WO2024185956A2 - 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Definitions

  • the present disclosure relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tinea versicolor and skin dermatitis.
  • Tinea is a general term for superficial mycoses caused by dermatophytes. Dermatophytes are keratinophilic fungi that parasitize the keratin of the stratum corneum of the epidermis, hair, fingernails, and toenails, and have keratinase that can dissolve keratin.
  • tinea versicolor is classified into tinea captis, tinea coporis, tinea cruris, tinea barbae, tinea faciel, tinea manus, tinea pedis, and tinea unguium depending on the site of occurrence [Byung Ho Oh, Kyu Joong Ahan. "Drug Therapy of Dermatophytosis” J Korean Med. Assoc. 2009, 52(11):1109-1114].
  • the causative agent of tinea versicolor may vary depending on the site of occurrence and the patient's age, but common causative agents include Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyt floccosum, Microsporum canis, the yeast Candida albicans, and the fungus Aspergillus niger.
  • Trichophyton rubrum accounts for 60% and Trichophyton mentagrophytes accounts for 20%.
  • onychomycosis occurs frequently in people over 40 years of age, and as the causative agents of tinea onychomycosis, Trichophyton rubrum accounts for 91.0% and Trichophyton mentagrophytes accounts for 7.7% [Uwe Wollina, Holger Haenssle, Dtsch Cardioebl Int. 2016;113(29-30):509-518].
  • onychomycosis can be classified into 1 distal and lateral subungal onychomycosis (DLSO), 2 proxmimal subungal onychomycosis (PSO), 3 white superficial onychomycosis (WSO), 4 endonyx onychomycosis (EO), and 5 total dystrophic onychomycosis (TDO).
  • DLSO distal and lateral subungal onychomycosis
  • PSO proxmimal subungal onychomycosis
  • WSO white superficial onychomycosis
  • EO endonyx onychomycosis
  • TDO total dystrophic onychomycosis
  • antifungal agents are largely classified into polyenes, azoles, allylamines, benzylamines, morpholines, hydroxypyridones, and oxaboroles.
  • luriconazole 1% cream/5% solution
  • efinaconazole 10% solution
  • terbinafine 1% cream/spray
  • amorolfine 5% nail lacquer
  • ciclopirox 8% nail lacquer
  • tavaborole 5% solution
  • Jubulia Esinaconazole 10%
  • Luconac Liconazole 5%
  • Kerydin Teavabole 5%
  • methylpyrrolidone is classified as a carcinogen, mutagenic, or reproductive toxic substance, and its use is strictly regulated as a hazardous substance.
  • ethylenediamine tetraacetic acid salt which has been used as a chelating agent for a long time, has poor biodegradability, and there is concern that it may deposit heavy metals in soil and water and cause heavy metals to enter the food chain, so it is not desirable to use it in terms of environmental friendliness.
  • Non-patent Document 1 Byung Ho Oh, Kyu Joong Ahan. “Drug Therapy of Dermatophytosis” J Korean Med. Assoc. 2009, 52(11):1109-1114.
  • the technical idea of the present disclosure is to solve the above-described problems, and the purpose is to provide a technology capable of preventing an antifungal agent from precipitating into crystals, thereby improving storage stability and enhancing the therapeutic effect of the drug.
  • the technical idea of the present disclosure has another purpose of providing a technology for reducing the keratin affinity of an antifungal agent to increase its penetration ability into the skin and nail.
  • Another purpose of the technical idea of the present disclosure is to provide a technology that can fundamentally solve problems arising from the use of cyclomethicone, methylpyrrolidone, and ethylenediamine tetraacetic acid salt.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating tinea capitis and skin dermatitis comprises: an antifungal agent; a crystal growth inhibitor; a keratin affinity inhibitor; and an additive; wherein the antifungal agent comprises efinaconazole, and the content of the antifungal agent is 10 wt% based on the total weight of the composition, and the crystal growth inhibitor comprises 1,2-pentanediol in a weight ratio of 1:2; And acetyltributyl citrate; and the content of the crystal growth inhibitor is 0.1 to 30 wt% based on the total weight of the composition, the keratin affinity inhibitor includes cystamine dihydrochloride or octenidine dihydrochloride, the content of the keratin affinity inhibitor is 0.01 to 10 wt% based on the total weight of the composition, and the causative agent of tinea includes at least one selected from Trichophyton leucorrhiza, Trichophyton men
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating tinea versicolor may further include a chelating agent.
  • the content of the chelating agent can be applied at 0.0001 to 5 wt% with respect to the total weight of the composition.
  • the chelating agent may include trisodium ethylenediamine disuccinate.
  • the additive may include at least one selected from a vehicle, an antioxidant, and a pH adjuster.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating tinea versicolor can be prepared in at least one dosage form selected from a liquid preparation, an aerosol preparation, a stick preparation, and a semi-solid preparation.
  • the semi-solid preparation may include at least one of a gel, a lotion, a cream, and an ointment.
  • the pH of the pharmaceutical composition for preventing or treating vitiligo can be applied at 2 to 10.
  • the density of the pharmaceutical composition for preventing or treating vitiligo can be applied as 0.5 to 2 g/cm3.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating vitiligo can be applied having a moisture content of 0.1 to 90 wt% as measured by the Karl Fischer method.
  • the surface tension of the pharmaceutical composition for preventing or treating vitiligo can be 1 to 76 dyn/cm.
  • the solubility of the drug is improved, so that the phenomenon of crystal precipitation does not occur even when the temperature changes during long-term storage, and when the drug is applied to the affected area of the skin or nail, the occurrence of fine precipitates in the affected area after the volatile solvent evaporates is prevented, so that the permeability of the drug is significantly improved.
  • poorly soluble antibacterial agents such as luliconazole, efinaconazole, and tavaborole
  • the crystal growth of the drug is suppressed, no precipitate is formed, and the antibacterial activity is excellent.
  • the keratin affinity of the antibacterial agent which is an effective ingredient, is suppressed, thereby further increasing the drug permeability, thereby having an excellent effect in preventing and treating tinea skinae and tinea onychomycosis.
  • the effect of preventing crystal precipitation after drug application is excellent, so that drug compliance is high, and the drug permeability and antibacterial power in the skin and nails are very excellent.
  • Figure 1 is a graph showing the cumulative permeation concentration results of luriconazole for 10 days according to Control Example 1, Comparative Example 1, and Manufacturing Examples 1 to 5.
  • Figure 2 is a graph showing the cumulative permeation concentration results of efinaconazole for 10 days according to Control Example 2, Comparative Example 2, and Manufacturing Examples 6 to 10.
  • Figure 3 is a graph showing the results of the cumulative permeation concentration of tababolol for 10 days according to Control Example 3, Comparative Example 3, and Manufacturing Examples 11 to 15.
  • references in this specification to “one” or “an” embodiment of the invention are not necessarily to the same embodiment, but rather mean at least one.
  • prevention means any act of inhibiting or delaying the occurrence, spread or recurrence of a disease by administering a pharmaceutical composition according to various embodiments of the present invention.
  • treatment means any act by which the symptoms of a disease are improved or beneficially changed by administration of a pharmaceutical composition according to various embodiments of the present invention.
  • administration means providing an active ingredient to a subject by any suitable method.
  • subject includes, but is not limited to, mammals, including humans, guinea pigs, monkeys, cows, horses, sheep, pigs, chickens, turkeys, quails, cats, dogs, mice, rats or rabbits, and preferably may be humans.
  • topical agent means a pharmaceutical product administered by means of application, spraying, or attachment to the skin.
  • pharmaceutically acceptable means physiologically tolerable and, when administered to humans, does not typically cause allergic reactions such as gastrointestinal upset, dizziness, or similar reactions.
  • a pharmaceutically acceptable salt means a salt commonly used in the pharmaceutical industry, and for example, an inorganic ionic salt manufactured with calcium, potassium, sodium or magnesium; an inorganic acid salt manufactured with hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, iodic acid, perchloric acid or sulfuric acid; an organic acid salt manufactured with acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, mandelic acid, propionic acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid or vanillic acid; Sulfonate manufactured with methanesulfonic acid, ethanesulf
  • the term "density” refers to a value indicating mass per unit volume, generally expressed in units of g/cm3. The density described in this specification It can be measured by a surface tensiometer (Easy Dyne surface tensiometer model K20) sold by Sa.
  • moisture content means the content of moisture contained in a pharmaceutical composition expressed as a percentage.
  • the moisture content described in this specification is measured by the Karl Fischer titration method, and a Metrohm 901 KF Titrando moisture meter can be used for the measurement.
  • the term "surface tension”, generally expressed in units of dyn/cm, means the force required to increase the unit area of a liquid surface or to increase the unit area of an interface between two liquids or between a liquid and a gas.
  • the surface tension described herein is Du Noy ring surface tension method using a surface tension meter (Easy Dyne surface tension meter model K20) sold by It is measured by the Ring Method.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating tinea versicolor may include an antifungal agent as an active ingredient, and may further include an auxiliary ingredient (e.g., a crystal growth inhibitor, a keratin affinity inhibitor, a chelating agent, an additive, etc.).
  • an auxiliary ingredient e.g., a crystal growth inhibitor, a keratin affinity inhibitor, a chelating agent, an additive, etc.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating tinea versicolor and tinea onychomycosis may be implemented as a pharmaceutical composition for external application containing an antifungal agent.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating tinea may include an antifungal agent, a crystal growth inhibitor, and a keratin affinity inhibitor.
  • the content of the antifungal agent may be 0.1 to 20 wt% based on the total weight of the composition.
  • the content of the antifungal agent is 0.1 wt%, 0.2 wt%, 0.3 wt%, 0.4 wt%, 0.5 wt%, 0.6 wt%, 0.7 wt%, 0.8 wt%, 0.9 wt%, 1 wt%, 1.5 wt%, 2 wt%, 2.5 wt%, 3 wt%, 3.5 wt%, 4 wt%, 4.5 wt%, 5 wt%, 5.5 wt%, 6 wt%, 6.5 wt%, 7 wt%, 7.5 wt%, 8 wt%, 8.5 wt%, 9 wt%, 9.5 wt%, 10 wt%, 10.5 wt%, 11 wt%, 11.5 wt%, 12 wt%, 12.5 wt%, 13 wt%, 13.5 wt%, 14 wt%, 14.5 w
  • the content range of the antifungal agent can be set to a range of 0.1 wt% to 18 wt%, 0.5 wt% to 17 wt%, 1 wt% to 16 wt%, 2 wt% to 15 wt%, 3 wt% to 14 wt%, 4 wt% to 13 wt%, 5 wt% to 20 wt%, 8 wt% to 20 wt%, 10 wt% to 16 wt%, 1 wt% to 10 wt%, 5 wt% to 15 wt% or 0.1 wt% to 20 wt%.
  • the content of the antifungal agent may be applied as one or more of the above values, or as one or less of the above values.
  • the content of the antifungal agent may be applied as 0.1 wt% or more, 0.5 wt% or more, 1 wt% or more, 2 wt% or more, 3 wt% or more, 4 wt% or more, 5 wt% or more, 6 wt% or more, 7 wt% or more, or 20 wt% or less, 19 wt% or less, 18 wt% or less, 17 wt% or less, 16 wt% or less, 15 wt% or less, 14 wt% or less, 13 wt% or less, 12 wt% or less, 11 wt% or less, or 10 wt% or less.
  • the amount of the antifungal agent can be applied in an amount effective for the prevention or treatment of tinea cutis and tinea onychoides.
  • the level of the amount effective for the prevention or treatment of tinea cutis and tinea onychoides can be determined based on the type and severity of the patient's disease, the activity of the drug, the sensitivity to the drug, the time of administration, the route of administration, the rate of excretion, the duration of treatment, concomitant medications, and other factors well known in the medical field. It is important to administer an amount that can achieve the maximum effect with the minimum amount without side effects by taking all of the above factors into consideration, and this can be easily determined by a person skilled in the art.
  • the antifungal agent is a chemical substance that exhibits bactericidal activity against Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Candida albicans, etc., and the type of antifungal agent is not limited to a specific type as long as it exhibits antibacterial activity against the aforementioned fungi.
  • the antifungal agent may include at least one antibacterial agent from the azole and oxaborole family selected from luriconazole, a luriconazole salt, efinaconazole, an efinaconazole salt, tavaborole, and a tavaborole salt.
  • the structural formula of luriconazole can be represented by the following chemical formula 1.
  • the luriconazole salt may be applied as at least one selected from the group consisting of an inorganic ionic salt, an inorganic acid salt, an organic acid salt, a sulfonate salt, an amino acid salt, and an amine salt, as a pharmaceutically acceptable salt of luriconazole.
  • the structural formula of efinaconazole can be represented by the following chemical formula 2.
  • the efinaconazole salt may be applied as at least one selected from the group consisting of an inorganic ionic salt, an inorganic acid salt, an organic acid salt, a sulfonate salt, an amino acid salt, and an amine salt as a pharmaceutically acceptable salt of efinaconazole.
  • the structural formula of tababorole can be represented by the following chemical formula 3.
  • the tababorole salt may be applied as at least one selected from the group consisting of an inorganic ionic salt, an inorganic acid salt, an organic acid salt, a sulfonate salt, an amino acid salt, and an amine salt as a pharmaceutically acceptable salt of tababorole.
  • the crystal growth inhibitor may inhibit crystallization of a particular component included in the pharmaceutical composition.
  • the crystal growth inhibitor may prevent an antifungal agent included in the composition from precipitating into crystals.
  • the content of the crystal growth inhibitor may be 0.1 to 70 wt% based on the total weight of the composition.
  • the content of the crystal growth inhibitor is 0.1 wt%, 0.2 wt%, 0.3 wt%, 0.4 wt%, 0.5 wt%, 0.6 wt%, 0.7 wt%, 0.8 wt%, 0.9 wt%, 1 wt%, 1.5 wt%, 2 wt%, 2.5 wt%, 3 wt%, 3.5 wt%, 4 wt%, 4.5 wt%, 5 wt%, 5.5 wt%, 6 wt%, 6.5 wt%, 7 wt%, 7.5 wt%, 8 wt%, 8.5 wt%, 9 wt%, 9.5 wt%, 10 wt%, 10.5 wt%, 11 wt%, 11.5 wt%, 12 wt%,
  • the content range of the crystal growth inhibitor can be set to be 0.1 wt% to 18 wt%, 0.5 wt% to 17 wt%, 1 wt% to 16 wt%, 2 wt% to 15 wt%, 3 wt% to 14 wt%, 4 wt% to 13 wt%, 5 wt% to 20 wt%, 8 wt% to 20 wt%, 10 wt% to 16 wt%, 1 wt% to 10 wt%, 5 wt% to 15 wt%, 0.1 wt% to 20 wt%, 10 wt% to 15 wt%, 10 wt% to 30 wt%, 10 wt% to 40 wt%, 20 wt% to 50 wt%, 30 wt% to 60 wt%, 40 wt% to 70 wt% or 0.1 wt% to 70 wt%.
  • the content of the crystal growth inhibitor may be applied as one or more of the above values, or may be applied as one or less of the above values.
  • the content of the crystal growth inhibitor may be applied as 0.1 wt% or more, 0.5 wt% or more, 1 wt% or more, 2 wt% or more, 3 wt% or more, 4 wt% or more, 5 wt% or more, 6 wt% or more, 7 wt% or more, 8 wt% or more, 9 wt% or more, 10 wt% or more, or 15 wt% or less, 70 wt% or less, 60 wt% or less, 50 wt% or less, 40 wt% or less, 30 wt% or less, 20 wt% or less, or 10 wt% or less.
  • the crystal growth inhibitor can include 1,2-pentanediol and an ester compound.
  • the ester compound can be at least one selected from the group consisting of acetyltributyl citrate, acetyltriethyl citrate, triethyl citrate, and diethyl carbonate.
  • the weight ratio of 1,2-pentanediol and the ester compound may be applied as 1:2. If the weight ratio between 1,2-pentanediol and the ester compound exceeds 1:2, crystals may precipitate or sediment may occur during storage of the composition, which may have a negative effect on the penetration ability and antibacterial ability of the composition.
  • the keratin affinity inhibitor can inhibit the adsorption of the antifungal agent to keratin of the skin or nail. In one embodiment, the amount of the keratin affinity inhibitor can be from 0.01 to 30 wt % based on the total weight of the composition.
  • the content of the keratin affinity inhibitor is 0.01 wt%, 0.05 wt%, 0.1 wt%, 0.2 wt%, 0.3 wt%, 0.4 wt%, 0.5 wt%, 0.6 wt%, 0.7 wt%, 0.8 wt%, 0.9 wt%, 1 wt%, 1.5 wt%, 2 wt%, 2.5 wt%, 3 wt%, 3.5 wt%, 4 wt%, 4.5 wt%, 5 wt%, 5.5 wt%, 6 wt%, 6.5 wt%, 7 wt%, 7.5 wt%, 8 wt%, 8.5 wt%, 9 wt%, 9.5 wt%, 10 wt%, 10.5 wt%, 11 wt%, 11.5 wt%, 12 wt%, 12.5 wt%, 13 wt%, 1
  • the content range of the keratin affinity inhibitor can be set to a range of 0.1 wt% to 18 wt%, 0.5 wt% to 17 wt%, 1 wt% to 16 wt%, 2 wt% to 15 wt%, 3 wt% to 14 wt%, 4 wt% to 13 wt%, 5 wt% to 20 wt%, 8 wt% to 20 wt%, 10 wt% to 16 wt%, 1 wt% to 10 wt%, 5 wt% to 15 wt%, 0.1 wt% to 20 wt%, 10 wt% to 15 wt%, 10 wt% to 30 wt%, 20 wt% to 30 wt% or 0.01 wt% to 30 wt%.
  • the content of the keratin affinity inhibitor may be applied as one or more of the above values, or as one or less of the above values.
  • the content of the keratin affinity inhibitor may be applied as 0.01 wt% or more, 0.05 wt% or more, 0.1 wt% or more, 0.5 wt% or more, 1 wt% or more, 2 wt% or more, 3 wt% or more, 4 wt% or more, 5 wt% or more, 6 wt% or more, 7 wt% or more, 8 wt% or more, 9 wt% or more, 10 wt% or more or 15 wt% or less, or 30 wt% or less, 25 wt% or less, 20 wt% or less, 19 wt% or less, 18 wt% or less, 17 wt% or less, 16 wt% or less, 15 wt% or less, 14 wt% or less, 13 wt% or less
  • the keratin affinity inhibitor can comprise cystamine dihydrochloride. In another embodiment, the keratin affinity inhibitor can further comprise at least one selected from lauryl choline, Tricaprylin, and octenidine dihydrochloride. Depending on the implementation, the keratin affinity inhibitor can use one of the above-described keratin affinity inhibitor components alone or in combination of two or more.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating tinea may further include a chelating agent.
  • the content of the chelating agent may be 0.0001 to 5 wt% based on the total weight of the composition.
  • the content of the chelating agent may be 0.0001 wt%, 0.001 wt%, 0.01 wt%, 0.1 wt%, 0.2 wt%, 0.3 wt%, 0.4 wt%, 0.5 wt%, 0.6 wt%, 0.7 wt%, 0.8 wt%, 0.9 wt%, 1 wt%, 1.5 wt%, 2 wt%, 2.5 wt%, 3 wt%, 3.5 wt%, 4 wt%, 4.5 wt% or 5 wt%.
  • the content of the chelating agent may be in a range of one or more of the above values and one or less of the above values.
  • the content range of the chelating agent can be set to a range of 0.0001 wt% to 5 wt%, 0.0001 wt% to 4 wt%, 0.0001 wt% to 3 wt%, 0.0001 wt% to 2 wt%, 0.0001 wt% to 1 wt%, 0.0001 wt% to 0.5 wt%, 0.01 wt% to 5 wt%, 0.01 wt% to 1 wt%, 0.01 wt% to 0.1 wt%, or 0.1 wt% to 5 wt%.
  • the content of the chelating agent may be applied as one or more of the above values, or as one or less of the above values.
  • the content of the chelating agent may be applied as 0.0001 wt% or more, 0.001 wt% or more, 0.01 wt% or more, 1 wt% or more, 2 wt% or more, 3 wt% or more, 4 wt% or more, or 4.5 wt% or more, or 5 wt% or less, 4 wt% or less, 3 wt% or less, 2 wt% or less, 1 wt% or less, 0.5 wt% or less, 0.1 wt% or less, 0.01 wt% or less, 0.001 wt% or less, 0.005 wt% or less, or 0.007 wt% or less.
  • the chelating agent may include trisodium ethylenediamine disuccinate.
  • the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tinea versicolor may further comprise an additive.
  • the additive may comprise at least one selected from a vehicle, an antioxidant, and a pH adjuster.
  • the vehicle is an additive capable of maintaining the form of the composition.
  • the vehicle may be applied as at least one selected from the group consisting of purified water, glycerin, mineral oil, lanolin oil, sorbitol, ethanol, isopropyl alcohol, acetone, ethyl acetate, and mixtures thereof.
  • purified water, ethanol, isopropyl alcohol, glycerin, or the like may be used as the vehicle.
  • the content of the vehicle may be provided in a range of 0.1 to 90 wt% with respect to the total weight of the composition.
  • the content of the vehicle is 0.1 wt%, 0.2 wt%, 0.3 wt%, 0.4 wt%, 0.5 wt%, 0.6 wt%, 0.7 wt%, 0.8 wt%, 0.9 wt%, 1 wt%, 1.5 wt%, 2 wt%, 2.5 wt%, 3 wt%, 3.5 wt%, 4 wt%, 4.5 wt%, 5 wt%, 5.5 wt%, 6 wt%, 6.5 wt%, 7 wt%, 7.5 wt%, 8 wt%, 8.5 wt%, 9 wt%, 9.5 wt%, 10 wt%, 10.5 wt%, 11 wt%, 11.5 wt%, 12 wt%, 12.5 wt%, 13 wt%, 13.5 wt%, 14 wt%, 14.5 wt%,
  • the antioxidant may be applied as at least one selected from the group consisting of butylhydroxytoluene, butylhydroxyanisole, ferulic acid, ascorbic acid, and tocopherol.
  • butylhydroxytoluene may be used as the antioxidant.
  • the content of the antioxidant may be prepared in a range of 0.0001 to 1 wt% with respect to the total weight of the composition.
  • the content of antioxidant can be 0.0001 wt%, 0.001 wt%, 0.01 wt%, 0.1 wt%, 0.2 wt%, 0.3 wt%, 0.4 wt%, 0.5 wt%, 0.6 wt%, 0.7 wt%, 0.8 wt%, 0.9 wt% or 1 wt%.
  • the pH adjuster may be applied as at least one selected from the group consisting of citric acid, pentetic acid, tartaric acid and succinic acid, and preferably citric acid may be used as the pH adjuster.
  • the content of the pH adjuster may be set in the range of 0.0001 to 5 wt% with respect to the total weight of the composition.
  • the content of the pH adjuster can be 0.0001 wt%, 0.001 wt%, 0.01 wt%, 0.1 wt%, 0.2 wt%, 0.3 wt%, 0.4 wt%, 0.5 wt%, 0.6 wt%, 0.7 wt%, 0.8 wt%, 0.9 wt%, 1 wt%, 2 wt%, 3 wt%, 4 wt% or 5 wt%.
  • the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tinea versicolor can be formulated in at least one dosage form selected from a liquid, an aerosol, a stick, and a semi-solid dosage form.
  • the semi-solid dosage form can include at least one of a gel, a lotion, a cream, and an ointment.
  • the pH of the pharmaceutical composition for preventing or treating tinea according to one embodiment can be applied as 2 to 10.
  • the pH of the pharmaceutical composition for preventing or treating tinea can be prepared as 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 or 10.
  • the pH of the pharmaceutical composition for preventing or treating tinea according to one embodiment can be in a range of one or more of the above values and one or less of the above values.
  • the pH range of the pharmaceutical composition can be prepared in a range of 2 to 10, 4 to 10, 5 to 9.5, 6 to 8 or 7 to 8.
  • the density of the pharmaceutical composition for preventing or treating tinea can be applied as 0.5 to 2 g/cm3.
  • the density of the pharmaceutical composition for preventing or treating tinea can be applied as 0.5 g/cm3, 0.6 g/cm3, 0.7 g/cm3, 0.8 g/cm3, 0.9 g/cm3, 1 g/cm3, 1.1 g/cm3, 1.2 g/cm3, 1.3 g/cm3, 1.4 g/cm3, 1.5 g/cm3, 1.6 g/cm3, 1.7 g/cm3, 1.8 g/cm3, 1.9 g/cm3 or 2 g/cm3.
  • the density of the pharmaceutical composition of the external preparation containing the antifungal agent as an active ingredient can be in a range of one or more of the above values and one or less of the above values.
  • the density range of the pharmaceutical composition can be provided in a range of 0.5 to 2 g/cm3, 0.8 to 2 g/cm3, 1.2 to 1.8 g/cm3, 1.5 to 1.7 g/cm3, or 1.5 to 2 g/cm3.
  • the moisture content of the pharmaceutical composition for preventing or treating vitiligo is measured by the Karl Fischer method, and the moisture content of the composition measured by the Karl Fischer method may be 0.1 to 90 wt%.
  • the moisture content of the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tinea versicolor is 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 5
  • the moisture content of the pharmaceutical composition of the external preparation containing the antifungal agent as an active ingredient may be in a range of one or more of the above values and one or less of the above values.
  • the moisture content of the pharmaceutical composition may be in a range of 0.1 to 90%, 0.5 to 80%, 1 to 70%, 2 to 5%, 3 to 5%, 5 to 85%, 7 to 60%, 8 to 55%, 9 to 50%, 10 to 45%, 10 to 20%, 10 to 15%, 10 to 13%, 15 to 40%, or 20 to 35%.
  • the surface tension of the pharmaceutical composition for preventing or treating vitiligo may be from 1 to 76 dyn/cm.
  • the surface tension of the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of tinea versicolor is 1 dyn/cm, 2 dyn/cm, 3 dyn/cm, 4 dyn/cm, 5 dyn/cm, 6 dyn/cm, 7 dyn/cm, 8 dyn/cm, 9 dyn/cm, 10 dyn/cm, 11 dyn/cm, 12 dyn/cm, 13 dyn/cm, 14 dyn/cm, 15 dyn/cm, 16 dyn/cm, 17 dyn/cm, 18 dyn/cm, 19 dyn/cm, 20 dyn/cm, 21 dyn/cm, 22 dyn
  • the surface tension of the pharmaceutical composition of the external preparation containing an antifungal agent as an active ingredient may be in a range of one or more of the above values and one or less of the above values.
  • the surface tension range of the pharmaceutical composition is 1 dyn/cm to 76 dyn/cm, 5 dyn/cm to 60 dyn/cm, 10 dyn/cm to 50 dyn/cm, 15 dyn/cm to 65 dyn/cm, 20 dyn/cm to 60 dyn/cm, 10 dyn/cm to 40 dyn/cm, 15 dyn/cm to 30 dyn/cm, 25 dyn/cm to 55 dyn/cm, 30 dyn/cm to 50 dyn/cm, 41 dyn/cm to 50 dyn/cm, 42 dyn/cm to 50 dyn/cm
  • the daily dosage of the pharmaceutical composition for topical application for the prevention or treatment of tinea versicolor may be 0.01 to 60 g/day.
  • the daily application amount is 0.01 g/day, 0.02 g/day, 0.03 g/day, 0.04 g/day, 0.05 g/day, 0.06 g/day, 0.07 g/day, 0.08 g/day, 0.09 g/day, 0.1 g/day, 0.2 g/day, 0.3 g/day, 0.4 g/day, 0.5 g/day, 0.6 g/day, 0.7 g/day, 0.8 g/day, 0.9 g/day, 1 g/day, 2 g/day, 3 g/day, 4 g/day, 5 g/day, 6 g/day, 7 g/day, 8 g/day, 9 g/day, 10 g/day, 11 g/day, 12g/day, 13g
  • the daily application amount may be in a range of one or more of the above values and one or less of the above values.
  • the daily application amount may be in a range of 0.01 to 60 g/day, 0.1 to 60 g/day, 0.01 to 1 g/day, 0.01 to 0.5 g/day, 0.05 to 0.1 g/day, 1 to 60 g/day, 5 to 50 g/day, 10 to 40 g/day, 15 to 35 g/day, or 20 to 30 g/day.
  • the pharmaceutical composition when the pharmaceutical composition is prepared as an external preparation and applied topically, a method of applying, spraying, or attaching an appropriate amount of the composition to the treatment area of the patient (e.g., nail, skin, etc.) can be used.
  • a method of applying, spraying, or attaching an appropriate amount of the composition to the treatment area of the patient e.g., nail, skin, etc.
  • the pharmaceutical composition for preventing or treating tinea may not contain cyclomethicone, methylpyrrolidone, and ethylenediamine tetraacetic acid salt. That is, according to one embodiment, since the pharmaceutical composition for preventing or treating tinea does not contain cyclomethicone, methylpyrrolidone, and ethylenediamine tetraacetic acid salt, the harmfulness problem caused by the relevant components can be fundamentally resolved.
  • the pharmaceutical composition for external application containing an antifungal agent as an active ingredient may have a colorless or pale yellow color.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment does not crystallize even after being stored at -10°C for at least 2 weeks, and does not crystallize even after being applied to the skin or nail and at room temperature (25°C) for 24 hours.
  • a topical solution containing an antifungal agent (luriconazole, efinaconazole, tavaborole) as an active ingredient was prepared according to the procedure below, and the ingredients and composition of each topical solution are as described in Tables 1, 2, and 3 below.
  • solution A After dissolving antifungal agents (luriconazole, efinaconazole, tavaborol) in ethanol, 1,2-pentanediol, acetyltributyl citrate, cystamine dihydrochloride, butylhydroxytoluene, and glycerin were sequentially added and dissolved at room temperature (25°C) to prepare solution A.
  • antifungal agents luriconazole, efinaconazole, tavaborol
  • solution B Add citric acid and trisodium ethylenediamine disuccinate in purified water in sequence and dissolve to prepare solution B.
  • Solution B was added to solution A, mixed and dissolved, and then filtered through a 0.45 ⁇ m filter to produce a transparent external preparation solution.
  • the pH of the manufactured external preparation solution was measured and found to be within the range of 4.5 to 7.5, and the surface tension of the manufactured external preparation solution was measured and found to be within the range of 25 to 50 dyn/cm at 25°C.
  • Test Example 1 Test to evaluate the ability to suppress crystal precipitation at low temperatures
  • Test Example 2 Test to evaluate the ability to suppress crystal precipitation during drying after application of external preparation
  • the clinical treatment results can be predicted through the susceptibility test of antifungal agents.
  • the test strains for the susceptibility test for the evaluation of antibacterial activity are representative pathogens that cause superficial fungal infections, such as Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, and Candida albicans.
  • this experiment was conducted using the tube dilution technique.
  • the antibacterial activity was evaluated by the minimum growth inhibition concentration (MIC 90 ; Minimum Inhibition Concentration) for each microorganism, and the results of comparing Control Examples 1, 2, and 3 with Comparative Examples 1, 2, and 3 and Manufacturing Examples 3, 8, and 13 are as shown in Table 6 below.
  • the minimum growth inhibition concentration test was performed according to the classification of the CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute) standards, as fungi, Trichophyton levrum and Trichophyton mentagrophytes were tested using the CLSI M38-A2:2008 test method, and as yeast, Candida albicans was tested using the CLSI M27-A3:2008 test method.
  • CLSI Cosmetic and Laboratory Standards Institute
  • 1Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes Spread on OA (Oatmeal 6%, Agar 1.25%, pH 6.0) medium and cultured at 30 ⁇ 2°C for 4 to 5 days.
  • 2Candida albicans Inoculated onto Sabouraud Dextrose Agar (SDA) medium and cultured at 35 ⁇ 2°C for 20 to 24 hours.
  • SDA Sabouraud Dextrose Agar
  • Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes After buffering 0.165 mol/L of 3-N-morpholinolinopropane sulfonic acid (MOPS) in RPMI 1640 medium (Gibco), a spore suspension of (2 ⁇ 3) ⁇ 103CFU/ml was prepared and used as a test bacterial solution.
  • MOPS 3-N-morpholinolinopropane sulfonic acid
  • 2Candida albicans After buffering 0.165 mol/L of 3-N-morpholinopropane sulfonic acid in RPMI 1640 medium (RPMI 1640; Gibco), a spore suspension of 5.0 ⁇ 10 2 to 2.5 ⁇ 10 3 CFU/ml was prepared and used as a test bacterial solution.
  • Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes 1 ml of the test bacteria solution was inoculated into each well containing the test solution at each concentration.
  • a well containing 0.2 ml of the solution (Control Examples 1, 2, 3, Comparative Examples 1, 2, 3, Manufacturing Examples 3, 8, 13) in RPM I 1640 (buffered with MOPS 0.165 mol/L) medium was used as a negative control group, and a well containing 0.1 ml of the solution (Control Examples 1, 2, 3, Comparative Examples 1, 2, 3, Manufacturing Examples 3, 8, 13) and 0.1 ml of the test bacteria solution in RPM I 1640 (buffered with MOPS 0.165 mol/L) medium was used as a positive control group.
  • the tubes that completed treatment with the test bacteria solution were cultured at 35 ⁇ 2°C for 46 to 50 hours.
  • 2Candida albicans 0.9 ml of the test bacteria solution was inoculated into each well, into which the test solution for each concentration was dispensed.
  • a well containing 1.0 ml of the solution (Control Examples 1, 2, 3, Comparative Examples 1, 2, 3, Manufacturing Examples 3, 8, 13) in RPM I 1640 (buffered with MOPS 0.165 mol/L) medium was used as a negative control group, and a well containing 0.1 ml of the solution (Control Examples 1, 2, 3, Comparative Examples 1, 2, 3, Manufacturing Examples 3, 8, 13) and 0.9 ml of the test bacteria solution in RPM I 1640 (buffered with MOPS 0.165 mol/L) medium was used as a positive control group.
  • the tubes that had completed treatment with the test bacteria solution were cultured at 35 ⁇ 2°C for 24 to 48 hours.
  • the minimum concentration at which bacteria did not grow was defined as the minimum growth inhibitory concentration (MIC 90 ). After incubation, no growth should be observed in the negative control group, and bacterial growth should be observed in the positive control group.
  • MIC 90 minimum growth inhibitory concentration
  • sample treatment solution Accurately weigh about 1 gram of the solution to be used as a sample, dissolve it in 70 ml of methanol, sonicate for 10 minutes, fill to 100 ml with methanol, filter with Whatman filter paper, and dilute 5 ml of the filtered solution with 50 ml of methanol.
  • buffer solution Dissolve 1.36 g of KH2PO4 and 2.16 g of 1-Octanesulfonic acid sodium in 1,000 ml of purified water, adjust the pH to 2.5, and filter and degas through a 0.45 ⁇ membrane filter.
  • sample treatment solution Accurately weigh about 1 gram of the solution to be used as a sample, dissolve it in 70 ml of methanol, sonicate for 10 minutes, fill to 100 ml with methanol, filter with Whatman filter paper, and dilute 5 ml of the filtered solution with 50 ml of methanol.
  • the keratin affinity reduction rate (%) was 3.4% for Comparative Example 1 and 13.6% for Manufacturing Example 3 compared to Control Example 1, 3.8% for Comparative Example 2 and 14.3% for Manufacturing Example 8 compared to Control Example 2, and 3.4% for Comparative Example 3 and 15.8% for Manufacturing Example 13 compared to Control Example 3. That is, it can be seen that cystamine dihydrochloride included in the composition exhibits a very good effect as a keratin affinity inhibitor and thus plays an important role in enhancing drug permeation.
  • Test Example 5 Skin permeability evaluation using human skin
  • Human skin was used, and the skin penetration of the antifungal agent was evaluated using solutions according to Control Examples 1 to 3, Comparative Examples 1 to 3, and Manufacturing Examples 1 to 15 in a Franz Diffusion Cell.
  • Human skin was used as HuSKin (Hans Biomed Co.,) and after hydration for 2 hours, the hydrated skin was mounted on the Franz diffusion cell, and 200 ⁇ l of each test sample was applied to the donor compartment, and 5 ml of phosphate-buffered saline (PBS) containing 1.0% (w/v) Tween 80 and 0.002% (w/v) kanamycin sulfate was filled into the acceptor compartment, and the diffusion area was 1.13cm2.
  • PBS phosphate-buffered saline
  • the sample collection amount was 200 ⁇ l for each measurement, and the same amount of solution in the acceptor compartment was replenished.
  • the stirring speed was 600 rpm, the temperature was 37 ⁇ 0.5°C, and the number of repetitions per test was 3. Samples were collected every 24 hours and 48 hours. Each sample collected was analyzed according to the antifungal agent content analysis method described above, and the results are shown in Tables 8, 9, and 10.
  • Manufacturing Example 3 showed the highest permeation concentration of 2.5 times and 1.3 times higher in 24 hours and 3.3 times and 1.6 times higher in cumulative permeation concentration for 48 hours compared to Control Example 1 and Comparative Example 1. Therefore, when the crystal growth inhibitor (weight ratio of 1,2-pentanediol: acetyltributyl citrate is 1:2) is contained in an amount of 30 wt% based on the total weight of the composition and the keratin affinity inhibitor (cystamine dihydrochloride) is contained in an amount of 10 wt% based on the total weight of the composition, the treatment efficacy of tinea versicolor can be further improved.
  • the crystal growth inhibitor weight ratio of 1,2-pentanediol: acetyltributyl citrate is 1:2
  • the keratin affinity inhibitor cystamine dihydrochloride
  • Manufacturing Example 8 showed the highest permeation concentration of 2.6 times and 1.5 times higher in 24 hours and 3.8 times and 1.6 times higher in cumulative permeation concentration for 48 hours compared to Control Example 2 and Comparative Example 2. Therefore, when the crystal growth inhibitor (weight ratio of 1,2-pentanediol: acetyltributyl citrate is 1:2) is contained in an amount of 30 wt% based on the total weight of the composition and the keratin affinity inhibitor (cystamine dihydrochloride) is contained in an amount of 10 wt% based on the total weight of the composition, the treatment efficacy of tinea versicolor can be further improved.
  • the crystal growth inhibitor weight ratio of 1,2-pentanediol: acetyltributyl citrate is 1:2
  • the keratin affinity inhibitor cystamine dihydrochloride
  • Manufacturing Example 13 showed the highest permeation concentration of 3.2 times and 1.5 times higher in 24 hours and 3.7 times and 1.8 times higher in cumulative permeation concentration for 48 hours compared to Control Example 3 and Comparative Example 3. Therefore, when the crystal growth inhibitor (weight ratio of 1,2-pentanediol: acetyltributyl citrate is 1:2) is contained in an amount of 30 wt% based on the total weight of the composition and the keratin affinity inhibitor (cystamine dihydrochloride) is contained in an amount of 10 wt% based on the total weight of the composition, the treatment efficacy of tinea versicolor can be further improved.
  • the crystal growth inhibitor weight ratio of 1,2-pentanediol: acetyltributyl citrate is 1:2
  • the keratin affinity inhibitor cystamine dihydrochloride
  • a fingernail cut from a healthy adult was obtained, washed with a saline solution, and hydrated in saline for 2 hours.
  • the hydrated fingernail was mounted on a Franz diffusion cell, and 100 ⁇ l of each sample (Control Examples 1 to 3, Comparative Examples 1 to 3, and Manufacturing Examples 1 to 15) was applied to the donor compartment once a day for 10 days, and 200 ⁇ l of a sample was collected from the acceptor compartment.
  • the acceptor compartment was filled with 5 ml of phosphate-buffered saline containing 1.0% (w/v) Tween 80 and 0.002% (w/v) kanamycin sulfate, and the diffusion area was 1.13 cm2.
  • the sample collection amount was 200 ⁇ l for each measurement, and the same amount of solution in the acceptor compartment was replenished.
  • the stirring speed was 600 rpm, the temperature was 32 ⁇ 0.5°C, and the number of repetitions per test was 3.
  • Sampling was performed at 1, 3, 7, 13, 21, and 24 hours on the first day, and every 48 hours from the second to the tenth day.
  • Each collected sample was analyzed according to the content analysis method of the antifungal agent described above, and the obtained results were confirmed as the average value of the cumulative penetration concentration (ug/ml) and standard deviation. The results are as shown in Figs. 1, 2, and 3.
  • Figure 1 is a graph showing the results of the cumulative permeation concentration of luriconazole for 10 days according to Control Example 1, Comparative Example 1, and Manufacturing Examples 1 to 5.
  • Manufacturing Example 3 showed the highest permeation concentration compared to Control Example 1 and Comparative Example 1, with 6.5 times and 1.4 times in the permeation concentration on the first day, 5.3 times and 1.4 times in the cumulative permeation concentration on the second day, 4.7 times and 1.7 times in the cumulative permeation concentration on the sixth day, and 3.9 times and 1.8 times in the final day, the 10th day.
  • Preparation Example 3 containing 30 wt% of the crystal growth inhibitor (weight ratio of 1,2-pentanediol: acetyltributyl citrate: 1:2) based on the total weight of the composition and 10 wt% of the keratin affinity inhibitor (cystamine dihydrochloride) based on the total weight of the composition can treat tinea pedis and tinea capitis more effectively than Control Example 1 not containing the crystal growth inhibitor and keratin affinity inhibitor and Comparative Example 1 not containing the keratin affinity inhibitor.
  • Figure 2 is a graph showing the results of the cumulative permeation concentration of efinaconazole for 10 days according to Control Example 2, Comparative Example 2, and Manufacturing Examples 6 to 10.
  • Manufacturing Example 8 showed the highest permeation concentration compared to Control Example 2 and Comparative Example 2, with 6.1 times and 1.3 times in the permeation concentration on the first day, 4 times and 1.2 times in the cumulative permeation concentration on the second day, 3.5 times and 1.3 times in the cumulative permeation concentration on the sixth day, and 4.5 times and 1.5 times in the final day, the 10th day.
  • Preparation Example 8 which contains 30 wt% of the crystal growth inhibitor (weight ratio of 1,2-pentanediol: acetyltributyl citrate: 1:2) based on the total weight of the composition and 10 wt% of the keratin affinity inhibitor (cystamine dihydrochloride) based on the total weight of the composition, can treat tinea pedis and tinea capitis more effectively than Control Example 2 which does not contain the crystal growth inhibitor and the keratin affinity inhibitor and Comparative Example 2 which does not contain the keratin affinity inhibitor.
  • the crystal growth inhibitor weight ratio of 1,2-pentanediol: acetyltributyl citrate: 1:2
  • the keratin affinity inhibitor cystamine dihydrochloride
  • Figure 3 is a graph showing the results of the cumulative permeation concentration of tababolol for 10 days according to Control Example 3, Comparative Example 3, and Manufacturing Examples 11 to 15.
  • Manufacturing Example 13 showed the highest permeation concentration compared to Control Example 3 and Comparative Example 3, with 6.3 times and 1.2 times in the permeation concentration on the first day, 5.4 times and 1.2 times in the cumulative permeation concentration on the second day, 4.4 times and 1.5 times in the cumulative permeation concentration on the sixth day, and 5.0 times and 1.7 times in the final day, the 10th day.
  • Preparation Example 13 which contains 30 wt% of the crystal growth inhibitor (weight ratio of 1,2-pentanediol: acetyltributyl citrate: 1:2) based on the total weight of the composition and 10 wt% of the keratin affinity inhibitor (cystamine dihydrochloride) based on the total weight of the composition, can treat tinea pedis and tinea capitis more effectively than Control Example 3, which does not contain a crystal growth inhibitor and a keratin affinity inhibitor, and Comparative Example 3, which does not contain a keratin affinity inhibitor.
  • the crystal growth inhibitor weight ratio of 1,2-pentanediol: acetyltributyl citrate: 1:2
  • the keratin affinity inhibitor cystamine dihydrochloride
  • Control Examples 1 to 3, Comparative Examples 1 to 3, and Manufacturing Examples 3, 8, and 13 were each placed in a 20-ml transparent vial (10 ml each), hermetically sealed, and stored at 50°C for 4 weeks.
  • the ultraviolet-visible absorption spectra of the samples initially and after 4 weeks at 50°C were measured. Measurements were made at 400 nm and 600 nm using a Mega-800 (Scinco, Korea) spectrophotometer, and the evaluation results are shown in Tables 11 and 12 below.
  • Control Examples 1, 2, and 3 which did not contain a crystal growth inhibitor and a keratin affinity inhibitor, had the worst stability, and Comparative Examples 1, 2, and 3, which contained only a crystal growth inhibitor, also had poor stability.
  • the solubility of the drug is improved, so that the phenomenon of crystal precipitation does not occur even when the temperature changes during long-term storage, and when the drug is applied to the affected area of the skin or nail, the occurrence of fine precipitates in the affected area after the volatile solvent evaporates is prevented, so that the permeability of the drug is significantly improved.
  • poorly soluble antibacterial agents such as luliconazole, efinaconazole, and tavaborole
  • crystal precipitation is prevented by suppressing crystal growth phenomenon that may occur during the storage period of the drug and after drug application, and affinity with keratin of the skin and nails is suppressed, thereby significantly improving the penetration effect and antibacterial power of the drug.
  • the crystal growth of a poorly soluble antibacterial agent is inhibited to improve the stability of the formulation, the crystals are prevented from precipitating after evaporation of a volatile solvent when applied to the skin and nails, thereby increasing the antibacterial activity, and the keratin affinity of the antibacterial agent to the nails is inhibited to effectively increase the drug permeability, thereby maximizing the treatment and prevention effect of tinea.
  • the keratin affinity of the antibacterial agent which is an effective ingredient, is suppressed, thereby further increasing the drug permeability, thereby having an excellent effect in preventing and treating tinea.
  • the effect of preventing crystal precipitation after drug application is excellent, so that drug compliance is high, and the drug permeability and antibacterial power in the skin and nails are very excellent.
  • the pharmaceutical composition according to various embodiments of the present invention is composed of an environmentally friendly and non-hazardous composition since it does not use cyclomethicone, an environmentally hazardous substance, ethylenediamineacetic acid salt, an environmentally impacting substance, or methylpyrrolidone, a carcinogen, and has the advantages of excluding hazardous ingredients from products currently on the market, improving solubility by inhibiting crystal growth of antifungal agents, and significantly improving drug penetration ability of the skin and nails and antibacterial effect by reducing keratin affinity.
  • hazardous substances such as cyclomethicone and N-methylpyrrolidone are not used as excipients, and ethylenediamine tetra acetic acid salt, which has poor biodegradability, is not used as a chelating agent, so there is an advantage of being non-hazardous and very environmentally friendly.
  • the crystal growth inhibitor as an auxiliary component of the pharmaceutical composition inhibits the crystal growth of the drug, so that precipitation does not occur during long-term storage, and even after applying the drug to the affected area, crystals do not form, thereby improving the permeability of the drug
  • the keratin affinity inhibitor as an auxiliary component can significantly reduce the keratin affinity of the drug, thereby further improving the permeability of the drug. That is, the pharmaceutical composition according to various embodiments significantly increases the permeability effect of the drug by simultaneously performing the two functions of preventing crystal growth and inhibiting keratin affinity, and also tends to show an excellent increase in antibacterial activity. This improvement in drug permeability and increase in antibacterial activity can contribute to maximizing the preventive or therapeutic effect of skin and onychomycosis.
  • the pharmaceutical composition according to various embodiments does not use cyclomethicone, an environmentally hazardous substance, ethylenediamineacetic acid salt, an environmentally toxic substance, and methylpyrrolidone, a carcinogenic substance, and is composed of an environmentally friendly and non-toxic composition, so it is excellent in safety and environmental friendliness for the human body.

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Abstract

조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 개시된다. 일 실시예에 따른 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 항진균제; 결정 성장 억제제; 및 케라틴 친화성 억제제;를 포함할 수 있다. 일 실시예에 따른 조성물은 항진균제를 함유하는 외용제제로서 보관시 결정 성장을 억제하고 도포 후 결정 석출을 방지하며, 케라틴 친화력을 억제하여 피부 및 조갑의 투과도 및 항균력을 향상시킨 약학적 조성물이며, 상기 조성물은 유효성분으로서 항진균제, 보조성분으로서 결정성장 억제제, 케라틴친화 억제제, 킬레이트제, 첨가제(예를 들어, 비히클, 항산화제, pH 조정제)를 포함할 수 있다.

Description

조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
본 개시는 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
백선(Tinea)은 피부사상균(Dermatophyte)에 의한 표재성 진균감염증(Superficial mycoses)의 총칭이다. 피부사상균은 각질을 용해시킬 수 있는 케라티나제(keratinase)를 가지고 있으며, 표피의 각질층, 모발, 손톱 및 발톱 등의 각질에 기생하는 각질 친화성 진균(keratinophilic fungus)이다.
통상적으로, 백선은 발생부위에 따라서 두부백선(Tinea captis), 체부백선(Tinea coporis), 완선(Tinea cruris), 수발백선(Tinea barbae), 안면백선(Tinea faciel), 수부백선(Tinea manus), 족부백선(Tinea pedis), 조갑백선(Tinea unguium) 등으로 분류된다[Byung Ho Oh, Kyu Joong Ahan. "Drug Therapy of Dermatophytosis" J Korean Med. Assoc. 2009, 52(11):1109-1114].
백선은 발생부위 및 환자의 나이에 따라서 원인균이 다를 수 있으나, 일반적인 원인균으로는 트리코피톤 르브름균(Trichophyton rubrum), 트리코피톤 멘타그로피테스균(Trichophyton mentagrophytes), 유모표피 사상균(Epidermophyt floccosum), 석고상 소포자균(Microsporum canis), 효모균으로서 칸디다 알비칸스균(Candida albicans), 곰팡이 균으로서 흑색 곰팡이균(Aspergillus niger)이 있다.
백선의 여러 원인균 중에서 트리코피톤 르브름균이 60%, 트리코피톤 멘타그로피테스균이 20%를 차지한다. 특히, 40세 이상에서는 조갑백선이 자주 발생하며, 조갑백선의 원인균으로서 트리코피톤 르브름균이 91.0%, 트리코피톤 멘타그로피테스균이 7.7%를 차지하고 있다[Uwe Wollina, Holger Haenssle, Dtsch Arztebl Int. 2016;113(29-30):509-518].
조갑백선은 진균이 조갑에 침투하는 경로와 위치에 따라 ①원위 측위 조갑하 진균증(DLSO; Distal and Lateral Subungal Onychomycosis), ②근위 조갑하 진균증(PSO; Proxmimal Subungl Onychomycosis), ③백색 표재성 조갑하 진균증(WSO; White Superficial Onychomysis), ④조갑내 조갑 진균증(EO; Endonyx Onychomycosis), ⑤전이영양증 조갑 진균증(TDO; Total Dystrophic Onychomysis) 등으로 분류될 수 있다.
한편, 항진균제는 크게 폴리이엔(Polyenes)계, 아졸(Azoles)계, 알릴아민(Allylamines)계, 벤질아민(Benzylamines)계, 모르폴린(Morpholines)계, 히드록시피리돈(Hydroxypyridone)계, 옥사보롤(Oxaboroles)계 등이 있다. 이들 중에 조갑 진균증 치료제로서 루리코나졸(1% 크림제/5% 액제), 에피나코나졸(10% 액제), 터비나핀(1% 크림/스프레이제), 아모롤핀(5% 네일락커제), 시클로피록스(8% 네일락커제), 타바보롤(5% 액제) 등이 널리 시판되고 있다.
그런데, 대부분의 항진균제들은 용해도가 낮아서 보관 기간 중에 온도 변화로 인해 결정이 석출되거나, 환부에 약물을 도포하고 건조시 결정 석출이 쉽게 발생되는 문제가 있었다. 이러한 결정 석출의 양상은 용액 내에서 평형농도가 크고 입도가 작은 입자가 평형농도가 낮고 입도가 큰 입자에 용해되어 입도가 더 큰 입자로 형성되는 오스트발트 숙성(Ostwald ripening) 이론으로 설명될 수 있다.
또한, 기존의 항진균제들은 피부 및 조갑의 케라틴과의 친화력이 크기 때문에 약물의 투과 효과가 현저히 감소됨에 따라, 백선의 예방 및 치료 효과가 저하되는 기술적 한계에 봉착했다.
한편, 현재 널리 판매중인 항진균 제품으로서 주블리아(Jubulia; Efinaconazole 10%)에는 싸이클로메티콘(Cyclomethicone)과 에틸렌디아민 테트라아세트산 염(Ethylenediamine tetra acetic acid salt)이 포함되어 있고, 루코낙(Luconac; Luliconazole 5%)에는 메틸피롤리돈(N-Methylpyrrolidone)이 포함되어 있고, 케리딘(Kerydin; Tavabole 5%)에는 에틸렌디아민 테트라아세트산 염이 포함되어 있다.
그런데, 싸이클로메티콘은 환경 유해성을 고려하여 각 국가에서 그 사용량을 제한하고 있고, 메틸피롤리돈은 발암성, 돌연변이성 혹은 생식독성 물질로 분류되어 유해물질로서 사용을 엄격히 규제하고 있다. 또한, 오랫동안 킬레이트제로 사용하고 있는 에틸렌디아민 테트라아세트산 염은 생분해성이 미약하며, 토양과 물에 중금속을 퇴적시키고 먹이사슬에 의한 중금속 유입을 초래할 우려가 있어 환경 친화적인 면에서 사용이 바람직하지 않다.
따라서, 현재 시판 중인 제품들 내에 포함된 유해성분으로 인한 문제를 해소할 뿐만 아니라, 항진균제의 결정 성장을 억제하여 용해도를 향상시키고, 항진균제의 케라틴 친화력을 감소시켜 피부 및 조갑의 투과 능력과 항균 효과를 현저히 향상시킬 수 있는 새로운 기술의 개발이 요구되는 실정이다.
[선행기술문헌]
[비특허문헌]
(비특허문헌 1)1. Byung Ho Oh, Kyu Joong Ahan. "Drug Therapy of Dermatophytosis" J Korean Med. Assoc. 2009, 52(11):1109-1114.
(비특허문헌 2)2. Uwe Wollina, Holger Haenssle, Dtsch Arztebl Int. 2016; 113(29-30):509-518.
본 개시의 기술적 사상은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로, 항진균제가 결정으로 석출되는 것을 방지하여 저장 안정성을 개선하고 약물의 치료 효과를 높일 수 있는 기술을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 개시의 기술적 사상은 항진균제의 케라틴 친화력을 감소시켜 피부 및 조갑의 투과 능력을 높이는 기술을 제공하는데 다른 목적이 있다.
아울러, 본 개시의 기술적 사상은 싸이클로메티콘, 메틸피롤리돈, 에틸렌디아민 테트라아세트산 염의 사용으로 인해 발생하는 문제를 원천적으로 해소할 수 있는 기술을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명이 해결하려는 과제는 전술한 과제로 제한되지 아니하며, 언급되지 아니한 또 다른 기술적 과제들은 후술할 내용으로부터 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위하여 본 발명의 일 실시형태로서, 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 항진균제; 결정 성장 억제제; 케라틴 친화성 억제제; 및 첨가제;를 포함하고, 상기 항진균제는 에피나코나졸을 포함하고, 상기 항진균제의 함량은 상기 조성물의 총 중량에 대하여 10 중량%이고, 상기 결정 성장 억제제는 중량비가 1:2로 구성된 1,2-펜탄디올; 및 아세틸트리부틸 시트레이트;를 포함하고, 상기 결정 성장 억제제의 함량은 상기 조성물의 총 중량에 대하여 0.1~30 중량%이고, 상기 케라틴 친화성 억제제는 시스타민 이염산 또는 옥테니딘 이염산을 포함하고, 상기 케라틴 친화성 억제제의 함량은 상기 조성물의 총 중량에 대하여 0.01~10 중량%이고, 상기 백선의 원인균은 트리코피톤 르브름, 트리코피톤 멘타그로피테스 및 칸디다 알비칸스 중에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함한다.
한편, 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 킬레이트제;를 더 포함할 수 있다.
그리고, 킬레이트제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.0001~5 중량%로 적용될 수 있다.
아울러, 킬레이트제는 트리소듐에틸렌디아민 디숙시네이트를 포함할 수 있다.
또한, 상기 첨가제는 비히클, 항산화제 및 pH 조정제 중에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
그리고, 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 액제, 에어로졸제, 스틱제 및 반고형제제 중에서 선택된 적어도 어느 하나의 제형으로 마련될 수 있다.
아울러, 반고형제제는 겔제, 로션제, 크림제 및 연고제 중에서 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
또한, 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 2~10으로 적용될 수 있다.
그리고, 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 밀도는 0.5~2g/㎤로 적용될 수 있다.
아울러, 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 칼 피셔법에 의해 측정된 수분함량이 0.1~90 중량%로 적용될 수 있다.
그리고, 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 1~76dyn/cm일 수 있다.
상술한 과제의 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 기재된 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.
이상에서 설명한 바와 같이 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 유효성분으로서 난용성 항균제인 루리코나졸, 에피나코나졸, 타바보롤의 결정 성장을 억제하여 약물의 용해도를 향상시킴으로써, 장기간 보관시 온도 변화에도 결정이 석출되는 현상이 일어나지 않으며, 피부 및 조갑의 환부에 약물을 도포하면 휘발성 용매가 증발된 후에 환부에서 미세 석출물이 발생하는 것을 방지하여 약물의 투과도가 월등히 향상되는 효과가 있다.
또한, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 약물의 결정 성장이 억제되어 침전물이 형성되지 않으며, 항균력이 우수하다.
그리고, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 피부 및 조갑의 환부에 약물 도포시 유효성분인 항균제의 케라틴 친화력을 억제하여 약물의 투과도를 더욱 증대시킴으로써 피부백선과 조갑백선의 예방 및 치료 효과도 매우 우수한 장점이 있다.
아울러, 본 발명에서 다양한 실시예에 따르면, 약물 도포 후에 결정 석출 현상을 방지하는 효과가 우수하므로 복약 순응도가 높고, 피부 및 조갑에서 약물의 투과도 및 항균력이 매우 우수하다.
그리고, 현재 시판중인 제품들에 함유되어 있는 규제물질인 싸이클로메티콘 과 N-메틸피롤리돈 및 생분해성이 미약한 에틸렌디아민 테트라아세트산 염을 포함하지 않으므로 해당 성분을 함유한 제품들에 비해 유해성이 없고 친환경적이며, 피부백선과 조갑백선의 예방 또는 치료용 외용제제의 약학적 조성물로서 널리 활용될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시예에 따른 효과들은 이상에서 언급한 효과들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 효과들은 청구범위의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
도1은 대조예 1, 비교예 1, 제조예 1∼5에 따른 루리코나졸의 10일간 누적 투과농도 결과를 도시한 그래프이다.
도2는 대조예 2, 비교예 2, 제조예 6∼10에 따른 에피나코나졸의 10일간 누적 투과농도 결과를 도시한 그래프이다.
도3은 대조예 3, 비교예 3, 제조예 11∼15에 따른 타바보롤의 10일간 누적 투과농도 결과를 도시한 그래프이다.
본 발명의 바람직한 실시예에 대하여 첨부된 도면을 참조하여 더 구체적으로 설명하되, 이미 주지되어진 기술적 부분에 대해서는 설명의 간결함을 위해 생략하거나 압축하기로 한다.
본 명세서에서 본 발명의 "일" 또는 "하나의" 실시예에 대한 언급들은 반드시 동일한 실시예에 대한 것은 아니며, 이들은 적어도 하나를 의미한다는 것에 유의해야 한다.
이하의 실시예에서, 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다른 의미를 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
이하의 실시예에서, 포함하다 또는 가지다 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징 또는 구성요소가 존재함을 의미하는 것이고, 하나 이상의 다른 특징들 또는 구성요소가 부가될 가능성을 미리 배제하는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 "예방"이란, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 약학적 조성물의 투여로 질환의 발생, 확산 또는 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "치료"란, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 약학적 조성물의 투여로 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 대상에게 유효성분을 제공하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 용어 "대상"이란, 인간, 기니피그, 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐 또는 토끼를 비롯한 포유류를 포함하나 이에 한정되지는 않으며, 바람직하게는 인간일 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "외용제"란, 피부에 도포, 분사 또는 부착 등의 방법을 통하여 투여하는 의약품을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 의미한다.
본 명세서에서, 용어 "염"이란, 약제학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 의미한다. 따라서, 약제학적으로 허용 가능한 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 포타슘, 소듐 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염; 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염; 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만델산, 프로피온산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산 또는 바닐릭산 등으로 제조된 유기산염; 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 살리실산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염; 글리신, 아르기닌 또는 라이신 등으로 제조된 아미노산염; 또는 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 암모니아, 피리딘 또는 피콜린 등으로 제조된 아민염; 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 명세서에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에서, 용어 "밀도"란, 단위 부피당 질량을 나타내는 값으로서, 일반적으로 g/㎤의 단위로 표현된다. 본 명세서에 기재된 밀도는
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000001
사에 의해 판매되는 표면장력계(Easy Dyne 표면장력계 모델 K20)에 의해 측정될 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "수분함량"이란, 약학적 조성물 내에 함유된 수분의 함량을 백분율로 나타낸 것을 의미한다. 본 명세서에 기재된 수분함량은 칼 피셔법(Karl Fischer titration)에 의해 측정되며, 측정시 메트롬 수분측정기(Metrohm 901 KF Titrando)를 이용할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "표면장력"이란, 일반적으로 dyn/cm의 단위로 언급되며, 액체 표면의 단위 면적을 증가시키거나 두 액체 간 또는 액체와 기체 간 계면의 단위 면적을 증가시키는데 필요한 힘을 의미한다. 본 명세서에 기재된 표면장력은
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000002
사에 의해 판매되는 표면장력계(Easy Dyne 표면장력계 모델 K20)를 활용한 드 누이 링 표면장력법(Du
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000003
Ring Method)에 의해 측정된다.
일 실시예에 따른 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 유효성분으로서 항진균제를 포함할 수 있고, 보조성분(예를 들어, 결정 성장 억제제, 케라틴 친화성 억제제, 킬레이트제, 첨가제 등)을 더 포함할 수 있다. 일 구체예에서 피부백선과 조갑백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 항진균제를 함유한 외용제제용 약학적 조성물로서 구현될 수 있다.
일 실시예에 따른 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 항진균제, 결정 성장 억제제 및 케라틴 친화성 억제제를 포함할 수 있다. 일 실시예에서 항진균제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.1~20 중량%일 수 있다.
구체적인 예로서, 항진균제의 함량은 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2 중량%, 2.5 중량%, 3 중량%, 3.5 중량%, 4 중량%, 4.5 중량%, 5 중량%, 5.5 중량%, 6 중량%, 6.5 중량%, 7 중량%, 7.5 중량%, 8 중량%, 8.5 중량%, 9 중량%, 9.5 중량%, 10 중량%, 10.5 중량%, 11 중량%, 11.5 중량%, 12 중량%, 12.5 중량%, 13 중량%, 13.5 중량%, 14 중량%, 14.5 중량%, 15 중량%, 15.5 중량%, 16 중량%, 16.5 중량%, 17 중량%, 17.5 중량%, 18 중량%, 18.5 중량%, 19 중량%, 19.5 중량% 또는 20 중량%로 마련될 수 있다. 또한, 항진균제의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 항진균제의 함량 범위는 0.1 중량% 내지 18 중량%, 0.5 중량% 내지 17 중량%, 1 중량% 내지 16 중량%, 2 중량% 내지 15 중량%, 3 중량% 내지 14 중량%, 4 중량% 내지 13 중량%, 5 중량% 내지 20 중량%, 8 중량% 내지 20 중량%, 10 중량% 내지 16 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 5 중량% 내지 15 중량% 또는 0.1 중량% 내지 20 중량%의 범위로 마련될 수 있다.
아울러, 항진균제의 함량은 상기 수치 중 하나의 이상으로 적용되거나, 상기 수치 중 하나의 이하로 적용될 수도 있다. 예를 들어, 항진균제의 함량은 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 4 중량% 이상, 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 7 중량% 이상 또는 8 중량% 이상으로 적용되거나, 20 중량% 이하, 19 중량% 이하, 18 중량% 이하, 17 중량% 이하, 16 중량% 이하, 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11 중량% 이하 또는 10 중량% 이하로 적용될 수 있다.
일 실시예에서 항진균제의 함량은 피부백선과 조갑백선의 예방 또는 치료에 유효한 양으로 적용될 수 있다. 피부백선과 조갑백선의 예방 또는 치료에 유효한 양의 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로, 배출 비율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 전술한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
일 실시예에서 항진균제는 트리코피톤 르브름균(Tridhophyton rubrum), 트리코피톤 멘타그로피테스균(Trichophyton Mentagrophytes), 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 등에 대하여 살균 활성을 나타내는 화학물질이며, 항진균제의 종류는 전술한 균류에 대하여 항균 활성을 나타내는 한, 특정 종류에만 국한되지 않는다.
일 실시예에서 항진균제는 아졸 및 옥사보롤계의 항균제로서 루리코나졸, 루리코나졸 염, 에피나코나졸, 에피나코나졸 염, 타바보롤 및 타바보롤 염 중에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
일 구체예에서 루리코나졸의 구조식은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000004
또한, 일 구체예에서 루리코나졸 염은 루리코나졸의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다.
일 구체예에서 에피나코나졸의 구조식은 하기 화학식 2로 표시될 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000005
또한, 일 구체예에서 에피나코나졸 염은 에피나코나졸의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다.
일 구체예에서 타바보롤의 구조식은 하기 화학식 3으로 표시될 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000006
또한, 일 구체예에서 타바보롤 염은 타바보롤의 약제학적으로 허용 가능한 염으로서, 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다.
일 실시예에서 결정 성장 억제제는 약학적 조성물에 포함된 특정 성분이 결정화되는 것을 억제할 수 있다. 예를 들어, 결정 성장 억제제는 조성물에 포함된 항진균제가 결정으로 석출되는 현상을 방지할 수 있다.
일 실시예에서 결정 성장 억제제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.1~70 중량%일 수 있다. 구체적인 예로서, 결정 성장 억제제의 함량은 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2 중량%, 2.5 중량%, 3 중량%, 3.5 중량%, 4 중량%, 4.5 중량%, 5 중량%, 5.5 중량%, 6 중량%, 6.5 중량%, 7 중량%, 7.5 중량%, 8 중량%, 8.5 중량%, 9 중량%, 9.5 중량%, 10 중량%, 10.5 중량%, 11 중량%, 11.5 중량%, 12 중량%, 12.5 중량%, 13 중량%, 13.5 중량%, 14 중량%, 14.5 중량%, 15 중량%, 15.5 중량%, 16 중량%, 16.5 중량%, 17 중량%, 17.5 중량%, 18 중량%, 18.5 중량%, 19 중량%, 19.5 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35중량%, 40 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량% 또는 70 중량%로 마련될 수 있다. 또한, 결정 성장 억제제의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 결정 성장 억제제의 함량 범위는 0.1 중량% 내지 18 중량%, 0.5 중량% 내지 17 중량%, 1 중량% 내지 16 중량%, 2 중량% 내지 15 중량%, 3 중량% 내지 14 중량%, 4 중량% 내지 13 중량%, 5 중량% 내지 20 중량%, 8 중량% 내지 20 중량%, 10 중량% 내지 16 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 5 중량% 내지 15 중량%, 0.1 중량% 내지 20 중량%, 10 중량% 내지 15 중량%, 10 중량% 내지 30 중량%, 10 중량% 내지 40 중량%, 20 중량% 내지 50 중량%, 30 중량% 내지 60 중량%, 40 중량% 내지 70 중량% 또는 0.1 중량% 내지 70 중량%의 범위로 마련될 수 있다.
그리고, 결정 성장 억제제의 함량은 상기 수치 중 하나의 이상으로 적용되거나, 상기 수치 중 하나의 이하로 적용될 수도 있다. 예를 들어, 결정 성장 억제제의 함량은 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 4 중량% 이상, 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 7 중량% 이상, 8 중량% 이상, 9 중량% 이상, 10 중량% 이상 또는 15 중량% 이상으로 적용되거나, 70 중량% 이하, 60 중량% 이하, 50 중량% 이하, 40 중량% 이하, 30 중량% 이하, 20 중량% 이하 또는 10 중량% 이하로 적용될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 결정 성장 억제제는 1,2-펜탄디올 및 에스테르 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 일 실시예에서 에스테르 화합물은 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 및 디에틸 카보네이트로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나일 수 있다.
일 실시예에서 1,2-펜탄디올과 에스테르 화합물의 중량비는 1:2로 적용될 수 있다. 만일, 1,2-펜탄디올과 에스테르 화합물 간의 중량비가 1:2를 벗어나는 경우에는 조성물의 보관시 결정이 석출되거나 침전물이 발생할 수 있고, 조성물의 침투력과 항균력에 부정적인 영향을 미칠 우려가 있다.
일 실시예에서 케라틴 친화성 억제제는 항진균제가 피부나 조갑의 케라틴에 흡착되는 것을 억제할 수 있다. 일 실시예에서 케라틴 친화성 억제제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~30 중량%일 수 있다.
구체적인 예로서, 케라틴 친화성 억제제의 함량은 0.01 중량%, 0.05 중량%, 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2 중량%, 2.5 중량%, 3 중량%, 3.5 중량%, 4 중량%, 4.5 중량%, 5 중량%, 5.5 중량%, 6 중량%, 6.5 중량%, 7 중량%, 7.5 중량%, 8 중량%, 8.5 중량%, 9 중량%, 9.5 중량%, 10 중량%, 10.5 중량%, 11 중량%, 11.5 중량%, 12 중량%, 12.5 중량%, 13 중량%, 13.5 중량%, 14 중량%, 14.5 중량%, 15 중량%, 15.5 중량%, 16 중량%, 16.5 중량%, 17 중량%, 17.5 중량%, 18 중량%, 18.5 중량%, 19 중량%, 19.5 중량%, 20 중량%, 21 중량%, 22 중량%, 23 중량%, 24 중량%, 25 중량%, 26 중량%, 27 중량%, 28 중량%, 29 중량% 또는 30 중량%로 마련될 수 있다. 또한, 케라틴 친화성 억제제의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 케라틴 친화성 억제제의 함량 범위는 0.1 중량% 내지 18 중량%, 0.5 중량% 내지 17 중량%, 1 중량% 내지 16 중량%, 2 중량% 내지 15 중량%, 3 중량% 내지 14 중량%, 4 중량% 내지 13 중량%, 5 중량% 내지 20 중량%, 8 중량% 내지 20 중량%, 10 중량% 내지 16 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 5 중량% 내지 15 중량%, 0.1 중량% 내지 20 중량%, 10 중량% 내지 15 중량%, 10 중량% 내지 30 중량%, 20 중량% 내지 30 중량% 또는 0.01 중량% 내지 30 중량%의 범위로 마련될 수 있다.
그리고, 케라틴 친화성 억제제의 함량은 상기 수치 중 하나의 이상으로 적용되거나, 상기 수치 중 하나의 이하로 적용될 수도 있다. 예를 들어, 케라틴 친화성 억제제의 함량은 0.01 중량% 이상, 0.05 중량% 이상, 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 4 중량% 이상, 5 중량% 이상, 6 중량% 이상, 7 중량% 이상, 8 중량% 이상, 9 중량% 이상, 10 중량% 이상 또는 15 중량% 이상으로 적용되거나, 30 중량% 이하, 25 중량% 이하, 20 중량% 이하, 19 중량% 이하, 18 중량% 이하, 17 중량% 이하, 16 중량% 이하, 15 중량% 이하, 14 중량% 이하, 13 중량% 이하, 12 중량% 이하, 11 중량% 이하 또는 10 중량% 이하로 적용될 수 있다.
일 실시예에서 케라틴 친화성 억제제는 시스타민 이염산(Cystamine dihydrochloride)을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서 케라틴 친화성 억제제는 라우릴 콜린(lauryl choline), 트리카프릴린(Tricaprylin) 및 옥테니딘 이염산(octenidine dihydrochloride) 중에서 선택된 적어도 어느 하나를 더 포함할 수 있다. 실시하기에 따라, 케라틴 친화성 억제제는 전술한 케라틴 친화성 억제제 성분들 중에 1종을 단독으로 사용하거나, 2종 이상을 병용할 수도 있다.
한편, 일 실시예에 따른 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 킬레이트제를 더 포함할 수 있다. 일 실시예에서 킬레이트제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.0001~5 중량%일 수 있다.
구체적인 예를 들자면, 킬레이트제의 함량은 0.0001 중량%, 0.001 중량%, 0.01 중량%, 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2 중량%, 2.5 중량%, 3 중량%, 3.5 중량%, 4 중량%, 4.5 중량% 또는 5 중량%로 마련될 수 있다. 또한, 킬레이트제의 함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다.
예를 들어, 킬레이트제의 함량 범위는 0.0001 중량% 내지 5 중량%, 0.0001 중량% 내지 4 중량%, 0.0001 중량% 내지 3 중량%, 0.0001 중량% 내지 2 중량%, 0.0001 중량% 내지 1 중량%, 0.0001 중량% 내지 0.5 중량%, 0.01 중량% 내지 5 중량%, 0.01 중량% 내지 1 중량%, 0.01 중량% 내지 0.1 중량% 또는 0.1 중량% 내지 5 중량%의 범위로 마련될 수 있다.
아울러, 킬레이트제의 함량은 상기 수치 중 하나의 이상으로 적용되거나, 상기 수치 중 하나의 이하로 적용될 수도 있다. 예를 들어, 킬레이트제의 함량은 0.0001 중량% 이상, 0.001 중량% 이상, 0.01 중량% 이상, 1 중량% 이상, 2 중량% 이상, 3 중량% 이상, 4 중량% 이상 또는 4.5 중량% 이상으로 적용되거나, 5 중량% 이하, 4 중량% 이하, 3 중량% 이하, 2 중량% 이하, 1 중량% 이하, 0.5 중량% 이하, 0.1 중량% 이하, 0.01 중량% 이하, 0.001 중량% 이하, 0.005 중량% 이하 또는 0.007 중량% 이하로 적용될 수 있다.
일 실시예에서 킬레이트제는 트리소듐에틸렌디아민 디숙시네이트를 포함할 수 있다.
일 실시예에서 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 첨가제를 더 포함할 수 있다. 일 실시예에 따르면, 첨가제는 비히클, 항산화제 및 pH 조정제 중에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
일 실시예에서 비히클(vehicle)은 조성물의 형태를 유지시켜 줄 수 있는 첨가제이다. 일 실시예에 따른 비히클은 정제수, 글리세린, 미네랄오일, 라놀린 오일, 소르비톨(Sorbitol), 에탄올, 이소프로필 알코올, 아세톤, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다. 바람직하게는 정제수, 에탄올, 이소프로필 알코올, 글리세린 등이 비히클로 사용될 수 있다. 일 실시예에서 비히클의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.1~90 중량% 범위로 마련될 수 있다.
구체적인 예로서, 비히클의 함량은 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 1.5 중량%, 2 중량%, 2.5 중량%, 3 중량%, 3.5 중량%, 4 중량%, 4.5 중량%, 5 중량%, 5.5 중량%, 6 중량%, 6.5 중량%, 7 중량%, 7.5 중량%, 8 중량%, 8.5 중량%, 9 중량%, 9.5 중량%, 10 중량%, 10.5 중량%, 11 중량%, 11.5 중량%, 12 중량%, 12.5 중량%, 13 중량%, 13.5 중량%, 14 중량%, 14.5 중량%, 15 중량%, 15.5 중량%, 16 중량%, 16.5 중량%, 17 중량%, 17.5 중량%, 18 중량%, 18.5 중량%, 19 중량%, 19.5 중량%, 20 중량%, 25 중량%, 30 중량%, 35중량%, 40 중량%, 45 중량%, 50 중량%, 55 중량%, 60 중량%, 65 중량%, 70 중량%, 75 중량%, 80 중량%, 85 중량% 또는 90 중량%로 마련될 수 있다.
일 실시예에서 항산화제는 부틸하이드록시 톨루엔, 부틸하이드록시 아니솔, 페룰릭산, 아스코르빈산 및 토코페롤로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있다. 바람직하게는 부틸하이드록시 톨루엔이 항산화제로 사용될 수 있다. 일 실시예에서 항산화제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.0001∼1 중량%의 범위로 마련될 수 있다.
구체적인 예를 들자면, 항산화제의 함량은 0.0001 중량%, 0.001 중량%, 0.01 중량%, 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량% 또는 1 중량%로 마련될 수 있다.
일 실시예에서 pH 조정제는 구연산, 펜테틱산(Pentetic acid), 주석산 및 호박산으로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나로 적용될 수 있고, 바람직하게는 구연산이 pH 조정제로서 사용될 수 있다. 일 실시예에서 pH 조정제의 함량은 조성물의 총 중량에 대하여 0.0001∼5 중량% 범위로 마련될 수 있다
구체적인 예로, pH 조정제의 함량은 0.0001 중량%, 0.001 중량%, 0.01 중량%, 0.1 중량%, 0.2 중량%, 0.3 중량%, 0.4 중량%, 0.5 중량%, 0.6 중량%, 0.7 중량%, 0.8 중량%, 0.9 중량%, 1 중량%, 2 중량%, 3 중량%, 4 중량% 또는 5 중량%로 마련될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 액제, 에어로졸제, 스틱제 및 반고형제제 중에서 선택된 적어도 어느 하나의 제형으로 만들어질 수 있다. 일 실시예에서 반고형제제는 겔제, 로션제, 크림제 및 연고제 중에서 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
일 실시예에 따른 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 2~10으로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 또는 10으로 마련될 수 있다. 또한, 일 실시예에 따른 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물의 pH 범위는 2 내지 10, 4 내지 10, 5 내지 9.5, 6 내지 8 또는 7 내지 8의 범위로 마련될 수 있다.
그리고, 일 실시예에 따른 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 밀도는 0.5~2g/㎤로 적용될 수 있다. 구체적인 예로서, 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 밀도는 0.5g/㎤, 0.6g/㎤, 0.7g/㎤, 0.8g/㎤, 0.9g/㎤, 1g/㎤, 1.1g/㎤, 1.2g/㎤, 1.3g/㎤, 1.4g/㎤, 1.5g/㎤, 1.6g/㎤, 1.7g/㎤, 1.8g/㎤, 1.9g/㎤ 또는 2g/㎤로 적용될 수 있다.
또한, 일 실시예에서 유효성분으로서 항진균제를 함유한 외용제제의 약학적 조성물의 밀도는 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물의 밀도 범위는 0.5 내지 2g/㎤, 0.8 내지 2g/㎤, 1.2 내지 1.8g/㎤, 1.5 내지 1.7g/㎤ 또는 1.5 내지 2g/㎤의 범위로 마련될 수 있다.
일 실시예에서 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 수분함량은 칼 피셔법에 의해 측정되며, 칼 피셔법에 의해 측정된 조성물의 수분함량이 0.1~90 중량%일 수 있다. 구체적인 예로서, 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 수분함량은 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 0.5%, 0.6%, 0.7%, 0.8%, 0.9%, 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 35%, 36%, 37%, 38%, 39%, 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89% 또는 90%로 적용될 수 있다.
또한, 유효성분으로서 항진균제를 함유한 외용제제의 약학적 조성물의 수분함량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물의 수분함량 범위는 0.1 내지 90%, 0.5 내지 80%, 1 내지 70%, 2 내지 5%, 3 내지 5%, 5 내지 85%, 7 내지 60%, 8 내지 55%, 9 내지 50%, 10 내지 45%, 10 내지 20%, 10 내지 15%, 10 내지 13%, 15 내지 40% 또는 20 내지 35%의 범위로 마련될 수 있다.
일 실시예에서 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 1~76dyn/cm일 수 있다. 구체적인 예로서, 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 25℃에서 1dyn/cm, 2dyn/cm, 3dyn/cm, 4dyn/cm, 5dyn/cm, 6dyn/cm, 7dyn/cm, 8dyn/cm, 9dyn/cm, 10dyn/cm, 11dyn/cm, 12dyn/cm, 13dyn/cm, 14dyn/cm, 15dyn/cm, 16dyn/cm, 17dyn/cm, 18dyn/cm, 19dyn/cm, 20dyn/cm, 21dyn/cm, 22dyn/cm, 23dyn/cm, 24dyn/cm, 25dyn/cm, 26dyn/cm, 27dyn/cm, 28dyn/cm, 29dyn/cm, 30dyn/cm, 31dyn/cm, 32dyn/cm, 33dyn/cm, 34dyn/cm, 35dyn/cm, 36dyn/cm, 37dyn/cm, 38dyn/cm, 39dyn/cm, 40dyn/cm, 41dyn/cm, 42dyn/cm, 43dyn/cm, 44dyn/cm, 45dyn/cm, 46dyn/cm, 47dyn/cm, 48dyn/cm, 49dyn/cm, 50dyn/cm, 51dyn/cm, 52dyn/cm, 53dyn/cm, 54dyn/cm, 55dyn/cm, 56dyn/cm, 57dyn/cm, 58dyn/cm, 59dyn/cm, 60dyn/cm, 61dyn/cm, 62dyn/cm, 63dyn/cm, 64dyn/cm, 65dyn/cm, 66dyn/cm, 67dyn/cm, 68dyn/cm, 69dyn/cm, 70dyn/cm, 71dyn/cm, 72dyn/cm, 73dyn/cm, 74dyn/cm, 75dyn/cm 또는 76dyn/cm로 적용될 수 있다.
또한, 유효성분으로서 항진균제를 함유한 외용제제의 약학적 조성물의 표면장력은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물의 표면장력 범위는 1dyn/cm 내지 76dyn/cm, 5dyn/cm 내지 60dyn/cm, 10dyn/cm 내지 50dyn/cm, 15dyn/cm 내지 65dyn/cm, 20dyn/cm 내지 60dyn/cm, 10dyn/cm 내지 40dyn/cm, 15dyn/cm 내지 30dyn/cm, 25dyn/cm 내지 55dyn/cm, 30dyn/cm 내지 50dyn/cm, 41dyn/cm 내지 50dyn/cm, 42dyn/cm 내지 50dyn/cm, 43dyn/cm 내지 50dyn/cm, 44dyn/cm 내지 50dyn/cm, 45dyn/cm 내지 50dyn/cm, 41dyn/cm내지 45dyn/cm, 41dyn/cm 내지 44dyn/cm, 41dyn/cm 내지 43dyn/cm 또는 50dyn/cm 내지 76dyn/cm의 범위로 마련될 수 있다.
일 실시예에 따르면, 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 0.01~60g/day일 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물이 외용제로 적용될 경우, 1일 도포량은 0.01g/day, 0.02g/day, 0.03g/day, 0.04g/day, 0.05g/day, 0.06g/day, 0.07g/day, 0.08g/day, 0.09g/day, 0.1g/day, 0.2g/day, 0.3g/day, 0.4g/day, 0.5g/day, 0.6g/day, 0.7g/day, 0.8g/day, 0.9g/day, 1g/day, 2g/day, 3g/day, 4g/day, 5g/day, 6g/day, 7g/day, 8g/day, 9g/day, 10g/day, 11g/day, 12g/day, 13g/day, 14g/day, 15g/day, 16g/day, 17g/day, 18g/day, 19g/day, 20g/day, 21g/day, 22g/day, 23g/day, 24g/day, 25g/day, 26g/day, 27g/day, 28g/day, 29g/day, 30g/day, 31g/day, 32g/day, 33g/day, 34g/day, 35g/day, 36g/day, 37g/day, 38g/day, 39g/day, 40g/day, 41g/day, 42g/day, 43g/day, 44g/day, 45g/day, 46g/day, 47g/day, 48g/day, 49g/day, 50g/day, 51g/day, 52g/day, 53g/day, 54g/day, 55g/day, 56g/day, 57g/day, 58g/day, 59g/day 또는 60g/day로 적용될 수 있다.
또한, 유효성분으로서 항진균제를 함유한 외용제제의 약학적 조성물을 국소 적용시 1일 도포량은 상기 수치 중 하나 이상 및 상기 수치 중 하나 이하의 범위가 될 수 있다. 예를 들어, 약학적 조성물을 국소 적용시 1일 도포량 범위는 0.01 내지 60g/day, 0.1 내지 60g/day, 0.01 내지 1g/day, 0.01 내지 0.5g/day, 0.05 내지 0.1g/day, 1 내지 60g/day, 5 내지 50g/day, 10 내지 40g/day, 15 내지 35g/day 또는 20 내지 30g/day의 범위로 마련될 수 있다.
그리고, 일 실시예에서 약학적 조성물을 외용제로 제조하여 국소 적용시에는 환자의 치료 부위(예를 들어, 조갑, 피부 등)에 조성물을 적절한 양으로 도포, 분사 또는 부착하는 방법을 사용할 수 있다.
한편, 일 실시예에 따른 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에는 싸이클로메티콘, 메틸피롤리돈 및 에틸렌디아민 테트라아세트산 염이 포함되지 않을 수 있다. 즉, 일 실시예에 따르면, 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에는 싸이클로메티콘, 메틸피롤리돈 및 에틸렌디아민 테트라아세트산 염이 미함유됨으로 인해 해당 성분으로 인한 유해성 문제를 원천적으로 해소할 수 있다.
일 실시예에 따르면, 유효성분으로서 항진균제를 함유한 외용제제의 약학적 조성물의 색상은 무색(colorless) 또는 담황색(pale yellow)을 띌 수 있다. 또한, 일 실시예에 따른 약학적 조성물은 -10℃에서 적어도 2주 동안 보관한 후에도 결정이 석출되지 않으며, 피부 또는 조갑에 도포하고 상온(25℃)에서 24시간 경과 후에도 결정이 석출되지 않는다.
이하에서는 구체적인 제조예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 하기 제조예들은 본 발명의 이해를 돕기 위한 하나의 예시에 불과하므로 본 발명의 권리범위가 이에 제한되거나 한정되는 것은 아니다.
대조예 1~3, 비교예 1~3, 대조예 1~15 : 외용제제 용액의 제조
유효성분으로서 항진균제(루리코나졸, 에피나코나졸, 타바보롤)를 함유하는 외용제제 용액을 아래의 절차에 따라서 제조하였고, 각 외용제제 용액의 성분 및 조성은 하기 표 1, 2, 3에 기재된 바와 같다.
1. 용액A 조제: 항진균제(루리코나졸, 에피나코나졸, 타바보롤)를 에탄올에 용해한 후에 상온(25℃)에서 1,2-펜탄디올, 아세틸트리부틸 시트레이트, 시스타민 이염산, 부틸하이드록시톨루엔, 글리세린을 차례대로 투입하고 용해시켜 용액A를 조제하였다.
2. 용액B 조제: 정제수에 구연산과 트리소듐에틸렌디아민 디숙시네이트를 차례대로 투입하고 용해시켜 용액B를 조제하였다.
3. 용액B를 용액A에 투입하여 혼합 및 용해시킨 후에 0.45μm 필터로 여과하여 투명한 외용제제 용액을 제조하였다.
4. 제조된 외용제제 용액의 pH를 측정한 결과, 4.5∼7.5의 범위 내에 있었고, 제조된 외용제제 용액의 표면장력을 측정한 결과, 25℃에서 25∼50 dyn/cm의 범위 내에 있었다.
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000007
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000008
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000009
시험예 1. 저온에서의 결정 석출 억제 능력 평가 시험
대조예 1~3, 비교예 1~3 및 제조예 1~15의 각 시료를 20ml 바이알에 10ml씩 투입하고 저온 냉동고에서 -10℃로 2주간 보관한 후에 상온(25℃)에서 육안으로 결정 및 침전 형성 상태를 관찰한 결과를 표4에 기재하였다.
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000010
표4의 결과를 참조하면, 결정 성장 억제제로서 1,2-펜탄디올과 아세틸트리부틸 시트레이트의 중량비가 1:2이고, 결정 성장 억제제의 함량이 외용제제 용액의 총 중량 대비 30 중량%인 비교예 1, 2, 3과 제조예 3, 8, 13의 경우, -10℃에서 2주간 보관한 후에도 결정 석출 현상이 전혀 발생하지 않았음을 확인하였다.
시험예 2. 외용제제의 도포 후 건조시 결정 석출 억제 능력 평가 시험
대조예 1~3, 비교예 1~3 및 제조예 1~15의 각 시료를 가로 26mm × 세로 76mm의 슬라이드 글라스에 0.5ml로 적하한 후에 면봉으로 도포하고 상온(25℃)에서 24시간 경과한 후에 육안으로 관찰한 결과를 표5에 기재하였다.
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000011
표5의 결과를 참조하면, 결정 성장 억제제로서 1,2-펜탄디올과 아세틸트리부틸 시트레이트의 중량비가 1:2이고, 결정 성장 억제제의 함량이 외용제제 용액의 총 중량 대비 30 중량%인 비교예 1, 2, 3과 제조예 3, 8, 13의 경우, 슬라이드 글라스에 외용제제를 도포하고 상온에서 24시간 경과된 이후에도 결정 석출 현상이 전혀 발생하지 않았음을 확인하였다.
시험예 3. 항균력 평가를 위한 감수성 시험
통상적으로, 항진균제의 감수성 시험을 통해 임상적 치료결과를 예견할 수 있다. 항균력 평가를 위한 감수성 시험대상 시험균주는 표재성 진균 감염을 유발하는 대표적인 원인균으로서, 트리코피톤 르브름, 트리코피톤 멘타그로피테스, 칸디다 알비칸스이다. 전술한 3종의 미생물에 대한 항균력 평가를 위하여 시험관 희석법(Tube dilution technique)으로 본 실험을 실시하였다. 항균력 평가는 각 미생물에 대한 최소성장 억제 농도(MIC90; Minimum Inhibition Concentration)로서 대조예 1, 2, 3과 비교예 1, 2, 3과 제조예 3, 8, 13을 비교한 결과는 하기 표6과 같다. 최소성장 억제 농도시험은 씨엘 에스 아이(CLSI; Clinical and Laboratory Standards Institute) 규격상의 분류에 따라, 진균류로서 트리코피톤 르브름, 트리코피톤 멘타그로피테스는 씨엘 에스 아이 M38-A2:2008 시험법으로, 효모균으로서 칸디다 알비칸스는 씨엘 에스 아이 M27-A3:2008 시험법으로 다음과 같이 시험을 수행하였다.
1)시험균의 전배양
①트리코피톤 르브름, 트리코피톤 멘타그로피테스: 오 에이(OA; Oatmeal 6%, Agar 1.25%, pH 6.0)배지에 도말하여 30±2℃에서 4∼5일간 배양하였다.
②칸디다 알비칸스: 에스 디 에이(SDA; Sabouraud Dextrose Agar) 배지에 접종하여 35±2℃에서 20∼24시간 배양하였다.
2)시험 균 액 및 포자 현탁액의 조제
①트리코피톤 르브름, 트리코피톤 멘타그로피테스: 알 피엠 아이 1640배지(RPMI1640;Gibco사)에 0.165mol/L의 3-엔-모르폴리노프로판 설포닉산(MOPS; 3-N-morpholinolinopropane sulfonic acid)으로 완충화시킨 후, (2∼3)×10³CFU/ml의 포자 현탁액을 만들어 시험 균 액으로 사용하였다.
②칸디다 알비칸스: 알피엠아이 1640 배지(RPMI1640; Gibco사)에 0.165 mol/L의 3-엔-모르폴리노프로판 설포닉산으로 완충화시킨 후, 5.0×102∼2.5×103 CFU/ml의 포자 현탁액을 만들어 시험 균 액으로 사용하였다.
3)시험 균 액의 접종
①트리코피톤 르브름, 트리코피톤 멘타그로피테스: 농도별 시험용액이 분주된 웰(Well)에 시험 균 액 1ml씩 접종하였다. 알피엠아이 1640(MOPS 0.165 mol/L로 완충)배지에 용액(대조예 1,2,3, 비교예 1,2,3, 제조예 3,8,13) 0.2ml 넣은 웰을 음성대조군으로, 알피엠아이 1640(MOPS 0.165 mol/L로 완충) 배지에 용액(대조예 1,2,3, 비교예 1,2,3, 제조예 3,8,13) 0.1ml와 시험 균 액 0.1ml를 넣은 웰을 양성대조군으로 사용하였다. 시험 균 액의 처리가 완료된 튜브는 35±2℃에서 46∼50시간 배양하였다.
②칸디다 알비칸스: 농도별 시험용액이 분주된 웰(Well)에 시험 균 액 0.9ml씩 접종하였다. 알피엠아이 1640(MOPS 0.165 mol/L로 완충) 배지에 용액(대조예1,2,3, 비교예 1,2,3, 제조예 3,8,13) 1.0ml를 넣은 웰을 음성대조군으로, 알피엠아이1640(MOPS 0.165 mol/L로 완충화) 배지에 용액(대조예 1,2,3, 비교예 1,2,3, 제조예 3,8,13) 0.1ml와 시험 균 액 0.9ml를 넣은 웰을 양성대조군으로 사용하였다. 시험 균 액의 처리가 완료된 튜브는 35±2℃에서 24∼48시간 배양하였다.
4)결과 판정
배양 후 각 튜브에서 균의 생장 여부를 육안으로 관찰하였을 때, 균이 자라지 않은 최소농도를 최소 성장 억제 농도(MIC90)로 하였다. 배양 후 음성대조군에서는 증식이 없어야 하며, 양성대조군에서는 균의 증식이 관찰되어야 한다. 상기의 항균력 시험 방법으로 얻어진 결과를 표6에 기재하였다.
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000012
표6의 결과로 알 수 있는 바와 같이, 트리코피톤 르브름에 대하여 제조예 3,8,13은 대조예 1,2,3에 비하여 2.6∼3.2배, 비교예 1,2,3에 비하여 1.6∼2.3배 우수하고, 트리코피톤 멘타그로피테스에 대하여 제조예 3,8,13은 대조예 1,2,3에 비하여 2.1∼4.4배, 비교예 1,2,3에 비하여 1.7∼2.3배 우수하며, 칸디다 알비칸스에 대하여 제조예 3,8,13은 대조예 1,2,3에 비하여 2.1∼2.5배, 비교예 1,2,3에 비하여 1.8∼2.3배 우수한 결과를 보였다. 따라서, 제조예들에 따른 약학적 조성물은 백선을 유발하는 원인균에 대하여 양호한 감수성 시험 결과를 보이므로, 전술한 원인균들을 동시에 치료 가능할 뿐만 아니라, 임상적으로도 우수한 치료 결과를 보일 것이라고 예견할 수 있다.
<항진균제의 함량 분석 방법>
하기 시험예 4, 5, 6에서 루리코나졸의 함량분석을 위하여 아래 조건 하에서 자외선-가시광선 분광광도계(UV-Visible Spectrometer)를 이용하여 함량분석을 수행하였다.
* 루리코나졸의 함량분석
-장치: Mega-800(Scinco사, 한국), Double beam 방식
-측정 셀(Cell): 10mm Quartz cuvettes
-용매: 메탄올
-표준액 조제용액 준비: 루리코나졸 표준품 50mg을 메탄올 30ml에 녹이고 10분간 초음파 처리하고 메탄올로 50ml까지 채운 후에 이 용액 1ml를 메탄올 100ml로 희석한다.
-시료처리 용액 준비: 시료로 사용할 용액 약 1그람을 정확히 칭량하여 메탄올 70ml에 녹이고 10분간 초음파 처리하고 메탄올로 100ml까지 채운 후에 왓트만 필터페이퍼로 여과하고, 5ml의 여과용액을 메탄올 50ml로 희석한다.
-측정절차: 자외선-가시광선 분광광도계의 296nm에서 Blank Cell을 대조로 하여서 표준액 조제용액과 시료처리 용액의 흡광도를 측정한다.
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000013
하기 시험예 4, 5, 6에서 에피나코나졸의 함량분석을 위하여 아래 조건 하에서 고속액체크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 수행하였다.
* 에피나코나졸의 함량분석
-장치: Agilent 1100(DAD); 시간에 따른 농도구배 Gradient
-컬럼: Inertsil ODS3V(250×4.6mm, 5.0μm)
-컬럼온도: 40℃
-이동상: ⓐ완충용액 ⓑ아세토니트릴: 메탄올(50:50 부피%)
-유속: 1.0ml/분
-검출기: UV검출기
-검출파장: 210nm
-시료 주입량: 10.0μl
-시료 농도: 0.3mg/ml
*ⓐ완충용액의 조제: KH2PO4 1.36g과 1-Octanesulfonic acid sodium 2.16g을 정제수 1,000ml에 녹여서 pH 2.5로 조정한 후, 0.45μ 멤브레인 필터로 여과 및 탈기하여 조제한다.
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000014
하기 시험예 4, 5, 6에서 타바보롤의 함량분석을 위하여 아래 조건 하에서 자외선-가시광선 분광광도계(UV-Visible Spectrometer)를 이용하여 수행하였다.
* 타바보롤의 함량분석(중량%)
-장치: Mega-800(Scinco사, 한국), Double beam 방식
-측정셀(Cell): 10mm Quartz cuvettes
-용매: 메탄올
-표준액 조제용액 준비: 타바보롤 표준품 50mg을 메탄올 30ml에 녹이고 10분간 초음파 처리하고 메탄올로 50ml까지 채운 후에 이 용액 1ml를 메탄올 100ml로 희석한다.
-시료처리 용액 준비: 시료로 사용할 용액 약 1그람을 정확히 칭량하여 메탄올 70ml에 녹이고 10분간 초음파 처리하고 메탄올로 100ml까지 채운 후에 왓트만 필터페이퍼로 여과하고, 5ml의 여과용액을 메탄올 50ml로 희석한다.
-측정절차: 자외선-가시광선 분광광도계의 272nm에서 Blank Cell을 대조로 하여서 표준액 조제용액과 시료처리 용액의 흡광도를 측정한다.
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000015
시험예 4. 케라틴 친화성 억제 성능 평가
소 발굽을 액체질소로 동결한 후, 입경 5mm 이하의 분말로 분쇄하고 에틸렌옥사이드 가스로 멸균한 후에 생리식염수, 증류수, 에탄올/에테르(1/1, v/v%), 아세톤으로 순차적으로 세척 및 탈지하고 건조시켜 케라틴 분말을 만들었다. 30ml 유리 바이알에 케라틴 분말과 대조예 1~3, 비교예 1~3, 제조예 3, 8, 13의 용액을 일정 비율(케라틴 분말 1g당 용액 0.5ml)로 혼합하고 37℃의 수욕조에서 2시간 진탕한 후에 1,500 rpm으로 5분간 원심분리하여 얻어진 상등액을 취하여 케라틴의 미흡착 약물의 농도를 분석하고 흡착율 및 대조예에 대한 케라틴 친화성 억제율을 다음과 같이 구하여 그 결과를 표7에 기재하였다.
**케라틴 흡착율(%)= {(약물의 첨가농도 - 상등액 중의 약물농도)/약물의 첨가농도} × 100
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000016
표7에 기재된 바와 같이, 케라틴 친화 감소율(%)은 대조예 1에 비해 비교예 1은 3.4%, 제조예 3은 13.6%이고, 대조예 2에 비해 비교예 2는 3.8%, 제조예 8은 14.3% 이고, 대조예 3에 비해 비교예 3은 3.4%, 제조예 13은 15.8%이었다. 즉, 조성물 내에 포함된 시스타민 이염산이 케라틴 친화성 억제제로서 매우 양호한 효과를 나타내고 있으므로 약물의 투과도 증진에 중요한 역할을 하고 있음을 알 수 있다.
시험예 5. 인간 피부를 사용한 피부 투과도 평가
인간 피부를 사용하고, 프란츠 확산 셀(Franz Diffusion Cell)에서 대조예 1~3, 비교예 1~3, 제조예 1~15에 따른 용액을 사용하여 항진균제의 피부 투과도를 평가하였다. 인간 피부는 HuSKin(Hans Biomed Co.,)을 사용하였으며, 2시간 동안 수화시킨 후, 수화된 피부를 프란츠 확산 셀에 장착하고, 각 시험시료를 공여 칸(Donor compartment)에 200ul씩 도포하고 수용 칸(Acceptor compartment)에는 1.0%(w/v) 트윈(Tween)80 및 0.002 %(w/v) 황산 가나마이신을 포함하는 인산염완충액 생리식염수(Phosphate-Buffered Saline, PBS) 5 ml를 채우고, 확산면적은 1.13㎠이다. 시료채취량은 측정시마다 200ul이며, 채취량과 동량으로 수용 칸 용액을 보충하였다. 교반속도는 600rpm, 온도는 37±0.5℃, 시험당 반복횟수는 3회이었다. 검체 채취는 24시간, 48시간 경과시마다 실시하였다. 채취된 각 검체는 전술한 항진균제의 함량 분석 방법에 따라 분석되었고, 그 결과를 표 8, 9, 10에 기재하였다.
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000017
표8에 기재된 바와 같이, 제조예 3은 대조예 1 및 비교예 1에 비해 24시간 동안 투과농도가 2.5배 및 1.3배이고, 48시간 동안 누적 투과농도는 3.3배 및 1.6배의 가장 높은 투과농도를 나타내었다. 따라서, 결정 성장 억제제(1,2-펜탄디올: 아세틸트리부틸 시트레이트의 중량비는 1:2)가 조성물 총 중량에 대하여 30 중량%이고, 케라틴 친화성 억제제(시스타민 이염산)가 조성물 총 중량에 대하여 10 중량%을 함유시 백선의 치료 효율을 보다 우수하게 향상시킬 수 있다.
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000018
표9에 기재된 바와 같이, 제조예 8은 대조예 2 및 비교예 2에 비해 24시간 동안 투과농도가 2.6배 및 1.5배이고, 48시간 동안 누적 투과농도는 3.8배 및 1.6배의 가장 높은 투과농도를 나타내었다. 따라서, 결정 성장 억제제(1,2-펜탄디올: 아세틸트리부틸 시트레이트의 중량비는 1:2)가 조성물 총 중량에 대하여 30 중량%이고, 케라틴 친화성 억제제(시스타민 이염산)가 조성물 총 중량에 대하여 10 중량%을 함유시 백선의 치료 효율을 보다 우수하게 향상시킬 수 있다.
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000019
표10에 기재된 바와 같이, 제조예 13은 대조예 3 및 비교예 3에 비해 24시간 동안 투과농도가 3.2배 및 1.5배이고, 48시간 동안 누적 투과농도는 3.7배 및 1.8배의 가장 높은 투과농도를 나타내었다. 따라서, 결정 성장 억제제(1,2-펜탄디올: 아세틸트리부틸 시트레이트의 중량비는 1:2)가 조성물 총 중량에 대하여 30 중량%이고, 케라틴 친화성 억제제(시스타민 이염산)가 조성물 총 중량에 대하여 10 중량%을 함유시 백선의 치료 효율을 보다 우수하게 향상시킬 수 있다.
시험예 6. 인체의 조갑 투과도 평가
건강한 성인의 인체로부터 절단된 조갑을 구하여 생리식염수 용액으로 세척 후, 2시간 동안 생리식염수에서 수화시켰다. 수화된 조갑을 프란츠 확산 셀에 장착 후, 공여 칸(Donor compartment)에 각 시료(대조예 1~3, 비교예 1~3, 제조예 1~15)를 100ul씩 1일 1회 10일간 도포하며, 수용 칸(Acceptor compartment)에서 200ul의 검채를 채취하였다. 수용 칸(Acceptor compartment)에는 1.0%(w/v) 트윈(Tween)80 및 0.002%(w/v) 황산 가나마이신을 포함하는 인산염완충액 생리식염수 5ml를 채우고 확산면적은 1.13㎠이다. 시료 채취량은 측정시마다 200ul이며, 채취량과 동량으로 수용 칸 용액을 보충하였다. 교반속도는 600rpm, 온도는 32±0.5℃, 시험 당 반복횟수는 3회였다. 검체 채취는 1일차는 1, 3, 7, 13, 21 및 24시간째이었고 2일차부터 10일차까지는 48시간 경과시마다 실시하였다. 채취된 각 검체는 전술한 항진균제의 함량 분석 방법에 따라 분석되었고, 얻어진 결과는 누적 투과농도(ug/ml) 및 표준편차의 평균값으로 확인하였다. 그 결과는 도 1, 2, 3에 도시된 바와 같다.
도1은 대조예 1, 비교예 1, 제조예 1∼5에 따른 루리코나졸의 10일간 누적 투과농도 결과를 도시한 그래프이다. 도1을 참조하면, 제조예 3은 대조예 1 및 비교예 1에 비해 1일차 투과 농도에서는 6.5배 및 1.4배, 2일차 누적 투과농도에서는 5.3배 및 1.4배, 6일차 누적 투과농도에서는 4.7배 및 1.7배, 최종 일자인 10일차에서는 3.9배 및 1.8배의 가장 높은 투과농도를 나타내었다. 따라서, 결정 성장 억제제와 케라틴 친화성 억제제가 미포함된 대조예 1 및 케라틴 친화성 억제제가 미포함된 비교예 1에 비하여 결정 성장 억제제(1,2-펜탄디올: 아세틸트리부틸 시트레이트의 중량비는 1:2)가 조성물 총 중량에 대하여 30 중량%이고, 케라틴 친화성 억제제(시스타민 이염산)가 조성물 총 중량에 대하여 10 중량%을 함유한 제조예 3이 더욱 효율적으로 조갑백선 및 피부백선을 치료할 수 있음을 알 수 있다.
도2는 대조예 2, 비교예 2, 제조예 6∼10에 따른 에피나코나졸의 10일간 누적 투과농도 결과를 도시한 그래프이다. 도2를 참조하면, 제조예 8은 대조예 2 및 비교예 2에 비해 1일차 투과 농도에서는 6.1배 및 1.3배, 2일차 누적 투과농도에서는 4배 및 1.2배, 6일차 누적 투과농도에서는 3.5배 및 1.3배, 최종 일자인 10일차에서는 4.5배 및 1.5배의 가장 높은 투과농도를 나타내었다. 따라서, 결정 성장 억제제와 케라틴 친화성 억제제가 미포함된 대조예 2 및 케라틴 친화성 억제제가 미포함된 비교예 2에 비하여 결정 성장 억제제(1,2-펜탄디올: 아세틸트리부틸 시트레이트의 중량비는 1:2)가 조성물 총 중량에 대하여 30 중량%이고, 케라틴 친화성 억제제(시스타민 이염산)가 조성물 총 중량에 대하여 10 중량%을 함유한 제조예 8이 더욱 효율적으로 조갑백선 및 피부백선을 치료할 수 있음을 알 수 있다.
도3은 대조예 3, 비교예 3, 제조예 11∼15에 따른 타바보롤의 10일간 누적 투과농도 결과를 도시한 그래프이다. 도3을 참조하면, 제조예 13은 대조예 3 및 비교예 3에 비해 1일차 투과 농도에서는 6.3배 및 1.2배, 2일차 누적 투과농도에서는 5.4배 및 1.2배, 6일차 누적 투과농도에서는 4.4배 및 1.5배, 최종 일자인 10일차에서는 5.0배 및 1.7배의 가장 높은 투과농도를 나타내었다. 따라서, 결정 성장 억제제와 케라틴 친화성 억제제가 미포함된 대조예 3 및 케라틴 친화성 억제제가 미포함된 비교예 3에 비하여 결정 성장 억제제(1,2-펜탄디올: 아세틸트리부틸 시트레이트의 중량비는 1:2)가 조성물 총 중량에 대하여 30 중량%이고, 케라틴 친화성 억제제(시스타민 이염산)가 조성물 총 중량에 대하여 10 중량%을 함유한 제조예 13이 더욱 효율적으로 조갑백선 및 피부백선을 치료할 수 있음을 알 수 있다.
시험예 7. 저장 안정성 평가
대조예 1∼3, 비교예 1∼3, 제조예 3, 8, 13을 20ml 투명 바이알(vial)에 각각 10ml씩 넣어서 기밀 밀봉한 후에 50℃에서 4주간 저장하였다. 초기 및 50℃에서 4주간 경과한 시료들의 자외선-가시광선 흡수 스펙트럼을 측정하였다. Mega-800(Scinco사, 한국) 분광광도계를 이용하여 400nm, 600nm에서 측정하였고, 평가 결과는 하기 표 11, 12에 기재하였다.
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000020
Figure PCTKR2023018987-appb-img-000021
표11 내지 표12에 기재된 바와 같이, 제조예 3, 8, 13은 대조예 1, 2, 3 및 비교예 1, 2, 3에 비해 매우 안정한 결과를 얻었다. 400nm 흡광도에서 제조예 3, 8, 13은 흡광도가 1.4~1.8% 증가한 반면에 대조예 1, 2, 3은 11.3~13.6%가 증가하였고, 비교예 1, 2, 3은 4.0~6.7%가 증가하였다. 600nm 흡광도에서 제조예 3, 8, 13은 흡광도가 1.4~2.3% 증가한 반면에 대조예 1, 2, 3은 11.1~14.6% 증가하고 비교예 1, 2, 3은 5.3~7.1%가 증가하였다. 안정성의 결과를 보면 결정 성장 억제제 및 케라틴 친화성 억제제가 미포함된 대조예 1, 2, 3은 안정성이 가장 양호하지 못했고, 결정 성장 억제제만 포함된 비교예 1, 2, 3도 안정성이 취약하였다. 그에 비해, 결정 성장 억제제(1,2-펜탄디올: 아세틸트리부틸 시트레이트의 중량비는 1:2)가 조성물 총 중량에 대하여 30 중량%이고, 케라틴 친화성 억제제(시스타민 이염산)가 조성물 총 중량에 대하여 10 중량%을 함유한 제조예 3, 8, 13의 안정성이 가장 양호하였다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 유효성분으로서 난용성 항균제인 루리코나졸, 에피나코나졸, 타바보롤의 결정 성장을 억제하여 약물의 용해도를 향상시킴으로써, 장기간 보관시 온도 변화에도 결정이 석출되는 현상이 일어나지 않으며, 피부 및 조갑의 환부에 약물을 도포하면 휘발성 용매가 증발된 후에 환부에서 미세 석출물이 발생하는 것을 방지하여 약물의 투과도가 월등히 향상되는 효과가 있다.
그리고, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 약물의 보관 기간 및 약물 도포후에 발생할 수 있는 결정 성장 현상을 억제하여서 결정이 석출되는 것을 방지하고, 피부 및 조갑의 케라틴과의 친화력을 억제하여 약물의 투과 효과 및 항균력을 현저히 향상시키는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 난용성 항균제의 결정 성장을 억제하여 제제의 안정성을 향상시키고 피부 및 조갑에 도포시 휘발성 용매가 증발된 후 결정이 석출되는 것을 방지하여 항균력을 증대시키며, 항균제의 조갑에 대한 케라틴친화력을 억제하여 약물의 투과도를 효과적으로 상승시켜 백선의 치료 및 예방효과를 극대화할 수 있다.
그리고, 본 발명의 다양한 실시예에 의하면, 피부 및 조갑의 환부에 약물 도포시 유효성분인 항균제의 케라틴 친화력을 억제하여 약물의 투과도를 더욱 증대시킴으로써 백선의 예방 및 치료 효과도 매우 우수한 장점이 있다.
아울러, 본 발명에서 다양한 실시예에 따르면, 약물 도포 후에 결정 석출 현상을 방지하는 효과가 우수하므로 복약 순응도가 높고, 피부 및 조갑에서 약물의 투과도 및 항균력이 매우 우수하다.
그리고, 현재 시판중인 제품들에 함유되어 있는 규제물질인 싸이클로메티콘 과 N-메틸피롤리돈 및 생분해성이 미약한 에틸렌디아민 테트라아세트산 염을 포함하지 않으므로 해당 성분을 함유한 제품들에 비해 유해성이 없고 친환경적이며, 백선의 예방 또는 치료용 외용제제의 약학적 조성물로서 널리 활용될 수 있다.
다시 말해, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 약학적 조성물은 환경위해성 물질인 싸이클로메티콘, 환경영향성 물질인 에틸렌디아민아세트산 염, 발암 유발성 물질인 메틸피롤리돈을 사용하지 않으므로 친환경적이고, 유해성이 없는 조성물로 이루어져 있으며, 현재 시판중인 제품 중의 유해성분을 배제하고, 항진균제의 결정 성장을 억제하여 용해도가 향상되고, 케라틴 친화력을 감소시켜 피부 및 조갑의 약물 투과 능력 및 항균 효과가 현저히 향상되는 장점이 있다.
본 발명의 다양한 실시예에서는 유해성 물질인 싸이클로메티콘(Cyclomethicone), 메틸피롤리돈(N-Methylpyrrolidone)을 부형제로 사용하지 않으며, 생분해성이 미약한 에틸렌디아민 테트라아세트산 염(Ethylenediamine tetra acetic acid salt)을 킬레이트제로 사용하지 않으므로 유해성이 없고 매우 환경 친화적인 장점이 있다.
결국, 본 발명의 다양한 실시예에 따르면, 약학적 조성물의 보조성분으로서 결정 성장 억제제는 약물의 결정 성장을 억제하여 장기간 보관시 침전이 발생하지 않으며, 약물을 환부에 도포한 후에도 결정이 미발생되어서 약물의 투과도 향상을 양호하게 하고, 보조성분으로서 케라틴 친화성 억제제는 약물의 케라틴 친화력을 현격히 감소시켜 약물의 투과도를 더욱 향상시킬 수 있다. 즉, 다양한 실시예에 따른 약학적 조성물은 결정 성장 방지 및 케라틴 친화성 억제의 두가지 기능을 동시에 수행함으로써 약물의 투과 효과를 현저히 상승시키며, 항균력도 우수하게 증가되는 경향을 보인다. 이러한 약물 투과 능력 향상 및 항균력 증가는 피부 및 조갑 백선의 예방 또는 치료 효과를 극대화시키는데 기여할 수 있다.
또한, 다양한 실시예에 따른 약학적 조성물은 환경위해성 물질인 싸이클로메티콘과 환경영향성 물질인 에틸렌디아민아세트산 염 및 발암유발성 물질인 메틸피롤리돈을 사용하지 않으며, 친환경적이고 유해성이 없는 조성물로 이루어져 있으므로 인체에 대한 안전성과 환경친화성이 우수하다.
위에서 설명한 바와 같이 본 발명에 대한 구체적인 설명은 실시예에 의해서 이루어졌지만, 상술한 실시예는 본 발명의 바람직한 예를 들어 설명하였을 뿐이기 때문에, 본 발명이 상기의 실시예에만 국한되는 것으로 이해되어져서는 아니 되며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위 및 그 균등개념으로 이해되어져야 할 것이다.

Claims (9)

  1. 항진균제;
    결정 성장 억제제; 및
    케라틴 친화성 억제제;를 포함하는 것을 특징으로 하는
    조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 항진균제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.1~20 중량%이고,
    상기 항진균제는 루리코나졸, 루리코나졸 염, 에피나코나졸, 에피나코나졸 염, 타바보롤 및 타바보롤 염 중에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는
    조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 결정 성장 억제제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.1~70 중량%이고,
    상기 결정 성장 억제제는 1,2-펜탄디올; 및 에스테르 화합물;을 포함하고,
    상기 1,2-펜탄디올과 에스테르 화합물의 중량비는 1:2이고,
    상기 에스테르 화합물은 아세틸트리부틸 시트레이트, 아세틸트리에틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트 및 디에틸 카보네이트로 이루어진 군에서 선택된 적어도 어느 하나인 것을 특징으로 하는
    조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 케라틴 친화성 억제제는 시스타민 이염산을 포함하는 것을 특징으로 하는
    조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 케라틴 친화성 억제제는 라우릴 콜린, 트리카프릴린 및 옥테니딘 이염산 중에서 선택된 적어도 어느 하나를 더 포함하고,
    상기 케라틴 친화성 억제제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01~30 중량%인 것을 특징으로 하는
    조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 킬레이트제;를 더 포함하고,
    상기 킬레이트제의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.0001~5 중량%이고,
    상기 킬레이트제는 트리소듐에틸렌디아민 디숙시네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는
    조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 첨가제는 비히클, 항산화제 및 pH 조정제 중에서 선택된 적어도 어느 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는
    조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 액제, 에어로졸제, 스틱제 및 반고형제제 중에서 선택된 적어도 어느 하나의 제형을 가지며, 상기 반고형제제는 겔제, 로션제, 크림제 및 연고제 중에서 적어도 어느 하나를 포함하고,
    상기 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 pH는 2~10이고,
    상기 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 밀도는 0.01~2g/㎤인 것을 특징으로 하는
    조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 싸이클로메티콘, 메틸피롤리돈 및 에틸렌디아민 테트라아세트산 염이 미함유된 것이고,
    상기 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 칼 피셔법에 의해 측정된 수분함량이 0.1~90 중량%이고, 상기 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 표면장력은 1~76dyn/cm이며, 상기 조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 국소 적용시 1일 도포량은 0.001~60g/day인 것을 특징으로 하는
    조갑 및 피부 백선의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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