AR132964A1 - Oligonucleótidos antisentido para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas - Google Patents

Abstract

Oligonucleótidos guía que son por lo menos parcialmente complementarios de una porción de una secuencia de ácidos nucleicos RELN diana que comprende un nucleótido diana, en donde la secuencia de ácidos nucleicos RELN diana codifica una proteína reelina, donde el oligonucleótido guía está configurado de tal manera que puede formar un complejo de hebra doble con la porción de la secuencia de ácidos nucleicos RELN diana en condiciones fisiológicas dentro de una célula, y el complejo de hebra doble tiene la capacidad para reclutar una entidad de edición de ácidos nucleicos para realizar la edición del nucleótido diana a fin de generar una secuencia de ácidos nucleicos RELN editada que comprende un nucleótido diana editado; así como composiciones, vectores y métodos de uso relacionados con los mismos. Reivindicación 1: Un oligonucleótido guía que es por lo menos parcialmente complementario de una porción de una molécula de ácido nucleico RELN humana, caracterizado porque comprende un nucleótido diana, en donde la molécula de ácido nucleico RELN codifica una proteína reelina, en donde el oligonucleótido guía está configurado de manera tal que puede formar un complejo de hebra doble con la porción del ácido nucleico de RELN en condiciones fisiológicas dentro de una célula y el complejo de hebra doble tiene la capacidad para reclutar una enzima editora de ácidos nucleicos que está presente de manera natural en la célula, para realizar la edición del nucleótido diana a fin de generar un ácido nucleico de RELN editado que comprende un nucleótido diana editado. Reivindicación 18: Un vector, preferiblemente un vector viral, más preferiblemente un vector de virus adenoasociado (AAV), caracterizado porque comprende una molécula de ácido nucleico que codifica un oligonucleótido guía de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7. Reivindicación 19: Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un oligonucleótido guía de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o un vector de acuerdo con la reivindicación 18, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Reivindicación 23: Un método in vitro, ex vivo o in vivo para desaminar una adenosina diana en una secuencia de ácidos nucleicos RELN diana en una célula de cerebro, preferiblemente una neurona, caracterizado porque dicho método comprende los pasos de: (i) proveer en la célula un oligonucleótido guía de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o un vector de acuerdo con la reivindicación 18; (ii) permitir la captación por la célula del oligonucleótido guía o del vector; (iii) permitir el alineamiento del oligonucleótido guía con la secuencia de ácidos nucleicos RELN diana; y (iv) permitir que una entidad de edición de ácidos nucleicos edite la diana. Reivindicación 25: Un método para editar una secuencia de ácidos nucleicos RELN humana en una célula, preferiblemente una célula de cerebro, en donde la secuencia de ácidos nucleicos RELN humana es pre-ARNm o ARNm, caracterizado porque dicho método comprende poner la secuencia de ácidos nucleicos RELN diana en contacto con un oligonucleótido guía capaz de desencadenar una desaminación mediada por ADAR de adenosina en inosina, para de esa manera editar la secuencia de ácidos nucleicos RELN diana para que codifique una proteína reelina con la capacidad para retardar el inicio de uno o más síntomas de una enfermedad neurodegenerativa, preferiblemente la enfermedad de Alzheimer, más preferiblemente la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante. Reivindicación 27: Una molécula de ácido nucleico para editar una adenosina diana en una molécula de pre-ARNm o ARNm de RELN humana, caracterizada porque la región diana es la SEQ ID Nº 106, y en donde la adenosina diana es el segundo nucleótido del codón que codifica histidina en la posición 3447 de la proteína reelina humana codificada por RELN.