WO2024153202A1 - 一种作为治疗神经系统疾病和肿瘤的多环化合物 - Google Patents

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WO2024153202A1
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王召印
贺焯皓
祝俊杰
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Definitions

  • the present invention belongs to the technical field of pharmaceutical chemistry, and specifically relates to a compound containing spirocyclic and cyclocyclic structures which can be used to treat nervous system diseases and tumors (including brain gliomas) and a preparation method thereof.
  • Microtubules are important components of the cytoskeleton and are responsible for important physiological functions such as cell proliferation, maintaining cell morphology and intracellular material transport.
  • central nervous system its main functional cell neurons are a specific type of cell that no longer undergo mitosis and have a polarized cell morphology.
  • the axons that transmit nerve signals outward rely on the rapid transport tracks formed by cytoskeletal proteins such as microtubules to achieve rapid transmission of intracellular substances between the cell body and nerve endings. Under pathological conditions, the composition and function of microtubules change, and they participate in the pathological process of many important diseases.
  • Alzheimer's disease there are two typical pathological manifestations, namely the aggregation of ⁇ -amyloid protein (A ⁇ ) and Tau protein.
  • a ⁇ ⁇ -amyloid protein
  • Tau Tau protein
  • Tubulin stabilizers can promote the binding of Tau protein to tubulin, improve the transport and function of vesicles involved in the protein quality control system in cells, and reduce the formation of neurofibrillary tangle deposition by tau. Therefore, they can be used to treat Alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases, such as Huntington's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, frontotemporal dementia, multiple sclerosis and traumatic nerve injury.
  • glioma malignant tumor in the central nervous system that is highly malignant and has a poor therapeutic effect
  • This type of disease generally occurs in proliferating glial cells in the brain.
  • disordered cell proliferation causes diseased glial cells to develop into malignant cancer cells. Therefore, microtubule stabilizers that can pass through the blood-brain barrier, specifically affect the malignant proliferation of glial cells, and are relatively harmless to neuronal cells also have strong application prospects for this type of central nervous system diseases.
  • the present invention finds that a new class of compounds containing spirocyclic and cyclocyclic structures have unexpectedly high microtubule protein stability
  • the object of the present invention is to provide a novel compound containing a spiro ring and a cyclopentane structure and having high tubulin stabilizing activity.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the compound.
  • the first aspect of the present invention provides a compound of general formula (I) or its stereoisomer or tautomer, or a pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof:
  • Ar is:
  • R 1 is C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 heterocyclyl, C 3 -C 10 halocycloalkyl or R 1 is:
  • R 1a and R 1b are independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 1 -C 10 haloalkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 3 -C 10 halocycloalkyl, C 7 -C 11 spiroalkane, C 5 -C 10 heterocyclic spirocycle, aryl, heteroaryl;
  • R2 is hydrogen
  • R 3 and R 4 are independently hydrogen, F, Cl, Br;
  • Ra and each Rb are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C1 - C10 alkyl, substituted or unsubstituted C3 -C10 cycloalkyl, substituted or unsubstituted C2 - C10 alkenyl, substituted or unsubstituted C6 - C20 aryl, or substituted or unsubstituted C3 - C14 heteroaryl;
  • Ra and Rb may form a three- to eight -membered ring or a four- to eight-membered heterocyclic ring together with the carbon atom to which they are attached, wherein the heteroatom may be sulfur, oxygen, NH or NR e ;
  • R c and each R d are independently hydrogen, C 1 -C 10 alkyl, C 3 -C 10 cycloalkyl, C 2 -C 10 alkenyl, C 6 -C 20 aryl, C 3 -C 14 heteroaryl; R c and R d may be substituted by one or more groups selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, aldehyde, carboxyl, alkoxy, -CF 3 , -SF 5 .
  • R c and R d may form a three- to eight-membered ring or a four- to eight-membered heterocyclic ring together with the nitrogen atom to which they are attached, wherein the heteroatom may be sulfur, oxygen, NH or NR e ;
  • Re is hydrogen, C1 - C6 alkyl , -( CRaRb ) n - C3 - C6 cycloalkyl, -( CRaRb ) n -aryl, -( CRaRb ) n -heteroaryl; Re may be substituted by one or more groups selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, nitro, cyano, aldehyde, carboxyl, alkoxy, -CF3 , -SF5 .
  • Y is H, halogen, OR e , -(CR a R b ) m -CO 2 H, -(CR a R b ) m -CO(CR a R b ) n -NR a R b , C 1 -C 6 Alkyl, -(CR a R b ) n -C 3 -C 6 cycloalkyl, -(CR a R b ) n -aryl, -(CR a R b ) n -heteroaryl, -(CR a R b ) n -NR c R d , -O(CR a R b ) n -NR c R d , -S(CR a R b ) n -NR c R d , -NR e (CR a R b ) n -NR c R d , -(CR a R b
  • n and n are independently 0 or an integer from 1 to 6;
  • X and Z are independently C(R 5 ) or N;
  • R5 is hydrogen, OH, CN, halogen , NRcRd , C1 - C10 alkyl, C1 - C10 haloalkyl, -( CRaRb ) n - C3 - C10 cycloalkyl , -( CRaRb ) n - C3 - C10 halocycloalkyl, -( CRaRb ) n - CO2H , - ( CRaRb ) n- CONRcRd ;
  • Ar is:
  • W in the general formula (I) is a chemical bond or O.
  • W in the general formula (I) is -C ⁇ C-.
  • X in the general formula (I) is N or CH.
  • Y in the general formula (I) is H, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 fluoroalkyl, -C 3 -C 6 cycloalkane, -(CR a R b ) n -NR c R d , -SO 2 R a , -SO 2 NR c R d , -CONR c R d , aryl or heteroaryl.
  • the compound of general formula (I) is as shown in general formula (II):
  • X 1 is Cl, methyl, CF 3 , ethyl or cyclopropyl
  • W, Z, X, Y and heterocyclic ring A are defined as described in the general formula (I).
  • the compound of general formula (I) is as shown in general formula (III):
  • X1 is Cl, methyl, ethyl or cyclopropyl, and the heterocyclic rings A, W, Z, X and Y are defined as described in the general formula (I);
  • R 1a is CF 3 ,
  • the compound of general formula (I) is as shown in general formula (IV):
  • the compound of general formula (I) is as shown in general formula (V):
  • the compound of general formula (I) is as shown in general formula (VI):
  • the compound of general formula (I) is as shown in general formula (VII):
  • the compound of general formula (I) is as shown in general formula (VIII):
  • X1 is Cl, methyl, CF3 , ethyl or cyclopropyl
  • Ra , Rb , Rc , Rd and Re are as defined in the general formula (I);
  • the compound of general formula (I) is as shown in general formula (XI):
  • X1 is Cl, methyl, CF3 , ethyl or cyclopropyl
  • Ra , Rb , Rc , Rd and Re are as defined in the general formula (I);
  • X1 is Cl, methyl, CF3 , ethyl or cyclopropyl
  • Ra , Rb , Rc , Rd and Re are as defined in the general formula (I);
  • the compound of general formula (I) is as shown in general formula (VIV):
  • X1 is Cl, methyl, CF3 , ethyl or cyclopropyl
  • Ra , Rb , Rc , Rd and Re are as defined in the general formula (I);
  • the compound of general formula (I) is as shown in general formula (XV):
  • X1 is Cl, methyl, CF3 , ethyl or cyclopropyl
  • Ra , Rb , Rc , Rd and Re are as defined in the general formula (I);
  • X1 is Cl, methyl, CF3 , ethyl or cyclopropyl
  • X1 is Cl, methyl, CF3 , ethyl or cyclopropyl
  • X1 is Cl, methyl, CF3 , ethyl or cyclopropyl
  • Y is as defined in the general formula (I);
  • Ra , Rb , Y and Re are as defined in the general formula (I), and n is 0 or an integer from 1 to 6;
  • Ra , Rb , Y and Re are as defined in the general formula (I), and n is 0 or an integer from 1 to 6.
  • X1 is Cl, methyl, CF3 , ethyl or cyclopropyl
  • Y is as defined in the general formula (I);
  • Ra , Rb , Y and Re are as defined in the general formula (I), and n is 0 or an integer from 1 to 6; n is 0 or an integer from 1 to 6.
  • X1 is Cl, methyl, CF3 , ethyl or cyclopropyl
  • Y is as defined in the general formula (I);
  • R 1a is CF 3 ,
  • X1 is Cl, methyl, CF3 , ethyl or cyclopropyl
  • Y is as defined in the general formula (I);
  • R 1a is CF 3 ,
  • X1 is Cl, methyl, CF3 , ethyl or cyclopropyl
  • Y is as defined in the general formula (I);
  • R 1a is CF
  • X1 is Cl, methyl, CF3 , ethyl or cyclopropyl
  • Y is as defined in the general formula (I);
  • R 1a is CF 3 ,
  • the stereoisomers are cis-trans isomers.
  • the compound is a racemate.
  • the stereoisomers are enantiomers.
  • any one or more hydrogens in the compound may be replaced by deuterium.
  • the pharmaceutically acceptable salt is selected from the following group: hydrochloride, hydrobromide, sulfate, phosphate, methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate (toluenesulfonate), 1-naphthalenesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, acetate, trifluoroacetate, malate, tartrate, citrate, lactate, oxalate, succinate, fumarate, maleate, benzoate, salicylate, phenylacetate, and mandelate.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention can be obtained by the following preparation method, comprising the following steps:
  • R is C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 haloalkyl;
  • Ar, X, W, Z and Y are as defined above.
  • R is OH or (RO) 2 is (OCMe 2 CMe 2 O); Ar, R 1 , R 2 , X, W, Z, and Y are as defined above.
  • the base can be selected from the following group: alkali metal hydroxides, alkaline earth metal hydroxides, alkali metal hydrides, alkaline earth metal hydrides, alkali metal carbonates (hydrogen), alkaline earth metal carbonates, bis (trimethylsilyl) amino alkali metal salts, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine and the like.
  • the acid can be selected from the following group: hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, formic acid and the like.
  • the reducing agent can be selected from the following group: lithium aluminum hydride, sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, lithium borohydride, borane, sodium acetate borohydride and the like.
  • the palladium catalyst can be selected from the following group: tetrakis(triphenylphosphine)palladium, [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium dichloromethane complex and the like.
  • the copper salt can be selected from the following group: cuprous chloride, cuprous bromide, cuprous iodide, cuprous cyanide and the like.
  • the chlorinating agent can be selected from the following group: N-chlorosuccinimide, phosphine oxychloride, thionyl chloride and the like.
  • the bromination reagent can be selected from the following group: liquid bromine, N-bromosuccinimide, phosphorus tribromide and the like.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the compound of the general formula (I) or its stereoisomer or tautomer, or its pharmaceutically acceptable salt or prodrug as described in the first aspect, for:
  • the cancer includes but is not limited to: glioma, colon cancer, breast cancer, gastric cancer, lung cancer, colorectal cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, prostate cancer, kidney cancer, liver cancer, brain cancer, melanoma, multiple myeloma, chronic myeloid leukemia, blood tumors, lymphomas, including metastatic lesions in other tissues or organs away from the primary site of the tumor.
  • the neurodegenerative diseases include, but are not limited to, Huntington's disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, multiple sclerosis and traumatic brain injury.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, which comprises: other anti-tumor drugs, such as PD-1 antibody, PD-L1 antibody, CTLA-4 antibody and other anti-tumor chemotherapy drugs and targeted drugs.
  • other anti-tumor drugs such as PD-1 antibody, PD-L1 antibody, CTLA-4 antibody and other anti-tumor chemotherapy drugs and targeted drugs.
  • C 1 -C 10 alkyl refers to a monovalent saturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms, including straight-chain and branched hydrocarbon groups, such as methyl (i.e., CH 3 -), ethyl (i.e., CH 3 CH 2 -), n-propyl (i.e., CH 3 CH 2 CH 2 -), isopropyl (i.e., (CH 3 ) 2 CH-), n-butyl (i.e., CH 3 CH 2 CH 2 - ), isobutyl (i.e., (CH 3 ) 2 CHCH 2 -), sec-butyl (i.e., (CH 3 )(CH 3 CH 2 )CH-), tert-butyl (i.e., (CH 3 ) 3 C-), n -pentyl (i.e., CH 3 CH 2 CH 2 CH 2 -), neopentyl (i.e., ((CH 3
  • substituted or unsubstituted means that the group may be unsubstituted, or H in the group may be substituted with one or more (preferably 1 to 6, more preferably 1 to 3) substituents.
  • substituted or “substituted” means that the group has one or more (preferably 1-6, more preferably 1-3) substituents selected from the group consisting of halogen, hydroxy, -NH2 , nitro, -CN, C1 - C6 alkyl, C1 - C6 haloalkyl , C1-C6 alkoxy, C3-C6 cycloalkyl, C2-C6 alkenyl, C2-C6 alkynyl , phenyl , benzyl , C1 - C6 alkylS(O) 2- , ( C0 - C6 alkyl) 2NS (O) 2- , C1 - C6 alkylC(O)-, C3 - C6 cycloalkylC(O)-, C0 - C6 alkylOC(O)-, ( C0 - C6 alkyl) 2NC (O)-, C0 - C6
  • alkoxy refers to -O-alkyl, wherein the alkyl may be saturated or unsaturated, branched, linear, or cyclic.
  • the alkoxy has 1-10 carbon atoms, i.e., C 1 -C 10 alkoxy, preferably 1-6 carbon atoms.
  • Representative examples include (but are not limited to): methoxy, ethoxy, propoxy.
  • C6 - C20 aryl refers to a monovalent aromatic carbocyclic group of 6 to 20 (preferably 6-14) carbon atoms, which has a single ring (such as phenyl) or a condensed ring (such as naphthyl or anthracenyl). If the point of attachment is on the aromatic carbon atom, the condensed ring may be non-aromatic (such as 2-benzoxazolone, 2H-1,4-benzoxazin-3(4H)-on-7-yl, etc.).
  • Preferred aryl groups include phenyl and naphthyl. The term includes substituted or unsubstituted forms, wherein the substituents are as defined above.
  • alkenyl groups include vinyl, allyl, and but-3-enyl.
  • C 3 -C 10 cycloalkyl refers to a cyclic alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, having a single ring or multiple rings (including fused systems, bridged cycloalkane systems and spirocycloalkane systems).
  • one or more rings may be cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl, as long as the point of attachment is through the ring of the cycloalkyl.
  • suitable cycloalkyl groups include, for example, adamantyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclooctyl.
  • Spirocycloalkane or “spirocycloalkyl” refers to a 5 to 20-membered polycyclic group with one carbon atom (called a spiro atom) shared between the single rings, which may contain one or more double bonds, preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members (e.g., 7, 8, 9 or 10).
  • halo or halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heteroaryl refers to an aromatic group having 1 to 10 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur in the ring.
  • C 3 -C 20 heteroaryl means a heteroaryl having 3-20 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur. Others are similar.
  • heteroaryl groups can be monocyclic (such as pyridyl or furanyl) or fused rings (such as indolizinyl or benzothienyl), wherein the fused rings can be non-aromatic and/or contain one heteroatom, as long as the point of attachment is through the atom of the aromatic heteroaryl group.
  • the ring atoms nitrogen and/or sulfur of the heteroaryl group are optionally oxidized to N-oxide (NO), sulfinyl or sulfonyl.
  • Preferred heteroaryl groups include pyridyl, pyrrolyl, indolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thienyl and furanyl.
  • the term includes substituted or unsubstituted heteroaryl groups.
  • substituted heteroaryl refers to a heteroaryl group substituted with 1 to 5, preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2 substituents selected from the same substituents as defined for substituted aryl.
  • heterocycle or “heterocyclic” or “heterocycloalkyl” or “heterocyclyl” refers to a saturated, partially saturated or unsaturated group (but not aromatic), having a single ring or a condensed ring (including spirocyclic hydrocarbon groups, fused hydrocarbon groups, bridged hydrocarbon groups, monocyclic heterocyclic groups, spirocyclic heterocyclic groups, fused heterocyclic groups or bridged heterocyclic groups), having 1 to 10 carbon atoms and 1 to 4 (such as 3) heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen in the ring, and in the condensed ring system, one or more rings can be cycloalkyl, aryl or heteroaryl, as long as the point of attachment is through a non-aromatic ring.
  • Heterocyclic spirocyclic compounds are formed by replacing carbon atoms of carbocyclic spirocyclic compounds with heteroatoms (such as O, S, N or NR e )).
  • heteroatoms such as O, S, N or NR e
  • the nitrogen atom and/or sulfur atom of the heterocyclic group is optionally oxidized to provide N-oxide, sulfinyl and sulfonyl moieties.
  • substituted heterocyclic or “substituted heterocycloalkyl” or “substituted heterocyclyl” refers to a heterocyclic group substituted with 1 to 5 (e.g., 1 to 3) substituents, the substituents being the same as those defined for substituted cycloalkyl.
  • stereoisomer refers to compounds that differ in the chirality of one or more stereocenters. Stereoisomers include enantiomers and diastereomers.
  • the monocyclic hydrocarbon group, spirocyclic hydrocarbon group, fused hydrocarbon group, bridged hydrocarbon group, monocyclic heterocyclic group, spirocyclic heterocyclic group, fused heterocyclic group or bridged heterocyclic group has 5-20 ring skeleton atoms.
  • the heteroatoms can be 1 to 4 (e.g., 3) heteroatoms selected from nitrogen, sulfur or oxygen.
  • Prodrug refers to any derivative of an Example compound that, when administered to a subject, is capable of providing, directly or indirectly, an Example compound or its active metabolite or residue.
  • Particularly preferred derivatives and prodrugs are those that, when administered to a subject, increase the bioavailability of an Example compound (e.g., an orally administered compound is more readily absorbed into the blood) or increase the delivery of the parent compound to biological compartments (e.g., the brain or lymphatic system) relative to the parent species.
  • Prodrugs include ester forms of the compounds of the invention.
  • compound of the present invention refers to a compound of the general formula (I), a racemate thereof, a stereoisomer thereof or a tautomer thereof, or a prodrug thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention relates to: racemic mixtures of these compounds, mixtures enriched in any one enantiomer, and any separated enantiomer.
  • the racemic mixture refers to a mixture of two R and S enantiomers at 50%:50%.
  • the separated enantiomer should be understood as a pure enantiomer (i.e. 100%) or a mixture highly enriched in a certain enantiomer (purity ⁇ 98%, ⁇ 95%, ⁇ 93%, ⁇ 90%, ⁇ 88%, ⁇ 85%, ⁇ 80%).
  • the present invention includes all stereoisomers of the compounds.
  • the present invention includes all tautomers of the compounds.
  • the present invention also includes deuterated compounds produced by replacing any one or more hydrogen atoms in the compounds with its stable isotope deuterium.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises an active ingredient within a safe and effective amount range and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • active ingredient refers to the compound of general formula (I) described in the present invention or its stereoisomer or tautomer, or its pharmaceutically acceptable salt or prodrug.
  • the pharmaceutical composition contains 1-2000 mg of active ingredient per dose, more preferably, 10-200 mg of active ingredient per dose.
  • the "one dose” is one tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to: one or more compatible solid or liquid fillers or gel substances, which are suitable for human use and must have sufficient purity and sufficiently low toxicity. "Compatibility” here means that the components in the composition can be mixed with the active ingredients of the present invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the active ingredients.
  • the compounds of the preferred embodiments of the present invention can be administered as a single active agent or in combination with one or more other agents used to treat cancer.
  • the compounds of the preferred embodiments of the present invention are also effective in combination with known therapeutic agents and anticancer agents, and combinations of currently known compounds and other anticancer agents or chemotherapeutic agents are within the scope of the preferred embodiments. Examples of such agents can be found in Cancer Principles and Practice of Oncology, V.T. Devita and S. Hellman (eds.), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers. Based on the specific properties of the drugs and the cancer involved, one of ordinary skill in the art will be able to discern effective combinations of agents.
  • anticancer agents include (but are not limited to) the following: estrogen receptor modulators, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic/cytostatic agents, antiproliferative agents, isopentenyl protein transferase inhibitors, HDAC inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors and other angiogenesis inhibitors, cell proliferation and survival signal inhibitors, apoptosis inducers and agents that interfere with cell cycle checkpoints, CTLA4 antibodies, PD-1 antibodies, PD-L1 antibodies, etc.
  • the compounds of the preferred embodiments are also effective when administered simultaneously with radiation therapy.
  • the compounds of the preferred embodiments will be administered in a therapeutically effective amount, by any acceptable mode of administration of a medicament having a similar effect.
  • the actual dosage of the compounds (i.e., active ingredients) of the preferred embodiments is determined according to a number of factors, such as the severity of the disease to be treated, the age and relative health of the patient, the efficacy of the compound used, the route and form of administration, and other factors.
  • the drug can be administered multiple times a day, preferably once or twice a day. All of these factors are within the consideration of the attending physician.
  • the therapeutically effective dose can generally be a total daily dose administered to the patient once or in divided doses, for example, about 0.001 to about 1000 mg/kg body weight per day, preferably, about 1.0 to about 30 mg/kg body weight per day.
  • the unit dose composition may contain its dosage factors to form a daily dose. The choice of dosage form depends on various factors, such as the mode of administration and the bioavailability of the drug substance.
  • the compounds of the preferred embodiments can be administered as pharmaceutical compositions by any of the following routes: oral, systemic administration (such as transdermal, intranasal or by suppository), or parenteral administration (such as intramuscular, intravenous or subcutaneous).
  • the preferred mode of administration is oral, and a convenient daily dose can be adjusted according to the degree of bitterness.
  • the composition can take the form of tablets, pills, capsules, semisolids, powders, sustained-release preparations, solutions, suspensions, elixirs, aerosols or any other appropriate composition.
  • Another preferred way to administer the compounds of the preferred embodiments is by inhalation. This is an effective method for delivering therapeutic agents directly to the respiratory tract (see, e.g., U.S. Pat. No. 5,607,915).
  • Suitable pharmaceutically acceptable carriers or excipients include: such as treating agents and drug delivery modifiers and promoters, such as calcium phosphate, magnesium stearate, talc, monosaccharides, disaccharides, starch, gelatin, cellulose, sodium methylcellulose, carboxymethylcellulose, glucose, hydroxypropyl-B-cyclodextrin, polyvinylpyrrolidone, low melting point wax, ion exchange resins, etc., and any combination of two or more thereof.
  • Liquid and semisolid excipients can be selected from glycerol, propylene glycol, water, ethanol and various oils, including petroleum, animal oils, vegetable oils or synthetic sources, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc.
  • Preferred liquid carriers especially carriers for injectable solutions, include water, saline, aqueous glucose solutions and ethylene glycol.
  • Other suitable pharmaceutically acceptable excipients are described in Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Pub. Co., New Jersey (1991), which is incorporated herein by reference.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a non-toxic acid or alkaline earth metal salt of a compound of formula (I). These salts can be prepared in situ during the final separation and purification of the compound of formula (I), or by reacting a suitable organic or inorganic acid or base with a basic or acidic functional group, respectively.
  • Representative salts include, but are not limited to: acetate, adipate, alginate, citrate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate, bisulfate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, digluconate, cyclopentanepropionate, dodecyl sulfate, ethanesulfonate, glucose heptanoate, glycerophosphate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, fumarate, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, 2-hydroxyethanesulfonic acid Salts, lactates, maleates, methanesulfonates, nicotinates, 2-naphthylsulfonates, oxalates, pamoates, pectinates, thiocyanates, 3-phenylpropionates, picrates, pivalates, propionates,
  • nitrogen-containing basic groups can be quaternized by alkyl halides, such as chlorides, bromides and iodides of methyl, ethyl, propyl, butyl; dialkyl sulfates, such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfates; long chain halides, such as chlorides, bromides and iodides of decyl, lauryl, myristyl and stearyl; aralkyl halides, such as benzyl and phenethyl bromides, etc. Water-soluble or oil-soluble or dispersible products are obtained.
  • alkyl halides such as chlorides, bromides and iodides of methyl, ethyl, propyl, butyl
  • dialkyl sulfates such as dimethyl, diethyl, dibutyl and diamyl sulfates
  • long chain halides such as chlorides,
  • Base addition salts can be prepared in situ when the compound of formula I is finally separated and purified, or the carboxylic acid moiety is reacted with a suitable base (such as a pharmaceutically acceptable metal cation hydroxide, carbonate or bicarbonate) or ammonia, or an organic primary, secondary or tertiary amine.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, cations based on alkali metals and alkaline earth metals, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, aluminum salts, etc., and non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations, including, but not limited to: ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, etc.
  • Other representative organic amines for forming base addition salts include diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, etc.
  • the term "pharmaceutically acceptable prodrug” refers to prodrugs of the compounds of the preferred embodiments that are rapidly converted in vivo to the parent compound of the general formula above, for example, by hydrolysis in the blood.
  • pharmaceutically acceptable prodrug refers to prodrugs of the compounds of the preferred embodiments that are rapidly converted in vivo to the parent compound of the general formula above, for example, by hydrolysis in the blood.
  • the present invention is beneficial in that:
  • the compounds of the present invention can be used as highly effective microtubule stabilizers
  • HPLC-MS analysis was performed on a Waters HPLC 2767 using a Waters QDA (KBD5205) as a mass detector and a Waters 2489 UV as a detector.
  • the chromatographic column used was MS C 18 OBD TM Column (5 ⁇ m, 19 ⁇ 100 mm).
  • the mobile phase is eluent A (water, 1.0 ⁇ FA) and eluent B (CH 3 CN), and the elution rate is 20 ml/min.
  • the initial condition is 95% A for 0.5 min, then 95% A linearly decreases to 40% A within 8.5 min, maintains 40% A from 8.5 min to 10.5 min, and then A rises back to 95% within 1.5 min.
  • the total running time is 12 min. According to the properties of the compound, the mobile phase gradient and running time can be adjusted appropriately.
  • the above product (10.47 g) is washed with tetrahydrofuran (51.0 To the reaction system, acetyl chloride (4.1 mL) was added, and the reaction was continued at room temperature for 5 hours. Water was added and extracted with ethyl acetate. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain a crude product.
  • Step 2 7-Chloro-5-methyl-6-(2,4,6-trifluorophenyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine 1A
  • Tert-butyl cis-5-oxohexahydrocyclopentadienyl[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate 16 (1.0 g) was dissolved in 10 mL of methanol, sodium borohydride (251.83 mg) was added at zero degree, and the mixture was reacted for 2 hours. Saturated brine was added, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain a viscous substance.
  • Step 1 tert-butyl (3aR,5s,6aS)-5-((4-nitrobenzoyl)oxy)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylate 18
  • Step 1 (R)-tert-butyl 6-(4-(5-chloro-7-((3-methylbutan-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylate 22
  • Step 2 (R)-6-(4-((2-azaspiro[3.3]hept-6-yl)oxy)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro-N-(3-methylbutan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 23
  • the intermediate 22 was dissolved in dichloromethane (2.77 mL), trifluoroacetic acid (0.89 mL) was added at zero degrees, the reaction was allowed to react at room temperature for 2 hours, quenched with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with dichloromethane, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to give a crude product which was purified by Pre-HPLC (eluent: acetonitrile and water containing 1 ⁇ formic acid) to give the target compound 23 (80.0 mg) as a white powder.
  • Pre-HPLC eluent: acetonitrile and water containing 1 ⁇ formic acid
  • Step 1 (S)-6-(4-(5-chloro-7-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)-2-azaspiro[3.3]heptane-2-carboxylic acid tert-butyl ester 25
  • Step 2 (S)-6-(4-((2-azaspiro[3.3]hept-6-yl)oxy)-2,6-difluorophenyl-5-chloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 26
  • Step 1 (R)-tert-butyl 2-(4-(5-chloro-7-((3-methylbutan-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylate 29
  • intermediate 29 (159.0 mg) was obtained as a white powder under the same conditions as the first step of Example 1.
  • Step 2 (R)-6-(4-((7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro-N-(3-methylbutan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 30
  • Step 1 (S)-2-(4-(5-chloro)-7-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)-7-azaspiro[3.5]nonane-7-carboxylic acid tert-butyl ester 32
  • Step 2 (S)-6-(4-((7-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)oxy)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 33
  • Step 1 tert-butyl (R)-(6-(4-(5-chloro-7-((3-methylbutyl-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)spiro[3.3]hept-2-yl)(methyl)carbamate
  • Step 2 (R)-5-chloro-6-(2,6-difluoro-4-((6-(methylamino)spiro[3.3]hept-2-yl)oxy)phenyl)-N-(3-methylbutan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 36
  • Step 1 (S)-tert-butyl (6-(4-(5-chloro-7-((1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)spiro[3.3]hept-2-yl)(methyl)carbamate 38
  • Step 2 (S)-5-chloro-6-(2,6-difluoro-4-((6-(methylamino)spiro[3.3]hept-2-yl)oxy)phenyl)-N-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 39
  • Step 1 tert-butyl (R)-(6-(4-(5-chloro-7-((1-cyclobutylethyl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)spiro[3.3]hept-2-yl)(methyl)carbamate 41
  • Step 2 (R)-5-chloro-N-(1-cyclobutylethyl)-6-(2,6-difluoro-4-((6-(methylamino)spiro[3.3]hept-2-yl)oxy)phenyl))-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 42
  • Step 1 tert-butyl (6-(4-(5-chloro-7-((2,2,2-trifluoroethyl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)spiro[3.3]hept-2-yl)(methyl)carbamate 44
  • Step 2 5-Chloro-6-(2,6-difluoro-4-((6-(methylamino)spiro[3.3]hept-2-yl)oxy)phenyl)-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 45
  • Step 1 (R)-tert-butyl (2-(4-(7-chloro-5-((3-methylbutyl-2-yl)amino)imidazo[1,2-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)spiro[3.5]nonan-7-yl)(methyl)carbamate 47
  • Step 2 (R)-5-chloro-6-(2,6-difluoro-4-((7-(methylamino)spiro[3.5]non-2-yl)oxy)phenyl-N-(3-methylbutan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 48
  • Step 1 (S)-tert-butyl (2-(4-(5-chloro-7-((1,1,1-trifluoropropyl-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)spiro[3.5]nonan-7-yl)(methyl)carbamate 50
  • Step 2 (S)-5-chloro-6-(2,6-difluoro-4-((7-(methylamino)spiro[3.5]non-2-yl)oxy)phenyl)-N-(1,1,1-trifluoro Propan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 51
  • Step 1 (1R,5S,6r)-6-((4-(5-chloro-7-(((R)-3-methylbutan-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester 54
  • intermediate 4 (100.0 mg) and (1R,5S,6r)-6-(hydroxymethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester 53 (231.18 mg) as raw materials and sodium hydride (43.35 mg, 60% wt. in mineral oil) as base, intermediate 54 (138.7 mg) was obtained under the same conditions as the first step in Example 1.
  • Step 2 6-(4-(((1R,5S,6r)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro-N-((R)-3-methylbutan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 55
  • Step 1 (1R,5S,6r)-6-((4-(5-methyl-7-(((R)-3-methylbutan-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester 54A
  • intermediate 4A (118.7 mg) was obtained under the same conditions as the first step in Example 1.
  • Step 2 6-(4-(((1R,5S,6r)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-methyl-N-((R)-3-methylbutan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 55A
  • Step 1 (1R,5S,6r)-6-((4-(5-chloro-7-(((S)-1,1,1-trifluoropropane-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester 57
  • Step 2 6-(4-(((1R,5S,6r)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 58
  • Step 1 (1R,5S,6r)-6-((4-(5-chloro-7-(((R)-1-cyclobutylethyl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester 60
  • intermediate 6 (100.0 mg) and (1R,5S,6r)-6-(hydroxymethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester 53 (223.85 mg) as raw materials and sodium hydride (42.0 mg, 60% wt. in mineral oil) as base, intermediate 60 (137.3 mg) was obtained under the same conditions as the first step in Example 1.
  • Step 2 6-(4-(((1R,5S,6r)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro-N-((R)-1-cyclobutylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 61
  • Step 1 (1R,5S,6r)-6-((4-(5-methyl-7-(((R)-1-cyclobutylethyl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester 60A
  • intermediate 60A (72.4 mg) was obtained under the same conditions as the first step in Example 1.
  • Step 2 6-(4-(((1R,5S,6r)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-methyl-N-((R)-1-cyclobutylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 61
  • Step 1 (1R,5S,6s)-6-((4-(5-chloro-7-(((R)-3-methylbutan-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester 64
  • intermediate 4 (100.0 mg) and (1R,5S,6s)-6-(hydroxymethyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester 63 (231.18 mg) as raw materials and sodium hydride (43.35 mg, 60% wt. in mineral oil) as base, intermediate 64 (111.3 mg) was obtained under the same conditions as in the first step of Example 1.
  • Step 2 6-(4-(((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methoxy)-2,6-difluorophenyl-5-chloro-N-((R)-3-methylbutan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 65
  • Step 1 (1R,5S,6s)-6-((4-(5-chloro-7-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester 67
  • Step 2 6-(4-(((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methoxy)-2,6-difluorophenyl))-5-chloro-N-((S)-1,1,1-trifluoropropane-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 68
  • Step 1 (1R,5S,6r)-6-((4-(5-chloro-7-((2,2,2-trifluoroethyl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl))-3,5-difluorophenoxy)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester 70
  • intermediate 70 (134.8 mg) was obtained under the same conditions as the first step in Example 1.
  • Step 2 6-(4-(((1R,5S,6r)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 71
  • Step 1 (1R,5S,6r)-6-((4-(5-methyl-7-((2,2,2-trifluoroethyl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl))-3,5-difluorophenoxy)methyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid tert-butyl ester 70A
  • intermediate 70A (132.8 mg) was obtained under the same conditions as the first step in Example 1.
  • Step 2 6-(4-(((1R,5S,6r)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)methoxy)-2,6-difluorophenyl)-5-methyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 71A
  • Step 1 (3aR,5r,6aS)-5-(4-(5-chloro-7-(((R)-3-methylbutan-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester 73
  • Step 2 5-chloro-6-(2,6-difluoro-4-(((3aR,5r,6aS)-octahydrocyclopentyl[c]pyrrol-5-yl)oxy)phenyl-N-((R)-3- Methylbutyl-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 74
  • Step 1 (3aR,5r,6aS)-5-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester 76
  • Step 2 5-Chloro-6-(2,6-difluoro-4-(((3aR,5r,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)oxy)phenyl)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropane-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 77
  • Step 1 (3aR,5s,6aS)-5-(4-(5-chloro-7-(((R)-3-methylbutyl-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester 79
  • Step 2 (2,6-difluoro-4-(((3aR,5s,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)oxy)phenyl)-N-((R)-3-methylbutyl-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 80
  • Step 1 (3aR,5s,6aS)-5-(4-(5-chloro-7-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenoxy)hexahydrocyclopenta[c]pyrrole-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester 82
  • intermediate 82 (115.0 mg) was obtained under the same conditions as the first step in Example 1.
  • Step 2 5-Chloro-6-(2,6-difluoro-4-(((3aR,5s,6aS)-octahydrocyclopenta[c]pyrrol-5-yl)oxy)phenyl)-N-((S)-1,1,1-trifluoropropane-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine 83
  • Step 1 tert-Butyl (1R,5S,6s)-6-(((R)-3-methylbutan-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenyl)ethynyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate 85
  • Step 2 6-(4-(((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)ethynyl)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro-N-((R)-3-methylbutan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine hydrochloride 86
  • Step 1 tert-Butyl (1R, 5S, 6s)-6-((4-(5-chloro-7-(((R)-1-cyclobutylethyl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenyl)ethynyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylic acid 87
  • Step 2 6-(4-(((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)ethynyl)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro-N-((R)-1-cyclobutylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine hydrochloride 88
  • Step 1 tert-Butyl (1R,5S,6s)-6-((4-(5-chloro-7-(((S)-1,1,1-trifluoropropane-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenyl)ethynyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate 90
  • intermediate 5B (100.0 mg) and intermediate 19A (123.5 mg) as raw materials, tetrakis(triphenylphosphine)palladium (22.97 mg) and cuprous iodide (5.675 mg) as catalysts, triethylamine (83.0 ⁇ L) as base, the same synthesis method as in the first step of Example 45 was used to obtain intermediate 90 (122.9 mg) as a yellow oil.
  • Step 2 (6-(4-(((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)ethynyl)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine hydrochloride 91
  • Example 47 Using Example 47 (29.6 mg) as raw material, sodium acetate borohydride (36.2 mg), and formaldehyde aqueous solution (6.6 ⁇ L, wt. 37%) as reagents, the target compound 92 (25.0 mg) was obtained as a white powder by the same method as Example 2.
  • Step 1 tert-Butyl (1R,5S,6s)-6-((4-(5-chloro-7-((2,2,2-trifluoroethyl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenyl)ethynyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate 93
  • Step 2 6-(4-(((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)ethynyl)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine hydrochloride 94
  • Step 1 tert-Butyl (1R,5S,6s)-6-((E)-4-(5-chloro-7-(((R)-3-methylbutyl-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenylvinyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate 96
  • Step 2 6-(4-((E)-2-((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)vinyl)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro- N-((R)-3-methylbutan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine hydrochloride 97
  • Step 1 tert-Butyl (1R,5S,6s)-6-((E)-4-(5-chloro-7-(((R)-1-cyclobutylethyl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenylvinyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate 98
  • Intermediate 6B (100.0 mg) and intermediate 19B (204.2 mg) were used as raw materials, tetrakis(triphenylphosphine)palladium (23.6 mg) and cuprous iodide (4.0 mg) were used as catalysts, and a method similar to the first step of Example 51 was used to obtain intermediate 98 (127.9 mg) as a yellow oil.
  • Step 2 6-(4-((E)-2-((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)vinyl)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro-N-((R)-1-cyclobutylethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine hydrochloride 99
  • Step 1 tert-Butyl (1R,5S,6s)-6-((E)-4-(5-chloro-7-(((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenylvinyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate 100
  • Step 2 6-(4-((E)-2-((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)vinyl)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro-N-((S)-1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine hydrochloride 101
  • Step 1 tert-Butyl (1R,5S,6s)-6-((E)-4-(5-chloro-7-((2,2,2-trifluoroethyl)amino)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-6-yl)-3,5-difluorophenylvinyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate 102
  • Intermediate 7B (120.0 mg) and intermediate 19B (245.1 mg) were used as raw materials, tetrakis(triphenylphosphine)palladium (28.36 mg) and cuprous iodide (4.67 mg) were used as catalysts, and a method similar to the first step of Example 51 was used to obtain intermediate 102 (235.7 mg) as a yellow oil.
  • Step 2 6-(4-((E)-2-((1R,5S,6s)-3-azabicyclo[3.1.0]hex-6-yl)vinyl)-2,6-difluorophenyl)-5-chloro-N-(2,2,2-trifluoroethyl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidin-7-amine hydrochloride 103
  • Example 44 Using Example 44 (24.7 mg) as raw material, sodium acetate borohydride (31.9 mg), and formaldehyde aqueous solution (5.83 ⁇ L, wt. 37%) as reagents, the target compound (12.0 mg) was obtained as a white powder by the same method as Example 2.
  • Example 52 Using Example 52 (27.1 mg) as raw material, sodium acetate borohydride (34.04 mg), and formaldehyde aqueous solution (6.2 ⁇ L, wt. 37%) as reagents, the target compound (20.0 mg) was obtained as a white powder by the same method as Example 2.
  • Example 23 Using Example 23 (20.1 mg) as raw material, sodium acetate borohydride (29.0 mg), and formaldehyde aqueous solution (5.3 ⁇ L, wt. 37%) as reagents, the target compound (13.0 mg) was obtained as a white powder by the same method as Example 2.
  • Example 54 Using Example 54 (34.4 mg) as raw material, sodium acetate borohydride (43.2 mg), and formaldehyde aqueous solution (7.8 ⁇ L, wt. 37%) as reagents, the target compound (22.0 mg) was obtained as a white powder by the same method as Example 2.
  • Example 51 Using Example 51 (28.5 mg) as raw material, sodium acetate borohydride (36.7 mg), and formaldehyde aqueous solution (6.7 ⁇ L, wt. 37%) as reagents, the target compound (15.0 mg) was obtained as a white powder by the same method as Example 2.
  • Example 35 Using Example 35 (41.6 mg) as raw material, sodium acetate borohydride (58.2 mg), and formaldehyde aqueous solution (10.7 ⁇ L, wt. 37%) as reagents, the target compound (23.0 mg) was obtained as a white powder by the same method as Example 2.
  • Example 47 (40 mg) was used as a raw material, dissolved in anhydrous N, N-dimethylformamide (2 mL), ethyl bromide (7 uL) was added under ice bath cooling, and cesium carbonate (36 mg) was added after stirring for 30 minutes. The reaction solution was stirred for 4 hours under 60°C oil bath heating, then cooled to room temperature and quenched with saturated brine, and extracted with ethyl acetate (10 mL x 3).
  • Example 47 Using Example 47 (40 mg) as the starting material, iodoisopropylane (10 ⁇ L) and Cs 2 CO 3 (35 mg) as reagents, the target compound (6.0 mg) was obtained in the same manner as in Example 61.
  • Example 47 (80 mg) was used as a raw material, dissolved in anhydrous N,N-dimethylformamide (2 mL), CD 3 I (15 ⁇ L) and Cs 2 CO 3 (60.1 mg) were used as reagents, and the target compound (16.0 mg) was obtained by the same method as Example 61.
  • HEK293T ATCC, CRL3216.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • the cell lysate was added with a commercial protease inhibitor cocktail (1:500) and 1 ⁇ M deacetylase inhibitor Trichostatin A (Sangon Biotechnology Co., Ltd.). The cell lysate was added to a 1.5ml centrifuge tube, sonicated, and centrifuged at 13,000rpm for 10 minutes. The supernatant was then taken and the protein concentration was determined by the BCA method.
  • acetylated tubulin was used as an indicator of microtubule polymerization to detect the effectiveness of the compound in stabilizing microtubules.
  • HEK293T cell lysates were analyzed by SDS-PAGE (7.5% gel), immunoblotting was performed using acetylated tubulin antibodies (1:20000, Sigma-Aldrich, T7451) and ⁇ -tubulin antibodies (1:2000, Proteintech, 11224-1-AP), and then incubated with fluorescent molecule-coupled IgG (1:40000, Licor).
  • the images were developed using the Odyssey-Dlx imaging system and grayscale analysis was performed using ImageJ.
  • the activity of the compound was quantified with the microtubule stabilizing activity of 500 nM of CNDR-51657 (C5) (Jane, 2016.) as 1.00.
  • the test results of the microtubule stabilizing activity of each example are shown in Table 1.
  • mice Oral pharmacokinetic study in mice:
  • Healthy male CD1 mice were used as experimental animals, and the drug was administered by gavage at a dose of 10 mg/kg and a dosing volume of 10 mL/kg.
  • Drug preparation 10 mg of the compound was placed in 10 mL 50% PEG400 or 20% HPb-cyclodextrin, ground and shaken to make the compound evenly distributed in small particle size, and then administered orally. Blood samples were taken at 30 minutes, 1 hour, 2 hours, and 4 hours after administration, and brain tissue samples were taken at 4 hours. EDTA dipotassium salt was added to the blood sample, and plasma was obtained after centrifugation. The blood sample was diluted with 5 times the volume of acetonitrile, centrifuged, and the clear liquid was analyzed.
  • the brain tissue grinding liquid was diluted with 3.5 times the volume of acetonitrile, centrifuged, and the clear liquid was analyzed. Then the sample was analyzed by liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS): the instrument was ABSciex3500; the mobile phase was 0.1% formic acid aqueous solution (A)/0.1% formic acid acetonitrile solution (B), gradient elution.
  • LC-MS/MS liquid chromatography tandem mass spectrometry
  • the compounds of the present invention have stabilizing activity against tubulin.
  • the compounds of the present invention are surprisingly found to have significantly improved exposure in plasma and brain tissue.

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Abstract

本发明公开了一种作为微管蛋白稳定剂的多环化合物及其制备方法，结构如通式(I)所示，其中，Ar、W、Z、X、Y和杂环A的定义如说明书中所示。本发明还公开了该类化合物的制备方法。本发明的通式(I)化合物可以用于制备预防和/或治疗肿瘤和神经退行性疾病的药物。

Description

一种作为治疗神经系统疾病和肿瘤的多环化合物 技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种可用于治疗神经系统疾病和肿瘤(包括脑胶质瘤)的含有螺环和并环结构的化合物及其制备方法。
背景技术
微管是细胞骨架的重要组成成分，担负着细胞增殖，维持细胞形态和细胞内物质运输等重要生理功能。在中枢神经系统，其主要功能细胞神经元是一类特异的细胞类型，不再发生丝分裂，而且具有极化的细胞形态。其向外传递神经信号的轴突依赖微管等细胞骨架蛋白形成的快速运输轨道实现细胞内物质在胞体和神经末梢之间的快速传播。在病理状态下，微管组成及功能发生变化，参与很多重要疾病的病理发生过程。例如在阿尔茨海默氏病中(AD)有两个典型的病理表征，即β-淀粉样蛋白(Aβ)和Tau蛋白的聚集。Tau过度磷酸化后失去了其与微管蛋白的结合功能并形成神经纤维缠结沉积下来，使得微管介导的轴突物质传递到影响，导致远端的轴突退行性病变。微管蛋白稳定剂可以促进Tau蛋白与微管蛋白的结合，并改善细胞内参与蛋白质质量控制系统的囊泡物质运输及功能，降低tau形成神经纤维缠结沉积，因此可以用于治疗阿尔茨海默氏症和其它神经退行性疾病，比如亨廷顿氏病、阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、额颞叶痴呆症、多发性硬化症和创伤性神经损伤。
另一方面，中枢神经系统还有一类恶性程度很高，治疗效果很差的恶性肿瘤，如脑胶质瘤。这类疾病一般发生在脑中可增殖的胶质细胞中，和大多数肿瘤细胞一样，无序的细胞增殖造成病变胶质细胞发展成恶性癌细胞。因此，可通过血脑屏障的，特异影响胶质细胞恶性增殖，而同时对神经元细胞相对无害的微管稳定剂对于这类中枢系统疾病也有很强的应用前景。
本发明发现一类新型含有螺环和并环结构的化合物具有出乎意料的高微管蛋白稳定性
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有高微管蛋白稳定活性的新型含有螺环和并环结构的化合物。
本发明的另一目的在于提供该化合物的制备方法。
本发明的第一方面，提供一种通式(I)化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可以接受的盐或前药：
式中，
Ar为：
X1为Cl、CN、乙烯基、-CH＝CHC1-6烷基、-CH＝CHC3-6环烷基、-C≡CH、-C≡C1-6烷 基、-C≡CC3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、SC1-6烷基；
R1为C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基，C3-C10杂环基，C3-C10卤代环烷基或R1为：
R1a和R1b独立为氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10卤代环烷基、C7-C11螺环烷烃、C5-C10的杂环螺环、芳基、杂芳基；
R2为氢；
R3和R4独立为氢、F、Cl、Br；
W为化学键、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nS-、-(CRaRb)n-NRe-、-N(Re)-(CRaRb)n-、-C(O)N(Re)-(CRaRb)n-、-N(Re)C(O)-(CRaRb)n-、-(CRaRb)n-、-C(O)(CRaRb)n-、-(CRaRb)nC(O)-、亚芳香基、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-、C6-10亚芳基、C5-C9稠合亚杂芳香基、5元或6元亚杂芳香基；
Ra和各Rb各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；Ra和Rb可以与它们连接的碳原子一起形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRe；
Rc和各Rd各自独立为氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10烯基、C6-C20芳基、C3-C14杂芳基；Rc和Rd可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5。Rc和Rd可以与它们连接的氮原子一起形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRe；
Re为氢、C1-C6烷基、-(CRaRb)n-C3-C6环烷基、-(CRaRb)n-芳基、-(CRaRb)n-杂芳基；Re可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5。
Y为H,卤素、ORe、-(CRaRb)m-CO2H、-(CRaRb)m-CO(CRaRb)n-NRaRb、C1-C6烷基、-(CRaRb)n-C3-C6环烷基、-(CRaRb)n-芳基、-(CRaRb)n-杂芳基、-(CRaRb)n-NRcRd、-O(CRaRb)n-NRcRd、-S(CRaRb)n-NRcRd、-NRe(CRaRb)n-NRcRd、-(CRaRb)n-P(O)Me2、-(CRaRb)n-SO2Ra、-(CRaRb)n-SO2NRcRd、-(CRaRb)n-NReCONRcRd、-(CRaRb)n-CONRcRd。
m和n独立为0或1至6的整数；
为单环烃基、螺环烃基、稠合烃基、桥环烃基、单环杂环基、螺环杂环基、稠合杂环基或桥环杂环基结构；
X和Z独立为C(R5)、N；
R5为氢、OH，CN、卤素、NRcRd、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-(CRaRb)n-C3-C10环烷基、-(CRaRb)n-C3-C10卤代环烷基、-(CRaRb)n-CO2H、-(CRaRb)n-CONRcRd；
在另一优选例中，所述的Ar为：
在另一优选例中，通式(I)中的
为：
在另一优选例中，通式(I)中的W为化学键或O。
在另一优选例中，通式(I)中的W为-C≡C-。
在另一优选例中，通式(I)中的X为N或CH。
在另一优选例中，通式(I)中的Y为H、C1-C6烷基、C1-C6氟代烷基、-C3-C6环烷、-(CRaRb)n-NRcRd、-SO2Ra、-SO2NRcRd、-CONRcRd、芳基或杂芳基。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(II)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，W、Z、X、Y杂环A的定义如通式(I)中所述。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(III)所示：
式中，X1为Cl、甲基、乙基或环丙基，杂环A、W、Z、X和Y定义如通式(I)中所述；
R1a为CF3、
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(IV)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，R1a、Ra、Rb、Rc、Rd和Re的定义如通式(I)中所述；W为化学键、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-(CRaRb)nS-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRa-或-NRe(CRaRb)n-；n为0或1至3的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(V)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，R1a、Ra、Rb、Rc、Rd和Re的定义如通式(I)中所述；W为化学键、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-(CRaRb)nS-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRa-或-NRe(CRaRb)n-；n为0或1至3的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(VI)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，R1a、Ra、Rb、Rc、Rd和Re的定义如通式(I)中所述；W为化学键、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-(CRaRb)nS-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRa-或-NRe(CRaRb)n-；n为0或1至3的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(VII)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，R1a、Ra、Rb、Rc、Rd和Re的定义如通式(I)中所述；W为化学键、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-(CRaRb)nS-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRa-或-NRe(CRaRb)n-；n为0或1至3的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(VIII)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，R1a、Ra、Rb、Rc、Rd和Re的定义如通式(I)中所述；W为化学键、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-(CRaRb)nS-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRa-或-NRe(CRaRb)n-；n为0或1至3的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(IX)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，R1a、Ra、Rb、Rc、Rd和Re的定义如通式(I)中所述；W为化学键、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-(CRaRb)nS-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRa-或-NRe(CRaRb)n-；n为0或1至3的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(X)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，Ra、Rb、Rc、Rd和Re的定义如通式(I)中所述；W为化学键、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-(CRaRb)nS-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRa-或-NRe(CRaRb)n-；n为0或1至3的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(XI)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，Ra、Rb、Rc、Rd和Re的定义如通式(I)中所述；W为化学键、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-(CRaRb)nS-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRa-或-NRe(CRaRb)n-；n为0或1至3的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(XII)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，Ra、Rb、Rc、Rd和Re的定义如通式(I)中所述；W为化学键、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-(CRaRb)nS-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRa-或-NRe(CRaRb)n-；n为0或1至3的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(XIII)所示：
式中，Ra、Rb、Rc、Rd和Re的定义如通式(I)中所述；W为化学键、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-(CRaRb)nS-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRa-或-NRe(CRaRb)n-；n为0或1至3的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(VIV)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，Ra、Rb、Rc、Rd和Re的定义如通式(I)中所述；W为化学键、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-(CRaRb)nS-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRa-或-NRe(CRaRb)n-；n为0或1至3的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(XV)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，Ra、Rb、Rc、Rd和Re的定义如通式(I)中所述；W为化学键、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-(CRaRb)nS-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRa-或-NRe(CRaRb)n-；n为0或1至3的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(XVI)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，W为化学键、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nS-、-NRe-(CRaRb)n-、-(CRaRb)n NRe-、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-；Ra、Rb、Y和Re的定义如通式(I)中所述,n为0、或1至6的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(XVII)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，W为化学键、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nS-、-NRe-(CRaRb)n-、-(CRaRb)n NRe-、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-；Ra、Rb、Y和Re的定义如通式(I)中所述,n为0、或1至6的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(XVIII)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，Y的定义如通式(I)中所述；W为化学键、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nS-、-NRe-(CRaRb)n-、-(CRaRb)n NRe-、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-；Ra、Rb、Y和Re的定义如通式(I)中所述,n为0、或1至6的整数；Ra、Rb、Y和Re的定义如通式(I)中所述,n为0、或1至6的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(XIX)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，Y的定义如通式(I)中所述；W为化学键、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nS-、-NRe-(CRaRb)n-、-(CRaRb)n NRe-、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-；Ra、Rb、Y和Re的定义如通式(I)中所述,n为0、或1至6的整数；n为0或1至6的整数。
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(XX)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，Y的定义如通式(I)中所述；W为化学键、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nS-、-NRe-(CRaRb)n-、-(CRaRb)n NRe-、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-；Ra、Rb、Y和Re的定义如通式(I)中所述；n为0、或1至6的整数；
R1a为CF3、
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(XXI)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，Y的定义如通式(I)中所述；W为为化学键、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nS-、-NRe-(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRe-、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-；n为0或1至6的整数；
R1a为CF3、
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(XXII)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，Y的定义如通式(I)中所述；W为为化学键、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nS-、-NRe-(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRe-、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-；n为0或1至6的整数；
R1a为CF，
在另一优选例中，所述通式(I)化合物如通式(XXIII)所示：
式中，X1为Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基，Y的定义如通式(I)中所述；W为为化学键、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nS-、-NRe-(CRaRb)n-、-(CRaRb)nNRe-、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-；n为0或1至3的整数；
R1a为CF3、
在另一优选例中，上述通式(I)至(XXIII)化合物为：








在另一优选例中，所述的立体异构体为顺反异构体。
在另一优选例中，所述的化合物是外消旋体。
在另一优选例中，所述的立体异构体是对映异构体。
在另一优选例中，所述的化合物中任一个或多个氢可被氘取代。
在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐。
本发明的通式(I)化合物可由以下的制备方法获得，包括以下步骤：
路线一
式中，R为C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基；Ar、X，W，Z，Y定义同前。
路线二
式中，R为OH或(RO)2为(OCMe2CMe2O)；Ar、R1、R2、X，W，Z，Y定义同前。 路线三
式中，Ar、R1、R2、X，W，Z，Y定义同前。
路线四
式中，Ar、R1、R2、X，W，Z，Y定义同前。
路线五
式中，Ar、R1、R2、X，W，Z，Y定义同前。
上述方法中，
所述的碱可选自下组：碱金属氢氧化物，碱土金属氢氧化物，碱金属氢化物，碱土金属氢化物，碱金属碳酸(氢)盐，碱土金属碳酸盐，双(三甲基硅基)氨基碱金属盐，吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺等。
所述的酸可选自下组：盐酸，硫酸，三氟乙酸，甲酸等。
所述的还原剂可选自下组：氢化铝锂，硼氢化钠，氰基硼氢化钠，硼氢化锂，硼烷，醋酸硼氢化钠等。
所述的钯催化剂可选自下组：四(三苯基膦)钯，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物等。
所述的铜盐可选自下组：氯化亚铜，溴化亚铜，碘化亚铜，氰化亚铜等。
所述的氯化试剂可选自下组：N-氯代丁二酰亚胺，三氯氧膦，二氯亚砜等。
所述的溴化试剂可选自下组：液溴，N-溴代丁二酰亚胺，三溴化膦等。
本发明的另一方面，提供第一方面所述的通式(I)化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可以接受的盐或前药的用途，用于：
(iii)制备微管蛋白稳定剂；
(iv)微管蛋白介导的疾病；
(iii)制备预防和/或治疗癌症和神经退行性疾病的药物。
在另一优选例中，所述癌症包括但不限于：脑胶质瘤、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、大肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、脑癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞性白血病、血液肿瘤、淋巴肿瘤，包括在其他远离肿瘤原发部位的组织或器官的转移病变。
在另一优选例中，所述神经退行性疾病包括但不限于：亨廷顿氏病、阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、多发性硬化症和创伤性脑损伤。
本发明的另一方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含：其它抗肿瘤药物，如PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体及其它抗肿瘤化疗药物、靶向药物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描 述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一赘述。
具体实施方案
本发明人经过广泛而深入地研究，发现一种新型的多环化合物可作为高效的微管蛋白稳定剂，用于预防和/或治疗微管蛋白介导的疾病，在此基础上，完成了本发明。
定义
术语“C1-C10烷基”是指一价饱和脂族烃基，具有1至10个碳原子，包括直链和支链烃基，如甲基(即CH3-)、乙基(即CH3CH2-)、正丙基(即CH3CH2CH2-)、异丙基(即(CH3)2CH-)、正丁基(即CH3CH2CH2CH2-)、异丁基(即(CH3)2CHCH2-)、仲丁基(即(CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基(即(CH3)3C-)、正戊基(即CH3CH2CH2CH2CH2-)、新戊基(即(CH3)3CCH2-)。在本发明中，该术语包括取代或未取代的烷基。
如本文所用，术语“取代或未取代的”指所述基团可以是未取代的，或者所述基团中的H被一个或多个(较佳地1-6个，更佳地1-3个)取代基所取代。
如本文所用，所述的“取代”或“取代的”指所述基团具有一个或多个(较佳地1-6个，更佳地1-3个)选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、苯基、苄基、C1-C6烷基S(O)2-、(C0-C6烷基)2NS(O)2-、C1-C6烷基C(O)-、C3-C6环烷基C(O)-、C0-C6烷基OC(O)-、(C0-C6烷基)2NC(O)-、C0-C6烷基C(O)NH-、(C0-C6烷基)2NC(O)NH-。
如本文所用，术语“烷氧基”指-O-烷基，其中所述烷基可以是饱和或不饱和的、可以是支链、直链的、或环状的。优选地，烷氧基具有1-10个碳原子，即C1-C10烷氧基，较佳地1-6个碳原子。代表性的例子包括(但并不限于)：甲氧基、乙氧基、丙氧基。
如本文所用，术语“C6-C20芳基”是指6至20个(较佳6-14个)碳原子的单价芳香族碳环基团，它具有单环(如苯基)或稠环(如萘基或蒽基)，如果连接点在芳香碳原上，稠环可能是非芳香性的(如2-苯并噁唑酮，2H-1,4-苯并噁嗪-3(4H)-酮-7-基等)。优选的芳基包括苯基和萘基。该术语包括取代或未取代的形式，其中取代基的定义如上。
如本文所用，术语“C2-C10烯基”是指具有2至10(如2至6或2至4)个碳原子的烯基，且具有至少1(如1至2)个不饱和烯键(>C＝C<)。这类基团的例如有乙烯基、烯丙基、丁-3-烯基。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”是指具有3至10个碳原子的、具有单环或多环(包括稠合体系，桥环烷烃体系和螺环烷烃体系)的环状烷基。在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、杂环的、芳基或杂芳基，只要连接位点是通过环烷基的环。合适的环烷基的例子包括：例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基和环辛基。“螺环烷烃”或“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键,优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10)。
如本文所用，术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
如本文所用，术语“杂芳”或“杂芳基”是指环内具有1至10个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香基团。至于，指明碳原子的数目的术语，例如“C3-C20杂芳基”表示具有3-20个碳原子和1至4个选自氧、氮和硫的杂原子的芳香基团的杂芳基。其它类似。这样的杂芳基可以是单环的(如吡啶基或呋喃基)或稠环(如吲嗪基(indolizinyl)或苯并噻吩基)，其中，所述稠环可以是非芳香性的和/或含有一个杂原子，只要连接点是通过芳香性杂芳基的原子。在一实施例中，杂芳基的环原子氮和/或硫任选地被氧化为N-氧化物(N-O)、亚磺酰基或磺酰基。优选地杂芳基包括吡啶基、吡咯基、吲哚基、恶唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、噻吩基和呋喃基。该术语包括取代或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“取代的杂芳基”是指被1至5个、优选1至3个、更优选1至2个的取代基所取代的杂芳基，所述取代基选自与取代的芳基所定义的相同取代基。
如本文所用，术语“杂环”或“杂环的”或“杂环烷基”或“杂环基”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的基团(但不是芳香性的)，具有单环或稠环(包括螺环烃基、稠合烃基、桥环烃基、单环杂环基、螺环杂环基、稠合杂环基或桥环杂环)，环内具有1至10个碳原子和1至4个(如3个)选自氮、硫或氧的杂原子，在稠环体系中，一个或多个环可以是环烷基、芳基或杂芳基，只要连接点通过非芳香性环。杂环螺环化合物是由碳环螺环化合物的碳原子被杂原子(如O、S、N或NRe))所取代后形成。在实施中，杂环基团的氮原子和/或硫原子任选地被氧化，以提供N-氧化物、亚磺酰基和磺酰基部分。
如本文所用，术语“取代的杂环的”或“取代的杂环烷基”或“取代的杂环基”是指被1到5(如1至3)个取代基所取代的杂环基团，所述取代基与取代的环烷基所定义的取代基相同。
如本文所用，术语“立体异构体”是指一个或多个立体中心的手性不同的化合物。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
如本文所用，术语“互变异构体”是指质子位置不同的化合物的替代形式，如烯醇-酮和亚胺-烯胺互变异构体，或杂芳基的互变异构形式，所述杂芳基包含与环的-NH-部分和环的＝N-部分连接的环原子，如吡唑、咪唑、苯并咪唑、三唑和四唑。
除非特别说明，所述的单环烃基、螺环烃基、稠合烃基、桥环烃基、单环杂环基、螺环杂环基、稠合杂环基或桥环杂环基具有5-20个环骨架原子，当所述的环骨架原子具有杂原子时，所述的杂原子可以为1至4个(如3个)选自氮、硫或氧的杂原子。
“前药”是指实施例化合物的任何衍生物，当被施用于受试者时，其能够直接或间接地提供实施例的化合物或其活性代谢物或残余物。特别优选的衍生物和前药是那些，当被施用于受试者时，提高实施例化合物的生物利用度(如口服给药的化合物更容易被吸收进入血液)或相对于母体种类提高母体化合物到生物区室(如脑或淋巴系统)的运送的衍生物和前药。前药包括本发明化合物的酯类形式。
本发明化合物
如本文所用，术语“本发明化合物”指通式(I)化合物、其外消旋体、其立体异构体或其互变异构体、或前药、或其药学上可以接受的盐。
本发明涉及：这些化合物的外消旋混合物，富集任一种对映体的混合物，以及任一种分离的对映体。对于本发明的范围，应当理解为，所述外消旋混合物指两种R和S对映体50％:50％的混合物。所述分离的对映体应理解为纯的对映体(即100％)或者高度富集某种对映体(纯度≥98％、≥95％、≥93％、≥90％、≥88％、≥85％、≥80％)的混合物。
在本发明所述的化合物有立体异构体存在的情况下，本发明包括化合物的所有立体异构体。
在本发明所述的化合物有互变异构体存在的情况下，本发明包括化合物的所有互变异构体。
本发明还包括所述化合物中的任何一个或多个氢原子被其稳定同位素氘取代而产生的氘代化合物。
药物组合物
本发明还提供了一种药物组合物，它包含安全有效量范围内的活性成分，以及药学上可接受的载体。
本发明所述的“活性成分”是指本发明所述的通式(I)化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可以接受的盐或前药。
“安全有效量”指的是：活性成分的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。 通常，药物组合物含有1-2000mg活性成分/剂，更佳地，含有10-200mg活性成分/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。
本发明优选实施例的化合物可以作为单独活性药剂给药，也可以与一个或多个其它用于治疗癌症的试剂组合使用。本发明优选实施例的化合物与已知的治疗剂和抗癌剂组合使用也是有效的，目前已知的化合物和其它抗癌剂或化疗剂的组合在优选实施例范围之内。这类药剂的例子可参见《癌症原理和实践肿瘤学》(Cancer Principles and Practice of Oncology)，V.T.Devita和S.Hellman(编者)，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins出版社。基于药物的特殊性质和所涉及的癌症，本领域普通技术人员能够辨别有效的药剂组合。这种抗癌剂包括(但不限于)如下：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、视黄醇类受体调节剂、细胞毒性/细胞生长抑制剂、抗增殖剂、异戊烯基蛋白转移酶抑制剂、取乙酰酶(HDAC)抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其他血管生成抑制剂、细胞增殖和生存信号抑制剂、凋亡诱导剂和干扰细胞周期检查点(cell cycle checkpoint)的试剂、CTLA4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体等。优选实施例的化合物与放射治疗同时施用时也有效。
通常，优选实施例的化合物将以治疗有效量、通过具有类似作用的药剂的任意一种可接受的模式施用。优选实施例的化合物(即活性成分)的实际用量根据多个因素确定，如待治疗疾病的严重程度、患者的年龄和相对健康程度、被使用化合物的效力、施用的路径和形式，以及其他因素。该药物可一天施用多次，优选地，每天一次或两次。所有这些因素都在主治医生的考虑范围内。
优选实施例的目的，治疗有效剂量通常可以是对患者一次性施用或分次施用的每日总剂量，例如，每日约0.001至约1000毫克/公斤体重，优选地，每日约1.0至约30毫克/千克体重。单位剂量组合物(Dosage unit composition)可包含其剂量因数以形成每日剂量。剂型的选择取决于各种因素，例如给药模式和药物物质的生物利用度。通常，优选实施例的化合物可作为药物组合物通过以下任意一种路线给药：口服、全身给药(如透皮、鼻内或通过栓剂)、或肠外给药(如肌内、静脉内或皮下)。优选的给药方式为口服，可根据苦的程度调节方便的日剂量。组合物可采取的形式为片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉剂、缓释制剂、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂或任何其他适当的组合物。另一种优选的施用优选实施例化合物的方式为吸入。这是一种将治疗剂直接运送给呼吸道的有效方法(参见，如美国专利号5,607,915)。
合适的药学上可接受的载体或赋形剂包括：如处理剂和药物运送改性剂和促进剂，诸如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、葡萄糖、羟丙基-B-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等，及其任意两种或多种的组合。液体和半固体的赋形剂可以选自甘油、丙二醇、水、乙醇和各种油，包括石油、动物油、植物油或合成来源，如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。优选的液体载体，特别是用于可注射溶液的载体，包括水、盐水、葡萄糖水性溶液和乙二醇。其它适宜的药学上可接受的赋形剂在《雷明顿药物科学》(Remington’s Pharmaceutical Sciences),Mack Pub.Co.,新泽西(1991)有描述，通过引用纳入本文。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指通式(I)化合物的非毒性酸或碱土金属盐。这些盐可在最终分离和纯化通式(I)化合物时原位制得、或分别将合适的有机或无机酸或碱与碱性或酸性官能团反应制得。代表性的盐包括，但不限于：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸 盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘基磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、硫氰酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。此外，含氮的碱性基团可被如下试剂季铵盐化：烷基卤化物，如甲基、乙基、丙基、丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐，如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；长链卤化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此得到水溶性或油溶性或可分散产品。可被用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的例子包括如盐酸、硫酸、磷酸的无机酸，和如草酸、马来酸、甲磺酸、琥珀酸、柠檬酸的有机酸。碱加成盐可在最终分离和纯化通式I的化合物时原位制得、或使羧酸部分分别与合适的碱(如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物，碳酸盐或碳酸氢盐)或氨、或有机伯、仲或叔胺反应制得。药学上可接受的盐包括，但不限于，基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠、锂、钾、钙、镁、铝的盐等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括，但不限于：铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。其它代表性的用于形成碱加成盐的有机胺包括二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
如本文所用，术语“药学上可接受的前药”是指那些优选实施例的化合物的前药，在体内迅速转化为上述通式所示的母体化合物的化合物，例如在血液中水解。在“T.Higuchi和V.Stella，作为新型运送系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)，A.C.S.15 Symposium Series的14卷”和“Edward B.Roche编，药物设计中的生物可逆载体(Bioreversible Carriers in Drug Design)，美国药学协会和Pergamon出版社，1987年”中提供了完整的讨论，这两者都引入本文作为参考。
本发明的有益之处在于：
(1)提供一种结构新颖的通式(I)化合物；
(2)本发明的化合物可以作为高效的微管蛋白稳定剂；
(3)具有治疗癌症和神经退行性疾病(亨廷顿氏病、阿尔兹海默氏病、额颞叶痴呆症、帕金森氏病、多发性硬化症和创伤性脑损伤)、抗炎等多种药理活性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
Pre-HPLC条件：采用沃特世QDA(KBD5205型)作为质量检测器、沃特世2489 UV为检测器，在沃特世HPLC 2767上进行HPLC-MS分析。使用的色谱柱为MS C18OBDTM Column(5微米,19×100毫米)。流动相为洗脱剂A(水、1.0‰FA)和洗脱剂B(CH3CN)，洗脱速度为20毫升/分钟。起始条件为95％A作用0.5分钟，然后95％A在8.5分钟内线性下降到40％A，8.5分钟-10.5分钟保持40％A，然后1.5分钟内A回升至95％总运行时间为12分钟。根据化合物性质，流动相梯度和运行时间可适当调整。
中间体1
5,7-二氯-6-(2,4,6-三氟苯基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶1
第一步：2-(2,4,6-三氟苯基)丙二酸二乙酯2
氢化钠(11.4g,60％wt.)悬于1,4-二氧六环中，零度滴加丙二酸二乙酯(45.7g)，滴毕，反应液升至室温并搅拌10分钟，加入溴化亚铜(24.6g)及1-溴-2,4,6-三氟苯(30.0g)，于100度条件下反应10小时，反应液用饱和氯化铵淬灭，抽滤除去不溶物后滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-20％)，得到无色油状物(38.0g)。
MS ESI:m/z＝291.08,[M+H]+。
第二步：6-(2,4,6-三氟苯基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-5,7-二醇3
取化合物2(20.0g)和1H-1,2,4-三唑-5-胺(6.08g)于100mL封管中，室温下加入三正丁基胺(17.8mL),于180度条件下反应6小时，后将反应液降温到110度用适量得甲苯稀释并加入50％的氢氧化钠溶液14mL,析出白色固体用甲苯洗3次，抽滤干燥得白色固体。第三步：5,7-二氯-6-(2,4,6-三氟苯基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶1
将上一步的产物3置于500mL封管中,冰水浴下缓慢加入三氯氧磷(130.0mL),将反应液升温至140度，反应8小时用饱和碳酸氢钠淬灭，后用二氯甲烷萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-10％)，得到白色固体目标产物(15g)。
MS ESI:m/z＝319.0,[M+H]+。
中间体1A
7-氯-5-甲基-6-(2,4,6-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶1A
第一步：3-氧代-2-(2,4,6-三氟苯基)丁酸甲酯2A
取2-(2,4,6-三氟苯基)乙酸(10.0g)溶于甲醇(50.0mL)，在冰水浴条件下加二氯亚砜(12.0mL)，继续反应3小时,向反应液中加入50mL冰水并用乙酸乙酯萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗产物为无色油状物(10.47g)，该产物无需进一步纯化直接用于下一步；将上述产物(10.47g)用四氢呋喃(51.0mL)溶解，在-65度下加入双(三甲基硅基)胺基锂(107.75mL,1.0M.in THF)，继续在该条件反应30min，向该反应体系中加入乙酰氯(4.1mL)，于室温下继续反应5小时，加水用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗产物，经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-10％)得目标产物2A为白色固体(12.9g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ13.21(s,1H),6.68(t,J＝7.9Hz,2H),3.70(d,J＝1.2Hz,3H),1.87(s,3H).
第二步：7-氯-5-甲基-6-(2,4,6-三氟苯基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶1A
取上步产物2A(11.9g)于100mL封管，用醋酸(54.1mL)溶解，加入1H-1,2,4-三唑-5-胺(4.14g)，于120度条件下反应24小时，蒸除过量乙酸，加入甲基叔丁基醚在60度条件下搅拌2小时，然后缓慢冷却至室温，抽滤即得目标产物为黄色固体。将上述黄色固体在100mL封管中用三氯氧膦(30mL)溶解，后在130度条件下反应20小时，向反应液中缓慢加入饱和碳酸氢钠淬，后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗产物经硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-5％)得1.5g中间体1A为白色固体。
MS ESI:m/z＝299.0,[M+H]+。
中间体1B
5,7-二氯-6-(2,6-二氟-4-碘苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶1B
第一步：2-(2,6-二氟-4-硝基苯基)丙二酸二乙酯2B
将1,2,3-三氟-5-硝基苯(5.0g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(32,0mL)，依次加入丙二酸二乙酯(4.28g)，碳酸钾(7.81g)，在65度条件下反应2小时，加入1N盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗，抽滤，浓缩粗产物经硅胶柱层析(乙酸乙酯；石油醚＝0-10％)得目标产物2B(7.4g)为黄色油状。
第二步：2-(4-氨基-2,6-二氟苯基)丙二酸二乙酯3B
取第一步产物(5.0g)溶于甲醇(50mL)，加入钯炭，氢气氛围下室温反应8小时，抽滤，滤液浓缩，粗产物经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-30％)得目标化合物3B(3.57g)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.20–6.13(m,2H),4.80(s,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,6H).
第三步：2-(2,6-二氟-4-碘苯基)丙二酸二乙酯4B
取第二步产物(2.0g)溶于6N盐酸水溶液(12.0mL)，零度下依次加入亚硝酸钠(492.0mg)溶于水(2.7mL)的溶液，碘化钾(4.92g)溶于水(5.0mL)的溶液，于室温下反应3小时，反应液用乙酸乙酯萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-10％)得目标产物4B(1.4g)为无色油状物。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ7.33–7.29(m,2H),4.89(s,1H),4.25(q,J＝7.1Hz,4H),1.27(t,J＝7.1Hz,6H).
第四步：2-(2,6-二氟-4-碘苯基)丙二酸二乙酯1B
取第三步产物4B(2.0g)和1H-1,2,4-三唑-5-胺(443.67mg)溶于三正丁基胺(1.3mL)，在170度条件下反应3小时，后于反应液在110度条件下加入适量的甲苯稀释，再于50度条件下加入50％的氢氧化钠溶液降到室温，抽滤得白色固体；将该白色固体用三氯氧膦(10mL)溶解然后在130度温度下反应6小时，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗产物经硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-22％)得目标中间体1B
MS ESI:m/z＝426.8,[M+H]+。
中间体4
(R)-5-氯-N-(3-甲基丁-2-基)-6-(2,4,6-三氟苯基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-胺4
中间体1(500.0mg)，用N-甲基吡咯烷酮(3.1mL)溶解，室温下依次加入(2R)-3-甲基丁-2-胺盐酸盐(407.96mg)及碳酸氢钠粉末(329.7mg)，在60度下反应3小时，加入饱和氯化钠，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-20％)得到目标中间体4(560.0mg)为白色固体。
MS ESI:m/z＝370.0,[M+H]+。
中间体4A
(R)-5-甲基-N-(3-甲基丁-2-基)-6-(2,4,6-三氟苯基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-胺4A
取通用中间体1(159.6mg)，用N-甲基吡咯烷酮(1.1mL)溶解，室温下依次加入(2R)-3-甲基丁-2-胺盐酸盐(139.5mg)及碳酸氢钠粉末(112.7mg)，在60度下反应3小时，加入饱和氯化钠，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相用饱和食盐水洗3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗产物硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-29％)得到目标中间体4A(182.0mg)为白色固体。
MS ESI:m/z＝350.1,[M+H]+。
中间体4B
(R)-5-氯-6-(2,6-二氟-4-碘苯基)-N-(3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺4B
以(2R)-3-甲基丁-2-胺盐酸盐(258.1mg)中间体1B(0.5g)为原料，碳酸氢钠(207.92mg)为碱用与中间体4同样的合成方法得到目标中间体4B(629.0mg)为白色固体。
MS ESI:m/z＝475.9,[M-H]-。
中间体5
(S)-5-氯-6-(2,4,6-三氟苯基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-胺5
以(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐(491.76mg)和中间体1(0.5g)为原料，碳酸氢钠(330.2mg)用与中间体4同样的合成方法得到目标中间体5(266.7mg)为白色固体。
MS ESI:m/z＝396.0,[M+H]+。
中间体5B
(S)-5-氯-6-(2,6-二氟-4-碘苯基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺5B
以(S)-1,1,1-三氟丙-2-胺盐酸盐(800.96mg)和中间体4B(1.09g)为原料，碳酸氢钠(451.1mg)用与中间体4同样的合成方法得到目标中间体5B(964.7mg)为白色固体。
MS ESI:m/z＝501.9,[M-H]-。
中间体6
(R)-5-氯-N-(1-环丁基乙基)-6-(2,4,6-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺6
以(R)-1-环丁基乙-1-胺盐酸盐(447.9mg)和中间体1(0.5g)为原料，碳酸氢钠(330.2mg)用与中间体4同样的合成方法得到目标中间体6(590mg)为白色固体。
MS ESI:m/z＝382.0,[M+H]+。
中间体6A
(R)-5-甲基-N-(1-环丁基乙基)-6-(2,4,6-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺6A
以(R)-1-环丁基乙-1-胺盐酸盐(191.25mg)和中间体1A(0.2g)为原料，碳酸氢钠(140.91mg)用与中间体4同样的合成方法得到目标中间体6A(229mg)为白色固体。
MS ESI:m/z＝362.1,[M+H]+。
中间体6B
(R)-5-氯-N-(1-环丁基乙基)-6-(2,6-二氟-4-碘苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺6B
以(R)-1-环丁基乙-1-胺盐酸盐(199.4mg)和中间体4B(0.3g)为原料，碳酸氢钠(123.5mg)用与中间体4同样的合成方法得到目标中间体6B(253.6mg)为白色固体。
MS ESI:m/z＝488.0,[M-H]-。
中间体7
5-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)-6-(2,4,6-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺7
以2,2,2-三氟乙烷-1-胺盐酸盐(446.8mg)和中间体1(0.5g)为原料，碳酸氢钠(329.7mg)用与中间体4同样的合成方法得到目标中间体7(517mg)为白色固体。
MS ESI:m/z＝382.0,[M+H]+。
中间体7A
5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-6-(2,4,6-三氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺7A
以2,2,2-三氟乙烷-1-胺盐酸盐(286.5mg)和中间体1A(0.3g)为原料，碳酸氢钠(211.3mg)用与中间体4同样的合成方法得到目标中间体7A(517mg)为白色固体。
MS ESI:m/z＝382.0,[M+H]+。
中间体7B
5-氯-6-(2,6-二氟-4-碘苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺7B
以2,2,2-三氟乙烷-1-胺盐酸盐(199.2mg)和中间体1B(0.3g)为原料，碳酸氢钠(123.5mg)用与中间体4同样的合成方法得到目标中间体7B(297.4mg)为白色固体。
MS ESI:m/z＝487.9,[M-H]-。
中间体14
(±)2-(羟基)-螺[3.5]壬-7-甲基氨基甲酸叔丁酯14
第一步：甲基(4-亚甲基环己基)氨基甲酸苄酯9
取甲基三苯基溴化膦(58.9g)溶于200mL四氢呋喃降至-10度，加入正丁基锂(103.1mL,1.6M.in hexane),搅拌30分钟,在-78度，将预先用四氢呋喃(100mL)溶解的(4-氧代环己基)氨基甲酸叔丁酯(25.0g)加入，反应10分钟后，升至室温搅拌3小时，饱和氯化铵淬灭， 乙酸乙酯萃取3次合并有机相用饱和食盐水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-10％)得到目标中间体9(22.0g)为无色油状物。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.64(t,J＝1.8Hz,2H),2.70(s,3H),2.35(dp,J＝13.4,2.1
Hz,2H),2.14(td,J＝12.4,6.8Hz,2H),1.76(ddt,J＝12.7,4.9,2.3Hz,2H),1.47(s,12H).
第二步：甲基(4-亚甲基环己基)氨基甲酸芐酯11
取中间体9(5.0g)，于室温条件下加入三氟乙酸(5.2mL)，反应2小时，反应液浓缩得粗品三氟乙酸盐10，为暗黑色油状物(4.0g)；室温下将10的粗品(4.0g)分别用乙腈(41.0mL)和水(41.0mL)溶解依次加入氯甲酸苄酯(4.6g)和碳酸氢钠粉末(4.45g)，在室温下搅拌10小时,蒸馏除乙腈，残留液用乙酸乙酯萃取3次合并有机相用饱和食盐水洗3次，最后用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-5％)得目标中间体11(2.6g)为无色油状物。
MS ESI:m/z＝260.1,[M+H]+。
第三步：甲基(2-氧螺[3.5]壬-7-基)氨基甲酸芐酯12
中间体11(2.6g)用乙醚溶解，加入锌铜偶(5.2g)，将预先用乙醚(104mL)溶解的三氯乙酰氯(3.36mL)缓慢滴加，反应16小时后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，抽滤滤液，用乙酸乙酯洗3次，收集滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩即得粗产物(2.0g)；该粗产物用醋酸(6.0mL)溶解，加入锌粉(1.4g)，80度下反应，反应5小时后，加入水并，抽滤，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相用饱和碳酸氢钠洗3次，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得粗品，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-22％)得到目标中间体12为白色固体(3.0g)。
MS ESI:m/z＝302.1,[M+H]+。
第四步：(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯14
中间体12(3.0g)用甲醇(20.0mL)溶解，加入硼氢化钠粉末(565.2mg)，5小时后加入饱和食盐水，并用二氯甲烷萃取，有机相依次用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到粘稠状油状物无需纯化直接用于下一步；上述油状物用76mL甲醇溶解，后加入湿钯碳(760.0mg,10％wt.)，氢气氛围下，反应5小时，抽滤，浓缩得到粗产物为白色固体，该产物无需纯化直接用于下一步反应；上述粗产物用二氯甲烷(45mL)溶解，冰水浴下依次加入二碳酸二叔丁酯(2.73mL)，三乙胺(2.1mL)，室温下反应18小时，向反应液中加入水淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗产物硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到目标中间体14(2.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.21(t,J＝7.2Hz,1H),2.65(s,3H),2.47(d,J＝37.5Hz,1H),2.30–2.21(m,1H),2.08(dd,J＝12.0,6.0Hz,1H),1.63–1.36(m,19H).
中间体15
(±)(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯15
第一步：6-(甲氨基)螺[3.3]庚-2-醇
(6-羟基基螺[3.3]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g)溶于20.0mL四氢呋喃，于零度下滴加氢化铝锂(22.0mL,1.0M.in THF)，50度下反应3小时，滴加甲醇淬灭，旋干，得到粘稠半固体状粗产物，该产物无需进一步处理直接用于下一步。
MS ESI:m/z＝142.2,[M+H]+。
第二步：(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯15
将上步产物用溶于20.0mL二氯甲烷，在零度下加入二碳酸二叔丁酯(1.5g)，三乙胺(1.2 mL)，室温反应18小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，粗产物硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷＝0-10％)得到目标片断15(0.75g)。
MS ESI:m/z＝186.2,[M+H]+。
中间体17
(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯17
cis-5-氧代六氢环戊二烯[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯16(1.0g)溶于10mL甲醇，零度下加入硼氢化钠(251.83mg),反应2小时,加入饱和食盐水，二氯甲烷萃取，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得到粘稠状物，硅胶柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0-20％)得目标化合物17(820.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.30(t,J＝6.4Hz,1H),3.50(dd,J＝11.2,7.7Hz,2H),3.34(dd,J＝11.3,3.4Hz,2H),2.60(q,J＝4.8,3.4Hz,2H),2.21–2.12(m,2H),2.03(s,1H),1.45(s,11H).
中间体19
(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯19
第一步：(3aR,5s,6aS)-5-((4-硝基苯甲酰基)氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯18
化合物17(4.3g)用乙醚126mL溶解，加入三苯基膦(4.96g)和对硝基苯甲酸(2.37g)，在-78度下加入偶氮二羧酸二异丙酯(1.91g)，室温条件下反应16小时，甲醇淬灭，旋干粗产物硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝0-10％)得化合物18(1.5g)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30–8.26(m,2H),8.19–8.15(m,2H),5.57(dt,J＝5.6,2.9Hz,1H),3.59–3.50(m,2H),3.24(s,2H),2.89(dd,J＝9.2,5.5Hz,2H),2.21–2.14(m,2H),1.93(dt,J＝14.4,5.7Hz,2H),1.47(s,9H).
第二步(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯19
化合物18(1.5g)室温下用甲醇(49.0mL)和水(16.0mL)溶解，加入碳酸钾固体(1.1g)，室温下反应8小时，将甲醇旋干并加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩粗产物硅胶柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝0-50％)得目标中间体19(791.0mg)。
MS ESI:m/z＝172.1,[M-57+H]+。
中间体19A
(1R,5S,6s)-6-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯19A
将(1R,5S,6r)-6-甲酰基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(5.66g)溶于50mL甲醇， 依次加入碳酸钾(5.54g)，(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(6.16g)，室温下反应8小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，经柱层析得目标中间体19A(4.6g)为白色固体。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.65(d,J＝11.3Hz,1H),3.56(d,J＝11.1Hz,1H),3.33(tt,J＝7.9,3.4Hz,2H),1.87(d,J＝2.2Hz,1H),1.82(t,J＝2.9Hz,2H),1.42(s,9H),1.10(d,J＝2.7Hz,1H).
中间体19B
(1R,5S,6s)-6-乙炔基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯19B
取氰化亚铜(211.36mg)悬于四氢呋喃(6.32mL)于-78度条件下加入正丁基锂(2.0mL,2.5M in hexane)，在该温度下搅拌15分钟，加入三正丁基锡氢(1.35mL)，于该温度下搅拌10分钟，加入19A(0.5g,)溶于四氢呋喃(2.1mL)的溶液，继续在该温度下反应10分钟，加入氨水-氯化铵(PH＝12)缓冲溶液淬灭，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得粗产物19B(350.0mg)直接用。
实施例1
(R)-6-(4-((2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺23
第一步：(R)-6-(4-(5-氯-7-((3-甲基丁-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯22
氢化钠(43.34mg,60％wt.in mineral oil)，悬于二甲基亚砜(0.86mL)和四氢呋喃(0.43mL)，室温下加入6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(231.12mg)，60度下搅拌1小时，将用二甲基亚砜(1.0mL)和四氢呋喃(1.0mL)溶解的中间体4(100.0mg)缓慢滴入，60度下继续反应3小时，用饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩得中间体22(149.0mg)。
第二步：(R)-6-(4-((2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺23
中间体22用二氯甲烷(2.77mL)溶解，零度下加入三氟乙酸(0.89mL)，室温下反应2小时，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得到粗产物经Pre-HPLC(洗脱剂为乙腈及水含1‰甲酸)纯化即得目标化合物23(80.0mg)白色粉末。
MS ESI:m/z＝463.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),8.40(s,1H),6.89(dd,J＝9.7,3.4Hz,2H),4.71(d,J＝6.8Hz,1H),3.96(s,2H),3.89(s,2H),2.83(dd,J＝12.8,6.7Hz,2H),2.26(p,J＝ 5.5Hz,2H),1.81–1.71(m,1H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.69(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例2
(R)-6-(4-((2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺24
化合物23(16.2mg)溶于1,2-二氯乙烷(2.0mL)，零度下依次加入醋酸硼氢化钠(22.25mg)，甲醛水溶液(6.0μL,wt.37％)，待反应5分钟，向反应液中加入浓度为1.0M.的氢氧化钠水溶液(0.5mL)，二氯甲烷萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得粗品经Pre-HPLC(洗脱剂为乙腈及水含1‰甲酸)纯化即得目标化合物24(13.0mg)白色粉末。
MS ESI:m/z＝477.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),7.93(s,1H),6.87(dd,J＝10.4,4.3Hz,2H),4.72(q,J＝7.0Hz,1H),3.22(s,1H),3.15(s,1H),2.70(d,J＝10.6Hz,2H),2.18(d,J＝12.9Hz,7H),1.76(q,J＝7.1Hz,1H),1.04(d,J＝6.4Hz,4H),0.69(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例3
(S)-6-(4-((2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-2,6-二氟苯基-5-氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺26
第一步：(S)-6-(4-(5-氯-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯25
以中间体5(100.0mg)和6-羟基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-羧酸叔丁酯(216.0mg)为原料，氢化钠(40.5mg，60％wt.in mineral oil为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体25(142.7mg)。
第二步：(S)-6-(4-((2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-2,6-二氟苯基-5-氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺26
以中间体25(142.7mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物26(61.0mg)白色粉末。
MS ESI:m/z＝489.0,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.34(s,1H),8.24(d,J＝4.4Hz,1H),6.73(d,J＝10.5Hz,2H),5.81(d,J＝12.5Hz,1H),4.68(s,1H),4.02(s,2H),3.96(s,2H),2.84(dd,J＝12.5,6.5Hz,2H),2.30(dd,J＝12.0,7.0Hz,2H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例4
(S)-6-(4-((2-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)-2,6-二氟苯基-5-氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺27
以化合物26(34.2mg)为原料，醋酸硼氢化钠(44.5mg)，甲醛水溶液(8.08μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物27(30.0mg)白色粉末。
MS ESI:m/z＝503.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.33(s,1H),8.24(s,1H),6.74–6.68(m,2H),5.85–5.76(m,1H),4.73–4.65(m,1H),3.60(s,2H),3.54(s,2H),2.78–2.71(m,2H),2.44(s,3H),2.22(d,J＝9.9Hz,2H),1.29(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例5
(R)-6-(4-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺30
第一步：(R)-2-(4-(5-氯-7-((3-甲基丁-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯29
以中间体4(100.0mg)和2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(261.6mg)为原料，氢化钠(43.36mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体29(159.0mg)白色粉末。
第二步：(R)-6-(4-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺30
以中间体29(159.0mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物30(90.0mg)白色粉末。
MS ESI:m/z＝491.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),8.40(s,1H),6.91–6.85(m,2H),4.87(t,J＝6.8Hz,1H),2.97(t,J＝5.7Hz,2H),2.88(d,J＝6.0Hz,2H),2.54(d,J＝7.6Hz,3H),1.86(dq,J＝10.2,3.4Hz,2H),1.80–1.66(m,5H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),0.69(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例6
(R)-6-(4-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺31
以化合物30(66.0mg)为原料，醋酸硼氢化钠(35.6mg)，甲醛水溶液(22.92μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物31(51.0mg)白色粉末。
MS ESI:m/z＝505.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),7.93(s,1H),6.90–6.85(m,2H),4.86(t,J＝6.8Hz,1H),2.42(d,J＝9.5Hz,2H),2.27(d,J＝31.2Hz,4H),2.15(s,3H),1.78(dq,J＝13.3,6.8,6.0Hz,4H),1.62–1.56(m,4H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.69(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例7
(S)-6-(4-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺33
第一步：(S)-2-(4-(5-氯)-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯32
以中间体5(100.0mg)和2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(244.3mg)为原料，氢化钠(40.5mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体32(142.7mg)。
第二步：(S)-6-(4-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺33
以中间体32(139.0mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物33(35.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝517.0,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.26(d,J＝27.8Hz,2H),6.72–6.64(m,2H),5.83–5.72(m,1H),4.82(t,J＝6.8Hz,1H),3.02(t,J＝5.3Hz,2H),2.94(t,J＝5.6Hz,2H),2.54(t,J＝4.4Hz,2H),1.89(dd,J＝12.1,6.4Hz,2H),1.74(dt,J＝17.5,5.5Hz,4H),1.25(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例8
(S)-6-(4-((7-甲基-7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺34
以化合物33(19.6mg)为原料，醋酸硼氢化钠(24.2mg)，甲醛水溶液(5.5μL,wt.37％)为 试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物34(13.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝531.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(d,J＝97.9Hz,2H),6.76(s,2H),5.88–5.77(m,1H),4.83(t,J＝7.1Hz,1H),2.45(s,4H),2.32(s,3H),1.87–1.78(m,3H),1.65(d,J＝17.1Hz,6H),1.33(s,3H).
实施例9
(R)-5-氯-6-(2,6-二氟-4-((6-(甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)-N-(3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺36
第一步：(R)-(6-(4-(5-氯-7-((3-甲基丁-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
以中间体4(110.0mg)和(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯15(287.5mg)为原料，氢化钠(47.7mg,60％wt.in mineral oil,4.0eq.)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体35(170.0mg)。
第二步：(R)-5-氯-6-(2,6-二氟-4-((6-(甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)-N-(3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺36
以中间体35(170.0mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物36(93.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝491.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),8.38(s,1H),6.89–6.85(m,2H),4.76(t,J＝6.9Hz,1H),3.21(t,J＝7.7Hz,1H),2.70–2.64(m,1H),2.33(q,J＝6.3Hz,1H),2.24(s,5H),2.11–2.03(m,3H),1.95(td,J＝8.3,7.9,4.3Hz,2H),1.76(q,J＝6.9Hz,1H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.69(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例10
(R)-5-氯-6-(4-((6-(二甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺37
以化合物36(69.9mg)为原料，醋酸硼氢化钠(90.9mg)，甲醛水溶液(26.5μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物37(59.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝505.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),7.92(s,1H),6.90–6.83(m,2H),4.76(s,1H),2.70–2.61(m,1H),2.54(d,J＝11.9Hz,1H),2.19(dd,J＝11.0,5.7Hz,1H),2.01(s,10H),1.79(dt,J＝30.5,8.1Hz,4H),1.04(d,J＝6.4Hz,3H),0.69(d,J＝6.4Hz,6H).
实施例11
(S)-5-氯-6-(2,6-二氟-4-((6-(甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺39
第一步：(S)-(6-(4-(5-chloro-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯38
以中间体5(100.0mg)和(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯15(244.06mg)为原料，氢化钠(40.48mg,60％wt.in mineral oil,4.0eq.)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体38(134.1mg)。
第二步：(S)-5-氯-6-(2,6-二氟-4-((6-(甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺39
以中间体38(134.1mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物39(51.0mg)。
MS ESI:m/z＝517.0,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.21(d,J＝7.0Hz,2H),6.63(dd,J＝10.0,3.4Hz,2H),5.77–5.68(m,1H),4.64(t,J＝6.9Hz,1H),3.41(t,J＝7.9Hz,1H),2.63(dt,J＝11.1,5.5Hz,1H),2.52–2.46(m,1H),2.32(s,4H),2.19(ddd,J＝12.1,7.3,4.6Hz,1H),2.07(dq,J＝11.8,6.1,5.5Hz,4H),1.21(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例12
(S)-5-氯-6-(4-((6-(二甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺40
以化合物39(23.5mg)为原料，醋酸硼氢化钠(28.93mg)，甲醛水溶液(5.5μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物40(22.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝531.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H),6.78(d,J＝10.6Hz,2H),5.84(q,J＝7.5,7.0Hz,1H),4.73(t,J＝6.9Hz,1H),2.70(dt,J＝29.5,6.9Hz,2H),2.24(p,J＝5.7Hz,1H),2.16–2.03(m,11H),1.91(t,J＝9.7Hz,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例13
(R)-5-氯-N-(1-环丁基乙基)-6-(2,6-二氟-4-((6-(甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基))-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺42
第一步：(R)-(6-(4-(5-氯-7-((1-环丁基乙基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯41
以中间体6(60.0mg)和(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯15(151.8mg)为原料，氢化钠(25.12mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体41(85.6mg)为白色粉末。
第二步：(R)-5-氯-N-(1-环丁基乙基)-6-(2,6-二氟-4-((6-(甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基))-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺42
以中间体41(85.6mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物42(21.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝503.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.58(s,1H),8.37(s,1H),6.90(dd,J＝14.9,11.7Hz,2H),4.77(t,J＝6.8Hz,1H),3.20(t,J＝7.7Hz,1H),2.68(p,J＝6.2,5.5Hz,1H),2.55(d,J＝6.9Hz,1H),2.46(s,1H),2.34(p,J＝6.2,5.7Hz,1H),2.24(s,4H),2.08(qd,J＝8.7,5.7,3.9Hz,2H),1.98–1.78(m,4H),1.76–1.67(m,1H),1.60(dd,J＝9.6,4.9Hz,1H),1.43(t,J＝9.2Hz,1H),1.34–1.20(m,2H),0.95(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例14
((R)-5-氯-N--(1-环丁基乙基)-6-(4-((6-(二甲氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺43
以化合物42(9.6mg)为原料，醋酸硼氢化钠(12.65mg)，甲醛水溶液(3.0μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物40(8.1mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝517.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.58(s,1H),7.89(s,1H),6.89(t,J＝13.2Hz,2H),4.77(t,J＝6.9Hz,1H),2.71–2.61(m,1H),2.24–1.38(m,19H),1.25(d,J＝14.2Hz,2H),0.95(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例15
5-氯-6-(2,6-二氟-4-((6-(甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺45
第一步：(6-(4-(5-氯-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)螺[3.3]庚-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯44
以中间体7(100.0mg)和(6-羟基螺[3.3]庚-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯15(253.2mg)为原料，氢化钠(42.0mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体44(108.0mg)。
第二步：5-氯-6-(2,6-二氟-4-((6-(甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺45
以中间体44(86.9mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物42(30.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝503.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(s,1H),8.29(s,1H),6.75(d,J＝9.4Hz,2H),4.74–4.67(m,3H),3.43(t,J＝7.8Hz,1H),2.69(dt,J＝11.4,5.3Hz,1H),2.59–2.54(m,1H),2.36(s,4H),2.29–2.20(m,1H),2.11(dt,J＝12.1,6.3Hz,4H).
实施例16
5-氯-6-(4-(((6-(二甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)-2,6-二氟苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺46
以化合物45(18.6mg)为原料，醋酸硼氢化钠(23.55mg)，甲醛水溶液(4.3μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物46(17.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝517.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.55(s,1H),6.82(d,J＝10.3Hz,2H),4.73(d,J＝8.7Hz,3H),2.66(t,J＝7.6Hz,2H),2.27–2.19(m,1H),2.08(s,10H),1.89(t,J＝9.7Hz,2H).
实施例17
5-氯-6-(2,6-二氟-4-((6-(甲基氨基)螺[3.3]庚-2-基)氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺48
第一步：(R)-(2-(4-(7-氯-5-((3-甲基丁-2-基)氨基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯47
以中间体4(100.0mg)和(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯14(291.8mg)为原料，氢化钠(43.36mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体47(96.7mg)。
第二步：(R)-5-氯-6-(2,6-二氟-4-((7-(甲基氨基)螺[3.5]壬-2-基)氧基)苯基-N-(3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺48
以中间体47(96.7mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物48(35.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝519.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),8.40(s,1H),6.88(dd,J＝10.0,4.5Hz,2H),4.89–4.80(m,1H),2.64(d,J＝22.3Hz,2H),2.36(d,J＝31.2Hz,3H),1.90–1.62(m,8H),1.44–1.20(m,5H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),0.69(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例18
(R)-5-氯-6-(2,6-二氟-4-((7-(二甲基氨基)螺[3.5]壬-2-基)氧基)苯基-N-(3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺49
以化合物48(11.9mg)为原料，醋酸硼氢化钠(14.62mg)，甲醛水溶液(3.3μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物49(9.1mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝533.3,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),7.93(s,1H),6.87(d,J＝10.3Hz,2H),4.84(t,J＝6.9Hz,1H),2.31(d,J＝10.6Hz,1H),2.18(s,7H),1.83–1.59(m,8H),1.28(dt,J＝42.8,15.7Hz,5H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.69(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例19
(S)-5-氯-6-(2,6-二氟-4-((7-(甲基氨基)螺[3.5]壬-2-基)氧基)苯基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺51
第一步：(S)-(2-(4-(5-氯-7-((1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯50
以中间体5(100.0mg)和(2-羟基螺[3.5]壬-7-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯14(272.4mg)为原料，氢化钠(40.48mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体50(60.2mg)为白色粉末。
第二步：(S)-5-氯-6-(2,6-二氟-4-((7-(甲基氨基)螺[3.5]壬-2-基)氧基)苯基)-N-(1,1,1-三氟 丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺51
以中间体50(60.2mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物51(40.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝545.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(s,1H),8.15(s,1H),6.65(d,J＝10.5Hz,2H),5.76(p,J＝7.8Hz,1H),4.78(p,J＝6.5Hz,1H),2.83(s,1H),2.31(d,J＝9.8Hz,1H),1.93–1.67(m,8H),1.30(dd,J＝54.8,7.9Hz,9H).
实施例20
(S)-5-氯-6-(2,6-二氟-4-((7-(二甲基氨基)螺[3.5]壬-2-基)氧基)苯基)-N-(1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺52
以化合物51(31.4mg)为原料，醋酸硼氢化钠(36.68mg)，甲醛水溶液(6.67μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物52(22.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝559.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(d,J＝41.2Hz,2H),6.72(d,J＝10.6Hz,2H),5.80(q,J＝7.8Hz,1H),4.80(p,J＝6.8Hz,1H),2.41(s,6H),2.32(d,J＝7.2Hz,1H),1.87–1.82(m,2H),1.75–1.69(m,4H),1.39–1.29(m,6H).
实施例21
6-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺55
第一步：(1R,5S,6r)-6-((4-(5-氯-7-(((R)-3-甲基丁-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯54
以中间体4(100.0mg)和(1R,5S,6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯53(231.18mg)为原料，氢化钠(43.35mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体54(138.7mg)。
第二步：6-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺55
以中间体54(138.7mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物55(56.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝463.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),8.28(s,1H),6.97(dd,J＝10.0,3.4Hz,2H),4.00(d,J＝7.2Hz,2H),3.13(d,J＝11.4Hz,2H),3.02(d,J＝11.2Hz,2H),2.54(s,1H),1.82–1.71(m,1H),1.66(s,2H),1.34(dt,J＝7.5,3.6Hz,1H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H),0.71(d,J＝6.6 Hz,6H).
实施例22
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)苯基)-N-((R)-3-甲基丁基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺56
以化合物55(33.3mg)为原料，醋酸硼氢化钠(45.78mg)，甲醛水溶液(10.2μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物56(20.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝477.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),7.88(s,1H),6.96(td,J＝7.6,2.9Hz,2H),3.93(d,J＝7.3Hz,2H),2.95(d,J＝8.9Hz,2H),2.27(d,J＝23.5Hz,5H),1.77(q,J＝6.9Hz,1H),1.56(dq,J＝7.3,3.4Hz,1H),1.48(d,J＝3.2Hz,2H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例23
6-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺55A
第一步：(1R,5S,6r)-6-((4-(5-甲基-7-(((R)-3-甲基丁-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯54A
以中间体4A(90.0mg)和(1R,5S,6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯53(219.67mg)为原料，氢化钠(41.2mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体54A(118.7mg)。
第二步：6-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺55A
以中间体54A(118.7mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物55A(40.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝443.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.48(s,1H),7.21(d,J＝10.2Hz,1H),7.00–6.95(m,2H),3.99(d,J＝7.1Hz,2H),3.12(d,J＝11.3Hz,2H),3.01(d,J＝11.2Hz,2H),2.13(s,3H),1.65(t,J＝2.7Hz,4H),1.32(tt,J＝6.9,3.2Hz,1H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H),0.70(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例24
6-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((S)-1,1,1-三氟丙- 2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺58
第一步：(1R,5S,6r)-6-((4-(5-氯-7-(((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯57
以中间体5(100.0mg)和(1R,5S,6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯53(215.93mg)为原料，氢化钠(40.5mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体57(140.0mg)。
第二步：6-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺58
以中间体57(140.0mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物58(39.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝489.0,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.43(s,1H),8.21(s,1H),6.85(dd,J＝9.9,4.1Hz,2H),5.91–5.80(m,1H),3.97(d,J＝7.0Hz,2H),3.26(d,J＝11.5Hz,2H),3.18(d,J＝11.3Hz,2H),1.76(t,J＝2.9Hz,2H),1.36(dd,J＝19.4,5.2Hz,4H).
实施例25
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺59
以化合物58(28.7mg)为原料，醋酸硼氢化钠(37.38mg)，甲醛水溶液(8.3μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物59(15.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝503.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),6.90(d,J＝10.2Hz,2H),5.96–5.84(m,1H),3.91(d,J＝7.2Hz,2H),3.00(d,J＝9.0Hz,2H),2.36(d,J＝9.1Hz,2H),2.28(s,3H),1.60–1.48(m,3H),1.39(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例26
6-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((R)-1-环丁基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺61
第一步：(1R,5S,6r)-6-((4-(5-氯-7-(((R)-1-环丁基乙基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯60
以中间体6(100.0mg)和(1R,5S,6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯53(223.85mg)为原料，氢化钠(42.0mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体60(137.3mg)。
第二步：6-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((R)-1-环丁基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺61
以中间体60(131.9mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物61(65.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝475.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),8.28(s,1H),6.98(s,2H),4.00(d,J＝7.0Hz,2H),3.08(d,J＝11.3Hz,2H),2.95(d,J＝11.1Hz,2H),1.85(ddt,J＝22.9,11.0,3.7Hz,3H),1.72(dt,J＝10.8,8.2Hz,2H),1.61(s,3H),1.46(t,J＝9.2Hz,1H),1.32(dd,J＝7.2,4.0Hz,2H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例27
5-氯-N-((R)-1-环丁基乙基)-6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺62
以化合物61(47.2mg)为原料，醋酸硼氢化钠(63.26mg)，甲醛水溶液(14.4μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物62(30.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝489.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),7.84(s,1H),7.03–6.94(m,2H),3.94(d,J＝7.4Hz,2H),2.95(d,J＝8.8Hz,2H),2.47(d,J＝8.3Hz,1H),2.26(d,J＝21.8Hz,5H),1.94–1.53(m,6H),1.47(q,J＝7.6,5.2Hz,3H),1.31(t,J＝9.4Hz,1H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例28
6-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-N-((R)-1-环丁基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺61A
第一步：(1R,5S,6r)-6-((4-(5-甲基-7-(((R)-1-环丁基乙基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯60A
以中间体6A(100.0mg)和(1R,5S,6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯53(236.3mg)为原料，氢化钠(44.4mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体60A(72.4mg)。
第二步：6-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-N-((R)-1-环丁基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺61
以中间体60A(72.4mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物61A(30.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝455.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(s,1H),8.31(s,1H),7.20(d,J＝10.0Hz,1H),6.99(t,J＝11.6Hz,2H),4.00(d,J＝7.1Hz,2H),3.08(d,J＝11.2Hz,2H),2.95(d,J＝11.2Hz,2H),2.46–2.39(m,1H),2.12(s,3H),1.85(dqd,J＝23.0,7.9,4.0Hz,2H),1.71(dt,J＝10.7,8.4Hz,1H),1.60(d,J＝13.0Hz,4H),1.45(p,J＝8.7Hz,1H),1.35–1.25(m,2H),0.93(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例29
6-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基-5-氯-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺)65
第一步：(1R,5S,6s)-6-((4-(5-氯-7-(((R)-3-甲基丁-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯64
以中间体4(100.0mg)和(1R,5S,6s)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯63(231.18mg)为原料，氢化钠(43.35mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体64(111.3mg)。
第二步：6-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基-5-氯-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺65
以中间体64(113.3mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物65(56.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝463.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),7.89(s,1H),7.00(dd,J＝9.8,2.8Hz,2H),4.24(d,J＝7.4Hz,2H),3.27(d,J＝11.2Hz,2H),3.05(d,J＝11.4Hz,2H),1.90–1.72(m,4H), 1.43(p,J＝7.8Hz,1H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H),0.71(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例30
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)苯基)-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺66
以化合物65(30.3mg)为原料，醋酸硼氢化钠(41.685mg)，甲醛水溶液(8.5μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物66(15.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝477.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),7.87(s,1H),6.98–6.90(m,2H),4.46(d,J＝7.1Hz,2H),2.98(d,J＝9.4Hz,2H),2.21(s,3H),1.77(q,J＝6.9Hz,2H),1.67–1.60(m,2H),1.28–1.18(m,2H),1.06(d,J＝6.5Hz,4H),0.70(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例31
6-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺68
第一步：(1R,5S,6s)-6-((4-(5-氯-7-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯67
以中间体5(100.0mg)和(1R,5S,6s)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯63(215.93mg)为原料，氢化钠(40.5mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体67(106.7mg)。
第二步：6-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基))-5-氯-N-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺68
以中间体67(106.7mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物68(20.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝489.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(s,1H),8.15(s,1H),6.83(d,J＝10.6Hz,2H),5.81(t,J＝7.5Hz,1H),4.12(d,J＝7.6Hz,2H),3.36(d,J＝10.6Hz,2H),3.05(d,J＝11.8Hz,2H),1.93(dd,J＝8.1,3.3Hz,2H),1.46(p,J＝7.9Hz,1H),1.27(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例32
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺69
以化合物68(10.7mg)为原料，醋酸硼氢化钠(14.0mg)，甲醛水溶液(2.53μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物69(7.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝503.1,[M+H]+。
实施例33
6-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺71
第一步：(1R,5S,6r)-6-((4-(5-氯-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基))-3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯70
以中间体7(100.0mg)和(1R,5S,6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯53(224.0mg)为原料，氢化钠(42.0mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体70(134.8mg)。
第二步：6-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺71
以中间体70(126.1mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物71(41.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝475.0,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H),8.25(s,1H),6.89(d,J＝9.6Hz,2H),4.72(q,J＝9.2Hz,2H),3.98(d,J＝6.8Hz,2H),3.20(d,J＝11.2Hz,2H),3.11(d,J＝11.2Hz,2H),1.71(s,2H),1.39–1.33(m,1H).
实施例34
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺72
以化合物71(23.1mg)为原料，醋酸硼氢化钠(30.98mg)，甲醛水溶液(5.61μL,wt.37％) 为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物72(17.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝489.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.52(s,1H),6.86(d,J＝9.8Hz,2H),4.67(q,J＝9.0Hz,2H),3.84(d,J＝7.2Hz,2H),2.91(d,J＝8.9Hz,2H),2.23(d,J＝8.8Hz,2H),2.18(s,3H),1.50(d,J＝3.2Hz,1H),1.41(d,J＝2.9Hz,2H).
实施例35
6-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺71A
第一步：(1R,5S,6r)-6-((4-(5-甲基-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基))-3,5-二氟苯氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯70A
以中间体7A(100.0mg)和(1R,5S,6r)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯53(236.08mg)为原料，氢化钠(44.3mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体70A(132.8mg)。
第二步：6-(4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-2,6-二氟苯基)-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺71A
以中间体70A(125.1mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物71A(70.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝469.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H),8.23(s,1H),6.90(d,J＝9.6Hz,2H),4.63(q,J＝9.0Hz,2H),3.92(d,J＝6.9Hz,2H),3.11(d,J＝11.3Hz,2H),3.00(d,J＝11.3Hz,2H),2.10(s,3H),1.62(s,2H),1.30(dq,J＝7.3,3.5Hz,1H).
实施例36
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((3aR,5r,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基-N-((R)-3--甲基丁基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺74
第一步：(3aR,5r,6aS)-5-(4-(5-氯-7-(((R)-3-甲基丁-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯73
以中间体4(200.0mg)和(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯17(492.46mg)为原料，氢化钠(87.0mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体73(270mg)。
第二步：5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((3aR,5r,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基-N-((R)-3-- 甲基丁基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺74
以中间体73(270mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物74(90.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝477.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),8.36(s,1H),7.04–7.00(m,2H),4.97(t,J＝5.2Hz,1H),3.26–3.21(m,2H),2.92(dd,J＝11.7,4.4Hz,2H),2.81–2.75(m,2H),2.26–2.19(m,2H),1.74(tt,J＝13.8,5.7Hz,4H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.69(d,J＝6.6Hz,7H).
实施例37
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)-N-((R)-3-甲基丁基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺75
以化合物74(40.0mg)为原料，醋酸硼氢化钠(53.4mg)，甲醛水溶液(14.34μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物75(33.1mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝491.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.59(s,1H),7.94(s,1H),6.97(dd,J＝11.4,5.4Hz,2H),4.85–4.77(m,1H),2.55(s,2H),2.43–2.35(m,4H),2.24(s,6H),1.77(q,J＝6.9Hz,1H),1.53(dt,J＝13.1,6.1Hz,2H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.69(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例38
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((3aR,5r,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺77
第一步：(3aR,5r,6aS)-5-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯76
以中间体5(200.0mg)和(3aR,5r,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯17(459.75mg)为原料，氢化钠(81.0mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体76(280.7mg)。
第二步：5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((3aR,5r,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺77
以中间体76(280.7mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物77(120.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝503.0[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.32(s,1H),8.24(d,J＝4.7Hz,1H),6.85(d,J＝10.7Hz,2H),5.78(q,J＝7.2Hz,1H),4.95(p,J＝4.5,4.1Hz,1H),3.36(dt,J＝12.5,4.3Hz,2H), 3.01(dd,J＝11.3,5.0Hz,2H),2.84(s,2H),2.22(dd,J＝13.8,6.8Hz,2H),1.78(dd,J＝11.8,7.0Hz,2H),1.29(d,J＝5.8Hz,3H).
实施例39
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((3aR,5r,6aS)-2-甲基八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺78
以化合物77(38.8mg)为原料，醋酸硼氢化钠(49.1mg)，甲醛水溶液(13.2μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物78(35.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝517.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(s,1H),8.19(s,1H),6.90(d,J＝10.6Hz,2H),5.88–5.80(m,1H),4.82(t,J＝6.4Hz,1H),2.64(s,6H),2.41(s,3H),2.29–2.24(m,2H),1.61(d,J＝10.5Hz,2H),1.36(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例40
(2,6-二氟-4-(((3aR,5s,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)-N-((R)-3-甲基丁基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺80
第一步：(3aR,5s,6aS)-5-(4-(5-氯-7-(((R)-3-甲基丁-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯79
以中间体4(100.0mg)和(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯19(246.23mg)为原料，氢化钠(43.36mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体79(150.0mg)。
第二步：(2,6-二氟-4-(((3aR,5s,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)-N-((R)-3-甲基丁基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺80
以中间体79(150mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物80(75.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝477.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),8.37(s,1H),6.99(dd,J＝10.5,4.7Hz,2H),5.11–5.07(m,1H),3.10(dd,J＝11.5,6.4Hz,2H),2.94(d,J＝10.9Hz,2H),2.85(s,2H),2.03(dq,J＝13.0,3.7Hz,2H),1.90–1.71(m,4H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.70(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例41
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基))-N-((R)-3-甲基丁基-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺81
以化合物80(25.6mg)为原料，醋酸硼氢化钠(34.2mg)，甲醛水溶液(6.19μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物81(25.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝491.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(s,1H),6.60–6.55(m,2H),6.28(d,J＝10.6Hz,1H),4.91(d,J＝4.6Hz,1H),3.31(s,1H),2.93–2.86(m,2H),2.75(d,J＝9.7Hz,2H),2.43(d,J＝9.4Hz,4H),2.25–2.19(m,2H),1.87(dt,J＝14.5,5.4Hz,2H),1.65(dt,J＝12.9,6.6Hz,1H),1.25(s,1H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),0.80(t,J＝6.6Hz,6H).
实施例42
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((3aR,5s,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺83
第一步：(3aR,5s,6aS)-5-(4-(5-氯-7-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯氧基)六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯82
以中间体5(88.9mg)和(3aR,5s,6aS)-5-羟基六氢环戊[c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯19(204.5mg)为原料，氢化钠(36.0mg,60％wt.in mineral oil)为碱，经与实施例1第一步相同的条件得到中间体82(115.0mg)。
第二步：5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((3aR,5s,6aS)-八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺83
以中间体82(95.1mg)为原料，经与实施例1第二步相同条件得到化合物83(50.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝503.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.29(d,J＝21.9Hz,2H),6.83(d,J＝10.7Hz,2H),5.86–5.75(m,1H),5.04(t,J＝4.5Hz,1H),3.24(dd,J＝11.8,6.4Hz,2H),3.05(d,J＝11.6Hz,2H),2.93(s,2H),2.08–1.99(m,2H),1.90(d,J＝13.3Hz,2H),1.29(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例43
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((3aR,5s,6aS)-2-甲基八氢环戊[c]吡咯-5-基)氧基)苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺84
以化合物83(40.9mg)为原料，醋酸硼氢化钠(51.5mg)，甲醛水溶液(8.9μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物84(33.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝517.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.51(s,1H),6.85(d,J＝10.8Hz,2H),5.84(q,J＝7.6Hz,1H),5.05–5.00(m,1H),2.75(d,J＝9.5Hz,2H),2.61(d,J＝9.4Hz,2H),2.45(d,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,3H),2.04(dq,J＝13.2,3.5Hz,2H),1.77(dt,J＝13.7,5.0Hz,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例44
6-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐86
第一步：叔丁基(1R,5S,6s)-6-(((R)-3-甲基丁-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯85
中间体4B(100.0mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.24mL)依次加入中间体19A(130.3mg)，四(三苯基膦)钯(24.22mg)，碘化亚铜(5.98mg)，三乙胺(88.0μL)于惰性氛围80度温度下反应20分钟，然后室温反应8小时，加入饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得中间体85(116.9mg)为黄色油状物。
第二步：6-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐86
中间体85(116.9mg)室温下溶于甲醇(2.1mL)，加入4.0M盐酸二氧六环溶液(0.95mL)室温下搅拌5小时，将溶剂旋干，经Pre-HPLC(洗脱剂为乙腈及水含1‰甲酸)纯化得化合物86(40.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝457.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(d,J＝2.2Hz,1H),8.31–8.18(m,1H),7.41–7.36(m,2H),3.06–3.00(m,2H),2.82(d,J＝11.4Hz,2H),1.94–1.90(m,2H),1.76(q,J＝6.9Hz,1H),1.59(q,J＝3.1Hz,1H),1.05(d,J＝6.5Hz,4H),0.69(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例45
6-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((R)-1-环丁基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐88
第一步：叔丁基(1R,5S,6s)-6-((4-(5-氯-7-(((R)-1-环丁基乙基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸87
中间体6B(100.0mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.20mL)依次加入中间体19A(127.1mg)，四(三苯基膦)钯(23.63mg)，碘化亚铜(5.84mg)，三乙胺(85.3μL)室温反应8小时，加入饱和氯化钠溶液和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，得中间体87(109.5mg)为黄色油状物。
第二步：6-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((R)-1-环丁基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐88
中间体87(109.5mg)室温下溶于甲醇(1.92mL)，加入4.0M盐酸二氧六环溶液(0.86mL)室温下搅拌5小时，将溶剂旋干，经Pre-HPLC(洗脱剂为乙腈及水含1‰甲酸)纯化得化合物88(51.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝469.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(s,1H),8.17(s,1H),7.34(t,J＝10.9Hz,2H),2.97(d,J＝11.6Hz,2H),2.76(d,J＝11.5Hz,2H),2.39(d,J＝8.4Hz,1H),1.88–1.61(m,6H),1.53(h,J＝6.6,5.5Hz,2H),1.39(t,J＝9.1Hz,1H),1.25(d,J＝13.7Hz,1H),0.90(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例46
5-氯-N-((R)-1-环丁基乙基)-6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙炔基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺89
以化合物88(22.7mg)为原料，醋酸硼氢化钠(28.5mg)，甲醛水溶液(5.2μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物89(20.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝483.2,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),7.90(s,1H),7.39(t,J＝10.8Hz,2H),2.99(d,J＝9.2Hz,2H),2.45(d,J＝10.1Hz,1H),2.25(d,J＝24.4Hz,5H),1.94–1.53(m,8H),1.46(q,J＝9.1Hz,1H),1.37–1.25(m,1H),0.96(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例47
(6-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐91
第一步：叔丁基(1R,5S,6s)-6-((4-(5-氯-7-(((S)-1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)乙炔基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯90
以中间体5B(100.0mg)和中间体19A(123.5mg)为原料，四(三苯基膦)钯(22.97mg)和碘化亚铜(5.675mg)为催化剂，三乙胺(83.0μL)为碱，采用同实施例45第一步合成方法得中间体90(122.9mg)为黄色油状物。
第二步：(6-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂二环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐91
以中间体90(122.9mg)为原料，采用同实施例45第二步合成方法得化合物91(60.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝483.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.37(s,1H),8.18(s,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,2H),5.98–5.87(m,1H),3.21(d,J＝11.6Hz,2H),3.05(d,J＝11.4Hz,2H),2.04(t,J＝2.8Hz,2H),1.67(t,J＝3.6Hz,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例48
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺92
以实施例47(29.6mg)为原料，醋酸硼氢化钠(36.2mg)，甲醛水溶液(6.6μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物92(25.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝497.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),8.14(s,1H),7.33(s,2H),6.04(s,1H),3.05(d,J＝9.4Hz,2H),2.37(d,J＝9.4Hz,4H),2.27(s,4H),1.91(s,2H),1.86(d,J＝3.4Hz,2H),1.42–1.38(m,3H).
实施例49
6-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐94
第一步：叔丁基(1R,5S,6s)-6-((4-(5-氯-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯基)乙炔基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯93
以中间体7B(100.0mg)和中间体19A(127.1mg)为原料，四(三苯基膦)钯(23.63mg)和碘化亚铜(5.84mg)为催化剂，三乙胺(85.3μL)为碱，采用同实施例45第一步合成方法得中间体93(88.6mg)为黄色油状物。
第二步：6-(4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐94
以中间体93(88.6mg)为原料，采用同实施例45第二步合成方法得化合物94(40.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝469.0,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.44(s,1H),8.20(s,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,2H),4.76(q,J＝9.4Hz,2H),3.13(d,J＝11.6Hz,2H),2.94(d,J＝11.4Hz,2H),2.00–1.96(m,2H),1.63(t,J＝3.6Hz,1H).
实施例50
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
以化合物94(22.7mg)为原料，醋酸硼氢化钠(28.5mg)，甲醛水溶液(5.2μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物95(16.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝483.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.61(s,1H),8.15(s,1H),7.34(d,J＝7.9Hz,2H),4.77(q,J＝9.1Hz,2H),3.02(d,J＝9.2Hz,2H),2.30(d,J＝9.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.87(dt,J＝17.6,2.9Hz,3H).
实施例51
6-(4-((E)-2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙烯基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐97
第一步：叔丁基(1R,5S,6s)-6-((E)-4-(5-氯-7-(((R)-3-甲基丁-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯乙烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯96
取中间体4B(100.0mg)溶于N-甲基吡咯烷酮(3.0mL)依次加入中间体19B(209.28mg)，四(三苯基膦)钯(24.2mg)，碘化亚铜(4.0mg)，80度反应1小时，加入饱和氯化钠和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩的中间体96(110.9mg)为黄色油状物。
第二步：6-(4-((E)-2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙烯基)-2,6-二氟苯基)-5-氯- N-((R)-3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐97
以中间体96(110.9mg)为原料，采用同实施例45第二步合成方法得化合物97(70.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝459.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.54(d,J＝3.6Hz,1H),8.24(s,1H),7.29(d,J＝10.0Hz,2H),6.38(d,J＝15.9Hz,1H),6.22(dd,J＝15.9,9.0Hz,1H),3.00(d,J＝11.4Hz,2H),2.86(d,J＝11.2Hz,2H),1.73–1.66(m,3H),1.56(dt,J＝6.8,3.3Hz,1H),0.98(d,J＝6.6Hz,4H),0.62(dt,J＝6.8,4.4Hz,6H).
实施例52
6-(4-((E)-2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙烯基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((R)-1-环丁基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐99
第一步：叔丁基(1R,5S,6s)-6-((E)-4-(5-氯-7-(((R)-1-环丁基乙基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯乙烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯98
取中间体6B(100.0mg)和中间体19B(204.2mg)为原料，以四(三苯基膦)钯(23.6mg)，碘化亚铜(4.0mg)为催化剂，采用同实施例51第一步类似方法得中间体98(127.9mg)为黄色油状物。
第二步：6-(4-((E)-2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙烯基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((R)-1-环丁基乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐99
以中间体98(127.9mg)为原料，采用同实施例45第二步合成方法得化合物99(90.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝471.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60(s,1H),8.31(s,1H),7.38(t,J＝10.8Hz,2H),6.46(d,J＝15.9Hz,1H),6.30(dd,J＝15.9,9.1Hz,1H),3.08(d,J＝11.4Hz,2H),2.94(d,J＝11.2Hz,2H),2.44(d,J＝8.1Hz,1H),1.91–1.79(m,2H),1.76–1.54(m,6H),1.45(p,J＝8.7Hz,1H),1.25(s,1H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例53
6-(4-((E)-2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙烯基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐101
第一步：叔丁基(1R,5S,6s)-6-((E)-4-(5-氯-7-(((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯乙烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羧酸酯100
取中间体5B(70.0mg)和中间体19B(138.99mg)为原料，以四(三苯基膦)钯(16.1mg)，碘化亚铜(2.65mg)为催化剂，采用同实施例51第一步类似方法得中间体100(78.1mg)为黄 色油状物。
第二步：6-(4-((E)-2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙烯基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐101
以中间体100(78.1mg)为原料，采用同实施例45第二步合成方法得化合物101(40.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝485.1,[M+H]+。
实施例54
6-(4-((E)-2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙烯基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐103
第一步：叔丁基(1R,5S,6s)-6-((E)-4-(5-氯-7-((2,2,2-三氟乙基)氨基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-3,5-二氟苯乙烯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯102
取中间体7B(120.0mg)和中间体19B(245.1mg)为原料，以四(三苯基膦)钯(28.36mg)，碘化亚铜(4.67mg)为催化剂，采用同实施例51第一步类似方法得中间体102(235.7mg)为黄色油状物。
第二步：6-(4-((E)-2-((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙烯基)-2,6-二氟苯基)-5-氯-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺盐酸盐103
以中间体102(235.7mg)为原料，采用同实施例45第二步合成方法得化合物103(160.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝471.1,[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.42(s,1H),8.25(s,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),6.45(d,J＝15.8Hz,1H),6.22(dd,J＝15.9,8.9Hz,1H),4.71(q,J＝9.3Hz,2H),3.21(d,J＝11.5Hz,2H),3.11(d,J＝11.3Hz,2H),1.83(t,J＝2.6Hz,2H),1.67(dt,J＝9.4,3.3Hz,1H).
实施例55
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)苯基)-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
以实施例44(24.7mg)为原料，醋酸硼氢化钠(31.9mg)，甲醛水溶液(5.83μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物(12.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝471.1,[M+H]+。
实施例56
5-氯-N-((R)-1-环丁基乙基)-6-(2，6-二氟-4-((E)-2-((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙烯基)苯基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
以实施例52(27.1mg)为原料，醋酸硼氢化钠(34.04mg)，甲醛水溶液(6.2μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物(20.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝485.2,[M+H]+。
实施例57
6-(2，6-二氟-4-(((1R,5S,6r)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)苯基)-5-甲基-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
以实施例23(20.1mg)为原料，醋酸硼氢化钠(29.0mg)，甲醛水溶液(5.3μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物(13.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝457.2,[M+H]+。
实施例58
5-氯-6-(二氟-4-((E)-2-((1R,5S,6s)-3-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙烯基)苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
以实施例54(34.4mg)为原料，醋酸硼氢化钠(43.2mg)，甲醛水溶液(7.8μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物(22.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝485.1,[M+H]+。
实施例59
5-氯-6-(2,6-二氟-4-((E)-2-((1R,5S,6s)-methyl-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙烯基)-苯基)-N-((R)-3-甲基丁-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
以实施例51(28.5mg)为原料，醋酸硼氢化钠(36.7mg)，甲醛水溶液(6.7μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物(15.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝473.1,[M+H]+。
实施例60
6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6r)-甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-苯基)-5-甲基-N-(2,2,2-三氟乙基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺
以实施例35(41.6mg)为原料，醋酸硼氢化钠(58.2mg)，甲醛水溶液(10.7μL,wt.37％)为试剂经与实施例2相同方法得到目标化合物(23.0mg)为白色粉末。
MS ESI:m/z＝469.1,[M+H]+。
实施例61
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6s)-3-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺92
以实施例47(40mg)为原料,溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL),冰浴冷却下加入乙基溴(7uL),搅拌30分钟后加入碳酸铯(36mg)。将反应液在60℃油浴加热下搅拌4小时，然后冷却到室温后用饱和食盐水淬灭，用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。有机相合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后用HPLC纯化制备得到目标产物T-1 5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6s)-3-乙基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-基)乙炔基)苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙基-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶-7-胺(8mg)
MS-ESI:m/z＝511.0[M+H]+。
实施例62
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6s)-3-异丙基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺92
以实施例47(40mg)为原料，碘代异丙烷(10μL)和Cs2CO3(35mg)为试剂经与实施例61相同方法得到目标化合物(6.0mg)。
MS ESI:m/z＝525.0,[M+H]+。
实施例63
5-氯-6-(2,6-二氟-4-(((1R,5S,6s)-3-甲基-d3-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)乙炔基)苯基)-N-((S)-1,1,1-三氟丙-2-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]嘧啶-7-胺92
以实施例47(80mg)为原料,溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(2mL),CD3I(15μL)和Cs2CO3(60.1mg)为试剂经与实施例61相同方法得到目标化合物(16.0mg)。
MS-ESI:m/z＝500.0[M+H]+。
实施例64
微管蛋白稳定活性测试
化合物的溶剂：100％二甲基亚砜(DMSO)。
细胞系：HEK293T(ATCC,CRL3216)。
培养条件：细胞培养在含有10％胎牛血清、1％青霉素/链霉素和的达尔伯克(氏)改良伊格尔(氏)培养基(DMEM)中。细胞培养于37℃ Thermo-Fisher细胞培养箱，通含5％二氧化碳的湿润空气。
测试方法：
在实验前一天，将100,000个细胞以200,000个/ml的密度接种在24孔板中。
实验当天，向孔中加入含有实验浓度的待测化合物或含等体积DMSO的20ulPBS磷酸盐缓冲液。在37℃下孵育1小时后，再向每孔加入终浓度1μM的秋水仙素，继续在37℃下孵育3小时后，将板置于冰上。除去每个孔中的培养基，并用预冷的PBS漂洗每孔细胞，然后吸去PBS迅速加入0.1ml预冷的RIPA细胞裂解液(含0.5％脱氧胆酸钠，0.1％SDS，1％NP-40，5mM EDTA，pH8.0)。细胞裂解液在使用前添加商业蛋白酶抑制剂混合物(1:500)和1μM脱乙酰酶抑制剂曲古抑菌A(Trichostatin A，生工生物工程股份有限公司)。将细胞裂解物加入1.5ml离心管中，超声，13,000rpm离心10分钟，随后取上清，用BCA法测定蛋白浓度。
根据已有文献(Black,1989.Kurt,2011.)，使用乙酰化微管蛋白作为微管聚合性的指标检测化合物的稳定微管的效能。通过SDS-PAGE(7.5％凝胶)分析HEK293T细胞裂解物，使用乙酰化微管蛋白抗体(1:20000，Sigma-Aldrich，T7451)和α微管蛋白抗体(1:2000，Proteintech，11224-1-AP)进行免疫印迹，然后孵育荧光分子偶联的IgG(1:40000，Licor)， 使用Odyssey-Dlx成像系统显影。ImageJ进行灰度分析。
化合物活性以CNDR-51657(C5)(Jane,2016.)500nM的稳定微管活性为1.00进行量化。各实施例的微管蛋白稳定活性的测试结果如表1所示。
表1微管蛋白稳定活性测试结果

实施例65
小鼠口服药代动力学研究:
以健康雄性CD1小鼠为实验动物，灌胃给药，剂量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg,药物配制：将10mg化合物置于10mL 50％PEG400或20％HPb-环糊精，研磨震荡，使化合物以小粒径均匀分布后，口服给药。给药后于30min，1h，2h，4h取血样，脑组织在4h取样，血样加入EDTA二钾盐，离心后得到血浆，用5倍体积的乙腈稀释、离心后取清液分析。脑组织研磨液用3.5倍体积的乙腈稀释、离心后取清液分析。然后采用液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)分析样品：仪器为ABSciex3500；流动相0.1％甲酸水溶液(A)/0.1％甲酸乙腈溶液(B)，梯度洗脱。
表2部分化合物PK测试结果

上述结果表明，本发明化合物针对微管蛋白具有稳定活性。另外与对照物Cevipubulin和CNDR-51657相比，本发明化合物也意外地发现有显著改进血浆和脑组织的暴露量。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (16)

  1. 一种通式I所示化合物或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药：
    式中，
    Ar为：
    X1选自下组：Cl、CN、乙烯基、-CH＝CHC1-6烷基、-CH＝CHC3-6环烷基、-C≡CH、-C≡C1-6烷基、-C≡CC3-6环烷基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6卤代环烷基、OC1-6烷基、OC1-6卤代烷基、SC1-6烷基；
    R1选自下组：C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基，C3-C10杂环基，C3-C10卤代环烷基，或R1为：
    R1a和R1b各自独立地为氢、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、C3-C10环烷基、C3-C10卤代环烷基、C7-C11螺环烷烃、C5-C10的杂环螺环、芳基、杂芳基；
    R2为氢；
    R3和R4独立为氢、F、Cl、Br；
    W为化学键、-O(CRaRb)n-、-(CRaRb)nO-、-S(CRaRb)n-、-(CRaRb)nS-、-(CRaRb)n-NRe-、-N(Re)-(CRaRb)n-、-C(O)N(Re)-(CRaRb)n-、-N(Re)C(O)-(CRaRb)n-、-(CRaRb)n-、-C(O)(CRaRb)n-、-(CRaRb)nC(O)-、亚芳香基、(Z)-CH＝CH-、(E)-CH＝CH-、-C≡C-、C5-C9稠合亚杂芳香基、5元或6元亚杂芳香基；
    Ra和各Rb各自独立为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C6-C20芳基、或取代或未取代的C3-C14杂芳基；Ra和Rb可以与它们连接的碳原子一起形成三至八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRe；
    Rc和各Rd各自独立为氢、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10烯基、C6-C20芳基、C3-C14杂芳基；Rc和Rd可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5。Rc和Rd可以与它们连接的氮原子一起形成三至 八元环或四至八元杂环，其中杂原子可以是硫、氧、NH或NRe；
    Re为氢、C1-C6烷基、-(CRaRb)n-C3-C6环烷基、-(CRaRb)n-芳基、-(CRaRb)n-杂芳基；Re可以被一个或多个选自下组的基团取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、醛基、羧基、烷氧基、-CF3、-SF5。
    Y为H,卤素、ORe、-(CRaRb)m-CO2H、-(CRaRb)m-CO(CRaRb)n-NRaRb、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(CRaRb)n-C3-C6环烷基、-(CRaRb)n-C3-C6卤代环烷基、-(CRaRb)n-芳基、-(CRaRb)n-杂芳基、-(CRaRb)n-NRcRd、-O(CRaRb)n-NRcRd、-S(CRaRb)n-NRcRd、-NRe(CRaRb)n-NRcRd、-(CRaRb)n-P(O)Me2、-(CRaRb)n-SO2Ra、-(CRaRb)n-SO2NRcRd、-(CRaRb)n-NReCONRcRd-(CRaRb)n-CONRcRd。
    m和n独立为0、1、2、3、4、5或6；
    为单环烃基、螺环烃基、稠合烃基、桥环烃基、单环杂环基、螺环杂环基、稠合杂环基或桥环杂环基结构；
    X和Z独立为C(R5)、N；
    R5为氢、OH，CN、卤素、NRcRd、C1-C10烷基、C1-C10卤代烷基、-(CRaRb)n-C3-C10环烷基、-(CRaRb)n-C3-C10卤代环烷基、-(CRaRb)n-CO2H、-(CRaRb)n-CONRcRd；
    除非特别说明，所述的单环烃基、螺环烃基、稠合烃基、桥环烃基、单环杂环基、螺环杂环基、稠合杂环基或桥环杂环基具有5-20个环骨架原子，当所述的环骨架原子具有杂原子时，所述的杂原子可以为1至4个(如3个)选自氮、硫或氧的杂原子。
  2. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药，其特征在于，所述的R1a为：CF3、R1b为氢、甲基或CF3。
  3. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药，其特征在于，所述的Ar为：
  4. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药，其特征在于，为：
  5. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药，其特征在于，所述化合物具有选自下组的通式所示的结构，
    其中，各个基团的定义如权利要求1中所述。
  6. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药，其特征在于，所述化合物具有选自下组的通式所示的结构，

    其中，各个基团的定义如权利要求1中所述。
  7. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药，其特征在于，所述化合物具有如下式所示的结构，
    其中
    R1选自以下结构:
    X1选自Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基；Y选自H、C1-6烷基、C1-6氟代烷基、C3-6环 烷基、C3-6氟代环烷基、-SO2Ra、-SO2NRcRd、-CONRcRd、芳基或杂芳基。
  8. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药，其特征在于，所述化合物具有如下式所示的结构，
    其中
    R1选自以下结构:
    X1选自Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基；Y选自H、C1-6烷基、C1-6氟代烷基、C3-6环烷基、C3-6氟代环烷基、-SO2Ra、-SO2NRcRd、-CONRcRd、芳基或杂芳基。
  9. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药，其特征在于，所述化合物具有如下式所示的结构，
    其中
    R1选自以下结构:
    X1选自Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基；Y选自H、C1-6烷基、C1-6氟代烷基、C3-6环烷基、C3-6氟代环烷基、-SO2Ra、-SO2NRcRd、-CONRcRd、芳基或杂芳基。
  10. 如权利要求1所述的化合物，或其药学上可以接受的盐、其立体异构体或其互变异构体、或前药，其特征在于，所述化合物具有如下式所示的结构，
    其中
    R1选自以下结构:
    X1选自Cl、甲基、CF3、乙基或环丙基；Y选自H、C1-6烷基、C1-6氟代烷基、C3-6环烷基、C3-6氟代环烷基、-SO2Ra、-SO2NRcRd、-CONRcRd、芳基或杂芳基。
  11. 权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自下组：




  12. 权利要求1至11任一项所述的化合物的用途，其特征在于，用于：
    (i)制备微管蛋白稳定剂；
    (ii)制备治疗微管蛋白介导的疾病的药物组合物；
    (iii)制备预防和/或治疗癌症和神经退行性疾病的药物。
  13. 如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述癌症选自下组：脑胶质瘤、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、大肠癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、脑癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、慢性粒细胞性白血病、血液肿瘤、淋巴肿瘤，或在远离肿瘤原发部位的组织或器官的转移病变。
  14. 如权利要求12所述的用途，其特征在于，所述神经退行性疾病选自下组：亨廷顿氏病、阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、多发性硬化症和创伤性脑损伤。
  15. 一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括：治疗有效量的如权利要求1-6任一所述的化合物，及药学上可接受的载体。
  16. 如权利要求15所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含其它抗肿瘤药物，较佳地，所述的药物组合物选自下组：PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体、抗肿瘤化疗药物(比如替莫唑胺)、靶向药物。
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