WO2024143343A1 - 遮光剤を含む皮膜からなる硬質カプセル、硬質カプセル調製液、及び硬質カプセルの調製方法 - Google Patents

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Definitions

  • This specification discloses a hard capsule having a coating containing a light-blocking agent, a hard capsule preparation solution, and a method for preparing a hard capsule.
  • An example of an embodiment of the present invention is as follows.
  • Item 1. A hard capsule comprising a film containing a cellulose compound and a light-shielding agent,
  • the light-shielding agent contains calcium carbonate having a median diameter by volume of 0.7 ⁇ m to 3.8 ⁇ m,
  • the content of the light-shielding agent in the shell is 3% by mass to 20% by mass, where the total amount of the shell components of the hard capsule excluding water is 100% by mass.
  • Hard capsule Item 2.
  • Item 2. The hard capsule according to item 1, wherein the cellulose compound is hydroxypropyl methylcellulose.
  • Item 3. Item 3.
  • a “hard capsule” refers to a type of capsule in which the capsule shell is manufactured first and then the contents are filled into the manufactured capsule shell. Usually, it consists of a cap portion and a body portion, and is also called a hard capsule or a two-piece capsule.
  • the "hard capsule” of the present invention does not include soft capsules manufactured by filling the contents between two pieces of film and gluing the films together, seamless capsules manufactured by dropping the contents together with a coating solution into a coagulating liquid, and microcapsules prepared by incorporating active ingredients inside through precipitation or emulsification of a base material.
  • Hydroxypropyl methylcellulose may be used alone or in any combination of two or more kinds, but any of them may have a "hypromellose viscosity value" of 300 to 5000, preferably 300 to 1500, more preferably 300 to 960.
  • hydroxypropyl methylcellulose viscosity value means the sum of the viscosity (mPa ⁇ s) of a 2% by mass aqueous solution of hydroxypropyl methylcellulose used in the production of the capsule film at 20°C ⁇ 0.1°C multiplied by the ratio (parts by mass) of the viscosity to 100 parts by mass of the total amount of hydroxypropyl methylcellulose.
  • the "hydroxypropyl methylcellulose viscosity value” is 600, which is "6 mPa ⁇ s x 100 parts by mass.”
  • the "hydroxypropyl methylcellulose viscosity value” is 540, calculated as "4 mPa ⁇ s x 30 parts by mass + 6 mPa ⁇ s x 70 parts by mass.”
  • the lower the molecular weight the lower the viscosity value. Also, when the molecular weight is low, i.e., the viscosity value is low, the solubility of the hard capsule is good, but on the other hand, it tends to be more likely to crack.
  • the "hydroxypropyl methylcellulose viscosity value" is preferably 300 to 960.
  • a value of 500 to 1500 is preferable.
  • the content of the cellulose compound in the hard capsule shell is the remaining amount obtained by subtracting the total amount of shell components other than the cellulose compound, such as gelling agents, gelling assistants, light-blocking agents, plasticizers, lubricants, sequestering agents, colorants, light-blocking agents, etc., which will be described later.
  • the shell components other than the cellulose compound do not include water.
  • the gelation of the cellulose compound during film formation can be promoted by adding (1) a gelling agent, or (2) a gelling agent and a gelling assistant.
  • Gelling agents include, for example, those capable of gelling the hard capsule preparation liquid, such as carrageenan, pectin, and gellan gum. These can be used alone or in any combination of two or more types.
  • carrageenan is the most suitable, since it has high gel strength and exhibits excellent gelling properties even when used in small amounts in the presence of specific ions.
  • Three types of carrageenan are generally known: kappa-carrageenan, iota-carrageenan, and lambda-carrageenan.
  • kappa- and iota-carrageenan which have a relatively high degree of gelling ability and hardness, can be preferably used, and kappa-carrageenan is more preferably used.
  • Pectin can be classified into LM pectin and HM pectin depending on the degree of esterification, and gellan gum can be classified into acylated gellan gum (native gellan gum) and deacylated gellan gum depending on whether it is acylated or not, but in the present invention, either can be used without distinction.
  • the content of the gelling agent contained in the hard capsule shell is not limited as long as the hard capsule shell can be formed by the cold gel method.
  • the content of the gelling agent can be 0.05 to 10% by mass, preferably 0.1 to 9.5% by mass, more preferably 0.2 to 9% by mass, and even more preferably 0.3 to 8% by mass, assuming that the total of the hard capsule shell components excluding water is 100% by mass.
  • the gelling aid can be selected according to the type of gelling agent used.
  • the gelling aid has the effect of promoting the gelling of the gelling agent. Alternatively, it may contribute to the promotion of gelling by directly acting on the cellulose compound to raise or lower the gelling temperature or cloud point temperature.
  • examples of gelling aids that can be used in combination include compounds that can generate one or more of sodium ions, potassium ions, ammonium ions, and calcium ions in an aqueous solution for kappa-carrageenan, such as sodium chloride, potassium chloride, potassium phosphate, ammonium chloride, ammonium acetate, and calcium chloride.
  • calcium carbonate used as a light-blocking agent in the present invention also produces small amounts of calcium ions in the hard capsule preparation liquid, so when gellan gum and/or iota-carrageenan are used as the gelling agent, the hard capsule preparation liquid can be gelled without adding a gelling auxiliary.
  • the content of the gelling aid contained in the hard capsule shell may be set according to the content of the gelling agent.
  • the content of the gelling aid may be in the range of more than 0 to 2.2% by mass, preferably 0.1 to 2.1% by mass, more preferably 0.2 to 1.9% by mass, and even more preferably 0.3 to 1.6% by mass, when the total of the hard capsule shell components excluding water is taken as 100% by mass.
  • the content of the gelling aid may be in the range of 0 to 2.2% by mass, preferably 0.1 to 2.1% by mass, more preferably 0.2 to 1.9% by mass, and even more preferably 0.3 to 1.6% by mass, when the total of the hard capsule shell components excluding water is taken as 100% by mass.
  • the light-blocking agent includes calcium carbonate.
  • calcium carbonate produced by crushing limestone is called heavy calcium carbonate.
  • Calcium carbonate produced industrially is called light calcium carbonate, precipitated calcium carbonate, or synthetic calcium carbonate. Either type of calcium carbonate may be used for the hard capsule shell, but ground calcium carbonate is preferred.
  • the Dv50 of calcium carbonate is preferably 0.5 ⁇ m to 7 ⁇ m if the transmittance is to be 40% or less, preferably 0.6 ⁇ m to 5 ⁇ m if the transmittance is to be 30% or less, and preferably 0.9 ⁇ m to 3.8 ⁇ m if the transmittance is to be 20% or less.
  • Heavy calcium carbonates include precipitated calcium carbonate A (Bihoku Powder Industry, Dv50: 2.16 ⁇ m, *the name is precipitated calcium carbonate but the manufacturer says it is heavy calcium carbonate), Aragen (Carfain, Dv50: 5.05 ⁇ m), Caltex 5 (Maruo Calcium, Dv50: 1.82 ⁇ m), ACE-30 (Carfain, Dv50: 1.89 ⁇ m), ACE-35 (Carfain, Dv50: 2.04 ⁇ m), Calmigen A (Bihoku Powder Industry, Dv50: 2.12 ⁇ m), Nanox 25A (Maruo Calcium, Dv50: 3.02 ⁇ m), Nanox 30 (Maruo Calcium, Dv50: 2.21 ⁇ m), Calcy F (Sankyo Seifun, Dv50: 2.44 ⁇ m), and Criston SS food additive (Carfain, Dv50: 3.02 ⁇ m).
  • Calpin F Yamamoto Kogyo, Dv50: 2.63 ⁇ m
  • Calessen I As precipitated calcium carbonate, Calpin F (Yabashi Kogyo, Dv50: 2.63 ⁇ m), Calessen I (Shiraishi Kogyo, Dv50: 0.39 ⁇ m), CAL ACE-ST (Maruo Calcium, Dv50: 0.51 ⁇ m), etc. can be used.
  • the Dv50 value is the median diameter per volume unit, and indicates the actual value measured using the laser diffraction method described in JIS Z 8825.
  • the content of the light-blocking agent in the hard capsule shell is, for example, 3% to 20% by mass, assuming that the total amount of the hard capsule shell components excluding water is 100% by mass. It is preferably 6% to 20% by mass.
  • the hard capsule shell may contain plasticizers, lubricants, metal blocking agents, colorants, light blocking agents, residual moisture (also simply called moisture), etc. as hard capsule shell components as necessary.
  • the plasticizer is not particularly limited as long as it can be used in pharmaceutical or food compositions, but examples include dioctyl adipate, adipate polyester, epoxidized soybean oil, epoxy hexahydrophthalic acid diester, kaolin, triethyl citrate, glycerin, glycerin fatty acid ester, sesame oil, dimethylpolysiloxane-silicon dioxide mixture, D-sorbitol, medium chain fatty acid triglyceride, sugar alcohol liquid derived from corn starch, triacetin, concentrated glycerin, castor oil, furan, etc.
  • plasticizers examples include phytosterol, diethyl phthalate, dioctyl phthalate, dibutyl phthalate, butylphthalyl butyl glycolate, propylene glycol, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, polysorbate 80, macrogol 1500, macrogol 400, macrogol 4000, macrogol 600, macrogol 6000, isopropyl myristate, cottonseed oil/soybean oil mixture, glycerin monostearate, and isopropyl linoleate.
  • the amount is usually 15% by mass or less, assuming that the total amount of the hard capsule shell components excluding water is 100% by mass. It can be added preferably in an amount of 13% by mass or less, more preferably 11% by mass or less, and even more preferably 8% by mass or less.
  • Sequestering agents include ethylenediaminetetraacetic acid, acetic acid, boric acid, citric acid, gluconic acid, lactic acid, phosphoric acid, tartaric acid, or salts thereof, metaphosphate, dihydroxyethylglycine, lecithin, ⁇ -cyclodextrin, or combinations thereof.
  • lubricant there are no particular limitations on the lubricant, so long as it can be used in pharmaceutical or food compositions. Examples include calcium stearate, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, carnauba wax, starch, sucrose fatty acid esters, light anhydrous silicic acid, macrogol, talc, hydrogenated vegetable oil, etc.
  • colorants include acacia tannin powder, turmeric extract, methyl rosaniline chloride, yellow iron oxide, yellow ferric oxide, Opaspray K-1-24904, orange essence, brown iron oxide, carbon black, caramel, carmine, carotene liquid, ⁇ -carotene, photosensitizer No. 201, licorice extract, gold leaf, kumazasa extract, black iron oxide, light anhydrous silicic acid, ketket, zinc oxide, titanium oxide, ferric oxide, disazo yellow, Food Blue No. 1 and its aluminum lake, Food Blue No. 2 and its aluminum lake, Food Yellow No.
  • colorants include acacia tannin powder, turmeric extract, methyl rosaniline chloride, yellow iron oxide, yellow ferric oxide, Opaspray K-1-24904, orange essence, brown iron oxide, carbon black, caramel, carmine, carotene liquid, ⁇ -carotene, photosensitizer No. 201, licorice extract, gold leaf, kumazasa extract, black
  • Examples of light-blocking agents include titanium oxide, ferric oxide, yellow ferric oxide, black ferric oxide, food blue no. 1 aluminum lake, food blue no. 2 aluminum lake, food yellow no. 4 aluminum lake, food yellow no. 5 aluminum lake, food green no. 3 aluminum lake, food red no. 2 aluminum lake, food red no. 3 aluminum lake, food red no. 102 aluminum lake, food red no. 104 aluminum lake, food red no. 105 aluminum lake, food red no. 106 aluminum lake, and food red no. 40 aluminum lake.
  • the capsule shell after preparation usually contains a few percent of residual moisture.
  • the molded capsule is dried at a temperature between 30°C and 100°C, it settles to a predetermined saturated residual moisture value corresponding to the solid content and composition of the capsule.
  • the time it takes to settle to the saturated moisture value is shorter when the drying process is performed at a higher temperature.
  • the residual moisture also depends on the environmental humidity during storage of the capsule, but it changes almost reversibly.
  • the saturated moisture value after sufficient drying process at 30 to 100°C converges to a constant value when the capsule is further stored for several days at a constant temperature and relative humidity.
  • the saturated moisture value after storage for several days at room temperature and a relative humidity of 43% is used.
  • the saturated moisture value of the residual moisture at room temperature and 43% relative humidity is preferably at least 1% relative to the total mass of the capsule shell, more preferably 2% or more, and even more preferably 3% or more.
  • the residual moisture is preferably too much, it may react with the drug filled inside when stored for a long period of time, so it is preferably 8% or less, and more preferably 6% or less.
  • the residual saturated moisture content can be expressed as the moisture content in the loss on drying, and can be measured as follows.
  • a sample (hard capsule or film) is placed in a desiccator in an atmosphere of a constant humidity state with a saturated aqueous solution of potassium carbonate, sealed, and conditioned at 25°C for one week. In addition, an atmosphere of about 43% relative humidity can be created in the presence of a saturated aqueous solution of potassium carbonate.
  • the sample After measuring the mass (wet mass) of the sample after conditioned humidity, the sample is then heated and dried at 105°C for two hours, and the mass (dry mass) of the sample is measured again.
  • the ratio of the amount of moisture (moisture content) reduced by heating and drying at 105°C for two hours is calculated from the difference between the mass (wet mass) before drying and the mass (dry mass) after drying according to the following formula.
  • a metal applicator When preparing a cast film using the thermal gel method, a metal applicator is placed on a glass surface or PET film maintained at 60°C, and the preparation liquid at room temperature is poured in and moved at a constant speed to prepare a uniform wet film with a film thickness of 100 ⁇ m after drying. The wet film is then dried at about 60°C for about 1 hour, and then further dried at room temperature for about 10 hours to obtain a cast film.
  • applicators with gaps of 0.4 mm to 1.5 mm can be used appropriately to obtain a film with a uniform film thickness of 100 ⁇ m.
  • the toughness (toughness, MJ/m3) can be obtained as an index of crack resistance (reference: Aqueous Polymeric Coating For Pharmaceutical Dosage Forms, 4th edition, CRC Press, 2017, Chapter 4).
  • the toughness which is an index of resistance to cracking, is preferably 2.0 MJ/m3 or more. If the toughness falls below 0.6 MJ/m3, the coating will be significantly more susceptible to cracking even with normal handling.
  • the method for preparing hard capsules includes a step of preparing a capsule preparation liquid by the above-mentioned method or by purchasing a capsule preparation liquid, and a preparation step of immersing a capsule molding pin in the capsule preparation liquid, pulling it up, gelling the solution that adheres to the capsule molding pin, and then drying the gelled shell at 20 to 80°C.
  • hard capsules prepared by the cold gel method can be prepared through the following molding steps.
  • a step of immersing capsule-forming pins in a capsule preparation liquid (immersion liquid) containing a cellulose compound (and, if necessary, a gelling agent or a gelling assistant) immersion step
  • (2) A step of pulling up the capsule-molding pin from the capsule-preparing liquid (immersion liquid) and gelling the capsule-preparing liquid adhering to the outer surface of the pin (gelling step); (3) A step of drying the gelled capsule film (gelled coating) formed on the outer surface of the capsule molding pin (drying step); (4) A process of detaching the dried capsule film (skin) from the capsule molding pin (detachment process). If necessary, the following heating step may be carried out after the step (4).
  • the capsule preparation liquid when a solution containing a gelling agent such as carrageenan is used as the capsule preparation liquid (immersion liquid), the solution gels at a temperature of 50°C or less, and the temperature around the capsule manufacturing machine is usually set to 35°C or less, preferably 30°C or less, and preferably room temperature, and the above gelation step (2) can be carried out by allowing the capsule preparation liquid attached to the outer surface of the capsule molding pin to cool (cold gel method).
  • a solution containing a gelling agent such as carrageenan
  • the thickness of the hard capsule shell is usually in the range of 50 to 200 ⁇ m.
  • the thickness of the side wall of the capsule is usually 70 to 150 ⁇ m, and more preferably 80 to 120 ⁇ m, for capsules currently on the market.
  • Hard capsules come in a variety of sizes, including No. 00, No. 0, No. 1, No. 2, No. 3, No. 4, and No. 5, and any size of hard capsule can be used in the present invention. It should be noted that a capsule shell can also be obtained by a solidification method that does not involve gelation and relies solely on the evaporation and drying of water from the capsule preparation solution.
  • the filling of the contents into the hard capsules can be carried out using a known capsule filling machine described in JP-A-2007-144014, JP-A-2000-226097, etc., such as a fully automatic capsule filling machine (model name: LIQFIL super 80/150, manufactured by Qualicaps Co., Ltd.) or a capsule filling and sealing machine (model name: LIQFIL super FS, manufactured by Qualicaps Co., Ltd.).
  • a fully automatic capsule filling machine model name: LIQFIL super 80/150, manufactured by Qualicaps Co., Ltd.
  • a capsule filling and sealing machine model name: LIQFIL super FS, manufactured by Qualicaps Co., Ltd.
  • the fitting portion may be sealed with a band seal as described in JP 2005-187412 A or JP 2009-504630 A.
  • the use of the hard capsule of the present invention is not particularly limited, but preferred applications include oral preparations and inhalation preparations.
  • an enteric capsule can be made by adding a coating of an enteric base material to the surface of the capsule shell.
  • An enteric capsule can also be made by using an enteric base material in whole or in part for the capsule shell itself.
  • the contents of hard capsules may include one or more drug ingredients selected from the group consisting of tonics, antipyretics, analgesics, and anti-inflammatory drugs, psychotropic drugs, anti-anxiety drugs, antidepressants, hypnotics, sedatives, antispasmodics, central nervous system drugs, cerebral metabolism improvers, cerebral circulation improvers, antiepileptic drugs, sympathetic stimulants, gastrointestinal drugs, antacids, antiulcer drugs, antitussives and expectorants, antiemetics, respiratory stimulants, bronchodilators, allergy drugs, dental and oral drugs, antihistamines, cardiac stimulants, arrhythmia drugs, diuretics, blood pressure lowering drugs, vasoconstrictors, coronary vasodilators, peripheral vasodilators, antihyperlipidemic drugs, choleretic drugs, antibiotics, chemotherapy drugs, diabetes drugs, osteoporosis drugs, antirheumatic drugs, skeletal muscle relaxants, antispas
  • These medicinal ingredients are not particularly limited and may be any of a wide variety of known ingredients, but specific examples include the ingredients described in paragraphs [0055] to [0060] of the pamphlet of WO2006/070578. WO2006/070578 is incorporated herein by reference.
  • Examples of functional ingredients include, but are not limited to, stevia, ceramide, taurine, saponin, lecithin, dextrin, dokudami, niacin, natto bacteria, bittern, lactic acid bacteria, saw palmetto, honey, pearl barley, plum extract, pantothenic acid, hyaluronic acid, vitamin A, vitamin K, vitamin C, vitamin D, vitamin B1, vitamin B2, vitamin B6, vitamin B12, quercetin, protein, propolis, molokheiya, folic acid, lycopene, linoleic acid, rutin, and reishi mushroom.
  • Experimental Example 1 Measurement of transmittance and strength using a film-like capsule membrane
  • the measured value changes depending on the thickness of the capsule membrane, especially the membrane thickness of the capsule body into which the metal indenter is pressed. It is important to compare the transmittance and strength evaluations by making the thickness of the test membrane uniform. For this reason, in order to evaluate the transmittance and strength that depend on the component composition of the hard capsule, instead of the hard capsule molded by the dipping method, a film having the same component composition as the hard capsule was prepared by the casting method for each component composition of the hard capsule membrane, and the transmittance and strength were evaluated using the film. In the following, instead of the hard capsule molded by the dipping method, a film having the same component composition as the hard capsule was prepared and evaluated, but the film has excellent thickness uniformity and excellent evaluation reproducibility, and well reflects the transmittance and strength of the capsule membrane.
  • Hard capsule preparation solution The compositions of the standard, examples, and comparative hard capsules prepared by adding calcium carbonate are shown in Tables 2-1 and 2-2.
  • HPMC Hard capsule preparation solution
  • jellies were prepared by changing the blend ratio of HPMC shown in i, ii, and iii below.
  • Substitution type 2910 Shin-Etsu Chemical, viscosity value 6
  • Substitution type 2910 Lotte Fine Chemical, viscosity value 4.5
  • Substitution type 2208 Shin-Etsu Chemical, viscosity value 4
  • the following heavy calcium carbonates were used: precipitated calcium carbonate A (Bihoku Powder Industry, Dv50: 2.16 ⁇ m), Aragen (Carfain, Dv50: 5.05 ⁇ m), Caltex 5 (Maruo Calcium, Dv50: 1.82 ⁇ m), ACE-35 (Carfain, Dv50: 2.04 ⁇ m), Calmigen A (Bihoku Powder Industry, Dv50: 2.12 ⁇ m), Nanox 25A (Maruo Calcium, Dv50: 3.02 ⁇ m), Nanox 30 (Maruo Calcium, Dv50: 2.21 ⁇ m), and Calcy F (Sankyo Seifun, Dv50: 2.44 ⁇ m).
  • the hard capsule preparation liquid prepared by the thermal gel method was prepared according to the following method. After heating the pure water to 80°C, HPMC was added and dispersed, and the mixture was left to stand for 30 minutes, and air bubbles were removed by vacuum degassing. The mixture was then cooled to room temperature while being stirred with a three-one motor, and stirred for 1 hour with the three-one motor. After that, calcium carbonate was added and stirred to thoroughly disperse the calcium carbonate uniformly, preparing a jelly-like capsule preparation liquid. An 11-22% by mass aqueous dispersion of calcium carbonate was prepared in advance, and it was homogenized (9,000 rpm, 15 minutes) using a homogenizer (IKA, generator used: S25N-25F) before being added.
  • IKA homogenizer
  • Cast films were prepared using the thermal gel method as follows. A metal applicator was placed on a glass surface or PET film held at 60°C, and the preparation liquid at room temperature was poured in and moved at a constant speed to prepare a uniform film of 100 ⁇ m. The film was then dried at 60°C for 1 hour, and then at room temperature for approximately 10 hours. Applicators with gaps of 0.4 mm to 1.5 mm were used appropriately to obtain a uniform film thickness of 100 ⁇ m. The thickness of the prepared cast film was within 100 ⁇ m ⁇ 10 ⁇ m.
  • a tensile test was performed at a tensile speed of 50 mm/min and a chuck distance of 59 mm.
  • the equipment used was a Shimadzu Corporation universal testing machine EZ-LX.
  • the tensile test evaluated the elongation of the test piece and the test force applied during the test.
  • the nominal stress ⁇ which was the test force divided by the initial cross-sectional area
  • the nominal strain which was the elongation of the test piece divided by the initial length, were calculated.
  • the toughness (MJ/m3) of the film was calculated from the area under the obtained stress-strain curve. The toughness was measured eight times for each test piece, and the average value and standard deviation (1 SD) were calculated.
  • Results Tables 2-1 and 2-2 show the compositions of the standard product, examples, and comparative examples, as well as the transmittance at 420 nm and 650 nm, the transmittance converted to a film thickness of 100 ⁇ m, toughness, and standard deviation of toughness.
  • the transmittance at a measurement light wavelength of 650 nm exceeded 20% in Comparative Examples 1 to 3, but was below 20% in Examples 1 to 15.
  • the transmittance at a measurement light wavelength of 420 nm exceeded 10% in Comparative Examples 1 to 3, but was below 10% in Examples 1 to 15.
  • Comparative Examples 4 to 7 had the same transmittance as the coatings of the Examples, but the toughness was below 2.0 MJ/m3, and the film strength was inferior to the coatings of the Examples. Therefore, it was considered preferable to add calcium carbonate in an amount of less than 25% by mass.

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Abstract

炭酸カルシウムを使用した、より遮光性の高い硬質カプセル皮膜を提供することを一課題とする。　セルロース化合物、及び遮光剤を含む皮膜からなる硬質カプセルであって、　前記遮光剤は、体積単位のメディアン径が０．７μｍ～３．８μｍの炭酸カルシウムを含み、　前記皮膜に含まれる遮光剤の含有量は、水分を除く硬質カプセルの皮膜成分合計を１００質量％とした場合に、３質量％～２０質量％である、 硬質カプセル。

Description

遮光剤を含む皮膜からなる硬質カプセル、硬質カプセル調製液、及び硬質カプセルの調製方法
　本明細書には、遮光剤を含む皮膜からなる硬質カプセル、硬質カプセル調製液、及び硬質カプセルの調製方法が開示される。
　医薬品、医薬部外品、食品、および化粧品などに配合される成分のなかには、光に対して不安定なものがある。かかる成分の、光による劣化を防止して品質安定性を確保する方法として、遮光効果のある皮膜組成物で被覆する方法が汎用されている。
　遮光剤としては、一般的に酸化チタンが用いられている。しかし、医薬品として配合される成分の中には、酸化チタンにより安定性が損なわれるもの、あるいは紫外線により酸化チタンから発生したラジカルのため成分分解が促進されるものがあるなど、配合成分によっては酸化チタンは使用禁忌である。また、近年、酸化チタン自体の発がん性が指摘されている。
　このような状況に鑑み、酸化チタン以外の成分を医薬品、医薬部外品、食品、および化粧品用のカプセルに遮光剤として配合する試みがなされている。
　例えば、特許文献１には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、ストロンチウムおよびバリウムからなる群から選択される少なくとも１種の金属を含有する水溶性金属化合物、ならびに水溶性セルロース誘導体を含有する非透明皮膜組成物が開示されている。特許文献２には、ゼラチン、多糖、加工デンプン、セルロース誘導体または合成ポリマーからなる群から選択される皮膜形成剤；および該カプセル形成配合物の乾燥質量を基準にして３～１０質量％の間の量の、炭酸カルシウムの形態の不透明化剤を含む前記カプセル形成組成物が開示されている。特許文献２では、炭酸カルシウムとして沈降性炭酸カルシウムを使用している。特許文献３には、ゼラチンと重質炭酸カルシウムを含むカプセルシェルが開示されている。
国際公開第２００８－１５６０２７号 国際公開第２０１９－２１９６９３号 国際公開第２０２１－０６９５９０号
　しかしながら、特許文献２に記載されているように、炭酸カルシウムを遮光剤として使用したカプセルシェルの遮光性は、酸化チタンを使用した場合と比較すると決して高くはない。
　本発明は、炭酸カルシウムを使用したより遮光性の高い硬質カプセル皮膜を提供することを一課題とする。また、遮光性を保ちつつ皮膜強度も保たれた炭酸カルシウムを使用した硬質カプセル皮膜を提供することを一課題とする。
　本発明の実施形態の一例は、以下の通りである。
項１．
　セルロース化合物、及び遮光剤を含む皮膜からなる硬質カプセルであって、
　前記遮光剤は、体積単位のメディアン径が０．７μｍ～３．８μｍの炭酸カルシウムを含み、
　前記皮膜に含まれる遮光剤の含有量は、水分を除く硬質カプセルの皮膜成分合計を１００質量％とした場合に、３質量％～２０質量％である、
硬質カプセル。
項２．
　前記セルロース化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項１に記載の硬質カプセル。
項３．
　さらに、前記皮膜が（１）ゲル化剤、又は（２）ゲル化剤とゲル化補助剤を含む、項２に記載の硬質カプセル。
項４．
　セルロース化合物、遮光剤、及び水性溶媒を含む硬質カプセル調製液であって、
　前記遮光剤は、体積単位のメディアン径が０．７μｍ～３．８μｍの炭酸カルシウムを含み、
　調製液の水性溶媒以外の成分合計を１００質量％とした場合における水性溶媒以外の皮膜成分合計中の遮光剤の含有量が、３質量％～２０質量％である、
硬質カプセル調製液。
項５．
　前記セルロース化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、項４に記載の硬質カプセル調製液。
項６．
　さらに、（１）ゲル化剤、又は（２）ゲル化剤とゲル化補助剤を含む、項５に記載の硬質カプセル調製液。
項７．
　下記工程を含む硬質カプセルの調製方法：
項４に記載の硬質カプセル調製液を使用して、冷ゲル法により硬質カプセルを調製する工程。
　より遮光性の高い硬質カプセル皮膜を提供することができる。
測定光波長を650 nmとした時の透過率とDv50の関係を示すグラフである。 測定光波長を420 nmとした時の透過率とDv50の関係を示すグラフである。
１．硬質カプセル
　硬質カプセルは、セルロース化合物、及び遮光剤を含む皮膜からなる。遮光剤は、メディアン径（Ｄｖ５０）が０．７μｍ～３．８μｍの炭酸カルシウムを含む。
　本明細書において、「硬質カプセル」とは、カプセルの皮膜を先に製造し、製造されたカプセル皮膜に内容物を充填するタイプのカプセルである。通常、キャップ部とボディ部とからなり、ハードカプセル、又はツーピースカプセルとも呼ばれる。本発明の「硬質カプセル」には、２枚のフィルムの間に内容物を充填し、フィルム同士を接着して製造するソフトカプセル、内容物を皮膜溶液と共に凝固液に滴下して製造するシームレスカプセル、及び基材の析出やエマルジョン化によって内部に有効成分を取り込ませて調製するマイクロカプセルは含まれない。
　硬質カプセルに使用されるセルロース化合物としては、アルキル基またはヒドロキシアルキル基の少なくとも１つの基でセルロースのヒドロキシ基の水素原子が置換された水溶性のセルロースエーテルを挙げることができる。ここで上記アルキル基またはヒドロキシアルキル基でいう「アルキル基」としては、炭素数１～６、好ましくは１～４の直鎖または分岐状の低級アルキル基、具体的にはメチル基、エチル基、ブチル基およびプロピル基を挙げることができる。水溶性セルロース化合物として具体的には、メチルセルロースなどの低級アルキルセルロース；ヒドロキシエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース等のヒドロキシ低級アルキルセルロース；ならびにヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース（本明細書においてヒプロメロースあるいはＨＰＭＣともいうことがある）等のヒドロキシ低級アルキルアルキルセルロースなどを挙げることができる。なかでも、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは皮膜成形性および低水分下での機械的強度が優れている点で、最適なセルロース化合物である。
　硬質カプセルに使用されるヒドロキシプロピルメチルセルロースには、日本薬局方で定められる表１に規定されるヒプロメロースが含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースには、日本国で食品添加剤としての使用が認められている下記分子量を有するヒプロメロースが含まれる。
　＜分子量＞
　非置換構造単位：１６２．１４
　置換構造単位：約１８０（置換度１．１９）、約２１０（置換度２．３７）
　重合体：約１３，０００（ｎ＝約７０）～約２００，０００（ｎ＝約１０００）。
　商業的に入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロースは、質量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）との比（Ｍｗ／Ｍｎ）が、通常１．５～４の範囲にある。なお、当該比（Ｍｗ／Ｍｎ）を算出する場合の質量平均分子量（Ｍｗ）と数平均分子量（Ｍｎ）はいずれもゲルクロマトグラフィー（サイズ排除クロマトグラフィー）で求めることができる。ゲルクロマトグラフィーの原理および手法は、限定されないが、例えば「USP30 The United States Pharmacopeia / NF25 The National Formulary」の「Chromatography」の章の「Size-Exclusion Chromatography」の項の記載を参照することができる。
　商業的に入手可能なヒドロキシプロピルメチルセルロースとしては、信越化学社のＴＣ－５シリーズ、ＳＢ―４シリーズ（登録商標）、ＭＥＴＯＬＯＳＥ（登録商標）、シリーズ、ＬＯＴＴＥ（旧Ｓａｍｓｕｎｇ）精密化学社のＡｎｙＣｏａｔ―Ｃ（登録商標）シリーズ、ＤＯＷ社のＭＥＴＣＥＬ（登録商標）シリーズを挙げることができる。
　また本発明が対象とするヒドロキシプロピルメチルセルロースには、その２質量％水溶液の２０℃±０．１℃における粘度が３～５０ｍＰａ・ｓの範囲にあるものが含まれる。
　ヒドロキシプロピルメチルセルロースは１種単独で使用してもよいし、また２種以上を任意に組み合わせて使用することができるが、いずれも「ヒプロメロース粘度値」が、３００～５０００、好ましくは、３００～１５００の範囲、より好ましくは３００～９６０の範囲のものを用いることができる。ここで「ヒドロキシプロピルメチルセルロース粘度値」とは、カプセルフィルムの製造に使用するヒドロキシプロピルメチルセルロースの２質量％水溶液の２０℃±０．１℃における粘度（ｍＰａ・ｓ）に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース総量１００質量部に対するその割合（質量部）を乗じたものの総和を意味する。具体的には、カプセルフィルムの製造に２質量％水溶液の粘度が６ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースを単独で使用する場合は、「ヒドロキシプロピルメチルセルロース粘度値」は、「６ｍＰａ・ｓ×１００質量部」で６００となる。また、カプセルフィルムの製造に２質量％水溶液の粘度が４ｍＰａ・ｓのヒドロキシプロピルメチルセルロースを３０質量部、および６ｍＰａ・ｓのヒプロメロースを７０質量部組み合わせて使用する場合は、「ヒドロキシプロピルメチルセルロース粘度値」は、「４ｍＰａ・ｓ×３０質量部＋６ｍＰａ・ｓ×７０質量部」で５４０となる。
　一般的には、分子量が低ければ粘度値は低くなる。また、分子量が低い、すなわち、粘度値が低い場合には、硬質カプセルの溶解性はよくなるが、一方で、割れやすくなる傾向がある。
　従って、通常、溶解性が重視される経口投与の医薬品向けでは、「ヒドロキシプロピルメチルセルロース粘度値」は、３００～９６０であることが好ましい。他方、吸引製剤医薬品向け、及び食品用途向けには、割れにくさが重視され、５００～１５００であることが好ましい。
　硬質カプセル皮膜におけるセルロース化合物の含有量は、後述するゲル化剤、ゲル化補助剤、遮光剤、可塑剤、滑沢剤、金属封鎖剤、着色剤、遮光剤等のセルロース化合物以外の皮膜成分の合計量を減じた残部量となる。ただし、セルロース化合物以外の皮膜成分には、水分は含まない。
　セルロース化合物は、（１）ゲル化剤、又は（２）ゲル化剤、及びゲル化補助剤を添加することにより、皮膜形成の際のゲル化を促進することができる。
　ゲル化剤として、カラギーナン、ペクチン、およびジェランガムなど硬質カプセル調製液をゲル化させることができるものを例示することができる。これらは１種単独で使用しても、２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。
　上記ゲル化剤のなかでもカラギーナンは、ゲル強度が高く、しかも特定イオンとの共存下で少量の使用で優れたゲル化性を示すことから最適なゲル化剤である。なお、カラギーナンには、一般にカッパ－カラギーナン、イオタ－カラギーナンおよびラムダ－カラギーナンの３種が知られている。本発明では、比較的硬度の高いゲル化能を有するカッパおよびイオタ－カラギーナンを好適に使用することができ、より好適にはカッパ－カラギーナンが使用できる。またペクチンはエステル化度の違いでＬＭペクチンとＨＭペクチンとに分類でき、ジェランガムもアシル化の有無によってアシル化ジェランガム（ネイティブジェランガム）と脱アシル化ジェランガムに分類することができるが、本発明ではいずれも区別することなく使用することができる。
　硬質カプセルの皮膜に含まれるゲル化剤の含有量は、硬質カプセルの皮膜を冷ゲル法により成形できる限り制限されない。ゲル化剤の含有量としては、水分を除く硬質カプセルの皮膜成分合計を１００質量％とした場合、０.０５～１０質量％、好ましくは０．１～９．５質量％、より好ましくは０．２～９質量、さらに好ましくは０．３～８質量％を挙げることができる。
　ゲル化補助剤は、使用するゲル化剤の種類に応じて選択することができる。ゲル化補助剤には、ゲル化剤のゲル化を促進する効果がある。あるいは、セルロース化合物に直接作用してのゲル化温度もしくは曇点温度を上下させることで、ゲル化の促進に寄与する場合もある。ゲル化剤としてカラギーナンを使用する場合に組み合わせて用いることができるゲル化補助剤としては、カッパ－カラギーナンについては水溶液中でナトリウムイオン、カリウムイオン、アンモニウムイオンおよびカルシウムイオンの１種又は２種以上を生じることのできる化合物、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、リン酸カリウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化カルシウムを挙げることができる。好ましくは、水溶液中でナトリウムイオン、カリウムイオン又はカルシウムイオンを生ずる化合物である。またイオタ－カラギーナンについては水中でカルシウムイオンを与えることのできる、例えば塩化カルシウムを挙げることができる。またゲル化剤としてジェランガムを使用する場合に組み合わせて用いることができるゲル化補助剤としては、水中でナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンおよびマグネシウムイオンの１種又は２種以上を与えることのできる化合物、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウムを挙げることができる。加えて有機酸やその水溶性塩としてクエン酸またはクエン酸ナトリウムを使用することもできる。
　また、本発明において遮光剤として使用する炭酸カルシウムも、硬質カプセル調製液中でわずかに、カルシウムイオンを生じるため、ゲル化剤としてジェランガム、及び／又はイオタ－カラギーナンを使用する場合、ゲル化補助剤を加えなくても硬質カプセル調製液をゲル化させることができる。
　硬質カプセルの皮膜に含まれるゲル化補助剤の含有量は、ゲル化剤の含有量に応じて設定してもよい。ゲル化補助剤の含有量は、水分を除く硬質カプセルの皮膜成分合計を１００質量％とした場合、０より大きく２．２質量％以下の範囲、好ましくは０．１～２．１質量％、より好ましくは０．２～１．９質量％、さらに好ましくは０．３～１．６質量％を挙げることができる。ゲル化剤として、ジェランガム、及び／又はイオタ－カラギーナンを使用する場合、ゲル化補助剤の含有量は、水分を除く硬質カプセルの皮膜成分合計を１００質量％とした場合、０以上２．２質量％以下の範囲、好ましくは０．１～２．１質量％、より好ましくは０．２～１．９質量％、さらに好ましくは０．３～１．６質量％を挙げることができる。
　セルロース化合物としてヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いる場合、併用するゲル化剤としてはカラギーナン、特にカッパ－カラギーナン、またこれと併用するゲル化補助剤としては塩化カリウムを好適に挙げることができる。
　遮光剤は、炭酸カルシウムを含む。炭酸カルシウムには、石灰岩を粉砕して製造するものと、工業的に製造するものとがある。石灰岩を粉砕して製造する炭酸カルシウムは、重質炭酸カルシウムと呼ばれる。また、工業的に製造する炭酸カルシウムは軽質炭酸カルシウム、又は沈降性炭酸カルシウム若しくは合成炭酸カルシウムと呼ばれる。
　硬質カプセル皮膜には、どちらの炭酸カルシウムを使用してもよいが、好ましくは重質炭酸カルシウムである。
　炭酸カルシウムの粒子径は、メディアン径（中央径）により表すことができる。好ましくは、体積単位のメディアン径であるＤｖ５０を使用することができる。粒子のメディアン径は、コールターカウンター、レーザー回折散乱法などで求めることができる。
なお、レーザー回折法及び同法によって得られる粒径、平均粒径、体積分立などの定義は、ＪＩＳ　Ｚ　８８２５による。
　炭酸カルシウムのＤｖ５０は、図１Ａに示すように、膜厚が１００μｍである、皮膜成分に対して７質量％の炭酸カルシウムを含む皮膜の透過率を波長６５０ｎｍの光で測定する場合において、透過率を４０％以下にする場合、Ｄｖ５０は、０．５μｍ～７μｍとすることが好ましく、透過率を３０％以下にする場合、Ｄｖ５０は、０．６μｍ～５μｍであることが好ましく、透過率を２０％以下にする場合、Ｄｖ５０は、０．９μｍ～３．８μｍであることが好ましい。図１Ｂに示すように、膜厚が１００μｍである、皮膜成分に対して７質量％の炭酸カルシウムを含む皮膜の透過率を波長４２０ｎｍの光で測定する場合において、透過率を２０％以下にする場合、Ｄｖ５０は、０．４μｍ～６μｍであることが好ましく、透過率を１０％以下にする場合、Ｄｖ５０は、０．７μｍ～３．４μｍであることが好ましい。したがって、炭酸カルシウムのＤｖ５０は、０．７μｍ～３．８μｍとすることが好ましい。ここで、膜厚が１００μｍとは、皮膜の膜厚の実測値が１００μｍであってもよく、皮膜の膜厚の実測値を１００μｍに換算してもよい。透過率の定義は、後述する。
　市販されている重質炭酸カルシウムとして、沈降炭酸カルシウムＡ（備北粉化工業，Dv50:2.16μm、＊名称は沈降炭酸カルシウムであるがメーカー表示は重質炭酸カルシウムである）、アラゲン（カルファイン，Dv50:5.05μm）、カルテックス５（丸尾カルシウム，Dv50:1.82μm）、ACE-30（カルファイン，Dv50:1.89μm）、ACE-35（カルファイン，Dv50:2.04μm）、カルミゲンＡ（備北粉化工業，Dv50:2.12μm）、ナノックス25A（丸尾カルシウム，Dv50:3.02μm）、ナノックス３０（丸尾カルシウム，Dv50:2.21μm）、カルシーＦ（三共精粉，Dv50:2.44μm）、クリストンＳＳ食添（カルファイン，Dv50:3.02μm）等を使用することができる。
　沈降性炭酸カルシウムとして、カルピンＦ（矢橋工業，Dv50:2.63μm）、カルエッセンＩ（白石工業，Dv50:0.39μm）、CAL・ACE-ST（丸尾カルシウム，Dv50:0.51μm）等を使用することができる。
　前記Dv50の値は、体積単位のメディアン径であり、ＪＩＳ　Ｚ　８８２５に記載されるレーザー回折法による実測値を示す。
　硬質カプセルの皮膜における遮光剤の含有量は、水分を除く硬質カプセルの皮膜成分合計を１００質量％とした場合に、例えば、３質量％～２０質量％である。好ましくは６質量％～２０質量％である。
　硬質カプセルの皮膜は、必要に応じて硬質カプセルの皮膜成分として、可塑剤、滑沢剤、金属封鎖剤、着色剤、遮光剤、残留水分（単に水分ともいう）等を含んでいてもよい。
　可塑剤としては、医薬品または食品組成物に使用できるものであれば特に制限されないが、例えば、アジピン酸ジオクチル、アジピン酸ポリエステル、エポキシ化ダイズ油、エポキシヘキサヒドロフタル酸ジエステル、カオリン、クエン酸トリエチル、グリセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ゴマ油、ジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物、Ｄ－ソルビトール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、トウモロコシデンプン由来糖アルコール液、トリアセチン、濃グリセリン、ヒマシ油、フィトステロール、フタル酸ジエチル、フタル酸ジオクチル、フタル酸ジブチル、ブチルフタリルブチルグリコレート、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリソルベート８０、マクロゴール１５００、マクロゴール４００、マクロゴール４０００、マクロゴール６００、マクロゴール６０００、ミリスチン酸イソプロピル、綿実油・ダイズ油混合物、モノステアリン酸グリセリン、リノール酸イソプロピルなどを挙げることができる。なお、可塑剤を用いる場合、水分を除く硬質カプセルの皮膜成分合計を１００質量％とした場合、通常１５質量％以下の範囲を挙げることができる。好ましくは１３質量％以下、より好ましくは１１質量％以下、さらに好ましくは８質量％以下の範囲で添加することができる。
　金属封鎖剤としては、エチレンジアミン四酢酸、酢酸、ホウ酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リン酸、酒石酸、またはこれらの塩、メタホスフェート、ジヒドロキシエチルグリシン、レシチン、β－シクロデキストリン、またはこれらの組み合わせを挙げることができる。
　滑沢剤としては、医薬品または食品組成物に使用できるものであれば特に制限されない。例えば、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、カルナバロウ、でんぷん、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸、マクロゴール、タルク、水素添加植物油等を挙げることができる。
　着色剤、遮光剤としては、医薬品または食品組成物に使用できるものであれば特に制限されない。着色剤としては、例えばアセンヤクタンニン末、ウコン抽出液、塩化メチルロザニリン、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、オパスプレーＫ－１－２４９０４、オレンジエッセンス、褐色酸化鉄、カーボンブラック、カラメル、カルミン、カロチン液、β－カロテン、感光素２０１号、カンゾウエキス、金箔、クマザサエキス、黒酸化鉄、軽質無水ケイ酸、ケッケツ、酸化亜鉛、酸化チタン、三二酸化鉄、ジスアゾイエロー、食用青色１号およびそのアルミニウムレーキ、食用青色２号およびそのアルミニウムレーキ、食用黄色４号およびそのアルミニウムレーキ、食用黄色５号およびそのアルミニウムレーキ、食用緑色３号およびそのアルミニウムレーキ、食用赤色２号およびそのアルミニウムレーキ、食用赤色３号およびそのアルミニウムレーキ、食用赤色１０２号およびそのアルミニウムレーキ、食用赤色１０４号およびそのアルミニウムレーキ、食用赤色１０５号およびそのアルミニウムレーキ、食用赤色１０６号およびそのアルミニウムレーキ、水酸化ナトリウム、タルク、銅クロロフィンナトリウム、銅クロロフィル、ハダカムギ緑茶エキス末、ハダカムギ緑茶抽出エキス、フェノールレッド、フルオレセインナトリウム、ｄ－ボルネオール、マラカイトグリーン、ミリスチン酸オクチルドデシル、メチレンブルー、薬用炭、酪酸リボフラビン、リボフラビン、緑茶末、リン酸マンガンアンモニウム、リン酸リボフラビンナトリウム、ローズ油、ウコン色素、クロロフィル、カルミン酸色素、食用赤色４０号およびそのアルミニウムレーキ、水溶性アナトー、鉄クロロフィリンナトリウム、デュナリエラカロテン、トウガラシ色素、ニンジンカロテン、ノルビキシンカリウム、ノルビキシンナトリウム、パーム油カロテン、ビートレッド、ブドウ果皮色素、ブラックカーラント色素、ベニコウジ色素、ベニバナ赤色素、ベニバナ黄色素、マリーゴールド色素、リボフラビンリン酸エステルナトリウム、アカネ色素、アルカネット色素、アルミニウム、イモカロテン、エビ色素、オキアミ色素、オレンジ色素、カカオ色素、カカオ炭末色素、カキ色素、カニ色素、カロブ色素、魚鱗箔、銀、クサギ色素、クチナシ青色素、クチナシ赤色素、クチナシ黄色素、クーロー色素、クロロフィン、コウリャン色素、骨炭色素、ササ色素、シアナット色素、シコン色素、シタン色素、植物炭末色素、スオウ色素、スピルリナ色素、タマネギ色素、タマリンド色素、トウモロコシ色素、トマト色素、ピーナッツ色素、ファフィア色素、ペカンナッツ色素、ベニコウジ黄色素、ベニノキ末色素、ヘマトコッカス藻色素、ムラサキイモ色素、ムラサキトウモロコシ色素、ムラサキヤマイモ色素、油煙色素、ラック色素、ルチン、エンジュ抽出物、ソバ全草抽出物、ログウッド色素、アカキャベツ色素、アカゴメ色素、アカダイコン色素、アズキ色素、アマチャ抽出物、イカスミ色素、ウグイスカグラ色素、エルダーベリー色素、オリーブ茶、カウベリー色素、グースベリー色素、クランベリー色素、サーモンベリー色素、ストロベリー色素、ダークスィートチェリー色素、チェリー色素、チンブルベリー色素、デュベリー色素、パイナップル果汁、ハクルベリー色素、ブドウ果汁色素、ブラックカーラント色素、ブラックベリー色素、プラム色素、ブルーベリー色素、ベリー果汁、ボイセンベリー色素、ホワートルベリー色素、マルベリー色素、モレロチェリー色素、ラズベリー色素、レッドカーラント色素、レモン果汁、ローガンベリー色素、クロレラ末、ココア、サフラン色素、シソ色素、チコリ色素、ノリ色素、ハイビスカス色素、麦芽抽出物、パプリカ粉末、アカビートジュース、ニンジンジュースなどを挙げることができる。
　遮光剤としては、例えば酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用青色２号アルミニウムレーキ、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号アルミニウムレーキ、食用緑色３号アルミニウムレーキ、食用赤色２号アルミニウムレーキ、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用赤色１０２号アルミニウムレーキ、食用赤色１０４号アルミニウムレーキ、食用赤色１０５号アルミニウムレーキ、食用赤色１０６号アルミニウムレーキ、食用赤色４０号アルミニウムレーキを挙げることができる。
　調製後のカプセル皮膜には、通常、数％の残留水分が含まれるのが好ましい。通常、３０℃から１００℃の範囲で成型後のカプセルを乾燥処理すると、カプセルの固形分量及びそれらの組成に対応した所定の飽和残留水分値に落ち着く。当然、飽和水分値に落ち着くまでの時間は、高温で乾燥処理した場合の方が短い。残留水分は、カプセル保存時の環境湿度にも依存するが、ほぼ可逆的に変化する。すなわち、３０～１００℃で、十分乾燥処理したあとの飽和水分値は、さらに、一定温度、相対湿度下で数日間保管した場合、一定の値に収束する。本発明においては、室温で相対湿度４３％に数日間保管した後の飽和水分値を用いる。
　少量の残留水分が含まれることは、割れにくさを維持するためにむしろ好ましい。残留水分の室温、４３％相対湿度における飽和水分値として、カプセル皮膜全質量に対して、少なくとも１％以上であることが好ましく、２％以上であることがより好ましく、３％以上であることがさらに好ましい。他方、残留水分が多すぎると、長期間保存した場合に、内部に充填した薬物と反応を起こす場合があるので、８％以下であることが好ましく、６％以下とするのがより好ましい。
　残留飽和水分量は乾燥減量での含水率で表すことができ、その測定は、以下のようにして行うことができる。
＜乾燥減量法によるカプセル皮膜中の含水率の測定方法＞
　デシケータに、炭酸カリウム飽和水溶液を入れて恒湿状態とした雰囲気中に試料（硬質カプセル、又はフィルム）を入れ密閉し、２５℃で１週間調湿する。なお、炭酸カリウム飽和水溶液の存在下では、相対湿度約４３％の雰囲気を作成することができる。調湿後の試料の質量（湿質量）を測定した後、次いで当該試料を１０５℃で２時間加熱乾燥し、再度試料の質量（乾燥質量）を測定する。乾燥前の質量（湿質量）と乾燥後の質量（乾燥質量）の差から、下式に従って、１０５℃で２時間加熱乾燥することによって減少する水分量の割合（含水率）を算出する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　上述した硬質カプセルの皮膜は、遮光性を備える。遮光性は、透過率によって評価することができる。透過率は、下記の方法に従って算出することができる。
＜遮光性の評価＞
　硬質カプセルの透過性を評価する場合、被験皮膜の厚みをそろえて比較することが重要である。このため、例えば、硬質カプセルの透過性は、硬質カプセル調製液の各成分組成と同一成分組成である調製液を用いて、キャスト法によりフィルムを調製し、当該キャストフィルムを用いて透過性を評価する。
　キャストフィルムの調製方法は、次のとおりである。
　冷ゲル法により、キャストフィルムを調製する場合、室温に保持したガラス面上又はＰＥＴフィルム上に金属性のアプリケータを設置し、５０～６０℃程度の調製液を流しこみ一定速度で移動させ、乾燥後の膜厚が１００μｍとなるような均一なウェットフィルムを調製する。その後、室温～３０℃程度で１０時間程度ウェットフィルムを乾燥することによりキャストフィルムを得ることができる。
　熱ゲル法により、キャストフィルムを調製する場合、６０℃に保持したガラス面上又はＰＥＴフィルム上に金属製のアプリケータを設置し、室温の調製液を流し込み一定速度で移動させ、乾燥後の膜厚が１００μｍとなるような均一なウェットフィルムを調製する。その後、６０℃程度で１時間程度ウェットフィルムを乾燥させた後、さらに室温で１０時間程度の乾燥を行うことによりキャストフィルムを得ることができる。また、１００μｍの均一な膜厚のフィルムを得るため、ギャップが０．４ｍｍ～１．５ｍｍのアプリケータを適宜使い分けてもよい。
　遮光性の評価は、例えば、紫外可視分光光度計（例えば島津製作所ＵＶ―１８５０）を用いて測定対象を透過した透過光の強度を測定し、透過率を算出することにより評価できる。透過率は、例えば、上記方法により調製したキャストフィルムを１０ｍｍ×２０ｍｍの短冊状にカットし、紫外可視分光光度計の光経路に光路を遮るように垂直に置き、波長６５０ｎｍ又は４２０ｎｍの光を照射し、キャストフィルムを透過した透過光の強度と、キャストフィルムを設置していない時のブランクの透過光の強度を測定し、キャストフィルムを透過した透過光の強度の値を、ブランクの透過光の強度の値によって除すことによって算出することができる。透過率と遮光性は反比例の関係にあり、透過率が低いほど、遮光性は高くなる。透過率は、算出された値を皮膜の膜厚で補正してもよい。補正透過率は、皮膜の膜厚の理論値を１００μｍとし、理論値を皮膜の膜厚の実測値（μｍ）で除した値を、算出された透過率を吸光度に変換した値に乗じ、再び透過率に変換することで算出できる。
　上述した硬質カプセルの皮膜は、所定の強度を備える。強度は、下記の方法に従って、評価できる。
＜強度の評価＞
　上記方法により調製したキャストフィルムについて、例えば、５ｍｍ×７５ｍｍのダンベル形状（ＪＩＳ Ｋ－７１６１－２－１ＢＡで規定）にカットしたダンベル状試験片を作製する。このダンベル状試験片を使用して、例えば、小型卓上試験機（島津製作所ＥＺ－ＬＸ）を用いて引張試験を行うことができる。具体的には、フィルムの両端をホルダーにセット（ギャップ長５９ｍｍ）し、引張速度５０ｍｍ／ｍｉｎで引張、フィルムの伸びとフィルム内に生じる応力（引張応力）－伸び率（ひずみ）曲線を取得する。破断点に至るまでの引張応力－伸び率曲線の積分値から、割れにくさの指標として靱性（タフネス、ＭＪ／ｍ３）を求めることができる（文献：Aqueous Polymeric Coating For Pharmaceutical Dosage Forms, 4th edition, CRC Press、2017、Chapter 4）。
　前記強度は、通常の使用条件の環境下で維持されることが望ましい。このため、例えば調製しダンベル形状にカットしたダンベル状試験片を、２５℃、相対湿度２２％（酢酸カリウム飽和塩水溶液を使用）の条件で１週間以上調湿した後、調湿条件と同じ温湿度環境下で引張試験を実施し機械的強度を評価することが好ましい。
　割れにくさの指標であるタフネスは、２．０ＭＪ／ｍ３以上であることが好ましい。タフネスが０．６ＭＪ／ｍ３を下回ると、通常のハンドリングにおいても皮膜が顕著に割れやすくなる。
２．硬質カプセル調製液
　本態様の硬質カプセルを調製するための硬質カプセル調製液（以下、単に「調製液ともいう」）は、水性溶媒と上記１．で述べた皮膜成分を含む。水性溶媒として好ましくは水、エタノール、及びこれらの混合物、より好ましくは水である。
　調製液に含まれる上記皮膜成分の含有量は、硬質カプセルの皮膜を冷ゲル法により成形できる限り制限されず、調製後の硬質カプセルにおける各成分の含有量が、上記硬質カプセルにおける含有量となる限り制限されない。すなわち、調製液においては、調製液の水性溶媒を除く成分合計を１００質量％としたときに、調製後の硬質カプセルにおける各成分の含有量が、上記硬質カプセルにおける含有量となる限り制限されない。例えば、調製液中の終濃度として下記の濃度を挙げることができる。なお、終濃度とは最終的にできあがった溶液中の濃度、つまり実際にカプセルを調製する際に使用する溶液中の濃度を意味する。
　セルロース化合物については、１０～３０質量％、好ましくは１２～２０質量％、より好ましくは１４～１８質量％；遮光剤を０．６～１０質量％、好ましくは１～６質量％、より好ましくは、２～４質量％である。基剤と硬質改善剤以外の成分を含む場合、ゲル化剤については、０．００５～０．５質量％、好ましくは０．０１～０．４５質量％、より好ましくは０．０１５～０．４質量％を挙げることができる。また、ゲル化補助剤を用いる場合は、その濃度として０．５質量％以下、０．０２～０．５質量％、好ましくは０．０３～０．４０質量％、より好ましくは０．０４～０．３５質量％を挙げることができる。滑沢剤、着色剤、遮光剤、金属封鎖剤、香料等を含む場合、その含有量は、それぞれ０．５質量％以下の範囲で適宜設定することができる。
　当該調製液における水性溶媒以外の皮膜成分の総含有量は、調製液全体を１００質量％とした時に、１０～３０質量％、好ましくは１２～２５質量％、より好ましくは１４～２０質量％の範囲を挙げることができる。
３．硬質カプセルの調製方法
　硬質カプセル調製液（浸漬液ともいう）の調製方法は、特に制限されない。例えば約７０～８０℃程度に加熱した精製水に、必要に応じてゲル化剤やゲル化補助剤を溶解した後、水溶性セルロース化合物を分散させて、これを所望の浸漬液の温度（通常３５～６０℃、より好ましくは４０～６０℃）まで冷却して水溶性セルロース化合物を溶解させて均一なカプセル調製液（浸漬液）を調製する方法；ならびに水溶性セルロース化合物を約７０～８０℃程度の熱水に分散し、これをいったん冷却して水溶性セルロース化合物を溶解させた後に、必要に応じてゲル化剤やゲル化補助剤を添加し溶解し、再び加温して３０～５０℃程度に調整して均一なカプセル調製液（浸漬液）を調製して、所望の浸漬液の温度に調整する方法、などを制限なく使用することができる。さらには、後述の熱ゲル化による成形方法においては、ゲル化剤及びゲル化補助剤を加えることなく、水溶性セルロース化合物を約７０～９０℃程度の熱水に分散し、これをいったん室温近傍もしくはそれ以下に冷却して水溶性セルロース化合物を溶解させて硬質カプセルを調製する方法を用いることができる。
　カプセル調製液の粘度は、特に制限されない。好ましくは、カプセル調製液の粘度は、カプセル成型用ピンの浸漬時に採用される温度（浸漬液の温度）条件下（３０～８０℃、好ましくは４０～６０℃）で、カプセル調製液の粘度が１００～２００００ｍＰａ・ｓ、好ましくは３００～１００００ｍＰａ・ｓとなるように調製することができる。通常、カプセル調製液の溶媒含有量として６０～９０質量％、好ましくは７０～８５質量％を挙げることができる。カプセル調製液の溶媒以外の硬質カプセルの皮膜成分含有量の合計として１０～４０質量％、好ましくは１５～３０質量％を挙げることができる。
　本発明で規定する粘度は、Ｂ型回転粘度計で、粘度５００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号２、粘度５００ｍＰａ・ｓ以上２０００ｍＰａ・ｓ未満の場合はローター番号３、粘度２０００ｍＰａ・ｓ以上の場合はローター番号４を用いて、所定温度で、回転数６０ｒｐｍ、測定時間１分の条件で測定した場合の粘度を意味する。
　カプセル調製液に含まれる各成分の濃度は、後述する。
　硬質カプセルの調製（成型）方法は、本発明に係るカプセル調製液を使用してカプセルを調製する工程を含む限り、特に制限されない。硬質カプセルは、一般には、カプセル皮膜物質を溶解した水溶液中に、カプセルの鋳型となるモールドピンを浸漬させ、引き上げた時に付着してくる皮膜を硬化、乾燥させることで所望のカプセル形状と厚みを得る（ディッピング法）。具体的には、硬質カプセルの調製方法は、上記の方法によりカプセル調製液を調製するか、カプセル調製液を購入する等によって準備する工程と、かかるカプセル調製液にカプセル成型用ピンを浸漬した後、これを引き上げ、カプセル成型用ピンに付着した溶液をゲル化させ、その後、ゲル化した皮膜を２０～８０℃で乾燥する調製工程によって製造される。場合によっては、ゲル化過程を経ずに、冷却による粘度増加と乾燥により成型することも可能である。
　より具体的には、冷ゲル法により調製される硬質カプセルは下記の成型工程を経て調製することができる。
（１）セルロース化合物（また必要に応じてゲル化剤やゲル化補助剤）を含有するカプセル調製液（浸漬液）に、カプセル成型用ピンを浸漬する工程（浸漬工程）、
（２）カプセル調製液（浸漬液）からカプセル成型用ピンを引き上げて、当該ピンの外表面に付着したカプセル調製液をゲル化する工程（ゲル化工程）、
（３）カプセル成型用ピンの外表面に被覆形成されたゲル化カプセルフィルム（ゲル化皮膜）を乾燥する工程（乾燥工程）、
（４）乾燥したカプセルフィルム（皮膜）をカプセル成型用ピンから脱離する工程（脱離工程）。
　なお、必要に応じて上記（４）の工程後に下記の加熱工程を行なってもよい。
（５）上記のゲル化工程（２）後の、乾燥工程（３）の前後若しくは同時に、または脱離工程（４）後に、ゲル化カプセルフィルム（ゲル化皮膜）を３０～１５０℃で加熱処理する工程（加熱工程）。
　なお、カプセル調製液（浸漬液）としてカラギーナンなどのゲル化剤を配合しない溶液を用いる場合は、水溶性セルロース化合物それ自体が６０℃以上の温度でゲル化することを利用して、上記ゲル化工程（２）を６０℃以上に加温したカプセル成型用ピンを用いて行なうことができる（熱ゲル法）。具体的には、浸漬工程（１）において、２５～５０℃、好ましくは３５～４５℃の一定温度に調整したカプセル調製液（浸漬液）に、その液温に応じて６０～１５０℃、好ましくは６０～１２０℃、より好ましくは７０～９０℃に加温したカプセル成型用ピンを浸漬し、次いでゲル化工程（２）において、カプセル調製液（浸漬液）からカプセル成型用ピンを引き上げて、当該ピンの外表面に付着したカプセル基剤溶液をゲル化する。
　一方、カプセル調製液（浸漬液）としてカラギーナンなどのゲル化剤を配合した溶液を用いる場合は、当該溶液が５０℃以下の温度でゲル化することを利用して、カプセル製造機周辺の温度を通常３５℃以下、好ましくは３０℃以下、好ましくは室温下に設定して、上記ゲル化工程（２）をカプセル成型用ピンの外表面に付着したカプセル調製液を放冷することによって行うことができる（冷ゲル法）。具体的には、浸漬工程（１）において、３５～６０℃、好ましくは４０～６０℃の一定温度に調整したカプセル調製液（浸漬液）に、その液温に応じて１０～３０℃、好ましくは１３～２８℃、より好ましくは１５～２５℃に調整したカプセル成型用ピンを浸漬し、次いでゲル化工程（２）において、カプセル調製液（浸漬液）からカプセル成型用ピンを引き上げて、当該ピンの外表面に付着したカプセル調製液をゲル化する。
　乾燥工程（３）は室温で行うことができる。通常、室温の空気を送風することによって行なわれる。脱離工程（４）は、カプセル成型用ピン表面に形成された乾燥カプセルフィルムをカプセル成型用ピンから抜き出すことによって行われる。
　任意工程である加熱工程（５）は、ゲル化工程（２）後、すなわちカプセル調製液がゲル化（固化）した後に行なうことができる。加熱処理の時期は、ゲル化工程（２）後であればどの段階でもよく、乾燥工程（３）の前若しくは後、または加熱と乾燥を同時に行ってもよい。さらに脱離工程（４）後であってもよい。好ましくはゲル化工程（２）後、ゲル化カプセルフィルムを室温下での乾燥工程に供し、乾燥後または半乾きの段階で、加熱処理を行う。加熱温度は３０～１５０℃の範囲であれば特に制限されないが、好ましくは４０～１００℃、より好ましくは５０～８０℃の範囲である。加熱処理は、通常３０～１５０℃の空気を送風することによって行うことができる。
　斯くして調製されるカプセルフィルムは、所定の長さに切断調整された後、ボディ部とキャップ部を一対に嵌合した状態または嵌合しない状態で、硬質カプセルとして提供することができる。
　硬質カプセルの皮膜厚みは、通常、５０～２００μｍの範囲とされる。特に、カプセルの側壁部分の厚みは、現在市販されているカプセルでは、７０～１５０μｍ、より好ましくは、８０～１２０μｍとするのが通常である。硬質カプセルのサイズとしては、００号、０号、１号、２号、３号、４号、５号等があるが、本発明ではいずれのサイズの硬質カプセルも使用することができる。　なお、特にゲル化現象を伴わずカプセル調製液からの水分蒸発・乾燥だけに頼った固化方法でもカプセル皮膜を得ることができる。
４．硬質カプセルへの内容物の充填、及び用途
　硬質カプセルに内容物を充填する方法は、特に制限されない。
　内容物の硬質カプセル内への充填は、特開２００７－１４４０１４号公報、特開２０００－２２６０９７号公報等に記載の公知のカプセル充填機、例えば全自動カプセル充填機（型式名：ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒ８０／１５０、クオリカプス社製）、カプセル充填・シール機（型式名：ＬＩＱＦＩＬｓｕｐｅｒＦＳ、クオリカプス社製）等を用いて実施することができる。
　上記充填方法において、硬質カプセルの仮結合、本結合は、米国特許第３５０８６７８号明細書、米国特許第３８２３８４３号明細書、米国特許第４０４０５３６号明細書、米国特許第４８２２６１８号明細書、米国特許第５７６９２６７号明細書等に示すようなロック機構で担保される。上記のようなロック機構を安定的に維持するためにも、硬質カプセルの強度は重要である。
　上記のキャップとボディのすりあわせによるロック機構に加えて、さらに確実な厳封を行って、悪意による開封と異物混入を防止するために、及び液体充填物の漏えいを確実に防ぐために、特開２００５－１８７４１２号公報、もしくは特開２００９－５０４６３０号公報に記載のバンドシールによって嵌合部を封緘してもよい。
　本発明の硬質カプセルの用途は、特に制限されない。好ましくは、経口製剤、及び吸引製剤等を挙げることができる。
　経口製剤は、胃もしくは腸において速やかに溶解することが望ましい。腸でカプセル皮膜が溶解され薬剤を腸で放出するために、カプセル皮膜表面に、腸溶性基材のコーティングを付加した腸溶性カプセルとすることもできる。カプセル皮膜そのものに、腸溶性基材を全部または一部用いて腸溶性カプセルとすることもできる。腸溶性カプセルとは胃で溶解されず腸で溶解される性質を有するものである限り特に制限されないが、例えばｐＨ１．２での希塩酸溶液中（日本薬局方１液）中で２時間以上ほとんど溶解せず、ｐＨ６．８の緩衝溶液（日本薬局方２液）中で溶解するものをいう。
　また硬質カプセルから薬剤を徐放させることもできる。徐々に薬剤が溶出させる場合は、カプセル皮膜表面に徐放性の皮膜をコーティングしてもよい。
　吸引製剤は、硬質カプセルに一回分の投与量の薬剤を封止しておき、米国特許４０６９８１９、米国特許４２１０１４０、米国特許７６６９５９６、米国特許２０１０－０３００４４０号公報等に開示されたようなデバイスに装着する。小さなピンでせん孔するもしくは、カプセルを破断することで、内部の薬剤を適切な流量で吸引することができる。
　硬質カプセル剤の内容物は、特に制限されず、ヒトまたは動物の医薬品、医薬部外品、化粧料、および食品を、制限なく挙げることができる。
　内容物の形状も特に問わない。例えば、液状物、ゲル状物、粉末状、顆粒状、錠剤状、ペレット状、またこれらの混合形状（ハイブリッド状）であってもよい。
　硬質カプセル剤の内容物としては、医薬品の場合は、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張剤、末梢血管拡張薬、抗高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病治療薬、骨粗鬆症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮痙剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれる１種または２種以上の薬物成分を挙げることができる。なお、これらの薬効成分は、特に制限されず公知のものを広く挙げることができるが、具体的には、ＷＯ２００６／０７０５７８号パンプレットの段落［００５５］～［００６０］に記載されている各成分を例示として挙げることができる。ＷＯ２００６／０７０５７８号は参照として本明細書に取り込まれる。
　また、食品の場合は、例えばドコサヘキサエン酸、エイコサペンタエン酸、α－リポ酸、ローヤルゼリー、イソフラボン、アガリクス、アセロラ、アロエ、アロエベラ、ウコン、エルカルニチン、オリゴ糖、カカオ、カテキン、カプサイシン、カモミール、寒天、トコフェロール、リノレン酸、キシリトール、キトサン、ＧＡＢＡ、クエン酸、クロレラ、グルコサミン、高麗人参、コエンザイムＱ１０、黒糖、コラーゲン、コンドロイチン、サルノコシカケ、スクワレン、ステビア、セラミド、タウリン、サポニン、レシチン、デキストリン、どくだみ、ナイアシン、納豆菌、にがり、乳酸菌、ノコギリヤシ、ハチミツ、はとむぎ、梅肉エキス、パントテン酸、ヒアルロン酸、ビタミンＡ、ビタミンＫ、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ケルセチン、プロテイン、プロポリス、モロヘイヤ、葉酸、リコピン、リノール酸、ルチン、霊芝などの機能性成分などを挙げることができる。但し、これらに限定されるものではない。
　以下に実施例を示して本発明の実施形態についてより詳細に説明する。
　しかし、本発明は、実施例に限定して解釈されるものではない。
１．実験例１：フィルム状のカプセル皮膜を使った透過率及びの強度の測定
　硬質カプセルの透過率及び強度を評価する場合、カプセル皮膜の厚み、特に金属圧子を押し込むカプセル胴部の皮膜厚みによって測定値が変化する。透過率及び強度の評価は、被験皮膜の厚みをそろえて比較することが重要である。このため、硬質カプセルの各成分組成に依存する透過率及び強度の評価は、ディッピング法によって成形された硬質カプセルのかわりに、硬質カプセルの各成分組成と同一成分組成であるフィルムを硬質カプセル皮膜の成分組成毎にキャスト法により作成し、当該フィルムを用いて透過率及び強度の評価を行った。以下では、ディッピング法によって成形された硬質カプセルのかわりに、硬質カプセルの各成分組成と同一成分組成であるフィルムを作成して評価を行っているが、当該フィルムは、厚みの均一性に優れ評価の再現性に優れており、かつカプセル皮膜としての透過率及び強度をよく反映するものである。
１－１．硬質カプセル調製液
　標準品、実施例、及び比較例として炭酸カルシウムを添加して調製した各硬質カプセルの組成を表２－１及び表２－２に示す。HPMCについては、下記ｉ、ｉｉ、ｉｉｉに示すHPMCのブレンド比を変えてゼリーを調製した。
　ｉ．置換度タイプ2910、信越化学、粘度値6
　ｉｉ．置換度タイプ2910、ロッテファインケミカル、粘度値4.5
　ｉｉｉ．置換度タイプ2208、信越化学、粘度値4
　粘度値５３０のHPMCは、粘度値6：粘度値4.5：粘度値4を６：２：２となるように混合した調製した。粘度値５７０のHPMCは粘度値6：粘度値4.5を８：２となるように混合して調製した。
　重質炭酸カルシウムとして、沈降炭酸カルシウムA（備北粉化工業，Dv50：2.16μm）、アラゲン（カルファイン，Dv50：5.05μm）、カルテックス5（丸尾カルシウム，Dv50：1.82μm）、ACE-35（カルファイン，Dv50：2.04μm）、カルミゲンＡ（備北粉化工業，Dv50：2.12μm）、ナノックス25A（丸尾カルシウム，Dv50：3.02μm）、ナノックス30（丸尾カルシウム，Dv50：2.21μm）、カルシーF（三共精粉，Dv50：2.44μm）を使用した。
　沈降性炭酸カルシウムとして、カルピンF（矢橋工業，Dv50：2.63μm）、カルエッセンI（白石工業，Dv50：0.39μm）、CAL・ACE-ST（丸尾カルシウム，Dv50：0.51μm）を使用した。前記Dv50の値は、体積単位のメディアン径であり、ＪＩＳ　Ｚ　８８２５に記載されるレーザー回折法による実測値を示す。
　標準品には、遮光剤として酸化チタンを添加した。
　冷ゲル法により調製する硬質カプセルの調製液は、以下の方法にしたがって調製した。純水にカラギーナン、及び塩化カリウムを投入し攪拌分散させ、80℃まで昇温後溶解した事を確認した。液温を80℃に保持したままでHPMCを投入し分散させ30分静置し、真空脱泡で気泡を除去した。続いてスリーワンモーターで攪拌しながら50℃～60℃まで降温させスリーワンモーターで1時間攪拌した後、炭酸カルシウムを投入し、撹拌して炭酸カルシウムを十分均一に分散させ、ゼリー状のカプセル調製液を調製した。炭酸カルシウムは事前に11 ～22 質量水分散液を作製し、ホモジナイザー(IKA製、使用ジェネレータ：S25N-25F)を用いて均一化処理（9,000 rpm、15分）を施してから投入した。
　熱ゲル法により調製する硬質カプセルの調製液は、以下の方法にしたがって調製した。純水を80℃まで昇温後HPMCを投入し分散させ30分静置し、真空脱泡で気泡を除去した。続いてスリーワンモーターで攪拌しながら室温まで降温させスリーワンモーターで1時間攪拌した後、炭酸カルシウムを投入し、撹拌して炭酸カルシウムを十分均一に分散させ、ゼリー状のカプセル調製液を調製した。炭酸カルシウムは事前に11 ～22 質量%水分散液を作製し、ホモジナイザー(IKA製、使用ジェネレータ：S25N-25F)を用いて均一化処理（9,000 rpm、15分）を施してから投入した。
１－２．フィルムの形成方法
　冷ゲル法によるキャストフィルムの調製は、次のように行った。室温に保持したガラス面上またはペットフィルム上に金属性のアプリケータを設置し、50℃～60℃のカプセル調製液を流しこみ一定速度で移動させ100μmの均一なフィルムを調製した。その後、室温～30℃で10時間程度乾燥を行った。
　熱ゲル法によるキャストフィルムの調製は、次のように行った。60℃に保持したガラス面上又はPETフィルム上に金属製のアプリケータを設置し、室温の調製液を流し込み一定速度で移動させ100μmの均一なフィルムを調製した。その後、60℃で1時間乾燥させた後、室温で10時間程度の乾燥を行った。均一な100μmの膜厚を得るため、ギャップが0.4 mm～1.5 mmのアプリケータを適宜使い分けた。調製されたキャストフィルムの膜厚は、100μm±10μm以内であった。
１－３．透過率の測定
　遮光性の評価は、紫外可視分光光度計（島津製作所UV―１８５０）を用いて透過率を評価することによって行った。透過率は、サンプルフィルム測定時の透過光強度の値をサンプルフィルムをセットしていないサンプルブランク時の透過光強度の値で割ることで求めた。乾燥後のキャストフィルムを１０ｍｍ × ２０ｍｍの短冊状にカットしサンプルフィルムとして紫外可視分光光度計の光経路を遮るように垂直に置き、透過光の光強度を測定し測定波長650nm、420nmにおける透過率を算出した。
１－４．強度の評価
　上記方法により調製したキャストフィルムについて、５ｍｍ×７５ｍｍのダンベル形状（ＪＩＳ Ｋ－７１６１－２－１ＢＡで規定）にカットしダンベル状試験片とした。ダンベル状試験片を、飽和塩水溶液を備えたガラス製デシケータ内に静置し、デシケータを２５℃の恒温槽にて一週間以上保管することで調湿を行った。低湿度条件（２５℃、２２％ＲＨ）として酢酸カリウムの飽和塩水溶液を用いた。
　上記の通りデシケータ中で調湿したダンベル状試験片を用いて、引張速度５０mm/min、チャック間距離５９mmの条件にて引張試験を行った。装置は島津製作所製万能試験機ＥＺ－ＬＸを用いた。引張試験により、試験片の伸びと、その際にかかる試験力を評価した。試験力を初期断面積で除した公称応力σと、試験片の伸びを初期長さで除した公称ひずみをそれぞれ求めた。得られた応力－ひずみ曲線下部の面積よりフィルムのタフネス（MJ/m3）を求めた。
　タフネスの測定は、各試験片に対して８回行い、平均値と、標準偏差（１SD）を求めた。
２．結果
　表２－１及び表２－２に、標準品、実施例、及び比較例の組成と、420 nm及び650 nmの透過率、膜厚を100μmに換算した時の透過率、タフネス、タフネスの標準偏差を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　測定光波長650 nmの透過率は、比較例１～３では20％を超えていたが、実施例１～１５では20％を下回っていた。また、測定光波長420 nmの透過率は、比較例１～３では10％を超えていたが、実施例１～１５では10％を下回っていた。比較例４～７は、透過率は実施例の皮膜と同程度であったものの、タフネスが2.0 MJ/m3を下回っており、フィルムの強度が実施例の皮膜よりも劣っていた。したがって、炭酸カルシウムの添加量は、25質量％未満とすることが好ましいと考えられた。
　図１に膜厚を100μmに換算した時の透過率とDv50の関係をグラフ化して示す。図１Ａは、測定光波長を650 nmとした時のグラフである。透過率が20％以下となるのは、Dv50が0.9～3.8μmの範囲であった。図１Ｂは、測定光波長を420 nmとした時のグラフである。透過率が10％以下となるのは、Dv50が0.7～3.4μmの範囲であった。

Claims (7)

  1. 　セルロース化合物、及び遮光剤を含む皮膜からなる硬質カプセルであって、
    　前記遮光剤は、体積単位のメディアン径が０．７μｍ～３．８μｍの炭酸カルシウムを含み、
    　前記皮膜に含まれる遮光剤の含有量は、水分を除く硬質カプセルの皮膜成分合計を１００質量％とした場合に、３質量％～２０質量％である、
    硬質カプセル。
  2. 　前記セルロース化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項１に記載の硬質カプセル。
  3. 　さらに、前記皮膜が（１）ゲル化剤、又は（２）ゲル化剤とゲル化補助剤を含む、請求項２に記載の硬質カプセル。
  4. 　セルロース化合物、遮光剤、及び水性溶媒を含む硬質カプセル調製液であって、
    　前記遮光剤は、体積単位のメディアン径が０．７μｍ～３．８μｍの炭酸カルシウムを含み、
    　調製液の水性溶媒以外の成分合計を１００質量％とした場合における水性溶媒以外の皮膜成分合計中の遮光剤の含有量が、３質量％～２０質量％である、
    硬質カプセル調製液。
  5. 　前記セルロース化合物が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項４に記載の硬質カプセル調製液。
  6. 　さらに、（１）ゲル化剤、又は（２）ゲル化剤とゲル化補助剤を含む、請求項５に記載の硬質カプセル調製液。
  7. 　下記工程を含む硬質カプセルの調製方法：
    請求項４に記載の硬質カプセル調製液を使用して、冷ゲル法により硬質カプセルを調製する工程。
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