WO2024175043A1 - 吡啶并嘧啶衍生物及其用途 - Google Patents

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管鸣宇
刘璐
张英俊
张航
喻性龙
潘小光
席云龙
李家灿
赵欣
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    • A61P37/02—Immunomodulators
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Definitions

  • the present invention belongs to the field of pharmaceutical technology, and specifically relates to a pyridopyrimidine derivative and a pharmaceutical composition comprising these compounds, as well as their use in preparing drugs for treating diseases related to the PD-1/PD-L1 signaling pathway.
  • PD-1 Programmed cell death receptor-1
  • CD279 is a cell surface receptor expressed on activated T cells, natural killer T cells, B cells and macrophages (Greenwald et, Annu. Rev. Immunol 2005, 23: 515-548; Okazaki and Honjo, Trends Immunol 2006, (4): 195-201). It is a type I transmembrane protein composed of 268 amino acids and belongs to the CD28 family. PD-1 is mainly composed of three parts in structure: the extracellular immunoglobulin variable domain, the hydrophobic transmembrane region and the intracellular domain (Parry et al, Mol Cell Biol 2005, 9543-9553).
  • the intracellular domain includes two phosphorylation sites located in the immunoreceptor tyrosine inhibitory motif (ITIM) and the immunoreceptor tyrosine conversion motif (ITSM), suggesting that PD-1 negatively regulates T cell receptor-mediated signals.
  • ITIM immunoreceptor tyrosine inhibitory motif
  • ITMS immunoreceptor tyrosine conversion motif
  • PD-1 prevents the activation of T cells, thereby reducing autoimmunity and promoting self-tolerance.
  • PD-1 is also believed to play a key role in inhibiting antigen-specific T cell responses in diseases such as cancer and viral infections (Sharpe et al, Nat Immunol 2007, 8, 239-245; Postow et al, J. Clinical Oncol 2015, 33, 1-9).
  • the PD-1/PD-L1 signaling pathway can prevent excessive inflammation and autoimmune diseases induced by excessive attacks of the immune system on tissues.
  • abnormal circumstances such as in tumor tissues and chronic HBV-infected tissues, there is overexpression of PD-L1.
  • Overexpression of PD-1/PD-L1 and activation of the signaling pathway inhibit the activation and proliferation of functional T cells, inhibit anti-tumor immune responses, and cause the immune system to lose its inhibitory effect on the development of tumors, thereby accelerating the development and deterioration of tumors.
  • a variety of drugs have been approved for this pathway.
  • PD-L1 monoclonal antibodies such as Atezolizumab
  • Atezolizumab have been approved for indications in urothelial carcinoma and non-small cell lung cancer, and more clinical studies are underway in tumor-related indications.
  • macromolecular drugs compared with small molecules, macromolecular drugs have obvious disadvantages in aspects such as tissue penetration, pharmacokinetic properties, cost and usage. Therefore, the development of small molecule oral drugs on the PD-1/PD-L1 signaling pathway is still an unmet clinical need and has broad market prospects.
  • BMS is one of the earliest drug development companies to conduct research on PD-L1 small molecule inhibitors.
  • patent documents such as WO2017066227 and WO2018044963 and related academic articles, it has disclosed a series of small molecule compounds that can truly block the binding of PD-1 and PD-L1.
  • the small molecule inhibitors currently reported to have entered the clinical stage include Incyte Corp’s oral PD-L1 inhibitor (INCB-086550), which was approved to enter clinical phase I in December 2018 for the treatment of advanced solid tumors.
  • Gilead’s GS-4224 started clinical trials in the United States on August 8, 2019.
  • MAX-10181 is the third small molecule PD-L1 inhibitor to enter clinical trials in the world, and started clinical phase I trials in Australia on October 10, 2019.
  • Hongri Pharmaceuticals a domestic company, applied for clinical trials in China for the IMMH-010 molecule introduced from the Chinese Academy of Medical Sciences, and the IND was approved in April 2020.
  • PD-1/PD-L1 blockers can be used for the clinical treatment of various tumors.
  • antibody drugs have their own characteristics, such as high production cost, poor stability, injection and easy immunogenicity.
  • Small molecule drugs have the advantages of good tissue permeability, convenient storage and transportation, low production cost, no immunogenicity and can usually be taken orally. Therefore, the development of small molecule inhibitors of PD-1/PD-L1 has significant application value and social value.
  • the present invention provides a pyridopyrimidine derivative that inhibits the interaction between PD-1 and PD-L1, which can be used as a novel oral small molecule immunomodulator.
  • the compound of the present invention has good in vivo exposure and sustained exposure time, and is targeted to tumor tissues, can be enriched in tumor tissues and form a higher tumor tissue exposure concentration, which helps to better exert anti-tumor activity during treatment, thereby achieving a better Excellent therapeutic effect.
  • the present invention relates to a compound, which is a compound represented by formula (I), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof of the compound represented by formula (I),
  • Rz is H, D, -OH, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy or C1-6 haloalkoxy;
  • R 1 , R 2 , R 1a and R 2a are each independently H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl or C 1-6 haloalkyl;
  • Ring A is selected from C 3-8 cycloalkyl, heterocyclic group consisting of 3-8 atoms, C 6-10 aryl or heteroaryl consisting of 5-6 atoms;
  • each R 3a is independently H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy, wherein said C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl and C 1-6 alkoxy are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, oxo, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , -COOCH 3 and -COOH;
  • R 4 is H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 3-8 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, oxo, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , -COOCH 3 and -COOH;
  • L 2 is a bond, -C 1-6 alkylene- or -C 1-6 alkylene-NR w -C 1-6 alkylene-, wherein each C 1-6 alkylene is independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -OH, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
  • R w is H, D, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -OH, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl;
  • R 3 is -NR 5 R 6 , C 3-12 cycloalkyl or heterocyclyl consisting of 3-12 atoms, wherein the C 3-12 cycloalkyl and heterocyclyl consisting of 3-12 atoms are independently optionally unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , oxo, C 1-6 alkyl, -C(O)CH 3 , -C(O)OH, -C 1-4 alkylene C(O)OH, -C(O)OCH 3 , -NHC(O)-C 1-4 alkyl, -NHC(O)OCH 3 , -C(O)NH 2 , -S(O) 2 CH 3 , -S(O) 2 NH 2 and -C(O)NHS(O) 2 CH 3 ;
  • R5 and R6 are each independently H, D, C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl or a heterocyclic group consisting of 3-12 atoms, wherein the C1-6 alkyl, C3-10 cycloalkyl and the heterocyclic group consisting of 3-12 atoms are independently optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 members selected from D, F, Cl, Br, I , -NO2 , -CN, -OH, -NH2, oxo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, hydroxy C1-6 alkyl, amino C1-6 alkyl, carboxylic acid C1-6 alkyl, -ORa , -C(O) Ra , -C(O) ORa , -NRaRb , -NRcC(O)Rd, -NRaC(O)ORb, -C(O)NRaRb , -S ( O ) 2Ra , -S ( O ) 2NRaRb
  • R5 and R6 together with the atoms to which they are attached form a heterocyclic group consisting of 3 to 12 atoms, wherein the heterocyclic group consisting of 3 to 12 atoms
  • the alkyl group optionally comprises 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and is optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, oxo, Ci -6 alkyl, Ci - 6 haloalkyl, hydroxyCi- 6 alkyl, aminoCi- 6 alkyl, carboxyCi-6 alkyl , -ORa, -C (O) Ra , -C ( O)ORa, -NRaRb , -NRC(O ) Rd , -NRC(O) ORb , -C(O) NRaRb , -S(O)2Ra , -S (O ) 2NRaR
  • each Ra , Rb , Rc and Rd is independently H, D, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl or heterocyclyl consisting of 3-8 atoms, wherein said C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl and heterocyclyl consisting of 3-8 atoms are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, C1-6 alkyl, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , -C(O) CH3 , -C(O)OH, -C(O) OCH3 , -NHC(O) CH3 , -NHC(O) OCH3 , -C(O) NH2 , -S(O) 2CH3 and -S(O)2NH2 ;
  • R 7 is a C 3-10 cycloalkyl group or a heterocyclic group consisting of 3-12 atoms, wherein the C 3-10 cycloalkyl group and the heterocyclic group consisting of 3-12 atoms are independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, -OR e , -C(O)R e , -C(O)OR e , -NR e R f , -NR e C(O)R f , -NR e C(O)OR f and -C(O)NR e R f ;
  • each R e and R f is independently H, D, C 1-6 alkyl or C 3-8 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , -C(O)CH 3 , -COOCH 3 and -COOH;
  • n, q, p and t are each independently 0, 1, 2 or 3.
  • R 1 , R 2 , R 1a and R 2a are each independently H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl;
  • each R 3a is independently H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy or C 1-4 haloalkoxy, wherein said C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl and C 1-4 alkoxy are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, oxo, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , -COOCH 3 and -COOH;
  • R 4 is H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, oxo, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , -COOCH 3 and -COOH.
  • R 1 , R 2 , R 1a , and R 2a are each independently H, D, F, Cl, Br, I, —NO 2 , —CN, —OH, —NH 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, —CH 2 F, —CHF 2 , —CF 3 , —CH 2 CHF 2 , —CHFCH 2 F, —CH 2 CF 3 , —CH 2 Cl, —CHCl 2 , —CH 2 CHCl 2 , —CH 2 Br, —CHBr 2 , or —CH 2 CHBr 2 ;
  • each R 3a is independently H, D, F, Cl, Br, I, —NO 2 , —CN, —OH, —NH 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propargyl, 1-propynyl, 1-butylynyl, 2-butylynyl, 3-butylynyl, —CH 2 F, —CHF 2 , —CF 3 , —CH 2 CHF 2 , —CHFCH 2 F, —CH 2 CF 3 , —OCH 3 , —OCH 2 CH 3 , —OCH 2 CH 2 CH 3 , —OCH(CH 3 ) 2 , —OCHF 2 , —OCF 3 , —OCH 2 CHF 2 , or —OC
  • R 4 is H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl wherein the methyl, ethyl, n- propyl , isopropyl, n-butyl, isobutyl , sec-butyl, tert-butyl, -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -CH2CHF2, -CHFCH2F , -CH2CF3, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl is independently optionally substituted by 1, 2 , 3 or 4 groups selected from D, F, Cl, Br, I, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , n - butyl, isobut
  • Ring A is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, naphthyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, or pyridazinyl.
  • R 3 is -NR 5 R 6 , C 3-10 cycloalkyl, or heterocyclyl consisting of 3-10 atoms, wherein the C 3-10 cycloalkyl and heterocyclyl consisting of 3-10 atoms are independently optionally unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , oxo, C 1-4 alkyl, -C(O)CH 3 , -C(O)OH, -C 1-4 alkyleneC(O)OH, -C(O)OCH 3 , -NHC(O)-C 1-4 alkyl, -NHC(O)OCH 3 , -C(O)NH 2 , -S(O) 2 CH 3 , -S(O) 2 NH 2 and -C(O)NHS(O) 2 CH 3 ;
  • R5 and R6 are each independently H, D, C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl or a heterocyclic group consisting of 3-10 atoms, wherein the C1-4 alkyl, C3-8 cycloalkyl and the heterocyclic group consisting of 3-10 atoms are independently optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 groups selected from D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , oxo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, hydroxy C1-4 alkyl, amino C1-4 alkyl, carboxylic acid C1-4 alkyl, -ORa , -C(O) Ra , -C(O) ORa , -NRaRb , -NRcC ( O)Rd, -NRaC(O)ORb, -C(O)NRaRb , -S ( O ) 2Ra , -S (O) 2NRaRb
  • R5 and R6 together with the atoms to which they are attached form a heterocyclic group consisting of 3-10 atoms, wherein the heterocyclic group consisting of 3-10 atoms optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and is optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 atoms independently selected from D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, oxo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, hydroxyC1-4 alkyl, aminoC1-4 alkyl, carboxylic acidC1-4 alkyl, -ORa , -C(O) Ra , -C(O) ORa , -NRaRb , -NRcC ( O) Rd , -NRaC ( O) ORb , -C ( O) NRaRb , -S ( O)2Ra , -S (O)2NRaRb, -NRas(O) 2Rb and
  • Each of Ra , Rb , Rc and Rd is independently H, D, C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl or heterocyclyl consisting of 3-6 atoms, wherein the C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl and heterocyclyl consisting of 3-6 atoms are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, C1-4 alkyl, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , -C(O) CH3 , -C(O)OH, -C(O) OCH3 , -NHC(O) CH3 , -NHC(O) OCH3 , -C(O) NH2 , -S(O)2CH3 and -S(O) 2NH2 .
  • R 3 is -NR 5 R 6 , C 5-8 cycloalkyl, or heterocyclyl consisting of 4-9 atoms, wherein the C 5-8 cycloalkyl and heterocyclyl consisting of 4-9 atoms are independently optionally unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , oxo, C 1-4 alkyl, -C(O)CH 3 , -C(O)OH, -C 1-4 alkyleneC(O)OH, -C(O)OCH 3 , -NHC(O)-C 1-4 alkyl, -NHC(O)OCH 3 , -C(O)NH 2 , -S(O) 2 CH 3 , -S(O) 2 NH 2 and -C(O)NHS(O) 2 CH 3 ;
  • R5 and R6 are each independently H, D, C1-4 alkyl, C5-8 cycloalkyl or a heterocyclic group consisting of 4-9 atoms, wherein the C1-4 alkyl, C5-8 cycloalkyl and the heterocyclic group consisting of 4-9 atoms are independently optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 selected from D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , oxo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, hydroxy C1-4 alkyl, amino C1-4 alkyl, carboxylic acid C1-4 alkyl, -ORa , -C(O ) Ra , -C ( O ) ORa , -NRaRb , -NRcC ( O) Rd , -NRaC ( O ) ORb , -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra , -S(O) 2NRaRb
  • R5 and R6 together with the atoms to which they are attached form a 4-9 atom heterocyclic group, wherein the 4-9 atom heterocyclic group optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from D, F,
  • the alkyl group is substituted with Cl, Br, I, -NO2 , -CN, oxo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, hydroxyl C1-4 alkyl , amino C1-4 alkyl, carboxylic acid C1-4 alkyl, -ORa , -C(O) Ra , -C(O)ORa, -NRaRb , -NRcC ( O)Rd, -NRaC ( O) ORb , -C(O) NRaRb, -S(O)2Ra, -S(O)2NRaRb, -NRaS(O)2Rb
  • Each of Ra , Rb , Rc and Rd is independently H, D, C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl or heterocyclyl consisting of 3-6 atoms, wherein the C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl and heterocyclyl consisting of 3-6 atoms are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, C1-4 alkyl, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , -C(O) CH3 , -C(O)OH, -C(O) OCH3 , -NHC(O) CH3 , -NHC(O) OCH3 , -C(O) NH2 , -S(O)2CH3 and -S(O) 2NH2 .
  • R3 is -NR5R6 , cyclopropyl , cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo[1.1.1]pentanyl, bicyclo[2.1.1]hexanyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[2.2.2]octanyl, 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl, 2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl, 2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl, 2-azabicyclo[2.2.2]octanyl, 3 ...
  • R5 and R6 are each independently H, D, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo[1.1.1]pentanyl, bicyclo[2.1.1]hexanyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[2.2.2]octanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopent
  • Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo[1.1.1]pentanyl, bicyclo[2.1.1]hexanyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[2.2.2]octanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl are independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 moieties selected from D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, ter
  • R5 and R6 together with the atoms to which they are attached form a structure selected from the following: Among them Described: the 2-hydroxy-1,1-dione or 2-hydroxy-1,1-dione or 2-hydroxy-1,1-dione or 2-hydroxy-1,1-dione or 2 -hydroxy-1,1-dione or 2-hydroxy-1,1-dione or 2-hydroxy- 1,1 -dione or 2 -hydroxy-1,1-dione or 2-hydroxy-1,1-dione or 2 - hydroxy-1,1-dione or 2 - hydroxy- 1,1 -dione or 2-hydroxy-1,1 - dione or 2- hydroxy - 1,1-dione or 2- hydroxy-1,1-dione or 2 - hydroxy-1,1-dione or 2- hydroxy- 1,1 -dione or 2- hydroxy-1,1-dione or 2- hydroxy-1,1-dione or 2- hydroxy-1,1-dione or 2-hydroxy-1,1-di
  • each Ra , Rb , Rc and Rd is independently H, D, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidiny
  • L 2 is a bond, -C 1-3 alkylene-, or -C 1-3 alkylene-NR w -C 1-3 alkylene-, wherein each of the C 1-3 alkylene groups is independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -OH, C 1-4 alkyl, and C 1-4 haloalkyl;
  • R is H, D, -OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl, wherein said C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 2-4 alkenyl and C 2-4 alkynyl are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -OH, C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl;
  • Rz is H, D, -OH, C1-4 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 alkoxy or C1-4 haloalkoxy;
  • R 7 is C 3-8 cycloalkyl or a heterocyclic group consisting of 3-10 atoms, wherein the C 3-8 cycloalkyl and the heterocyclic group consisting of 3-10 atoms are independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , oxo, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 hydroxyalkyl, -OR e , -C(O)R e , -C(O)OR e , -NR e R f , -NR e C(O)R f , -NR e C(O)OR f and -C(O)NR e R f ;
  • Each Re and Rf is independently H, D, C1-4 alkyl or C3-6 cycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , -C(O) CH3 , -COOCH3 and -COOH.
  • L 2 is a bond, -methylene-, -ethylene-, -methylene-NR w -methylene-, or -ethylene-NR w -ethylene-, wherein said -methylene- and -ethylene- are each independently optionally substituted with 1, 2, 3, or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -OH, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CHF 2 , -CHFCH 2 F, and -CH 2 CF 3 ;
  • R w is H, D, -OH, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CHF 2 , -CHFCH 2 F, -CH 2 CF 3 , vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propargyl, 1-propynyl, 1-butylynyl, 2-butylynyl or 3-butylynyl, wherein the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n - butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, -CH2F , -CHF2 , -CH2CHF2 , -CHFCH2F , -CH2CF3 ,
  • R z is H, D, -OH, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propargyl, 1-propynyl, 1-butylynyl, 2-butylynyl, 3-butylynyl, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CHF 2 , -CHFCH 2 F, -CH 2 CF 3 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -OCH 2 CH 2 CH 3 , -OCH(CH 3 ) 2 , -OCHF 2 , -OCF 3 , -OCH 2 CHF 2 or -OCH 2 CF 3 ;
  • R 7 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctane, bicyclo[1.1.1]pentanyl, bicyclo[2.1.1]hexanyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[2.2.2]octanyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, isoxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctane, bi
  • Each Re and Rf is independently H, D, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, wherein the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , -C(O) CH3 , -COOCH3 and -COOH.
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (II), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof,
  • X is CR x or N
  • Y is CR y or N
  • R x and R y are each independently H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy;
  • each of R 1 , R 2 , R 3 , R 3a , R 4 , R 7 and L 2 has the meanings as defined in the present invention.
  • Rx and Ry are each independently H, D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , methyl, ethyl, n - propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -CH2CHF2 , -CHFCH2F , -CH 2 CF 3 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -OCH 2 CH 2 CH 3 , -OCH(CH 3 ) 2 , -OCHF 2 , -OCF 3 , -OCH 2 CHF 2 or -OCH 2 CF 3 .
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (III), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof,
  • X, Y, R 1 , R 2 , R 3 , R 3a and L 2 have the meanings as defined in the present invention.
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (IV), or a stereoisomer, geometric isomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof,
  • n1 is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Rg is H, D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , oxo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, -ORe , -C(O) Re , -C(O) ORe , -NReRf , -NReC (O) Rf , -NReC (O) ORf , or -C (O) NReRf ;
  • Rg is H, D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , oxo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 hydroxyalkyl, -ORe, -C(O) Re , -C(O) ORe , -NReRf , -NReC(O) Rf , -NReC (O) ORf , or -C(O) NReRf ;
  • Rg is H, D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , oxo, methyl, ethyl, n - propyl , isopropyl, n-butyl , isobutyl , sec-butyl , tert-butyl, -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH2OH , -CH2CH2OH, -CH(OH) CH3 , -ORe , -C(O) Re , -C(O) ORe , -NReRf , -NReC (O ) Rf , -NReC (O) ORf , or -C(O) NReRf ;
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, which comprises a compound represented by formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV) of the present invention, or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, hydrate, solvate, metabolite, ester, pharmaceutically acceptable salt or a prodrug thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, adjuvant, vehicle or a combination thereof.
  • the present invention relates to the use of a compound represented by formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV) or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a drug for treating a disease mediated by the PD-1/PD-L1 signaling pathway.
  • the disease mediated by the PD-1/PD-L1 signaling pathway of the present invention is cancer, infectious disease or autoimmune disease.
  • Epidemic diseases are cancer, infectious disease or autoimmune disease.
  • the cancer described in the present invention is selected from acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, multiple myeloma, T-cell lymphoma, B-cell lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia, pancreatic cancer, bladder cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, gastric cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, melanoma, neuroendocrine cancer, CNS cancer, brain cancer or bone cancer.
  • the infectious disease of the present invention is selected from AIDS (HIV), hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, herpes virus infection, papillomavirus infection or influenza virus infection.
  • HIV HIV
  • hepatitis A hepatitis A
  • hepatitis B hepatitis C
  • hepatitis D herpes virus infection
  • papillomavirus infection or influenza virus infection.
  • the autoimmune disease described in the present invention is selected from chronic lymphocytic thyroiditis, hyperthyroidism, insulin-dependent diabetes mellitus, myasthenia gravis, ulcerative colitis, pernicious anemia with chronic atrophic gastritis, Goodpasture's syndrome, primary biliary cirrhosis, multiple sclerosis, acute idiopathic polyneuritis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, systemic vasculitis, scleroderma, pemphigus, dermatomyositis, mixed connective tissue disease or autoimmune hemolytic anemia.
  • the present invention provides a method for modulating an immune response mediated by the PD-1/PD-L1 signaling pathway in a patient, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, thereby modulating the immune response in the patient.
  • the present invention relates to methods for preparing, separating and purifying compounds represented by formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV).
  • subject refers to an animal. Typically, the animal is a mammal. Subjects, for example, also refer to primates (e.g., humans, male or female), cattle, sheep, goats, horses, dogs, cats, rabbits, rats, mice, fish, birds, etc. In certain embodiments, the subject is a primate. In other embodiments, the subject is a human.
  • primates e.g., humans, male or female
  • the subject is a primate. In other embodiments, the subject is a human.
  • patient used in the present invention refers to humans (including adults and children) or other animals. In some embodiments, “patient” refers to humans.
  • stereoisomers refers to compounds that have identical chemical constitution, but differ in the way the atoms or groups are arranged in space. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformational isomers (rotamers), geometric isomers (cis/trans isomers), atropisomers, and the like.
  • chiral molecule is a molecule that has the property of being non-superimposable on its mirror image; whereas “achiral molecule” refers to a molecule that is superimposable on its mirror image.
  • enantiomers refers to two non-superimposable isomers of a compound that are mirror images of each other.
  • diastereoisomer refers to stereoisomers that have two or more chiral centers and whose molecules are not mirror images of each other. Diastereoisomers have different physical properties, such as melting points, boiling points, spectral properties and reactivity. Diastereomeric mixtures can be separated by high resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography, for example HPLC.
  • any asymmetric atom (e.g., carbon, etc.) of the compounds disclosed herein can exist in a racemic or enantiomerically enriched form, such as in the (R)-, (S)-, or (R,S)-configuration.
  • each asymmetric atom has at least 50% enantiomeric excess, at least 60% enantiomeric excess, at least 70% enantiomeric excess, at least 80% enantiomeric excess, at least 90% enantiomeric excess, at least 95% enantiomeric excess, or at least 99% enantiomeric excess in terms of the (R)- or (S)-configuration.
  • the compounds of the invention may exist in the form of one of the possible isomers or a mixture thereof, such as a racemate and a diastereomeric mixture (depending on the number of asymmetric carbon atoms).
  • Optically active (R)- or (S)-isomers may be prepared using chiral synthons or chiral reagents, or resolved using conventional techniques. If the compound contains a double bond, the substituents may be in the E or Z configuration; if the compound contains a disubstituted cycloalkyl group, the cycloalkyl substituents may be in the cis or trans configuration.
  • Any resulting mixture of stereoisomers can be separated into the pure or substantially pure geometric isomers, enantiomers, diastereomers on the basis of the differences in the constituent physicochemical properties, for example, by chromatography and/or fractional crystallization.
  • racemate of the resulting final product or intermediate can be separated into optical antipodes by known methods by methods familiar to those skilled in the art, such as by separation of the diastereomeric salts obtained.
  • the racemic products can also be separated by chiral chromatography, such as high performance liquid chromatography (HPLC) using a chiral adsorbent.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • enantiomers can be prepared by asymmetric synthesis, for example, see Jacques, et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981); Principles of Asymmetric Synthesis ( 2nd Ed.Robert E.Gawley, Jeffrey Aubé, Elsevier, Oxford, UK, 2012); Eliel, ELStereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); Wilen, SHTables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268 (ELEliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972); Chiral Se paration Techniques: A Practical Approach (Subramanian, G.Ed., Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim, Germany, 2007).
  • tautomer or "tautomeric form” refers to structural isomers of different energies that are interconvertible via a low energy barrier. If tautomerism is possible (such as in solution), a chemical equilibrium of the tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also called prototropic tautomers
  • Valence tautomers include interconversions via reorganization of some of the bonding electrons.
  • keto-enol tautomerism is the interconversion of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one tautomers.
  • tautomerism is phenol-keto tautomerism.
  • a specific example of phenol-keto tautomerism is the interconversion of pyridin-4-ol and pyridin-4(1H)-one tautomers. Unless otherwise indicated, all tautomeric forms of the compounds of the invention are within the scope of the invention.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in a given structure or group are replaced by a specific substituent. Unless otherwise indicated, a substituent can be substituted at each reasonable position of the group. When more than one position in the given structural formula can be substituted by one or more specific substituents selected, the substituent can be substituted at each reasonable position in the structural formula in the same or different manner.
  • C 1 -6 alkyl or “C 1 -C 6 alkyl” specifically refers to the independently disclosed methyl, ethyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl and C 6 alkyl.
  • D refers to a single deuterium atom.
  • halogen refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I).
  • alkyl used in the present invention includes saturated straight or branched monovalent hydrocarbon groups of 1 to 20 carbon atoms, wherein the alkyl group may be independently and optionally substituted by one or more substituents described in the present invention.
  • the alkyl group contains 1 to 10 carbon atoms; in other embodiments, the alkyl group contains 1 to 8 carbon atoms; in other embodiments, the alkyl group contains 1 to 6 carbon atoms; in other embodiments, the alkyl group contains 1 to 4 carbon atoms; in other embodiments, the alkyl group contains 1 to 3 carbon atoms.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl (Me, -CH 3 ), ethyl (Et, -CH 2 CH 3 ), n-propyl (n-Pr, -CH2CH2CH3 ), isopropyl (i-Pr, -CH ( CH3 ) 2 ), n - butyl (n-Bu, -CH2CH2CH2CH3 ), 2 -methylpropyl or isobutyl (i-Bu, -CH2CH(CH3)2 ) , 1 - methylpropyl or sec-butyl (s-Bu, -CH(CH3 ) CH2CH3 ) , tert - butyl (t-Bu, -C( CH3 ) 3 ), n - pentyl ( -CH2CH2CH2CH3 ), 2-pentyl (-CH(CH3 ) CH2CH2CH3 ), 3-pentyl (-CH(CH(CH3
  • alkenyl refers to a straight or branched monovalent hydrocarbon radical containing 2 to 12 carbon atoms, wherein at least one site of unsaturation, i.e., one carbon-carbon sp2 double bond, wherein the alkenyl group may be optionally substituted with one or more substituents as described herein, including “cis” and “trans” orientations, or “E” and “Z” orientations.
  • alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl, propenyl, allyl, and the like.
  • alkynyl refers to a straight or branched monovalent hydrocarbon radical containing 2-12 carbon atoms, wherein there is at least one site of unsaturation, i.e., one carbon-carbon sp triple bond, wherein the alkynyl group may be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • the alkynyl group contains 2-8 carbon atoms; in other embodiments, the alkynyl group contains 2-6 carbon atoms; in yet other embodiments, the alkynyl group contains 2-4 carbon atoms.
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl (-C ⁇ CH), propargyl (-CH 2 C ⁇ CH), 1-propynyl (propynyl, -C ⁇ C-CH 3 ), 1-butylene (-CH 2 CH 2 C ⁇ CH), 2-butylene (-CH 2 C ⁇ CCH 3 ), 3-butylene (-C ⁇ CCH 2 CH 3 ), and the like.
  • haloalkyl refers to an alkyl group that may be substituted with one or more halogen atoms that are the same or different.
  • the alkyl group has the meaning as described herein, and such examples include, but are not limited to, trifluoromethyl, difluoromethyl, monofluoromethyl, 2,2-difluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl, etc.
  • the haloalkyl group may be optionally substituted with one or more substituents as described herein.
  • alkoxy means an alkyl group attached to the rest of the molecule via an oxygen atom, wherein the alkyl group has the meaning as described herein. Unless otherwise specified, the alkoxy group contains 1-12 carbon atoms. In some embodiments, the alkoxy group contains 1-6 carbon atoms; in other embodiments, the alkoxy group contains 1-4 carbon atoms; in yet other embodiments, the alkoxy group contains 1-3 carbon atoms. The alkoxy group may be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy (MeO, -OCH 3 ), ethoxy (EtO, -OCH 2 CH 3 ), 1-propoxy (n-PrO, n-propoxy, -OCH 2 CH 2 CH 3 ), 2-propoxy (i-PrO, i-propoxy, -OCH(CH 3 ) 2 ), 1-butoxy (n-BuO, n-butoxy, -OCH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-methyl-1-propoxy (i-BuO, i-butoxy, -OCH 2 CH(CH 3 ) 2 ), 2-butoxy (s-BuO, s-butoxy, -OCH(CH 3 )CH 2 CH 3 ), 2-methyl-2-propoxy (t-BuO, t-butoxy, -OC(CH 3 ) 3 ), 1-pentyloxy (n-pentyloxy, —OCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 3 ), 2-pentyl
  • haloalkoxy means an alkoxy group substituted with one or more halogen atoms, wherein alkoxy has the meaning given herein; examples include, but are not limited to, difluoromethoxy ( -OCHF2 ), trifluoromethoxy ( -OCF3 ), 2,2 - difluoroethoxy ( -OCH2CHF2 ), 2,2,2- trifluoroethoxy ( -OCH2CF3 ), and the like.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more hydroxyl groups. In some embodiments, hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted by 1, 2, 3 or 4 hydroxyl groups. In some embodiments, hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted by one or two hydroxyl groups. In some embodiments, hydroxyalkyl refers to a hydroxy C 1-6 alkyl group, i.e., a C 1-6 alkyl group substituted by one or more hydroxyl groups. Preferably, hydroxy C 1-6 alkyl group refers to a C 1-6 alkyl group substituted by one hydroxyl group.
  • hydroxyalkyl refers to a hydroxy C 1-4 alkyl group. In some embodiments, hydroxyalkyl refers to a hydroxy C 1-3 alkyl group. Examples of hydroxyalkyl groups include, but are not limited to, -CH 2 OH, -CH(OH)CH 3 , -CH 2 CH 2 OH, -CH 2 CH(OH)CH 2 CH 2 OH, and the like.
  • aminoalkyl means an alkyl group substituted by one or more amino groups, wherein the alkyl group has the meaning as described herein.
  • aminoalkyl means aminoC 1-6 alkyl, i.e., C 1-6 alkyl is substituted by one or more amino groups, preferably, aminoC 1-6 alkyl means C 1-6 alkyl is substituted by one amino group.
  • Such examples include, but are not limited to, aminomethyl (-CH 2 NH 2 ), aminoethyl (e.g., -CH 2 CH 2 NH 2 ) and the like.
  • carboxyalkyl means an alkyl group substituted by one or two carboxyl substituents, wherein “carboxyl” is -COOH and alkyl has the meanings described herein.
  • carboxyalkyl means an alkyl group substituted by one or two carboxyl groups.
  • carboxyalkyl means carboxy C 1-6 alkyl, i.e., C 1-6 alkyl is substituted by one or more carboxyl groups, preferably, carboxy C 1-6 alkyl means C 1-6 alkyl is substituted by one carboxyl group.
  • Such examples include, but are not limited to, -CH 2 COOH, -CH 2 CH 2 COOH, -CH 2 CH 2 CH 2 COOH, etc.
  • cycloalkyl refers to a monovalent or polyvalent, saturated or partially unsaturated, non-aromatic, saturated monocyclic, bicyclic, tricyclic or tetracyclic carbocyclic ring system containing 3-12 ring carbon atoms, wherein the bicyclic, tricyclic or tetracyclic carbocyclic ring system is fused, bridged or spiro-connected.
  • the cycloalkyl contains 3-10 ring carbon atoms; in other embodiments, the cycloalkyl contains 3-8 ring carbon atoms; in yet other embodiments, the cycloalkyl contains 3-6 ring carbon atoms.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctane, bicyclo[1.1.1]pentanyl, bicyclo[2.1.1]hexanyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[2.2.2]octanyl, and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • heterocyclyl and “heterocycle” are used interchangeably herein and refer to a monovalent or polyvalent, saturated or partially unsaturated, non-aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic ring system containing 3-12 ring atoms, wherein at least one ring atom is selected from nitrogen, sulfur and oxygen atoms.
  • the sulfur atom of the ring may be optionally oxidized to an S-oxide.
  • the nitrogen atom of the ring may be optionally oxidized to an N-oxide.
  • the heterocyclyl group includes a saturated heterocyclyl group (i.e., a heterocycloalkyl group) and a partially unsaturated heterocyclyl group.
  • the heterocyclyl group is a heterocyclyl group consisting of 3-8 atoms; in other embodiments, the heterocyclyl group is a heterocyclyl group consisting of 3-6 atoms.
  • heterocyclic groups include, but are not limited to, oxirane, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, isoxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, etc.
  • the heterocyclic group may be composed of 3-12 atoms, 3-8 atoms or 3-6 atoms, wherein the atoms are optionally selected from C, N, O or S and at least one atom is N, O or S; wherein the heterocyclic group composed of 3-8 atoms includes a heterocyclic group composed of 3-6 atoms; the heterocyclic group composed of 3-6 atoms includes a heterocyclic group composed of 3-5 atoms.
  • the heterocyclic group composed of 3-6 atoms includes, but is not limited to, oxirane, aziridine, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, etc.
  • Heterocyclic group may be a carbon atom group or a heteroatom group. “Heterocyclic group” also includes a fused heterocyclic group, a bridged heterocyclic group or a spiro heterocyclic group formed by condensing a heterocyclic group with a saturated or partially unsaturated carbon ring or heterocyclic ring, or bridging or spiro-connecting.
  • heterocyclic groups include, but are not limited to, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, N-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl, thioxanyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidinyl, glycidyl, azepanyl, oxetanyl, thiepanyl, N-morpholinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, thiomorpholinyl, N-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl, homopiperazinyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl, oxaze
  • J-k ring atoms or “j-k atoms” or “j-k members” means that the cyclic group is composed of j-k ring atoms, and the ring atoms include carbon atoms and/or heteroatoms such as O, N, S, and P.
  • the j and k are each independently any non-zero natural number, and k>j; the “j-k” includes j, k, and any natural number between the two.
  • “3-8 atoms or 3-8 members”, “3-6 atoms or 3-6 members”, “5-10 atoms or 5-10 members” or “5-6 atoms or 5-6 members” means that the cyclic group is composed of 3-8, 3-6, 5-10, or 5-6 ring atoms, and the ring atoms include carbon atoms and/or heteroatoms such as O, N, S, and P.
  • heteroaryl consisting of 5-10 ring atoms or "5-10 membered heteroaryl” means a heteroaryl consisting of 5, 6, 7, 8, 9 or 10 ring atoms, wherein 5, 6, 7, 8, 9 or 10 represents the number of ring atoms, such as pyridyl is a heteroaryl consisting of 6 ring atoms or a 6-membered heteroaryl.
  • heteroatom refers to O, S, N, P and Si, including any oxidation state of N, S and P; in the form of primary, secondary, tertiary amines and quaternary ammonium salts; or in the form of a substituted hydrogen on a nitrogen atom in a heterocyclic ring, for example, N (such as N in 3,4-dihydro-2H-pyrrolyl), NH (such as NH in pyrrolidinyl) or NR (such as NR in N-substituted pyrrolidinyl, R is a substituent described in the present invention).
  • N such as N in 3,4-dihydro-2H-pyrrolyl
  • NH such as NH in pyrrolidinyl
  • NR such as NR in N-substituted pyrrolidinyl, R is a substituent described in the present invention.
  • aryl refers to a monocyclic, bicyclic and tricyclic aromatic unsaturated carbocyclic ring system containing 6-14 ring atoms, or 6-12 ring atoms, or 6-10 ring atoms, wherein each ring system comprises a ring consisting of 3-7 atoms and has one or more points of attachment to the rest of the molecule.
  • aryl can be used interchangeably with the term “aromatic ring”. Examples of aryl groups can include phenyl, naphthyl and anthracenyl. The aryl group can be independently optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • heteroaryl refers to monocyclic, bicyclic and tricyclic ring systems containing 5-12 ring atoms, or 5-10 ring atoms, or 5-6 ring atoms, wherein at least one ring is aromatic and at least one ring contains 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur, and the heteroaryl has one or more points of attachment to the rest of the molecule.
  • heteroaryl group may be attached to the rest of the molecule (e.g., the main structure in the general formula) through any reasonable position (which may be C in CH or N in NH).
  • heteroaryl can be used interchangeably with the term “heteroaromatic ring” or “heteroaromatic compound”.
  • heteroaryl include, but are not limited to, furanyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, and the like.
  • the heteroaryl group may be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • the heteroaryl group is a heteroaryl group consisting of 5-10 atoms, which means that the heteroaryl group contains 1-9 ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms selected from O, S and N; in other embodiments, the heteroaryl group is a heteroaryl group consisting of 5-6 atoms, which means that the heteroaryl group contains 1-5 ring carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms selected from O, S and N.
  • heteroaryl groups consisting of 5-6 atoms include, but are not limited to, furanyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, thienyl, thiazolyl, etc.
  • the heteroaromatic system includes the following examples, but is not limited to these examples: furan-2-yl, furan-3-yl, N-imidazolyl, imidazolyl, imidazolyl, imidazolyl, isoxazol-3-yl, isoxazol-4-yl, isoxazol-5-yl, Oxazol-2-yl, oxazol-4-yl, oxazol-5-yl, 4-methylisoxazol-5-yl, N-pyrrolyl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, pyridin-2-yl, pyridin-3-yl, pyridin-4-yl, pyrimidin-2-yl, pyrimidin-4-yl, pyrimidin-5-yl, pyridazinyl (such as pyridazin-3-yl), thiazol-2-yl, furan-2-yl, furan-3-yl, N-imi
  • alkylenecycloalkyl means that cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are connected to the rest of the molecule through an alkylene group, wherein the alkylene, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl groups have the meanings as described in the present invention.
  • alkylene, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl in the "alkylenecycloalkyl”, “alkyleneheterocyclyl”, “alkylenearyl” and “alkyleneheteroaryl” are optionally substituted with one or more substituents described in the present invention.
  • pharmaceutically acceptable means that it is physiologically tolerable when administered to humans and generally does not produce allergic or similar untoward reactions, such as gastrointestinal discomfort, dizziness, etc.
  • pharmaceutically acceptable means approved by federal regulatory agencies or state governments or listed in the U.S. Pharmacopeia or other generally recognized pharmacopeias for use in animals, particularly in humans.
  • carrier refers to a diluent, adjuvant, excipient, or matrix with which the compound is administered. Suitable pharmaceutical carriers are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences” by E. W. Martin.
  • the "hydrate” of the present invention refers to the compound or salt thereof provided by the present invention, which further includes chemically or non-chemically equivalent water bound by non-covalent intermolecular forces, and can also be said to be an association formed by water as the solvent molecule.
  • solvate of the present invention refers to an association formed by one or more solvent molecules and the compound of the present invention.
  • Solvents that form solvates include, but are not limited to, water, isopropanol, ethanol, MeOH, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetic acid, and aminoethanol.
  • ester refers to a compound of formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV) containing a hydroxyl group that can form an ester that can be hydrolyzed in vivo.
  • an ester is, for example, a pharmaceutically acceptable ester that is hydrolyzed in the human or animal body to produce the parent alcohol.
  • the groups of the ester that can be hydrolyzed in vivo of the compound of formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV) containing a hydroxyl group include, but are not limited to, a phosphate group, an acetoxymethoxy group, a 2,2-dimethylpropionyloxymethoxy group, an alkanoyl group, a benzoyl group, a benzoacetyl group, an alkoxycarbonyl group, a dialkylcarbamoyl group and an N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl group.
  • nitrogen oxide in the present invention refers to a compound containing several amine functional groups which can oxidize one or more nitrogen atoms to form nitrogen oxides.
  • nitrogen oxides are nitrogen oxides of tertiary amines or nitrogen oxides of nitrogen-containing heterocyclic nitrogen atoms.
  • the corresponding amines can be treated with oxidants such as hydrogen peroxide or peracids (e.g. peroxycarboxylic acids) to form nitrogen oxides (see Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 4th edition, Jerry March, pages).
  • oxidants such as hydrogen peroxide or peracids (e.g. peroxycarboxylic acids) to form nitrogen oxides (see Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 4th edition, Jerry March, pages).
  • nitrogen oxides can be prepared by the method of LW Deady (Syn. Comm. 1977, 7, 509-514), wherein, for example, an amine compound is reacted with meta-chloroperoxybenzoic acid (MCPBA) in an
  • prodrug used in the present invention refers to a compound that is converted into a compound represented by formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV) in vivo. Such conversion is affected by the hydrolysis of the prodrug in the blood or the conversion of the prodrug into the parent structure by enzymes in the blood or tissues.
  • the prodrug compound of the present invention can be an ester.
  • the esters that can be used as prodrugs include phenyl esters, aliphatic (C 1-24 ) esters, acyloxymethyl esters, carbonates, carbamates and amino acid esters.
  • a compound in the present invention contains a hydroxyl group, which can be acylated to obtain a compound in the form of a prodrug.
  • Other prodrug forms include phosphate esters, such as these phosphate ester compounds that are obtained by phosphorylation of the hydroxyl group on the parent.
  • prodrugs please refer to the following literature: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACSSymposium Series, Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, J.
  • the structural formula of the compounds described in the present invention includes enriched isotopes of one or more different atoms.
  • the present invention includes isotope-labeled compounds, which are equivalent to the compounds shown in formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV), but one or more atoms are replaced by atoms whose atomic mass or mass number is different from the atomic mass or mass number commonly found in nature.
  • Compounds of the present invention containing the above-mentioned isotopes and/or other isotopes of other atoms, their prodrugs and pharmaceutically acceptable salts of the compounds or the prodrugs all belong to the scope of the present invention.
  • isotopically labeled compounds of the invention for example those into which radioactive isotopes (e.g., 3 H and 14 C) are introduced, are useful in drug and/or substrate tissue distribution assays.
  • isotopically labeled compounds of the invention of formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV) and their prodrugs can generally be prepared by substituting readily available isotopically labeled reagents for non-isotopically labeled reagents when carrying out the processes disclosed in the following schemes and/or the Examples and Preparations.
  • Metal refers to a product obtained by the metabolism of a specific compound or salt thereof in vivo.
  • the metabolites of a compound can be identified by techniques known in the art, and their activity can be characterized by experimental methods as described herein. Such products can be obtained by administering the compound through oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, defatting, enzymatic cleavage, etc.
  • the present invention includes metabolites of compounds, including metabolites produced by contacting a compound of the present invention with a mammal for a period of time.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to those salt forms that are obvious to the pharmaceutical chemist, i.e., they are substantially non-toxic and provide the desired pharmacokinetic properties, palatability, absorption, distribution, metabolism or excretion. Other factors, more practical in nature, are also important for selection, and these are: cost of the raw materials, ease of crystallization, yield, stability, hygroscopicity and flowability of the resulting drug substance.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” used in the present invention refers to the organic salt and inorganic salt of the compound of the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art, as described in the literature: S.M.Berge et al., describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977.
  • salts formed by non-toxic acids include, but are not limited to, inorganic acid salts formed by reaction with amino groups such as hydrochlorides, hydrobromides, phosphates, sulfates, perchlorates, nitrates, etc., and organic acid salts such as acetates, propionates, glycolates, oxalates, maleates, malonates, succinates, fumarates, tartrates, citrates, benzoates, mandelates, methanesulfonates, ethanesulfonates, toluenesulfonates, sulfosalicylate, etc., or these salts are obtained by other methods described in books and literature, such as ion exchange methods.
  • salts include adipate, malate, 2-hydroxypropionic acid, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzoate, bisulfate, borate, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, cyclopentylpropionate, digluconate, dodecylsulfate, ethanesulfonate, formate, fumarate, glucoheptonate, glycerophosphate, gluconate, hemisulfate, heptanoate, hexanoate, hydroiodide, 2-hydroxy-ethanesulfonate, lactobionate, lactate, laurate, lauryl sulfate, malate, malonate, methanesulfonate, 2-naphthalenesulfonate, nicotinate, nitrate, oleate, palmitate, pamoate, pectinate, pers
  • the present invention also contemplates quaternary ammonium salts formed by any compound containing a group of N.
  • Water-soluble or oil-soluble or dispersed products can be obtained by quaternization.
  • Alkali metal or alkaline earth metal salts include sodium salts, lithium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, iron salts, zinc salts, copper salts, manganese salts, aluminum salts, etc.
  • Pharmaceutically acceptable salts further include appropriate, non-toxic ammonium, quaternary ammonium salts and amine cations formed by counter-balancing ions, such as halides, hydroxides, carboxylates, sulfates, phosphates, nitrates, C 1-8 sulfonates and aromatic sulfonates.
  • Amine salts such as but not limited to N,N-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, ammonia, diethanolamine and other hydroxyalkylamines, ethylenediamine, N-methylglucosamine, procaine, N-benzylphenethylamine, diethylamine and other alkylamines, piperazine and tris(hydroxymethyl)aminomethane; alkaline earth metal salts, such as but not limited to barium, calcium and magnesium; transition metal salts, such as but not limited to zinc.
  • protecting group refers to a substituent that is used to block or protect a particular functionality when reacting with another functional group.
  • an “amino protecting group” refers to a substituent attached to an amino group to block or protect the functionality of the amino group in the compound. Suitable amino protecting groups include acetyl, trifluoroacetyl, tert-butyloxycarbonyl (BOC), benzyloxycarbonyl (CBZ) and 9-fluorenylmethyleneoxycarbonyl (Fmoc).
  • a “hydroxy protecting group” refers to a substituent of a hydroxy group used to block or protect the functionality of the hydroxy group.
  • Suitable protecting groups include acetyl and silyl.
  • a "carboxyl protecting group” refers to a substituent of a carboxyl group used to block or protect the functionality of the carboxyl group.
  • Typical carboxyl protecting groups include -CH 2 CH 2 SO 2 Ph, cyanoethyl, 2-(trimethylsilyl)ethyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, 2-(p-toluenesulfonyl)ethyl, 2-(p-nitrobenzenesulfonyl)ethyl, 2-(diphenylphosphino)ethyl, nitroethyl, and the like.
  • protecting groups please refer to the literature: T W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991; and P J Kocienski, Protecting Groups, Thieme, Stuttgart, 2005.
  • room temperature refers to a temperature from 10°C to 40°C. In some embodiments, “room temperature” refers to a temperature from 20°C to 30°C; in other embodiments, “room temperature” refers to 25°C.
  • treating any disease or condition, and in some embodiments refers to ameliorating the disease or condition (i.e., slowing down or arresting or alleviating the disease or condition). In other embodiments, “treating” refers to alleviating or ameliorating at least one physical parameter, including physical parameters that may not be perceived by the patient. In other embodiments, “treating” refers to modulating the disease or condition physically (e.g., stabilizing a perceptible symptom) or physiologically (e.g., stabilizing a physical parameter), or both. In other embodiments, “treating” refers to preventing or delaying the onset, occurrence, or worsening of a disease or condition.
  • the present invention provides a pyridopyrimidine derivative or a pharmaceutical composition thereof, which can be used as a PD-1/PD-L1 inhibitor.
  • the present invention further relates to the use of the compound or the pharmaceutical composition thereof for preparing a medicament, which treats a disease and/or a condition by inhibiting the activity of PD-1/PD-L1 with the compound.
  • the present invention further describes a method for synthesizing the compound.
  • the compound of the present invention shows good PD-1/PD-L1 inhibitory activity and pharmacokinetic properties.
  • the present invention provides a pyridopyrimidine derivative having the ability to inhibit PD-1/PD-L1 interaction, which is a structure as shown in formula (I) or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, hydrate, solvate, metabolite, ester, pharmaceutically acceptable salt or prodrug of the structure as shown in formula (I),
  • R 1 , R 2 , R 1a , R 2a , R 3 , R 3a , R 4 , R 7 , L 1 , L 2 , A, m, n, q and p have the same meanings as defined in the present invention.
  • m is 0, 1, 2, or 3.
  • n 0, 1, 2, or 3.
  • q is 0, 1, 2, or 3.
  • p is 0, 1, 2, or 3.
  • t is 0, 1, 2, or 3.
  • R z is H, D, -OH, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, or C 1-6 haloalkoxy.
  • R z is H, D, -OH, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, or C 1-4 haloalkoxy.
  • Rz is H, D, -OH, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, vinyl, propenyl , allyl , ethynyl , propargyl, 1-propynyl, 1-butylynyl , 2 -butylynyl, 3 -butylynyl, -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -CH2CHF2 , -CHFCH2F, -CH2CF3, -OCH3 , -OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 , -OCH( CH3 ) 2 , -OCHF2 , -OCF3 , -OCH2CHF2 , or -OCH2CF3 .
  • R 1 , R 2 , R 1a , and R 2a are each independently H, D, F, Cl, Br, I, —NO 2 , —CN, —OH, —NH 2 , C 1-6 alkyl, or C 1-6 haloalkyl.
  • R 1 , R 2 , R 1a and R 2a are each independently H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl.
  • R 1 , R 2 , R 1a , and R 2a are each independently H, D, F, Cl, Br, I, —NO 2 , —CN, —OH, —NH 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, —CH 2 F, —CHF 2 , —CF 3 , —CH 2 CHF 2 , —CHFCH 2 F, —CH 2 CF 3 , -CH 2 Cl , -CHCl 2 , -CH 2 CHCl 2 , -CH 2 Br, -CHBr 2 , or -CH 2 CHBr 2 .
  • Ring A is selected from C 3-8 cycloalkyl, heterocyclyl consisting of 3-8 atoms, C 6-10 aryl, or heteroaryl consisting of 5-6 atoms.
  • Ring A is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, phenyl, naphthyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, or pyridazinyl.
  • each R 3a is independently H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy or C 1-6 haloalkoxy, wherein the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl and C 1-6 alkoxy are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br , I, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, oxo, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , -COOCH 3 and -COOH.
  • each R 3a is independently H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, or C 1-4 haloalkoxy, wherein the C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl and C 1-4 alkoxy are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br , I, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, oxo, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , -COOCH 3 and -COOH.
  • each R 3a is independently H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propargyl, 1-propynyl, 1-butylynyl, 2-butylynyl, 3-butylynyl, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CHF 2 , -CHFCH 2 F, -CH 2 CF 3 , -OCH 3 , -OCH 2 CH 3 , -OCH 2 CH 2 CH 3 , -OCH(CH 3 ) 2 , -OCHF 2 , -OCF 3 , -OCH 2 CHF 2 , , -
  • R 4 is H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl or C 3-8 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl and C 3-8 cycloalkyl are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, oxo, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , -COOCH 3 and -COOH.
  • R 4 is H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl or C 3-6 cycloalkyl, wherein the C 1-4 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, oxo, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , -COOCH 3 and -COOH.
  • R 4 is H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CHF 2 , -CHFCH 2 F, -CH 2 CF 3 , cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, wherein the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl are independently optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 groups
  • L2 is a bond, -C1-6 alkylene- or -C1-6 alkylene- NRw - C1-6 alkylene-, wherein each C1-6 alkylene is independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -OH, C1-6 alkyl and C1-6 haloalkyl; wherein Rw has the meaning described herein.
  • L2 is a bond, -C1-3 alkylene- or -C1-3 alkylene- NRw - C1-3 alkylene-, wherein each C1-3 alkylene is independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -OH, C1-4 alkyl and C1-4 haloalkyl; wherein Rw has the meaning described herein.
  • L2 is a bond, -methylene-, -ethylene-, -methylene-NRw-methylene- or -ethylene- NRw -ethylene-, wherein the -methylene- and -ethylene- are each independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -OH, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n - butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -CH2CHF2 , -CHFCH2F and -CH2CF3 ; wherein Rw has the meaning described herein.
  • R w is H, D, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl or C 2-6 alkynyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 2-6 alkenyl and C 2-6 alkynyl are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -OH, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl.
  • R w is H, D, -OH, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl, wherein the C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 2-4 alkenyl and C 2-4 alkynyl are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -OH, C 1-4 alkyl and C 1-4 haloalkyl.
  • R w is H, D, -OH, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, -CH 2 F, -CHF 2 , -CF 3 , -CH 2 CHF 2 , -CHFCH 2 F, -CH 2 CF 3 , vinyl, propenyl, allyl, ethynyl, propargyl, 1-propynyl, 1-butylynyl, 2-butylynyl or 3-butylynyl, wherein the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, -CH 2 F, -CHF 2 , -CH 2 CHF 2 , -CHFCH 2 F, -CH 2 CF 3
  • R 3 is -NR 5 R 6 , C 3-12 cycloalkyl or heterocyclyl consisting of 3-12 atoms, wherein the C 3-12 cycloalkyl and heterocyclyl consisting of 3-12 atoms are independently optionally unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , oxo, C 1-6 alkyl, -C(O)CH 3 , -C(O)OH, -C 1-4 alkylene C(O)OH, -C(O)OCH 3 , -NHC(O)-C 1-4 alkyl, -NHC(O)OCH 3 , -C(O)NH 2 , -S(O) 2 CH 3 , -S(O) 2 NH 2 and -C(O)NHS(O) 2 CH 3 ; wherein each R 5 and R 6 6 has the
  • R 3 is -NR 5 R 6 , C 3-10 cycloalkyl or heterocyclyl consisting of 3-10 atoms, wherein the C 3-10 cycloalkyl and heterocyclyl consisting of 3-10 atoms are independently optionally unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , oxo, C 1-4 alkyl, -C(O)CH 3 , -C(O)OH, -C 1-4 alkylene C(O)OH, -C(O)OCH 3 , -NHC(O)-C 1-4 alkyl, -NHC(O)OCH 3 , -C(O)NH 2 , -S(O) 2 CH 3 , -S(O) 2 NH 2 and -C(O)NHS(O) 2 CH 3 ; wherein each R 5 and R 6 6 has the
  • R 3 is -NR 5 R 6 , C 5-8 cycloalkyl or heterocyclyl consisting of 4-9 atoms, wherein the C 5-8 cycloalkyl and heterocyclyl consisting of 4-9 atoms are independently optionally unsubstituted or substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, halogen, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , oxo, C 1-4 alkyl, -C(O)CH 3 , -C(O)OH, -C 1-4 alkylene C(O)OH, -C(O)OCH 3 , -NHC(O)-C 1-4 alkyl, -NHC(O)OCH 3 , -C(O)NH 2 , -S(O) 2 CH 3 , -S(O) 2 NH 2 and -C(O)NHS(O) 2 CH 3 ; wherein each R 5 and R 6 have the substituents selected from
  • R3 is -NR5R6 , cyclopropyl , cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo[1.1.1]pentanyl, bicyclo[2.1.1]hexanyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[2.2.2]octanyl, 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl, 2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl, 2-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-yl, 2-azabicyclo[2.2.2]octanyl, 3 ...
  • R 5 and R 6 are each independently H, D, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or a heterocyclyl consisting of 3-12 atoms, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, and the heterocyclyl consisting of 3-12 atoms are independently optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 members selected from D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , oxo, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, hydroxyC 1-6 alkyl, aminoC 1-6 alkyl, carboxylic acidC 1-6 alkyl, -OR a , -C(O)R a , -C(O)OR a , -NR a R b , -NR c C(O)R d , -NR a C(O)OR b , -C(O)NR a
  • R 5 and R 6 are each independently H, D, C 1-4 alkyl, C 5-8 cycloalkyl, or a heterocyclyl consisting of 4-9 atoms, wherein the C 1-4 alkyl, C 5-8 cycloalkyl, and the heterocyclyl consisting of 4-9 atoms are independently optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 members selected from D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , oxo, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, hydroxy C 1-4 alkyl, amino C 1-4 alkyl, carboxylic acid C 1-4 alkyl, -OR a , -C(O)R a , -C(O)OR a , -NR a R b , -NR c C(O)R d , -NR a C(O)OR b , -C(O)NR a
  • R 5 and R 6 are each independently H, D, C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, or a heterocyclyl consisting of 3-10 atoms, wherein the C 1-4 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, and the heterocyclyl consisting of 3-10 atoms are independently optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 members selected from D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , oxo, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, hydroxyC 1-4 alkyl, aminoC 1-4 alkyl, carboxylic acidC 1-4 alkyl, -OR a , -C(O)R a , -C(O)OR a , -NR a R b , -NR c C(O)R d , -NR a C(O)OR b , -C(O)NR a
  • R and R together with the atoms to which they are attached form a 4-9 atom heterocyclyl, wherein the 4-9 atom heterocyclyl optionally contains 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, or nitrogen, and is optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 atoms independently selected from D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, oxo, Ci -4 alkyl, Ci -4 haloalkyl, hydroxy Ci -4 alkyl, amino Ci- 4 alkyl, carboxylic acid Ci -4 alkyl, -ORa , -C ( O ) Ra , -C (O) ORa , -NRaRb , -NRC ( O)Rd, -NRC ( O) ORb , -C(O)NRaRb , -S(O)2Ra , -S (O) 2NRaRb , -NRS(O) 2Rb , and
  • R b is substituted by a substituent of R a , R b , R c and R d , wherein each of R a , R b , R c and R d has the meaning described in the present invention.
  • R 5 and R 6 are each independently H, D, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo[1.1.1]pentanyl, bicyclo[2.1.1]hexanyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[2.2.2]octanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl,
  • Propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, bicyclo[1.1.1]pentanyl, bicyclo[2.1.1]hexanyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[2.2.2]octanyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl are independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 moieties selected from D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , oxo, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, ter
  • R and R together with the atoms to which they are attached form a heterocyclic group consisting of 3-12 atoms, wherein the heterocyclic group consisting of 3-12 atoms optionally contains 1, 2 or 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur or nitrogen, and is optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 atoms independently selected from D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, oxo, Ci -6 alkyl, Ci- 6 haloalkyl , hydroxyCi -6 alkyl, aminoCi- 6 alkyl, carboxyCi -6 alkyl, -ORa , -C (O) Ra , -C(O) ORa , -NRaRb , -NRC ( O) Rd , -NRC ( O)ORb , -C(O)NRaRb, -S(O)2Ra , -S(O) 2NRaRb , -NRS ( O)
  • R and R together with the atoms to which they are attached form a 3-10 atom heterocyclyl, wherein the 3-10 atom heterocyclyl optionally contains 1, 2, or 3 heteroatoms independently selected from oxygen, sulfur, or nitrogen, and is optionally substituted by 1, 2, 3, or 4 atoms independently selected from D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, oxo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, hydroxyC1-4 alkyl, aminoC1-4 alkyl, carboxylic acidC1-4 alkyl, -ORa , -C(O) Ra , -C(O) ORa , -NRaRb , -NRcC ( O ) Rd , -NRaC ( O)ORb, -C ( O) NRaRb , -S(O ) 2Ra , -S(O) 2NRaRb , -NRas (O) 2Rb , and
  • R 5 and R 6 together with the atoms to which they are attached form a structure selected from the following: It states: is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 independently selected from D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, oxo, methyl, ethyl, n-propyl , isopropyl, n - butyl, isobutyl , sec-butyl , tert-butyl, -CH2F , -CHF2 , -CF3, -CH2CHF2 , -CHFCH2F , -CH2CF3 , -CH2OH , -CH2CH2OH , -CH2NH2, -CH2CH2NH2 , -CH2COOH , -CH2CH2COOH , -ORa , -C(O) Ra , -C( O ) ORa , -NRaRb , -
  • the -NR 5 R 6 of the present invention is selected from the following structures:
  • each of Ra , Rb , Rc and Rd is independently H, D, C1-6 alkyl, C3-8 cycloalkyl or 3-8 atoms.
  • Heterocyclyl, wherein the C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl and the heterocyclyl consisting of 3-8 atoms are independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, C 1-6 alkyl, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , -C(O)CH 3 , -C(O)OH, -C(O)OCH 3 , -NHC(O)CH 3 , -NHC(O)OCH 3 , -C(O)NH 2 , -S(O) 2 CH 3 and -S(O) 2 NH 2 .
  • each Ra , Rb , Rc and Rd is independently H, D, C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl or heterocyclyl consisting of 3-6 atoms, wherein the C1-4 alkyl, C3-6 cycloalkyl and heterocyclyl consisting of 3-6 atoms are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, C1-4 alkyl, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , -C(O) CH3 , -C(O)OH, -C(O) OCH3 , -NHC( O)CH3, -NHC(O)OCH3, -C(O)NH2, -S(O)2CH3 and -S ( O )2NH2 .
  • each of Ra , Rb , Rc and Rd is independently H, D, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl
  • R7 is C3-10 cycloalkyl or a heterocyclyl consisting of 3-12 atoms, wherein the C3-10 cycloalkyl and the heterocyclyl consisting of 3-12 atoms are independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , oxo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, -ORe , -C(O) Re , -C (O) ORe , -NReRf , -NReC ( O) Rf , -NReC (O) ORf and -C(O) NReRf ; wherein Re and Rf have the meanings described in the present invention.
  • R7 is C3-8 cycloalkyl or a heterocyclyl consisting of 3-10 atoms, wherein the C3-8 cycloalkyl and the heterocyclyl consisting of 3-10 atoms are independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , oxo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 hydroxyalkyl, -ORe , -C(O) Re , -C(O) ORe , -NReRf , -NReC ( O) Rf , -NReC (O) ORf and -C(O) NReRf ; wherein each Re and Rf has the meaning described in the present invention.
  • R 7 is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctane, bicyclo[1.1.1]pentanyl, bicyclo[2.1.1]hexanyl, bicyclo[2.2.1]heptanyl, bicyclo[2.2.2]octanyl, azetidinyl, oxetanyl, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, thiazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, imidazolidinyl, isoxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl or morpholinyl, wherein the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctane, bi
  • each Re and Rf is independently H, D, C1-6 alkyl or C3-8 cycloalkyl, wherein the C1-6 alkyl and C3-8 cycloalkyl are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , -C(O) CH3 , -COOCH3 and -COOH.
  • each Re and Rf is independently H, D, C1-4 alkyl or C3-6 cycloalkyl, wherein the C1-4 alkyl and C3-6 cycloalkyl are independently optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , -C(O) CH3 , It is substituted by -COOCH 3 and -COOH substituents.
  • each Re and Rf is independently H, D, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl, wherein the methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl are independently optionally substituted with 1, 2, 3 or 4 substituents selected from D, F, Cl, Br, I, oxo, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , -C(O) CH3 , -COOCH3 and -COOH.
  • the compound of the present invention is a structure represented by formula (II), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, hydrate, solvate, metabolite, ester, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof,
  • X is CR x or N; wherein R x has the meaning described herein.
  • Y is CR y or N; wherein R y has the meaning described herein.
  • R x and R y are each independently H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, or C 1-6 haloalkoxy.
  • R x and R y are each independently H, D, F, Cl, Br, I, -NO 2 , -CN, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 alkoxy, or C 1-4 haloalkoxy.
  • Rx and Ry are each independently H, D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl , n-butyl , isobutyl , sec-butyl , tert-butyl, -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -CH2CHF2, -CHFCH2F , -CH2CF3 , -OCH3 , -OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3, -OCH( CH3 ) 2 , -OCHF2 , -OCF3 , -OCH2CHF2, or -OCH2CF3 .
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (III), or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof,
  • X, Y, R 1 , R 2 , R 3 , R 3a and L 2 have the meanings as defined in the present invention.
  • the compound of the present invention is a compound represented by formula (IV), or a stereoisomer, geometric isomer, tautomer, nitrogen oxide, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof,
  • n1 is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Rg is H, D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , oxo, C1-6 alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 hydroxyalkyl, -ORe , -C(O) Re , -C(O) ORe , -NReRf , -NReC (O) Rf , -NReC (O) ORf , or -C (O) NReRf ;
  • Rg is H, D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , oxo, C1-4 alkyl, C1-4 haloalkyl, C1-4 hydroxyalkyl, -ORe, -C(O) Re , -C(O) ORe , -NReRf , -NReC(O) Rf , -NReC (O) ORf , or -C(O) NReRf ;
  • Rg is H, D, F, Cl, Br, I, -NO2 , -CN, -OH, -NH2 , oxo, methyl, ethyl, n - propyl , isopropyl, n-butyl , isobutyl , sec-butyl , tert-butyl, -CH2F , -CHF2 , -CF3 , -CH2CHF2, -CHFCH2F, -CH2CF3, -CH2OH , -CH2CH2OH, -CH(OH) CH3 , -ORe , -C(O) Re , -C(O) ORe , -NReRf , -NReC (O ) Rf , -NReC (O) ORf , or -C(O) NReRf ;
  • the present invention relates to one of the following compounds or a stereoisomer, tautomer, N-oxide, solvate, hydrate, metabolite, ester, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof of one of the following compounds, but in no way limited thereto:
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV) of the present invention, or a stereoisomer, tautomer, nitrogen oxide, hydrate, solvate, metabolite, pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present invention further comprises a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, diluent, adjuvant, vehicle or a combination thereof.
  • the present invention relates to the use of a compound represented by formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV) or a pharmaceutical composition thereof in the preparation of a drug for treating a disease mediated by the PD-1/PD-L1 signaling pathway.
  • the disease mediated by the PD-1/PD-L1 signaling pathway described in the present invention is cancer, infectious disease or autoimmune disease.
  • the cancer described herein is selected from acute lymphocytic leukemia, acute myeloid leukemia, chronic lymphocytic leukemia, chronic myeloid leukemia, multiple myeloma, T-cell lymphoma, B-cell lymphoma, Waldenstrom's macroglobulinemia, pancreatic cancer, bladder cancer, colorectal cancer, breast cancer, prostate cancer, kidney cancer, liver cancer, lung cancer, ovarian cancer, cervical cancer, gastric cancer, esophageal cancer, head and neck cancer, melanoma, neuroendocrine cancer, CNS cancer, brain cancer, or bone cancer.
  • the infectious disease described in the present invention is AIDS (HIV), hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, herpes virus infection, papillomavirus infection or influenza virus infection.
  • HIV HIV
  • hepatitis A hepatitis A
  • hepatitis B hepatitis C
  • hepatitis D herpes virus infection
  • papillomavirus infection or influenza virus infection.
  • the autoimmune disease described in the present invention is selected from chronic lymphocytic thyroiditis, hyperthyroidism, insulin-dependent diabetes mellitus, myasthenia gravis, ulcerative colitis, pernicious anemia with chronic atrophic gastritis, Goodpasture's syndrome, primary biliary cirrhosis, multiple sclerosis, acute idiopathic polyneuritis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, systemic vasculitis, scleroderma, pemphigus, dermatomyositis, mixed connective tissue disease or autoimmune hemolytic anemia.
  • the present invention provides a method for modulating an immune response mediated by the PD-1/PD-L1 signaling pathway in a subject, comprising administering to the subject a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, thereby modulating the immune response in the subject.
  • the present invention relates to methods for preparing, separating and purifying compounds represented by formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV).
  • compositions, formulations and administration of compounds of the present invention are provided.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises any one of the compounds of formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV) of the present invention, and further comprises pharmaceutically acceptable excipients, such as those used in the present invention, including any solvent, solid excipient, diluent, binder, disintegrant, or other liquid excipient, dispersant, flavoring agent, suspending agent, surfactant, isotonic agent, thickener, emulsifier, preservative, solid binder or lubricant, etc., suitable for a specific target dosage form.
  • pharmaceutically acceptable excipients such as those used in the present invention, including any solvent, solid excipient, diluent, binder, disintegrant, or other liquid excipient, dispersant, flavoring agent, suspending agent, surfactant, isotonic agent, thickener, emulsifier, preservative, solid binder or lubricant, etc.
  • Substances that can be used as pharmaceutically acceptable excipients include, but are not limited to, ion exchangers; aluminum; aluminum stearate; lecithin; serum proteins, such as human serum albumin; buffer substances such as phosphates; glycine; sorbic acid; potassium sorbate; partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids; water; salts or electrolytes, such as protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride, zinc salts; colloidal silicon; magnesium trisilicate; polyvinyl pyrrolidone; polyacrylates; waxes; polyethylene-polyoxypropylene-blocking polymers; lanolin; sugars, such as lactose, glucose and sucrose; starches, such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, Hydroxypropylcellulose, ethylcellulose and cellulose acetate; gum powder; malt; gelatin
  • the compound of the present invention when administered to mammals such as humans in the form of a drug, it can be administered in the form of the compound itself or can be administered in the form of a pharmaceutical composition containing, for example, 0.1 to 99.5% (more preferably 0.5 to 90%) of active ingredients and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • “Therapeutically effective amount” or “effective amount” refers to a sufficient amount of one or more compounds of the present invention to treat, prevent, alleviate, improve or eliminate one or more symptoms of a specific disease, condition or syndrome, or to prevent or delay the onset of one or more symptoms of a specific disease, condition or syndrome described herein.
  • a therapeutically effective amount of a drug can reduce the number of cancer cells; inhibit (i.e., slow to a certain extent or terminate) cancer cell infiltration into surrounding organs; inhibit tumor metastasis; inhibit tumor growth to a certain extent; and/or alleviate one or more symptoms associated with cancer to a certain extent.
  • a therapeutically effective amount is an amount sufficient to reduce or alleviate infectious diseases (infection symptoms caused by bacteria, viruses, and fungi).
  • the administration regimen may affect the composition of the effective amount.
  • the compounds of the present invention may be administered to an individual before or after the onset of a condition associated with the PD-1/PD-L1 signaling pathway.
  • multiple divided doses and staggered doses may be administered daily or sequentially, or may be administered by continuous infusion, or may be administered by push injection.
  • the dosage of the compounds of the present invention may be increased or decreased as appropriate in proportion to the urgency of the situation for treatment or prevention.
  • the compounds of the present invention can be used to treat the conditions, disorders or diseases described herein, or to prepare pharmaceutical compositions for treating these diseases.
  • the present invention relates to methods of using the compounds of the present invention in the treatment of these diseases or pharmaceutical preparations containing the compounds of the present invention for treating these diseases.
  • “Pharmaceutically acceptable carriers” are recognized in the art and include pharmaceutically acceptable materials, compositions or vehicles suitable for administering the compounds of the present invention to mammals.
  • the carriers include liquid or solid fillers, diluents, excipients, solvents or encapsulating materials that participate in carrying the active ingredient of the drug or transferring it from one organ or part of the body to another organ or part of the body.
  • Each carrier must be “acceptable” in the sense of being compatible with the other ingredients of the formulation and not harmful to the patient.
  • materials that can be used as pharmaceutically acceptable carriers include: sugars, such as lactose, glucose, and sucrose; starches, such as corn starch and potato starch; cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethylcellulose, ethylcellulose, and cellulose acetate; powdered tragacanth; malt; gelatin; talc; excipients, such as cocoa butter and suppository waxes; oils, such as peanut oil, cottonseed oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil, and soybean oil; glycols, such as propylene glycol; polyols, such as glycerol, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol; esters, such as ethyl oleate and ethyl laurate; agar; buffers, such as magnesium hydroxide. and aluminum hydroxide; alginic acid; pyrogen-free water; isotonic saline; Ring,
  • wetting agents such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as coloring agents, release agents, coating agents, sweetening, flavoring and perfuming agents, preservatives and antioxidants can also be present in the compositions.
  • antioxidants examples include: water-soluble antioxidants, such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc.; oil-soluble antioxidants, such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, ⁇ -tocopherol, etc.; and metal chelators, such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, etc.
  • water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc.
  • oil-soluble antioxidants such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gall
  • the preparations of the present invention include those suitable for oral, nasal, topical, buccal, sublingual, rectal, vaginal and/or parenteral administration.
  • the preparations can be conveniently present in unit dosage form and can be prepared by any method known in the pharmaceutical field.
  • the amount of active ingredient that can be combined with a carrier material to prepare a single dose form is generally the amount of the compound that produces the therapeutic effect. Generally speaking, in units of one percent, the amount is about 1% to about 99% active ingredient, preferably about 5% to about 70%, and most preferably about 10% to about 30%.
  • the method for preparing these preparations or compositions comprises the step of combining the compound of the present invention with a carrier, independently and optionally with one or more auxiliary components.
  • the preparation is prepared by uniformly and intimately combining the compound of the present invention with a liquid carrier or a very fine solid carrier or both, and then, if necessary, shaping the product.
  • Formulations of the invention suitable for oral administration may be in the form of capsules, cachets, pills, tablets, lozenges (using a flavored base, usually sucrose and acacia or tragacanth), powders, granules, or solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids, or oil-in-water or water-in-oil liquid emulsions, or elixirs or syrups, or pastilles (using an inert base such as gelatin and glycerin, or sucrose and acacia) and/or mouthwashes, etc., each containing a predetermined amount of a compound of the invention as the active ingredient.
  • the compound of the invention may also be administered in the form of a bolus, electuary or paste.
  • the active ingredient is mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers such as sodium citrate or dicalcium phosphate and/or any of the following: fillers or extenders, such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid; binders, for example, carboxymethyl cellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, sucrose and/or acacia; humectants, such as glycerol; disintegrants, such as agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain silicic acids and sodium carbonate; solution retarding agents, such as paraffin; absorption promoters, such as quaternary ammonium compounds; wetting agents, for example, cetyl alcohol and glyceryl monostearate; adsorbent
  • fillers or extenders such as starches, lactose, sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid
  • the pharmaceutical compositions may also contain buffering agents.
  • Solid compositions of a similar type may also be employed as fillers in soft and hard-filled gelatin capsules using such excipients as lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • Tablets can be prepared by compression or molding, optionally with one or more auxiliary ingredients.
  • Compressed tablets can be prepared with a binder (e.g., gelatin or hydroxypropyl methylcellulose), a lubricant, an inert diluent, a preservative, a disintegrant (e.g., sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethyl cellulose), a surfactant or a dispersant.
  • Molded tablets can be prepared by molding a mixture of a powdered compound moistened with an inert liquid diluent in a suitable machine.
  • Tablets and other solid dosage forms of the pharmaceutical compositions of the present invention may optionally be scored or prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other coatings known in the pharmaceutical art. They may also be formulated to provide slow or controlled release of the active ingredient therein, for example, with hydroxypropylmethylcellulose, other polymer matrices, liposomes and/or microspheres in various proportions to provide the desired release properties.
  • compositions may be prepared, for example, by filtering through a bacterial-retaining filter or by incorporating into a solution soluble in sterile water or some other Sterilization can be carried out by injecting a sterilizing agent in the form of a sterile solid composition in a sterile solvent.
  • These compositions may also optionally contain an opacifying agent and may be a composition that releases the active ingredient only or preferentially in a certain part of the gastrointestinal tract, optionally in a delayed manner.
  • embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes.
  • the active ingredient may also be in microencapsulated form, if appropriate, using one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms of the compounds of the present invention for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs.
  • the liquid dosage form may also contain inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (especially cottonseed oil, peanut oil, corn oil, germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol and fatty acid esters of sorbitan and mixtures thereof.
  • inert diluents commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as
  • the oral compositions can also include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, coloring, perfuming and preservative agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening, flavoring, coloring, perfuming and preservative agents.
  • Suspensions in addition to the active compounds, may contain adjuvants such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures thereof.
  • adjuvants such as ethoxylated isostearyl alcohols, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures thereof.
  • Formulations of the pharmaceutical compositions of the invention for rectal or vaginal administration may be in the form of suppositories, which may be prepared by mixing one or more of the compounds of the invention with one or more suitable non-irritating excipients or carriers including, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, suppository wax or salicylates, and which are solid at room temperature but liquid at body temperature and will therefore melt in the rectum or vaginal cavity and release the active compound.
  • suitable non-irritating excipients or carriers including, for example, cocoa butter, polyethylene glycol, suppository wax or salicylates, and which are solid at room temperature but liquid at body temperature and will therefore melt in the rectum or vaginal cavity and release the active compound.
  • Formulations of the present invention which are suitable for vaginal administration also include pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or spray formulations containing such carriers as are known in the art to be appropriate.
  • Dosage forms for topical or transdermal administration of the compounds of the present invention include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, patches and inhalants.
  • the active ingredient may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and any preservatives, buffers or propellants that may be required.
  • Ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to the active compounds of this invention, excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.
  • excipients such as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc and zinc oxide, or mixtures thereof.
  • powders and sprays may contain excipients such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicate and polyamide powder, or mixtures of these substances.
  • Sprays may also contain conventional propellants such as chlorofluorocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons, such as butane and propane.
  • Transdermal patches have the additional advantage of providing the body with controlled transmission of the compound of the present invention.
  • dosage forms can be prepared by dissolving or being dispersed in a suitable solvent.
  • Absorption enhancers can also be used to increase the flux of the compound through the skin.
  • the speed at which such compounds flow can be controlled by providing a rate-controlled membrane or by the active compound being dispersed in a polymer matrix or a gel.
  • ophthalmic formulations are included within the scope of this invention.
  • eye ointments are included within the scope of this invention.
  • powders are included within the scope of this invention.
  • solutions are included within the scope of this invention.
  • compositions of the present invention suitable for parenteral administration comprise one or more compounds of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or sterile powders which can be reconstituted into sterile injectable solutions or dispersions immediately before use, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostats, solutes which render the formulation isotonic with the blood of the recipient, or suspending or thickening agents.
  • aqueous and non-aqueous carriers examples include water, ethanol, polyols (such as glycerol, propylene glycol,
  • the invention also includes but is not limited to propylene glycol, polyethylene glycol, etc. and suitable mixtures thereof, vegetable oils such as olive oil and injectable organic esters such as ethyl oleate.
  • Proper fluidity can be maintained, for example, by the use of coating materials such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersions and by the use of surfactants.
  • compositions may also contain adjuvants such as preservatives, wetting agents, emulsifiers and dispersants. Prevention of microbial action may be ensured by including various antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, etc. It may also be necessary to include isotonic agents such as sugars, sodium chloride, etc. in the composition. In addition, extended absorption of injectable drug forms may be caused by including substances that delay absorption such as aluminum monostearate and gelatin.
  • the absorption rate of the drug will depend on its dissolution rate, which may depend on crystal size and crystalline form.
  • the extended absorption of the drug form for parenteral administration can be achieved by dissolving or suspending the drug in an oily base.
  • Injectable reservoir forms are prepared by forming a microcapsule matrix of the drug in a biodegradable polymer such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of the drug to the polymer and the properties of the specific compound used, the drug release rate can be controlled. Examples of other biodegradable polymers include poly(orthoesters) and poly(anhydrides). Injectable reservoir preparations can also be prepared by encapsulating the drug in a liposome or microemulsion compatible with body tissues.
  • the preparations of the present invention can be administered orally, parenterally, topically or rectally. They are of course administered in a form suitable for each route of administration. For example, they are administered in the form of tablets or capsules, administered by injection, inhalation, eye lotion, ointment, suppository, etc., administered by injection, infusion or inhalation; topically administered by lotion or ointment; rectally administered by suppository. Oral and/or intravenous administration is preferred.
  • parenteral administration means modes of administration other than enteral and topical administration, usually by injection, including, but not limited to, intravenous, intramuscular, intraarterial, intrathecal, intracapsular, intraorbital, intracardiac, intradermal, intraperitoneal, transtracheal, subcutaneous, subcutaneous, intraarticular, subcapsular, subarachnoid, intraspinal and intrasternal injection and infusion.
  • systemic administration and “peripheral administration” refer to administration of a compound, drug or other material other than directly into the central nervous system so that it enters the patient's system and thereby undergoes metabolism and other similar processes, such as subcutaneous administration.
  • These compounds can be administered to humans and other animals for therapeutic purposes by any suitable route of administration, including oral, nasal (e.g., as a spray), rectal, intravaginal, parenteral, intracisternal, and topical (as powders, ointments or drops), including buccal and sublingual.
  • the compounds of the present invention which may be used in a suitable hydrated form, and/or the pharmaceutical compositions of the present invention are formulated into pharmaceutically acceptable dosage forms using conventional methods known to those skilled in the art.
  • Actual dosage levels of the active ingredients in the pharmaceutical compositions of the invention may be varied to obtain an amount of the active ingredient that is effective to achieve the desired therapeutic response for a particular patient, composition, and mode of administration, without being toxic to the patient.
  • the selected dosage level will depend upon a variety of factors including the activity of the specific compound of the present invention employed, or its ester, salt or amide thereof, the route of administration, the time of administration, the rate of excretion of the specific compound employed, the duration of the treatment, other drugs, compounds and/or materials used in combination with the specific compound employed, the age, sex, weight, condition, general health and prior medical history of the patient being treated, and like factors well known in the medical arts.
  • a physician or veterinarian having ordinary skills in the art can readily determine and prescribe the effective amount of the pharmaceutical composition required. For example, a physician or veterinarian may start the dose of the compound of the invention used in the pharmaceutical composition at a level lower than that required to achieve the desired therapeutic effect. And gradually increase its dosage until the desired effect is achieved.
  • the suitable daily dose of the compound of the present invention will be the amount of the compound at the lowest dose that effectively produces a therapeutic effect. Such effective doses will generally depend on the above factors.
  • the dosage of the compound of the present invention for patients is from about 0.001 to about 100 mg/kg body weight/day, more preferably from about 0.01 to about 80 mg/kg body weight/day, and even more preferably from about 1.0 to about 50 mg/kg body weight/day.
  • the effective daily dose of the active compound may be administered as two, three, four, five, six or more sub-doses administered separately at appropriate intervals throughout the day and, optionally, in unit dosage form.
  • the pharmaceutical composition of the present invention or combination can be a unit dose of about 1-1000mg active ingredient, or about 1-500mg or about 1-250mg or about 1-150mg or about 1-100mg or about 1-50mg active ingredient.
  • the therapeutically effective dose of the compound, its pharmaceutical composition or combination depends on the type, body weight, age and individual condition of the individual, the disorder or disease or its severity for treatment. A physician, clinician or veterinarian with ordinary skills can easily determine the effective amount of each active ingredient required for the prevention, treatment or inhibition of the process of the disorder or disease.
  • the above dosage properties can be illustrated by using advantageous mammals, such as mice, rats, dogs, monkeys or their related organs, tissues or preparations in in vitro and in vivo tests.
  • the compounds of the present invention can be used in vitro in the form of solutions, such as aqueous solutions, and can be used in vivo in the form of enteral, parenteral, advantageously intravenous, such as as suspensions or aqueous solutions.
  • the therapeutically effective amount range in vivo can depend on the route of administration, and is between about 0.1-500 mg/kg or about 1-100 mg/kg.
  • the term "subject" means an animal. Typically, an animal is a mammal.
  • a subject also means, for example, a primate (e.g., a human, male or female), a cow, a sheep, a goat, a horse, a dog, a cat, a rabbit, a rat, a mouse, a fish, a bird, etc.
  • the subject is a primate. In other embodiments, the subject is a human.
  • a compound of the present invention While it is possible for a compound of the present invention to be administered alone, it is preferable to administer the compound as a pharmaceutical composition.
  • Combination therapy using one or more compounds or compositions provided by the present invention, or pharmaceutically acceptable derivatives thereof, in combination with other drug activators such as ALK inhibitor ceritinib, NTRK inhibitor entrectinib, cisplatin, and carboplatin is used to treat the diseases and conditions described herein.
  • An effective amount of a compound or a composition comprising a therapeutically effective concentration of a compound formulated for oral, systemic delivery, including parenteral or intravenous delivery, or for topical or topical administration is administered to an individual exhibiting symptoms of a disease or condition in need of treatment.
  • the amount is effective to treat, control or alleviate one or more symptoms of the disease or condition.
  • the compounds, isomers, prodrugs and pharmaceutically acceptable derivatives provided by the present invention can be widely used in combined therapy to treat the discomfort and diseases described in the present invention. Therefore, the present invention contemplates the use of the compounds, isomers, prodrugs and pharmaceutically acceptable derivatives provided by the present invention in combination with other active drugs to treat the diseases/discomforts described in the present invention.
  • the compounds of the present invention can be prepared by the methods described herein, unless otherwise specified, wherein the substituents are defined as compounds of formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV).
  • the following reaction schemes and examples are provided to further illustrate the present invention.
  • Anhydrous tetrahydrofuran, anhydrous dioxane, anhydrous toluene, and anhydrous ether are obtained by drying under reflux over sodium metal.
  • Anhydrous dichloromethane and anhydrous chloroform are obtained by drying under reflux over calcium hydride.
  • Anhydrous ethyl acetate, anhydrous petroleum ether, anhydrous n-hexane, anhydrous N,N-dimethylacetamide, and anhydrous N,N-dimethylformamide are used after being dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction bottles were plugged with appropriate rubber stoppers, and substrates were injected via syringes. All glassware was dried.
  • the chromatographic column is a silica gel column.
  • the silica gel (300-400 mesh) was purchased from Qingdao Ocean Chemical Factory.
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, and the specification of the thin layer chromatography separation and purification product is 0.4mm-0.5mm.
  • MS data were measured using an Agilent 6120 series LC-MS spectrometer equipped with a G1311B quaternary pump and a G1316A TCC (column temperature was maintained at 30 °C).
  • a G1329B autosampler and a G1315D DAD detector were used for the analysis, and an ESI source was applied to the LC-MS spectrometer.
  • the above spectrometer is equipped with an Agilent Zorbax SB-C18 column with a specification of 2.1 ⁇ 30mm, 5 ⁇ m.
  • the injection volume is determined by the sample concentration; the flow rate is 0.6mL/min; the HPLC peak is recorded and read by UV-Vis wavelengths at 210nm and 254nm.
  • the mobile phase is 0.1% formic acid acetonitrile solution (phase A) and 0.1% formic acid ultrapure water solution (phase B).
  • the gradient elution conditions are shown in Table 1:
  • the purity of the compounds was evaluated by Agilent 1100 series high performance liquid chromatography (HPLC) with UV detection at 210 nm and 254 nm, a Zorbax SB-C18 column, 2.1 ⁇ 30 mm, 4 ⁇ m, 10 min, a flow rate of 0.6 mL/min, 5-95% (0.1% formic acid in acetonitrile) and (0.1% formic acid in water), and the column temperature was maintained at 40 °C.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • v 0, 1, 2 or 3.
  • the compound represented by formula ( 13 ) can be prepared by synthetic scheme 1: the compound represented by formula ( 1 ) and the compound represented by formula ( 2 ) undergo reductive amination reaction to obtain the compound represented by formula ( 3 ).
  • the compound represented by formula ( 3 ) and the compound represented by formula ( 4 ) undergo coupling reaction to obtain the compound represented by formula ( 5 ).
  • the compound represented by formula ( 5 ) and the compound represented by formula ( 6 ) undergo nucleophilic substitution reaction to obtain the compound represented by formula ( 7 ).
  • the compound represented by formula ( 7 ) and the compound represented by formula ( 8 ) undergo coupling reaction to obtain the compound represented by formula ( 9 ).
  • the compound represented by formula ( 9 ) undergoes oxidation reaction to obtain the compound represented by formula ( 10 ).
  • the compound represented by formula ( 10 ) and the compound represented by formula ( 11 ) undergo reductive amination to obtain the compound represented by formula ( 12 ).
  • the compound represented by formula ( 12 ) undergoes ester hydrolysis to obtain the compound represented by formula ( 13 ).
  • the compound represented by formula (20) can be prepared by synthetic scheme 2: the compound represented by formula ( 1 ) and the compound represented by formula (14) undergo a reductive amination reaction to obtain the compound represented by formula ( 15 ).
  • the compound represented by formula ( 15 ) and the compound represented by formula ( 4 ) undergo a coupling reaction to obtain the compound represented by formula ( 16 ).
  • the compound represented by formula ( 16 ) and the compound represented by formula ( 6 ) undergo a nucleophilic substitution reaction to obtain the compound represented by formula ( 17 ).
  • the compound represented by formula ( 17 ) and the compound represented by formula ( 8 ) undergo a coupling reaction to obtain the compound represented by formula ( 18 ).
  • the compound represented by formula ( 18 ) undergoes an oxidation reaction to obtain the compound represented by formula ( 19 ).
  • the compound represented by formula ( 19 ) and the compound represented by formula ( 11 ) undergo a reductive amination reaction to obtain the compound represented by formula ( 20 ).
  • the compound represented by formula ( 20 ) can also be prepared by synthetic scheme 3: the compound represented by formula ( 1 ) is subjected to coupling reaction with the compound represented by formula ( 4 ) to obtain the compound represented by formula ( 21 ). The compound represented by formula ( 21 ) is subjected to nucleophilic substitution reaction with the compound represented by formula ( 6 ) to obtain the compound represented by formula ( 22 ). The compound represented by formula ( 22 ) is subjected to coupling reaction with the compound represented by formula ( 8 ) to obtain the compound represented by formula ( 23 ). The compound represented by formula ( 14 ) is subjected to a reductive amination reaction to obtain a compound represented by formula ( 18 ).
  • the compound represented by formula ( 18 ) is subjected to an oxidation reaction to obtain a compound represented by formula ( 19 ).
  • the compound represented by formula ( 19 ) is subjected to a reductive amination reaction with the compound represented by formula ( 11 ) to obtain a compound represented by formula ( 20 ).
  • the compound represented by formula ( 13-a ) can be prepared by synthetic scheme 4: the compound represented by formula ( 10 ) and the compound represented by formula ( 11-a ) undergo reductive amination to obtain the compound represented by formula ( 12-a ). The compound represented by formula ( 12-a ) undergoes ester hydrolysis to obtain the compound represented by formula ( 13-a ).
  • the compound represented by formula ( 20-a ) can be prepared by synthetic scheme 5: the compound represented by formula ( 19 ) and the compound represented by formula ( 11-a ) undergo reductive amination to obtain the compound represented by formula ( 20-a ).
  • Step 1 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • 6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridine-3-carboxaldehyde (7.5 g, 22.97 mmol), (1r, 4r)-4-aminocyclohexane-1-carboxylic acid methyl ester hydrochloride (11.12 g, 57.42 mmol), DCM (100 mL), methanol (100 mL), triethylamine (3.49 g, 34.45 mmol) and acetic acid (2.07 g, 34.45 mmol) were added to a 500 mL single-mouth bottle in sequence, and then stirred at 50 ° C for 3 h.
  • Step 2 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 6 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 7 Synthesis of (1r,4r)-4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid methyl ester
  • Step 8 Synthesis of (1r,4r)-4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of 6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridine-3-carbaldehyde
  • 6-(3-(3-amino-2-methylphenyl)-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridine-3-carboxaldehyde (1.0 g, 2.83 mmol), tert-butyl alcohol (50 mL) and 7-bromo-4-chloro-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidine (1.25 g, 4.25 mmol) were added to a 100 mL single-mouth bottle in sequence and reacted at 100°C. After the reaction was complete, it was concentrated under reduced pressure, diluted with water (100 mL), and then extracted with DCM (20 mL ⁇ 3).
  • Step 2 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • 6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridine-3-carbaldehyde (1.68 g, 2.75 mmol)
  • DCM 20 mL
  • methanol 20 mL
  • (1r,4r)-4-amino 1-Methylcyclohexane-1-carboxylate hydrochloride (1.60 g, 8.25 mmol), triethylamine (0.42 g, 4.13 mmol) and acetic acid (0.25 g, 4.13 mmol) were reacted at 50°C for 4 h.
  • Step 3 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 6 Synthesis of (1r,4r)-4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of 6-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxynicotinaldehyde
  • 6-(3-Bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridine-3-carbaldehyde (1.52 g, 4.65 mmol) and 2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (1.30 g, 5.58 mmol) were dissolved in a mixed solvent of water (8 mL) and 1,4-dioxane (40 mL), and potassium carbonate (1.29 g, 9.3 mmol) and Pd(dppf)Cl 2 CH 2 Cl 2 (0.38 g, 0.47 mmol) were added in sequence. The mixture was protected by nitrogen and heated to 90°C for 15 h.
  • Step 2 Synthesis of (R)-N-(1-((6-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl)acetamide
  • 6-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxynicotinaldehyde (1.64 g, 4.65 mmol) and (R)-N-(pyrrolidin-3-yl)acetamide (2.38 g, 18.6 mmol) were dissolved in a mixed solvent of 2,2,2-trifluoroethanol (50 mL) and DCM (50 mL). After stirring at 50°C for 30 min, sodium cyanoborohydride (146.10 mg, 2.33 mmol) was added to the system and the reaction was continued at room temperature for 10 min.
  • Step 3 Synthesis of (R)-N-(1-((6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl)acetamide
  • Step 4 Synthesis of (R)-N-(1-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl)acetamide
  • Step 5 Synthesis of (R)-N-(1-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-yl)acetamide
  • Step 6 Synthesis of N-((R)-1-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl-pyrrolidin-3-yl)acetamide
  • Step 1 Synthesis of (S)-1-((6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-ol
  • Step 2 Synthesis of (S)-1-((6-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-ol
  • Step 3 Synthesis of (S)-1-((6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl-methyl)pyrrolidin-3-ol
  • Step 4 Synthesis of (S)-1-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl]methyl)pyrrolidin-3-ol
  • reaction solution is concentrated under reduced pressure to remove dioxane, water (100 mL) is added, and then extracted with DCM (20 mL ⁇ 3), the organic phases are combined, washed with saturated brine (50 mL ⁇ 1), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate is concentrated under reduced pressure.
  • Step 5 Synthesis of (S)-4-((2'-chloro-3'-(5-((3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)-6-methoxypyridin-2-yl)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)amino)-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidine-7-carbaldehyde
  • Step 6 Synthesis of (S)-1-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)pyrrolidin-3-ol
  • Step 1 Synthesis of (R)-1-((6-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 2 Synthesis of (R)-1-((6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-methoxypyridin-3-yl)methyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 3 Synthesis of (R)-1-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-methoxypyridin-3-yl)methyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 4 Synthesis of (R)-1-((6-(2-chloro-3-(3-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-methoxypyridin-3-yl)methyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 5 Synthesis of (R)-1-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 6 Synthesis of (R)-1-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)pyrrolidine-3-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 2-(1-((6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)acetate
  • 6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxynicotinaldehyde (1.5 g, 4.59 mmol) was dissolved in a mixed solvent of DCM (15 mL) and trifluoroethanol (15 mL), and methyl 2-(piperidin-4-yl)acetate (2.67 g, 13.77 mmol) and triethylamine (2.32 g, 22.95 mmol) were added, and the mixture was heated and stirred at 60°C overnight. Then sodium cyanoborohydride (0.58 g, 9.18 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 40 min.
  • Step 2 Synthesis of methyl 2-(1-((6-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)acetate
  • Step 3 Synthesis of methyl 2-(1-((6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)acetate
  • Step 4 Synthesis of methyl 2-(1-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl]piperidin-4-yl)acetate
  • Step 5 Synthesis of methyl 2-(1-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)acetate
  • Step 6 Synthesis of (R)-methyl 2-(1-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)acetate
  • Step 7 Synthesis of (R)-2-(1-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)piperidin-4-yl)acetic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 2-azabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate trifluoroacetate
  • Step 2 Synthesis of methyl 2-((6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
  • the compound 6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxynicotinaldehyde (0.5 g, 1.53 mmol) was dissolved in a mixed solvent of DCM (10 mL) and trifluoroethanol (10 mL), and 2-azabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylic acid methyl ester trifluoroacetate (0.93 g, 3.29 mmol) and triethylamine (0.77 g, 7.65 mmol) were added, and the mixture was heated and stirred at 60°C overnight. After cooling to room temperature, sodium cyanoborohydride (0.19 g, 3.06 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 h.
  • Step 3 Synthesis of methyl 2-((6-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of methyl 2-[(6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of methyl 2-((6-(2-chloro-3-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
  • Step 6 Synthesis of methyl 2-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylate
  • Step 7 Synthesis of (R)-2-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylic acid methyl ester
  • Step 8 Synthesis of (R)-2-((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)-2-azabicyclo[2.2.2]octane-4-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of methyl 4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of methyl 4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of (R)-4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylic acid methyl ester
  • Step 5 Synthesis of (R)-4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of ethyl 4-(((6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of ethyl 4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of ethyl 4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove the solvent.
  • Step 4 Synthesis of (R)-ethyl 4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of (R)-4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 4-((((6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)methyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • 6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridine-3-carboxaldehyde (3g, 9.19mmol) and 4-(aminomethyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylic acid methyl ester (3.03g, 16.54mmol) were dissolved in 2,2,2-trifluoroethanol (30mL) and DCM (30mL), and triethylamine (2mL) was added dropwise. The reaction was stirred at 50°C for 15h. Sodium cyanoborohydride (866.3mg, 13.8mmol) was added to the system, and the reaction was continued to be stirred at room temperature.
  • Step 2 Synthesis of methyl 4-((((6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of methyl 4-((((6-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of methyl 4-((((6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of methyl 4-((((6-(2-chloro-(3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • Step 6 Synthesis of methyl 4-((((6-(2-chloro-(3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylate
  • Step 7 Synthesis of (R)-4-((((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylic acid methyl ester
  • Step 8 Synthesis of (R)-4-((((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)bicyclo[2.2.1]heptane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(3-bromo-2-chlorophenyl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(3-bromo-2-chlorophenyl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 6 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 7 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 8 Synthesis of (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of 6-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxynicotinaldehyde
  • 6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridine-3-carboxaldehyde (2 g, 6.12 mmol), 2-methyl-3-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (1.71 g, 7.34 mmol), potassium carbonate (2.11 g, 15.3 mmol), Pd(dppf)Cl 2 ⁇ DCM (0.50 g, 0.61 mmol), 1,4-dioxane (20 mL) and water (4 mL) were added to a 50 mL single-mouth bottle in sequence, and the mixture was reacted at 100°C overnight.
  • Step 2 Synthesis of 6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxynicotinaldehyde
  • 6-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxynicotinaldehyde 800 mg, 2.27 mmol
  • tert-butyl alcohol 50 mL
  • 7-bromo-4-chloro-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidine 802.16 mg, 2.72 mmol
  • Step 3 Synthesis of (S)-5-((((6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)methyl)pyrrolidin-2-one
  • Step 4 Synthesis of (S)-5-((((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)methyl)pyrrolidin-2-one
  • Step 5 Synthesis of (S)-4-((2'-chloro-3'-(6-methoxy-5-((((5-oxopyrrolidin-2-yl)methyl)amino)methyl)pyridin-2-yl)-2-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)amino)-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidine-7-carbaldehyde
  • Step 6 Synthesis of (S)-5-((((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)methyl)pyrrolidin-2-one
  • Step 1 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((tert-butyloxycarbonyl)amino)cyclohexyl-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((tert-butyloxycarbonyl)(methyl-d 3 )amino)cyclohexyl-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(methyl-d 3 )amino)cyclohexyl-1-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl-d 3 )amino)cyclohexyl-1-carboxylate
  • 6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxy-3-pyridinecarboxaldehyde (3g, 9.19mmol) and (1r,4r)-4-(methyl-d 3 )amino)cyclohexyl-1-carboxylic acid methyl ester (2.08g, 11.95mmol) were dissolved in a mixed solvent of dichloromethane (50mL) and 2,2,2-trifluoroethanol (100mL), acetic acid (1.05mL, 18.38mmol) and triethylamine (5.11mL, 36.76mmol) were added, and the system was stirred at 60°C for 7h.
  • Step 5 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl-d 3 )amino)cyclohexyl-1-carboxylate
  • Step 6 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl-d 3 )amino)cyclohexyl-1-carboxylate
  • Step 7 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl-d 3 )amino)cyclohexyl-1-carboxylate
  • Step 8 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl-d 3 )amino)cyclohexyl-1-carboxylate
  • Step 9 Synthesis of (1r,4r)-4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl-d 3 )amino)cyclohexane-1-carboxylic acid methyl ester
  • Sodium cyanoborohydride (0.17 g, 2.67 mmol) was added, and the system was stirred at room temperature overnight. Stirring was stopped, and the system was concentrated under reduced pressure. Water (15 mL) and DCM (15 mL) were added to dilute it. Saturated potassium carbonate solution (5 mL) was added to adjust the pH of the system to 9-10. The liquids were separated, and the aqueous phase was extracted with DCM (15 mL ⁇ 3). The organic phases were combined and dried over anhydrous sodium sulfate, filtered under reduced pressure and washed with DCM (10 mL).
  • Step 10 Synthesis of (1r,4r)-4-(((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl-d 3 )amino)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 2 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((((5-(3-bromo-2-chlorophenyl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((((5-(3-bromo-2-chlorophenyl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((((5-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 6 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 7 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 8 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 9 Synthesis of (1r,4r)-4-((((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl 1-((5-(3-bromo-2-chlorophenyl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)piperidine-4-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of methyl 1-((5-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)piperidine-4-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of methyl 1-((5-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)piperidine-4-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of methyl 1-((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)piperidine-4-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of methyl 1-((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)piperidine-4-carboxylate
  • Step 6 Synthesis of (R)-methyl 1-((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)piperidine-4-carboxylate
  • Step 7 Synthesis of (R)-1-((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)piperidine-4-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • 6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridine-3-carboxaldehyde (1.1 g, 3.37 mmol) and (1r, 4r)-4-aminocyclohexane-1-carboxylic acid methyl ester (0.98 g, 5.05 mmol) were dissolved in 2,2,2-trifluoroethanol (15 mL) and dichloromethane (15 mL). The mixture was stirred at 50 °C for 16 h. Sodium cyanoborohydride (317.66 mg, 5.05 mmol) was added to the system and the mixture was stirred at room temperature for 3 h.
  • Step 2 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(3'-amino-2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2,2'-dichloro-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(2,2'-dichloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 6 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(2,2'-dichloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 7 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((6-(2,2'-dichloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 8 Synthesis of (1r,4r)-4-(((6-(2,2'-dichloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((((6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • 6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridine-3-carbaldehyde (2.0 g, 6.12 mmol) and (1r,4r)-4-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid methyl ester were added.
  • (1.36g, 7.96mmol) was dissolved in 2,2,2-trifluoroethanol (10mL) and dichloromethane (20mL). The reaction was stirred at 50°C for 2h. Sodium cyanoborohydride (380mg, 6.12mmol) was added to the system and the reaction was continued at room temperature for 3h. After the reaction was completed, the system was concentrated and extracted with ethyl acetate (10mL ⁇ 2).
  • Step 2 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((((6-(3-bromo-2-chlorophenyl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((((6-(3'-amino-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((((6-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-chloro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 6 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 7 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-((((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 8 (1r,4r)-4-((((6-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino Synthesis of (1,1'-biphenylyl)-2'-methyl-[1,1'-biphenylyl]-3-yl)-2-methoxypyridin-3-yl)methyl)(methyl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-methoxyazetidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • 3-methoxyazetidine (0.34 g, 3.90 mmol), potassium bromomethyl trifluoroborate (0.78 g, 3.90 mmol) and sodium carbonate (0.83 g, 7.80 mmol) were added to acetonitrile (10 mL), stirred at 80 °C for 5 hours, concentrated under reduced pressure, and then Pd(OAc) 2 was added.
  • Step 2 Synthesis of (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-methoxyazetidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • 3-methylazetidine-3-ol (0.34 g, 3.90 mmol), potassium bromomethyl trifluoroborate (0.78 g, 3.90 mmol) and sodium carbonate (0.83 g, 7.80 mmol) were added to acetonitrile (10 mL), stirred at 80 °C for 5 hours, concentrated under reduced pressure, and then Pd(OAc) 2 was added.
  • Step 2 Synthesis of (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((3-hydroxy-3-methylazetidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(pyrrolidin-1-methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(pyrrolidin-1-methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(hydroxymethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((7-(chloromethyl)-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((4-hydroxypiperidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((S)-3-hydroxypiperidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((S)-3-hydroxypiperidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of tert-butyl (R)-3-(hydroxymethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of tert-butyl (R)-3-(difluoromethyl)pyrrolidine-1-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-(difluoromethyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 6 Synthesis of (1r,4r)-4-(((5-(2-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-(difluoromethyl)pyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((3'-bromo-2'-chloro-3-fluoro-5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((3'-bromo-2'-chloro-3-fluoro-5-methoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((3′′-amino-2′-chloro-3-fluoro-5-methoxy-2′-methyl-[1,1′:3′,1′′-triphenyl]-4-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 4 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((3′′-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2′-chloro-3-fluoro-5-methoxy-2′-methyl-[1,1′:3′,1′′-triphenyl]-4-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((2'-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-3-fluoro-5-methoxy-2'-methyl-[1,1':3',1"-triphenyl]-4-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 6 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((2'-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-3-fluoro-5-methoxy-2'-methyl-[1,1':3',1"-triphenyl]-4-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 7 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((2'-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-((((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-3-fluoro-5-methoxy-2'-methyl-[1,1':3',1"-triphenyl]-4-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 8 Synthesis of (1r,4r)-4-(((2'-chloro-3'-((2-(difluoromethyl)-7-(((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-3-fluoro-5-methoxy-2'-methyl-[1,1':3',1"-triphenyl]-4-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylic acid
  • Step 1 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(3-bromo-2-fluorophenyl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 2 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(3-bromo-2-fluorophenyl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 3 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(3'-amino-2-fluoro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Methyl (1r,4r)-4-(((5-(3-bromo-2-fluorophenyl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate (7.00 g, 15.01 mmol), 2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)aniline (7.00 g, 30.02 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) dichloromethane complex (2.27 g, 3.00 mmol), and potassium carbonate (6.22 g, 45.03 mmol) were dissolved in a mixed solvent of 1,4-dioxane (120 mL) and water (24 mL), protected by nitrogen, and heated at 90°C for overnight reaction.
  • Step 4 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-bromo-2-(difluoromethyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-fluoro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 5 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(difluoromethyl)-7-vinylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-fluoro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 6 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(difluoromethyl)-7-formylpyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-fluoro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate
  • Step 7 Synthesis of methyl (1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(difluoromethyl)-7-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)methyl)pyrido[3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)-2-fluoro-2'-methyl-[1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methoxypyrazin-2-yl)methyl)(methyl)amino)cyclohexane-1-carboxylate

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Abstract

本发明属于药物技术领域，涉及吡啶并嘧啶衍生物及其用途，具体涉及一种吡啶并嘧啶衍生物和包含该类化合物的药物组合物，以及它们在制备用于治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的用途。

Description

吡啶并嘧啶衍生物及其用途 发明领域
本发明属于药物技术领域，具体涉及一种吡啶并嘧啶衍生物和包含这些化合物的药物组合物，以及它们在制备用于治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的用途。
发明背景
程序性细胞死亡受体-1(programmed death receptor-1，PD-1)，又称CD279，是一种细胞表面受体，表达于活化的T细胞、自然杀伤T细胞、B细胞和巨噬细胞上(Greenwald et,Annu.Rev.Immunol 2005,23:515-548；Okazaki and Honjo,Trends Immunol 2006,(4):195-201)。它是由268个氨基酸组成的I型跨膜蛋白，属于CD28家族成员。PD-1在结构上主要由细胞外免疫球蛋白可变结构域、疏水跨膜区域以及细胞内结构域三部分组成(Parry et al,Mol Cell Biol 2005,9543-9553)，其中，细胞内结构域包括位于免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸转化基序(ITSM)中的两个磷酸化位点，提示PD-1负性调控T细胞受体介导的信号。作为一种固有的负反馈系统，PD-1阻止T细胞的活化，从而降低自身免疫力，促进自我耐受。此外，PD-1还被认为在癌症和病毒感染等疾病中的抑制抗原特异性T细胞反应方面也发挥着关键作用(Sharpe et al,Nat Immunol 2007,8,239-245；Postow et al,J.Clinical Oncol 2015,33,1-9)。
在正常情况下，PD-1/PD-L1信号通路可以放置免疫系统对组织的过度攻击而诱导的过度炎症、自身免疫疾病。在非正常情况下，如肿瘤组织及慢性HBV感染组织内，存在PD-L1过度表达的情况。PD-1/PD-L1的过表达及信号通路激活抑制了功能性T细胞的活化及增殖，抑制抗肿瘤免疫反应，使得免疫系统对肿瘤的发展失去抑制作用，进而加速肿瘤的发展与恶化。针对该通路已经有多种药物获批。其中，PD-L1单克隆抗体，如Atezolizumab已经在尿路上皮癌及非小细胞肺癌适应证尚获批，在肿瘤相关适应证上还有更多临床研究在进行中。但是，相比小分子，大分子药物在诸如组织渗透、药代动力学性质、费用及使用方式上都存在明显的缺点，因此，在PD-1/PD-L1信号通路上开发小分子口服药物依旧是未被满足的临床需求，具备广阔的市场前景。
BMS公司是最早开展PD-L1小分子抑制剂研究的药物研发公司之一，在WO2017066227和WO2018044963等专利文件及发表的相关学术文章中披露了一系列可以真正阻断PD-1和PD-L1结合的小分子化合物。现有报道的进入临床阶段的小分子抑制剂有2018年12月获准进入临床I期的因赛特公司的(Incyte Corp)的口服PD-L1抑制剂(INCB-086550)，用于晚期实体瘤的治疗。吉利德公司的GS-4224，于2019年8月8日在美国开启临床试验。再极医药的MAX-10181是全球第三个进入临床试验的小分子PD-L1抑制剂，于2019年10月10日在澳洲开始临床I期试验。国内的红日药业从中国医学科学院引进的IMMH-010分子在国内申报临床试验，IND于2020年4月获得通过。
目前多个已上市的靶向PD-1或者PD-L1的单克隆抗体药物证实PD-1/PD-L1的阻断剂可用于多种肿瘤的临床治疗。然而抗体药物有其自身的特点，如生产成本高，稳定性较差，需经注射给药及易产生免疫原性等。而小分子药物具有组织渗透性好，储存运输方便，生产成本较低，无免疫原性及通常可口服给药等优势，因此开发PD-1/PD-L1的小分子抑制剂具有显著的应用价值和社会价值。
发明概述
本发明提供了一种具有抑制PD-1/PD-L1相互作用的吡啶并嘧啶衍生物，其可以作为一种新型的口服小分子免疫调节剂。本发明的化合物具有良好的体内暴露量和持续暴露时间，同时对肿瘤组织具有靶向性，可以在肿瘤组织富集并形成更高的肿瘤组织暴露浓度，有助于治疗中更好的发挥抗肿瘤活性，从而达到更 优疗效。
一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或者式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中：
L1选自键、-NRz-、-O-、-(CH2)t-、-HC＝CH-、-S-或-SO2-；
Rz为H、D、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
R1、R2、R1a和R2a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
环A选自C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
各R3a独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代；
R4为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-8环烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代；
L2为键、-C1-6亚烷基-或-C1-6亚烷基-NRw-C1-6亚烷基-，其中所述的各C1-6亚烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基所取代；
Rw为H、D、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基所取代；
R3为-NR5R6、C3-12环烷基或3-12个原子组成的杂环基，其中所述的C3-12环烷基和3-12个原子组成的杂环基独立地任选地未被取代或被1、2、3或4个选自D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C1-4亚烷基C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-C(O)NHS(O)2CH3的取代基所取代；
R5和R6各自独立地为H、D、C1-6烷基、C3-10环烷基或3-12个原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-10环烷基和3-12个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧酸C1-6烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-12个原子组成的杂环基，其中所述的3-12个原子组成的杂环 基任选地包含1、2或3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、D、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2的取代基所取代；
R7为C3-10环烷基或3-12个原子组成的杂环基，其中所述的C3-10环烷基和3-12个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf和-C(O)NReRf的取代基所取代；
各Re和Rf独立地为H、D、C1-6烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-8环烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-COOCH3和-COOH的取代基所取代；
m、n、q、p和t各自独立地为0、1、2或3。
在一些实施方案中，R1、R2、R1a和R2a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
各R3a独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代；
R4为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和C3-6环烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，R1、R2、R1a和R2a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、‐CH2Cl、‐CHCl2、‐CH2CHCl2、‐CH2Br、‐CHBr2或‐CH2CHBr2；
各R3a独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-OCH(CH3)2独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代；
R4为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，环A选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在一些实施方案中，R3为-NR5R6、C3-10环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的C3-10环烷基和3-10个原子组成的杂环基独立地任选地未被取代或被1、2、3或4个选自D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C1-4亚烷基C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-C(O)NHS(O)2CH3的取代基所取代；
R5和R6各自独立地为H、D、C1-4烷基、C3-8环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-8环烷基和3-10个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧酸C1-4烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-10个原子组成的杂环基，其中所述的3-10个原子组成的杂环基任选地包含1、2或3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧酸C1-4烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、D、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2的取代基所取代。
在一些实施方案中，R3为-NR5R6、C5-8环烷基或4-9个原子组成的杂环基，其中所述的C5-8环烷基和4-9个原子组成的杂环基独立地任选地未被取代或被1、2、3或4个选自D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C1-4亚烷基C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-C(O)NHS(O)2CH3的取代基所取代；
R5和R6各自独立地为H、D、C1-4烷基、C5-8环烷基或4-9个原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C5-8环烷基和4-9个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧酸C1-4烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成4-9个原子组成的杂环基，其中所述的4-9个原子组成的杂环基任选地包含1、2或3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、 Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧酸C1-4烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、D、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2的取代基所取代。
在一些实施方案中，R3为-NR5R6、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧-6-氮杂[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧-6-氮杂[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立地任选地未被取代或被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-C(O)CH3、-C(O)OH、-亚甲基C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-C(O)NHS(O)2CH3的取代基所取代；
R5和R6各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；或者
R5和R6与它们所连接的原子一起形成选自以下结构： 其中所 述的： 独立地任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；
各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2的取代基所取代。
在一些实施方案中，L2为键、-C1-3亚烷基-或-C1-3亚烷基-NRw-C1-3亚烷基-，其中所述的各C1-3亚烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基所取代；
Rw为H、D、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，其中所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基和C2-4炔基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基所取代；
Rz为H、D、-OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
R7为C3-8环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的C3-8环烷基和3-10个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf和-C(O)NReRf的取代基所取代；
各Re和Rf独立地为H、D、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和C3-6环烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，L2为键、-亚甲基-、-亚乙基-、-亚甲基-NRw-亚甲基-或-亚乙基-NRw-亚乙基-，其中所述的-亚甲基-和-亚乙基-各自独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F和-CH2CF3的取代基所取代；
Rw为H、D、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、 1-炔丁基、2-炔丁基或3-炔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基和3-炔丁基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F和-CH2CF3的取代基所取代；
Rz为H、D、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3；
R7为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf和-C(O)NReRf的取代基所取代；
各Re和Rf独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(II)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，X为CRx或N；
Y为CRy或N；
Rx和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
其中，各R1、R2、R3、R3a、R4、R7和L2具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Rx和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、 -CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(III)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，X、Y、R1、R2、R3、R3a和L2具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(IV)所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，n1为0、1、2、3、4或5；
Rg为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf或-C(O)NReRf；
其中，各X、Y、R1、R2、R3、R3a、R4、Re、Rf和L2具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Rg为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf或-C(O)NReRf；
其中，各Re和Rf具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Rg为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf或-C(O)NReRf；
其中，各Re和Rf具有本发明所述的含义。
一方面，本发明涉及药物组合物，该药物组合物，包含本发明式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或它们的前药。
在一些实施方案中，本发明涉及的药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
一方面，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的疾病。
在一些实施例方案中，本发明所述的由PD-1/PD-L1信号通路介导的疾病为癌症、感染性疾病或自身免 疫性疾病。
在另一些实施例方案中，本发明所述的癌症选自急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌或骨癌。
在另一些实施方案中，本发明所述的感染性疾病选自艾滋病(HIV)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、孢疹病毒感染、乳头瘤病毒感染或流感病毒感染。
在另一些实施方案中，本发明所述的自身免疫性疾病选自慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖性糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病或自身免疫性溶血性贫血。
另一方面，本发明提供一种调节患者中由PD-1/PD-L1信号传导通路介导的免疫应答的方法，其包括向受治疗者使用治疗有效量本发明的化合物，从而调节患者中的免疫应答。
再一方面，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
术语“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。
术语“手性分子”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性分子”是指与其镜像可以重叠的分子。
术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
术语“非对映异构体”是指有两个或或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。
许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对映异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考Jacques,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Principles of  Asymmetric Synthesis(2nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH & Co.KGaA,Weinheim,Germany,2007)。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“任选地被…….所取代”，可以与术语“未取代或被…..所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-OH、-COOH、-CONH2、-C(＝O)NHCH3、-C(＝O)N(CH3)2、-C(＝O)-烷基、-C(＝O)-烷氧基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、亚烷基环烷基、亚烷基杂环基、亚烷基芳基或亚烷基杂芳基等等。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构或基团中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代基可以在基团各个可取代的合理的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自的一个或多个具体取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在结构式中各个合理的位置进行取代。
术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”或“C1-C6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
术语“D”表示单个氘原子。
术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
本发明使用的术语“烷基”包括1-20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基，其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是，烷基基团含有1-10个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-8个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施例是，烷基基团含有1-4个碳原子；另外一些实施例是，烷基基团含有1-3个碳原子。
烷基基团更进一步的实例包括，但并不限于，甲基(Me，-CH3)，乙基(Et，-CH2CH3)，正丙基(n-Pr， -CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr，-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu，-CH2CH2CH2CH3)，2-甲基丙基或异丁基(i-Bu，-CH2CH(CH3)2)，1-甲基丙基或仲丁基(s-Bu，-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu，-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。术语“烷基”和其前缀“烷”在此处使用，都包含直链和支链的饱和碳链。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。烯基基团的实例包含，但并不限于，乙烯基，丙烯基，烯丙基，等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一些实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一些实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一些实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(丙炔基，-C≡C-CH3)、1-炔丁基(-CH2CH2C≡CH)、2-炔丁基(-CH2C≡CCH3)、3-炔丁基(-C≡CCH2CH3)，等等。
术语“卤代烷基”表示烷基可以被一个或多个相同或不同卤素原子所取代的情况。其中烷基基团具有如本发明所述的含义，这样的实例包括，但并不限于三氟甲基，二氟甲基，一氟甲基，2,2-二氟乙基，3,3,3-三氟丙基等。所述卤代烷基可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一些实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一些实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一些实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“卤代烷氧基”表示烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷氧基具有本发明所述的含义；这样的实例包含，但并不限于，二氟甲氧基(-OCHF2)，三氟甲氧基(-OCF3)，2,2-二氟乙氧基(-OCH2CHF2)，2,2,2-三氟乙氧基(-OCH2CF3)，等等。
术语“羟基烷基”表示被一个或多个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示被1、2、3或4个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示被一个或两个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示羟基C1-6烷基，即C1-6烷基被一个或多个羟基取代，优选的，羟基C1-6烷基表示C1-6烷基被一个羟基取代。在一些实施方案中，羟基烷基表示羟基C1-4烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示羟基C1-3烷基。羟基烷基的实例包括但不限于，-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2CH2OH，等。
术语“氨基烷基”表示烷基基团被一个或多个氨基所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，氨基烷基表示氨基C1-6烷基，即C1-6烷基被一个或多个氨基取代，优选的，氨基C1-6烷基表示C1-6烷基被一个氨基取代。这样的实例包含，但并不限于，氨基甲基(-CH2NH2)、氨基乙基(例如，-CH2CH2NH2)等等。
术语“羧基烷基”表示烷基被1个或2个羧基取代基所取代，其中，“羧基”为‐COOH、烷基具有本发明所述的含义。在一些实施方案中，羧基烷基表示被一个或两个羧基取代的烷基。在一些实施方案中，羧基烷基表示羧基C1-6烷基，即C1-6烷基被一个或多个羧基取代，优选的，羧基C1-6烷基表示C1-6烷基被一个羧基取代。这样的实例包含，但并不限于，‐CH2COOH、‐CH2CH2COOH、‐CH2CH2CH2COOH等。
术语“环烷基”是指含有3-12个环碳原子的，单价或多价的、饱和或部分不饱和的非芳香性的饱和单环、双环、三环或四环碳环体系，其中，双环，三环或者四环碳环体系以稠合或桥接或螺接的形式成环。在一些实施方案中，环烷基包含3-10个环碳原子；在另一些实施方案中，环烷基包含3-8个环碳原子；在又一些实施方案中，环烷基包含3-6个环碳原子。环烷基基团的实例包括，但并不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基等。所述环烷基基团可以任选的被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，是指包含3-12个环原子的、单价或多价的、饱和或部分不饱和的、非芳香性的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。杂环基包括饱和的杂环基(即：杂环烷基)和部分不饱和的杂环基。在一些实施方案中，杂环基为3-8个原子组成的杂环基；在另一些实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的杂环基。杂环基的实例包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，等等。如本发明所述的，所述杂环基可以由3-12个原子、3-8个原子或3-6个原子组成，所述原子任选地选自C、N、O或S且至少有一个原子为N、O或S；其中，所述3-8个原子组成的杂环基包括3-6个原子组成的杂环基；所述3-6个原子组成的杂环基包括3-5个原子组成的杂环基。具体地，所述3-6个原子组成的杂环基包括但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、恶唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基等。
“杂环基”可以是碳原子基或杂原子基。“杂环基”同样也包括杂环基团与饱和或部分不饱和碳环或杂环稠合或或桥接或螺接所形成的稠合杂环基、桥杂环基或螺杂环基。杂环基的实例包括，但并不限于，吡咯烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，四氢噻喃基，N-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基，4-哌啶基，噻噁烷基，氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，高哌啶基，环氧丙基，氮杂环庚基，氧杂环庚基，硫杂环庚基，N-吗啉基，2-吗啉基，3-吗啉基，硫代吗啉基，N-哌嗪基，2-哌嗪基，3-哌嗪基，高哌嗪基，1,2,3,6-四氢吡啶-1-基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，吡咯啉-1-基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，二氢吲哚基，2-吲哚啉基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，二氧杂环己基，1,3-二氧戊基，吡唑啉基，二噻烷基，二噻茂烷基，二氢噻吩基，咪唑烷基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,2,6-噻 二嗪烷1,1-二氧-2-基，六氢-2H-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡咯基，喹嗪基，1,1-二氧化硫代吗啉基，2,3,3a,7a-四氢-1H-异吲哚基，异吲哚啉基，1,2,3,4-四氢喹啉基，二苯并呋喃基，二氢苯并异噻嗪基，二氢苯并异噁嗪基，二氧戊环基，二氢吡嗪基，二氢吡啶基，二氢吡唑基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，1,4-二噻烷基，呋喃酮基，呋喃基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基，二氢吲哚基，吲哚嗪基，异苯并四氢呋喃基，异苯并四氢噻嗯基，异苯并噻嗯基，异苯并二氢吡喃基，异香豆素基，异二氢吲哚基，异噻唑烷基，异噁唑烷基，吗啉基，十氢吲哚基，十氢异吲哚基，噁二唑基，噁唑烷二酮基，噁唑烷基，噁唑并吡啶基，环氧乙烷基，4-哌啶酮基，吡咯基，喹啉基，四氢异喹啉基，四氢噻嗯基，硫吗啉基，噻唑烷基，1,3,5-三噻烷基，2-氧代吡咯烷基，氧代-1,3-噻唑烷基，2-哌啶酮基，3,5-二氧代哌啶基，1,2,3,4-四氢异喹啉基，1,3-苯并二噁茂基，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基，2-氮杂双环[2.2.1]庚烷，2-氮杂双环[2.2.2]辛烷，3-氮杂双环[3.1.0]己烷，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷，1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷，4-氧代吗啉基，2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷，2,5-二氮杂螺[3,4]辛烷，2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷，1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷，1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷和嘧啶二酮基。
“j-k个环原子组成的”或“j-k个原子组成的”或“j-k元”表示所述环状基团由j-k个成环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。所述j和k各自独立地为任意非零的自然数，且k>j；所述“j-k”包括j、k和两者之间的任意自然数。例如，“3-8个原子组成的或3-8元”、“3-6个原子组成的或3-6元”、“5-10个原子组成的或5-10元”或“5-6个原子组成的或5-6元”表示所述环状基团由3-8、3-6、5-10或5-6个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。具体来说，例如，“5-10个环原子组成的杂芳基”或“5-10元杂芳基”代表其包括5、6、7、8、9或10个环原子组成的杂芳基，其中5、6、7、8、9或10表示成环原子数目，如吡啶基是由6个环原子组成的杂芳基或6元杂芳基。
术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR，R为本发明所述的取代基)。
术语“芳基”表示含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的芳香不饱和碳环体系，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环，且有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳香环”交换使用。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示含有5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的单环、双环和三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含1、2、3或4个选自氮、氧、硫的环杂原子，同时，所述杂芳基有一个或多个附着点与分子其余部分相连。当杂芳基基团中存在-CH2-基团时，所述的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为CH中的C，或者NH中N)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。杂芳基的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基等。所述杂芳基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，杂芳基为5-10个原子组成的杂芳基，表示杂芳基含有1-9个环碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环杂原子；在另一些实施方案中，杂芳基为5-6个原子组成的杂芳基，表示杂芳基含有1-5个环碳原子和1、2、3或4个选自O、S和N的环杂原子，5-6个原子组成的杂芳基的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基等。
另外一些实施例是，杂芳体系(包含杂芳基，杂芳环)包括以下例子，但并不限于这些例子：呋喃-2-基，呋喃-3-基，N-咪唑基，咪唑-2-基，咪唑-4-基，咪唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4-基，异噁唑-5-基， 噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，4-甲基异噁唑-5-基，N-吡咯基，吡咯-2-基，吡咯-3-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，嘧啶-2-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，哒嗪基(如哒嗪-3-基)，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，四唑基(如四唑-5-基)，三唑基(如三唑-2-基和三唑-5-基)，噻吩-2-基，噻吩-3-基，吡唑基(如吡唑-2-基)，异噻唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,5-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基，1,2,3-三唑基，1,2,3-硫代二唑基，1,3,4-硫代二唑基，1,2,5-硫代二唑基，1,3,4-噻二唑-2-基，吡嗪基，吡嗪-2-基，1,3,5-三嗪基，苯并[d]噻唑-2-基，咪唑并[1,5-a]吡啶-6-基，苯并咪唑基，苯并恶唑基，喹喔啉基，1,8-二氮杂萘基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，吲哚基(如吲哚-2-基)，嘌呤基，喹啉基(如喹啉-2-基，喹啉-3-基，喹啉-4-基)，异喹啉基(如异喹啉-1-基，异喹啉-3-基或异喹啉-4-基)，苯并吡唑基，吖啶基，苯并咪唑基，苯并吲哚基，苯并异噁嗪基，苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基，苯并[d]咪唑[2,1-b]噻唑基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并硫代苯基，苯并三唑基，苯并硫代吡喃基，苯并噁嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，β-咔啉基，咔唑基，邻二氮杂萘基，二苯并呋喃基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲唑基，吲哚嗪基，吲哚基，异苯并噻嗯基，异喹啉基，异噻唑烷基，异噻唑基，萘啶基，噁唑烷二酮基，噁唑烷基，噁唑并吡啶基，噁唑基，茶嵌二氮苯基，菲啶基，菲绕啉基，吩砒嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，酞嗪基，蝶啶基，吡啶并吡啶基，喹唑啉基，喹噁啉基，硫代苯基，三嗪基，2H-吡咯并[3,4-c]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]恶唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡啶基，咪唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，吡唑并[2’,1’:2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，1H-苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]咪唑基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-b]吡嗪基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[5,4-b]吡啶基，咪唑并[2',1':2,3]噻唑并[4,5-c]吡啶基，1H-苯并[f]咪唑并[4,5-b][1,4]硫氮杂基等。杂芳基可以被本发明所述的取代基所取代。
术语“亚烷基环烷基”、“亚烷基杂环基”、“亚烷基芳基”、“亚烷基杂芳基”表示环烷基、杂环基、芳基和杂芳基通过亚烷基与分子其余部分相连，其中亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基基团均具有如本发明所述的含义。所述“亚烷基环烷基”、“亚烷基杂环基”、“亚烷基芳基”、“亚烷基杂芳基”中的亚烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等。优选地，本文所用的术语“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可的药典上列举的在动物中、特别是在人体中使用的。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中。
本发明的“水合物”是指本发明所提供的化合物或其盐，其还包括化学量或非化学当量通过非共价分子间力结合的水，也可说是溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，MeOH，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸，氨基乙醇。
本发明的“酯”是指含有羟基的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示化合物可形成体内可水解的酯。这样的酯是例如在人或动物体内水解产生母体醇的药学上可接受的酯。含有羟基的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示化合物体内可水解的酯的基团包括，但不限于，磷酸基，乙酰氧基甲氧基，2,2-二甲基丙酰氧基甲氧基，烷酰基，苯甲酰基，苯甲乙酰基，烷氧基羰基，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基等。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成氮氧化 物。氮氧化物的特殊实例是叔胺的氮氧化物或含氮杂环氮原子的氮氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成氮氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，氮氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如DCM中，将胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
化合物可存在多种不同几何异构体和互变异构体，所述式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示化合物包括所有此类形式。为避免疑惑，当化合物以几种几何异构体或互变异构体之一存在并且只具体描述或显示一种时，显然所有其它形式包括在式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al,Prodrugs:Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51，2328-2345。
除非其他方面表明，本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。
另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。本发明包括同位素标记的化合物，它们等同于式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物，但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。同位素标记的本发明式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示化合物及其前体药物一般可以这样制备，在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时，用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明化合物的各种药学上可接受的盐形式都是有用的。术语“药学上可接受的盐”是指那些盐形式对于制药化学家而言是显而易见的，即它们基本上无毒并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄。其他因素，在性质上更加实用，对于选择也很重要，这些是：原材料的成本、结晶的容易、产率、稳定性、吸湿性和结果原料药的流动性。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,66:1-19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，硝酸盐等，和有机酸盐如乙酸盐，丙酸盐，乙醇酸盐，草酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，枸橼酸盐，苯甲酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸盐，乙磺酸盐，甲苯磺酸盐，磺基水杨酸盐等，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。
其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐、等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N+(C1-4烷基)4的盐。
本发明也拟构思了任何包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。胺盐，例如但不限于N,N-二苄基乙二胺，氯普鲁卡因，胆碱，氨，二乙醇胺和其它羟烷基胺，乙二胺，N-甲基还原葡糖胺，普鲁卡因，N-苄基苯乙胺，二乙胺和其它烷基胺，哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱土金属盐，例如但不限于钡，钙和镁；过渡金属盐，例如但不限于锌。
术语“保护基团”或“PG”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候，通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如，“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性，合适的氨基保护基团包括乙酰基，三氟乙酰基，叔丁氧羰基(BOC)，苄氧羰基(CBZ)和9-芴亚甲氧羰基(Fmoc)。相似地，“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性，合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性，一般的羧基保护基包括-CH2CH2SO2Ph，氰基乙基，2-(三甲基硅烷基)乙基，2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基，2-(对甲苯磺酰基)乙基，2-(对硝基苯磺酰基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，硝基乙基，等等。对于保护基团一般的描述可参考文献：T W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,New York,1991；and P.J.Kocienski,Protecting Groups,Thieme,Stuttgart,2005.
本发明中“室温”指的是温度由10℃到40℃。在一些实施例中，“室温”指的是温度由20℃到30℃；在另一些实施例中，“室温”指的是25℃。
在本说明书中，如果在化学名称和化学结构间存在任何差异，结构是占优的。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(参见Biochem.1972,11:942-944)。
术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其 至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
本发明化合物的描述
本发明提供一种吡啶并嘧啶衍生物或其药物组合物，其可作为PD-1/PD-L1抑制剂。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药剂的用途，该药剂通过用所述化合物抑制PD-1/PD-L1活性来治疗疾病和/或病症。本发明又进一步描述了合成所述化合物的方法。本发明的化合物显示出较好的PD-1/PD-L1的抑制活性及药代动力学性质。
一方面，本发明提供一种具有抑制PD-1/PD-L1相互作用的吡啶并嘧啶衍生物，其为如式(I)所示的结构或如式(I)所示结构的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或前药，
其中：R1、R2、R1a、R2a、R3、R3a、R4、R7、L1、L2、A、m、n、q和p具有如本发明所述的含义。
在一些实施方案中，m为0、1、2或3。
在一些实施方案中，n为0、1、2或3。
在一些实施方案中，q为0、1、2或3。
在一些实施方案中，p为0、1、2或3。
在一些实施方案中，t为0、1、2或3。
在一些实施方案中，L1选自键、-NRz-、-O-、-(CH2)t-、-HC＝CH-、-S-或-SO2-；其中，各Rz和t具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Rz为H、D、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，Rz为H、D、-OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在另一些实施方案中，Rz为H、D、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3。
在一些实施方案中，R1、R2、R1a和R2a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6卤代烷基。
在一些实施方案中，R1、R2、R1a和R2a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、 C1-4烷基或C1-4卤代烷基。
在另一些实施方案中，R1、R2、R1a和R2a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、‐CH2Cl、‐CHCl2、‐CH2CHCl2、‐CH2Br、‐CHBr2或‐CH2CHBr2。
在一些实施方案中，环A选自C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基。
在一些实施方案中，环A选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
在一些实施方案中，各R3a独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，各R3a独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
在另一些实施方案中，各R3a独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-OCH(CH3)2独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，R4为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-8环烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，R4为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和C3-6环烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
在另一些实施方案中，R4为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，L2为键、-C1-6亚烷基-或-C1-6亚烷基-NRw-C1-6亚烷基-，其中所述的各C1-6亚烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基所取代；其中，Rw具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，L2为键、-C1-3亚烷基-或-C1-3亚烷基-NRw-C1-3亚烷基-，其中所述的各C1-3亚烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基所取代；其中，Rw具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，L2为键、-亚甲基-、-亚乙基-、-亚甲基-NRw-亚甲基-或-亚乙基-NRw-亚乙基-，其中所述的-亚甲基-和-亚乙基-各自独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F和-CH2CF3的取代基所取代；其中，Rw具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Rw为H、D、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，Rw为H、D、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，其中所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基和C2-4炔基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基所取代。
在另一些实施方案中，Rw为H、D、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基或3-炔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基和3-炔丁基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F和-CH2CF3的取代基所取代。
在一些实施方案中，R3为-NR5R6、C3-12环烷基或3-12个原子组成的杂环基，其中所述的C3-12环烷基和3-12个原子组成的杂环基独立地任选地未被取代或被1、2、3或4个选自D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C1-4亚烷基C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-C(O)NHS(O)2CH3的取代基所取代；其中，各R5和R6具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R3为-NR5R6、C3-10环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的C3-10环烷基和3-10个原子组成的杂环基独立地任选地未被取代或被1、2、3或4个选自D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C1-4亚烷基C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-C(O)NHS(O)2CH3的取代基所取代；其中，各R5和R6具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R3为-NR5R6、C5-8环烷基或4-9个原子组成的杂环基，其中所述的C5-8环烷基和4-9个原子组成的杂环基独立地任选地未被取代或被1、2、3或4个选自D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C1-4亚烷基C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-C(O)NHS(O)2CH3的取代基所取代；其中，各R5和R6具有本发明所 述的含义。
在一些实施方案中，R3为-NR5R6、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧-6-氮杂[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧-6-氮杂[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立地任选地未被取代或被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-C(O)CH3、-C(O)OH、-亚甲基C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-C(O)NHS(O)2CH3的取代基所取代；其中，各R5和R6具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地为H、D、C1-6烷基、C3-10环烷基或3-12个原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-10环烷基和3-12个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧酸C1-6烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；其中，各Ra、Rb、Rc和Rd具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地为H、D、C1-4烷基、C5-8环烷基或4-9个原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C5-8环烷基和4-9个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧酸C1-4烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；其中，各Ra、Rb、Rc和Rd具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R5和R6各自独立地为H、D、C1-4烷基、C3-8环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-8环烷基和3-10个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧酸C1-4烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；其中，各Ra、Rb、Rc和Rd具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R5和R6与它们所连接的原子一起形成4-9个原子组成的杂环基，其中所述的4-9个原子组成的杂环基任选地包含1、2或3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧酸C1-4烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；其中，各Ra、Rb、Rc和Rd具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，R5和R6各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；其中，各Ra、Rb、Rc和Rd具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-12个原子组成的杂环基，其中所述的3-12个原子组成的杂环基任选地包含1、2或3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；其中，各Ra、Rb、Rc和Rd具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-10个原子组成的杂环基，其中所述的3-10个原子组成的杂环基任选地包含1、2或3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧酸C1-4烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；其中，各Ra、Rb、Rc和Rd具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，R5和R6与它们所连接的原子一起形成选自以下结构： 其中所述的： 独立地任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、 -CH2COOH、-CH2CH2COOH、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；其中，各Ra、Rb、Rc和Rd具有本发明所述的含义。
在一实施方案中，本发明所述的-NR5R6选自以下结构：
在一些实施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、D、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8个原子组成的 杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2的取代基所取代。
在一些实施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、D、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2的取代基所取代。
在另一些实施方案中，各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2的取代基所取代。
在一些实施方案中，R7为C3-10环烷基或3-12个原子组成的杂环基，其中所述的C3-10环烷基和3-12个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf和-C(O)NReRf的取代基所取代；其中，Re和Rf具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，R7为C3-8环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的C3-8环烷基和3-10个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf和-C(O)NReRf的取代基所取代；其中，各Re和Rf具有本发明所述的含义。
在另一些实施方案中，R7为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf和-C(O)NReRf的取代基所取代；其中，各Re和Rf具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，各Re和Rf独立地为H、D、C1-6烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-8环烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，各Re和Rf独立地为H、D、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和C3-6环烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、 -COOCH3和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，各Re和Rf独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(II)所示的结构，或其立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或前药，
其中，各X、Y、R1、R2、R3、R3a、R4、R7和L2具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，X为CRx或N；其中，Rx具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Y为CRy或N；其中，Ry具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Rx和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
在一些实施方案中，Rx和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基。
在另一些实施方案中，Rx和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(III)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，X、Y、R1、R2、R3、R3a和L2具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为式(IV)所示的化合物，或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
其中，n1为0、1、2、3、4或5；
Rg为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf或-C(O)NReRf；
其中，各X、Y、R1、R2、R3、R3a、R4、Re、Rf和L2具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Rg为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf或-C(O)NReRf；
其中，各Re和Rf具有本发明所述的含义。
在一些实施方案中，Rg为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf或-C(O)NReRf；
其中，各Re和Rf具有本发明所述的含义。
另一方面，本发明涉及以下其中之一的化合物或以下其中之一的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、水合物、代谢产物、酯、药学上接受的盐或它的前药，但绝不限于：



一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明所述式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物，或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药。
在一些实施方案中，本发明涉及的药物组合物还包含药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
一方面，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的疾病。
在一些实施案中，本发明所述的由PD-1/PD-L1信号通路介导的疾病为癌症、感染性疾病或自身免疫性疾病。
在一些实施案中，本发明所述的癌症选自急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌或骨癌。
在一些实施案中，本发明所述感染性疾病为艾滋病(HIV)、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、孢疹病毒感染、乳头瘤病毒感染或流感病毒感染。
在一些实施案中，本发明所述的自身免疫性病选自慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖性糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病或自身免疫性溶血性贫血。
另一方面，本发明提供一种调节受治疗者中由PD-1/PD-L1信号传导通路介导的免疫应答的方法，其包括向受治疗者使用治疗有效量本发明的化合物，从而调节受治疗者中的免疫应答。
再一方面，本发明涉及式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示的化合物的制备、分离和纯化的方法。
本发明的化合物的药物组合物、制剂和给药
如本发明所描述的，本发明药物组合物包含任何一种本发明的式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示化合物，进一步包含药学上可接受的辅料，这些辅料，例如像本发明所应用的，包括任何溶剂、固体赋形剂、稀释剂、粘合剂、崩解剂、或其他液体赋形剂、分散剂、矫味剂、悬浮剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂、乳化剂、防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams& Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅料可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅料与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受的辅料的物质包括，但并不限于，离子交换剂；铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白，如人血清蛋白；缓冲物质如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸；山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物；水；盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐；胶体硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸脂；蜡；聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体；羊毛脂；糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇；磷酸缓冲溶液；和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁；着色剂；释放剂；包衣衣料；甜味剂；调味剂；香料；防腐剂和抗氧化剂。当本发明的化合物以药物的形式施用于哺乳动物例如人时，其可以以化合物本身的形式被给予或者可以以含有例如0.1至99.5％(更优选0.5至90％)活性成分以及药学可接受的载体的药物组合物的形式被给予。
“治疗有效量”或“有效量”是指本发明的一种或多种化合物治疗、预防、减轻、改善或消除特定疾病、病症或综合征的一个或多个症状，或阻止或延迟本文所述的特定疾病、病症或综合征的一个或多个症状的开始的足够量。在治疗癌症的情况下，治疗有效量的药物可以减少癌细胞的数量；抑制(即，减慢到一定程度或终止)癌细胞浸润入周围器官；抑制肿瘤转移；一定程度上抑制肿瘤生长；和/或一定程度上缓解与癌症相关的一个或多个症状。在感染性疾病状态的情况下，治疗有效量是足以降低或缓解感染性疾病(由细菌、病毒和真菌引起的感染症状)的量。
施用方案可影响有效量的构成。本发明的化合物可在与PD-1/PD-L1信号通路有关的病症发作之前或之后被施用于个体。此外，可以每天或相继施用多个分剂量以及错开的剂量，或者可以连续输注给药，或者可以推注给药。此外，本发明的化合物的剂量可以根据治疗或预防的情形的紧迫性按比例酌情增加或减少。
本发明的化合物可用于治疗本文所述的状态、病症或疾病，或用于制备治疗这些疾病的药物组合物。本发明涉及本发明所述的这一类化合物在这些疾病治疗中的使用方法或用于治疗这些疾病的含有本发明的化合物的药物制剂。
“药学上可接受的载体”在本领域中是公认的，包括适于将本发明的化合物施用于哺乳动物的药学可接受的材料、组合物或载体。所述载体包括参与携带药物有效成分或将其从一个器官或机体的一部分转移到另一个器官或机体的另一部分的液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。各载体在与制剂中的其它成分相容和对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油类，如花生油、棉子油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁 和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲液；和药物制剂中所用的其它无毒的可相容的物质。
在组合物中也可以存在润湿剂、乳化剂和润滑剂如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂。
药学可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的制剂包括适于口服、鼻、局部、口含、舌下、直肠、阴道和/或胃肠外施用的那些。制剂可以方便地以单位剂型形式存在并且可以通过药学领域公知的任何方法来制备。可以与载体物质组合来制备单剂量形式的活性成分的量一般是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，以百分之一为单位，该量为约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明的化合物与载体、独立任选地和一种或多种辅助成分结合的步骤。一般而言，制剂是通过将本发明的化合物与液体载体或很细的固体载体或这二者均匀且紧密地结合在一起、然后如果需要的话，将该产物成型来制备的。
适于口服施用的本发明的制剂可以是胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用矫味的基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)、散剂、颗粒剂、或者在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂、或者水包油或油包水型液体乳剂、或者酏剂或糖浆剂、或者软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口剂等的形式，其各自含有既定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以以大丸剂、药糖剂或糊剂的形式施用。
在用于口服施用的本发明的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒剂等)中，将活性成分与一种或多种药学可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或任何下列物质混合：填充剂或增量剂，如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；保湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸和碳酸钠；溶液阻滞剂(solution retarding agent)，如石蜡；吸收促进剂，如季铵化合物；润湿剂，例如，鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；吸附剂，如高岭土和皂土；润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，以及其混合物；和着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物还可在使用赋形剂如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充明胶胶囊中用作填充物。
片剂可以通过压制或模制来制备，可任选地使用一种或多种辅助成分。压制片可以用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片可以通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物在合适的机器中进行模制来制备。
片剂和本发明的药物组合物的其它固体剂型如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可任选地被刻痕或用包衣和壳如肠溶衣和制药领域公知的其它包衣来制备。也可以将它们用例如提供所需释放性质的各种比例的羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、脂质体和/或微球进行配制以便提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放。可将它们例如通过用截留细菌的滤器过滤或通过在使用前即刻掺入可溶解于无菌水或一些其它可 注射无菌溶媒中的无菌固体组合物形式的灭菌剂来进行灭菌。这些组合物还可任选地含有遮光剂并且可以是仅在或优先在胃肠道的某个部分中释放活性成分、任选以延迟方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡类。活性成分也可以是微囊化的形式，如果适宜的话，使用一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的本发明的化合物的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，液体剂型还可含有本领域中常用的惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油类(特别是棉子油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯以及其混合物。
除惰性稀释剂以外，口服组合物还可包含辅剂(adjuvant)如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物以外，混悬剂还可包含助混剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、皂土、琼脂和西黄蓍胶以及其混合物。
用于直肠或阴道施用的本发明的药物组合物的制剂可以以栓剂的形式存在，其可以通过将一种或多种本发明的化合物与一种或多种合适的无刺激的赋形剂或载体(包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备，并且其在室温下是固体，但是在体温下是液体，因此将在直肠或阴道腔中熔化并释放出活性化合物。
适于阴道施用的本发明的制剂还包括含有本领域中已知适宜的载体的阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
本发明的化合物的用于局部或透皮施用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与药学可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
除本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡类、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅氧烷类、皂土类、硅酸、滑石粉和氧化锌、或其混合物。
除本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可包含赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常规抛射剂如氯氟烃类和挥发性的未被取代的烃类，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有为机体提供本发明的化合物的控制传递的另外的优点。该类剂型可以通过将化合物溶解或分散于合适的溶媒中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加通过皮肤的化合物通量。可以通过提供控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该类化合物流动的速度。
在本发明的范围内还包括眼用制剂、眼用软膏剂、散剂、溶液剂等。
适于胃肠外施用的本发明的药物组合物包含一种或多种本发明的化合物以及一种或多种药学可接受的无菌的等渗的水性或非水性溶液、分散物、混悬剂或乳剂、或者可在使用前即刻被重组到无菌的可注射溶液或分散物中的无菌粉末，其可包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与接受者的血液等渗的溶质或助悬剂或增稠剂。
可用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙 二醇、聚乙二醇等)以及其合适的混合物、植物油类如橄榄油和可注射的有机酯类如油酸乙酯。可以例如通过使用包衣材料如卵磷脂、在分散物的情况下通过维持所需的粒度、和通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。
这些组合物还可包含辅剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂例如尼泊金酯、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等来确保预防微生物的作用。还可能需要在组合物中包含等渗剂如糖类、氯化钠等。此外，可以通过包含延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来造成可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况中，为了延长药物的作用，需要减慢来自皮下或肌内注射的药物吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。这样，药物的吸收速率将取决于其溶出速率，溶出速率又可能取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或混悬于油性基质中来实现胃肠外施用的药物形式的延长吸收。
可注射的储库形式是通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基质来制备的。根据药物与聚合物的比例以及所用的具体化合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。可注射的储库制剂也可以通过将药物包在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
本发明的制剂可以被口服、胃肠外、局部或直肠施用。它们当然是以适合于各施用途径的形式被给予。例如，它们以片剂或胶囊剂的形式被施用，通过注射剂、吸入剂、眼用洗剂、软膏剂、栓剂等被施用，通过注射、输注或吸入被施用；通过洗剂或软膏剂被局部施用；通过栓剂被直肠施用。优选的是口服和/或静脉内施用。
本文所用的措辞“胃肠外施用”意指除肠内和局部施用以外的施用方式，通常是通过注射施用，非限制性地包括静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的措辞“全身施用”和“外周施用”意指化合物、药物或其它材料的除直接施用于中枢神经系统以外的施用，从而使得其进入患者的系统中并因此进行代谢和其它相似过程，例如皮下施用。
这些化合物可通过任何合适的施用途径被施用于人和其它动物来进行治疗，包括口服、鼻(例如以喷雾剂形式)、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内和局部(以散剂、软膏剂或滴剂形式)施用，所述局部施用包括口含和舌下施用。
不管所选择的施用途径如何，用本领域技术人员已知的常规方法将可以以合适的水合形式使用的本发明的化合物和/或本发明的药物组合物配制成药学可接受的剂型。
可以改变本发明的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。
所选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用的具体的本发明的化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、所用的具体化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、情况、一般健康状况和既往医学史以及医学领域中公知的类似因素。
具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和开具出所需的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以低于获得所需治疗作用所需要的剂量的水平开始药物组合物中所用的本发明的化合物的剂量 并逐渐增加其剂量直至实现所需的作用。
一般而言，本发明的化合物的合适的日剂量将是有效产生治疗作用的最低剂量的化合物量。该类有效剂量一般将取决于上述因素。一般而言，本发明的化合物用于患者的剂量为约0.001至约100mg/kg体重/天，更优选约0.01至约80mg/kg体重/天，还更优选为约1.0至约50mg/kg体重/天。
如果需要的话，活性化合物的有效日剂量可以在一天中以分开施用的二、三、四、五、六或更多个亚剂量以适宜的时间间隔施用，任选地，所述亚剂量是单位剂型。
对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合可以为约1-1000mg活性成分的单位剂量，或者约1-500mg或者约1-250mg或者约1-150mg或者约1-100mg或者约1-50mg的活性成分。化合物、其药物组合物或组合的治疗有效剂量取决于个体的种类、体重、年龄和个体条件、治疗的障碍或疾病或其严重程度。具有普通技术的医师、临床医师或兽医能够容易地确定预防、治疗或抑制障碍或疾病的进程所需的每种活性成分的有效量。
上述剂量性质在体外和体内试验中应用有利的哺乳动物，例如小鼠、大鼠、狗、猴或其相关器官、组织或制备物可进行说明。本发明化合物可以在体外以溶液剂例如水溶液剂的形式应用，并且可以在体内以肠内、非肠道、有利地以静脉内例如作为混悬剂或水溶液剂应用。体内治疗有效量范围可以取决于施用途径，为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg之间。
本文所用的术语“个体”意指动物。通常，动物是哺乳动物。个体还意指例如灵长类(例如人，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施例中，个体是灵长类。在其它实施例中，个体是人。
虽然本发明的化合物可以单独施用，但是优选以药物组合物的形式施用所述化合物。
药物联合
使用本发明所提供的一种或多种化合物或组合物，或其药学上可接受的衍生物与其它的药物活化剂如ALK抑制剂色瑞替尼、NTRK抑制剂恩曲替尼、顺铂、卡铂联合来组合治疗，用于治疗本文所述的疾病和病症。
将配制用于口服、全身性传递包括肠道外或静脉内传递或用于局部或表面施用的有效量的化合物或包含治疗有效浓度的化合物的组合物给予表现出疾病或病症症状而需要治疗的个体。所述量有效地治疗、控制或缓解了该疾病或病症的一种或多种症状。
本领域普通技术人员能够理解本发明所提供的化合物、异构体、前体药物和药学上可接受的衍生物，包括药物组合物和包含这些化合物的制剂，可广泛应用于联合治疗以治疗本发明所述的不适和疾病。因此，本发明预期将本发明所提供的化合物、异构体、前体药物和药学上可接受的衍生物与其它活性药物联合使用，以用于治疗本发明所述的疾病/不适。
一般合成方法
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示化合物。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利 用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明，所有的温度定为摄氏度(℃)。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，除非其他方面表明，使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。
无水四氢呋喃，无水二氧六环，无水甲苯，无水乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和无水氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。无水乙酸乙酯，无水石油醚，无水正己烷，无水N,N-二甲基乙酰胺和无水N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
核磁共振光谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，q(quartet，四重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，双二重峰)，ddd(doublet doublet of doublets，双双二重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)，dq(doublet of quartets，双四重峰)。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311B四元泵和G1316A TCC(柱温保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光谱仪来测定的，G1329B自动采样器和G1315D DAD检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
以上光谱仪配备了Agilent Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，5μm。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为0.6mL/min；HPLC的峰值是通过在210nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.1％的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1％的甲酸超纯水溶液(相B)。梯度洗脱条件如表1所示：
表1
化合物的纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在210nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱，规格为2.1×30mm，4μm，10分钟，流速为0.6mL/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)和(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
BOC,Boc          叔丁氧基羰基             mg                  毫克
CHCl3               氯仿               mL,ml                 毫升
mM             毫摩尔每升             μL,μl                 微升
M,N              摩尔每升                g                    克
CDC13             氘代氯仿               PE                 石油醚
DCM              二氯甲烷              TFA              2,2,2-三氟乙酸
MeOH,CH3OH            甲醇                  h                   小时
DMF           N,N-二甲基甲酰胺           H2O                   水
DMSO            二甲基亚砜              N2                  氮气
DMSO-d6         氘代二甲基亚砜          (o-tol)3P          三(邻甲基苯基)磷
EA、EtOAc           乙酸乙酯             K2CO3                碳酸钾
Pd(OAc)2             醋酸钯               ACN                 乙腈
TEA               三乙胺               DMP            戴斯-马丁氧化剂
t-BuOH              叔丁醇             NaBH3CN           氰基硼氢化钠
AcOH               乙酸                DAST             二乙胺基三氟化硫
X-Phos      2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯
Pd(dppf)Cl2   [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯
Pd(dppf)Cl2CH2Cl2   [1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物
下列合成方案和合成中间体方案描述了制备本发明公开化合物的步骤，除非另外说明，其中各R1、R2、R3a、R4、R5、R6、Rg、n1、X和Y具有如本发明所述的含义。
合成方案一
在式中，v为0、1、2或3。
式(13)所示的化合物可以通过合成方案一制备得到：式(1)所示化合物和式(2)所示化合物发生还原胺化反应得到式(3)所示化合物。式(3)所示化合物与式(4)所示化合物发生偶联反应得到式(5)所示化合物。式(5)所示化合物和式(6)所示化合物发生亲核取代反应得到式(7)所示化合物。式(7)所示化合物与式(8)所示化合物通过偶联反应得到式(9)所示化合物。式(9)所示化合物经过氧化反应得到式(10)所示化合物。式(10)所示化合物与式(11)所示化合物发生还原胺化得到式(12)所示化合物。式(12)所示化合物发生酯基水解得到式(13)所示化合物。
合成方案二
式(20)所示的化合物可以通过合成方案二制备得到：式(1)所示化合物和式(14)所示化合物发生还原胺化反应得到式(15)所示化合物。式(15)所示化合物与式(4)所示化合物发生偶联反应得到式(16)所示化合物。式(16)所示化合物和式(6)所示化合物发生亲核取代反应得到式(17)所示化合物。式(17)所示化合物与式(8)所示化合物通过偶联反应得到式(18)所示化合物。式(18)所示化合物经过氧化反应得到式(19)所示化合物。式(19)所示化合物与式(11)所示化合物发生还原胺化得到式(20)所示化合物。
合成方案三
式(20)所示的化合物还可以通过合成方案三制备得到：式(1)所示化合物与式(4)所示化合物发生偶联反应得到式(21)所示化合物。式(21)所示化合物和式(6)所示化合物发生亲核取代反应得到式(22)所示化合物。式(22)所示化合物与式(8)所示化合物通过偶联反应得到式(23)所示化合物。式(23)所 示化合物和式(14)所示化合物发生还原胺化反应得到式(18)所示化合物。式(18)所示化合物经过氧化反应得到式(19)所示化合物。式(19)所示化合物与式(11)所示化合物发生还原胺化得到式(20)所示化合物。
合成方案四
式(13-a)所示的化合物可以通过合成方案四制备得到：式(10)所示化合物与式(11-a)所示化合物发生还原胺化得到式(12-a)所示化合物。式(12-a)所示化合物发生酯基水解得到式(13-a)所示化合物。
合成方案五
式(20-a)所示化合物可通过合成方案五制备得到：式(19)所示化合物与式(11-a)所示化合物发生还原胺化得到式(20-a)所示化合物。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。在本发明化合物的结构与名称不一致时，以化合物的结构为准。
实施例
中间体片段1：6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基烟醛
将(3-溴-2-氯苯基)硼酸(50g,212.5mmol)，6-氯-2-甲氧基烟醛(36.5g,212.5mmol)，Pd(PPh3)2Cl2(7.46g,10.63mmol)，(o-tol)3P(3.2g,10.6mmol)，K2CO3(58.7g,425.0mmol)溶于1,4-二氧六环(1000mL)和水(200mL)，反应混合物在N2氛围和65℃下，搅拌反应过夜。反应液冷却后用硅藻土过滤，滤液减压浓缩后，用适量的乙酸乙酯洗涤，抽滤，得到白色固体产物63g，收率62％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:326.1[M+H]+.
实施例1(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向500mL的单口瓶中依次加入6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(7.5g,22.97mmol)，(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(11.12g,57.42mmol)，DCM(100mL)，甲醇(100mL)，三乙胺(3.49g,34.45mmol)和乙酸(2.07g,34.45mmol)，然后在50℃下搅拌反应3h。加入氰基硼氢化钠(2.89g,45.94mmol)，继续搅拌反应2小时。反应完全后，用饱和碳酸钾水溶液调pH至7-8，减压浓缩，然后用DCM(240mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状液体产物10.5g，产率97.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:467.1[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向500mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(10.5g,22.45mmol)，甲醛(5.06g,67.35mmol)，DCM(100mL)，甲醇(100mL)，三乙胺(2.50g,24.70mmol)和乙酸(1.48g,24.70mmol)，在50℃下搅拌反应3.5h。然后加入氰基硼氢化钠(4.23g,67.35mmol)，继续搅拌反应2小时。反应完全后，用饱和碳酸钾水溶液调pH至7-8，减压浓缩，然后用DCM(240mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到白色固体产物10.10g，产率93.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.1[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向30mL的微波管中依次加入(1r,4r)-4-(((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己 烷-1-羧酸甲酯(1.5g,3.11mmol)，2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.94g,4.04mmol)，碳酸钾(1.29g,9.33mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.25g,0.31mmol)，1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)，密封，130℃下反应2h。反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到淡黄色油状产物1.32g，产率83.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:508.5[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(1.2g,2.36mmol)，7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.69g,2.36mmol)和叔丁醇(20mL)，在130℃下反应3h。反应完全后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到淡黄色油状产物533.0mg，产率29.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:765.6[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向30mL的微波管中依次加入(1r,4r)-4-(((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.48g,0.63mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(0.29g,1.89mmol)，磷酸钾(0.33g,1.57mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.051g,0.063mmol)，1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，密封，120℃下反应3h。反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc＝1/1)，得到淡黄色固体产物324.0mg，产率72.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:713.2[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(324mg,0.45mmol)，1,4-二氧六环(20mL)，水(8mL)，二水合锇酸钾(16.58mg,0.045mmol)和高碘酸钠(481.25mg,2.25mmol)，室温下反应1.5h。反应完全后，减压浓缩除去二氧六环，加入水(100mL)，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到淡黄色固体产物255.0mg，产率78.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:715.6[M+H]+.
步骤7：(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(255mg,0.36mmol)，(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(222.44mg,1.80mmol)，DCM(15mL)，DMF(15mL)，三乙胺(43.71mg,0.43mmol)和乙酸(25.94mg,0.43mmol)，50℃下反应2h。加入氰基硼氢化钠(45.24mg,0.72mmol)，室温下继续反应。反应完全后，用饱和碳酸钾水溶液调pH至7-8，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体产物30.0mg，产率10.70％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:786.7[M+H]+.
步骤8：(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸的合成
向25mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(30mg,0.038mmol)，1,4-二氧六环(6mL)，水(2mL)和一水合氢氧化锂(7.97mg,0.19mmol)，50℃ 下反应。反应完全后，减压浓缩，加入二氯甲烷和甲醇混合液(DCM/MeOH(v/v)＝1:1)溶解，用1M HCl水溶液调pH至7-8，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7.5/1)，得到白色固体产物13.3mg，产率45.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:772.31[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s,1H),8.94(s,1H),8.16(s,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.52(t,J＝7.5Hz,1H),7.42–7.32(m,2H),7.27(d,J＝7.4Hz,1H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),6.70(t,J＝54.6Hz,1H),4.26–4.19(m,1H),3.90(s,3H),3.88–3.80(m,1H),3.54(s,4H),2.76–2.64(m,2H),2.43–2.38(m,2H),2.17(s,3H),2.04(s,3H),1.99–1.76(m,6H),1.65–1.52(m,1H),1.40–1.25(m,6H).
实施例2(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸
步骤1：6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛的合成
向100mL的单口瓶中依次加入6-(3-(3-氨基-2-甲基苯基)-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(1.0g,2.83mmol)，叔丁醇(50mL)和7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.25g,4.25mmol)，在100℃下反应。反应完全后，减压浓缩，加水(100mL)稀释，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到淡黄色固体产物1.68g，产率97.03％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:610.4[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(1.68g,2.75mmol)，DCM(20mL)，甲醇(20mL)，(1r,4r)-4-氨 基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(1.60g,8.25mmol)，三乙胺(0.42g,4.13mmol)和乙酸(0.25g,4.13mmol)，在50℃下反应4h。反应完全后，用饱和碳酸钾水溶液调pH至7-8，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体产物1.7g，产率82.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:751.2[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向25mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(1.1g,1.46mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(0.67g,4.38mmol)，磷酸钾(0.77g,3.65mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.12g,0.15mmol)，1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，在130℃和氮气氛围下反应。反应完全后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体产物0.98g，产率95.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:699.3[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(760mg,1.09mmol)，1,4-二氧六环(37.5mL)，水(15mL)，二水合锇酸钾(40.16mg,0.11mmol)和高碘酸钠(1165.70mg,5.45mmol)，室温下反应。反应完全后，用饱和亚硫酸钠水溶液(10mL)淬灭反应，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到淡黄色固体产物650.0mg，产率85.29％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:701.6[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(450mg,0.64mmol)，(R)-吡咯烷-3-醇(278.78mg,3.2mmol)，三乙胺(97.14mg,0.96mmol)，DCM(15mL)，甲醇(15mL)和乙酸(57.65mg,0.96mmol)，50℃下反应5h。加入氰基硼氢化钠(80.44mg,1.28mmol)，室温下继续反应。反应完全后，用饱和碳酸钾水溶液调pH至7-8，减压浓缩，加水(150mL)，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体产物398.0mg，产率80.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:772.8[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸的合成
在5mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(53mg,0.069mmol)，1,4-二氧六环(6mL)，水(2mL)和一水合氢氧化锂(5.79mg,0.14mmol)，50℃下反应。反应完全后，减压浓缩，残余物经制备型硅胶薄层层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体产物27.6mg，产率53.04％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:758.30[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H),8.95(s,1H),8.17(s,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.73(d,J＝7.8Hz,1H),7.63(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.30(m,3H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),6.70(t,J＝54.5Hz,1H),4.23(s,1H),4.02(s,1H),3.95(s,1H),3.93–3.83(m,3H),3.63–3.57(m,2H),2.79–2.63(m,3H),2.22–2.08(m,3H),2.04(s,3H),2.02–1.94(m,4H),1.41–1.30(m,6H).
实施例3 N-((R)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基-吡咯烷-3-基)乙酰胺
步骤1：6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基烟醛的合成
将6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(1.52g,4.65mmol)，2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.30g,5.58mmol)溶于水(8mL)和1,4-二氧六环(40mL)的混合溶剂，然后依次加入碳酸钾(1.29g,9.3mmol)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.38g,0.47mmol)，氮气保护，加热至90℃，反应15h。反应结束后，抽滤，浓缩滤液剩余液体用乙酸乙酯萃取(60mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝4/1)，得到黄色粉末1.64g，产率为99.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:353.4[M+H]+.
步骤2：(R)-N-(1-((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的合成
将6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基烟醛(1.64g,4.65mmol)和(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺(2.38g,18.6mmol)溶于2,2,2-三氟乙醇(50mL)和DCM(50mL)的混合溶剂。在50℃搅拌反应30min后，向体系中加入氰基硼氢化钠(146.10mg,2.33mmol)，继续在室温下搅拌反应10min。反应完全后，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到黄色粘稠物1.12g，产率为51.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:465.5[M+H]+.
步骤3：(R)-N-(1-((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的合成
将7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(400mg,1.36mmol)，(R)-N-(1-((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(758.86mg,1.63mmol)溶于叔丁醇(60mL)，氮气保护，在130℃条件下搅拌反应3h。反应完全后，减压浓缩，残余物经柱层析纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色粉末773mg，产率为78.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:722.1[M+H]+.
步骤4：(R)-N-(1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的合成
将(R)-N-(1-((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(773mg,1.07mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(5mL)的混合溶剂中，依次加入乙烯基硼酸频哪醇酯(823.95mg,5.35mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(305.83mg,0.37mmol)，磷酸钾(454.26mg,2.14mmol)，氮气保护，在100℃条件下搅拌反应3h。反应完全后，减压浓缩，残余物经柱层析纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝19/1)，得到棕黄色固体556mg，产率为77.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:670.2[M+H]+.
步骤5：(R)-N-(1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺的合成
将(R)-N-(1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(400mg,0.60mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)和水(16mL)，加入二水合锇酸钾(22.11mg,0.060mmol)，高碘酸钠(641.67mg,3mmol)，在室温条件下搅拌反应2小时。反应完全后，减压浓缩，残余物经柱层析(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色粉末306mg，产率为76.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:672.6[M+H]+.
步骤6：N-((R)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基-吡咯烷-3-基)乙酰胺的合成
将(R)-N-(1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-基)乙酰胺(336mg,0.50mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(217.80mg,2.5mmol)溶于甲醇(30mL)和DCM(10mL)，然后滴入乙酸(150.13mg,2.5mmol)，在室温下搅拌反应2h，然后加入氰基硼氢化钠(94.26mg,1.5mmol)，继续搅拌反应4h。反应完全后，减压浓缩，残余物经柱层析纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝12/1)，得到淡黄色粉末10mg，产率为2.69％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:743.30[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H),8.98(s,1H),8.20(s,1H),8.08(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝7.6Hz,2H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.19–7.12(m,2H),6.71(d,J＝2.5Hz,1H),4.85–4.77(m,1H),4.59(t,J＝5.3Hz,1H),4.27–4.22(m,1H),4.20–4.15(m,1H),3.92(s,3H),3.69–3.57(m,3H),2.84–2.66(m,6H),2.15–2.07(m,2H),2.04(s,3H),1.78(s,3H),1.65–1.58(m,2H),1.36(d,J＝8.8Hz,2H)。
实施例4(S)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇
步骤1：(S)-1-((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇的合成
向250mL的单口瓶中依次加入6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(4g,12.25mmol)，(S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(3.03g,24.5mmol)，DCM(50mL)，DMF(50mL)，三乙胺(1.86g,18.38mmol)和乙酸(1.10g,18.38mmol)，在50℃下搅拌反应过夜，然后加入氰基硼氢化钠(1.54g,24.5mmol)，室温下继续反应。反应完全后，用饱和碳酸钾水溶液调pH至7-8，加水(500mL)稀释，然后用DCM(80mL×3)萃取，合并有机相，用水(500mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到白色固体产物2.66g，产率54.61％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:397.3[M+H]+.
步骤2：(S)-1-((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇的合成
向20mL的单口瓶中依次加入(S)-1-((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(1.3g,3.27mmol)，2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.99g,4.25mmol)，碳酸钾(1.13g,8.18mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.27g,0.33mmol)，1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，密封，130℃下反应2h。反应完全后，将反应液减压浓缩除去二氧六环，加入水(150mL)，然后用DCM(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到棕色固体产物813.0mg，产率58.67％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:424.2[M+H]+.
步骤3：(S)-1-((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基-甲基)吡咯烷-3-醇的合成
向100mL的单口瓶中依次加入(S)-1-((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇(500mg,1.18mmol)，7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(416.98mg,1.42mmol)，叔丁醇(30mL)和乙酸(70.86mg,1.18mmol)，在120℃下搅拌反应。反应完全后，用饱和碳酸钾水溶液调pH至7-8，减压浓缩，加水(100mL)，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体产物605.0mg，产率75.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:681.5[M+H]+.
步骤4：(S)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲基)吡咯烷-3-醇的合成
向20mL的微波管中依次加入(S)-1-((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基-甲基)吡咯烷-3-醇(400mg,0.59mmol)，2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(227.16mg,1.47mmol)，磷酸钾(313.10mg,1.47mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(48.18mg,0.059mmol)，1,4-二氧六环(7.5mL)和水(1.5mL)，氮气氛围下在130℃下反应2h。反应完全后，将反应液减压浓缩除去二氧六环，加入水(100mL)，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体产物340.0mg，产率92.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:629.6[M+H]+.
步骤5：(S)-4-((2'-氯-3'-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(S)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基]甲基)吡咯烷-3-醇(244mg,0.39mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(6mL)，二水合锇酸钾(14.37mg,0.039mmol)和高碘酸钠(417.09mg,1.95mmol)，室温下搅拌反应1h。反应完全后，将反应液减压浓缩除去二氧六环，加入水(100mL)，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体产物215.0mg，产率87.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:631.6[M+H]+.
步骤6：(S)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-醇的合成
向25mL的单口瓶中依次加入(S)-4-((2'-氯-3'-(5-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)-6-甲氧基吡啶-2-基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛(142mg,0.23mmol)，(R)-吡咯烷-3-醇(50.09mg,0.58mmol)，DCM(5mL)，DMF(5mL)，三乙胺(34.91mg,0.35mmol)和乙酸(20.72mg,0.35mmol)，在50℃下反应过夜，然后加入氰基硼氢化钠(28.91mg,0.46mmol)，室温下继续搅拌反应。反应完全后，用饱和碳酸钾水溶液调pH至7-8，加水(100mL)稀释，然后用DCM(15mL×3)萃取，合并有机相，用水(100mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经制备型硅胶薄层层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7.5/1)，得到黄色固体产物10.0mg，产率6.33％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:702.27[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H),8.96(s,1H),8.20(s,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),7.73(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.0Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.42–7.35(m,2H),7.33(d,J＝7.6Hz,1H),7.16(d,J＝7.9Hz,1H),6.70(t,J＝54.6Hz,1H),5.10–4.98(m,1H),4.86(s,1H),3.93(s,3H),3.63–3.52(m,6H),3.04–2.67(m,8H),2.03(s,3H),1.76–1.40(m,4H).
实施例5(R)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸
步骤1：(R)-1-((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯的合成
将6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(0.2g,0.57mmol)和(R)-吡咯烷-3-羧酸甲酯盐酸盐(0.28g,1.71mmol)溶于2,2,2-三氟乙醇(15mL)和DCM(15mL)。在50℃下搅拌反应30min。反应完全后，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到黄色粘稠物0.26g，产率为98.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.1[M+H]+.
步骤2：(R)-1-((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯的合成
将7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(180mg,0.61mmol)，(R)-1-((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(0.26g,0.55mmol)溶于叔丁醇(15mL)，在130℃条件下搅拌反应3h。反应完全后，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到黄色粉末186mg，产率为42.03％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:723.6[M+H]+.
步骤3：(R)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯的合成
将(R)-1-((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(186mg,0.26mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)混合溶剂中，依次加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(200.21mg,1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(74.31mg,0.091mmol)，磷酸钾(110.38mg,0.52mmol)，在100℃条件下搅拌反应3h。反应完全后，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到棕黄色固体172mg，产率为99.76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:671.2[M+H]+.
步骤4：(R)-1-((6-(2-氯-3-(3-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯的合成
将(R)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(152mg,0.23mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(12mL)，加入高碘酸钠(245.97mg,1.15mmol)和二水合锇酸钾(8.47mg,0.023mmol)，在室温条件下搅拌反应4h。反应完全后，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色粉末48mg，产率为31.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:675.0[M+H]+.
步骤5：(R)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯的合成
将(R)-1-((6-(2-氯-3-(3-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(56mg,0.083mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(36.15mg,0.42mmol)溶于甲醇(10mL)和DCM(3mL)。在室温下搅拌反应3h。加入氰基硼氢化钠(15.65mg,0.25mmol)，继续室温下搅拌反应1.5h。反应完全后，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝12/1)，得到淡黄色粉末22mg，产率为35.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:644.6[M+H]+.
步骤6：(R)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸的合成
将(R)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(22mg,0.030mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(3mL)混合溶液，加入一水合氢氧化锂(15.11mg,0.36mmol)，室温下搅拌反应3.5h。反应完全后，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到淡黄色粉末10mg，产率为46.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:730.26[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s,1H),8.95(s,1H),8.17(s,1H),7.76(dd,J＝13.5,7.7Hz,2H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.74–6.65(m,1H),4.24–4.20(m,1H),3.91(s,3H),3.60(dd,J＝9.3,4.9Hz,4H),2.99–2.92(m,2H),2.78–2.67(m,5H),2.62–2.55(m,3H),2.04(s,3H),1.99–1.96(m,2H),1.62–1.55(m,1H),1.49–1.41(m,1H).
实施例6(R)-2-(1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸
步骤1：2-(1-((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯的合成
将6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基烟醛(1.5g,4.59mmol)溶于DCM(15mL)和三氟乙醇(15mL)混合溶剂中，加入2-(哌啶-4-基)乙酸甲酯(2.67g,13.77mmol)，三乙胺(2.32g,22.95mmol)，在60℃下加热搅拌过夜。然后加入氰基硼氢化钠(0.58g,9.18mmol)，室温搅拌40min。原料反应完全后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝7/1)，得到黄色固体产物1.38g，产率64.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:467.1[M+H]+.
步骤2：2-(1-((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯的合成
将2-(1-((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(1.38g，2.95mmol)，2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(2.06g,8.85mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.60g,0.74mmol)，碳酸钾(1.43g,10.33mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)混合溶剂中，氮气保护，在90℃下加热反应过夜。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到黄色液体产物1.38g，产率94.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:594.5[M+H]+.
步骤3：2-(1-((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯的合成
将2-(1-((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(1.38g,2.79mmol)，7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.99g,3.35mmol)溶于叔丁醇(20mL)中，加入乙酸(0.17g,2.79mmol)，N2保护，在100℃下搅拌反应5h。反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到黄色固体产物1.34g，产率63.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:751.2[M+H]+.
步骤4：2-(1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基)乙酸甲酯的合成
将2-(1-((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(1.34g,1.78mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.37g,8.90mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.51g,0.62mmol)，磷酸钾(0.76g,3.56mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)和水(8mL)混合溶剂中，在100℃下加热反应5h。反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到黄色固体产物1.24g，产率99.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:699.3[M+H]+.
步骤5：2-(1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯的合成
将2-(1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基)乙酸甲酯(1.24g,1.77mmol)溶于1,4-二氧六环(62.5mL)和水(25mL)混合溶剂中，然后加入二水合锇酸钾(0.065g,0.18mmol)，再加入高碘酸钠(1.89g,8.85mmol)，室温反应1.5h。原料反应完全后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝33/1)，得到黄色液体产物0.67g，产率53.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:701.3[M+H]+.
步骤6：(R)-2-(1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯的合成
将2-(1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(0.147g,0.21mmol)溶于DCM(10mL)和MeOH(10mL)混合溶剂中，加入(R)-吡咯烷-3-醇(0.091g,1.05mmol)，乙酸(0.1mL)，室温下搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(0.026g,0.42mmol)，在室温下搅拌1h。反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色油状产物0.16g，产率98.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:732.3[M+H]+.
步骤7：(R)-2-(1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸的合成
将(R)-2-(1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙酸甲酯(0.16g,0.21mmol)溶于1,4-二氧六环(12.5mL)和水(2.5mL)混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.088g,2.1mmol)，室温搅拌过夜。原料反应完全后，将体系用乙酸调pH至5左右，将反应液减压浓缩，残余物经制备型薄层层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝4/1)，得到黄色固体产物37mg，产率21.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:758.3024[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H),8.98(s,1H),8.21(d,J＝6.2Hz,1H),7.82(d,J＝6.8Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.65(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.36(m,2H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(s,1H),4.27–4.24(m,1H),3.91(s,3H),3.57(s,4H),2.89(d,J＝7.7Hz,1H),2.75–2.73(m,1H),2.63–2.61(m,1H),2.53(d,J＝2.2Hz,5H),2.41–2.38(m,1H),2.16(d,J＝6.6Hz,2H),2.04(s,3H),1.69–1.66(m,2H),1.35–1.33(m,5H).
实施例7(R)-2-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲 基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸
步骤1：2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯三氟乙酸盐的合成
将2-(叔丁基)4-甲基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,4-二羧酸酯(0.9g,3.34mmol)溶于DCM(20mL)中，加入TFA(11.42g,100.20mmol)，室温反应5h。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，得到黄色液体产物0.94g，产率99.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:170.4[M+H]+.
步骤2：2-((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯的合成
将化合物6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基烟醛(0.5g,1.53mmol)溶于DCM(10mL)和三氟乙醇(10mL)混合溶剂中，加入2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯三氟乙酸盐(0.93g,3.29mmol)，三乙胺(0.77g,7.65mmol)，在60℃下加热搅拌过夜。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(0.19g,3.06mmol)，室温搅拌1.5h。反应完全后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到黄色固体产物0.73g，产率99.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:479.1[M+H]+.
步骤3：2-((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯的合成
将2-((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(0.73g,1.52mmol)，2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.06g,4.56mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.31g,0.38mmol)，碳酸钾(0.74g,5.32mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)混合溶剂中，氮气保护，90℃加热反应过夜。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到黄色液体产物0.76g，产率98.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:506.5[M+H]+.
步骤4：2-[(6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯的合成
将2-((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(0.76g,1.50mmol)，7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(0.53g,1.80mmol)溶于叔丁醇(20mL)中，加入乙酸(0.09g,1.50mmol)，100℃反应5h。反应结束后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色固体产物0.88g，产率76.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:763.6[M+H]+.
步骤5：2-((6-(2-氯-3-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯的合成
将2-[(6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(0.88g,1.15mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.89g,5.75mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(0.33g,0.40mmol)，磷酸钾(0.49g,2.3mmol)溶于1,4-二氧六环(35mL)和水(7mL)混合溶剂中，氮气保护，100℃加热反应5h。反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到黄色固体产物0.719g，产率87.78％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:711.7[M+H]+.
步骤6：2-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯的合成
将2-((6-(2-氯-3-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(0.72g,1.01mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(12mL)混合溶剂中，加入二水合锇酸钾(0.037g,0.1mmol)，再加入高碘酸钠(1.08g,5.05mmol)，室温反应3.5h。原料反应完全后，垫硅藻土过滤，将滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝33/1)，得到黄色液体产物0.11g，产率15.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:713.7[M+H]+.
步骤7：(R)-2-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯的合成
将2-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(0.108g，0.15mmol)溶于DCM(5mL)和MeOH(5mL)混合溶剂中，加入(R)-吡咯烷-3-醇(0.065g,0.75mmol)，2滴乙酸，室温搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(0.019g,0.3mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体产物0.077g，产率64.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:784.3[M+H]+.
步骤8：(R)-2-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸的合成
将(R)-2-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-4-羧酸甲酯(0.077g,0.098mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.041g,0.98mmol)，室温搅拌过夜。原料反应完全后，将体系用乙酸调pH至5左右，将反应液减压浓缩，残余物经制备型硅胶薄层层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝2/1)，得到黄色固体产物44mg，产率58.18％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:770.3060[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s,1H),8.95(s,1H),8.16(s,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.40–7.33(m,2H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.15(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(s,1H),4.24–4.20(m,1H),3.91(s,3H),3.88(s,1H),3.85(s,1H),3.66(s,2H),2.75–2.71(m,3H),2.68(d,J＝7.3Hz,1H),2.62–2.59(m,1H),2.41(dd,J＝9.7,3.6Hz,2H),2.03(s,3H),1.71–1.67(m,3H),1.61–1.55(m,1H),1.50–1.45(m,2H),1.35–1.32(m,5H).
实施例8(R)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
室温下，将6-(2-氯-3-(3-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(1.2g,2.15mmol)和4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(1.09g,6.45mmol)加入到2，2，2-三氟乙醇(8mL)和DCM(8mL)中，在45℃下搅拌反应0.5小时，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(0.14g,2.15mmol)，继续搅拌反应。反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝25/1)，得到黄色固体产物1.50g，收率98.07％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:711.3[M+H]+.
步骤2：4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
室温下，将4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.90g,1.27mmol)和甲醛水溶液(0.11g,3.81mmol)加入到DCM(5mL)和2,2,2-三氟乙醇(5mL)中，在45℃下搅拌反应30分钟，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(0.020g,0.32mmol)，继续反应。反应完成后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物0.80g，收率87.17％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:725.3[M+H]+.
步骤3：4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
室温下，将4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.75g,1.03mmol)和二水合锇酸钾(0.038g,0.10mmol)，高碘酸钠(1.10g,5.15mmol)加入到1,4-二氧六环(33mL)和水(13mL)，在室温下搅拌反应。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝30/1)，得到黄色油状产物0.30g，收率39.89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:727.0[M+H]+.
步骤4：(R)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
室温下，将4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.29g,0.40mmol)，(3R)-吡咯烷-3-醇(0.070g,0.80mmol)加入到甲醇(5mL)和DCM(5mL)中，在室温下搅拌反应过夜，然后缓慢加入氰 基硼氢化钠(0.025g,0.40mmol)，继续搅拌反应。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物0.20g，收率62.82％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:798.0[M+H]+.
步骤5：(R)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
室温下，将(R)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.2g,0.25mmol)和一水合氢氧化锂(0.031g,0.75mmol)加入到1,4-二氧六环(6mL)和水(1.5mL)中，在45℃下搅拌反应。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝8/1)，得到黄色固体产物0.15g，收率76.34％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:784.3290[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.41–7.34(m,2H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),4.76(s,1H),4.23(dq,J＝7.0,3.3Hz,1H),3.91(s,3H),3.90–3.80(m,2H),2.78–2.64(m,2H),2.47(d,J＝11.6Hz,1H),2.42(dd,J＝9.7,3.5Hz,1H),2.16(s,3H),2.05(s,3H),1.99(q,J＝12.7,9.8Hz,3H),1.82–1.72(m,2H),1.67(s,4H),1.58(q,J＝8.3,7.4Hz,3H),1.22(s,2H).
实施例9(R)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-(((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸乙酯的合成
室温下，将6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(2.6g,4.26mmol)，4-氨基双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸乙酯(1.56g,8.52mmol)加入到DCM(10mL)和2,2,2-三氟乙醇(10mL)中，在45℃下搅拌反应1小时，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(0.27g,4.26mmol)，继续搅拌反应。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到黄色固体产物0.80g，收率24.16％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:772.2[M+H]+.
步骤2：4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸乙酯的合成
室温下，将4-(((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸乙酯(0.78g,1.00mmol)，乙烯基频哪醇硼酸酯(0.77g,5mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(0.12g,0.15mmol)和磷酸钾(0.42g,2mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(2.5mL)中，在90℃下搅拌反应。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物0.65g，收率89.41％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:725.0[M+H]+.
步骤3：4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸乙酯的合成
室温下，将4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸乙酯(0.65g,0.90mmol)加入到1,4-二氧六环(33mL)和水(13mL)中，然后缓慢加入高碘酸钠(0.96g,4.5mmol)和二水合锇酸钾(0.033g,0.090mmol)，在室温下搅拌反应30分钟。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到黄色固体产物0.36g，产率55.23％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:727.7[M+H]+.
步骤4：(R)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸乙酯的合成
室温下，将4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸乙酯(0.35g,0.48mmol)和(3R)-吡咯烷-3-醇(0.13g,1.44mmol)加入到DCM(5mL)和2,2,2-三氟乙醇(5mL)中，在45℃下搅拌反应30分钟，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(0.030g,0.48mmol)，继续搅拌反应。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物0.35g，产率91.09％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:798.8[M+H]+.
步骤5：(R)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
室温下，将(R)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸乙酯(0.2g,0.25mmol)和一水合氢氧化锂(0.031g,0.75mmol)加入到1,4-二氧六环(6mL)和水(1.5mL)中，在45℃下搅拌反应。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物0.080g，产率40.73％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:770.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(dd,J＝9.3,6.9Hz,2H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),4.23(dq,J＝6.8,3.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.90–3.81(m,2H),3.73(s,3H),2.77–2.65(m,2H),2.47(d,J＝9.6Hz,1H),2.42(dd,J＝9.7,3.5Hz,1H),2.05(s,3H),1.97–1.86(m,2H),1.76–1.66(m,2H),1.64–1.59(m,2H),1.56(s,3H),1.49(dd,J＝10.5,3.7Hz,2H).实施例10(R)-4-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸
步骤1：4-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(3g,9.19mmol)和4-(氨基甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(3.03g,16.54mmol)溶于2,2,2-三氟乙醇(30mL)和DCM(30mL)，滴入三乙胺(2mL)。在50℃下搅拌反应15h。体系中加入氰基硼氢化钠(866.3mg,13.8mmol)，继续室温下搅拌反应。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色粘稠物4.53g，产率为99.86％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:493.1[M+H]+.
步骤2：4-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(4.69g,9.50 mmol)和甲醛水溶液(3.08g,38mmol)溶于甲醇(120ml)，然后加入乙酸(713.09mg,11.88mmol)，室温下搅拌反应20h。缓慢加入氰基硼氢化钠(2984.9mg,47.5mmol)，室温下搅拌1h。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到淡黄色粘稠物3.16g，产率为65.52％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:507.4[M+H]+.
步骤3：4-((((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.5g,0.98mmol)，2-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.46g,1.96mmol)溶于水(4ml)和1,4-二氧六环(20ml)的混合溶剂，再依次加入碳酸钾(0.31g,2.94mmol)和Pd(dppf)Cl2·DCM(0.074g,0.098mmol)，氮气保护，加热至90℃反应15h。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝6/1)，得到淡黄色粘稠物0.525g，产率为99.84％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:534.5[M+H]+.
步骤4：4-((((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(400mg,1.36mmol)和4-((((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.52g,0.98mmol)溶于正丁醇(30mL)，氮气保护，体系于130℃条件下搅拌3h。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到棕黄色粉末0.433g，产率为40.24％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:791.2[M+H]+.
步骤5：4-((((6-(2-氯-(3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-((((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.433g,0.55mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)的混合溶剂中，依次加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(423.53mg, 2.75mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(157.20mg,0.19mmol)和磷酸钾(233.50mg,1.1mmol)，氮气保护，体系于100℃条件下搅拌3h。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到棕黄色粘稠物0.4g，产率为98.98％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:739.3[M+H]+.
步骤6：4-((((6-(2-氯-(3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-((((6-(2-氯-(3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.4g,0.54mmol)溶于1,4-二氧六环(18mL)和水(6mL)，依次加入二水合锇酸钾(9.95mg,0.027mmol)，高碘酸钠(0.29g,1.35mmol)，体系于室温条件下搅拌2h。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到棕黄色粘稠物0.253g，产率为63.08％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:741.3[M+H]+.
步骤7：(R)-4-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯的合成
将4-((((6-(2-氯-(3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.253g,0.34mmol)和(3R)-吡咯烷-3-醇(148.10mg,1.70mmol)溶于甲醇(30mL)和DCM(10mL)，滴入乙酸(102.09mg,1.70mmol)。室温搅拌反应2h。加入氰基硼氢化钠(64.10mg,1.02mmol)，继续室温下搅拌1.5h。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝12/1)，得到淡黄色粉末0.15g，产率为54.10％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:812.6[M+H]+.
步骤8：(R)-4-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸的合成
将(R)-4-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)双环[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯(0.15g,0.18mmol)溶于1,4-二氧六环(15ml)和水(3ml)的混合溶剂，加入一水合氢氧化锂(90.63mg,2.16mmol)，加热至60℃搅拌反应4h。原料消耗完后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH＝12/1)，得到淡黄色粉末70mg，产率为47.49％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:798.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.94(s,1H)，8.15(s,1H)，7.80(d,J＝7.5Hz,1H)，7.73(d,J＝8.1Hz,1H)，7.63(d,J＝7.6Hz,1H)，7.52(t,J＝7.9Hz,1H)，7.44–7.19(m,4H)，7.14(d,J＝7.7Hz,1H)，6.69(t,J＝54.5Hz,1H)，4.23(dd,J＝10.7,6.7Hz,1H)，3.88(s,3H)，3.86–3.77(m,4H)，2.76–2.63(m,3H)，2.53(s,2H)，2.44–2.36(m,2H)，2.21(s,3H)，2.03(s,4H)，1.78(s,3H)，1.65–1.57(m,3H)，1.52–1.43(m,3H)，1.41–1.37(m,2H).
实施例11(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(0.66g,2.01mmol)，(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(1.17g,6.03mmol)，DCM(20mL)，甲醇(20mL)，三乙胺(0.31g,3.01mmol)和乙酸(0.12g,2.01mmol)，在50℃下反应过夜。加入氰基硼氢化钠(0.25g,4.02mmol)，室温下继续反应，反应完全后，滤液减压浓缩除去溶剂，得到白色固体产物830.0mg，产率87.87％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:467.9[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(800mg,1.71mmol)，甲醛(385.13mg,5.13mmol)，二氯甲烷(15mL)，甲醇(15mL)，三乙胺(259.55mg,2.56mmol)和乙酸(123.22mg,2.05mmol)，在50℃下反应8h。加入氰基硼氢化钠(429.83mg,6.84mmol)，室温下继续反应。反应完全后，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色固体产物750.0mg，产率91.03％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.9[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(((5-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向30mL的微波管中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(790mg,1.64mmol)，2-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(477.88mg,2.05mmol)，碳酸钾(566.66mg,4.1mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(133.93mg,0.16mmol)，1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)，密封，130℃下反应2h。反应完全后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体产物750.0mg，产率90.04％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:509.2[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(790mg，1.55mmol)，叔丁醇(50mL)和7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(593.38mg,2.02mmol)，100℃和氮气下反应。反应完全后，减压浓缩除去溶剂，得到淡黄色固体产物1.13g，产率94.92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:765.9[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向30mL的微波管中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(1.13g,1.47mmol)，2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.68g,4.41mmol)，磷酸钾(0.78g,3.67mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(0.12g,0.15mmol)，1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)，密封，130℃下的反应1.5h。反应完全后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到白色固体产物935.0mg，产率88.87％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:714.3[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向250mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(935mg,1.31mmol)，1,4-二氧六环(75mL)，水(30mL)，二水合锇酸钾(48mg,0.13mmol)和高碘酸钠(1400mg,6.55mmol)，室温下反应。反应完全后，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到淡黄色固体产物270.0mg，产率28.80％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:716.2[M+H]+.
步骤7：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(210mg,0.29mmol)，(3R)-吡咯烷-3-醇(179.19mg,1.45mmol)，DCM(15mL)，甲醇(15mL)，三乙胺(44mg,0.43mmol)和乙酸(26mg,0.43mmol)，50℃下反应过夜。加入氰基硼氢化钠(36mg,0.57mmol)，室温下继续反应。反应完全后，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体产物200.0mg，产率86.63％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:787.4[M+H]+.
步骤8：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡 啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(170mg,0.22mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(5mL)和一水合氢氧化锂(18mg,0.43mmol)，在50℃下反应。反应完全后，减压浓缩除去溶剂，用DCM(15mL)和MeOH(15mL)溶解，加入乙酸(1mL)，减压浓缩除去溶剂，残余物经制备型硅胶薄层层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到淡黄色固体产物66.0mg，产率39.53％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:773.3[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),4.74(s,1H),4.23(dp,J＝7.0,3.4Hz,1H),3.96(s,3H),3.87(q,J＝14.0Hz,2H),3.71(s,2H),2.74(dd,J＝9.7,6.1Hz,2H),2.48(d,J＝3.3Hz,2H),2.42(dd,J＝9.6,3.6Hz,1H),2.22(s,3H),2.13(d,J＝8.3Hz,1H),2.05(s,3H),2.04–1.99(m,1H),1.96(d,J＝7.7Hz,2H),1.87(d,J＝7.6Hz,2H),1.59(dddd,J＝13.1,8.1,5.4,3.1Hz,1H),1.41–1.27(m,4H).实施例12(S)-5-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮
步骤1：6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基烟醛的合成
向50mL的单口瓶中依次加入6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(2g,6.12mmol)，2-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.71g,7.34mmol)，碳酸钾(2.11g,15.3mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(0.50g,0.61mmol)，1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)，在100℃下反应过夜。反应完全后，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色固体产物1.95g，产率90.25％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:353.1[M+H]+.
步骤2：6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基烟醛的合成
向100mL的单口瓶中依次加入6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基烟醛(800mg,2.27mmol)，叔丁醇(50mL)和7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(802.16mg,2.72mmol)，在100℃和氮气下反应过夜。反应完全后，减压浓缩除去溶剂，得到淡黄色固体产物1.30g，产率93.86％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:609.8[M+H]+.
步骤3：(S)-5-((((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮的合成
向100mL的单口瓶中依次加入6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基烟醛(800mg,1.31mmol)，(5S)-5-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(986.50mg,6.55mmol)，DCM(15mL)，甲醇(15mL)，三乙胺(198.84mg,1.97mmol)和乙酸(94.40mg,1.57mmol)，在50℃下反应9h。加入氰基硼氢化钠(164.64mg,2.62mmol)，室温下继续反应。反应完全后，减压浓缩除去有机溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到淡黄色固体产物850.0mg，产率91.54％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:708.6[M+H]+.
步骤4：(S)-5-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(S)-5-((((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮(523mg,0.74mmol)，2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(341.90mg,2.22mmol)，磷酸钾(392.70mg,1.85mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(60.43mg,0.074mmol)，1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)，在130℃下反应。反应完全后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体产物460.0mg，产率95.04％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:656.0[M+H]+.
步骤5：(S)-4-((2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛的合成
向250mL的单口瓶中依次加入(S)-5-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮(443.0mg,0.68mmol)，1,4-二氧六环(50mL)，水(20mL)，二水合锇酸钾(25.05mg,0.068mmol)和高碘酸钠(727.23mg,3.40mmol)，室温下反应2.5h。反应完全后，用饱和亚硫酸钠水溶液(5mL)淬灭反应，减压浓缩除去有机溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色固体产物155.0mg，产率34.88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:658.0[M+H]+.
步骤6：(S)-5-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)吡咯烷-2-酮的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(S)-4-((2'-氯-3'-(6-甲氧基-5-((((5-氧代吡咯烷-2-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-甲醛(100mg,0.15mmol)，(3R)-吡咯烷-3-醇(65.34mg,0.75mmol)，DCM(7.5mL)和2,2,2-三氟乙醇(7.5mL)，在50℃下反应过夜。加入氰基硼氢化钠(18.85mg,0.30mmol)，室温下继续反应。反应完全后，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色固体产物10.1mg，产率9.11％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:729.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s,1H)，8.96(s,1H)，8.19(s,1H)，7.86(d,J＝7.1Hz，1H)，7.73(d,J＝7.5Hz,1H)，7.69(s,1H)，7.64(d,J＝7.6Hz,1H)，7.54(t,J＝7.4Hz,1H)，7.44–7.34(m,2H)，7.30(d,J＝6.8Hz,1H)，7.16(d,J＝7.9Hz,1H)，6.71(t,J＝54.4Hz,1H)，4.80(s,1H)，4.24(s,1H)，3.93(s,3H)，3.90–3.50(m,6H)，2.85–2.63(m,4H)，2.21–2.08(m,3H)，2.04(s,3H)，2.01–1.95(m,1H)，1.77–1.42(m,4H).
实施例13(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-羧酸
步骤1：(1r,4r)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-氨基环己基-1-甲酸甲酯盐酸盐(10g,51.62mmol)溶于二氯甲烷(300mL)，依次加入二碳酸二叔丁酯(14.23mL,61.94mmol)和三乙胺(14.35mL,103.24mmol)，体系于室温下搅拌6.5h。停止搅拌，体系加水(100mL)稀释，分液，水相用二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，得到白色固体13.28g，收率99.95％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:202.2[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-((叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)环己基-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-((叔丁氧羰基)氨基)环己基-1-甲酸甲酯(5g,19.43mmol)溶于DMF(30mL)，加入氘代碘甲烷(1.81mL,29.14mmol)，在冰浴条件下缓慢加入氢化钠(2.33g,58.29mmol)并搅拌0.5h。在室温下搅拌12h。停止搅拌，体系加入饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(40mL×3)萃取，合并有机相并依次用水(30mL)和饱和食盐水(30mL)洗涤，收集有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:219.4[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(甲基-d3)氨基)环己基-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-((叔丁氧羰基)(甲基-d3)氨基)环己基-1-甲酸甲酯(5.3g,19.32mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，缓慢加入三氟乙酸(20.09mL,270.48mmol)，在室温下搅拌4.5h。停止搅拌，体系减压浓缩，残余物加入水(20mL)和二氯甲烷(20mL)稀释，加入饱和碳酸钾水溶液(10mL)将体系pH调至8～9，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用二氯甲烷(10mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物直接用于下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z:175.2[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己基-1-甲酸甲酯的合成
将6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基-3-吡啶甲醛(3g,9.19mmol)和(1r,4r)-4-(甲基-d3)氨基)环己基-1-甲酸甲酯(2.08g,11.95mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和2,2,2-三氟乙醇(100mL)的混合溶剂中，加入乙酸(1.05mL,18.38mmol)和三乙胺(5.11mL,36.76mmol)，体系于60℃条件下搅拌7h。体系冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(1.73g,27.57mmol)，体系于室温条件下搅拌过夜。停止搅拌，体系减压浓缩，残余物加入水(25mL)和二氯甲烷(25mL)稀释，加入饱和碳酸钾水溶液(15mL)将体系pH调至8～9。加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，用二氯甲烷(10mL)洗涤，减压浓缩滤液， 残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体1.33g，产率为30％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:484.4[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-(((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己基-1-羧酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己基-1-甲酸甲酯(1.4g,2.89mmol)和2-甲基-3-(4,4,4,4-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.01g,4.33mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.24g,0.29mmol)和碳酸钾(0.80g,5.78mmol)，氮气保护，体系于90℃条件下搅拌5.5h。停止搅拌，体系加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到黄色固体1.25g，产率为85％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:511.5[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-(((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己基-1-羧酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己基-1-羧酸甲酯(1.4g,2.74mmol)和7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.05g,3.56mmol)溶于叔丁醇(80mL)，再加入盐酸(1.03mL,4.11mmol)，氮气保护，体系于130℃条件下搅拌过夜。停止搅拌，减压浓缩体系，加入水(25mL)和二氯甲烷(25mL)稀释体系，再加入饱和碳酸钾溶液(15mL)，二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到黄色固体1.97g，产率为94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:768.5[M+H]+.
步骤7：(1r,4r)-4-(((6-(3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己基-1-羧酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己基-1-羧酸甲酯(1.97g,2.56mmol)溶于1,4-二氧六环(70mL)和水(10mL)的混合溶剂中，依次加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.56mL,3.33 mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.21g,0.26mmol)和磷酸钾(1.36g,6.4mmol)，体系于100℃条件下搅拌过夜。停止搅拌，体系冷却至室温并加水(20mL)和乙酸乙酯(20mL)稀释，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤，用乙酸乙酯(10mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到黄色固体1.57g，产率为86％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:716.6[M+H]+.
步骤8：(1r,4r)-4-(((6-(3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己基-1-羧酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((6-(3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己基-1-羧酸甲酯(1.57g,2.19mmol)溶于1,4-二氧六环(90mL)和水(30mL)的混合物溶剂，依次加入二水合锇酸钾(40.35mg,0.11mmol)和高碘酸钠(1.17g,5.47mmol)，体系于室温条件下搅拌2h。停止搅拌，体系减压抽滤，滤液分液，水相用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到绿色固体0.64g，产率为41％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:718.3[M+H]+.
步骤9：(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((6-(3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己基-1-羧酸甲酯(0.64g,0.89mmol)和(3R)-吡咯烷-3-醇(0.36mL,4.45mmol)溶于甲醇(42mL)和二氯甲烷(14mL)的混合溶剂中，加入乙酸(0.15mL,2.67mmol)，体系于室温下搅拌7h。加入氰基硼氢化钠(0.17g,2.67mmol)，体系于室温条件下搅拌过夜。停止搅拌，体系减压浓缩，加水(15mL)和DCM(15mL)稀释，加入饱和碳酸钾溶液(5mL)将体系pH调至9～10，分液，水相用DCM(15mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用DCM(10mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到橙红色油0.52g，产率为74％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:789.4[M+H]+.
步骤10：(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-羧酸的合成
将(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.52g,0.66mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)，加入一水合氢氧化锂(553.87mg,13.20mmol)的水(10mL)溶液，体系于室温条件下搅拌9h。停止搅拌，体系加入乙酸调pH至4～5，减压浓缩体系，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝2/1)，得到黄色固体125mg，收率为24％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:775.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.33(s,1H),8.95(s,1H),8.17(s,1H),7.77(t,J＝8.3Hz,2H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.40–7.35(m,2H),7.27(d,J＝7.3Hz,1H),7.16(d,J＝7.1Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),4.26–4.20(m,2H),3.91(s,3H),3.89(s,1H),3.85(s,1H),3.81(s,1H),2.76–2.72(m,1H),2.69–2.66(m,1H),2.42(d,J＝6.9Hz,2H),2.08(s,1H),2.05(s,3H),2.02–1.98(m,2H),1.93(s,2H),1.83(s,2H),1.63–1.55(m,2H),1.39–1.28(m,4H).
实施例14(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸
步骤1：5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛的合成
将(3-溴-2-氯苯基)硼酸(17.3g,73.53mmol)，5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(19.15g,88.24mmol)，Pd(PPh3)Cl2(1.55g,2.21mmol)，三(邻甲基苯基)膦(0.67g,2.21mmol)，碳酸钾(10.16g,73.53mmol)溶于1,4-二氧六环(200mL)和水(50mL)混合溶剂中，所得溶液用氮气保护，加热至65℃。反应结束后，向反应体系中加入大量的水，析出大量固体，抽滤，烘干，得到白色固体产物22.01g，产率91.38％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:327.0[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-((((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
室温下，将5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(5g,15.26mmol)和(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(3.92g,22.89mmol)加入到2,2,2-三氟乙醇(20mL)和DCM(20mL)中，在45℃下搅拌反应30分钟，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(0.96g,15.26mmol)，继续搅拌反应。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到黄色油状产物6.5g,收率 88.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:482.0[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-((((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
室温下，将(1r,4r)-4-((((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯(12.9g,26.72mmol)和甲醛(0.80g,26.72mmol)加入到2,2,2-三氟乙醇(20mL)和DCM(20mL)中，在45℃下搅拌反应30分钟，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(1.68g,26.72mmol)，继续搅拌反应。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到黄色油状产物8.2g,收率61.77％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:496.4[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((5-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
室温下，将(1r,4r)-4-((((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(8.2g,16.50mmol)，2-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(7.69g,33mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(0.62g,0.83mmol)，碳酸钾(4.56g,33mmol)加入到1,4-二氧六环(100mL)和水(25mL)中，在90℃下搅拌反应。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/1)，得到黄色油状产物8.4g，收率97.30％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:523.3[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-((((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
室温下，将(1r,4r)-4-(((5-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(8.3g,15.87mmol)和7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(6.08g,20.63mmol)加入到叔丁醇(100mL)中在100℃下搅拌反应。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物11.95g，收率96.42％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:780.5[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
室温下，将(1r,4r)-4-((((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯(8.1g,10.37mmol)，2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.79g,31.1mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(1.27g,1.56mmol)和磷酸钾(4.40g,20.74mmol)加入到1,4-二氧六环(150mL)和水(30mL)中，在100℃下搅拌反应。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物5.5g，收率72.83％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:728.1[M+H]+.
步骤7：(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
室温下，将(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯(3.0g,4.12mmol)加入到1,4-二氧六环(200mL)和水(75mL)中，然后缓慢加入二水合锇酸钾(0.15g,0.41mmol)和高碘酸钠(4.41g,20.6mmol)，继续搅拌反应。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色油状产物1.80g,收率59.84％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:729.9[M+H]+.
步骤8：(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
室温下，将(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯(2.9g,3.97mmol)和(3R)-吡咯烷-3-醇(1.04g,11.91mmol)加入到二氯甲烷(20mL)和2,2,2-三氟乙醇(20mL)中，在45℃下搅拌反应。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色油状产物2.50g，收率78.56％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:801.8[M+H]+.
步骤9：(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸的合成
室温下，将(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯(2.49g,3.11mmol)加入到1,4-二氧六环(30mL)和水(5mL)中，然后缓慢加入一水合氢氧化锂(0.65g,15.55mmol)，在50℃下搅拌反应。反应结束后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝10/1)，得到白色固体产物1.0g，收率40.88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:787.3[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.93(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.56(td,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.18–7.11(m,1H),6.69(t,J＝54.6Hz,1H),4.21(qd,J＝6.7,3.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.85(q,J＝14.0Hz,2H),3.59(s,2H),3.16(s,3H),2.78–2.62(m,2H),2.46(d,J＝8.3Hz,1H),2.41(dd,J＝9.7,3.5Hz,1H),2.21(d,J＝7.0Hz,2H),2.17(s,3H),2.04(s,3H),1.80(d,J＝19.3Hz,3H),1.59(ddt,J＝12.5,8.8,3.5Hz,1H),1.45(s,1H),1.33–1.19(m,2H),0.76(q,J＝12.8,12.4Hz,2H).实施例15(R)-1-((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸
步骤1：1-((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(5g,15.26mmol)和4-哌啶甲酸甲酯(6.55g,45.78mmol)溶于二氯甲烷(40mL)和甲醇(120mL)的混合溶剂中，加入乙酸(1.75mL,30.52mmol)，在室温条件下搅拌8h。加入氰基硼氢化钠(2.88g,45.78mmol)，体系于室温条件下搅拌过夜。反应结束后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到橙黄色油6.9g，产率为99％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:454.1[M+H]+.
步骤2：1-((5-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将1-((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(5.3g,11.65mmol)和2-甲基-3-(4,4,4,4-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(4.07g,17.48mmol)溶于1,4-二氧六环(150mL)和水(30mL)的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.95g,1.17mmol)和碳酸 钾(3.22g,23.3mmol)，氮气保护，体系于90℃条件下搅拌10.5h。反应结束后，反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到红色油4.5g，产率为80％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.5[M+H]+.
步骤3：1-((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将1-((5-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(4.5g,9.36mmol)，7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(3.58g,12.17mmol)溶于叔丁醇(160mL)，加入盐酸的1,4-二氧六环溶液(3.51mL,14.04mmol)，氮气保护，体系于130℃条件下搅拌过夜。反应结束后，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到黄色固体6g，产率为87％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:738.0[M+H]+.
步骤4：1-((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将1-((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(6g,8.12mmol)溶于1,4-二氧六环(300mL)和水(30mL)的混合溶剂中，依次加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.79mL,10.56mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.66g,0.81mmol)和磷酸钾(4.31g,20.30mmol)，体系于100℃条件下搅拌过夜。反应结束后，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到黄色固体4.4g，产率为81％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:686.6[M+H]+.
步骤5：1-((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将1-((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(4.4g,6.41mmol)溶于1,4-二氧六环(270mL)和水(90mL)，依次加入二水合锇酸钾(118.09mg,0.32mmol)和高碘酸钠(3.43g,16.02mmol)，体系于室温条件下搅拌7.5h。反应结束后，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/4)，得到棕黄色固体1.63g，产率为37％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:688.9[M+H]+.
步骤6：(R)-1-((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将1-((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.6g,2.33mmol)，(3R)-吡咯烷-3-醇(0.94mL,11.65mmol)溶于甲醇(90mL)和二氯甲烷(30mL)的混合溶剂中，加入乙酸(0.40mL,6.99mmol)，体系于室温下搅拌6h。加入氰基硼氢化钠(0.44g,6.99mmol)，体系于室温条件下搅拌过夜。反应结束后，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到黄色油0.83g，产率为47％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:759.3[M+H]+.
步骤7：(R)-1-((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸的合成
将(R)-1-((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(0.83g,1.09mmol)溶于1,4-二氧六环(60mL)，加入一水合氢氧化锂(914.73mg,21.8mmol)的水(15mL)溶液，体系于室温条件下搅拌过夜。停止搅拌，体系加入乙酸调pH至4-5，减压浓缩体系，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10/1)，得到黄色固体337.2mg，收率为41％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:745.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.95(s,1H),8.46(s,1H),8.17(s,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(d,J＝7.3Hz,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),4.25–4.21(m,1H),3.97(s,3H),3.90(d,J＝13.9Hz,1H),3.83(d,J＝13.9Hz,1H),3.62(s,4H),2.86(d,J＝10.7Hz,2H),2.74(dd,J＝9.4,6.1Hz,1H),2.68(q,J＝7.7Hz,1H),2.49–2.47(m,1H),2.41(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),2.13(t,J＝10.8Hz,2H),2.04(s,3H),2.01(dd,J＝14.9,7.5Hz,1H),1.74(d,J＝11.4Hz,2H),1.61–1.51(m,1H),1.51(dt,J＝12.5,6.3Hz,2H).
实施例16(1r,4r)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(1.1g,3.37mmol)和(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯(0.98g,5.05mmol)溶于2,2,2-三氟乙醇(15mL)和二氯甲烷(15mL)。50℃搅拌反应16h。体系中加入氰基硼氢化钠(317.66mg,5.05mmol)，继续室温搅拌反应3h。反应结束后，浓缩体系，再用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，减压浓缩硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色粘稠物1.57g，产率为99.64％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:467.1[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.44g,0.94mmol)和甲醛(0.31g,3.76mmol)溶于甲醇(40ml)，加入乙酸(70.56mg,1.17mmol)，室温搅拌18h。缓慢加入氰基硼氢化钠(295.35mg,4.70mmol)，室温搅拌2.5h。反应完全后，加入饱和碳酸钠溶液(10ml)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，减压浓缩硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝40/1)，得到淡黄色粘稠物0.45g，产率为99.29％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:482.9[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(((6-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.66g,1.37mmol)，2-氯-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.69g,2.74mmol)溶于水(4mL)和1,4-二氧六环(20ml)的混合溶剂，依次加入碳酸钠(0.44g,4.11mmol)和[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.10g,0.14mmol)，氮气保护，加热至90℃反应6h。反应结束后，过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20/1)，得到棕黑色粘稠物0.72g，产率为99.46％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:528.5[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(500mg,1.70mmol)，(1r,4r)-4-(((6-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.72g,1.36mmol)溶于叔丁醇(50mL)，氮气保护，体系于130℃条件下搅拌3h。反应结束后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到棕黄色粉末0.5g，产率为46.66％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:785.5[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.315g,0.40mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)的混合溶剂中，依次加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(616.04mg,4mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(32.67mg,0.040mmol)和磷酸钾(169.82mg,0.80mmol)，氮气保护，体系于100℃条件下搅拌4h。反应结束后，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体0.29g，产率为98.70％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:733.2[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.29g,0.40mmol)溶于1,4-二氧六环(18mL)和水(6mL)，依次加入二水合锇酸钾(7.37mg,0.020mmol)和高碘酸钠(0.21g,1mmol)，体系于室温条件下搅拌2h。反应结束后，抽滤，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到棕黄色粘稠物0.188g，产率为64.65％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:735.5[M+H]+.
步骤7：(1r,4r)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.188g,0.26mmol)和(3R)-吡咯烷-3-醇(113.26mg,1.3mmol)溶于甲醇(24mL)和二氯甲烷(7mL)，室温搅拌反应21h。加入氰基硼氢化钠(49.02mg,0.78mmol)，继续室温搅拌3h。反应结束后，浓缩体系，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝12/1)，得到淡黄色粉末0.14g，产率为67.90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:806.0[M+H]+.
步骤8：(1r,4r)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸的合成
将(1r,4r)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.14g,0.17mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶液，加入一水合氢氧化锂(85.60mg,2.04mmol),室温加热反应15h。反应结束后，加水稀释(5mL)，稀盐酸(5mL)调节pH至5，浓缩滤液。残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝8/1)，得到淡橙色粉末60mg，产率为43.62％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:791.9[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.56(d,J＝8.3Hz,1H),8.23(s,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.56(dt,J＝14.1,8.1Hz,3H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,3H),4.23–4.19(m,1H),3.89(s,3H),3.86–3.79(m,4H),3.01–2.90(m,1H),2.72(d,J＝7.6Hz,2H),2.67(d,J＝5.3Hz,2H),2.37–2.28(m,1H),2.16(s,3H),2.06–1.98(m,3H),1.91(s,3H),1.86–1.75(m,4H),1.61–1.55(m,1H).
实施例17(1r,4r)-4-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸
步骤1：(1r,4r)-4-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醛(2.0g,6.12mmol)和(1r,4r)-4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酸甲酯 (1.36g,7.96mmol)溶于2,2,2-三氟乙醇(10mL)和二氯甲烷(20mL)。50℃搅拌反应2h。体系中加入氰基硼氢化钠(380mg,6.12mmol)，继续室温搅拌反应3h。反应结束后，浓缩体系，再用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色粘稠物2.60g，产率为88.11％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:481.4[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(3.8g,7.89mmol)和甲醛(0.71g,23.67mmol)溶于2,2,2-三氟乙醇(20mL)和二氯甲烷(20mL)。50℃搅拌反应2h。体系中加入氰基硼氢化钠(500mg,7.89mmol)，继续室温搅拌反应3h。反应结束后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到淡黄色粘稠物3.65g，产率为93.33％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.4[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-((((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.70g,3.43mmol)，2-氯-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)苯胺(1.2g,5.15mmol)溶于水(5mL)和1,4-二氧六环(20ml)的混合溶剂，依次加入碳酸钾(0.71g,5.15mmol)和[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(0.14g,0.17mmol)，氮气保护，加热至100℃反应过夜。反应结束后，过滤，浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到棕黑色粘稠物1.70g，产率为94.97％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:522.3[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-((((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.18g,4.02mmol)，(1r,4r)-4-((((6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.75g,3.35mmol)溶于叔丁醇(50mL)，氮气保护，体系于120℃条件下搅拌5h。反应结束后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到棕黄色粉末2.1g，产率为80.31％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:779.5[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-((((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯(2.0g,2.56mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)的混合溶剂中，依次加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.99g,6.4mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(0.21g,0.26mmol)和磷酸钾(1.36g,6.4mmol)，氮气保护，体系于100℃条件下搅拌4h。反应结束后，过滤，浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体1.6g，产率为85.81％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:727.3[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯(2.56g,3.52mmol)溶于1,4-二氧六环(36mL)和水(12mL)，依次加入二水合锇酸钾(0.065mg,0.18mmol)和高碘酸钠(1.51g,7.04mmol)，体系于室温条件下搅拌2h。反应结束后，抽滤，分液，水相用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到棕黄色粘稠物0.87g，产率为33.89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:729.6[M+H]+.
步骤7：(1r,4r)-4-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯(1.4g,1.92mmol)和(3R)-吡咯烷-3-醇(836.35mg,9.6mmol)溶于甲醇(45mL)，DCM(15mL)，滴入乙酸(576.48mg,9.6mmol)。室温搅拌反应13h。加入氰基硼氢化钠(361.96mg,5.76mmol)，继续室温搅拌1h。反应结束后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色粉末873mg，产率为56.82％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:800.8[M+H]+.
步骤8：(1r,4r)-4-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨 基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸的合成
将(1r,4r)-4-((((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯(0.773g,0.97mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)的混合溶液，加入一水合氢氧化锂(488.41mg,11.64mmol)，室温搅拌反应20h。反应结束后，减压浓缩后，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：二氯甲烷/甲醇(v/v)＝9/1)，得到黄色粉末293.8mg，产率为36.89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:786.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),9.03(d,J＝27.1Hz,1H),8.30(s,1H),7.86(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(q,J＝10.4,9.2Hz,1H),7.36(d,J＝24.6Hz,2H),7.23–7.09(m,1H),7.03–6.39(m,2H),5.08(s,1H),4.36(d,J＝42.9Hz,2H),4.19(d,J＝22.7Hz,2H),3.92(s,3H),3.22(d,J＝7.4Hz,1H),3.11(d,J＝9.9Hz,1H),3.06–2.93(m,3H),2.85–2.71(m,2H),2.41–2.36(m,1H),2.18–2.08(m,2H),2.06(s,1H),2.03(s,2H),1.90(s,3H),1.87(s,3H),1.76–1.69(m,1H),1.68–1.57(m,1H),1.32(d,J＝11.7Hz,2H),1.27–1.12(m,2H).
实施例18(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
室温下，将3-甲氧基氮杂环丁烷(0.34g,3.90mmol)，溴甲基三氟硼酸钾(0.78g,3.90mmol)和碳酸钠(0.83g,7.80mmol)加入到乙腈(10mL)中，在80℃下，搅拌5小时，减压浓缩，然后加入Pd(OAc)2(0.0029g,0.013mmol)，X-Phos(0.012g,0.026mmol)、碳酸钾(0.54g,3.90mmol)，(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.0g,1.30mmol)，1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)，反应混合物在110℃下搅拌反应。反应完全后将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物0.52g，产率50.66％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:787.3[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
室温下，将(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.50g,0.64mmol)和一水合氢氧化锂(0.04g,0.96mmol)加入到1,4-二氧六环(15mL)和水(5mL)中，在50℃下搅拌反应。反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到白色固体产物0.38g，产率77.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:773.31[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.88(s,1H),8.39(s,1H),8.11(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.44–7.34(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.68(t,J＝54.5Hz,1H),4.01(q,J＝5.9Hz,1H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),3.57–3.51(m,2H),3.17(s,3H),3.14(s,2H),2.97(t,J＝6.6Hz,1H),2.45(d,J＝11.7Hz,1H),2.20(s,3H),2.12(s,1H),2.02(s,3H),1.94(d,J＝7.4Hz,1H),1.90(s,1H),1.85(d,J＝8.1Hz,2H),1.32(d,J＝9.7Hz,4H)..
实施例19(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
室温下，将3-甲基氮杂环丁烷-3-醇(0.34g,3.90mmol)，溴甲基三氟硼酸钾(0.78g,3.90mmol)和碳酸钠(0.83g,7.80mmol)加入到乙腈(10mL)中，在80℃下，搅拌5小时，减压浓缩，然后加入Pd(OAc)2(0.0029g,0.013mmol)，X-Phos(0.012g,0.026mmol)、碳酸钾(0.54g,3.90mmol)，(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.0g,1.30mmol)，1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)，然后在110℃下搅拌反应。反应完全后减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物0.26g，产率25.33％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:787.4[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
室温下，将(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d] 嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.25g,0.32mmol)和一水合氢氧化锂(0.02g,0.48mmol)加入到1,4-二氧六环(10mL)和水(3mL)中，在50℃下搅拌反应。反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到黄色固体产物0.13g，产率52.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:773.31[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.29(s,1H),8.88(d,J＝1.8Hz,1H),8.38(s,1H),8.09(s,1H),7.75(d,J＝7.9Hz,1H),7.67(d,J＝7.6Hz,1H),7.55(t,J＝7.6Hz,1H),7.44–7.33(m,2H),7.14(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(t,J＝54.5Hz,1H),3.93(s,3H),3.85(s,2H),3.24(d,J＝6.9Hz,2H),3.17(s,4H),3.01(d,J＝6.9Hz,2H),2.47–2.38(m,1H),2.18(s,3H),2.02(s,3H),1.91(d,J＝7.9Hz,2H),1.85–1.79(m,2H),1.38(s,3H),1.31–1.25(m,4H).
实施例20(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(吡咯烷-1-甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(吡咯烷-1-甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
室温下，将四氢吡咯(0.28g,3.90mmol)，溴甲基三氟硼酸钾(0.78g,3.90mmol)和碳酸钠(0.41g,3.90mmol)加入到乙腈(6mL)中，在80℃下，搅拌5小时，减压浓缩，然后加入Pd(OAc)2(15.0mg,0.06mmol)，X-Phos(62.0mg,0.13mmol)、碳酸钾(0.54g,3.90mmol)，(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.0g,1.30mmol)，1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，在110℃下搅拌反应。反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物0.31g，产率30.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:771.3[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(吡咯烷-1-甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
室温下，将(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(吡咯烷-1-甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(280mg,0.36mmol)和一水合氢氧化锂(60mg,1.44mmol)加入到甲醇(2.0mL)，四氢呋喃(1.0mL)和水(1.0mL)中，在60℃下搅拌反应2小时。反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物70mg，产率25.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:773.31[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.97(s,1H),8.43(s,1H),8.18(s,1H),7.77–7.67(m,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.46–7.34(m,2H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.89(s,2H),3.71(s,2H),2.59–2.51(m,7H),2.28–2.09(m,4H),2.00–1.82(m,5H),1.79–1.70(m,4H),1.39–1.28(m,4H).
实施例21(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(羟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向反应瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(3.00g,3.91mmol)，1,4-二氧六环(40.0mL)，(三丁基锡)甲醇(2.01g,6.26mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)(0.15g,0.20mmol)，氮气置换后混合物升温至90℃搅拌过夜。反应结束后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物2.50g，产率89.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:718.2[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((7-(氯甲基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向反应瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(羟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.30g,1.81mmol)，二氯甲烷(30.0mL)和氯化亚砜(0.43g,3.62mmol)，滴加DMF(0.2mL)，室温搅拌过夜。反应结束后，向上述混合物中加入甲醇(3mL)猝灭反应，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝50/1)，得到黄色固体产物1.2g，产率90％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:736.2[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向反应瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((7-(氯甲基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(200mg,0.27mmol)，乙腈(3.0mL)，4-羟基哌啶(33mg,0.32mmol)，碳酸钾(75mg,0.54mmol)和四丁基溴化铵(4mg,0.01mmol)，混合物升温至80℃搅拌1h。反应结束后，向上述混合物中加入水(30mL)，所得到混合物经混合溶剂(DCM/MeOH(v/v)＝10/1,30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色油状产物200mg，产率91.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:801.4[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
向反应瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((4-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(200mg,0.25mmol)，氢氧化锂(24mg,1.00mmol)，四氢呋喃(2.0mL)，甲醇(1.0mL)和水(1.0mL)，混合物升温至50℃搅拌1h。反应结束后，向上述混合物中加入冰乙酸(0.5mL)，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝4/1)，得到黄绿色固体产物80mg，产率40.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:787.33[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.93(s,1H),8.42(s,1H),8.14(s,1H),7.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(d,J＝6.8Hz,1H),7.61–7.54(m,1H),7.44(d,J＝6.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.74(s,2H),3.70(s,2H),3.52–3.44(m,1H),2.77–2.67(m,2H),2.21(s,3H),2.19–2.09(m,4H),2.04(s,3H),1.99–1.91(m,2H),1.89–1.80(m,2H),1.78–1.67(m,2H),1.48–1.37(m,2H),1.37–1.29(m,4H).
实施例22(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向反应瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((7-(氯甲基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(270mg,0.37mmol)，乙腈(8.0mL)，(S)-哌啶-3-醇(75mg,0.74mmol)，碳酸钾(0.10g,0.74mmol)和叔丁基溴化铵(12mg,0.04mmol)，反应液升温至80℃搅拌2h。反应结束后，向上述混合物中加入水(30mL)，所得到混合物经混合溶剂(DCM/MeOH(v/v)＝10/1,30mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体产物170mg，产率57.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:801.4[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
向反应瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-羟基哌啶-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(170mg,0.21mmol)，甲醇(1.0mL)，四氢呋喃(1.5mL)，水(1.0mL)和氢氧化锂一水合物(35mg,0.84mmol)，混合物升温至50℃搅拌1h。反应结束后，向上述混合物中加入冰乙酸(0.5mL)，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝4/1)，得到淡黄色固体产物90mg，产率53.88％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:787.33[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.37(s,1H),8.84(s,1H),8.53(d,J＝8.2Hz,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),7.62(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.48–7.38(m,2H),7.35(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,1H),6.59(t,J＝55.0Hz,1H),4.04(s,3H),3.93(s,2H),3.88–3.82(m,1H),3.75(s,2H),2.82–2.70(m,1H),2.67–2.60(m,1H),2.55–2.45(m,5H),2.44–2.35(m,1H),2.29–2.23(m,4H),2.17–2.05(m,4H),1.86–1.75(m,1H),1.74–1.63(m,1H),1.61–1.52(m,2H),1.52–1.42(m,4H).
实施例23(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(R)-吡咯烷-3-基甲醇(0.39g,3.90mmol)，溴甲基三氟硼酸钾(0.78g,3.90mmol)，碳酸钠(0.21g,1.95mmol)和ACN(10mL)，80℃下反应5h。减压浓缩，加入(1r,4r)-4-(((5-(3-(3-[(7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-甲基苯基)-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.0g,1.30mmol)，碳酸钾(0.54g,3.90mmol)，Pd(OAc)2(0.029g,0.13mmol)，X-Phos(0.12g,0.26mmol)，1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)，反应混合物于110℃和氮气下反应过夜。反应结束后，将反应液减压浓缩除去二氧六环，加入水(100mL)，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到白色固体产物0.63g，产率60.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:801.4[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(523mg,0.65mmol)，1,4-二氧六环(15mL)，水(5mL)和一水合氢氧化锂(40.91mg,0.98mmol)，50℃下反应过夜。反应结束后，加入适量乙酸，减压浓缩，残余物经制备型硅胶薄层层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝6/1)，得到黄色固体产物280.0mg，产率54.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:787.32[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.93(d,J＝1.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.14(s,1H),7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.68(d,J＝6.3Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝6.2Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),6.68(t,J＝54.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.89–3.77(m,3H),3.69(s,2H),3.33–3.24(m,3H),2.61–2.53(m,2H),2.40–2.29(m,2H),2.27–2.22(m,1H),2.20(s,3H),2.14–2.08(m,1H),2.02(s,3H),1.98–1.80(m,7H),1.47–1.32(m,4H).
实施例24(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
向250mL的单口瓶中依次加入(R)-吡咯烷-3-基甲醇(3.5g,34.60mmol)，DCM(100mL)，TEA(7.00g,69.2mmol)和二叔丁基二碳酸酯(9.82g,44.98mmol)，室温下反应。反应结束后，减压浓缩，得到黄色油 状产物6.93g，产率99.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:146.2[M+H-56]+.
步骤2：(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
向250mL的单口瓶中依次加入(R)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(6.65g,33.04mmol)，DCM(120mL)和DMP(21.02g,49.56mmol)，室温下反应。反应结束后，过滤除去滤渣，用饱和碳酸钾溶液调pH至7～8，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝5/1)，得到无色油状产物6.35g，产率96.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:144.2[M+H-56]+.
步骤3：(R)-3-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
向250mL的单口瓶中加入(R)-3-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.35g,31.87mmol)和DCM(100mL)，降温至0℃，加入DAST(12.84g,79.67mmol)，室温下反应。反应结束后，用饱和碳酸钾溶液调pH至7～8将反应淬灭，加水(200mL)，然后用DCM(40mL×3)萃取，合并有机相，用水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝10/1)，得到无色油状产物5.50g，产率78.0％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:166.2[M+H-56]+.
步骤4：(R)-3-(二氟甲基)吡咯烷的合成
向250mL的单口瓶中依次加入(R)-3-(二氟甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.64g,20.97mmol)，DCM(50mL)和盐酸(7.65g,209.7mmol)，室温下反应。反应结束后，减压浓缩，用MeOH(50mL)溶解，用饱和碳酸钾溶液调pH至7～8，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到棕色油状产物1.15g，产率45.27％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:122.2[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入(R)-3-(二氟甲基)吡咯烷(0.47g,3.90mmol)，溴甲基三氟硼酸钾(0.78g,3.90mmol)，碳酸钠(0.41g,3.90mmol)和ACN(20mL)，80℃下反应过夜。接着加入(1r,4r)-4-(((5-(3-(3-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基苯基)-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1g,1.30mmol)，碳酸钾(0.54g,3.90mmol)，Pd(OAc)2(0.029g,0.13mmol)，X-Phos(0.12g,0.26mmol)，1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)，130℃和氮气下反应8h。反应结束后，将反应液 减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝50/1)，得到黄色固体产物595.0mg，产率55.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:821.4[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
向100mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-(二氟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(579mg,0.70mmol)，1,4-二氧六环(21mL)，水(7mL)和一水合氢氧化锂(58.74mg,1.4mmol)，在50℃下反应。反应结束后，减压浓缩，加入DCM(10mL)和MeOH(10mL)，用盐酸二氧六环溶液(4.0M)调节pH至6～7，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色固体产物490.0mg，产率86.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:807.31[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.94(s,1H),8.47(s,1H),8.17(s,1H),7.73–7.67(m,2H),7.59(t,J＝7.0Hz,1H),7.44(d,J＝6.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.15(d,J＝7.1Hz,1H),6.68(t,J＝54.5Hz,1H),5.98(t,J＝57.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.90(s,2H),3.87(s,2H),2.89–2.78(m,1H),2.70–2.59(m,2H),2.24–2.14(m,2H),2.08–1.88(m,10H),1.77–1.65(m,1H),1.50–1.27(m,8H).
实施例25(1r,4r)-4-(((2'-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1':3',1'-三苯基]-4-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((3'-溴-2'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将3'-溴-2'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲醛(6.0g,17.46mmol)溶于DCM(60mL)和三氟乙醇(60mL)的混合溶剂中，加入(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯(4.73g,24.44mmol)，TEA(0.88g,8.73mmol)，60℃加热搅拌2.5h。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(1.10g,17.46mmol)，室温搅拌50min。原料反应完全后，向体系中加K2CO3(3g)猝灭反应，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色液体产物8.23g，产率97.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:484.3[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((3'-溴-2'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((3'-溴-2'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(9.61g,19.82mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入甲醛(16.09g,198.20mmol)和乙酸(0.60g,9.91mmol)，室温反应过夜。加入氰基硼氢化钠(1.25g,19.82mmol)，室温搅拌20min。原料反应完全后，向体系中加K2CO3(3g)猝灭反应，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到黄色液体产物9.82g，产率99.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:498.30[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(((3”-氨基-2'-氯-3-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1':3',1”-三苯基]-4-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((3'-溴-2'-氯-3-氟-5-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(4.90g,9.82mmol)，2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(6.87g,29.46mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物(1.48g,1.96mmol)和碳酸钾(4.07g,29.46mmol)溶于1,4-二氧六环(120mL)和水(24mL)的混合溶剂中，氮气保护，90℃加热反应过夜。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到黄色液体产物3.11g，产率60.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:525.5[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((3”-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-氯-3-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1':3',1”-三苯基]-4-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((3”-氨基-2'-氯-3-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1':3',1”-三苯基]-4-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(2.85g,5.43mmol)和7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.92g,6.52mmol)溶于t-BuOH(100mL)中，100℃反应5h。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到黄色固体产物4.16g，产率97.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:782.0[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-(((2'-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1':3',1”-三苯基]-4-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((3”-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-氯-3-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1':3',1”-三苯基]-4-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(4.60g,5.87mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.52g,29.35mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物(1.68g,2.05mmol)和磷酸钾(3.74g,17.61mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)的混合溶剂中，氮气保护，100℃加热反应5h。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到黄色固体产物3.2g，产率74.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:730.6[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-(((2'-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1':3',1”-三苯基]-4-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((2'-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1':3',1”-三苯基]-4-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(3.00g,4.11mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)和水(40mL)的混合溶剂中，加入二水合锇酸钾(0.15g,0.41mmol)，再加入高碘酸钠(4.40g,20.55mmol)，室温反应5h。原料反应完全后，用饱和亚硫酸钠水溶液(20mL)淬灭反应，减压浓缩除去有机溶剂，加水(300mL)，然后用DCM(70mL×3)萃取，合并有机相，用水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/3)，得到黄色固体产物0.33g，产率10.97％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:732.3[M+H]+.
步骤7：(1r,4r)-4-(((2'-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1':3',1”-三苯基]-4-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((2'-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1':3',1”-三苯基]-4-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.33g,0.45mmol)溶于DCM(15mL)和MeOH(15mL)的混合溶剂中，加入(R)-吡咯烷-3-醇(0.2g,2.25mmol)，室温搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(0.057g,0.9mmol)，室温搅拌35min。原料反应完全后，加K2CO3(0.3g)猝灭反应，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体产物0.35g，产率96.67％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:803.3[M+H]+.
步骤8：(1r,4r)-4-(((2'-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1':3',1”-三苯基]-4-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
将(1r,4r)-4-(((2'-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-5-甲氧基-2'-甲基-[1,1':3',1”-三苯基]-4-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.35g,0.44mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.18g,4.4mmol)，室温搅拌过夜。原料反应完全后，将体系用乙酸调pH至5左右，将反应液减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到黄色固体产物85mg，产率24.72％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:789.31[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.32(s,1H),8.94(s,1H),8.16(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.54–7.47(m,2H),7.40–7.31(m,2H),7.14(d,J＝7.6Hz,1H),6.92–6.85(m,2H),6.70(t,J＝54.5Hz,1H),4.26–4.19(m,1H),3.93–3.79(m,7H),3.57–3.56(m,3H),2.76–2.71(m,1H),2.68(d,J＝7.8Hz,1H),2.43–2.37(m,2H),2.12(s,3H),2.04(s,3H),1.96–1.90(m,2H),1.85–1.80(m,2H),1.62–1.54(m,1H),1.35–1.25(m,5H).
实施例26(1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将5-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(8.00g,25.71mmol)溶于DCM(60mL)，三氟乙醇(60mL)混合溶剂中，加入(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯(7.47g,38.56mmol)和TEA(1.30g,12.86mmol)，60℃加热搅拌1h。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(1.62g,25.71mmol)，室温搅拌1h。原料反应完全后，向体系中加K2CO3(3g)猝灭反应，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/1)，得到黄色液体产物11.63g，产率99.99％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:452.4[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(11.63g,25.71mmol)溶于甲醇(100mL)中，加入甲醛(20.87g,257.10mmol)和乙酸(0.77g,12.86mmol)，室温反应过夜。加入氰基硼氢化钠(1.62g,25.71mmol)，室温搅拌20min。原料反应完全后，向体系中加K2CO3(4g)猝灭反应，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到黄色液体产物11.98g，产率99.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:466.2[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(((5-(3'-氨基-2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-氟苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(7.00g,15.01mmol)，2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(7.00g,30.02mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物(2.27g,3.00mmol)，碳酸钾(6.22g,45.03mmol)溶于1,4-二氧六环(120mL)和水(24mL)的混合溶剂中，氮气保护，90℃加热反应过夜。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到黄色液体产物5.33g，产率72.09％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:493.3[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将((1r,4r)-4-(((5-(3'-氨基-2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(2.00g,4.06mmol)，7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.43g,4.87mmol)溶于t-BuOH(80mL)中，100℃反应6h。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到黄色固体产物2.86g，产率93.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:750.1[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(2.86g,3.81mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.93g,19.05mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物(1.09g,1.33mmol)，磷酸钾(1.62g,7.62mmol)溶于1,4-二氧六环(90mL)和水(18mL)混合溶剂中，氮气保护，100℃加热反应5h。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝1/1)，得到黄色固体产物2.42g，产率91.03％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:698.3[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(2.46g,3.53mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)，水(40mL)混合溶剂中，加入二水合锇酸钾(0.13g,0.35mmol)，再加入高碘酸钠(3.78g,17.65mmol)，室温反应5h。原料反应完全后，用饱和亚硫酸钠水溶液(20mL)淬灭反应，减压浓缩除去有机溶剂，加水(300mL)稀释，然后用DCM(70mL×3)萃取，合并有机相，用水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝2/3)，得到黄色固体产物0.27g，产率10.94％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:700.3[M+H]+.
步骤7：(1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(二氟甲基)-7-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.27g,0.39mmol)溶于DCM(15mL)和MeOH(15mL)混合溶剂中，加入(R)-吡咯烷-3-醇(0.17g,1.95mmol)，室温搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(0.049g,0.78mmol)，室温搅拌35min。原料反应完全后，加K2CO3(0.3g)猝灭反应，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体产物0.29g，产率97.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:386.4(1/2[M+H]+).
步骤8：(1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(二氟甲基)-7-((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氟-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.29g,0.38mmol)溶于1,4-二氧六环(12.5mL)和水(2.5mL)混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.16g,3.8mmol)，室温搅拌过夜。原料反应完全后，将体系用乙酸调pH至5左右，将反应液减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到黄色固体产物45.6mg，产率16.02％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:757.34[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.95(s,1H),8.55(s,1H),8.17(s,1H),8.07(t,J＝7.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.50–7.44(m,2H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(t,J＝109.0Hz,1H),4.24–4.21(m,1H),4.01(s,3H),3.90(d,J＝13.8Hz,1H),3.83(d,J＝13.9Hz,1H),3.69(s,2H), 2.75–2.72(m,1H),2.68(d,J＝7.7Hz,1H),2.63–2.60(m,1H),2.45–2.38(m,4H),2.19(s,3H),2.11(s,3H),2.09–2.07(m,1H),2.06–1.99(m,2H),1.96–1.93(m,2H),1.87–1.82(m,2H),1.61–1.56(m,1H),1.32–1.30(m,2H).
实施例27(1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：5-(3-溴-2-甲基苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛的合成
将5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(10.00g,46.08mmol)，(3-溴-2-甲基苯基)硼酸(10.89g,50.69mmol)，双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.97g,1.38mmol)，三邻甲苯膦(0.42g,1.38mmol)，碳酸钾(9.55g,69.12mmol)溶于1,4-二氧六环(80mL)和水(20mL)混合溶剂中，氮气保护，65℃加热反应过夜。向体系中加水(300mL)，析出大量固体，室温搅拌2h，抽滤，滤饼用乙醇(30mL×3)洗涤，得到黄色固体产物11.66g，产率82.4％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:307.1[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-甲基苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将5-(3-溴-2-甲基苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(3.00g,9.77mmol)溶于DCM(30mL)，三氟乙醇(30mL)混合溶剂中，加入(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯(2.84g,14.65mmol)，TEA(0.49g,4.88mmol)，60℃加热搅拌2h。冷至室温，加入氰基硼氢化钠(0.61g,9.77mmol)，室温搅拌0.5h。原料反应完全后，向体系中加K2CO3(2g)猝灭反应，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝4/1)，得到黄色固体产物4.37g，产率99.79％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:448.2[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-甲基苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-甲基苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(4.37g,9.75mmol)溶于甲醇(80mL)中，加入甲醛(3.96g,48.75mmol)，乙酸(0.29g,4.88mmol)，室温反应过夜。加入氰基硼氢化钠(0.61g,9.75mmol)，室温搅拌40min。原料反应完全后，向体系中加K2CO3(2g)猝灭反应，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到黄色液体产物3.23g，产率71.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:462.1[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((5-(3'-氨基-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-甲基苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(3.23g,6.99mmol)，2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(3.26g,13.98mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物(0.53g,0.70mmol)，碳酸钾(2.90g,20.97mmol)溶于1,4-二氧六环(90mL)，水(18mL)混合溶剂中，氮气保护，90℃加热反应过夜。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EtOAc(v/v)＝3/2)，得到黄色液体产物2.64g，产率77.34％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:489.3[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3'-氨基-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(2.64g,5.40mmol)，7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.91g,6.48mmol)溶于t-BuOH(80mL)中，100℃反应过夜。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到黄色固体产物2.90g，产率71.89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:746.3[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(R)-吡咯烷-3-醇(0.35g,4.02mmol)，溴甲基三氟硼酸钾(0.81g,4.02mmol)，碳酸钠(0.21g,2.01mmol)溶于乙腈(10mL)中，80℃加热反应5.5h，将体系浓缩，然后加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.00g,1.34mmol)，醋酸钯(0.03g,0.13mmol)，X-Phos(0.13g,0.27mmol)，碳酸钾(0.56g,4.02mmol)，1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)，氮气保护，110℃加热反应过夜。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物0.50g，产率48.68％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:767.4[M+H]+.
步骤7：(1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,2'- 二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,2'-二甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.50g,0.65mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，水(4mL)混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.14g,3.25mmol)，室温搅拌过夜。原料反应完全后，将体系用乙酸调pH至5左右，将反应液减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到黄色固体产物480mg，产率97.79％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:753.36[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),8.95(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.68(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.51(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.39(dt,J＝16.2,7.7Hz,2H),7.25(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),7.12(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),6.70(t,J＝54.6Hz,1H),4.24–4.22(m,1H),3.94(s,3H),3.89(s,1H),3.85(s,1H),3.69(s,2H),3.18–3.17(m,1H),2.77–2.65(m,2H),2.48–2.39(m,3H),2.21(s,3H),2.10(s,3H),2.08–2.00(m,1H),1.98(s,3H),1.95–1.89(m,3H),1.86–1.80(m,2H),1.63–1.55(m,1H),1.35–1.26(m,4H).
实施例28(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(S)-吡咯烷-3-基甲醇(0.39g,3.90mmol)，溴甲基三氟硼酸钾(0.78g,3.90mmol)，碳酸钠(0.21g,1.95mmol)溶于乙腈(10mL)中，80℃加热反应5h，将体系浓缩，然后加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.00g,1.30mmol)，醋酸钯(0.029g,0.13mmol)，X-Phos(0.12g,0.26mmol)，碳酸钾(0.54g,3.90mmol)、1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)，氮气保护，110℃加热反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色液体产物0.23g，产率22.02％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:401.3(1/2[M+H]+).
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.23g,0.29mmol)溶于1,4-二氧六环(12.5mL)和水(2.5mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.061g,1.45mmol)，室温搅拌过夜。原料反应完全后，体系用乙酸调pH至5左右，将反应液减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到黄色固体产物0.17g，产率75.23％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:787.32[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.94(s,1H),8.42(s,1H),8.15(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝7.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),3.95(s,3H),3.88(d,J＝13.8Hz,1H),3.81(d,J＝13.8Hz,1H),3.70(s,2H),3.32–3.31(m,1H),3.30(s,2H),3.29–3.27(m,2H),2.59–2.54(m,2H),2.38–2.33(m,1H),2.21(s,3H),2.15–2.09(m,1H),2.04(s,3H),1.99–1.80(m,7H),1.36–1.29(m,4H).
实施例29(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(R)-3-甲基吡咯烷-3-醇(0.79g,7.83mmol)溶于乙腈(20mL)中，溴甲基三氟硼酸钾(1.57g,7.83mmol)，碳酸钠(0.55g,5.22mmol)，80℃加热反应5h，将体系浓缩，然后加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(2.00g,2.61mmol)，醋酸钯(0.088g,0.39mmol)，X-Phos(0.37g,0.78mmol)，碳酸钾(1.08g,7.83mmol)、1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)，氮气保护，110℃加热反应过夜。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物1.35g，产率64.61％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:801.3[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.81g,1.01mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.13g,3.03mmol)，室温搅拌过夜。原料反应完全后，体系用乙酸调pH至5左右，将反应液减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到黄色固体产物0.77g，产率96.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:787.33[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.96(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.18(d,J＝1.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),4.61(s,1H),3.96(s,3H),3.87(d,J＝3.0Hz,2H),3.70(s,2H),2.77–2.70(m,1H),2.64–2.57(m,1H),2.56–2.52(m,1H),2.48–2.46(m,1H),2.22(s,3H),2.17–2.10(m,1H),2.05(s,3H),1.99–1.93(m,2H),1.91–1.85(m,3H),1.83–1.71(m,2H),1.40–1.30(m,4H),1.26(s,3H).
实施例30(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-氟-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-氟-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(R)-(3-氟吡咯烷-3-基)甲醇(0.61g,3.90mmol)溶于乙腈(10mL)中，溴甲基三氟硼酸钾(0.78g,3.90mmol)，碳酸钠(0.83g,7.80mmol)，80℃加热反应5h，将体系浓缩，然后加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.00g,1.30mmol)，醋酸钯(0.058g,0.26mmol)，X-Phos(0.25g,0.52mmol)，碳酸钾(0.54g,3.90mmol)、1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)，氮气保护，110℃加热反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物0.50g，产率46.81％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:819.3[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-氟-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-氟-3-(羟甲基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.50g,0.61mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.10g,2.44mmol)，室温搅拌过夜。原料反应完全后，体系用乙酸调pH至5左右，将反应液减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到黄色固体产物0.45g，产率91.57％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:805.32[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.17(d,J＝1.9Hz,1H),7.75(dd,J＝8.1,1.3Hz,1H),7.70(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),5.11(s,1H),3.96(s,3H),3.90(s,2H),3.70(s,2H),3.53(d,J＝6.6Hz,1H),3.48(d,J＝10.2Hz,1H),2.86–2.79(m,1H),2.77(s,1H),2.71(s,1H),2.59–2.53(m,1H),2.48–2.43(m,1H),2.21(s,3H),2.17–2.09(m,1H),2.04(s,3H),1.98–1.84(m,6H),1.37–1.29(m,4H).
实施例31(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(R)-3-甲氧基吡咯烷(0.39g,3.90mmol)溶于乙腈(10mL)中，溴甲基三氟硼酸钾(0.78g,3.90mmol)，碳酸钠(0.28g,2.60mmol)，80℃加热反应5h，将体系浓缩，加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.00g,1.30mmol)，醋酸钯(0.044g,0.20mmol)，X-Phos(0.19g,0.39mmol)，碳酸钾(0.54g,3.90mmol)，1,4-二氧六环(25mL)和水(5mL)，氮气保护，110℃加热反应过夜。原料反应完全后，将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物0.68g，产率65.09％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:801.3[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.68g,0.85mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.11g,2.55mmol)，室温搅拌过夜。原料反应完全后，体系用乙酸调pH至5左右，将反应液减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到黄色固体产物0.63g，产率94.30％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:787.33[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.43(s,1H),8.16(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝7.4Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝6.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),3.97(s,3H),3.93–3.90(m,1H),3.87(d,J＝4.3Hz,2H),3.74(s,2H),3.17(s,3H),2.76(dd,J＝10.1,6.2Hz,1H),2.68–2.62(m,1H),2.56–2.53(m,2H),2.24(s,3H),2.17–2.12(m,1H),2.05(s,3H),1.99–1.95(m,2H),1.92–1.90(m,3H),1.88–1.86(m,1H),1.74–1.66(m,1H),1.38–1.30(m,4H).
实施例32(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基-2-吡嗪甲醛(3.76g,11.48mmol)和(1r,4r)-4-((甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.0g,5.74mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和2,2,2-三氟乙醇(50mL)的混合溶剂中，加入三乙胺(3.99mL,28.70mmol)，体系于室温条件下搅拌过夜。体系冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(1.08g,17.22mmol)，体系于室温条件下搅拌5.5h。反应结束后，体系减压浓缩，残余物加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)稀释，加入二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用二氯甲烷(15mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/2)，得到黄色固体1.7g，产率为61％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:485.3[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(2.36g,4.86mmol)和2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.70g,7.29mmol)溶于1,4-二氧 六环(200mL)和水(40mL)的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.40g,0.49mmol)和碳酸钾(1.34g,9.72mmol)，氮气保护，体系于90℃条件下搅拌11h。停止搅拌，体系加水(20mL)稀释，EtOAc(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用EtOAc(10mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/4)，得到红褐色固体1.59g，产率为64％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:512.2[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.59g,3.11mmol)，7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶[3,2-d]嘧啶(1.19g,4.04mmol)溶于叔丁醇(100mL)，加入盐酸(1.17mL，4.67mmol)，氮气保护，体系于100℃条件下搅拌过夜。停止搅拌，减压浓缩体系，加入水(25mL)和二氯甲烷(25mL)稀释体系，加入饱和碳酸钾溶液(15mL)，用二氯甲烷(25mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。减压抽滤并用二氯甲烷(10mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/4)，得到红褐色固体1.86g，产率为78％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:769.0[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.86g,2.42mmol)溶于1,4-二氧六环(120mL)和水(12mL)的混合溶剂中，依次加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.49g,3.18mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.20g,0.24mmol)和磷酸钾(1.28g,6.05mmol)，体系于100℃条件下搅拌过夜。停止搅拌，体系冷却至室温并加水(20mL)和EtOAc(20mL)稀释，分液，水相用EtOAc(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用EtOAc(10mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/5)，得到红褐色固体1.2g，产率为69％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:717.6[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.2g,1.67mmol)溶于1,4-二氧六环(90mL)和水(30mL)的混合溶剂，依次加入二水合锇酸钾(30.77mg,0.084mmol)和高碘酸钠(0.89g,4.17mmol)，体系于室温条件下搅拌6.5h。停止搅拌，体系减压抽滤，滤液分液，水相用EtOAc(10mL×3)萃取，合并 有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用EtOAc(10mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(PE/EtOAc(v/v)＝1/5)，得到红色粘稠物0.46g，产率为38％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:719.5[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.2g,0.28mmol)，(R)-吡咯烷-3-醇(0.11mL,1.40mmol)溶于甲醇(30mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶剂中，加入乙酸(0.048mL,0.84mmol)，体系于室温下搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(0.053g,0.84mmol)，体系于室温条件下搅拌5.5h。停止搅拌，体系减压浓缩，加水(10mL)和DCM(10mL)稀释，加入饱和碳酸钾溶液(5mL)将体系pH调至9-10，分液，水相用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用DCM(10mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物经柱层析分离(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)后送色谱制备分离，得到黄色粘稠固体90mg,产率为40.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:790.7[M+H]+.
步骤7：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.1g,0.13mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，加入一水合氢氧化锂(109.10mg,2.6mmol)的水(5mL)溶液，体系于室温条件下搅拌9.5h。停止搅拌，体系加入乙酸调pH至4-5，减压浓缩体系，残余物经柱层析(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7/1)分离后送制备分离，得到黄色固体40.2mg，产率为40.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:776.33[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.38(s,1H),9.03(s,1H),8.47(s,1H),8.30(s,1H),7.74(d,J＝7.1Hz,1H),7.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(t,J＝7.4Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.39–7.37(m,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),6.68(t,J＝54.6Hz,1H),5.56(s,1H),3.98(s,3H),3.05(s,1H),2.95(s,2H),2.33–2.26(m,1H),2.04(s,5H),2.02–1.95(m,4H),1.90(s,3H),1.71(s,1H),1.53–1.45(m,2H),1.41–1.32(m,3H),1.28–1.24(m,2H).
实施例33(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：5-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛的合成
向500mL的单口瓶中依次加入5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(12g,36.63mmol)，2-甲基-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(11.10g,47.62mmol)，碳酸钾(12.66g,91.58mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯二氯甲烷配合物(7.48g,9.16mmol)，1,4-二氧六环(250mL)和水(50mL)，120℃和氮气下反应。反应完全后，将反应液减压浓缩，加入水(500mL)，然后用DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝60/1)，得到棕色固体产物10.50g，产率81.01％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:354.1[M+H]+.
步骤2：5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛的合成
向500mL的单口瓶中依次加入5-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(6.00g,16.96mmol)，叔丁醇(200mL)和7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(5.49g,18.66mmol)，100℃和氮气下反应。反应完全后，将反应液减压浓缩，加入水(300mL)，然后用DCM(60mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕色固体产物8.95g，产率86.26％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:612.0[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(((5-(3'-(7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向500mL的单口瓶中依次加入5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(10.20g,16.67mmol)，(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(9.69g,50.01mmol)，DCM(100mL)，MeOH(100mL)，TEA(3.37g,33.34mmol)和乙酸(1.00g,16.67mmol)，50℃下反应过夜。加入NaBH3CN(2.10g,33.34mmol)，室温下继续反应0.5h。反应完全后，用1N K2CO3水溶液调pH至7～8将反应淬灭，减压浓缩除去有机溶剂，加水(500mL)，然后用DCM(70mL×3)萃取，合并有机相，用水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝60/1)，得到淡黄色固体产物9.80g，产率78.06％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:752.2[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯 基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-(7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(700mg,0.93mmol)，2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(429.69mg,2.79mmol)，磷酸三钾(493.53mg,2.33mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯二氯甲烷配合物(75.95mg,0.093mmol)，1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)，130℃和氮气下反应。反应完全后，将反应液减压浓缩，加入水(150mL)，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到黄色固体产物635.0mg，产率97.56％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:700.3[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(500mg,0.71mmol)，1,4-二氧六环(25mL)，水(10mL)，二水合锇酸钾(26.16mg,0.071mmol)和高碘酸钠(759.31mg,3.55mmol)，室温下反应。反应完全后，用饱和亚硫酸钠水溶液(5mL)淬灭反应，减压浓缩，加水(100mL)，然后用DCM(15mL×3)萃取，合并有机相，用水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到淡黄色固体产物350.0mg，产率69.80％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:702.5[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(200mg,0.28mmol)，(R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐(173.01mg,1.40mmol)，DCM(10mL)，MeOH(10mL)，TEA(42.50mg,0.42mmol)和AcOH(25.22mg,0.42mmol)，室温下反应过夜。加入NaBH3CN(35.19mg,0.56mmol)，室温下继续反应1h。反应完全后，用1N K2CO3水溶液调pH至7～8将反应淬灭，减压浓缩，加水(100mL)，然后用DCM(15mL×3)萃取，合并有机相，用水(40mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅 胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体产物150.0mg，产率68.10％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:773.4[M+H]+.
步骤7：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
向25mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(63mg,0.081mmol)，1,4-二氧六环(6mL)，水(2mL)和一水合氢氧化锂(6.80mg,0.16mmol)，50℃下反应。反应完全后，减压浓缩，用DCM(5mL)和MeOH(5mL)溶解，用氯化氢二氧六环溶液(4.0M)调节pH至6～7，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝3/1)，得到黄色固体产物38.7mg，产率62.56％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:759.30[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.95(d,J＝1.6Hz,1H),8.45(s,1H),8.17(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),6.70(t,J＝54.5Hz,1H),4.77(s,1H),4.28–4.18(m,1H),3.98(s,3H),3.96(s,2H),3.92–3.81(m,3H),2.77–2.63(m,3H),2.41(dd,J＝9.7,3.4Hz,1H),2.17–2.10(m,1H),2.04(s,3H),2.02–1.86(m,5H),1.62–1.54(m,1H),1.41–1.25(m,4H),1.17–1.08(m,2H).
实施例34(1r,4r)-4-(((5-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(6g,18.32mmol)和(1r,4r)-4-氨基环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(5.32g,27.48mmol)，Et3N(3mL)溶于2,2,2-三氟乙醇(70mL)和DCM(70mL)，50℃搅拌反应0.5h。体系中加入NaBH3CN(1726.84mg,27.48mmol)，继续室温搅拌反应0.5h。反应完全后，浓缩体系，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝15/1)，得到淡黄色粘稠物7.46g，产率为87.06％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.1[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(7.46g,15.95mmol) 和甲醛(1.94g,23.92mmol)，Et3N(3mL)溶于2,2,2-三氟乙醇(70mL)，DCM(70mL)。50℃搅拌反应2h。体系中加入NaBH3CN(1503.45mg,23.92mmol)，继续室温搅拌反应0.2h。停止反应，浓缩体系，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到棕黄色粘稠物6.75g，产率为87.67％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:482.2[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(((5-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(5.45g,11.29mmol)，2-氯-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(5.72g,22.58mmol)溶于水(30mL)和1,4-二氧六环(150mL)的混合溶剂，依次加入碳酸钠(3.59g,33.87mmol)，二氯[1,1'-双(二环己基膦)二茂铁]钯(II)(0.85g,1.13mmol)，氮气保护，加热至90℃反应8h。反应结束后，浓缩体系，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到棕黄色粘稠物4.06g，产率为67.93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:529.3[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(4.22g,7.97mmol)，7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(2.82g,9.56mmol)溶于叔丁醇(150mL)，氮气保护，体系于100℃条件下搅拌18h。反应结束后，浓缩体系，残余物经硅胶柱层析分离纯化(EtOAc/PE(v/v)＝2/1)，得到棕黄色粘稠物6g，产率为95.59％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:786.0[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-(((5-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(6g,7.62mmol)溶于1,4-二氧六环(150mL)和水(30mL)的混合溶剂中，依次加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(11.74g,76.2mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷配合物(622.28mg,0.76mmol)，磷酸钾(3.23g,15.24mmol)，氮气保护，体系于100℃条件下搅拌6h。反应结束后，浓缩体系，残余物经硅胶柱层析分离纯化(EtOAc/PE(v/v)＝2/1)，得到棕黄色粘稠物4.73g，产率为84.51％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:734.4[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-(((5-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3- 基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(4.73g,6.44mmol)溶于1,4-二氧六环(120mL)和水(40mL)，依次加入二水合锇酸钾(118.64mg,0.32mmol)，高碘酸钠(3.44g,16.1mmol)，体系于室温条件下搅拌3h。反应结束后，抽滤，分液，水相用EtOAc(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到棕黄色粘稠物2.42g，产率为51.03％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:736.2[M+H]+.
步骤7：(1r,4r)-4-(((5-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(2.42g,3.29mmol)和(R)-吡咯烷-3-醇(1.43g,16.45mmol)，TEA(3mL)溶于2,2,2-三氟乙醇(50mL)和DCM(50mL)，在50℃搅拌反应0.5h。体系中加入NaBH3CN(310.12mg,4.94mmol)，继续室温搅拌反应。反应结束后，浓缩体系，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到淡黄色粉末1.26g，产率为47.48％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:807.0[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),8.99(s,1H),8.53(d,J＝8.1Hz,1H),8.45(s,1H),8.27(s,1H),7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(dt,J＝14.3,7.9Hz,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,1H),6.83(t,J＝54.4Hz,1H),4.25(s,1H),4.01(s,1H),3.99(s,1H),3.96(s,3H),3.56(s,2H),3.54(s,3H),3.16(s,1H),2.90–2.73(m,4H),2.62(d,J＝7.8Hz,1H),2.54(s,1H),2.44(s,3H),2.31–2.22(m,1H),2.08–2.02(m,1H),1.89(s,2H),1.67–1.59(m,1H),1.48–1.30(m,5H).
实施例35(1r,4r)-4-(((5-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
将(1r,4r)-4-(((5-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.86g,1.06mmol)溶于1,4-二氧六环(80mL)和水(16mL)的混合溶剂，加入一水合氢氧化锂(533.73mg,12.72mmol)，室温搅拌 反应22h。反应结束后，浓缩体系，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝8/1)，得到淡橙色粉末0.336g，产率为39.76％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:793.25[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.25(s,1H),8.98(s,1H),8.54(d,J＝8.2Hz,1H),8.43(s,1H),8.24(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.59(q,J＝8.6Hz,2H),7.49(d,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(t,J＝54.4Hz,1H),4.22(s,1H),3.96(s,3H),3.92(s,1H),3.89(s,1H),3.85(s,1H),3.16(s,1H),2.73(dd,J＝15.2,7.7Hz,3H),2.64(s,1H),2.45(s,1H),2.43(s,1H),2.33(s,3H),2.13(d,J＝11.3Hz,1H),2.02(dd,J＝13.5,7.1Hz,1H),1.97(s,1H),1.93(s,1H),1.90(s,1H),1.59(d,J＝10.0Hz,1H),1.40–1.30(m,4H).
实施例36(R)-1-((2-((2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸
步骤1：1-((2-((3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将1-((2-((3-溴-2-氯苯)氨基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(0.60g,1.31mmol)，2-氯-3-(四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(0.43g,1.70mmol)溶于水(6ml)和1,4-二氧六环(30ml)的混合溶剂，依次加入碳酸钾(470.74mg,3.41mmol)，Pd(dppf)Cl2(95.85mg,0.13mmol)，氮气保护，加热至90℃，反应16h。停止加热，抽滤，浓缩滤液，剩余液体用乙酸乙酯萃取三次(10ml×3),合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到棕黄色固体0.66g，产率为99.80％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:503.1[M+H]+.
步骤2：1-((2-((3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(380mg,1.29mmol)，1-((2-((3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(0.66g,1.30mmol)溶于叔丁醇(120mL)，加入4M盐酸(1.29mL,5.16mmol)，氮气保护，体系于130℃条件下搅拌10h。停止反应，减压浓缩体系，加入水 (10mL)和DCM(10mL)稀释体系，加入饱和碳酸钾溶液(10mL)，用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。减压抽滤并用DCM(10mL)洗涤，减压浓缩柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到淡黄色粉末770mg，产率为78.37％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:760.07[M+H]+.
步骤3：1-((2-((2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将1-((2-((3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(855mg,1.12mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)的混合溶剂中，依次加入2-乙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(862.46mg,5.60mmol)，Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(320.12mg,0.39mmol)，磷酸钾(475.48mg,2.24mmol)，氮气保护，体系于100℃条件下搅拌3h。体系冷却至室温并加水(15mL)和EA(15mL)稀释，分液，水相用EA(15mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用EA(15mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到棕黄色粘稠物795mg，产率为99.92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:708.18[M+H]+.
步骤4：1-((2-((2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将1-((2-((2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(701.47mg,0.99mmol)溶于1,4-二氧六环(70mL)和水(28mL)，加入高碘酸钠(1058.76mg,4.95mmol)，二水合锇酸钾(36.48mg,0.099mmol)，体系于室温条件下搅拌1.5h。用饱和碳酸氢钠溶液(4ml)淬灭反应，分液，水相用EA(40mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用EtOAc(10mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色粉末216mg，产率为30.71％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:710.15[M+H]+.
步骤5：(R)-1-((2-((2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯的合成
将1-((2-((2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(0.266g,0.37mmol)和(R)-3-吡咯烷醇(161.17mg,1.85mmol)溶 于甲醇(30mL)和二氯甲烷(10mL)，滴入乙酸(111.09mg,1.85mmol)。室温搅拌反应2h。加入氰基硼氢化钠(69.75mg,1.11mmol)，继续室温搅拌1.5h。停止反应，浓缩体系，再用EtOAc萃取(10ml×2),合并有机相，并依次用饱和碳酸氢钠(20ml)、水(20ml)、饱和食盐水(20ml)洗涤，收集有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后再次旋蒸滤液，硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝12/1)，得到淡黄色粉末0.116g，产率为39.64％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:781.23[M+H]+.
步骤6：(R)-1-((2-((2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸的合成
将(R)-1-((2-((2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-3-氟吡啶-4-基)甲基)哌啶-4-羧酸甲酯(116mg,0.15mmol)溶于1,4-二氧六环(15ml)和水(3ml)的混合溶剂，加入一水合氢氧化锂(75.53mg,1.80mmol),室温搅拌反应13h。加水稀释(5ml)，稀盐酸(5ml)调节pH至5，浓缩滤液。硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝6/1)，得淡黄色粉末0.1g，产率为87.78％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:767.2[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.26(s,1H),9.00(d,J＝1.9Hz,1H),8.58(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),8.24(d,J＝1.9Hz,1H),8.17–8.06(m,2H),7.92(d,J＝5.1Hz,1H),7.58(t,J＝7.9Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,1H),7.23(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.09(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),6.95–6.81(m,2H),4.22(dq,J＝6.7,3.6Hz,1H),3.92(d,J＝14.2Hz,1H),3.85(d,J＝14.1Hz,1H),3.55(s,2H),2.76(ddd,J＝16.1,11.1,4.9Hz,3H),2.68(t,J＝7.6Hz,1H),2.47(d,J＝8.3Hz,1H),2.42(dd,J＝9.7,3.6Hz,1H),2.20(tt,J＝11.3,4.0Hz,1H),2.05(ddd,J＝16.8,13.0,8.3Hz,3H),1.79(dd,J＝13.2,3.7Hz,2H),1.63–1.51(m,3H),1.34(d,J＝5.9Hz,1H).
实施例37(1r,4r)-4-((6-(3'-(7-(((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸
步骤1：(R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的合成
向100mL的双口瓶中依次加入(R)-1-Boc-3-氨基吡咯烷(2g,10.74mmol)，DCM(50mL)和TEA(1.63g,16.11mmol)，氮气保护并降温至0℃，缓慢滴加乙酰氯(0.84g,10.74mmol)，室温下反应。反应完全后，将反应液缓慢滴加到水(100mL)中，将反应淬灭掉，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(60mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，得到无色透明液体产物2.40g，产率97.90％。
步骤2：(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐的合成
向100mL的单口瓶中加入(R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.35g,10.29mmol)和DCM(15mL)，氮气保护并降温至0℃，缓慢加入盐酸(3.75g,102.90mmol)，氮气和室温下反应。反应完全后，减压浓缩，得到棕色油状产物1.60g，产率94.41％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:129.10[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-((6-(3'-((7-(((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(150mg,0.21mmol)，(R)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺盐酸盐(138.29mg,0.84mmol)，DCM(8mL)，DMF(8mL)，TEA(31.87mg,0.32mmol)和乙酸(18.92mg,0.32mmol)，室温下反应1.5h。加入氰基硼氢化钠(26.39mg,0.42mmol)，室温下继续反应。反应完全后，用1N K2CO3水溶液调pH至7-8，加水(200mL)稀释，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(200mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到淡黄色固体产物130.0mg，产率74.92％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:827.36[M+H]+.
步骤10：(1r,4r)-4-((6-(3'-((7-(((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
向25mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-((6-(3'-((7-(((R)-3-乙酰氨基吡咯烷-1-基)甲基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基(甲基)氨基)环己烷-1-羧酸甲酯(66mg,0.080mmol)，1,4-二氧六环(6mL)，水(2mL)和一水合氢氧化锂(6.71mg,0.16mmol)，50℃下反应。反应完全后，减压浓缩除去溶剂，用DCM(6mL)和MeOH(6mL)溶解，用氯化氢二氧六环溶液(4.0M)调节pH至5-6，减压浓缩除去溶剂，残余物经制备型硅胶薄层层析分离纯化(展开剂：DCM/MeOH(v/v)＝3/1)，得到淡黄色固体产物20.1mg，产率30.09％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:813.34[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.96(s,1H),8.20(s,1H),8.04(d,J＝6.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝6.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.40–7.35(m,2H),7.31(s,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),4.17(s,1H),3.92(s,3H),3.91–3.77(m,3H),3.56(s,2H),2.79–2.64(m,3H),2.50(s,3H),2.21–2.10(m,3H),2.04(s,3H),2.01–1.90(m,4H),1.77(s,3H),1.65–1.33(m,6H).
实施例38(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)甲基)环己基-1-甲酸
步骤1:(1r,4r)-4-((((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己基-1-甲酸甲酯的合成
将5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基-2-吡啶甲醛(3.5g,10.7mmol)和(1r,4r)-4-(((甲基-d3)氨基)甲基)环己基-1-甲酸甲酯(1.61g,8.58mmol)溶于二氯甲烷(30mL)和2,2,2-三氟乙醇(30mL)的混合溶剂中，加入三乙胺(4.5mL,32.2mmol)，体系于室温条件下搅拌过夜。体系冷却至室温，加入氰基硼氢化钠(0.67g,10.72mmol)，体系于室温条件下搅拌5.5h。停止搅拌，体系减压浓缩，残余物加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)稀释，加入二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用二氯甲烷(15mL)洗涤，减压浓缩滤液，所得残余物经柱层析分离纯化(PE/EA(v/v)＝1/2)，得到黄色固体3.03g，产率为70.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:498.3[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-((((5-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)甲基)环己基-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-((((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)环己基-1-甲酸甲酯(3.0g,6.0mmol)和2-甲基-3-(4,4,4,4-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(1.96g,8.41mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.25g,0.30mmol)和碳酸钾(1.66g,12.02mmol)，氮气保护，体系于90℃条件下搅拌12h。停止搅拌，体系加水(20mL)稀释，EA(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用EA(10mL)洗涤，减压浓缩滤液，所得残余物经柱层析分离纯化(PE/EA(v/v)＝1/4)，得到红褐色固体3.15g，产率为99.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:525.2[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-((((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)甲基)环己基-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-((((5-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)甲基)环己基-1-甲酸甲酯(3.15g,6.0mmol)，7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶[3,2-d]嘧啶(2.12g,7.2mmol)溶于叔丁醇(80mL)，氮气保护，体系于100℃条件下搅拌3h。停止搅拌，减压抽滤并用乙醇(20mL)洗涤，得到黄色固体3.7g，产率为78.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:782.0[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)甲基)环己基-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-((((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)甲基)环己基-1-甲酸甲酯(3.7g,4.72mmol)溶于1,4-二氧六环(80mL)和水(8mL)的混合溶剂中，依次加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.09g,7.08mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.37g,0.47mmol)和磷酸钾(2.17g,9.44mmol)，体系于100℃条件下搅拌过夜。停止搅拌，体系冷却至室温并加水(20mL)和EA(20mL)稀释，分液，水相用EA(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用EA(10mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得黄色固体3.4g，产率为98.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:730.6[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)甲基)环己基-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基-吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)甲基)环己基-1-甲酸甲酯(3.4g,4.66mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)和水(20mL)，依次加入二水合锇酸钾(34mg,0.093mmol)和高碘酸钠(2.49g,11.65mmol)，体系于室温条件下搅拌6.5h。停止搅拌，体系减压抽滤，滤液分液，水相用EA(10mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用EA(10mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)，得到黄色固体2.0g，产率为58.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:732.5[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)甲基)环己基-1-甲酸甲酯的合成
将(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)甲基)环己基-1-甲酸甲酯(2.0g,2.73mmol)，(3R)-吡咯烷-3-醇(0.48mL,5.46mmol)溶于甲醇(20mL)和二氯甲烷(20mL)的混合溶剂中，加入乙酸(0.10mL,1.7mmol)，体系于室温下搅拌过夜。加入氰基硼氢化钠(0.17g,2.73mmol)，体系于室温条件下搅拌5.5h。停止搅拌，体系减压浓缩，加水(10mL)和DCM(10mL)稀释，加入饱和碳酸钾溶液(5mL)将体系pH调至9-10，分液，水相用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用DCM(10mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝50/1)，得到黄色固体1.0g，产率为45.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:803.7[M+H]+.
步骤7：(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)甲基)环己基-1-甲酸的合成
将(1r,4r)-4-((((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)甲基)(甲基-d3)氨基)甲基)环己基-1-甲酸甲酯(1.0g,1.24mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)，加入一水合氢氧化锂(0.52g,12.4mmol)，体系于室温条件下搅拌5h。停止搅拌，加入稀盐酸溶液将体系pH调至5-6，分液，水相用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压抽滤并用DCM(10mL)洗涤，减压浓缩滤液，残余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到黄色固体0.85g，产率86.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:789.7[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.93(s,1H),8.15(s,1H),7.89–7.68(m,2H),7.62(d,J＝7.4Hz,1H),7.50(t,J＝7.7Hz,1H),7.35(s,2H),7.31–7.23(m,1H),7.19–7.08(m,1H),6.69(t,J＝54.4Hz,1H),5.73(s,1H),4.21(s,1H),3.85(d,J＝21.2Hz,5H),3.42(s,2H),2.79–2.59(m,3H),2.22–2.11(m,2H),2.00(d,J＝19.0Hz,5H),1.80(d,J＝27.8Hz,10H),1.26(dd,J＝28.6,15.2Hz,2H).
实施例39(1r,4r)-4-((((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸
步骤1：(1r,4r)-4-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向250mL的单口瓶中依次加入6-(3-溴-2-氯苯)-2-甲氧基吡啶-3-甲酰基(3.5g,10.72mmol)，(1s,4s)-4-(氨基甲基)环己烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(4.45g,21.44mmol)，DCM(60mL)，MeOH(60mL)，TEA(1.63g,16.08mmol)和乙酸(0.97g,16.08mmol)，室温下反应过夜。加入氰基硼氢化钠(1.35g,21.44mmol)，室温下继续反应。反应完全后，用1N K2CO3水溶液调pH至7-8，减压浓缩除去有机溶剂，加水(300mL)，然后用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，用水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到黄色油状产物5.05g，产率97.80％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:480.08[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向250mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(5.01g,10.40mmol)，甲醛(2.34g,31.20mmol,wt 40％)，甲醇(60mL)，DCM(60mL)，TEA(1.58g,15.60mmol)和乙酸(0.75g,12.48mmol)，室温下反应5h。加入氰基硼氢化钠(2.61g,41.6mmol)，室温下继续反应。反应完全后，用1N K2CO3水溶液调pH至7-8，减压浓缩除去有机溶剂，加水(300mL)，然后用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，用水(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝50/1)，得到白黄色固体产物4.95g，产率96.01％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:494.10[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-((((6-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向250mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-((((6-(3-溴-2-氯苯基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(4.5g,9.08mmol)，2-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)氨基(2.76g,10.90mmol)，碳酸钾(3.14g,22.7mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯二氯甲烷络合物(0.74g,0.91mmol)，1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)，100℃和氮气下反应。反应结束后，将反应液减压浓缩除去二氧六环，加入水(300mL)，然后用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝40/1)，得到淡黄色油状产物4.75g，产率96.48％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:542.20[M+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向250mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-((((6-(3'-氨基-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(4.79g,8.83mmol)，叔丁醇(100mL)和7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(2.86g,9.71mmol)，100℃下反应。反应结束后，将反应液减压浓缩除去有机溶剂，加入水(300mL)，然后用DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(150mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝60/1)，得到黄色固体产物7.07g，产率92.24％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:798.13[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-((((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向500mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2,2'-二氯-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(6.00g,7.50mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.47g,22.5mmol)，磷酸钾(3.98g,18.75mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯二氯甲烷络合物(0.61g,0.75mmol)，1,4-二氧六环(200mL)和水(40mL)，100℃下反应。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入水(500mL)，然后用DCM(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(300mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝50/1)，得到白色固体产物5.05g，产率90.12％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:747.24[M+H]+.
步骤6：(1r,4r)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向250mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-((((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯(2.85g,3.81mmol)，1,4-二氧六环(75mL)，水(30mL)，二水合锇酸钾(0.14g,0.38mmol)和高碘酸钠(4.07g,19.05mmol)，室温下反应。反应结束后，用饱和亚硫酸钠水溶液(20mL)淬灭反应，减压浓缩，加水(300mL)，然后用DCM(70mL×3)萃取，合并有机相，用水(200mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓 缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到黄色固体产物1.56g，产率54.59％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:749.22[M+H]+.
步骤7：(1r,4r)-4-((((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.2g,1.60mmol)，(R)-3-吡咯烷醇盐酸盐(0.99g,8mmol)，DCM(15mL)，MeOH(15mL)，TEA(0.32g,3.2mmol)和乙酸(0.14g,2.40mmol)，50℃下反应1h。加入氰基硼氢化钠(0.20g,3.2mmol)，室温下继续反应。反应结束后，用1N K2CO3水溶液调pH至7-8，减压浓缩，加水(150mL)，然后用DCM(15mL×3)萃取，合并有机相，用水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到黄色固体产物0.75g，产率57.08％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:820.30[M+H]+.
步骤8：(1r,4r)-4-(((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸的合成
向100mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-((((6-(2,2'-二氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基(甲基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸甲酯(500mg,0.61mmol)，1,4-二氧六环(21mL)，水(7mL)和一水合氢氧化锂(33.27mg,0.79mmol)，50℃下反应。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，残余物用DCM(10mL)和MeOH(10mL)溶解，用氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4.0M)调节pH至6-7，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝3/1)，得到淡黄色固体产物255.0mg，产率51.89％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:806.28[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.98(s,1H),8.60(d,J＝8.1Hz,1H),8.23(s,1H),7.76(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝7.3Hz,1H),7.60–7.52(m,2H),7.42(d,J＝6.9Hz,1H),7.31–7.22(m,2H),6.86(t,J＝54.4Hz,1H),4.79(s,1H),4.22(s,1H),3.94–3.80(m,6H),3.43(s,2H),2.77–2.63(m,2H),2.48–2.38(m,2H),2.16(d,J＝6.9Hz,2H),2.13(s,3H),2.10–1.96(m,2H),1.89–1.81(m,4H),1.64–1.42(m,2H),1.35–1.17(m,4H).
实施例40(R)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸
步骤1：6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶甲酰基的合成
将6-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶甲酰基(3.83g,10.86mmol)，7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(3.84g,13.03mmol)溶于叔丁醇(120mL)，氮气保护，体系于100℃条件下搅拌5h。减压浓缩体系，减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(EA/PE(v/v)＝2/1)，得到黄色固体5.08g，产率为76.61％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:610.03[M+H]+.
步骤2：1-((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成
将6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶甲酰基(5.08g,8.32mmol)和哌啶-4-甲酸甲酯(5.96g,41.6mmol)溶于2,2,2-三氟乙醇(70mL)和DCM(70mL)，滴入TEA(6ml)。50℃搅拌反应0.5h。体系中加入氰基硼氢化钠(784.24mg,12.48mmol)，继续室温搅拌反应1h。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取(20ml×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)，得到黄色固体2.017g，产率为32.86％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:737.1[M+H]+.
步骤7：1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成
将1-((6-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(2.017g,2.73mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)的混合溶剂中，依次加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.20g,27.3mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯二氯甲烷络合物(222.94mg,0.27mmol)和磷酸钾(1.16g,5.46mmol)，氮气保护，体系于 100℃条件下搅拌4h。停止反应。过滤，浓缩，残余物经柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝30/1)分离，得到棕黄色粘稠物1.428g，产率为76.26％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:685.2[M+H]+.
步骤8：1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成
将1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(1.428g,2.08mmol)溶于1,4-二氧六环(45mL)和水(15mL)，依次加入二水合锇酸钾(38.32mg,0.10mmol)和高碘酸钠(1.11g,5.2mmol)，体系于室温条件下搅拌20h。抽滤，分液，水相用EA(20mL×3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩滤液，得到黄色固体0.541g，产率为37.78％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:687.2[M+H]+.
步骤9：(R)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成
将1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(0.541g,0.79mmol)和(R)-3-吡咯烷醇(0.34g,3.95mmol)溶于2,2,2-三氟乙醇(20mL)和DCM(20mL)，滴入TEA(1.5ml)。50℃搅拌反应2h。体系中加入氰基硼氢化钠(74.47mg,1.19mmol)，继续室温搅拌反应0.5h。停止反应，浓缩体系，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色粘稠物0.444g，产率为74.37％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:758.3[M+H]+.
步骤10：(R)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸的合成
将(R)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(0.444g,0.59mmol)溶于1,4-二氧六环(40ml)和水(8ml)的混合溶剂中，然后加入一水合氢氧化锂(297.08mg,7.08mmol),室温搅拌反应8h。停止搅拌，加水稀释(5ml)，乙酸(5ml)调节pH至5，浓缩滤液。残余物经硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝2/1)，得到淡橙色粉末71mg，产率为16.29％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:744.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.51(s,1H),9.09(s,1H),8.46(s,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.65(s,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.39(s,2H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(t,J＝54.5Hz,1H),5.52(s,1H),4.58(s,4H),4.43(s,3H),3.16–3.08(m,7H),3.03(dd,J＝3.2,1.8Hz,2H),2.27–2.10(m,4H),1.91–1.78(m,6H).
实施例41(1s,4s)-4-(((5-(2-氯-3-(3-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1s,4s)-4-(((5-(2-氯-3-(3-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(R)-2-甲基吡咯烷(0.47g,3.90mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入一水合氢氧化锂(0.18g,4.29mmol)，80℃加热反应0.5h，加入(溴甲基)三氟硼酸钾(0.78g,3.90mmol)，碳酸钠(0.34g,3.25mmol)和乙腈(10ml)，80℃加热反应4.5h，将体系浓缩，然后加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.00g,1.30mmol)，醋酸钯(0.044g,0.20mmol)，X-Phos(0.19g,0.39mmol)，碳酸钾(0.54g,3.90mmol)、1,4-二氧六环(25ml)和水(5ml)，氮气保护，110℃加热反应过夜。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物0.46g，产率44.93％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:785.35[M+H]+.
步骤2：(1s,4s)-4-(((5-(2-氯-3-(3-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
将(1s,4s)-4-(((5-(2-氯-3-(3-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基]-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.46g,0.59mmol)溶于1,4-二氧六环(20ml)和水(4ml)混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.12g,2.95mmol)，室温搅拌过夜。原料反应完全后，体系用乙酸调pH至5左右，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到黄色固体产物0.43g，产率95.18％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:771.33[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.92(s,1H),8.40(s,1H),8.14(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.45–7.36(m,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(t,J＝54.5Hz,1H),3.94(s,3H),3.50(s,2H),3.46(s,2H),2.83–2.79(m,1H),2.48–2.45(m,1H),2.20(s,3H),2.03(s,3H),1.96–1.93(m,2H),1.91–1.88(m,5H),1.86–1.83(m,1H),1.66–1.60(m,2H),1.37–1.29(m,5H),1.13(d,J＝5.9Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ177.11,158.94,157.77,157.06,151.64,147.37,144.21,143.40,141.77,141.28,140.32,136.64,136.35,135.42,134.78,131.82,131.12,130.08,127.53,127.35,126.09,125.64,112.77,62.23,59.34,54.51,53.83,53.58,42.64,37.97,32.58,28.47,27.26,21.44,19.27,15.50.
实施例42(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((7-(((R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中依次加入(R)-吡咯烷-3-醇(1.00g,11.48mmol)，二氯甲烷(20.0mL)和三乙胺(2.32g,22.96mmol)。随后向上述混合物中滴入二碳酸二叔丁酯(3.01g,13.78mmol)，体系有气泡产生，滴完后混合物室温搅拌2h。向上述混合物中依次加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，所得混合物分液后水相经乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(PE:EA(v/v)＝2:1)，得到目标产物为无色透明油(2.00g,收率93.06％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ4.48–4.40(m,1H),3.52–3.41(m,3H),3.40–3.27(m,1H),1.94–1.77(m,2H),1.46(s,9H).
步骤2：(R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的合成
向反应瓶中依次加入(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.00g,10.68mmol)，二氯甲烷(20.0mL)，水(20.0mL)，乙酸钾(6.29g,64.08mmol)和(溴二氟甲基)三甲基硅烷(8.68g,42.72mmol)，混合物室温搅拌过夜后向上述混合物中补加(溴二氟甲基)三甲基硅烷(2.00g,9.84mmol)，混合物室温搅拌过夜。向上述混合物中依次加入水(30mL)和二氯甲烷(30mL)，所得混合物分液后的水相经二氯甲烷(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(PE:EA(v/v)＝10:1)，得到目标产物为无色透明液体(1.30g,收率51.30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.23(t,J＝73.9Hz,1H),4.84–4.76(m,1H),3.60–3.38(m,4H),2.14–1.99(m,2H),1.46(s,9H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-82.49(d,J＝14.7Hz).
步骤3：(R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷的合成
向反应瓶中依次加入(R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.30g,5.48mmol)，乙酸乙酯(10.0mL)，盐酸(6.0mL,36mmol,6.00mol/L)，混合物室温搅拌过夜。将上述混合物浓缩至干，剩余物经水(5mL)稀释后碳酸钠固体调pH至8～9，剩余物浓缩后，残余物经硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH(v/v)＝9:1)，得到目标产物为淡黄色油状物(300mg,收率39.92％)。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.25(t,J＝73.0Hz,1H),4.99–4.91(m,1H),3.46–3.26(m,4H),2.22–2.13(m,2H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-83.09,-83.10.
步骤4：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((7-(((R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向反应瓶中依次加入(R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷(0.30g,3.19mmol)，碳酸钠(0.23g,2.18mmol)，乙腈(10.0mL)，(溴甲基)三氟硼酸钾(0.44g,2.18mmol)，氮气置换后混合物升温至80℃搅拌5h。旋干溶剂后向上述混合物中依次加入碳酸钾(0.43g,3.12mmol)，醋酸钯(23.0mg,0.10mmol)，2-(二环己基磷)-2,4,6-三异丙基联苯(99.0mg,0.21mmol)，(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.80g,1.04mmol)，1,4-二氧六环(15.0mL)和水(5.0mL)，氮气置换后混合物升温至回流搅拌过夜。反应体系浓缩后经硅胶柱纯化(DCM:MeOH(v/v)＝10:1)，得到目标产物为浅棕色固体(250mg,收率28.63％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:837.3[M+H]+.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(s,1H),8.87(d,J＝1.7Hz,1H),8.55(d,J＝8.1Hz,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.62(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),7.38–7.33(m,1H),7.10(d,J＝7.4Hz,1H),6.60(t,J＝55.0Hz,2H),6.20(t,J＝74.1Hz,2H),4.83–4.75(m,1H),4.05(s,3H),3.88(s,2H),3.79(s,2H),3.67(s,3H),2.94–2.87(m,1H),2.83–2.71(m,2H),2.63–2.53(m,2H),2.40(s,3H),2.31–2.20(m,5H),2.13–2.03(m,4H),2.03–1.94(m,1H),1.56–1.38(m,4H).
步骤5：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((7-(((R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
向反应瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((7-(((R)-3-(二氟甲氧基)吡咯烷-1-基)甲基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(250mg,0.30mmol)，甲醇(2.0mL)，四氢呋喃(1.0mL)，水(1.0mL)和氢氧化锂一水合物(50.0mg,1.20mmol)，混合物升温至50℃搅拌1h。体系减压浓缩，加入冰乙酸(0.5mL)，混合物依次加入水(2mL)和甲苯(20mL)稀释，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH(v/v)＝10:1)，得到目标产物为黄色固体(170mg,收率69.16％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:823.2[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),10.38(s,1H),8.95(d,J＝1.6Hz,1H),8.46(s,1H),8.17(s,1H),7.73(dd,J＝11.9,7.8Hz,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.45(d,J＝6.6Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.87–6.45(m,2H),4.73(s,1H),3.98(s,3H),3.90(q,J＝14.1Hz,4H),2.84–2.73(m,2H),2.72–2.64(m,1H),2.33–2.12(m,4H),2.04(s,3H),2.01–1.94(m,3H),1.93–1.88(m,4H),1.86–1.78(m,1H),1.45–1.28(m,4H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ-80.49,-118.55,-118.56.
实施例43(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(3-(二氟甲酯)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3g,16.02mmol)，DCM(30mL)和戴斯-马丁氧化剂(10.19g,24.03mmol)，室温下反应。反应结束后，反应液用硅藻土过滤，加入亚硫酸钠水溶液(150mL)，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EA(v/v)＝3/1)，得到无色油状产物2.85g，产率96.04％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:130.05[M-56+H]+.
步骤2：3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
向100mL的单口瓶中依次加入3-甲酰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.85g,15.39mmol)和DCM(50mL)，0℃下缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(6.20g,38.48mmol)，室温下反应。反应结束后，缓慢滴加1N K2CO3水溶液调将反应淬灭，加水(100mL)，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EA(v/v)＝20/1)，得到无色油状产物0.65g，产率20.39％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:152.05[M-56+H]+.
步骤3：3-(二氟甲基)氮杂环丁烷的合成
向50mL的单口瓶中依次加入3-(二氟甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(548mg,2.64mmol)，DCM(10mL)和盐酸(962.54mg,26.40mmol)，室温下反应。反应结束后，减压浓缩，得到棕色固体产物365.0mg，产率96.14％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:107.05[M-56+H]+.
步骤4：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(3-(二氟甲酯)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
向50mL的单口瓶中依次加入3-(二氟甲基)氮杂环丁烷(0.21g,1.95mmol)，(溴甲基)三氟硼酸钾(0.39g,1.95mmol)，碳酸钠(0.31g,2.93mmol)和乙腈(15mL)，80℃下反应5h。减压浓缩，加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.5g,0.65mmol)，醋酸钯(0.036g,0.16mmol)，X-Phos(0.15g,0.33mmol)，碳酸钾(0.27g,1.95mmol)，1,4-二氧六环(15mL)和水(3mL)，110℃和氮气下反应。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入水(100mL)，然后用DCM(20mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物210.0mg，产率39.91％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:807.32[M+H]+.
步骤5：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(3-(二氟甲酯)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
向50mL的单口瓶中依次加入(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(3-(二氟甲酯)氮杂环丁烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(210mg,0.26mmol)，1,4-二氧六环(12mL)，水(4mL)和一水合氢氧化锂(21.82mg,0.52mmol)，50℃下反应。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，用DCM(8mL)和MeOH(8mL)溶解，用氯化氢二氧六环溶液(4.0M)调节pH至6-7，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到黄色固体粗产物(141.0mg,收率68.33％)，将所得粗产物经制备型液相色谱进一步纯化，得到纯品24.0mg。
MS(ESI,pos.ion)m/z:793.30[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.89(d,J＝1.8Hz,1H),8.39(s,1H),8.12(d,J＝1.7Hz,1H),7.77–7.65(m,2H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.42(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.68(t,J＝54.5Hz,1H),6.26(td,J＝56.7,4.9Hz,1H),3.94(s,3H),3.86(s,2H),3.69(s,2H),3.67–3.65(m,1H),3.38–3.36(m,2H),3.24–3.15(m,2H),2.19(s,3H),2.02(s,3H),1.96–1.78(m,4H),1.35–1.21(m,7H).
实施例44(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环已基-1-甲酸
步骤1：(R)-1-((S)-吡咯-3-基)乙基-1-醇的合成
将(S)-3-((R)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.15g,5.34mmol)溶于DCM(30ml)中，加入4N HCl二氧六环溶液(3.50g,96.12mmol)，室温反应4.5h。原料反应完全后，将反应液减压浓缩除去溶剂，加DCM(10ml)，甲醇(4ml)稀释体系，加碳酸钾调pH至8左右，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色液体产物0.61g,产率99.16％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:116.11[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(R)-1-((S)-吡咯-3-基)乙基-1-醇(0.61g,5.33mmol)溶于乙腈(10ml)中，然后依次加入(溴甲基)三氟硼酸钾(1.07g,5.33mmol)，碳酸钠(0.62g,5.85mmol)，80℃加热反应5h，将体系浓缩，加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.00g,1.30mmol)，醋酸钯(0.044g,0.20mmol)，X-Phos(0.19g,0.39mmol)，碳酸钾(0.54g,3.90mmol)、1,4-二氧六环(25ml)和水(5ml)，反应混合物于氮气保护，110℃下反应过夜。原料反应完全后，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物0.58g,产率54.56％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:815.36[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-((R)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.58g,0.71mmol)溶于1,4-二氧六环(15ml)和水(3ml)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.12g,2.84mmol)，室温搅拌过夜。原料反应完全后，体系用乙酸调pH至5左右，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到黄色固体产物0.53g,产率92.98％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:801.35[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.33(s,1H),8.94(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.43(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.88(d,J＝13.8Hz,1H),3.80(d,J＝13.8Hz,1H),3.70(s,2H),3.45–3.38(m,1H),3.17(s,1H),2.63–2.54(m,2H),2.48–2.42(m,2H),2.21(s,3H),2.13–2.06(m,1H),2.04(s,3H),1.97–1.90(m,2H),1.87–1.74(m,6H),1.36–1.28(m,4H),1.02(d,J＝6.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ177.62,159.21,158.01,157.36,151.73,147.59,144.56,143.78,141.57,140.57,136.97,136.68,135.73,135.04,132.11,131.43,130.45,127.73,126.26,125.95,113.07,69.71,62.63,57.08,54.32,54.08,53.85,45.90,43.38,38.22,28.92,27.69,27.59,22.50,15.82.
实施例45(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(S)-1-((S)-吡咯烷-3-基)乙基-1-醇的合成
将(S)-3-((S)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.94g,4.37mmol)溶于DCM(20ml)中，加入4N HCl二氧六环溶液(1.59g,43.70mmol)，室温反应2h。原料反应完全后，将反应液减压浓缩除去溶剂，加DCM(10ml)，甲醇(4ml)稀释体系，加碳酸钾固体调pH至8左右，过滤，滤液减压浓缩，得到黄色液体产物0.50g,产率99.43％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:116.11[M+H]+.
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
将(S)-1-((S)-吡咯烷-3-基)乙基-1-醇(0.50g,4.36mmol)溶于乙腈(10ml)中，加入(溴甲基)三氟硼酸钾(0.87g,4.36mmol)和碳酸钠(0.62g,5.85mmol)，80℃加热反应5h，将体系浓缩，加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.00g,1.30mmol)，醋酸钯(0.044g,0.20mmol)，X-Phos(0.19g,0.39mmol)，碳酸钾(0.54g,3.90mmol)，1,4-二氧六环(25ml)和水(5ml)，氮气保护，110℃加热反应过夜。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物0.39g,产率36.69％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:815.36[M+H]+.
步骤3：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
将(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-((S)-1-羟基乙基)吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.39g,0.48mmol)溶于1,4-二氧六环(15ml)和水(3ml)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.081g,1.92mmol)，室温搅拌过夜。原料反应完全后，体系用乙酸调pH至5左右，将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝7/1)，得到黄色固体产物0.313g,产率81.66％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:801.35[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.95(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.87(d,J＝13.9Hz,1H),3.82(d,J＝13.9Hz,1H),3.71(s,2H),3.47–3.44(m,2H),2.68–2.60(m,2H),2.49–2.42(m,2H),2.22(s,3H),2.16–2.10(m,1H),2.05(s,3H),2.00–1.63(m,8H),1.37–1.30(m,4H),1.00(d,J＝6.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ177.15,159.22,158.00,157.36,151.71,147.62,144.55,143.64,141.56,140.57,136.97,136.66,135.74,135.06,132.13,131.42,130.47,127.73,126.27,125.96,113.06,68.99,62.53,57.07,56.72,54.09,53.81,45.58,42.78,38.23,28.70,27.54,27.08,22.44,15.82.
实施例46(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
室温下，将(3S)-3-甲基吡咯烷-3-醇(0.90g,7.83mmol)溶于ACN(20mL)中，加入(溴甲基)三氟硼酸钾(1.57g,7.83mmol)，碳酸钠(0.55g,5.22mmol)，80℃加热反应5h，浓缩做下一步。然后加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(2g,2.61mmol)，碳酸钾(1.08g,7.83mmol)，醋酸钯(0.088g,0.39mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.25g,0.52mmol)，1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)，N2保护，在110℃下搅拌反应。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物(0.73g,收率34.94％)。
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
室温下，将(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(0.70g,0.87mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(2mL)的混合物溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.055g,1.30mmol)，50℃反应2h。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂： CH2Cl2/MeOH(v/v)＝5/1)，得到黄色固体产物0.43g，收率62.5％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:787.3[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.36(s,1H),8.97(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(s,1H),8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.71(dd,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),4.66(s,1H),3.97(s,3H),3.91(d,J＝3.3Hz,2H),3.77(s,2H),3.57(s,2H),2.76(t,J＝8.0Hz,1H),2.66(dd,J＝10.9,4.4Hz,1H),2.55(d,J＝7.5Hz,2H),2.27(s,3H),2.05(s,3H),1.99–1.94(m,2H),1.90(d,J＝12.2Hz,2H),1.78(q,J＝7.2,6.3Hz,2H),1.40–1.30(m,2H),1.26(s,3H),1.23(d,J＝2.6Hz,2H).
实施例47(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸
步骤1：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯的合成
室温下，将3,3-二氟吡咯烷(0.95g,7.83mmol)溶于ACN(20mL)中，加入(溴甲基)三氟硼酸钾(1.57g,7.83mmol)，碳酸钾(0.55g,5.22mmol)，80℃加热反应5h，浓缩做下一步。然后加入(1r,4r)-4-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(2g,2.61mmol)，碳酸钾(1.08g,7.83mmol)，醋酸钯(0.088g,0.39mmol)，2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(0.37g,0.78mmol)，1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)，N2保护，在110℃下搅拌反应。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物(1.55g,产率73.64％)。
步骤2：(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸的合成
室温下，将(1r,4r)-4-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环己烷-1-甲酸甲酯(1.55g,1.92mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(3mL)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.12g,2.88mmol)，50℃反应2h。将反应液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝5/1)，得 到黄色固体产物1.41g,92.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:793.3[M+H]+.
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),10.38(s,1H),8.96(d,J＝1.9Hz,1H),8.44(s,1H),8.19(d,J＝1.9Hz,1H),7.77–7.67(m,2H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),4.11(s,1H),3.95(d,J＝12.4Hz,5H),3.76(s,1H),3.17(s,3H),2.98(t,J＝13.2Hz,2H),2.80(t,J＝6.9Hz,2H),2.35–2.24(m,4H),2.18–2.12(m,1H),2.05(s,3H),1.97(d,J＝9.7Hz,2H),1.90–1.86(m,1H),1.40–1.30(m,4H).
实施例48(R)-1-((6-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-2-甲氧基吡嗪-3-基)甲基)氨杂环丁烷-4-甲酸
步骤1：(R)-1-((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯的合成
将(R)-5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰基(0.20g,0.32mmol)溶于DCM(5ml)和甲醇(5ml)的混合溶剂中，加入氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.073g,0.48mmol)，TEA(0.032g,0.32mmol)，室温反应4.5h。加入氰基硼氢化钠(0.02g,0.32mmol)，室温搅拌25min。原料反应完全后，向反应液中加饱和碳酸钾溶液调pH至8左右，加水(15ml)，然后用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(10mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝25/1)，得到黄色固体产物0.066g,产率28.53％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:731.27[M+H]+.
步骤2：(R)-1-((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸的合成
将(R)-1-((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氮杂环丁烷-3-甲酸甲酯(0.066g,0.09mmol)溶于1,4-二氧六环(5ml)和水(1ml)的混合溶剂中，加入一水合氢氧化锂(0.019g,0.45mmol)，室温搅拌过夜。原料反应完全后，向体系中加乙酸(0.5ml)中和，将反应液减压浓缩，残余物经柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝5/1)，得到黄色固体产物0.033g,产率50.98％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:717.25[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.35(s,1H),8.95(s,1H),8.42(s,1H),8.17(s,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,1H),7.39(t,J＝7.8Hz,1H),7.17(d,J＝7.6Hz,1H),6.71(t,J＝54.5Hz,1H),4.25–4.21(m,1H),3.96(s,3H),3.91(d,J＝13.9Hz,1H),3.84(d,J＝14.0Hz,1H),3.72(s,2H),3.57–3.56(m,2H),3.37(s,2H),3.24–3.17(m,2H),2.77–2.67(m,3H),2.42(dd,J＝9.8,3.5Hz,1H),2.04(s,3H),1.63–1.55(m,1H),1.34–1.33(m,1H).
实施例49(R)-1-((4-((2'-氯-3'-(5-((((R)-2-羟基丙基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-3-醇
将(R)-5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲酰基(0.20g,0.32mmol)溶于DCM(5ml)和甲醇(5ml)混合溶剂中，加入D-氨基丙醇(0.036g,0.48mmol)，乙酸(0.01ml)，室温反应4.5h。加入氰基硼氢化钠(0.02g,0.32mmol)，室温搅拌25min。原料反应完全后，向反应液中加饱和碳酸钾溶液调pH至8左右，加水(15ml)，然后用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(15mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝15/1)，得到黄色固体产物73mg，然后再经制备型硅胶薄层层析纯化(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝7/1)，得到黄色固体产物45mg，产率53.95％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:691.27[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.34(s,1H),8.94(s,1H),8.45(s,1H),8.16(s,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),7.16(d,J＝7.6Hz,1H),6.70(t,J＝54.5Hz,1H),4.24–4.20(m,1H),3.97(s,3H),3.93(d,J＝9.0Hz,2H),3.88–3.84(m,2H),3.77–3.71(m,3H),2.76–2.66(m,3H),2.61–2.56(m,2H),2.40(d,J＝9.7Hz,2H),2.03(s,3H),1.62–1.55(m,1H),1.36–1.30(m,1H),1.05(d,J＝6.1Hz,3H).
13C NMR(151MHz,DMSO-d6)δ159.23,157.34,157.18,151.77,147.43,144.55,143.63,141.57,141.39,140.55,136.96,136.61,135.85,135.07,132.17,131.43,130.44,127.79,127.60,126.30,126.00,113.06,69.88,65.58,62.87,57.10,56.96,54.21,52.80,49.39,34.92,21.96,15.83.
实施例50(S)-1-((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇
步骤1：5-溴-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-甲氧基吡嗪的合成
向反应瓶中依次加入5-溴-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(8.00g,36.86mmol)，甲苯(100.0mL)，乙二醇(4.58g,73.72mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.35g,1.84mmol)，装上分水器后混合物升温至130℃搅拌3h后将上述混合物浓缩至干，残余物依次经乙酸乙酯(60mL)、水(100mL)稀释，分液后水相经乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到棕色油状产物9.26g，收率96.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:261.1[M+H]+；
步骤2：3'-(5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-胺的合成
向反应瓶中依次加入5-溴-2-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-3-甲氧基吡嗪(9.62g,36.85mmol)，(3-溴-2-氯苯基)硼酸(9.10g,38.69mmol)，双(三苯基膦)二氯化钯(1.29g,1.84mmol)，三(邻甲基苯基)磷(1.12g,3.69mmol)，碳酸钾(12.73g,92.13mmol)，1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)，氮气置换后混合物升温至90℃搅拌45min。降至室温，向上述体系中加入2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺(8.59g,36.84mmol)，氮气置换后混合物升温至回流搅拌8h。反应完毕后反应混合物经水(100mL)分液后水相经乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(200mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(PE:EA(v/v)＝2:1)，得到目标产物为白色固体(9.40g,收率64.13％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:398.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),7.56(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.10(t,J＝7.7Hz,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H),6.66(d,J＝7.5Hz,1H),6.28(s,1H),4.30(dd,J＝8.5,5.1Hz,2H),4.12(dd,J＝8.4,5.1Hz,2H),4.08(s,3H),1.96(s,3H).
步骤3：N-(3'-(5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
向反应瓶中依次加入3'-(5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-胺(7.50g,18.85mmol)，7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(6.11g,20.74mmol)和异丙醇(75.0mL)，混合物升温至70℃搅拌1h。TLC显示原料基本反应完毕。反应液过滤，所得固体经异丙醇(60mL)稀释后升温至80℃搅拌30min，转移至室温搅拌1h。过滤，得到目标产物为黄色固体(4.25g,收率34.37％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:655.1[M+H]+；
步骤4：(4-((3'-(5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲醇的合成
向反应瓶中依次加入N-(3'-(5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(1.94g,2.96mmol)，(三丁基锡)甲醇(1.24g,3.85mmol)，氯[(正丁基二(1-金刚烷基)膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(0.10g,0.15mmol)和1,4-二氧六环(40.0mL)，氮气置换后混合物升温至105℃搅拌5h。减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH(v/v)＝100:1)，得到目标产物为淡黄色固体(1.20g,收率66.84％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:607.2[M+H]+；
步骤5：N-(3'-(5-(1,3-二氧杂环戊环-2-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-(氯甲基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺的合成
向反应瓶中依次加入(4-((3'-(5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲醇(2.00g,3.29mmol)，二氯甲烷(25.0mL)，三乙胺(0.67g,6.58mmol)和二氯亚砜(0.59g,4.94mmol)，混合物室温搅拌1h。将上述混合物减压浓缩后，得到黄绿色固体2.06g，收率100％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:625.2[M+H]+；
步骤6：(S)-1-((4-((3'-(5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-3-醇的合成
向反应瓶中依次加入N-(3'-(5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-7-(氯甲基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-胺(100.0mg,0.16mmol)，碳酸钾(40.0mg,0.32mmol)，碘化钾(27.0mg,0.16mmol)，(S)-吡咯烷-3-醇(15.0mg,0.17mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，混合物升温至80℃搅拌2h。向上述混合物中依次加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)稀释，所得混合物分液后水相经乙酸乙酯(20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化(DCM:MeOH(v/v)＝50:1)，得到目标产物为淡黄色固体(72.8mg,收率67.35％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:676.2[M+H]+；
步骤7：(S)-5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛的合成
向反应瓶中依次加入(S)-1-((4-((3'-(5-(1,3-二氧杂环戊烷-2-基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2'-氯-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-3-醇(490.0mg,0.72mmol)，四氢呋喃(8.0mL)和盐酸(3.0mL,18.00mmol,6mol/L)，混合物室温搅拌过夜。将上述混合物浓缩至干，剩余物经乙酸乙酯(30mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)稀释，分液后水相经乙酸乙酯(30mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱分离纯化(PE:EA(v/v)＝3:1)，得到粗目标产物为黄色固体(380.0mg,收率82.96％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:632.3[M+H]+；
步骤8：(S)-1-((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇的合成
向反应瓶中依次加入(S)-5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(183.0mg,0.29mmol)，二氯甲烷(3.0mL)，(S)-吡咯-3-醇(25.0mg,0.29mmol)，甲醇(3.0mL)和乙酸(0.05ml)，混合物室温搅拌1h后将上述混合物浓缩，残余物经硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH(v/v)＝30:1)，得到目标产物为黄绿色固体(70.0mg,收率34.38％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:703.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),8.87(s,1H),8.53(d,J＝8.1Hz,1H),8.48(s,1H),8.19(s,1H),7.62(d,J＝7.3Hz,1H),7.50–7.39(m,2H),7.36(d,J＝7.1Hz,1H),7.09(d,J＝7.4Hz,1H),6.59(t,J＝55.0Hz,1H),4.44–4.35(m,2H),4.08–3.98(m,5H),3.93–3.83(m,2H),3.21(dd,J＝15.3,7.6Hz,1H),3.05–2.99(m,1H),2.98–2.82(m,4H),2.72(t,J＝12.1Hz,3H),2.41(dd,J＝15.1,8.5Hz,1H),2.30–2.17(m,5H),1.93–1.74(m,2H).
实施例51(S)-1-((4-((2'-氯-3'-(5-((((3R,4R)-3-羟基四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)甲基)-6-甲氧基吡嗪-2-基)-2-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)氨基)-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-7-基)甲基)吡咯烷-3-醇
向反应瓶中依次加入(S)-5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-((3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(90.0mg,0.14mmol)，三乙胺(16.0mg,0.15mmol)，二氯甲烷(0.5mL)，甲醇(0.5mL)，(3R,4R)-4-氨基四氢-2H-吡喃-3-醇盐酸盐(24.0mg,0.15mmol)和乙酸(0.05mL)，滴完后混合物室温搅拌30min。将上述混合物置于冰浴中搅拌10min，向其中加入氰基硼氢化钠(9.7mg,0.15mmol)，加完后混合物缓慢升温至室温搅拌4h。该混合物经二氯甲烷(10mL)、水(20mL)稀释后分液，水相经混合溶剂(DCM:MeOH(v/v)＝10:1,20mL)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱分离纯化(DCM:MeOH(v/v)＝20:1)，浓缩后厚制备板分离纯化(DCM:MeOH(v/v)＝15:1)，得到目标产物为淡黄色固体(10.0mg,收率9.58％)。
MS(ESI,pos.ion)m/z:733.5[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.37(s,1H),8.87(s,1H),8.51(d,J＝8.2Hz,1H),8.45(s,1H),8.19(s,1H),7.62(d,J＝7.5Hz,1H),7.48–7.34(m,3H),7.09(d,J＝7.5Hz,1H),6.58(t,J＝55.0Hz,1H),4.42–4.36(m,1H),4.11–4.00(m,6H),3.99–3.93(m,1H),3.90(s,2H),3.81(s,1H),3.49–3.37(m,2H),3.01–2.82(m,4H),2.76(d,J＝10.0Hz,1H),2.72–2.65(m,1H),2.47–2.39(m,1H),2.27–2.24(m,3H),2.24–2.15(m,1H),1.98–1.85(m,1H),1.84–1.75(m,1H),1.64(d,J＝12.5Hz,1H).
实施例52(1S,3S)-3-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸
步骤1:(1S,3S)-3-(((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯的合成
室温下，将5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-甲醛(4g,12.21mmol)和(1S,3S)-3-氨基环戊烷-1-甲酸甲酯(2.27g,15.87mmol)加入到2,2,2-三氟乙醇(20mL)和二氯甲烷(20mL)中，加热至45℃下搅拌反应，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(0.77g,12.21mmol)，继续搅拌反应1h。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EA(v/v)＝3/1)，得到黄色油状产物3.7g，收率66.6％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:454.0[M+H]+；
步骤2:(1S,3S)-3-(((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯的合成
室温下，将(1S,3S)-3-(((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯(3.6g,7.92mmol)，甲醛(0.24g,7.92mmol)加入到二氯甲烷(20mL)和2,2,2-三氟乙醇(20mL)中，在45℃下搅拌反应2小时，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(0.50g,7.92mmol)，继续反应2h。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EA(v/v)＝1/1)，得到黄色油状产物3.2g，收率86.2％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:468.0[M+H]+；
步骤3:(1S,3S)-3-(((5-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯的合成
室温下，将(1S,3S)-3-(((5-(3-溴-2-氯苯基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯(3.0g,6.40mmol)，3-氨基-2-甲基苯硼酸频哪醇酯(2.98g,12.8mmol)，1,1'-双(二-环己基膦基)二茂铁二氯化钯(0.24g,0.32mmol)和碳酸钾(1.77g,12.8mmol)加入到1,4-二氧六环(30mL)和水(6mL)中，置换氮气，加热至90℃搅拌反应6h。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：PE/EA(v/v)＝1/1)，得到黄色油状产物2.0g，收率63.1％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:495.4[M+H]+；
步骤4:(1S,3S)-3-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯的合成
室温下，将(1S,3S)-3-(((5-(3'-氨基-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯(1.9g,3.84mmol)和7-溴-4-氯-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(1.36g,4.61mmol)溶于叔丁醇(30mL)，加热至100℃搅拌反应10h。反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物2.80g，收率96.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:752.2[M+H]+；
步骤5:(1S,3S)-3-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯的合成
室温下，将(1S,3S)-3-(((5-(3'-((7-溴-2-(二氟甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2-氯-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯(2.7g,3.59mmol)，乙烯基硼酸频哪醇酯(2.76g,17.95mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(0.15g,0.18mmol)和磷酸钾(1.52g,7.18mmol)加入到1,4-二氧六环(30mL)和水(7.5mL)中，置换氮气加热至100℃搅拌反应10h。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：CH2Cl2/MeOH(v/v)＝20/1)，得到黄色固体产物2.0g，收率79.7％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:700.2[M+H]+.
步骤6:(1S,3S)-3-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯的合成
室温下，将(1S,3S)-3-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-乙烯基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯(2.0g,2.86mmol)溶于到1,4-二氧六环(50mL)和水(10mL)中，然后缓慢加入二水合锇酸钾(0.053g,0.14mmol)和高碘酸钠(2.14g,10.01mmol)，继续搅拌反应5h。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色油状产物0.51g，收率25.3％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:702.5[M+H]+.
步骤7:(1S,3S)-3-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯的合成
室温下，将(1S,3S)-3-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-甲酰基吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯(0.50g,0.71mmol)和(3R)-吡咯烷醇(0.12g,1.42mmol)加入到2,2,2-三氟乙醇(10mL)和二氯甲烷(10mL)中，在45℃下搅拌反应30min，然后缓慢加入氰基硼氢化钠(0.045g,0.71mmol)，继续反应1h。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝10/1)，得到黄色油状产物0.34g，收率61.8％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:773.6[M+H]+.
步骤8:(1S,3S)-3-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸的合成
室温下，将(1S,3S)-3-(((5-(2-氯-3'-((2-(二氟甲基)-7-(((R)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基)-2'-甲基-[1,1'-联苯基]-3-基)-3-甲氧基吡嗪-2-基)甲基)(甲基)氨基)环戊烷-1-甲酸甲酯(0.34g,0.44mmol)和一水合氢氧化锂(0.092g,2.2mmol)加入到1,4-二氧六环(8mL)和水(2mL)中，加热至45℃搅拌反应10h。将反应液减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离纯化(淋洗剂：DCM/MeOH(v/v)＝8/1)，得到黄色固体产物0.20g，收率59.9％。
MS(ESI,pos.ion)m/z:759.2[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.55(s,1H),9.17–9.08(m,1H),8.60(s,1H),8.49(s,1H),7.77–7.66(m,2H),7.62(t,J＝7.6Hz,1H),7.52–7.46(m,1H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.72(t,J＝54.5Hz,1H),4.65(s,1H),4.56–4.40(m,1H),4.03(s,3H),4.00(d,J＝7.3Hz,1H),3.86(d,J＝14.1Hz,2H),3.56(s,3H),3.17(s,2H),2.96(p,J＝7.8Hz,1H),2.83(s,2H),2.29(s,1H),2.22–2.05(m,4H),2.04(s,3H),1.98(s,1H),1.89(q,J＝9.8,8.8Hz,2H),1.78–1.65(m,2H).
生物试验
实验一：PD1/PD-L1 Blockade Bioassay方法检测化合物在细胞水平对PD1/PD-L1通路的抑制活性
1.实验材料：
2.具体实验操作步骤：
1)细胞复苏及培养
复苏PD-1 Jukat T细胞，用含100μg/mL Hygromycin B、0.5μg/mL Puromycin、10％FBS和1％双抗的1640培养基培养细胞；复苏PD-L1 aAPC/CHO-K1细胞，用含100μg/mL Hygromycin B、200μg/mL G418、10％FBS和1％双抗的F12K培养基培养细胞。
2)细胞铺板
复苏后的细胞需传代2-3次后，待细胞进入生长状态良好的指数增长期时，将PD-L1 aAPC/CHO-K1用胰酶消化，用含5％FBS的F12K将细胞重悬并调密度至5×105个/mL，20μl/孔铺于384孔板中(10,000个细胞/孔)，于培养箱过夜16-20h。
3)细胞给药
a化合物母液配制：用DMSO溶解待测化合物，配制20mM的母液。
b化合物梯度稀释：用含5％FBS的不含抗生素不含酚红1640培养基稀释化合物，3倍梯度稀释，配制10个浓度梯度(2X)。
c加药：取出细胞培养板，弃掉上清液，加入配制好的化合物20μl/孔，于培养箱孵育1.5h。
4)细胞共培养
收集PD-1 Jukat T cells，PBS洗涤一次，用含5％FBS不含抗生素不含酚红的1640培养基将细胞重悬，调整密度至1×106个/mL，每孔加入20μlPD-1 Jukat T cells(20,000个细胞/孔)，于培养箱孵育6h。
5)读板检测
ONE-GloTMLuciferase Assay reagent提前融化至室温后40μl/孔加至384孔板中，避光孵育15min，读板机上读取荧光信号值。
6)数据分析
①％Activity计算公式：
其中，％Activity:％活性
RLU:Resulting Luminescence unit(相对发光单位)
每块板阴性对照孔平均RLU值
每块板阳性对照孔平均RLU值
溶媒对照：以DMSO(0.1％)对应检测值做为阴性对照(其％Activity为0％)；
阳性对照：以阿替利珠单抗(Atezolizumab)给药浓度下最高检测值做为阳性对照(其％Activity为100％)。
②EC50值计算方法：通过Graph Pad Prism 8.0软件非线性拟合公式获得EC50值，计算公式如下
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogEC50-X)×HillSlope))
X:log of activator concentration(化合物浓度的对数)；Y:％Activity
③Emax定义：化合物相对阿替利珠单抗(Atezolizumab)最大激活值(其激活值设为100％)对应的最大％Activity值。
实验证明，本发明的化合物在分子水平对PD-1/PD-L1的蛋白相互作用具有较高的抑制活性。具体地，本发明的化合物对PD-1/PD-L1的蛋白相互作用的抑制活性均小于500nM；其中大部分化合物的IC50小于100nM，部分的化合物的IC50小于50nM。其中，本发明实施例化合物在细胞水平对PD1/PD-L1通路的抑制试验结果参见表2。
表2本发明实施例提供的化合物在细胞水平对PD1/PD-L1通路抑制的活性实验结果

实验二：药代动力学实验
1.实验方法
1)实施例1和实施例17化合物溶液的配制：待测化合物用10％二甲亚砜、10％Kolliphor HS15和80％生理盐水配置成溶液；
实施例11化合物溶液的配制：待测化合物用5％二甲亚砜、5％Kolliphor HS15和90％生理盐水配置成溶液，用于口服或静脉注射给药。
2)取250-345g雄性SD大鼠，随机分为2组，一组静脉注射给予待测化合物，剂量为1.0mg/kg，另一组口服给予待测化合物，剂量为5.0mg/kg；给药后按时间点0.083，0.25，0.5，1，2，5，7和24小时采血。
3)根据样品浓度建立合适范围的标准曲线，使用AB SCIEX Q TRAP 4000型LC-MS/MS，在MRM模式下测定血浆样品中待测化合物的浓度。采用WinNonLin 6.3软件非房室模型法计算药代动力学参数。
实验结果见表3。
表3本发明化合物在SD大鼠体内的药代动力学参数
注明：N/A表示空白或未检测。
实验结论：从表3中可见，本发明化合物在SD大鼠体内表现出较好的药代动力学性质。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (15)

  1. 一种如式(I)所示的化合物或如式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、酯、药学上可接受的盐或前药，
    其中：
    L1选自键、-NRz-、-O-、-(CH2)t-、-HC＝CH-、-S-或-SO2-；
    Rz为H、D、-OH、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基；
    R1、R2、R1a和R2a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
    环A选自C3-8环烷基、3-8个原子组成的杂环基、C6-10芳基或5-6个原子组成的杂芳基；
    各R3a独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C1-6烷氧基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代；
    R4为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-8环烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代；
    L2为键、-C1-6亚烷基-或-C1-6亚烷基-NRw-C1-6亚烷基-，其中所述的各C1-6亚烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基所取代；
    Rw为H、D、-OH、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基或C2-6炔基，其中所述的C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C2-6烯基和C2-6炔基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、C1-6烷基和C1-6卤代烷基的取代基所取代；
    R3为-NR5R6、C3-12环烷基或3-12个原子组成的杂环基，其中所述的C3-12环烷基和3-12个原子组成的杂环基独立地任选地未被取代或被1、2、3或4个选自D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-6烷基、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C1-4亚烷基C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-C(O)NHS(O)2CH3的取代基所取代；
    R5和R6各自独立地为H、D、C1-6烷基、C3-10环烷基或3-12个原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-10环烷基和3-12个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧酸C1-6烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；或者
    R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-12个原子组成的杂环基，其中所述的3-12个原子组成的杂环基任选地包含1、2或3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、 Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；
    各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、D、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8个原子组成的杂环基，其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-6烷基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2的取代基所取代；
    R7为C3-10环烷基或3-12个原子组成的杂环基，其中所述的C3-10环烷基和3-12个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf和-C(O)NReRf的取代基所取代；
    各Re和Rf独立地为H、D、C1-6烷基或C3-8环烷基，其中所述的C1-6烷基和C3-8环烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-COOCH3和-COOH的取代基所取代；
    m、n、q、p和t各自独立地为0、1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述的化合物，其中：
    R1、R2、R1a和R2a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基或C1-4卤代烷基；
    各R3a独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基，其中所述的C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基和C1-4烷氧基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代；
    R4为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-4烷基、C1-4卤代烷基或C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和C3-6环烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物，其中：
    R1、R2、R1a和R2a各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、‐CH2Cl、‐CHCl2、‐CH2CHCl2、‐CH2Br、‐CHBr2或‐CH2CHBr2；
    各R3a独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-OCH(CH3)2独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙 炔基、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代；
    R4为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
  4. 根据权利要求1-3任意一项所述的化合物，其中：
    环A选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、四氮唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基。
  5. 根据权利要求1-4任意一项所述的化合物，其中：
    R3为-NR5R6、C3-10环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的C3-10环烷基和3-10个原子组成的杂环基独立地任选地未被取代或被1、2、3或4个选自D、卤素、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C1-4亚烷基C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)-C1-4烷基、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-C(O)NHS(O)2CH3的取代基所取代；
    R5和R6各自独立地为H、D、C1-4烷基、C3-8环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-8环烷基和3-10个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧酸C1-4烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；或者
    R5和R6与它们所连接的原子一起形成3-10个原子组成的杂环基，其中所述的3-10个原子组成的杂环基任选地包含1、2或3个独立地选自氧、硫或氮的杂原子，且任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羧酸C1-4烷基、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；
    各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、D、C1-4烷基、C3-6环烷基或3-6个原子组成的杂环基，其中所述的C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、C1-4烷基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2的取代基所取代。
  6. 根据权利要求1-5任意一项所述的化合物，其中：
    R3为-NR5R6、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧-6-氮杂[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、 双环[2.2.2]辛烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氧-6-氮杂[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立地任选地未被取代或被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-C(O)CH3、-C(O)OH、-亚甲基C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2和-C(O)NHS(O)2CH3的取代基所取代；
    R5和R6各自独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；或者
    R5和R6与它们所连接的原子一起形成选自以下结构： 其中所述的： 独立地任选地被1、2、3或4个独立地选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2COOH、-CH2CH2COOH、-ORa、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-NRcC(O)Rd、-NRaC(O)ORb、-C(O)NRaRb、-S(O)2Ra、-S(O)2NRaRb、-NRaS(O)2Rb和-C(O)NRaS(O)2Rb的取代基所取代；
    各Ra、Rb、Rc和Rd独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环 戊基、环己基、氮杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-NHC(O)CH3、-NHC(O)OCH3、-C(O)NH2、-S(O)2CH3和-S(O)2NH2的取代基所取代。
  7. 根据权利要求1-6任意一项所述的化合物，其中：
    L2为键、-C1-3亚烷基-或-C1-3亚烷基-NRw-C1-3亚烷基-，其中所述的各C1-3亚烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基所取代；
    Rw为H、D、-OH、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基或C2-4炔基，其中所述的C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C2-4烯基和C2-4炔基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基所取代；
    Rz为H、D、-OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基或C1-4卤代烷氧基；
    R7为C3-8环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述的C3-8环烷基和3-10个原子组成的杂环基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟基烷基、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf和-C(O)NReRf的取代基所取代；
    各Re和Rf独立地为H、D、C1-4烷基或C3-6环烷基，其中所述的C1-4烷基和C3-6环烷基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
  8. 根据权利要求1-7任意一项所述的化合物，其中：
    L2为键、-亚甲基-、-亚乙基-、-亚甲基-NRw-亚甲基-或-亚乙基-NRw-亚乙基-，其中所述的-亚甲基-和-亚乙基-各自独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F和-CH2CF3的取代基所取代；
    Rw为H、D、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基或3-炔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基和3-炔丁基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F和-CH2CF3的取代基所取代；
    Rz为H、D、-OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、1-炔丁基、2-炔丁基、3-炔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3；
    R7为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、 噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，其中所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛烷、双环[1.1.1]戊烷基、双环[2.1.1]已烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、恶唑烷基、咪唑烷基、异恶唑烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、氧代、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-ORe、-C(O)Re、-C(O)ORe、-NReRf、-NReC(O)Rf、-NReC(O)ORf和-C(O)NReRf的取代基所取代；
    各Re和Rf独立地为H、D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基独立地任选地被1、2、3或4个选自D、F、Cl、Br、I、氧代、-NO2、-CN、-OH、-NH2、-C(O)CH3、-COOCH3和-COOH的取代基所取代。
  9. 根据权利要求1-8任意一项所述的化合物，其具有式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它们的前药，
    其中，X为CRx或N；
    Y为CRy或N；
    Rx和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基或C1-6卤代烷氧基。
  10. 根据权利要求9所述的化合物，其中：
    Rx和Ry各自独立地为H、D、F、Cl、Br、I、-NO2、-CN、-OH、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CHF2、-CHFCH2F、-CH2CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH2CH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2或-OCH2CF3。
  11. 根据权利要求1-10任意一项所述的化合物，其为具有以下之一结构的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：



  12. 一种药物组合物，其包含权利要求1-11任意一项所述的化合物；所述药物组合物进一步包含其药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
  13. 权利要求1-11任意一项所述的化合物或权利要求12所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由PD-1/PD-L1信号通路介导的疾病。
  14. 根据权利要求13所述的用途，其中所述的由PD-1/PD-L1信号通路介导的疾病为癌症、感染性疾病或自身免疫性疾病。
  15. 根据权利要求13所述的用途，其中所述的癌症选自急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤、T细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症、胰 腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、CNS癌、脑癌或骨癌；
    所述的感染性疾病选自HIV、甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎、孢疹病毒感染、乳头瘤病毒感染或流感病毒感染；
    所述的自身免疫性疾病选自慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖性糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病或自身免疫性溶血性贫血。
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