼ 500 nm의 평균 입자경을 갖는 나노마이셀을 형성하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 5 ∼ 50 nm의 평균 입자경을 갖는 나노마이셀을 형성하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 투과 촉진제, 삼투압 조절제, 및 pH 조절제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 첨가제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 투과 촉진제가 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  13. 제11항에 있어서, 상기 삼투압 조절제가 글리세린인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 230 내지 350 mOsmol/kg의 삼투압을 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  15. 제11항에 있어서, pH 6.0 ∼ pH 7.5의 pH를 갖는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 수성 매질 중에, 0.5 ∼ 5 w/v%의 이나보글리플로진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 4 ∼ 10 w/v%의 폴리소르베이트 및 폴리옥실 40 스테아레이트의 조합; 0.1 ∼ 0.5 w/v%의 D-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트; 0.5 ∼ 6 w/v%의 글리세린; 및 pH 조절제를 포함하고,
    5 ∼ 50 nm의 평균 입자경을 갖는 나노마이셀을 형성하는 약학 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 폴리소르베이트와 폴리옥실 40 스테아레이트의 중량비가 1 : 2∼8 인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
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