AT10511U1

AT10511U1 - Osmotische orale darreichungsform enthaltend zumindest ein opioid

Info

Publication number: AT10511U1
Application number: AT0068306U
Authority: AT
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 2005-10-31
Filing date: 2006-09-18
Publication date: 2009-05-15
Also published as: BG1145U1; US20090221621A1; EP1951232A4; AU2006308718C1; FR2892634B3; JP2009513717A; ES1064414U; NO20064997L; WO2007053698A2; HU0600816D0; PT1951232E; PL1951232T3; EP1951232B1; DK200600272U4; ES2402666T3; HK1106451A1; PL116330U1; DK200600272U1; SI1951232T1; FIU20060451U0

Description

2 AT 010 511 U1 OPIOID-ORALE DOSISFORMEN MIT VERLÄNGERTER FREISETZUNG MIT REDUZIERTEM ALKOHOL-INDUZIERTEM „DOSIS DUMPING“

BEREICH DER ERFINDUNG 5

Die Erfindung betrifft Dosisformen zur Verabreichung von Opioiden mit verlängerter Freisetzung, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Hydromorphon und Oxycodon, die verbesserte Eigenschaften in Bezug auf die Co-Verabreichung mit wässrigem Alkohol aufweisen.

10 HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Ethanol-induziertes „Dosis dumping“ bei Opioid-oralen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung kann ein ernstes Problem für Patienten sein, die solche oralen Dosisformen einnehmen. 15 Opioid-orale Dosisformen mit verlängerter Freisetzung sind so aufgebaut, um Opioide über eine verlängerte Zeitdauer hinweg an einen Patienten zu verabreichen. Eine Opioid-orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung wird oft verschrieben, um den Platz von multiplen Opioid-oralen Dosisformen mit unmittelbarer Freisetzung einzunehmen. Zum Beispiel besteht ein großer Bedarf an einmal-pro-Tag (qd) und zweimal-pro-Tag (bid) Opioid-oralen Dosisformen mit ver-20 längerter Freisetzung, die eine Schmerzbekämpfung für einen Patient für einen gesamten Tag zur Verfügung stellen.

Konsequenterweise ist die Menge an Opioid, die in solchen Dosisformen enthalten ist, insbesondere in einmal-pro-Tag Opioid-oralen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung, signifikant 25 höher als herkömmlicher weise in Opioid-Dosisformen mit unmittelbarer Freisetzung. Alles was „Dosis dumping“ aus solchen Opioid-oralen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung verursacht, kann eine Opioid-Wirkstoffüberdosierung verursachen, die zu respiratorischer Depression und möglicherweise sogar Tod führt. 30 Die Erfinder haben erkannt, dass ein Grund für die Verursachung von „Dosis dumping“ (d.h. unmittelbarer Freisetzung) eine erhöhte Zuführungsrate ist, die durch die Co-Verabreichung der Opioid-oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung mit wässrigem Alkohol, insbesondere wässrigem Ethanol, verursacht wird. Verschiedene Alkohole können die Freisetzung des Opioids aus der Opioid-oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung auf unerwünscht hohe Raten 35 ansteigen lassen, die sogar „Dosis dumping“/unmittelbare Freisetzung erreichen.

Demzufolge wäre es wünschenswert, Opioid-orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung und damit zusammenhängende Verwendungen zu entwickeln, die nicht die Probleme des Stands der Technik in Bezug auf Alkohol-induziertes „Dosis dumping“, insbesondere Ethanol-40 induziertem „Dosis dumping“, aufweisen. Es wäre sogar noch weiter wünschenswert, wenn diese Opioid-oralen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung und damit zusammenhängende Verwendungen einmal-pro-Tag oder zweimal-pro-Tag Opioid-orale Dosisformen mit verlängerter Freisetzung und damit zusammenhängende Verwendungen wären.

45 ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend ein Opioid und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung, wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter so Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentration von gleich zu oder größer als ungefähr 20 % VolumenA/olumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer mittleren Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer mittleren Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentra-55 tion, die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen 3 AT 010 511 U1

Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 1,8:1 ist.

In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine orale Dosisform mit verlängerter Freiset-5 zung, umfassend ein Opioid und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung, wobei die Opioid Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die io erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 5:1 ist. 15

In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend ein Opioid und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung, wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei 20 Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung weniger als oder gleich zu ungefähr 80 Gewichtsprozent der Dosis an Opioid aus der Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung freisetzt, wie gemessen (a) unter der Verwendung eines in vitro Testverfahrens, das Testmedien umfasst und (b) in einer Zeitdauer von ungefähr 2 Stunden im Anschluss an den 25 Beginn des in vitro Testverfahrens: und wobei die Testmedien wässrigen Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen umfassen.

In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine orale Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon und eine Dosierungsstruktur mit verlängerter 30 Freisetzung: wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentration von gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer mittleren Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Hydromorphon Dosierungsform mit 35 verlängerter Freisetzung an einen Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer mittleren Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 1,8:1 ist. 40

In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung; wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol um-45 fassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, so die erhalten wird, wenn die Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 5:1 ist.

In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine Hydromorphon-Dosisform mit verlän-55 gerter Freisetzung umfassend eine Dosis an Hydromorphon und eine Dosisstruktur mit verlän- 4 AT 010 511 U1 gerter Freisetzung; wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydro-morphon aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei die Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung weniger als oder gleich zu ungefähr 80 Gewichtsprozent der Dosis an Hydromorphon aus der Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung freisetzt, wie gemessen (a) unter der Verwendung eines in vitro Testverfahrens, das Testmedien umfasst und (b) in einer Zeitdauer von ungefähr 2 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens; und wobei die Testmedien wässrigen Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen umfassen.

In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine einmal-pro-Tag Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Opioid und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die einmal-pro-Tag Dosierung zur Verfügung stellt; wobei die einmal-pro-Tag Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentration von gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer mittleren Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer mittleren Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 1,8:1 ist.

In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine einmal-pro-Tag Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Opioid und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die einmal-pro-Tag Dosierung zur Verfügung stellt; wobei die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Opioid Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 5:1 ist.

In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine einmal-pro-Tag Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Opioid und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die einmal-pro-Tag Dosierung zur Verfügung stellt; wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung weniger als oder gleich zu ungefähr 80 Gewichtsprozent der Dosis an Opioid aus der einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung freisetzt, wie gemessen (a) unter der Verwendung eines in vitro Testverfahrens, das Testmedien umfasst und (b) in einer Zeitdauer von ungefähr 2 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens; und wobei die Testmedien wässrigen Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen umfassen.

In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine einmal-pro-Tag Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die einmal-pro-Tag Dosierung zur Verfügung stellt; wobei die einmal-pro-Tag Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrat!- 5 AT 010 511 U1 on von gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer mittleren Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer mittleren Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 1,8:1 ist.

In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine einmal-pro-Tag Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die einmal-pro-Tag Dosierung zur Verfügung stellt; wobei die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei ein Verhältnis einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer individueller Patient Einzeldosis maximalen Hydromorphon Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 5:1 ist.

In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine einmal-pro-Tag Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die einmal-pro-Tag Dosierung zur Verfügung stellt; wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung weniger als oder gleich zu ungefähr 80 Gewichtsprozent der Dosis an Hydromorphon aus der einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung freisetzt, wie gemessen (a) unter der Verwendung eines in vitro Testverfahrens, das Testmedien umfasst und (b) in einer Zeitdauer von ungefähr 2 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens; und wobei die Testmedien wässrigen Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen umfassen.

In noch einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine einmal-pro-Tag Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die eine einmal-pro-Tag Dosierung zur Verfügung stellt; wobei die einmal-pro-Tag Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der einmal-pro-Tag Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei das Verhältnis von der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,0 reicht.

In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Hydromorphon und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung; wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Hydromorphon aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend 6 AT 010 511 U1

Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei das Verhältnis von der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration die erhalten wird, wenn die Hydromorphon Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,0 reicht.

In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine orale einmal-pro-Tag Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Opioid und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung, die eine einmal-pro-Tag Dosis zur Verfügung stellt; wobei die einmal-pro-Tag Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der einmal-pro-Tag Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei das Verhältnis von der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration die erhalten wird, wenn die einmal-pro-Tag Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,0 reicht.

In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine orale Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung umfassend Opioid und eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung; wobei die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung das Opioid aus der Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol umfassend Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen freisetzt, wobei das Verhältnis von der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration die erhalten wird, wenn die Opioid Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,0 reicht.

KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN

Figur 1 zeigt eine elementare osmotische Pump-Dosisform gemäß der Erfindung.

Figur 2 zeigt bestimmte erfinderische Ausführungsformen von Dosisformen mit verlängerter Freisetzung.

Figuren 3 zeigen eine weitere beispielhafte Dosisform.

Figur 4 zeigt eine weitere beispielhafte Dosisform.

Figuren 5A-5C zeigen weitere beispielhafte Dosisformen.

Figur 6 zeigt in vitro kumulative Freisetzungsprofile von Hydromorphon HCl 16 mg Tabletten gemäß der Erfindung in Ethanollösungen.

Figur 7 zeigt Lösungsprofil-Vergleiche zwischen Hydromorphon HCl 16 mg gemäß der Erfindung und Palladon XL 32 mg in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol.

Figur 8 zeigt ein mittleres (und SD) Hydromorphon-Plasmakonzentrationsprofil.

Figur 9 zeigt ein mittleres (und SD) Hydromorphon-Plasmakonzentrationsprofil. 7 AT 010 511 U1

Figur 10 zeigt individuelle Cmax Verhältnisse: Gruppe 1 Alkohol-Studie gegen Replikat-Dosis-Studie.

Figur 11 zeigt individuelle Cmax Verhältnisse: Gruppe 2 Alkohol-Studie gegen Replikat-Dosis-5 Studie.

Figur 12 zeigt die Oxycodon HCl Freisetzung aus Formulierungen mit und ohne Stearylalkohol.

Figur 13 zeigt die Hydromorphon HCl Freisetzung aus Formulierungen mit und ohne Stearylal-io kohol.

Figur 14 zeigt den Effekt von Eudragit ® RS PO auf die Oxycodon HCl Wirkstoff-Freisetzung.

Figur 15 zeigt den Effekt von Eudragit ® RS PO auf die Hydromorphon HCl Wirkstoff-15 Freisetzung.

Figur 16 zeigt relative Effekte von Stearylalkohol, Carnaubawachs, und hydrogeniertem Polyo-xyl 60 Castoröl auf die Oxycodon HCl Freisetzungs-Funktionalität. 20 Figur 17 zeigt in vitro Auflösungsprofile von OxyContin® Tabletten.

GENAUE BESCHREIBUNG I. Angegebene Opioid-orale Dosisformen mit verlängerter Freisetzung 25

Nach Erkennung der Probleme im Stand der Technik wie oben angegeben, entdeckten die Erfinder unerwarteterweise die erfindungsgemäßen Ausführungsformen, die Lösungen für das Alkohol-induzierte „Dosis dumping“, insbesondere das Ethanol-induzierte „Dosis dumping“, zur Verfügung stellen. 30

Zu bemerken bei dieser Entdeckung ist das Versagen des Stands der Technik, die Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Vorrichtung und damit assoziierter Dosisformen mit verlängerter Freisetzung bei der Lösung der Probleme des Alkohol-induzierten, insbesondere Ethanolinduzierten, „Dosis dumping“ zu erkennen. Dosisformen ähnlich zu denen wie hier beschrieben 35 wurden hinsichtlich ihrer Missbrauchs-abschreckenden Eigenschaften beschrieben, jedoch besteht keine Lehre oder Vorschlag im Stand der Technik, dass diese Strukturen bei der Lösung der Probleme brauchbar sind, die mit Alkohol-induziertem, insbesondere Ethanolinduziertem, „Dosis dumping“ assoziiert sind. Zum Beispiel beschreibt die offengelegte US-Patentanmeldung 2005-163856 von Maloney et al. ein kationisches Austauschharz mit feiner 40 Partikelgröße, dessen Einschluss in eine Oxycodon-Dosisform die Performance der Dosisform im Hinblick auf die in vitro Extraktionen verbessert, die durch einen potentiellen Missbraucher durchgeführt werden könnten. Jedoch stellen Maloney et al. keine Lehre oder Anregung zur Verfügung, dass diese Eigenschaft bei der Lösung des Problems des wässrigen Alkoholinduzierten, insbesondere wässrigen Ethanol-induzierten, in vivo „Dosis dumping“, das durch 45 die Erfinder adressiert wird, brauchbar sein kann. Diese Lehre oder Anregung wurde durch die Erfinder zur Verfügung gestellt.

Ein weiterer Hinweis darauf, dass die vorliegende Erfindung im Stand der Technik vor der vorliegenden Erfindung nicht erkannt wurde, ist die Tatsache, dass Andere im Stand der Technik so zwar Opioid-Dosisformen mit verlängerter Freisetzung entwickelten, die in der Tat, gegenüber Alkohol-induziertem, insbesondere Ethanol-induziertem, „Dosis dumping“ empfindlich sind. Zum Beispiel, wird von Palladon® Hydromorphon mit verlängerter Freisetzung (Purdue Pharma LP), Kadian® (Alpharma US Pharms) und Avinza® (Ligand Pharmaceuticals) allen berichtet, dass sie Probleme mit Alkohol-induziertem, insbesondere Ethanol-induziertem, „Dosis dumping“ 55 haben. Die Tatsache, dass diese Produkte trotz der damit zusammenhängenden Gefahren des 8 AT 010 511 U1

Alkohol-induzierten, insbesondere Ethanol-induzierten, „Dosis dumping“ kommerzialisiert wurden, ist ein Beleg dafür, dass die Probleme und die hier zur Verfügung gestellten Lösungen im Stand der Technik nicht vor der vorliegenden Erfindung erkannt wurden.

Nach Erkenntnis des Problems und seiner Lösung berücksichtigten die Erfinder auf eine Zahl von Ausführungsformen für die vorliegende Erfindung. In bestimmten Ausführungsformen kann es möglich sein, Dosisform-Beschichtungen zur Verfügung zu stellen, die so wirken, um das durch den wässrigen Alkohol induzierte „Dosis dumping“ zu verringern oder zu verhindern. In zusätzlichen Ausführungsformen können bestimmte hydrophobe und/oder hydrophile Komponenten ausgewählt werden, die so wirken, um das durch den wässrigen Alkohol induzierte „Dosis dumping“ zu verringern oder zu verhindern. In protektiven Beschichtungs Dosisform-Ausführungsformen, können die ausgewählten Beschichtungen, wie zum Beispiel enterische Beschichtungen, dazu dienen, die Zeit der Freisetzung zu modifizieren oder können resistent gegenüber Quellen oder Auflösung in Alkohol sein, wie zum Beispiel semi-permeable Membranbeschichtungen oder bestimmte nicht-enterische Beschichtungen.

In Ausführungsformen, in denen hydrophobe Komponenten ausgewählt werden, um das durch den wässrigen Alkohol induzierte „Dosis dumping“ zu verringern oder zu verhindern, können vorteilhaft Materialien ausgewählt werden, die in Wasser relativ unlöslich sind und in wässrigem Alkohol nur minimal quellen. Zum Beispiel können hydrophobe Polymere ausgewählt werden, die in Wasser minimal quellen und relativ unlöslich sind und ein gleichartiges oder geringeres Quellen und/oder Löslichkeit in wässrigem Alkohol zeigen. In Ausführungsformen, die nichtpolymere hydrophobe Komponenten (einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Wachse oder Fettsäurealkohole, wie Stearylalkohol) umfassen, sind diejenigen mit geringerer Löslich-keit/Quellen in wässrigem Alkohol als in Wasser bevorzugt. In Ausführungsformen, in denen hydrophile Komponenten ausgewählt sind, um das durch den wässrigen Alkohol induzierte „Dosis dumping“ zu verringern oder zu verhindern, können vorteilhaft Materialien ausgewählt werden, die im Vergleich zu Wasser in wässrigem Alkohol weniger löslich sind und weniger zum Quellen neigen. Zum Beispiel, werden hydrophile Polymere ausgewählt, die gleich oder weniger Quellen und/oder Löslichkeit in wässrigem Alkohol zeigen, wenn mit Wasser verglichen. In Ausführungsformen, die nicht-polymere hydrophile Komponenten umfassen, sind diejenigen mit geringerer Löslichkeit/Quellung in wässrigem Alkohol als in Wasser bevorzugt.

Eine Technik zur Etablierung wünschenswerter Beschichtungen und in der Durchführung dieser Erfindung brauchbarer hydrophiler und hydrophober Komponenten ist es, Filme der fraglichen Materialien zu gießen, und diese Materialien auf das Quellen in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol zu testen. Massen-Screening-Techniken können mit diesem Filmtest verwendet werden, um eine große Bandbreite an geeigneten Materialien zur Verfügung zu stellen. Ähnliche Techniken können verwendet werden, um die Löslichkeit von Materialien zu evaluieren, die bei der Durchführung dieser Erfindung erwünscht sind. Arbeitsbeispiele von Materialien von denen gefunden wurde, dass sie bei der Durchführung der Erfindung brauchbar sind, können anderswo hierin gefunden werden.

Wie in den erfindungsgemäßen Ausführungsformen beschrieben, wie in den Beispielen unten, insbesondere in Beispiel 5, offenbart, ist es möglich, die Menge an freigesetztem Opioid aus Opioid-oralen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung, wenn mit wässrigem Alkohol co-verabreicht, zu kontrollieren. In den unten beschriebenen Ausführungsformen, führt wässriger Alkohol (z.B. wässriges Ethanol) nicht zu einer unkontrollierten, unmittelbaren Freisetzung an Opioid aus Ausführungsformen der Dosisformen, die in den erfindungsgemäßen Verfahren praktiziert werden. Zum Beispiel werden in Beispiel 5 Ethylalkohol-Konzentration-abhängige Erhöhungen in den Hydromorphon-Freisetzungsraten beobachtet, die zu einer leichten Erhöhung in Cmax und Abnahme des mittleren Tmax führen, wenn Behandlungen im Fasten-Zustand verabreicht werden (Der minimale Tmax-Wert war 4 Stunden mit Alkohol, verglichen zu 6 h mit 0 % Ethanol, und die maximale Erhöhung im Cmax, die bei einem Individuum beobachtet wurde, war bei der 40 % Ethanol-Behandlung 2,5fach, wenn verglichen mit 0 % Ethanol). 9 AT 010 511 U1

Jedoch trat schweres „Dosis dumping“, das zu potentieller Fatalität geführt hätte, nicht auf.

In Beispiel 5 waren die Plasma-Opioid-Konzentrationen (in diesem Fall Hydromorphon) zum ersten Zeitpunkt nach Dosis bei 2 Stunden nahe der Mengen-Nachweisgrenze; danach stiegen die Plasmakonzentrationen langsam in allen 4 Behandlungen in sowohl ernährten als auch Fasten-Gruppen an. Mittlerer Tmax war zwischen 12 und 16 Stunden und der Bereich an Tmax war zwischen den Behandlungen in beiden Gruppen ähnlich. Diese Daten lassen vermuten, dass die Eigenschaften der kontrollierten Freisetzung der angegebenen Dosisformen in Anwesenheit von Ethanol aufrechterhalten werden, und es kein „Dosis dumping“ gibt. Die Aufrechterhaltung der Eigenschaften der kontrollierten Freisetzung war mit den in vitro Ergebnissen der erfindungsgemäßen Ausführungsformen die in Beispielen 1 und 2 beschrieben sind konsistent, die auch kein „Dosis dumping“ zeigten, sogar bei kontinuierlichem Aussetzen gegen Ethanol über 24 Stunden.

Diese Daten mit den Hydromorphon-Dosisformen gemäß der Erfindung stehen im Gegensatz zu Ergebnissen, die für eine konventionelle Formulierung von Hydromorphon berichtet wurden, die als Palladon® (erhältlich von Purdue Pharma) bekannt ist. Für dieses Produkt wurde eine signifikante Menge an „Dosis dumping“ sowohl in vitro und in vivo gesehen. In vitro, wie in Beispiel 2 gesehen, werden ungefähr 90 % des Wirkstoffs innerhalb 1 Stunde in Ethanol freigesetzt. In vivo wurde die maximal-fache Erhöhung im Cmax für 4 %, 20 % und 40 % Ethanol relativ zu 0 % Alkohol als ungefähr jeweils 2,0, 5,7 und 15,7 für ein einzelnes Subjekt berichtet, und der mittlere Anstieg der maximal-fachen Erhöhung in Cmax zwischen der Subjekten für 4 %, 20 % und 40 % Ethanol relativ zu 0 % Alkohol wurde als jeweils ungefähr 1,1, 2,1 und 5,8 berichtet.

Materialien, die bei der Durchführung dieser Erfindung brauchbar sind, sind in der vorliegenden Beschreibung angegeben und insbesondere in Beispielen 1 bis 3, 7 bis 11 und 13 bis 21. Eine Vielzahl von Materialien, die bei der Durchführung dieser Erfindung brauchbar sind, ist beschrieben. Ein interessanter Punkt ist, dass OxyContin®, ein Oxycodon-Produkt mit verlängerter Freisetzung, erhältlich von Purdue Pharma LP, das unten in Beispiel 12 getestet wird, minimale Anzeichen von „Dosis dumping“ in der Anwesenheit von wässrigem Alkohol zeigt. Als Teil der vorliegenden Erfindung wurde entdeckt, dass der Hilfsstoff Stearylalkohol für die Resistenz von OxyContin's® gegen Alkohol-induziertes „Dosis dumping“ verantwortlich sein könnte. Diese Entdeckung ist ein Beleg für die unerwartete Natur der vorliegenden Erfindung. OxyContin® ist für viele Jahre erhältlich, jedoch war die Natur seiner Resistenz gegen Alkohol-induziertes „Dosis dumping“ und die Entdeckung eines potentiellen Mechanismus für diese Resistenz war bis zur hier angegebenen Entdeckung unbekannt. Andere Formulierungsstrategien neben dem Einschluss von Stearylalkohol, die in der Entwicklung von Dosisformen mit verlängerter Freisetzung und damit zusammenhängende Verfahren, die Resistenz gegen durch wässrigen Alkohol induziertes „Dosis dumping“ zur Verfügung stellen, brauchbar sind, können anderswo hier gefunden werden. Bestimmte solcher Ausführungsformen werden in den Beispielen 7 bis 11 und 13 bis 21 beispielhaft erläutert.

Die Erfindung wird nun genauer im Folgenden beschrieben. II. Definitionen

Alle Prozentangaben sind Gewichtsprozent, wenn nicht anders angegeben.

Alle hier zitierten Publikationen sind durch Bezugnahme in deren Gesamtheit und für alle Zwecke aufgenommen, als ob hier vollständig wiedergegeben.

Die vorliegende Erfindung wird am besten durch Bezugnahme auf die folgenden Definitionen, die Zeichnungen und die hier zur Verfügung gestellte beispielhafte Offenbarung verstanden werden. 10 AT 010 511 U1 "Verabreichen" oder "Verabreichung" bedeutet zur Verfügung stellen eines Wirkstoffs für einen Patienten auf eine Weise, die pharmakologisch brauchbar ist. "Alkohol" bedeutet eine organische Verbindung, die von 1 bis ungefähr 5 Kohlenstoffatome aufweist, worin eine Hydroxylgruppe (-OH) an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das im Gegenzug an andere Wasserstoff- und/oder Kohlenstoffatome gebunden ist. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst Alkohol Ethanol.

Die "ersichtliche terminale Halbwertszeit" (VA) wird als 0,693/k berechnet, wobei "k" die ersichtliche Eliminierungsratenkonstante bedeutet, abgeschätzt durch lineare Regression der logtransformierten Plasmakonzentration während der terminalen log-linearen Eliminierungsphase. "Wässriger Alkohol" bedeutet eine Kombination umfassend Wasser und Alkohol. Variierende Mengen an Alkohol können in wässrigem Alkohol vorhanden sein. Bevorzugterweise umfasst der wässrige Alkohol von ungefähr 1 Volumen/Volumenprozent (v/v%, d.h. Volumen von Alko-hol/Gesamtvolumen an wässrigem Alkohol, ausgedrückt als Prozent) bis ungefähr 100 v/v% Alkohol in wässrigem Alkohol, weiter bevorzugt umfasst der wässrige Alkohol Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 20 v/v%, noch weiter bevorzugt umfasst der wässrige Alkohol Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 25 v/v%, und noch weiter bevorzugt umfasst der wässrige Alkohol Alkohol bei Konzentrationen gleich zu oder größer als ungefähr 40 v/v%. "Bereich unter der Kurve" oder "AUC" ist der Bereich wie gemessen unter einer Plasma-Wirkstoffkonzentrationskurve. Oft wird der AUC im Hinblick auf das Zeitintervall angegeben, über das die Plasma-Wirkstoffkonzentrationskurve hinweg integriert wird, zum Beispiel AUC Start-Ziel. Daher betrifft AUCO-48 die AUC, die von einer Integration der Plasma-Konzentrationskurve über eine Zeitdauer von null bis 48 Stunden erhalten wird, wobei null herkömmlich die Zeit der Verabreichung des Wirkstoffs oder der Dosisform umfassend den Wirkstoff an einen Patienten ist. AUCt betrifft einen Bereich unter der Plasma-Konzentrationskurve von Stunde 0 zu der letzten nachweisbaren Konzentration zu Zeit t, berechnet durch die Trapezregel. AUCinf betrifft den AUC-Wert, extrapoliert auf Unendlichkeit, berechnet als die Summe von AUCt und dem Bereich extrapoliert auf Unendlichkeit, berechnet durch die Konzentration zur Zeit t (Ct), dividiert durch k. (wenn der VA Wert für ein Subjekt nicht abschätzbar war, wurde der mittlere VA Wert dieser Behandlung verwendet, um AUCinf zu berechnen.). "Mittlerer Einzeldosis, Bereich unter einer Plasma-Konzentrations-Zeitkurve AUCinf' bedeutet den mittleren AUCinf, erhalten über mehrere Patienten oder multiple Verabreichungen an denselben Patient bei verschiedenen Gelegenheiten, mit ausreichendem Auswaschen zwischen den Dosierungen, um es den Wirkstoffspiegeln zu ermöglichen, auf Prä-Dosisspiegel im Anschluss an die einfache Verabreichung einer Dosisform an jeden Patienten abzuklingen. "C" bedeutet die Konzentration an Wirkstoff in Blutplasma oder Serum eines Subjekts, allgemein ausgedrückt als Masse pro Einheit an Volumen, typischerweise Nanogramm pro Milliliter. Zur Bequemlichkeit kann diese Konzentration hier als "Wirkstoff-Plasmakonzentration", "Plasma-Wirkstoffkonzentration" oder "Plasma-Konzentration" bezeichnet werden. Die Plasma-Wirkstoffkonzentration zu jeder Zeit im Anschluss an die Wirkstoff-Verabreichung wird als Ctime, wie in C9h oder C24h, usw. bezeichnet. Eine maximale Plasmakonzentration, erhalten im Anschluss an die Verabreichung einer Dosisform, erhalten direkt von den experimentellen Daten ohne Interpolation, wird als Cmax bezeichnet. Die durchschnittliche oder mittlere Plasmakonzentration, erhalten währen einer Periode von Interesse, wird als Cavg oder Cmean bezeichnet. "Mittlere-Einzeldosis, maximale Plasmakonzentration" bedeutet die mittlere Cmax, erhalten über mehrere Patienten oder multiple Verabreichungen an den selben Patienten, mit ausreichendem Auswaschen zwischen den Dosierungen, um es den Wirkstoffspiegeln zu ermöglichen, auf Prä-Dosisspiegel im Anschluss an die einfache Verabreichung einer Dosisform an jeden Patienten abzuklingen. "Individuelle Patienten-Einzeldosis maximale Plasmakonzentration" bedeutet der Cmax, erhalten für einen einzelnen Patienten nach einer einzigen 11 AT 010 511 U1

Verabreichung mit ausreichendem Auswaschen zwischen den Dosierungen, um es den Wirkstoffspiegeln zu ermöglichen, auf Prä-Dosisspiegel im Anschluss an die einfache Verabreichung einer Dosisform an jeden Patienten abzuklingen. 5 In einer Ausführungsform umfasst eine erfindungsgemäße Verwendung ein Freisetzen von Opioid (wie zum Beispiel, jedoch nicht beschränkt auf, Hydromorphon oder Oxycodon) aus der erfindungsgemäßen Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung, bevorzugt eine einmal-pro-Tag oder zweimal-pro-Tag Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung, wobei ein Verhältnis einer mittleren Einzeldosis-maximalen Opioid-Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die io Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer mittleren Einzeldosis-maximalen Opioid-Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 1,8:1, weiter bevorzugt gleich zu oder weniger als ungefähr 1,6:1, und noch weiter bevorzugt 15 gleich zu oder weniger als ungefähr 1,4:1 ist.

In einer Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Verwendung ein Freisetzen von Opioid (wie zum Beispiel, jedoch nicht beschränkt auf, Hydromorphon oder Oxycodon) aus der erfindungsgemäßen Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung, wobei ein Verhältnis einer 20 individuellen Patienten-Einzeldosis maximalen Opioid-Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung, bevorzugt eine einmal-pro-Tag oder zweimal-pro-Tag Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung, an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu einer individuellen Patienten-Einzeldosis maximalen Opioid-Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid-Dosisform mit verlängerter 25 Freisetzung an einen Patienten ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols verabreicht wird, gleich zu oder weniger als ungefähr 5:1, bevorzugt gleich zu oder weniger als ungefähr 4:1, weiter bevorzugt gleich zu oder weniger als ungefähr 3:1 ist. "Co-verabreichen," "Co-Verabreichung," und "co-verabreichen mit" betreffen alle die Dosierung 30 von zwei oder mehr Substanzen an einen Patienten innerhalb einer begrenzten Zeitdauer, bevorzugt innerhalb von 180 Minuten, weiter bevorzugt innerhalb von 60 Minuten, noch weiter bevorzugt innerhalb von 45 Minuten, immer noch weiter bevorzugt innerhalb von 30 Minuten, und weiter bevorzugt innerhalb von 15 Minuten. 35 "Dosisform" bedeutet ein Opioid in einem Medium, Träger, Vehikel, oder eine Vorrichtung, die für die Verabreichung an einen Patienten geeignet ist. "Orale Dosisform" bedeutet eine Dosisform, die für die orale Verabreichung geeignet ist. In einer Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Dosisformen eine Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung für eine verlängerte Freisetzung des Opioids umfassen, und gegebenenfalls eine Komponente mit unmittelbarer 40 Freisetzung für eine unmittelbare Freisetzung des Opioids. In einer Ausführungsform können Dosisformen gemäß der Erfindung Opioidantagonisten, wie zum Beispiel Naltrexon, Naloxon oder andere herkömmliche Opioidantagonisten einschließen, oder ausschließen. "Dosis" bedeutet eine Einheit an Wirkstoff. Herkömmlich wird eine Dosis als eine Dosisform zur 45 Verfügung gestellt. Dosen können an Patienten gemäß einer Vielzahl von Dosisschemata verabreicht werden. Herkömmliche Dosisschemata schließen einmal-pro-Tag (qd), zweimal-pro-Tag (bid) und dreimal-pro-Tag (tid) ein. Dosen an Opioid, die bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung brauchbar sind, reichen von ungefähr 0,001 mg bis ungefähr 5000 mg, bevorzugt von ungefähr 0,01 bis ungefähr 1000 mg, weiter bevorzugt von ungefähr 0,1 bis unge-50 fähr 750 mg, noch weiter bevorzugt von ungefähr 0,5 bis ungefähr 500 mg, sogar weiter bevorzugt von ungefähr 0,5 bis ungefähr 250 mg, sogar noch weiter bevorzugt von ungefähr 1 bis ungefähr 100 mg, und am meisten bevorzugt von ungefähr 1 bis ungefähr 50 mg. "Dosisform mit unmittelbarer Freisetzung" bedeutet eine Dosisform, die mehr als oder gleich zu 55 ungefähr 75 % des Wirkstoffs in weniger als oder gleich zu ungefähr 45 Minuten im Anschluss 12 AT 010 511 U1 an die Verabreichung der Dosisform an einen Patienten freisetzt. "Einmal-pro-Tag" (d.h. qd) oder "zweimal-pro-Tag" (d.h., bid) betrifft die Frequenz der Dosierung gemäß den erfindungsgemäßen Verwendungen. Zum Beispiel bedeutet eine einmal-pro-5 Tag Dosierung eine Dosierung im Allgemeinen einmal in jeden 24 Stunden, z.B. qd. "Opioid" bedeutet ein Mittel, das an Opioidrezeptoren bindet, die prinzipiell im zentralen Nervensystem und gastrointestinalen Trakt gefunden werden, und ist ausgewählt aus Opiumalkaloiden und semi-synthetischen oder vollständig synthetischen Opioiden. Beispiele von Opiumal-io kaloiden umfassen Morphium, Codein und Thebain. Beispiele von semi-synthetischen Opioiden umfassen Diamorphin (Heroin), Oxycodon, Hydrocodon, Dihydrocodein, Hydromorphon, Oxy-morphon und Nicomorphin. Beispiele von vollständig synthetischen Opioiden umfassen Methadon, Levomethadylacetat Hydrochlorid (LAAM), Pethidin (Meperidin), Ketobemidon, Propo-xyphen, Dextropropoxyphen, Dextromoramid, Bezitramid, Piritramid, Pentazocin und Phenazo-15 ein. Andere Opioide sind dem Fachmann bekannt. Bevorzugte Opioide in der Durchführung dieser Erfindung umfassen Opioide, die oral bioverfügbar sind. Weiter bevorzugte Opioide umfassen Morphium, Hydromorphon, Hydrocodon, Oxymorphon und Oxycodon. Opioide umfassen pharmazeutisch akzeptable Salze und freie Base- oder freie Säure-Formen der Opioide gemäß der Erfindung. In Ausführungsformen umfassen Opioid-orale Dosisformen mit verlänger-20 ter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung von ungefähr 0,01 mg bis ungefähr 1000 mg an Opioid, bevorzugt von ungefähr 0,1 mg bis ungefähr 500 mg an Opioid, weiter bevorzugt von ungefähr 0,25 mg bis ungefähr 300 mg an Opioid, noch weiter bevorzugt von ungefähr 1 mg bis ungefähr 100 mg an Opioid. Es sollte bemerkt werden, dass die Löslichkeit von Opioiden gemäß der Erfindung in Wasser und/oder wässrigem Alkohol signifikant variieren kann. In Ausfüh-25 rungsformen kann die Menge an Opioid in einer Dosisform mit verlängerter Freisetzung und/oder die Löslichkeit des Opioids in wässrigem Alkohol die „Dosis dumping“ Performance in wässrigem Alkohol der Dosisform mit verlängerter Freisetzung und/oder damit zusammenhängenden Verfahren gemäß der Erfindung positiv oder negativ beeinträchtigen. Zum Beispiel können in bestimmten Ausführungsformen große Mengen eines in wässrigem Alkohol hoch 30 löslichen Opioids und/oder einer Opioidform die Wahrscheinlichkeit des durch wässrigen Alko-hol-induzierten „Dosis dumping“ erhöhen. Umgekehrt können in bestimmten Ausführungsformen große Mengen eines in wässrigem Alkohol hoch unlöslichen Opioids und/oder einer Opioidform die Wahrscheinlichkeit des durch wässrigen Alkohol-induzierten „Dosis dumping“ verringern. 35 "Orale Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung" bedeutet eine für die orale Verabreichung an einen Patient geeignete Struktur, umfassend einen oder mehrere Wirkstoffe, wobei die Struktur zu funktioniert, um die Freisetzung des/der Wirkstoff(s)(e) zu verlängern. Osmotische orale Dosisstruktur mit verlängerter Freisetzung" bedeutet eine orale Dosisstruktur mit verlängerter 40 Freisetzung wobei die Struktur über einen osmotischen Mechanismus funktioniert, um die Freisetzung des/der Wirkstoff(s)(e) zu verlängern. "Patient" bedeutet ein Tier, bevorzugt ein Säugetier, weiter bevorzugt einen Menschen, der einer therapeutischen Intervention bedarf. 45 "Pharmazeutisch akzeptables Salz" bedeutet jedes Salz dessen Anion nicht signifikant zur Toxizität oder pharmakologischen Aktivität des Salzes beiträgt und, als solches, sind sie die pharmakologischen Äquivalente der Base des Wirkstoffs. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze schließen Säureadditionssalze ein, die zum Beispiel durch ein Reagieren der Wirkstoff-50 Verbindung mit einer geeigneten pharmazeutisch akzeptablen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Fumarinsäure, Äpfelsäure, Succininsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Tartarsäure, Kohlensäure oder Phosphorsäure, gebildet werden können.

Daher schließen repräsentative pharmazeutisch akzeptable Salze ein, sind jedoch nicht be-55 schränkt auf, die Folgenden: Acetat, Benzensulfonat, Benzoat, Bicarbonat, Bisulfat, Bitartrat, 13 AT 010 511 U1

Borat, Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Clavulanat, Citrat, Dihydrochlorid, Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Gluceptat, Gluconat, Glutamat, Glycollylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrabamin, Hydrobromid, Hydrochlorid, Hydroxynaphthoat, Jodid, Isothionat, Lactat, Lactobionat, Laurat, Malat, Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Me-5 thylsulfat, Mucat, Napsylat, Nitrat, N-Methylglucamin-Ammoniumsalz, Oleat, Pamoat (Embonat), Palmitat, Pantothenat, Phosphat/Diphosphat, Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Sulfat, Subacetat, Succinat, Tannat, Tartrat, Teoclat, Tosylat, Triethjodid und Valerat. Repräsentative bevorzugte pharmazeutisch akzeptable Salze schließen ein, sind jedoch nicht beschränkt auf, Hydromorphonhydrochlorid, Oxycodonhydrochlorid, Morphiumsulfat, Oxymorphonhydrochlorid io und Hydrocodonbitartrat. "Plasma-Wirkstoffkonzentrationskurve" oder "Wirkstoff-Plasmakonzentrationskurve", oder "Plasmakonzentrationskurve" oder "Plasmaprofil" oder "Plasmakonzentrationsprofil" betrifft die Kurve, die durch Aufträgen der Plasma-Wirkstoffkonzentration oder Wirkstoff-Plasma-15 konzentration oder der Plasmakonzentration gegenüber Zeit erhalten werden kann. Gewöhnlich ist vereinbart, dass der Nullpunkt auf der Zeitskala (herkömmlich auf der x Achse) die Zeit der Verabreichung des Wirkstoffs oder der Dosisform umfassend den Wirkstoff an einen Patient ist. "Verlängerte Zeitdauer" bedeutet eine kontinuierliche Zeitdauer von mehr als ungefähr 2 Stun-20 den, bevorzugt mehr als ungefähr 4 Stunden, weiter bevorzugt mehr als ungefähr 8 Stunden, weiter bevorzugt mehr als ungefähr 10 Stunden, noch weiter bevorzugt mehr als ungefähr 14 Stunden, am meisten bevorzugt mehr als ungefähr 14 Stunden und bis zu ungefähr 24 Stunden. 25 "Rate an Freisetzung" oder "Freisetzungsrate" bedeutet die Menge einer Wirkstofffreisetzung aus einer Dosisform pro Zeiteinheit, z.B., Milligramm an Wirkstofffreisetzung pro Stunde (mg/h). Die Wirkstoff-Freisetzungsraten für Dosisformen können als eine in vitro Rate der Wirkstoff-Freisetzung gemessen werden, d.h., eine Menge an Wirkstoff, die aus der Dosisform pro Zeiteinheit freigesetzt wird, gemessen unter geeigneten Bedingungen und in geeigneten Testme-30 dien.

In einer bevorzugten Ausführungsform können die hier genannten Freisetzungsraten durch Platzieren einer Dosisform, die getestet werden soll, in deionisiertem Wasser in Metallspulenoder Metallkäfig-Probenhaltern, die an einen USP Typ VII Bad-Anzeigegerät angebracht sind, in 35 einem konstante-Temperatur-Wasserbad bei 37 °C bestimmt werden. Aliquots der Freisetzungsratenlösungen, gesammelt zu vorbestimmten Intervallen, werden dann in ein Chromatographiesystem injiziert, das mit einem Ultraviolett- oder Brechungsindex-Detektor ausgestattet ist, um die Mengen an Wirkstoff zu quantifizieren, die während der Testintervalle freigesetzt werden. In anderen Ausführungsformen können andere herkömmlich bekannte und in in vitro 40 verwendete Freisetzungsraten Tests bei der Durchführung dieser Erfindung auch verwendet werden, wie zum Beispiel die Verwendung einer USP Typ II Vorrichtung, z.B. dem Distek Premiere® 5100.

In einer Ausführungsform setzt die erfindungsgemäße Opioid-Dosisform mit verlängerter Frei-45 Setzung weniger als oder gleich zu ungefähr 80 Gewichtsprozent, bevorzugt weniger als oder gleich zu ungefähr 70 Gewichtsprozent, weiter bevorzugt weniger als oder gleich zu ungefähr 60 Gewichtsprozent, noch weiter bevorzugt weniger als oder gleich zu ungefähr 50 Gewichtsprozent, immer noch weiter bevorzugt weniger als oder gleich zu ungefähr 40 Gewichtsprozent, und am meisten bevorzugt weniger als oder gleich zu ungefähr 25 Gewichtsprozent der Dosis so an Opioid aus der Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung frei, wie unter der Verwendung eines in vitro Testverfahrens gemessen. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das in vitro Testverfahren, wie zum Beispiel das hier beschriebene Testverfahren oder andere herkömmliche in vitro Testverfahren, Testmedien, in die die Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung während der Testdauer platziert wird. In einer Ausführungsform wird die Menge an 55 Opioid, die aus der erfindungsgemäßen Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung freige- 14 AT 010 511 U1 setzt wird, für eine spezifische Zeitdauer gemessen, bevorzugt für eine Zeitdauer von ungefähr 24 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens, weiter bevorzugt für eine Zeitdauer von ungefähr 12 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens und sogar noch weiter bevorzugt für eine Zeitdauer von ungefähr 2 Stunden im Anschluss an den Beginn des in vitro Testverfahrens.

In einer Ausführungsform umfassen die Testmedien wässrigen Alkohol der Alkohol umfasst. In einer bevorzugten Ausführungsform umfassen die Testmedien wässrigen Alkohol der Alkohol bei Konzentrationen von gleich zu oder größer als ungefähr 20 % Volumen/Volumen (Volumen an Alkohol/Gesamtvolumen von Testmedien), bevorzugt gleich zu oder größer als ungefähr 25 % Volumen/Volumen, weiter bevorzugt gleich zu oder größer als ungefähr 30 % Volumen/Volumen, noch weiter bevorzugt gleich zu oder größer als ungefähr 35 % Volumen/Volumen, und am meisten bevorzugt gleich zu oder größer als ungefähr 40 % Volumen/Volumen umfasst. "Verlängerte Freisetzung" oder "verlängert freisetzend" bedeutet eine kontinuierliche Freisetzung oder ein kontinuierliches Freisetzen eines Wirkstoffs oder einer Dosis eines Wirkstoffs über eine verlängerte Zeitdauer hinweg. "Dosierungs-Struktur mit verlängerter Freisetzung" bedeutet eine oder mehrere physikalische Elemente, die eine verlängerte Freisetzung eines Wirkstoffs oder einer Dosis eines Wirkstoffs zur Verfügung stellen. "Dosisform mit verlängerter Freisetzung" bedeutet einen Typ an Dosisform, die eine verlängerte Freisetzung eines Wirkstoffs oder einer Dosis eines Wirkstoffs zur Verfügung stellt. "Mittlere Einzeldosiszeit bis zur maximalen Plasmakonzentration Tmax" ist das Mittel, erhalten über mehrere Patienten oder multiple Verabreichungen an denselben Patienten, mit ausreichender Auswaschung zwischen den Dosierungen, um es den Wirkstoffspiegel zu erlauben, auf den prä-Dosisspiegel abzuklingen, der verstrichenen Zeit von der Verabreichung einer Dosisform umfassend einen Wirkstoff an einen Patienten, bis zu der Zeit, bei der der Cmax für diesen Wirkstoff im Anschluss an eine einzelne Verabreichung der Dosisform an jeden Patienten erhalten wird, und wird direkt aus den experimentellen Daten ohne Interpolation erhalten. In einer Ausführungsform reicht ein Verhältnis der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Dosisform an den Patienten mit dem wässrigen Alkohol co-verabreicht wird, zu der mittleren Einzeldosiszeit zur maximalen Plasmakonzentration, die erhalten wird, wenn die Opioid-Dosisform mit verlängerter Freisetzung ohne Co-Verabreichung des wässrigen Alkohols an einen Patienten verabreicht wird, von ungefähr 0,5 bis ungefähr 1,0, bevorzugt von ungefähr 0,6 bis ungefähr 1,0, weiter bevorzugt von ungefähr 0,7 bis ungefähr 1,0, am meisten bevorzugt von ungefähr 0,75 bis ungefähr 1,0. "Therapeutisch effektive Menge" bedeutet diejenige Menge an Wirkstoff, die diejenige biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebesystem, Tier oder Menschen hervorruft, die durch einen Forscher, Veterinär, Arzt oder anderem Klinikmitarbeiter erwünscht wird, was die Linderung der Symptome der Erkrankung oder Störung, die behandelt wird, einschließt. III. Dosisformen

In Ausführungsformen werden die erfindungsgemäßen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung in Dosisformen formuliert, die an Patienten verabreicht werden können, die dieser Behandlung bedürfen. Dosisformen mit verlängerter Freisetzung und Verfahren der Behandlung unter der Verwendung der Dosisformen mit verlängerter Freisetzung werden nun beschrieben werden. Es wird ersichtlich sein, dass die im Folgenden beschriebenen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung lediglich beispielhaft sind. 15 AT 010 511 U1

Eine Vielzahl von Dosisformen mit verlängerter Freisetzung ist zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung brauchbar. In bestimmten Ausführungsformen kann die Dosisform oral verabreicht werden und ist als eine herkömmliche Tablette oder Kapsel bemessen und geformt. Oral verabreichte Dosisformen können gemäß einem von mehreren verschiedenen Ansätzen hergestellt werden. Zum Beispiel kann die Dosisform als ein Diffusionssystem, wie zum Beispiel eine Reservoirvorrichtung oder Matrixvorrichtung, ein Auflösungssystem, wie zum Beispiel eingekapselte Auflösungssysteme (einschließlich, zum Beispiel, "kleinen Zeitpillen" und Beads) und Matrix-Auflösungssysteme und Kombinations-Diffusions/Auflösungssysteme und lonenaus-tausch-Harzsysteme, hergestellt werden, wie beschrieben in Pharmaceutical Sciences, Reming-ton, 18. Aufl., pp. 1676-1686 (1990), Mack Publishing Co.; The Pharmaceutical und Clinical Pharmacokinetics, 3. Aufl., pp. 1-28 (1984), Lea und Febreger, Philadelphia.

Osmotische Dosisformen verwenden im allgemeinen osmotischen Druck, um eine treibende Kraft zum Einsaugen von Flüssigkeit in ein Kompartiment zu erzeugen, das, zumindest teilweise, durch eine semipermeable Membran gebildet wird, die eine freie Diffusion von Flüssigkeit, jedoch nicht von Wirkstoff oder osmotischem(n) Mittel(n), falls vorhanden, ermöglicht. Ein signifikanter Vorteil von osmotischen Systemen ist, dass deren Funktion pH-unabhängig ist und daher während einer verlängerten Zeitdauer bei der osmotisch bestimmten Rate funktioniert, sogar während die Dosisform den gastrointestinalen Trakt durchquert und unterschiedlichen Mikroumgebungen ausgesetzt ist, die signifikant verschiedene pH-Werte aufweisen. Eine Besprechung solcher Dosisformen ist in Santus und Baker, Osmotisch drug delivery: a review of the patent literature," Journal of Controlled Release 35 (1995) 1-21, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, zu finden. U.S. Patente Nrn. 3,845,770; 3,916,899; 3,995,631; 4,008,719; 4,111,202; 4,160,020; 4,327,725; 4,578,075; 4,681,583; 5,019,397; und 5,156,850 beschreiben osmotische Vorrichtungen zur kontinuierlichen Verteilung von aktivem Mittel.

Osmotische Dosisformen mit verlängerter Freisetzung, in denen eine Wirkstoffzusammensetzung als eine Schlämme, Suspension oder Lösung aus einer kleinen Austrittsöffnung durch die Wirkung einer expandierbaren Lage zugeführt wird, werden in U.S. Patenten Nrn. 5,633,011; 5,190,765; 5,252,338; 5,620,705; 4,931,285; 5,006,346; 5,024,842; und 5,160,743, die hier durch Bezugnahme aufgenommen sind, beschrieben. Typische Vorrichtungen schließen eine expandierbare Schublage und eine Wirkstofflage, umgeben von einer semipermeablen Membran, ein. In bestimmten Fällen wird die Wirkstofflage mit einer Unterbeschichtung versehen, um die Freisetzung der Wirkstoffzusammensetzung gegenüber der Anwendungsumgebung zu verzögern oder um eine anhaftende Beschichtung in Konjunktion mit der semipermeablen Membran zu bilden. In einer Ausführungsform kann ein weiterer Schutz vor „Dosis dumping“ durch Aufbringung einer enterischen Beschichtung, bevorzugt einer, die in wässrigem Alkohol unlöslich ist und in wässrigem Alkohol und gastrischem pH nicht quillt, an die osmotische Dosisform mit verlängerter Freisetzung erreicht werden. Um die semipermeable Membran zu schützen, kann ein Film aus hydrophilem (wie zum Beispiel Polyvinylalkohol) oder hydrophobem Material über die semipermeable Membran beschichtet werden. Wenn diese Lage es ermöglicht, dass weniger Ethanol mit der semipermeablen Membran in Kontakt kommt, kann ein Quellen der semipermeablen Membran vermieden oder minimiert werden.

Eine beispielhafte Dosisform, die im Stand der Technik als eine elementare osmotische Pumpe-Dosisform bezeichnet wird, ist in Figur 1 gezeigt. Die Dosisform 20, gezeigt in einer Schnittansicht, wird auch als eine elementare osmotische Pumpe (EOP) bezeichnet und besteht aus einer semipermeablen Membran 22, die ein internes Kompartiment 24 umgibt und einschließt. Das interne Kompartiment enthält eine einzelne Komponentenlage, die hier als eine Wirkstofflage 26 bezeichnet wird, umfassend eine erfindungsgemäße Substanz 28 in einem Gemisch mit ausgewählten Hilfsstoffen. Die Hilfsstoffe sind so angepasst, um einen osmotischen Aktivitätsgradienten zum Anziehen von Flüssigkeit aus einer externen Umgebung durch die Membran 22 und zur Bildung einer zuführbaren Komplexformulierung nach Einsaugen der Flüssigkeit zur Verfügung zu stellen. Die Hilfsstoffe können ein geeignetes suspendierendes Mittel, hier auch als Wirkstoffträger 30 bezeichnet, ein Bindemittel 32, ein Gleitmittel 34 und ein osmotisch akti- 16 AT 010 511 U1 ves Mittel, das als ein Osmagent 36 bezeichnet wird, einschließen. Beispielhafte Materialien, die für diese Komponenten brauchbar sind, können innerhalb der vorliegenden Anmeldung beschrieben gefunden werden.

Die semipermeable Membran 22 der osmotischen Dosisform ist zur Passage einer externen Flüssigkeit durchlässig, wie zum Beispiel Wasser und biologische Flüssigkeiten, ist jedoch im Wesentlichen für die Passage von Komponenten in dem internen Kompartiment impermeabel. Zur Bildung der Membran brauchbare Materialien sind im Wesentlichen nicht-erodierbar und sind im Wesentlichen in biologischen Flüssigkeiten während der Lebensspanne der Dosisform unlöslich. Beispielhafte Polymere zur Bildung der semipermeablen Membran schließen Homopolymere und Copolymere ein, wie zum Beispiel Celluloseester, Celluloseether und Celluloseesterether. Fluss-Regulierende Mittel können zu dem Membran-Bildenden Material zugemischt werden, um die Flüssigkeitspermeabilität der Membran zu modifizieren. Zum Beispiel sind Mittel, die einen deutlichen Anstieg in der Permeabilität für Flüssigkeit, wie zum Beispiel Wasser, ergeben, oft im wesentlichen hydrophil, während diejenigen, die eine deutliche Abnahme in der Permeabilität für Wasser ergeben, im wesentlichen hydrophob sind. Beispielhafte Fluss-Regulierende Mittel schließen polyhydrische Alkohole, Polyalkylenglycole, Polyalkylendiole, Polyester von Alkylenglycolen und ähnliche ein.

In Funktion verursacht der osmotische Gradient über die Membran 22 aufgrund der Anwesenheit von osmotisch aktivem Mitteln, dass Magenflüssigkeit durch die Membran gesaugt wird, ein Quellen der Wirkstofflage und die Bildung einer zuführbaren Komplexformulierung (z.B., einer Lösung, Suspension, Schlämme oder anderen flussfähigen Zusammensetzung) innerhalb des internen Kompartiment. Die zuführbare erfindungsgemäße Substanzformulierung wird durch einen Ausgang 38 freigesetzt, während Flüssigkeit fortfährt, in das interne Kompartiment einzutreten. Sogar während die Wirkstoffformulierung aus der Dosisform freigesetzt wird, wird weiter Flüssigkeit in das interne Kompartiment eingezogen, wodurch die fortgesetzte Freisetzung angetrieben wird. Auf diese Weise wird die erfindungsgemäße Substanz auf eine verlängerte und kontinuierliche Weise über eine verlängerte Zeitdauer hinweg freigesetzt.

Figur 2 verdeutlicht bestimmte erfindungsgemäße Ausführungsformen von Dosisformen mit verlängerter Freisetzung. Dosisformen dieses Typs werden genau in den U.S. Patenten Nrn.: 4,612,008; 5,082,668 und 5,091,190 beschrieben und sind weiter unter beschrieben.

Figur 2 zeigt eine Ausführungsform eines Typs einer Dosisform mit verlängerter Freisetzung, nämlich die osmotische Dosisform mit verlängerter Freisetzung. Eine erste Wirkstofflage 30 umfasst osmotisch aktive Komponenten und eine geringere Menge an Opioid als in der zweiten Wirkstofflage 40. Die osmotisch aktive(n) Komponente(n) in der ersten Komponente-Wirkstofflage umfasst(en) einen Osmagent, wie zum Beispiel Salz, und ein oder mehrere Os-mopolymer(e), das ein relativ kleines Molekulargewicht aufweist, das quillt, wenn Flüssigkeit eingesaugt wird, so dass die Freisetzung dieser Osmopolymere durch den Ausgang 60 ähnlich zu der der Wirkstofflage 40 auftritt. Zusätzliche Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Bindemittel, Gleitmittel, Antioxidantien und Farbstoffe können auch in der ersten Wirkstofflage 30 enthalten sein.

Die zweite Wirkstofflage 40 umfasst Opioid in einem Gemisch mit ausgewählten Hilfsstoffen, die so angepasst sind, um einen osmotischen Aktivitätsgradienten zur Verfügung zu stellen, um Flüssigkeit von einer externen Umgebung durch die Membran 20 zu treiben und um nach dem Einsaugen an Flüssigkeit eine zuführbare Wirkstoff-Formulierung zur Verfügung zu stellen. Die Hilfsstoffe können ein geeignetes suspendierendes Mittel umfassen, hier auch als ein Wirkstoffträger bezeichnet, jedoch keine osmotisch aktives Mittel, "Osmagent", wie zum Beispiel Salz, Natriumchlorid. Es wurde gefunden, dass das Auslassen von Salz aus dieser zweiten Wirkstofflage, die einen höheren Anteil an Gesamt-Wirkstoff in der Dosisform enthält, in Kombination mit dem Salz in der ersten Wirkstofflage, eine verbesserte Anstiegsrate an Freisetzung zur Verfügung stellt, was eine längere Dauer der Anstiegsrate erzeugt. 17 AT 010 511 U1

Die Wirkstofflage 40 weist eine höhere Konzentration an Opioid auf, als dies die Wirkstofflage 30 tut. Das Verhältnis der Konzentration von Opioid in der ersten Wirkstofflage 30 zu der Konzentration an Opioid in der zweiten Wirkstofflage 40 wird bevorzugt bei weniger als 1 und bevorzugt weniger als oder gleich zu ungefähr 0,43 gehalten, um die gewünschte im Wesentlichen ansteigende Rate an Freisetzung zur Verfügung zu stellen.

Die Wirkstofflage 40 kann auch andere Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Gleitmittel, Bindemittel, usw., umfassen.

Die Wirkstofflage 40, wie auch die Wirkstofflage 30, umfasst weiter einen hydrophilen Polymerträger. Das hydrophile Polymer trägt zu der kontrollierten Zuführung des Opioids bei. Repräsentative Beispiele dieser Polymere sind poly(Alkylenoxid) von 100.000 bis 750.000 durchschnittlichem Molekulargewicht, einschließlich poly(Ethylenoxid), poly(Methylenoxid), poly(Butylenoxid) und poly(Hexylenoxid); und eine poly(Carboxymethylcellulose) von 40.000 bis 400.000 durchschnittlichem Molekulargewicht, repräsentiert durch poly(Alkalicarboxymethylcellulose), po-ly(Natriumcarboxymethylcellulose), poly(Kaliumcarboxymethylcellulose) und poly(Lithium-carboxymethylcellulose). Die Wirkstofflage 40 kann weiter eine Hydroxypropylalkylcellulose von 9.200 bis 125.000 durchschnittlichem Molekulargewicht umfassen, um die Zuführungs-Eigenschaften der Dosisform zu verbessern, wie durch Hydroxypropylethylcellulose, Hydroxy-propylmethylcellulose, Hydroxypropylbutylcellulose und Hydroxypropylpentylcellulose repräsentiert; und ein poly(Vinylpyrrolidon) von 7.000 bis 75.000 durchschnittlichem Molekulargewicht, um die Flusseigenschaften der Dosisform zu verbessern. Bevorzugt unter diesen Polymeren ist poly(Ethylenoxid) von 100,000 bis 300.000 durchschnittlichem Molekulargewicht. Träger, die in der Magen-Umgebung erodieren, d.h., bioerodierbare Träger, sind besonders bevorzugt.

Andere Träger, die in die Wirkstofflage 40 und/oder Wirkstofflage 30 eingeschlossen sein können, schließen Kohlenwasserstoffe ein, die ausreichend osmotische Aktivität zeigen, dass sie allein oder mit anderen Omagents verwendet werden können, und umfassen Monosaccharide, Disaccharide und Polysaccharide. Repräsentative Beispiele schließen Maltodextrine (d.h., Glucosepolymere, die durch die Hydrolyse von Maisstärke hergestellt werden) und Zucker umfassend Lactose, Glucose, Raffinose, Saccharose, Mannitol, Sorbitol, und ähnliche ein. Bevorzugte Maltodextrine sind diejenigen, die eine Dextroseäquivalenz (DE) von 20 oder weniger aufweisen, bevorzugt mit einer DE, die von ungefähr 4 bis ungefähr 20 und oft 9 bis 20 reicht. Maltodextrin, das eine DE von 9 bis 12 aufweist, wurde als brauchbar gefunden.

Die Wirkstofflage 40 und Wirkstofflage 30 werden typischerweise im Wesentlichen trocken sein, <1 % Wasser pro Gewicht, wobei die Zusammensetzung durch die Kompression des Trägers, des Opioids und anderen Hilfsstoffen als eine Lage geformt ist.

Die Wirkstofflage 40 kann aus Partikel durch feines Vermahlen hergestellt werden, was die Größe des Wirkstoffs und die Größe des begleitenden Polymers, das bei der Herstellung der Wirkstofflage verwendet wird, bestimmen, typischerweise als ein Kern, der die Verbindung enthält, gemäß der Art und Weise der Erfindung. Die Mittel zur Herstellung von Partikeln schließen Granulierung, Sprühtrocknen, Sieben, Lyophilisierung, Zerbrechen, Zermahlen, Strahlmahlen, Mikronisieren und Zerhacken ein, um die vorgesehene Mikron-Partikelgröße herzustellen.

Das Verfahren kann durch Größen-Verringerungsausrüstung durchgeführt werden, wie zum Beispiel eine Mikropulverisierungsmühle, eine Flüssigkeitsenergie-Mahlmühle, eine Mahlwerkmühle, eine Walzenmühle, eine Hammermühle, eine Reibemühle, eine "Chasermühle", eine Kugelmühle, eine Vibrations-Kugelmühle, eine Stoss-Pulverisierungsmühle, einen Zentrifugal-Pulverisierer, einen Grobbrecher und einen Feinbrecher. Die Größe der Partikel kann durch Sieben sichergestellt werden, einschließlich eines "Grizzly"-Siebs, eines Flachsiebs, eines vibrierenden Siebs, einer Siebtrommel, eines Schüttelsiebs, eines oszillierenden Siebs und einem sich hin- und herbewegenden Siebs. Die Verfahren und die Ausrüstung zur Herstellung von Wirkstoff- und Träger-Partikeln werden in Pharmaceutical Sciences, Remington, 11. Aufl., 18 AT 010 511 U1 pp. 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6. Aufl, pp. 21-13 bis 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp. 813-829 (1974); und Chemical Engineer, Hixon, pp. 94-103 (1990) beschrieben.

Die erste Wirkstofflage 30 umfasst aktives Mittel im Gemisch mit ausgewählten Hilfsstoffen, die so angepasst sind, um einen osmotischen Aktivitätsgradienten zur Verfügung zu stellen, um Flüssigkeit aus einer externen Umgebung durch die Membran 20 zu treiben und für die Bildung einer zuführbaren Wirkstoff-Formulierung bei Einsaugen von Flüssigkeit. Die Hilfsstoffe können ein geeignetes suspendierendes Mittel, hier auch als einen Wirkstoffträger bezeichnet und ein osmotisch aktives Mittel, d.h., ein "Osmagent", wie zum Beispiel Salz, einschließen. Andere Hilfsstoffe, wie zum Beispiel Gleitmittel, Bindemittel, usw., können auch eingeschlossen werden. Es wurde überraschendenweise gefunden, dass, wenn die erste Komponenten-Wirkstofflage 30 eine osmotisch aktive Komponente und eine geringere Menge von aktivem Wirkstoff umfasst, als in der zweiten Komponente-Wirkstofflage 40, eine verbesserte Anstiegsrate der Freisetzung erzeugt werden kann, die eine längere Dauer der Anstiegsrate zur Verfügung stellt.

Die osmotisch aktive Komponente in der ersten Wirkstofflage umfasst typischerweise einen Osmagent und ein oder mehrere Osmopolymer(e), die relativ kleine Molekulargewichte aufweisen, die ein Quellen zeigen, während Flüssigkeit eingesaugt wird, so dass die Freisetzung dieser Osmopolymere durch den Ausgang 60 ähnlich zu der von Wirkstofflage 40 auftritt.

Das Verhältnis von Opioid-Konzentration zwischen der ersten Wirkstofflage und der zweiten Wirkstofflage verändert das Freisetzungsraten-Profil. Das Freisetzungsraten-Profil wird als die Differenz zwischen der maximalen Freisetzungsrate und der Freisetzungsrate, die am ersten Zeitpunkt nach Beginn (zum Beispiel, bei 6 Stunden) erreicht wird, dividiert durch die durchschnittliche Freisetzungsrate zwischen den zwei Datenpunkten, berechnet.

Die Wirkstofflage 30 und Wirkstofflage 40 können in beiden Wirkstofflagen optional oberflächenaktive Mittel und Sprengmittel enthalten. Beispielhaft für die oberflächenaktiven Mittel sind diejenigen, die einen HLB Wert von ungefähr 10-25 aufweist, wie zum Beispiel Polyethylengly-col 400 Monostearat, Polyoxyethylen-4-sorbitan Monolaurat, Polyoxyethylen-20-sorbitan Mo-nooleat, Polyoxyethylen-20-sorbitan Monopalm itat, Polyoxyethylen-20-monolaurat, Polyoxyethy-len-40-stearate, Natriumoleat und ähnliche.

Sprengmittel können ausgewählt sein aus Stärken, Tonerden, Cellulosen, Alginaten und Gummis und kreuzvernetzten Stärken, Cellulosen und Polymeren. Repräsentative Sprengmittel schließen Maisstärke, Kartoffelstärke, Croscarmelose, Crospovidon, Natrium-Stärkeglycolat, Veegum HV, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Carboxymethylcellulose, Algininsäure, Guargum-mi und ähnliche ein.

Die Membran 20 wird als permeabel gegenüber der Passage einer externen Flüssigkeit, wie zum Beispiel Wasser und biologischen Flüssigkeiten, geformt und ist im Wesentlichen für die Passage von Paliperidon, Osmagent, Osmopolymer und ähnlichem undurchlässig. Als solches ist sie semipermeable. Die selektiv semipermeablen Zusammensetzungen die zur Bildung der Membran 20 verwendet werden, sind im Wesentlichen nicht-erodierbar und im Wesentlichen in biologischen Flüssigkeiten während der Lebensdauer der Dosisform unlöslich.

Repräsentative Polymere zur Bildung der Membran 20 umfassen semipermeable Homopolymere, semipermeable Copolymere und ähnliche. In einer augenblicklich bevorzugten Ausführungsform können die Zusammensetzungen Celluloseester, Celluloseether und Celluloseesterether umfassen. Die cellulosischen Polymere weisen typischerweise ein Ausmaß an Substitution, "D.S.", auf ihrer Anhydroglucoseeinheit von größer als 0 bis zu 3 einschließlich auf. Mit Ausmaß an Substitution ist die durchschnittliche Zahl von Hydroxylgruppen gemeint, die ursprünglich auf der Anhydroglucoseeinheit vorliegen, die durch eine substituierende Gruppe ersetzt werden oder in eine andere Gruppe überführt werden. Die Anhydroglucoseeinheit kann teilweise oder 19 AT 010 511 U1 vollständig mit Gruppen substituiert werden, wie zum Beispiel Acyl, Alkanoyl, Alkenoyl, Aroyl, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat, semipermeables Polymer bildende Gruppen und ähnliche. Die semipermeablen Zusammensetzungen schließen typischerweise ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cellu-5 loseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetat, Cellulosedi-acetat, Cellulosetriacetat, Mono-, Di- und Tri-Cellulosealkanylate, Mono-, Di-, und Tri-Alkenylate, Mono-, Di- und Tri-Aroylate und ähnliche ein.

Beispielhafte Polymere können zum Beispiel einschließen, Cellulosacetat mit einer D.S. von 1,8 io bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9 %; Cellulosediacetat mit einer D.S. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35 %, Cellulosetriacetat mit einer D.S. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8 % und ähnliche. Spezifischere cellulosische Polymere schließen Cellulosepropionat mit einer D.S. von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5 %; Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7 % und einem Acetylgehalt von 39 bis 42 %; 15 Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3 %, einem durchschnittlichen Propionylgehalt von 39,2 bis 45 % und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4 %; Celluloseace-tatbutyrat mit einer D.S. von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15 % und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39 %; Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29 %, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53 %, und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7 %; Cellulosetriacylate mit 2o einer D.S. von 2,6 bis 3, wie zum Beispiel Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilamat, Cellulosetripal-mitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat; Cellulosediester mit einer D.S. von 2,2 bis 2,6, wie zum Beispiel Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedi-carpylat und ähnliches; gemischte Celluloseester, wie zum Beispiel Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulosevalerat-25 palmitat, Celluloseacetatheptonat und ähnliches. Semipermeable Polymere sind aus U.S. Pat. Nr. 4,077,407 bekannt, und sie können durch Verfahren wie beschrieben in Encyclo-pedia of Polymer Science und Technology, Vol. 3, Seiten 325 bis 354, 1964, herausgegeben von Interscience Publishers, Inc., New York synthetisiert werden. 30 Weitere semipermeable Polymere zur Bildung der semipermeablen Membran können zum Beispiel, Celluloseacetaldehyd-Dimethylacetat; Celluloseacetatethylcarbamat; Celluloseacetat-methylcarbamat; Cellulosedimethylaminoacetat; semipermeables Polyamid; semipermeable Polyurethane; semipermeable sulfonierte Polystyrole; kreuzvernetzte selektiv semipermeable Polymere, gebildet durch die Co-Präzipitation eines Polyanions und eines Polykations, wie 35 beschrieben in U.S. Pat. Nrn. 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006 und 3,546,142; semipermeable Polymere., wie beschrieben in U.S. Pat. Nr. 3,133,132; semipermeable Polystyrolderivate; semipermeables poly(Natriumstyrolsulfonat); semipermeables poly(Vinylbenzyltrime-thylammoniumchlorid); semipermeable Polymer, die eine Flüssigkeitspermeabilität von 10-5 bis 10-2 aufweisen (cc. ml/cm h.atm), ausgedrückt als pro Atmosphäre von hydrostatischen oder 40 osmotischen Druckunterschieden über eine semipermeable Membran umfassen. Die Polymere sind im Stand der Technik in U.S. Pat. Nrn. 3,845,770; 3,916,899 und 4,160,020 und im Hand-book of Common Polymers, von Scott, J. R. und Roff, W. J., 1971, veröffentlicht durch CRC Press, Cleveland. Ohio, bekannt. 45 Die Membran 20 kann auch ein Fluss-Regulierendes Mittel umfassen. Das Fluss-Regulierende Mittel ist eine Verbindung, die hinzugefügt wird, um bei der Regulierung der Flüssigkeitspermeabilität oder dem Fluss durch die Membran 20 zu helfen. Das Fluss-Regulierende Mittel kann ein Fluss-Verstärkendes oder - verringerndes Mittel sein. Das Mittel kann so vorgewählt sein, um den Flüssigkeitsfluss zu erhöhen oder zu verringern. Mittel, die eine deutliche Erhöhung in so der Permeabilität gegen Flüssigkeiten, wie zum Beispiel Wasser, verursachen, sind oft im wesentlichen hydrophil, während diejenigen, die eine deutliche Abnahme gegen Flüssigkeiten, wie zum Beispiel Wasser, verursachen, im wesentlichen hydrophob sind. Die Menge an Regulator in der Membran 20, wenn darin eingeschlossen, beträgt im allgemeinen von ungefähr 0,01 Gew.-% bis 20 Gew.-% oder mehr. Die Fluss-Regulatormittel in einer Ausführungsform, die 55 den Fluss erhöhen, schließen ein, zum Beispiel, polyhydrische Alkohole, Polyalkylenglycole, 20 AT 010 511 U1

Polyalkylendiole, Polyester von Alkylenglycolen und ähnliche. Typische Fluss-Verstärker schließen Polyethylenglycol 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000, poly(Ethylenglycol-co-Propylenglycol) und ähnliche ein; Glycole niedrigen Molekulargewichts, wie zum Beispiel Polypropylenglycol, Polybutylenglycol und Polyamylenglycol; Polyalkylendiole, wie zum Beispiel poly(1,3-5 Propandiol), poly(1,4-Butandiol), poly(1,6-Hexandiol) und ähnliche; aliphatische Diole, wie zum Beispiel 1,3-Butylenglycol, 1,4-Pentamethylenglycol, 1,4-Hexamethylenglycol und ähnliche; Alkylentriole, wie zum Beispiel Glycerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,4-Hexantriol, 1,3,6-Hexantriol und ähnliche; Ester, wie zum Beispiel Ethylenglycoldipropionat, Ethylenglycolbutyrat, Butylenglycol-dipropionat, Glycerinacetatester und ähnliche. Repräsentative Fluss-Verringernde Mittel schlie-io ßen ein, zum Beispiel, Phthalate, substituiert mit einer Alkyl- oder Alkoxy- oder mit sowohl einer Alkyl- und Alkoxygruppe, wie zum Beispiel Diethylphthalat, Dimethoxyethylphthalat, Di-methylphthalat und [Di(2-ethylhexyl)phthalat], Arylphthalate, wie zum Beispiel Triphenylphthalat und Butylbenzylphthalat; unlösliche Salze, wie zum Beispiel Calciumsulfat, Bariumsulfat, Calciumphosphat und ähnliche; unlösliche Oxide, wie zum Beispiel Titanoxid; Polymere in Pulver-, 15 Granulat- und ähnlicher Form, wie zum Beispiel Polystyrol, Polymethylmethacrylat, Polycarbonat und Polysulfon; Ester, wie zum Beispiel Zitronensäureester, verestert mit langkettigen Alkylgruppen; inerten und im Wesentlichen Wasser-undurchlässigen Füllstoffen; Harze, die mit Cellulose basierten Membran-bildenden Materialien kompatibel sind, und ähnlichem. 20 Andere Materialien, die verwendet werden können, um die Membran 20 zu formen, um der Wand Flexibilitäts- und Streckungseigenschaften zu verleihen, um die Membran wenig bis nicht spröde zu machen und ihr Reissfestigkeit zu verleihen, schließen zum Beispiel, Phthalat-Weichmacher, wie zum Beispiel Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Butyloctylphthalat, gerade-kettige Phthalate von sechs bis elf Kohlenstoffen, Diisononylphthalat, Diisodecylphthalat und 25 ähnliche ein. Die Weichmacher schließen Nicht-Phthalate, wie zum Beispiel Triacetin, Dioctyla-zelat, epoxiertes Tallat, Triisoctyltrimellitat, Triisononyltrimellitat, Saccharoseacetatisobutyrat, epoxiertes Sojabohnenöl und ähnliche. Die Menge von Weichmacher in einer Membran, wenn darin eingeschlossen, ist ungefähr 0.01 Gew.-% bis 20 Gew.-% oder höher. 30 Die Schublage 50 umfasst eine expandierbare Lage in einer in Kontakt kommenden Lagen-Anordnung mit der zweiten Wirkstofflage 40, wie in Figur 2 verdeutlicht. Die Schublage 50 umfasst ein Polymer, das wässrige oder biologische Flüssigkeit einsaugt und quillt, um die Wirkstoff Zusammensetzung durch den Ausgang der Vorrichtung zu drücken. 35 Die expandierbare Lage umfasst in einer Ausführungsform eine hydroaktivierte Zusammensetzung, die in der Anwesenheit von Wasser quillt, wie zum Beispiel dem in gastrischen Flüssigkeiten vorliegenden. Bequemerweise kann sie eine osmotische Zusammensetzung umfassen, die einen osmotisch gelösten Stoff umfasst, der einen osmotischen Druckgradienten über die semipermeable Membran hinweg gegen eine externe Flüssigkeit zeigt, die in der Verwendungs-40 Umgebung vorliegt. In einer anderen Ausführungsform umfasst die hydroaktivierte Lage ein Hydrogel, das Flüssigkeit durch die äußere semipermeable Membran in die Lage einsaugt und/oder absorbiert. Die semipermeable Membran ist nicht-toxisch. Sie behält während der Betriebsumstände ihre physikalische und chemische Integrität bei und ist im Wesentlichen frei von Interaktion mit der expandierbaren Lage. 45

Die expandierbare Lage umfasst in einer bevorzugten Ausführungsform eine hydroaktive Lage, umfassend ein hydrophiles Polymer, auch bekannt als Osmopolymere. Die Osmopolymere zeigen Flüssigkeits-einsaugende Eigenschaften. Die Osmopolymere sind quellbare, hydrophile Polymere, wobei die Osmopolymere mit Wasser und biologischen wässrigen Flüssigkeiten so interagieren und zu einem Gleichgewichtszustand quellen oder sich ausdehnen. Die Osmopolymere zeigen die Fähigkeit, in Wasser und biologischen Flüssigkeiten zu quellen und einen signifikanten Anteil der aufgesaugten Flüssigkeit innerhalb der Polymerstruktur zu halten. Die Osmopolymere quellen oder dehnen sich in einem sehr großen Ausmaß und zeigen gewöhnlich eine 2 bis 50 fache Volumenzunahme. Die Osmopolymere können nicht-kreuzvernetzt oder 55 kreuzvernetzt sein. Die quellfähigen, hydrophilen Polymere sind in einer Ausführungsform leicht 21 AT 010 511 U1 kreuzvernetzt, wobei solche Kreuzvernetzungen durch kovalente oder ionische Bindungen oder restliche kristalline Regionen nach Quellen gebildet werden. Die Osmopolymere können pflanzlichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein.

Die Osmopolymere sind hydrophile Polymere. Hydrophile Polymere, die für den vorliegenden Zweck geeignet sind, schließen poly(Hydroxyalkylmethacrylat) mit einem Molekulargewicht von 30.000 bis 5.000.000; poly(Vinylpyrrolidon) mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 360.000; anionische und kationische Hydrogele; Polyelektrolyt-Komplexe; poly(Vinylalkohol) mit einem geringen Acetatrest, kreuzvernetzt mit Glyoxal, Formaldehyd oder Glutaraldehyd und mit einem Ausmaß an Polymerisation von 200 bis 30.000; ein Gemisch von Methylcellulose, kreuzvernetztem Agar und Carboxymethylcellulose; ein Gemisch von Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose; ein Gemisch von Hydroxypropylethylcellulose und Natri-umcarboxymethylcellulose, ein Gemisch von Natriumcarboxymethylcellulose und Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose; Kaliumcarboxymethylcellulose; ein wasserunlösliches, Wasser-quellfähiges Copolymer, gebildet aus einer Dispersion von fein geteiltem Copolymer von Maleinanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen, Butylen oder Isobutylen, kreuzvernetzt mit von 0,001 bis ungefähr 0,5 Mol von gesättigtem kreuzvernetzenden Mittel pro Mol an Maleinanhydrid pro Copolymer; Wasser-quellfähige Copolymere von N-Vinyllactamen; Pölyoxyethylen-Polyoxypropylengel; Carobgummi; Polyacrylgel; Polyestergel; Polyharnstoffgel; Polyethergel, Polyamidgel; Polycellulosisches Gel; Polygummi-Gel; anfänglich trockene Hydrogele die Wasser einsaugen und absorbieren, das in das glasartige Hydrogel eindringt und seine Glastemperatur verringert; und ähnliche.

Repräsentativ für andere Osmopolymere sind Polymers die Hydrogele bilden, wie zum Beispiel Carbopol™, saures Carboxypolymer, ein Polymer von Acrylsäure, kreuzvernetzt mit einer Polyallylsaccharose, auch bekannt als Carboxypolymethylen, und ein Carboxyvinylpolymer, das ein Molekulargewicht von 250.000 bis 4.000.000 aufweist; Cyanamer™ Polyacrylamid; kreuzvernetzte Wasser-quellfähige Indenmaleinanhydrid-Polymere; Good-rite™ Polyacrylsäure, die ein Molekulargewicht von 80.000 bis 200.000 aufweist; Polyox™ Polyethylenoxidpolymer, das ein Molekulargewicht von 100.000 bis 5.000.000 und höher aufweist; Stärke-Graft-Copolymere; Aqua-Keeps™ Acrylatpolymer-Polysaccharide, zusammengesetzt aus kondensierten Glucoseeinheiten, wie zum Beispiel Diester-kreuzvernetztes Polygluran; und ähnliche. Repräsentative Polymere, die Hydrogele bilden, sind dem Stand der Technik in U.S. Pat. Nr. 3,865,108; U.S. Pat. Nr. 4,002,173; U.S. Pat. Nr. 4,207,893; und im Handbook of Common Polymers, von Scott und Roff, veröffentlicht durch die Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio, bekannt. Die Menge von Osmopolymer umfassend eine hydroaktivierte Lage kann von ungefähr 5 % bis 100 % sein.

Die expandierbare Lage kann in anderen Gegenständen eine osmotisch effektive Verbindung umfassen, die anorganische und organische Verbindungen umfasst, die einen osmotischen Druckgradienten über eine semipermeable Membran hinweg gegen eine externe Flüssigkeit zeigen. Wie mit den Osmopolymeren, saugen die osmotisch effektiven Verbindungen Flüssigkeit in das osmotische System ein, wodurch Flüssigkeit erhältlich wird, um gegen die innere Wand zu drücken, d.h., in einigen Ausführungsformen, die Barrierelage und/oder die Membran der weichen oder harten Kapsel, um aktives Mittel aus der Dosisform auszustoßen. Die osmotisch effektiven Verbindungen sind auch als osmotisch effektive Solute und auch als Osmagents bekannt. Osmotisch effektive Solute, die verwendet werden können, umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat·, Lithiumsulfat, Kaliumsäurephosphat, Manni-tol, Harnstoff, Inositol, Magnesiumsuccinat, Tartarsäure, Kohlenwasserstoffe, wie zum Beispiel Raffinose, Saccharose, Glucose, Lactose, Sorbitol und Gemische davon. Die Menge an Osma-gent kann von ungefähr 5 % bis 100 % des Gewichts der Lage reichen. Die expandierbare Lage umfasst gegebenenfalls ein Osmopolymer und einen Osmagent, wobei die Gesamtmenge an Osmopolymer und Osmagent gleich zu 100 % ist. Osmotisch effektive Solute sind dem Stand der Technik bekannt, wie beschrieben in U.S. Pat. Nr. 4,783,337. 22 AT 010 511 U1

Die protektive Sub-Beschichtung, die innere Wand 90, ist gegenüber der Passage von Flüssigkeit permeabel, die in das durch die Membran 20 definierte Kompartiment eindringt. Die Wand 90 stellt eine Gleitfunktion zur Verfügung, die die Bewegung der ersten Wirkstofflage 30, der zweiten Wirkstofflage 40 und der Schublage 50 in Richtung des Ausgangs 60 erleichtert. Die 5 Wand 90 kann aus hydrophilen Materialien und Hilfsstoffen gebildet sein. Die Wand 90 unterstützt die Freisetzung der Wirkstoff-Zusammensetzung aus dem Kompartiment und verringert die Menge von restlicher Wirkstoff-Zusammensetzung, die in dem Kompartiment am Ende der Zuführungszeitdauer verbleibt, insbesondere wenn die Schlämme, Suspension oder Lösung der Wirkstoff-Zusammensetzung die abgegeben wird, während der Zeitdauer, in der sie abgegeben io wird, hoch viskos ist. In Dosisformen mit hydrophoben Mitteln und keiner inneren Wand wurde beobachtet, dass signifikante Restmengen an Wirkstoff in der Vorrichtung Zurückbleiben können, nachdem die Periode der Zuführung abgeschlossen wurde. In einigen Fällen können Mengen von 20 % oder mehr in der Dosisform an Ende einer 24-Stunden Periode Zurückbleiben, wenn in einem Freisetzungsrate-Test getestet. Insbesondere in dem Fall, wo die aktiven Ver-15 bindungen teuer sind, stellt eine solche Verbesserung wesentliche ökonomische Vorteile zur Verfügung, da es nicht erforderlich ist, die Wirkstofflage mit einem Überschuss an Wirkstoff zu beladen, um sicherzustellen, dass die minimale Menge an Wirkstoff, die erforderlich ist, zugeführt werden wird. Die innere Membran 90 kann als eine Beschichtung gebildet sein, die über den komprimierten Kern angebracht ist. 20

Die Wand 90 kann typischerweise 0,01 bis 5 mm dick sein, weiter typischerweise 0,5 bis 5 mm dick, und sie umfasst ein Mitglied ausgewählt aus Hydrogelen, Gelatine, Polyethylenoxiden niedrigen Molekulargewichts, z.B., weniger als 100.000 MW, Hydroxyalkylcellulosen, z.B., Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyisopropylcelluose, Hydroxybutylcellulo-25 se und Hydroxyphenylcellulose und Hydroxyalkylalkylcellulosen, z.B., Hydroxypropylmethylcel-lulose und Gemische davon. Die Hydroxyalkylcellulosen umfassen Polymere, die ein durchschnittliches Molekulargewicht von 9.500 bis 1.250.000 aufweisen. Zum Beispiel sind Hydro-xypropylcellulosen, die durchschnittliche Molekulargewichte von 80.000 bis 850.000 aufweisen, brauchbar. Die Wand 90 kann aus konventionellen Lösungen oder Suspensionen der vorge-30 nannten Materialien in wässrigen Lösungsmitteln oder inerten organischen Lösungsmitteln hergestellt werden.

Bevorzugte Materialien für die Wand 90 schließen Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Povidon [poly(Vinylpyrrolidon)], Polyethylenglycol und Gemi-35 sehe davon ein.

Am meisten bevorzugt sind Gemische von Hydroxypropylcellulose und Povidon, hergestellt in organischen Lösungsmitteln, insbesondere organischen polaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel niedrigen Alkanolen, die 1-8 Kohlenstoffatome aufweisen, bevorzugt Ethanol, Gemische 40 von Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, hergestellt in wässriger Lösung und Gemische von Hydroxyethylcellulose und Polyethylenglycol, hergestellt in wässriger Lösung. Am meisten bevorzugt umfasst die Wand 90 ein Gemisch von Hydroxypropylcellulose und Providon, hergestellt in Ethanol. 45 Es ist bevorzugt, dass die Wand 90 zwischen ungefähr 50 % und ungefähr 90 % Hydroxypropylcellulose, bezeichnet als EF, das ein durchschnittliches Molekulargewicht von ungefähr 80.000 aufweist und zwischen ungefähr 10 % und ungefähr 50 % Polyvinylpyrrolidon, bezeichnet als K29-32 umfasst. so Bequemerweise kann das Gewicht, das die Wand 90 auf den komprimierten Kern ausübt, mit der Dicke der Wand 90 und dem restlichem Wirkstoff, der in einer Dosisform verbleit, in einem Freisetzungsratentest korreliert werden, wie zum Beispiel hier beschrieben. Als solches kann während des Herstellungsbetriebs die Dicke der Wand 90 durch Kontrolle des Gewichts der Wand 90, das während des Beschichtungsbetriebs aufgenommen wird, kontrolliert werden. 55 23 AT 010 511 U1

Wenn die Wand 90 als eine Sub-Beschichtung gebildet wird, d.h., durch Beschichtung auf den tablettierten Kompositen, der eine oder alle der ersten Wirkstofflage, zweiten Wirkstofflage und Schublage einschließt, kann die Wand 90 die Oberflächenunregelmäßigkeiten füllen, die auf dem Kern durch den Tablettierungsprozess gebildet wurden. Die sich ergebende glatte äußere Oberfläche erleichtert ein Gleiten zwischen dem beschichteten Kompositkern und der semipermeablen Membran während der Verteilung des Wirkstoffs, was zu einer geringeren Menge an restlicher Wirkstoffzusammensetzung führt, die in der Vorrichtung am Ende der Dosierungsperiode zurückbleibt. Wenn die Wand 90 aus einem gelbildenden Material gebildet ist, erleichtert der Kontakt mit Wasser in der Verwendungsumgebung die Bildung der Gel- oder Gel-ähnlichen inneren Beschichtung, die eine Viskosität aufweist, die ein Gleiten zwischen der Membran 20 und der Wirkstofflage 30 und Wirkstofflage 40 unterstützen und verstärken kann.

Eine Pfannen-Beschichtung kann bequem verwendet werden, um die vervollständigte Dosisform, mit Ausnahme der Ausgangsöffnung, zur Verfügung zu stellen. In dem Pfannen-Beschichtungsystem wird die Wand-bildende Zusammensetzung für die Wand oder die Membran, wie der Fall gerade liegt, durch sukzessives Sprühen der geeigneten Membranzusammensetzung auf den komprimierten dreilagigen oder multi-lagigen Kern, umfassend die Wirkstofflagen, und gegebenenfalls die Barrierelage und Schublage, aufgetragen, begleitet von „Tumbling“ in einer rotierenden Pfanne. Ein Pfannen-Beschichter wird aufgrund seiner Erhältlichkeit in einer kommerziellen Größenordnung verwendet. Andere Techniken können zur Beschichtung des komprimierten Kerns verwendet werden. Wenn beschichtet, wird die Membran in einem zwangsbelüfteten Ofen oder in einem Temperatur- und Feuchtigkeits-kontrollierten Ofen getrocknet, um die Dosisform von Lösungsmittel(n), die bei der Herstellung verwendet wurden, zu befreien. Die Trocknungsbedingungen werden wie herkömmlich auf der Basis der erhältlichen Ausrüstung, den Umgebungsbedingungen, dem Lösungsmittel, den Beschichtungen, der Beschichtungsdicke und ähnlichem ausgewählt.

Andere Beschichtungstechniken können auch verwendet werden. Zum Beispiel können die Membran oder die Wände der Dosisform in einer Technik gebildet werden, bei der das Luft-Suspensionsverfahren angewandt wird. Dieses Verfahren besteht aus der Suspendierung und dem Tumbling des komprimierten Kerns in einem Luftstrom und der die semipermeable Membran bildenden Zusammensetzung, solange, bis die Membran auf den Kern aufgetragen ist. Das Luft-Suspensionsverfahren ist gut geeignet, um die Membran unabhängig von der Dosisform zu bilden. Das Luft-Suspensionsverfahren ist in U.S. Patent Nr. 2,799,241; in J. Am. Pharm. As-soc., Vol. 48, pp. 451-459 (1959); und, ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960) beschrieben. Die Dosis-Torrn, kann auch _mit einem.Wurster® Luft-Suspensionsbeschichter beschichtet werden, unter der Verwendung von, zum Beispiel, Methylendichloridmethanol als einem Co-Lösungsmittel für das die Membran bildende Material. Ein Aeromatic® Luft-Suspensionsbeschichter kann verwendet werden, wobei ein Co-Lösungsmittel verwendet wird.

In einer Ausführungsform wird die Dosisform mit verlängerter Freisetzung der Erfindung mit mindestens einem Ausgang 60 versehen, wie in Figur 2 gezeigt. Der Ausgang 60 wirkt mit dem komprimierten Kern für die gleichmäßige Freisetzung an Wirkstoff aus der Dosisform zusammen. Der Ausgang kann während der Herstellung der Dosisform oder während der Wirkstoffzufuhr durch die Dosisform in einer Flüssigkeits-Verwendungsumgebung zur Verfügung gestellt werden.

Eine oder mehrere Ausgangsöffnungen werden in das Wirkstofflagen-Ende der Dosisform gebohrt und gegebenenfalls wasserlösliche Überzüge, die gefärbt (z.B., Opadry gefärbte Beschichtungen) oder klar (z.B., Opadry Clear) sein können, können auf die Dosisform geschichtet werden, um die fertige Dosisform zur Verfügung zu stellen.

Der Ausgang 60 kann eine Öffnung einschließen, die aus einer Substanz oder einem Polymer das erodiert, sich auflöst oder von der äußeren Membran abgewaschen wird gebildet oder formbar ist, bis dadurch eine Ausgangsöffnung gebildet wird. Die Substanz oder das Polymer 24 AT 010 511 U1 kann, zum Beispiel, eine erodierbare poly(Glycol)säure oder poly(Milch)säure in der semipermeablen Wand einschließen; ein gelatinöses Filament; einen Wasser-entfernbaren poly(Vinyl-alkohol); eine abwaschbare Verbindung, wie zum Beispiel einen Flüssigkeits-entfernbaren Porenbildner, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus anorganischen und organischen Salzen, Oxiden und Kohlenwasserstoffen.

Ein Ausgang, oder eine Vielzahl von Ausgängen, kann durch Abwaschen eines Mitglieds ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Sorbitol, Lactose, Fructose, Glucose, Mannose, Galac-tose, Talose, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumzitrat und Mannitol gebildet werden, um eine gleichmäßige-Freisetzung dimensionierte Poren-Ausgangsöffnung zur Verfügung zu stellen.

Der Ausgang kann jede Form haben, wie zum Beispiel rund, dreieckig, quadratisch, elliptisch und ähnliches, für die gleichmäßig abgemessene Dosisfreisetzung eines Wirkstoffs aus der Dosisform. Die Dosisform mit verlängerter Freisetzung kann mit einem oder mehreren Ausgängen in beabstandeter Relation oder in einer oder mehreren Oberflächen der Dosisform mit verlängerter Freisetzung konstruiert werden.

Bohren, einschließlich mechanischem und Laserbohren durch die semipermeable Membran kann verwendet werden, um die Ausgangsöffnung zu bilden. Solche Ausgänge und Ausrüstung zur Bildung solcher Ausgänge werden in U.S. Patenten Nrn. 3,916,899, von Theeuwes und Higuchi und in U.S. Patent Nr. 4,088,864, von Theeuwes, et al. beschrieben. Es ist augenblicklich bevorzugt, zwei Ausgänge von gleichem Durchmesser zu verwenden. In einer bevorzugten Ausführungsform durchdringt der Ausgang 60 die Sub-Beschichtung 90, falls vorhanden, bis zur Wirkstofflage 30.

Dosisformen in Übereinstimmung mit den in Figur 1 dargestellten Ausführungsformen werden durch Standardtechniken hergestellt. Zum Beispiel kann die Dosisform durch die Nass-Granulierungstechnik hergestellt werden. In der Nass-Granulierungstechnik werden der Wirkstoff und der Träger unter der Verwendung eines organischen Lösungsmittels, wie zum Beispiel denaturiertem wasserfreien Ethanol als der Granulierungsflüssigkeit gemischt. Die übrigen Inhaltsstoffe können in einem Teil der Granulierungsflüssigkeit gelöst werden, wie zum Beispiel dem oben beschriebenen Lösungsmittel, und diese letztgenannt hergestellte Nassmischung wird langsam zu dem Wirkstoffgemisch unter kontinuierlichem Mischen in dem Mischer hinzugegeben. Die Granulierungsflüssigkeit wird hinzugefügt, bis eine Nassmischung hergestellt wird, und diese Nassmischung wird dann durch ein vorbestimmtes Sieb auf Ofenbleche gedrückt. Das Gemisch wird für 18 bis 24 Stunden bei 24 °C bis 35 °C in einem zwangsbelüfteten Ofen getrocknet. Die getrockneten Granulate werden dann auf Größe eingestellt.

Als nächstes werden Magnesiumstearat oder ein anderes geeignetes Gleitmittel zu dem Wirkstoffgranulat hinzugefügt, und das Granulat wird in Mahltöpfe getan und in einer Topfmühle für 10 Minuten gemischt. Die Zusammensetzung wird in eine Lage gepresst, zum Beispiel in einer Manesty® Presse oder einer Korsch LCT Presse. Für einen dreilagigen Kern werden Granulate oder Pulver der Wirkstofflagenzusammensetzungen und der Schublagen-Zusammensetzung nacheinander in einer geeignet abgemessenen Form platziert, wobei dazwischen liegende Kompressionsschritte auf jede der ersten zwei Lagen angewendet werden, gefolgt von einem finalen Kompressionsschritt, nachdem die letzte Lage zu der Form hinzugefügt wird, um den dreilagigen Kern zu bilden. Die zwischenzeitliche Kompression findet typischerweise bei einer Kraft von ungefähr 50-100 Newton statt. Die Kompression der finalen Phase findet typischerweise bei einer Kraft von 3500 Newton oder mehr statt, oft von 3500-5000 Newton. Die komprimierten Kerne werden in eine Trocken-Beschichtungspresse zugeführt, z.B., Kilian® Trocken-Beschichtungspresse und anschließend mit den Membranmaterialien wie oben beschrieben beschichtet.

In anderen Ausführungsformen werden der Wirkstoff und andere Inhaltsstoffe, die die Wirkstoff- 25 AT 010 511 U1 läge umfasst, gemischt und in eine feste Lage gepresst. Die Lage besitzt Dimensionen, die den internen Dimensionen der Fläche entsprechen, die die Lage in der Dosisform einnehmen soll, und sie besitzt auch Dimensionen, die der Schublage entsprechen, falls eingeschlossen, um damit eine in Kontakt kommende Anordnung zu bilden. Der Wirkstoff und andere Inhaltsstoffe können auch mit einem Lösungsmittel gemischt werden und durch konventionelle Verfahrens, wie zum Beispiel Kugelmahlen, Kalendrieren, Rühren oder Walzmahlen in eine feste oder semifeste Form gemischt werden und dann in eine vorgewählte Form gepresst werden. Als nächstes wird, falls eingeschlossen, eine Lage einer Osmopolymerzusammensetzung auf eine ähnliche Weise mit der Lage an Wirkstoff in Kontakt gebracht. Die Lagenbildung der Wirkstoff-Formulierung und der Osmopolymerlage kann durch konventionelle Zwei-Lagen Presstechniken hergestellt werden. Ein analoges Verfahren kann zur Präparation des dreilagigen Kerns befolgt werden. Die komprimierten Kerne können dann mit dem Wandmaterial und dem semipermeablen Membran-Material wie oben beschrieben beschichtet werden.

Ein anderes Herstellungsverfahren, das verwendet werden kann, umfasst ein Mischen der pulverisierten Inhaltsstoffe für jede Lage in einem Flüssigkeitsbett-Granulator. Nachdem die pulverisierten Inhaltsstoffe in dem Granulator trocken gemischt sind, kann eine Granulierungsflüssigkeit, zum Beispiel Poly(vinylpyrrolidon) in Wasser, auf die Pulver gesprüht werden. Die beschichteten Pulver werden dann in dem Granulator getrocknet. Dieses Verfahren granuliert alle der darin vorliegenden Inhaltsstoffe, während die Granulierungsflüssigkeit hinzugefügt wird. Nachdem die Granulate getrocknet sind, wird ein Gleitmittel, wie zum Beispiel Stearinsäure oder Magnesiumstearat, in die Granulierung unter der Verwendung eines Mischers, z.B., V-Mischer oder Totmischers, gemischt. Die Granulate werden dann auf die oben beschriebene Weise gepresst.

Exemplarische Lösungsmittel, die für die Herstellung der Dosisform-Komponenten geeignet sind, umfassen wässrige oder inerte organische Lösungsmittel, die in dem System verwendeten Materialien nicht nachteilig beschädigen. Die Lösungsmittel schließen breit Mitglieder ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wässrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, Cycloaliphatica, Aromatica, heterocyclischen Lösungsmitteln und Gemischen davon ein. Typische Lösungsmittel schließen Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, n-Heptan, Ethylenglycolmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylacetat, Methylendichlo-rid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Kohlenstofftetrachloridnitroethan, Nitropropantetrachlor-ethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan.-Cyclooctan, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglym, Wasser, wässrige Lösungsmittel, die anorganische Salze enthalten, wie zum Beispiel Natriumchlorid, Calciumchlorid und ähnliche, und Gemische davon, wie zum Beispiel Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methy-lendichlorid und Methanol, und Ethylendichlorid und Methanol ein.

Ein wichtiger Gedanke bei der Durchführung der Erfindung ist der physikalische Zustand des Opioids, das durch die Dosisform zugeführt werden soll. In bestimmten Ausführungsformen kann das Opioid in einem pastösen oder flüssigen Zustand vorliegen. In einem solchen können feste Dosisformen nicht für die Verwendung in der Durchführung der Erfindung geeignet sein. Stattdessen sollten Dosisformen verwendet werden, die in der Lage sind, Substanzen in einem pastösen oder flüssigen Zustand zuzuführen.

Die vorliegende Erfindung stellt eine flüssige Formulierung von Substanzen zur Verwendung mit oralen osmotischen Vorrichtungen zur Verfügung. Orale osmotische Vorrichtungen zur Zuführung von flüssigen Formulierungen und Verfahren zur Verwendung dieser sind im Stand der Technik bekannt, zum Beispiel wie beschrieben und beansprucht in den folgenden U.S. Patenten, die der ALZA Corporation gehören: 6,419,952; 6,174,547; 6,551,613; 5,324,280; 4,111,201 und 6,174,547. Verfahren zur Verwendung oraler osmotischer Vorrichtungen zur Zuführung therapeutischer Mittel in einer ansteigenden Freisetzungsrate können in den Internationalen 26 AT 010 511 U1

Anmeldungen mit den Nummern WO 98/06380, WO 98/23263 und WO 99/62496 gefunden werden.

Exemplarische flüssige Träger für die vorliegende Erfindung schließen lipophile Lösungsmittel (z.B., Öle und Lipide), oberflächenaktive Mittel und hydrophile Lösungsmittel ein. Exemplarische lipophile Lösungsmittel schließen zum Beispiel ein, sind jedoch nicht begrenzt auf, Capmul PG-8, Caprol MPGO, Capryol 90, Plural Oleique CC 497, Capmul MCM, Labrafac PG, N-Decyl-alkohol, Caprol 10G10O, Ölsäure, Vitamin E, Maisine 35-1, Gelucire 33/01, Gelucire 44/14, Laurylalkohol, Captex 355EP, Captex 500, Capryl/Caprin-Triglycerid, Peceol, Caprol ET, Labra-fil M2125 CS, Labrafac CC, Labrafil M 1944 CS, Captex 8277, Myvacet 9-45, Isopropylmyristat, Caprol PGE 860, Olivenöl, Plural Oleique, Erdnussöl, Captex 300 Low C6 und Caprinsäure.

Exemplarische oberflächenaktive Mittel schließen zum Beispiel ein, sind jedoch nicht begrenzt auf, Vitamin E TPGS, Cremophor (Grade EL, EL-P und RH40), Labrasol, Tween (Grade 20, 60, 80), Pluronic (Grade L-31, L-35, L-42, L-64 und L-121), Acconon S-35, Solutol HS-15 und Span (Grade 20 und 80). Exemplarische hydrophile Lösungsmittel schließen zum Beispiel ein, sind jedoch nicht begrenzt auf, Isosorbid Dimethylether, Polyethylenglycol (PEG Grade 300, 400, 600, 3000, 4000, 6000 und 8000) und Propylenglycol (PG).

Der Fachmann im Stand der Technik wird verstehen, dass jede Formulierung umfassend eine ausreichende Dosis an Opioid, gelöst in einem flüssigen Träger, der zur Verabreichung an ein Subjekt und zur Verwendung in einer osmotischen Vorrichtung geeignet ist, in der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann. In einer beispielhaften Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der flüssige Träger PG, Solutol, Cremophor EL oder eine Kombination davon.

Die flüssige Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch zum Beispiel zusätzliche Hilfsstoffe, wie zum Beispiel ein Antioxidans, Durchdringungsverstärker und ähnliche umfassen. Antioxidantien können zur Verfügung gestellt werden, um die Rate jedes autooxidierbaren Materials zu verlangsamen oder effektiv zu stoppen, das in der Kapsel vorliegt. Repräsentative Antioxidantien können ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe von Ascorbinsäure, alpha-Tocopherol; Ascorbylpalmitat; Ascorbaten; Isoascorbaten; butyliertes Hydroxyani-sol; butyliertes Hydroxytöluol; Nordihydroguajaretsäure; Ester der Gallensäure, umfassend mindestens 3 Kohlenstoffatome umfassend ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Propylgallat, Octylgallat, Decylgallat, Decylgallat; 6-Ethoxy-2,2,4-trimethyl-1,2-dihydro-guinolin; N-Acetyl-2,6-di-t-butyl-p-aminophenol; Butyltyrosin; 3-tertiäres-Butyl-4-hydroxyanisol; 2-tertiäres-Butyl-4-hydroxyanisol; 4-Chlor-2,6-ditertiäres - Butylphenol; 2,6-Ditertiäres Butyl-p-methoxyphenol; 2,6-Ditertiäres Butyl-p-cresol: polymerische Antioxidantien; Trihydroxybutyro-phenon physiologisch akzeptable Salze von Ascorbinsäure, Erythorbinsäure und Ascorbylace-tat; Calciumascorbat; Natriumascorbat; Natriumbisulfit; und ähnliche umfassen. Die Menge an für die vorliegenden Zwecke verwendetem Antioxidans kann zum Beispiel ungefähr 0,001 % bis 25 % des Gesamtgewichts der in dem Lumen vorliegenden Zusammensetzung sein. Antioxidantien sind dem Stand der Technik in U.S. Pat. Nrn. 2,707,154; 3,573,936; 3,637,772; 4,038,434; 4,186,465 und 4,559,237 bekannt, die alle hierdurch vollständig durch Bezugnahme aufgenommen sind.

Die erfindungsgemäße flüssige Formulierung kann Durchdringungsverstärker umfassen, die die Absorption des Wirkstoffs in der Verwendungsumgebung erleichtern. Solche Verstärker können zum Beispiel die so genannten "Tight junctions" im gastrointestinalen Trakt öffnen oder den Effekt von zellulären Komponenten modifizieren, wie zum Beispiel einem p-Glycoprotein und ähnlichen. Geeignete Verstärker können Alkalimetallsalze von Salicylsäure einschließen, wie zum Beispiel Natriumsalicylat, der Capryl- oder Caprinsäure, wie zum Beispiel Natriumcaprylat oder Natriumcaprat und ähnliche. Verstärker können zum Beispiel die Gallensalze einschließen, wie zum Beispiel Natriumdesoxycholat. Verschiedene p-Glycoproteinmodulatoren sind in U.S. Pat. Nrn. 5,112,817 und 5,643,909 beschrieben. Verschiedene andere die Absorption verstärkenden Verbindungen und Materialien sind in U.S. Pat. Nr. 5,824,638 beschrieben. 27 AT 010 511 U1

Verstärker können entweder allein oder als Gemische in Kombination mit anderen Verstärkern verwendet werden.

In bestimmten Ausführungsformen werden die erfindungsgemäßen Substanzen als eine selbstemulgierende Formulierung verabreicht. Wie die anderen flüssigen Träger, wirkt das oberflächenaktive Mittel, um der Aggregation vorzubeugen, die interfasziale Spannung zwischen den Bestandteilen zu verringern, den freien Fluss von Bestandteilen zu verstärken und das Auftreten von Bestandteil-Rückhaltung in der Dosisform zu verringern. Die Emulsionsformulierung dieser Erfindung umfasst ein oberflächenaktives Mittel, das ein Emulgieren bewirkt. Beispielhafte oberflächenaktive Mittel können auch, zusätzlich zu den oben aufgelisteten oberflächenaktiven Mitteln, zum Beispiel einschließen, ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus polyoxyethyleniertem Castoröl, umfassend Ethylenoxid in der Konzentration von 9 bis 15 Mol, polyoxyethyleniertem Sorbitanmonopalmitat, Mono- und Tristearat, umfassend 20 Mol an Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitanmonostearat, umfassend 4 Mol an Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Sorbitantrioleat, umfassend 20 Mol an Ethylenoxid, Polyoxyethylenlaurylether, polyoxyethylenierter Stearinsäure, umfassend 40 bis 50 Mol an Ethylenoxid, polyoxyethyleniertem Stearylalkohol, umfassend 2 Mol an Ethylenoxid und polyoxyethyleniertem Oleylalkohol, umfassend 2 Mol an Ethylenoxid. Das oberflächenaktive Mittel kann von Atlas Chemical Industries erhältlich sein.

Die emulgierten Wirkstoffformulierungen der vorliegenden Erfindung können anfänglich ein Öl und ein nichtionisches oberflächenaktives Mittel umfassen. Die Ölphase der Emulsion umfasst jedes pharmazeutisch akzeptables Öl, das nicht mit Wasser nicht mischbar ist. Das Öl kann eine essbare Flüssigkeit, wie zum Beispiel ein nicht-polarer Ester einer ungesättigten Fettsäure, Derivative solcher Ester oder Gemische solcher Ester sein. Das Öl kann pflanzlichen, mineralischen, tierischen oder marinen Ursprungs sein. Beispiele von nicht toxischen Ölen können auch, zusätzlich zu dem oben aufgelisteten oberflächenaktiven Mitteln, zum Beispiel ein Mitglied ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Erdnussöl, Bauwollsamenöl, Sesamöl, Maisöl, Mandelöl, Mineralöl, Rizinusöl, Kokosnussöl, Palmöl, Kakaobutter, Distelöl ein Gemisch von Mono- und Diglyceriden von 16 bis 18 Kohlenstoffatom, ungesättigte Fettsäuren, fraktionierte Triglyceride abgeleitet von Kokosnussöl, fraktionierte flüssige Triglyceride abgeleitet von kurz-kettigen 10 bis 15 Kohlenstoffatom-Fettsäuren, acetylierten Monoglyceriden, acetylierten Diglyceriden, acetylierten Triglyceriden, Olein, auch als Glyceraltrioleat bekannt, Palmitin, als Glyce-ryltripalmitat bekannt, Stearin, auch als Glyceryltristearat bekannt, Laurisäurehexylester, Ölsäu-reoleylester, glycolysierte ethoxylierte Glyceride von natürlichen Ölen, verzweigte Fettsäuren, die 13 Moleküle von Ethylenoxid und Ölsäuredecylester einschließen. Die Konzentration an Öl oder Ölderivat in der Emulsionsformulierung kann von ungefähr 1 Gew.-% bis ungefähr 40 Gew.-% sein, wobei die Gew.-% aller Bestandteile in der Emulsionspräparation gleich zu 100 Gew.-% sind. Die Öle sind in Pharmaceutical Sciences von Remington, 17. Aufl., pp. 403-405, (1985) herausgegeben von Mark Publishing Co., in der Encyclopedia of Chemistry von Van Nostrand Reinhold, 4. Aufl., pp. 644-645, (1984) herausgegeben von Van Nostrand Reinhold Co. und in U.S. Pat. Nr. 4,259,323 beschrieben.

Die Menge an in den Dosisformen der vorliegenden Erfindung eingeschlossenem Opioid beträgt im allgemein von ungefähr 10 % bis ungefähr 90 % an Gewicht der Zusammensetzung, in Abhängigkeit von der therapeutischen Indikation und der gewünschten Verabreichungsperiode, z.B., alle 12 Stunden, alle 24 Stunden und ähnliches. Abhängig von der Dosis an Opioid, die verabreicht werden soll, können eine oder mehrere der Dosisformen verabreicht werden.

Die osmotischen Dosisformen der vorliegenden Erfindung können zwei getrennte Formen aufweisen, eine weiche Kapselform (in Fig. 3 gezeigt) und eine harte Kapselform (in Fig. 4 gezeigt). Die weiche Kapsel, wie durch die vorliegende Erfindung verwendet, umfasst in ihrer finalen Form bevorzugt ein Stück. Die einstückige Kapsel besteht aus einer versiegelten Konstruktion, die die Wirkstoffformulierung darin einkapselt. Die Kapsel kann durch verschiedene Verfahren, einschließlich des Plattenverfahrens, dem Rotations-Formverfahren, dem reziproken 28 AT 010 511 U1

Formverfahren und dem kontinuierlichen Verfahren hergestellt werden. Ein Beispiel des Plattenverfahrens ist wie folgt. Das Plattenverfahren verwendet ein Set von Formen. Eine warme Lage eines präparierten Kapsel Lamina-bildenden Materials wird über die untere Form gelegt und die Formulierung darauf gegossen. Eine zweite Lage des Lamina-bildenden Materials wird über die Formulierung platziert, gefolgt von der oberen Form. Das Formset wird unter eine Presse platziert und ein Druck ausgeübt, mit oder ohne Hitze, um eine Kapseleinheit zu bilden. Die Kapseln werden mit einem Lösungsmittel gewaschen, um überschüssige Mittelformulierung von der Außenseite der Kapsel zu entfernen, und die Luft-getrocknete Kapsel wird mit einer semipermeablen Wand verkapselt. Das Rotations-Formverfahren verwendet zwei kontinuierliche Filme an Kapsel Lamina-bildendem Material, die zwischen einem Paar sich drehender Formen und einen Injektorkeil in Konvergenz gebracht werden. Das Verfahren füllt und versiegelt die Kapsel in dualen und gleichzeitigen Schritten. In diesem Verfahren werden die Lagen des Kapsel Lamina-bildenden Materials über Lenkrollen zugeführt und dann herab zwischen den Keilinjektor und die Formrollen.

Die zu verkapselnde Mittel-Formulierung fließt durch die Schwerkraft in eine positive Druckpumpe. Die Pumpe misst die Mittel-Formulierung durch den Keil-Injektor und in die Lagen zwischen den Formrollen ab. Der Boden des Keils enthält kleine Öffnungen, die mit den Formtaschen der Formrollen angeordnet sind. Die Kapsel ist ungefähr zur Hälfte versiegelt, wenn der Druck der gepumpten Mittel-Formulierung die Lagen in die Formtaschen zwingt, wobei die Kapseln gleichzeitig gefüllt, geformt, hermetisch versiegelt und aus dem Lagen an Laminabildenden Materialien herausgeschnitten werden. Das Versiegeln der Kapsel wird durch mechanischen Druck auf die Formrollen und durch Erhitzen der Lagen an Lamina-bildenden Materialien durch den Keil erreicht. Nach der Herstellung werden die mit Mittelformulierung gefüllten Kapseln in der Anwesenheit eines gesteuerten Luftstroms getrocknet, und eine semipermeable Lamina darauf verkapselt.

Das reziproke Formverfahren produziert Kapseln durch das Führen von zwei Filmen an Kapsel Lamina-bildende Material zwischen ein Set von vertikalen Formen. Während sich die Formen schließen, öffnen und schließen führen diese als eine kontinuierliche vertikale Plattenformung von Reihe nach Reihe an Taschen über den Film hinweg durch. Die Taschen werden mit einer erfindungsgemäßen Formulierung gefüllt, und während die Taschen sich durch die Formen bewegen, werden sie versiegelt, geformt und von dem sich bewegenden Film als mit Mittel-Formulierung gefüllte Kapseln abgeschnitten. Eine semipermeable verkapselnde Lamina wird darauf beschichtet, um die Kapsel zu ergeben. Das kontinuierliche Verfahren ist ein Herstellungssystem,.das_auch„rotierende Formen verwendet, mit dem zusätzlichen.Merkmal, dass das Verfahren erfolgreich aktives Mittel in trockener Pulverform in eine weiche Kapsel, zusätzlich zu verkapselten Flüssigkeiten, füllen kann. Die gefüllte Kapsel des kontinuierlichen Verfahrens wird mit einem semipermeablen Polymermaterial eingekapselt, um die Kapsel zu ergeben. Verfahren zur Herstellung von weichen Kapseln sind in U.S. Pat. No. 4,627,850 und U.S. Patent No. 6,419,952 beschrieben.

Die Dosisformen der vorliegenden Erfindung können auch aus einer Injektions-formbaren Zusammensetzung durch eine Injektions-Formtechnik hergestellt werden. Injektions-formbare Zusammensetzungen, die für Injektions-Formen in die semipermeable Membran zur Verfügung gestellt werden, umfassen ein thermoplastisches Polymer, oder die Zusammensetzungen umfasst ein Gemisch an thermoplastischen Polymeren und, gegebenenfalls, Injektions-Formungsinhaltsstoffen. Das thermoplastische Polymer, das für den vorliegenden Zweck verwendet werden kann, umfasst Polymere, die einen niedrigen Erweichungspunkt aufweisen, zum Beispiel unterhalb von 200 °C, bevorzugt innerhalb des Bereichs von 40 °C bis 180 °C. Die Polymere sind bevorzugt synthetische Harze, Additions-Polymerisierte Harze, wie zum Beispiel Polyamide, Harze, erhalten aus Diepoxiden und primären Alkanolaminen, Harze von Glycerin und phthalischen Anhydriden, Polymethan, Polyvinylharze, Polymerharze mit Endpositionenfreien oder esterifizierten Carboxyl- oder Carboxamidgruppen, zum Beispiel mit Acrylsäure, Acrylamid oder Acrylsäureester, Polycaprolacton und seine Copolymere mit Dilactid, Diglycolid, 29 AT 010 511 U1

Valerolacton und Decalactone, eine Harzzusammensetzung umfassend Polycaprolacton und Polyalkylenoxid und eine Harzzusammensetzung umfassend Polycaprolacton, ein Polyalkylenoxid, wie zum Beispiel Polyethylenoxid, poly(Cellulose), wie zum Beispiel poly(Hydroxy-propylmethylcellulose), poly(Hydroxyethylmethylcellulose) und poly(Hydroxypropylcellulose). Die Membran-bildende Zusammensetzung kann gegebenenfalls Membran-bildende Inhaltsstoffe, wie zum Beispiel Polyethylenglycol, Talkum, Polyvinylalkohol, Lactose oder Polyvinylpyrroli-don umfassen. Die Zusammensetzungen zur Bildung einer Injektion-Formungs-Polymerzu-sammensetzung kann 100 % thermoplastisches Polymer umfassen. In einer anderen Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung 10 % bis 99 % eines thermoplastischen Polymers und 1 % bis 90 % eines verschiedenen Polymers mit dem Gesamten gleich zu 100 %. Die Erfindung stellt auch eine thermoplastische Polymerzusammensetzung zur Verfügung, umfassend 1 % bis 98 % eines ersten thermoplastischen Polymers, 1 % bis 90 % eines verschiedenen zweiten Polymers und 1 % bis 90 % eines verschiedenen dritten Polymers, wobei alle Polymere gleich zu 100 % sind.

Repräsentative Zusammensetzungen umfassen 20 % bis 90 % an thermoplastischem Polycaprolacton und 10 % bis 80 % an poly(Alkylenoxid); eine Zusammensetzung umfasst 20 % bis 90 % Polycaprolacton und 10 % bis 60 % an poly(Ethylenoxid) mit den Inhaltsstoffen gleich zu 100 %; eine Zusammensetzung umfasst 10 % bis 97 % an Polycaprolacton, 10 % bis 97 % poly(Alkylenoxid) und 1 % bis 97 % an poly(Ethylenglycol) mit allen Inhaltsstoffen gleich zu 100 %; eine Zusammensetzung umfasst 20 % bis 90 % Polycaprolacton und 10 % bis 80 % an poly(Hydroxypropylcellulose) mit allen Inhaltsstoffen gleich zu 100 %; und eine Zusammensetzung umfasst 1 % bis 90 % Polycaprolacton, 1 % bis 90 % poly(Ethylenoxid), 1 % bis 90 % poly(Hydroxypropylcellulose) und 1 % bis 90 % poly(Ethylenglycol) mit allen Inhaltsstoffen gleich zu 100 %. Der angegebene Prozentsatz ist Gewichtsprozent, Gew. %.

In anderen Ausführungsformen der Erfindung kann eine Zusammensetzung zum Injektions-Formen, um eine Membran zur Verfügung zu stellen, durch Mischen einer Zusammensetzung, umfassend ein Polycaprolacton 63 Gew. %, Polyethylenoxid 27 Gew. % und Polyethylenglycol 10 Gew. % in einer konventionellen Mischmaschine, wie zum Beispiel einem Moriyama™ Mixer bei 65 °C bis 95 °C, hergestellt werden, wobei die Inhaltsstoffe in den Mixer in der folgenden Sequenz hinzugefügt werden, Polycaprolacton, Polyethylenoxid und Polyethylenglycol. In einem Beispiel werden alle Inhaltsstoffen für 135 Minuten bei einer Rotorgeschwindigkeit von 10 bis 20 U/min gemischt. Als nächstes wird das Gemisch in einen Baker Perkins Kneader™ Extruder bei 80 °C bis 90 °C, mit einer Pumpengeschwindigkeit von 10 U/min und einer Schraubengeschwindigkeit.von 22 U/min zugeführt und dann auf 10 °C bis 12 °C abgekühlt, um eine gleichmäßige Temperatur zu erreichen. Dann wird die abgekühlte extrudierte Zusammensetzung in einen Albe Pelletizer zugeführt und bei 250 °C und bei einer Länge von 5 mm in Pellets überführt. Die Pellets werden als nächstes in eine Injektions-Formmaschine, einen Arburg Allrounder™, bei 200 °F bis 350 °F (93 °C bis 177 °C) zugeführt, zu einer geschmolzenen Polymerzusammensetzung erhitzt und die flüssige Polymerzusammensetzung bei hohem Druck und Geschwindigkeit in eine Formhöhlung gezwungen, bis die Form gefüllt ist, und die Zusammensetzung, umfassend die Polymere, wird in eine vorgewählte Form verfestigt. Die Parameter für das Injektionsformen umfassen eine Bandtemperatur durch Zone 1 bis Zone 5 der Trommel von 195 °F (91 °C) bis 375 °F, (191 °C), einen Injektions-Formungsdruck von 1818 bar, eine Geschwindigkeit von 55 cm3/s und eine Form-Temperatur von 75 °C. Die Injekti-ons-Formungs-Zusammensetzungen und Injektions-Formungsverfahren sind in U.S. Pat Nr. 5,614,578 beschrieben.

Alternativ kann die Kapsel bequem in zwei Teilen hergestellt sein, wobei ein Teil (die "Kappe") über den anderen Teil (den "Körper") übergezogen ist und diese verkapselt, solange wie die Kapsel unter den durch die expandierbare Lage ausgeübten Kräften deformierbar und versiegelt ist, um ein Herauslecken der flüssigen aktiven Mittelformulierung aus zwischen den ineinander geschobenen Teilen des Körpers und der Kappe zu verhindern. Die zwei Teile schließen das interne Lumen, das die flüssige aktive Mittelformulierung enthält, die weitere brauchbare 30 AT 010 511 U1

Zusatzstoffe enthalten kann, vollständig ein und umkapseln dies. Die zwei Teile können zusammengepasst werden, nachdem der Körper mit einer vorgewählten Formulierung gefüllt ist. Die Anordnung kann durch Überstülpen oder ineinander schieben des Kappenteils über das Körperteil und Versiegeln der Kappe und des Körpers vorgenommen werden, wodurch die Formulierung an aktivem Mittel vollständig umgeben und eingekapselt wird.

Weichkapseln weisen typischerweise eine Wanddicke auf, die größer ist, als die Wanddicke von harten Kapseln. Zum Beispiel können weiche Kapseln zum Beispiel eine Wanddicke im Bereich von 10-40 mils aufweisen, wobei ungefähr 20 mils typisch sind, wohingegen harte Kapseln zum Beispiel eine Wanddicke im Bereich von 2-6 mils aufweisen können, wobei ungefähr 4 mils typisch sind.

In einer Ausführungsform des Dosierungssystems kann eine weiche Kapsel aus einem Einzel-Einheit-Aufbau bestehen und kann von einer unsymmetrischen hydroaktivierten Lage als der expandierbaren Lage umgeben sein. Die expandierbare Lage wird im Allgemeinen unsymmetrisch sein und einen dickeren Teil entfernt von der Ausgangsöffnung aufweisen. Während die hydroaktivierte Lage externe Flüssigkeit aufsaugt und/oder absorbiert, dehnt sie sich aus und wirkt einen Schub-Druck gegen die Wand der Kapsel und gegebenenfalls die Barrierelage aus und zwingt aktives Mittel Formulierung durch die Ausgangsöffnung. Die Anwesenheit einer unsymmetrischen Lage dient dazu, um sicherzustellen, dass die maximale Dosis an Mittel aus der Dosisform zugeführt wird, während der dickere Teil der Lage, entfernt vom Passageweg, quillt und sich in Richtung der Öffnung bewegt.

In noch einer anderen Anordnung kann die expandierbare Lage in getrennten Teilen gebildet sein, die eine gegebenenfalls Barrierelage-beschichtete Kapsel nicht vollständig umfassen. Die expandierbare Lage kann ein einzelnes Element sein, das so geformt ist, um sich an die Form der Kapsel im Kontaktbereich anzupassen. Die expandierbare Lage kann bequem durch Tablettieren hergestellt werden, um die konkave Oberfläche zu bilden, die zu der externen Oberfläche der Barriere-beschichteten Kapsel komplementär ist.

Geeignete Werkzeuge, wie zum Beispiel ein konvexer Stempel in einer konventionellen Tablettenpresse können die erforderliche komplementäre Form für die expandierbare Lage zur Verfügung stellen. In diesem Fall wird die expandierbare Lage eher granuliert und komprimiert, als eine Beschichtung gebildet. Die Verfahren der Bildung einer expandierbaren Lage durch Tablettierung sind gut bekannt, und wurden zum Beispiel in U.S. Pat. Nrn. 4,915,949; 5,126,142; 5,660,861.; 5,633,011; 5,190,765; 5,252,338; 5,620,705; 4,931,285; 5,006,346; 5,024,842 und 5,160,743 beschrieben.

In einigen Ausführungsformen kann eine Barrierelage zuerst auf die Kapsel beschichtet werden, und dann wird die tablettierte, expandierbare Lage mit einem biologisch kompatiblen Klebstoff auf die Barriere-beschichtete Kapsel angebracht. Geeignete Klebstoffe schließen zum Beispiel Stärkepaste, wässrige Gelatinelösung, wässrige Gelatine/Glycerinlösung, Acrylat-Vinylacetat-basierte Klebstoffe, wie zum Beispiel Duro-Tak Klebstoffe (National Starch und Chemical Company), wässrige Lösungen von wasserlöslichen hydrophilen Polymeren, wie zum Beispiel Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und ähnliche ein. Diese intermediäre Dosisform kann dann mit einer semipermeablen Lage beschichtet werden. Die Ausgangsöffnung wird in der Seite oder dem Ende der Kapsel gegenüber dem expandier-bare-Lage-Teil gebildet. Während die expandierbare Lage Flüssigkeit aufsaugt, wird sie quellen. Da sie durch die semipermeable Lage begrenzt wird, wird sie, während sie sich ausdehnt, die Barriere-beschichtete Kapsel zusammendrücken und die flüssige, aktives Mittel-Formulierung aus dem Inneren der Kapsel in die Verwendungs-Umgebung hinausdrücken.

Die harten Kapseln sind typischerweise aus zwei Teilen zusammengesetzt, einer Kappe und einem Körper, die zusammengepasst werden, nachdem der größere Körper mit einer vorgewählten geeigneten Formulierung gefüllt wird. Dies kann durch Überstülpen oder ineinander 31 AT 010 511 U1 schieben des Kappenteils über den Körperteil geschehen, wodurch die brauchbare Mittel-Formulierung vollständig umgeben und eingekapselt wird. Harte Kapseln können zum Beispiel durch Tauchen von Formen aus rostfreiem Stahl in ein Bad, enthaltend eine Lösung eines Kapsel-Lamina-bildenden Materials, um die Form mit dem Material zu beschichten, hergestellt werden. Dann werden die Formen herausgenommen, abgekühlt und in einem Luftstrom getrocknet. Die Kapsel wird aus der Form abgestreift und zugeschnitten, um ein Laminateil mit einem internen Lumen zu ergeben. Die dazu passende Kappe, die durch ineinanderschieben den Formulierung-aufnehmenden Körper verkapselt, wird auf ähnliche Weise hergestellt. Dann kann die verschlossene und gefüllte Kapsel mit einer semipermeablen Lamina eingekapselt werden. Die semipermeable Lamina kann auf die Kapselteile aufgetragen werden, bevor oder nachdem die Teile in die finale Kapsel zusammengefügt sind. In anderen Ausführungsformen können harte Kapseln hergestellt werden, wobei jeder Teil passende Verschlussringe nahe seinem offenen Ende aufweist, die ein Zusammenfügen und Verschließen der überlappenden Kappe und Körper nach dem Füllen mit der Formulierung erlauben. In dieser Ausführungsform wird ein Paar von passenden Verschlussringen in das Kappenteil und das Körperteil geformt, und diese Ringe stellen das Verschlussmittel zur Verfügung, um die Kapsel sicher zusammenzuhalten. Die Kapsel kann manuell mit der Formulierung gefüllt werden, oder sie kann mit der Formulierung maschinell gefüllt werden. In dem finalen Herstellungsschritt wird die harte Kapsel mit einer semipermeable Lamina verkapselt, die für die Passage an Flüssigkeit permeabel und im Wesentlichen impermeabel für die Passage an brauchbarem Mittel ist. Verfahren zur Bildung von harte Kappen-Dosisformen sind in U.S. Patent Nr. 6,174,547, U.S. Patent Nrn. 6,596,314, 6,419,952 und 6,174,547 beschrieben.

Die harten und weichen Kapseln können zum Beispiel Gelatine; Gelatine mit einer Viskosität von 15 bis 30 Millipoise und einer Bloom-Stärke bis zu 150 Gramm; Gelatine, die einen Bloom-Wert von 160 bis 250 aufweist; eine Zusammensetzung umfassend Gelatine, Glycerin, Wasser und Titandioxid; eine Zusammensetzung umfassend Gelatine, Erythrosin, Eisenoxid und Titandioxid; eine Zusammensetzung umfassend Gelatine, Glycerin, Sorbitol, Kaliumsorbat und Titandioxid; eine Zusammensetzung umfassend Gelatine, Akazienglycerin und Wasser; und ähnliche umfassen. Materialien, die zur Bildung von Kapselmembranen brauchbar sind, sind in U.S. Pat. Nrn. 4,627,850 und 4,663,148 bekannt. Alternativ können die Kapseln aus anderen Materialien als Gelatine hergestellt werden (siehe zum Beispiel Produkte, hergestellt durch BioProgres plc).

Die Kapseln können typischerweise zum Beispiel in Größen von ungefähr 3 bis ungefähr 22_Minims_(wobei 1 Minim gleich zu 0,0616 ml ist) und in ovalen, verlängerten oder anderen Formen zur Verfügung gestellt werden. Sie können in Standardform und verschiedenen Standardgrößen, herkömmlich als (000), (00), (0), (1), (2), (3), (4) und (5) bezeichnet, zur Verfügung gestellt werden. Die größte Zahl entspricht der kleinsten Größe. Nicht-Standardformen können auch verwendet werden. In beiden Fällen einer weichen Kapsel oder harten Kapsel können nicht-konventionelle Formen und Größen zur Verfügung gestellt werden, wenn für eine bestimmte Anwendung erforderlich.

Die osmotischen Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können eine semipermeable Membran umfassen, die für die Passage von äußerer biologischer Flüssigkeit permeabel, und im Wesentlichen impermeabel für die Passage von Opioid-Formulierung ist. Die selektiv permeablen Zusammensetzungen, die für die Bildung der Membran verwendet werden, sind im Wesentlichen nicht-erodierbar und sind in biologischen Flüssigkeiten während der Lebensdauer des osmotischen Systems unlöslich. Die semipermeable Membran umfasst eine Zusammensetzung, die den Wirt, die Opioid Formulierung, ein Osmopolymer, Osmagent und ähnliche nicht nachteilig beeinflusst. Materialien, die in der Bildung einer semipermeablen Membran brauchbar sind, sind anderswo hierin beschrieben.

Die semipermeable Membran kann auch ein Fluss-regulierendes Mittel umfassen. Materialien, die als Fluss-regulierende Mittel brauchbar sind, sind anderswo hierin beschrieben. Andere 32 AT 010 511 U1

Materialien, die verwendet werden können, um die semipermeable Membran zu bilden und der semipermeablen Membran Flexibilitäts- und Verlängerungseigenschaften zu verleihen, sind auch anderswo hierin beschrieben. 5 Die semipermeable Membran umgibt und formt ein Kompartiment, das eine oder eine Vielzahl von Lagen enthält, von denen Eine eine expandierbare Lage ist, die in einigen Ausführungsformen osmotische Mittel enthalten kann. Die Zusammensetzung solcher expandierbaren Lagen ist anderswo hierin beschrieben. io In bestimmten festen und flüssigen Ausführungsformen können die Dosisformen weiter eine Barrierelage umfassen. Die Barrierelage ist in bestimmten Ausführungsformen unter dem Druck deformierbar, der durch die expandierbare Lage ausgeübt wird, und wird impermeabel (oder weniger permeabel) gegenüber Flüssigkeiten und Materialien sein, die in der expandierbaren Lage, der flüssigen aktiven Mittel-Formulierung und in der Verwendungsumgebung während der 15 Zuführung der aktiven Mittel-Formulierung vorliegen können. Ein bestimmtes Ausmaß an Permeabilität der Barrierelage kann erlaubt sein, wenn die Zuführungsrate der aktiven Mittel-Formulierung nicht nachteilig beeinflusst wird. Jedoch ist es bevorzugt, dass die Barrierelage nicht vollständig Flüssigkeiten und Materialien in der Dosisform und der Verwendungsumgebung während der Zeitdauer der Zuführung des aktiven Mittels durch sie hindurch transportiert. 20 Die Barrierelage kann unter Kräften deformierbar sein, die durch die expandierbare Lage ausgeübt werden, um so die Kompression der Kapsel zu erlauben, um die flüssige aktive Mittel-Formulierung aus der Ausgangsöffnung herauszutreiben. In einigen Ausführungsformen wird die Barrierelage in solch einem Ausmaß deformierbar sein, das sie eine Versiegelung zwischen der expandierbaren Lage und der semipermeablen Lage in dem Bereich erzeugt, wo die Aus-25 gangsöffnung gebildet wird. Auf diese Weise wird die Barrierelage sich verformen oder in einem begrenzten Ausmaß fließen, um die anfänglich exponierten Bereiche der expandierbaren Lage und der semipermeablen Lage zu versiegeln, wenn die Ausgangsöffnung gebildet wird, wie zum Beispiel durch Bohren oder ähnliches, oder während der anfänglichen Phasen der Verwendung. Wenn versiegelt, ist der einzige Weg für eine Flüssigkeits-Permeation in die expandierbare 30 Lage durch die semipermeable Lage, und es findet kein Rückfluss an Flüssigkeit durch die Ausgangsöffnung in die expandierbare Lage statt.

Geeignete Materialien zur Bildung der Barrierelage können zum Beispiel einschließen, Polyethylen, Polystyrol, Ethylen-Vinylacetat Copolymere, Polycaprolacton und Hytrel™ Polyestere-35 lastomere (Du Pont), Cellulosacetat, Celluloseacetatpseudolatex (wie zum Beispiel beschrieben in U.S. Pat. Nr. 5,024,842), Celluloseacetatpropionat, Celluloseacetatbutyrat, Ethylcellulose, Ethylcellulosepseudolatex (wie zum Beispiel Surelease™, wie durch 10 Colorcon, West Point, Pa. lieferbar, oder Aquacoat™, wie durch FMC Corporation, Philadelphia, Pa. lieferbar), Nitrocellulose, Polymilchsäure, Polyglycolsäure, Polylactidglycolid Copolymere, Collagen, Polyvinyl-40 alkohol, Polyvinylacetat, Polyethylenvinylacetat, Polyethylenteraphthalat, Polybutadienstyrol, Polyisobutylen, Polyisobutylenisoprencopolymer, Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid-Vinylchloridcopolymer, Copolymere von Acrylsäure und Methacrylsäureestern, Copolymere von Methylmethacrylat und Ethylacrylat, Latex aus Acrylatestern (wie zum Beispiel Eudragit™, lieferbar von RohmPharma, Darmstadt, Germany), Polypropylen, Copolymer von Propylenoxid 45 und Ethylenoxid, Propylenoxid Ethylenoxid Blockcopolymer, Ethylenvinylalkoholcopolymer, Polysulfon, Ethylenvinylalkoholcopolymer, Polyxylylene, Polyalkoxysilane, Polydimethylsiloxan, Polyethylenglycol-Silikonelastomere, elektromagnetische Bestrahlung kreuzvernetzte Acrylica, Silikone oder Polyester, thermisch kreuzvernetzte Acrylica, Silikone oder Polyester, Butadien-Styrol Gummis und Gemische der obigen. 50

Bevorzugte Materialien können Celluloseacetat, Copolymere von Acrylsäure und Methacrylsäureestern, Copolymere von Methylmethacrylat und Ethylacrylat und Latex von Acrylatestern einschließen. Bevorzugte Copolymere können poly(Butylmethacrylat), (2-Dimethylamino-ethyl)methacrylat, Methylmethacrylat) 1:2:1, 150.000, verkauft unter dem Markennamen 55 EUDRAGIT E; poly(Ethylacrylat, Methylmethacrylat) 2:1, 800.000, verkauft unter dem Marken- 33 AT 010 511 U1 namen EUDRAGIT NE 30 D; poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat) 1:1, 135.000, verkauft unter dem Markennamen EUDRAGIT L; poly(Methacrylsäure, Ethylacrylat) 1:1, 250.000, verkauft unter dem Markennamen EUDRAGIT L; poly(Methacrylsäure, Methylmethacrylat) 1:2, 135.000, verkauft unter dem Markennamen EUDRAGIT S; poly(Ethylacrylat, Methylmethacrylat, Trimethylammonioethylmethacrylatchlorid) 1:2:0.2, 150.000, verkauft unter dem Markennamen EUDRAGIT RL; poly(Ethylacrylat, Methylmethacrylat, Trimethylammonioethylmethacrylatchlo-rid) 1:2:0.1, 150.000, verkauft unter EUDRAGIT RS einschließen. In jedem Fall gibt das Verhältnis x:y:z die molaren Anteile der Monomer-Einheiten an, und die letzte Zahl ist die Zahl des durchschnittlichen Molekulargewichts des Polymers. Insbesondere bevorzugt sind Cellulose-acetat-enthaltende Weichmacher, wie zum Beispiel Acetyltributylcitrat und Ethylacrylatmethyl-methylacrylat-Copolymere, wie zum Beispiel Eudragit NE.

Die voranstehenden Materialien zur Verwendung als die Barrierelage können mit Weichmachern formuliert werden, um die Barrierelage geeignet deformierbar zu machen, so dass die durch die expandierbare Lage ausgeübte Kraft das durch die Barrierelage gebildete Kompartiment zusammendrücken wird, um so die flüssige aktive Mittel-Formulierung freizusetzen. Beispiele von typischen Weichmachern sind wie folgt: polyhydrische Alkohole, Triacetin, Polyethy-lenglycol, Glycerin, Propylenglycol, Acetatester, Glycerintriacetat, Triethylcitrat, Acetyltriethyl-citrat, Glyceride, acetylierte Monoglyceride, Öle, Mineralöl, Castoröl und ähnliche. Die Weichmacher können in das Material in Mengen von 10-50 Gewichtsprozent basierend auf dem Gewicht des Materials gemischt werden.

Die verschiedenen Lagen, die die Barrierelage, expandierbare Lage und semipermeable Lage bilden, können durch konventionelle Beschichtungsverfahren aufgetragen werden, wie zum Beispiel beschrieben in U.S. Pat. Nr. 5,324,280. Während die Barrierelage, expandierbare Lage und semipermeable Membran zur Bequemlichkeit als einzelne Lagen verdeutlicht und beschrieben wurden, kann jedes dieser Lagen ein Komposit von mehreren Lagen sein. Zum Beispiel kann es für bestimmte Anwendungen wünschenswert sein, die Kapsel mit einer ersten Lage an Material zu beschichten, was die Beschichtung einer zweiten Lage erleichtert, die die Permeabilitäts-Eigenschaften der Barrierelage aufweist. In diesem Fall umfassen die ersten und zweiten Lagen die Barrierelage. Ähnliche Berücksichtigungen wären für die semipermeable Lage und die expandierbare Lage anwendbar.

Die Ausgangsöffnung kann durch mechanisches Bohren, Laserbohren, Erodieren eines erodierbaren Elements, Extrahieren, Auflösen, Sprengen oder Herauswaschen eines Passageweg-Bildners aus der Kompositwand gebildet werden. Die Ausgangsöffnung kann eine Pore sein, die durch Herauswaschen von Sorbitol, Lactose oder ähnlichem aus einer Membran oder Lage gebildet wird, wie beschrieben in U.S. Pat. Nr. 4,200,098. Dieses Patent beschreibt Poren von kontrollierter Größen-Porosität, gebildet durch Auflösen, Extrahieren oder Herauswaschen eines Materials aus einer Wand, wie zum Beispiel Sorbitol aus Celluloseacetat. Eine bevorzugte Form an Laserbohren ist die Verwendung eines gepulsten Lasers, der zunehmend Material von der Komposit-Membran bis zur gewünschte Tiefe entfernt, um die Ausgangsöffnung zu bilden.

Figuren 5A-5C verdeutlichen eine andere exemplarische Dosisform, die im Stand der Technik bekannt ist und in U.S. Patenten Nrn. 5,534,263; 5,667,804 und 6,020,000 beschrieben wird. Kurz, ist eine Querschnittsansicht einer Dosisform 80 vor der Einnahme in den gastrointestinalen Trakt in Fig. 5A gezeigt. Die Dosisform besteht aus einer zylindrisch geformten Matrix 82, umfassend eine erfindungsgemäße Substanz. Die Enden 84, 86 der Matrix 82 sind bevorzugt abgerundet und von konvexer Form, um eine einfache Einnahme sicherzustellen. Banden 88, 90 und 92 umgeben die zylindrische Matrix konzentrisch und sind aus einem Material gebildet, das in einer wässrigen Umgebung relativ unlöslich ist. Geeignete Materialien sind in den oben und anderswo hierein genannten Patenten angegeben.

Nach der Einnahme der Dosisform 80 fangen Regionen der Matrix 82 zwischen den Banden 88, 90, 92 an, zu erodieren, wie in Fig. 5B verdeutlicht. Die Erosion der Matrix startet die Freiset- 34 AT 010 511 U1 zung der erfindungsgemäßen Substanz in die Flüssigkeitsumgebung des G.l. Trakts. Während die Dosisform fortschreitet, den G.l. Trakt zu durchqueren, fährt die Matrix fort, zu erodieren, wie in Fig. 5C verdeutlicht. Hier ist die Erosion der Matrix zu so einem Ausmaß fortgeschritten, dass die Dosisform in drei Teile 94, 96, 98 zerbricht. Die Erosion wird anhalten, bis die Matrixteile jedes der Teile vollständig erodiert sind. Danach werden die Banden 94, 96, 98 aus dem G.l. Trakt ausgestoßen werden.

Andere Ansätze, um die verlängerte Freisetzung von Wirkstoffen aus oralen Dosisformen zu erreichen, sind im Stand der Technik bekannt. Zum Beispiel sind Diffusionssysteme, wie zum Beispiel Reservoirvorrichtungen und Matrixvorrichtungen, Auflösungssysteme, wie zum Beispiel verkapselte Auflösungssysteme (einschließlich, zum Beispiel, "Kleine Zeitpillen") und Matrix-Auflösungssysteme, Kombinations-Diffusions-/Auflösungssysteme und Eisen-Austauschharz System bekannt und sind in Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 Hrsg., pp. 1682-1685 beschrieben. Dosisformen, die in Übereinstimmung mit diesen anderen Ansätzen funktionieren, sind durch den Umfang der Beschreibung hier in dem Ausmaß eingeschlossen, wie die Wirkstoff-Freisetzungseigenschaften und/oder die Blutplasma-Konzentrationseigenschaften wie hier und in den Ansprüchen angegeben diese Dosisformen entweder wörtlich oder äquivalent beschreiben.

In anderen Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens können die angegebenen Dosisformen mit verlängerter Freisetzung vor den Effekten von Ethanol im gastrointestinalen Trakt durch die Verwendung einer enterischen Beschichtung geschützt werden. Alkohol, insbesondere Ethanol, neigt dazu, im oberen gastrointestinalen Trakt, insbesondere dem Magen, absorbiert zu werden. Demzufolge kann die Verwendung einer enterischen Beschichtung die Effekte von co-verabreichtem Alkohol auf eine erfindungsgemäße Dosisform mit verlängerter Freisetzung durch Verzögern der anfänglichen Freisetzung an Wirkstoff im oberen G.l. Trakt mäßigen.

In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die enterische Beschichtung ein enterisches Polymer. Bevorzugt sollte sich das enterische Polymer nicht schnell in Ethanol lösen, sondern sehr langsam quellen oder sich auflösen. Andere Polymere oder Materialien können mit dem enterischen Polymer gemischt werden, so lange, wie deren Zugabe die Performance der enterischen Beschichtung in Ethanol nicht beeinträchtigt. In bestimmten Ausführungsformen kann das Polymer oder Material, das mit dem enterischen Polymer gemischt werden kann, so ausgewählt werden, um die Performance des enterischen Polymers in wässrigem Alkohol zu verbessern. Zum Beispiel kann in einer Ausführungsform ein Polymer oder Material, das wenig oder kein Quellen/Löslichkeit in wässrigem Alkohol aufweist, vorteilhaft mit dem enterischen Polymer gemischt werden. Ein Weichmacher, wie zum Beispiel PEG 6000 bei einem Spiegel von 1-20 %, kann erforderlich sein, um eine Brüchigkeit zu verhindern. Enterische Polymere, die zur Verwendung in der Erfindung geeignet sind, umfassen Celluloseacetatphthalate, wie zum Beispiel diejenigen, die durch Eastman Chemical hergestellt werden. In bestimmten Ausführungsformen können enterische Polymere aus Lösungsmittelsystemen, wie zum Beispiel Aceton oder Aceton/Ethanol-Gemischen, oder aus wässrigen Dispersionen aufgetragen werden. In einigen Fällen können die enterischen Beschichtungen unter der Verwendung von Kompressions-Formtechniken aufgetragen werden.

In anderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung können nicht-enterische Polymere verwendet werden, um die Dosisformen mit verlängerter Freisetzung zu beschichten und so die Empfindlichkeit gegen Alkohol-induziertes „Dosis dumping“, insbesondere Ethanol-induziertes „Dosis dumping“, zu verringern. In einer Ausführungsform können Eudragit® RS100 und Eudra-git® RL100 verwendet werden. Diese Polymere sind berichteterweise in Wasser unlöslich und weisen eine langsame Lösung in Ethanol/Wasser-Gemischen auf. Sie bieten berichteterweise jeweils geringe und moderate Wasserpermeabilität. Aufgetragen auf eine Tablettenmatrix mit verlängerter Freisetzung wären diese ausreichend effektive Raten-begrenzende Filme in Wasser und in Ethanol/Wasser-Gemischen. Solche Strukturen können gemäß Diffusions- 35 AT 010 511 U1 kontrollierten Freisetzungsprinzipien funktionieren. Diese Filme werden typischerweise aus wässrigen Dispersionen aufgetragen und mit einem Weichmacher formuliert, wie zum Beispiel Triethylcitrat und einem anti-Haftmittel, wie zum Beispiel Talkum. In anderen Ausführungsformen kann Celluloseacetat mit 24-28 % Acetylgehalt verwendet werden. Dieses Material ist berichteterweise in Wasser löslich und weniger löslich in Ethanol/Wasser-Gemischen, was so die Wahrscheinlichkeit von „Dosis dumping“ verringert, wenn eine Dosisform mit Alkohol, insbesondere mit Ethanol, co-verabreicht wird. Die nicht-enterischen Polymere können Lösungsbeschichtet oder unter der Verwendung von Kompressions-Formtechniken aufgetragen werden.

In einer Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Dosisform mit verlängerter Freisetzung eine Matrix-Dosisform sein. Eine Matrix-Dosisform enthält typischerweise eine gelbildende Komponente, einen hydrophoben Hilfsstoff, um das anfängliche Sprengen zu kontrollieren, Wirkstoff und Verdünnungsmittel. Typischerweise ist die gelbildende Komponente 20-60 Gew.-% und der hydrophobe Hilfsstoff ist 5-20 Gew.-%, basierend auf dem Gesamt-Trockengewicht der Dosisform. Diese Dosisformen können unter der Verwendung von Granulierung oder Trocken-Mischen und Kompression in Tabletten hergestellt werden. Alternativ könnten Formulierungen heiß geschmolzen in Strängen extrudiert werden, die zerhackt werden und in Kapseln gefüllt werden, was so Dosisformen gemäß der vorliegenden Erfindung herstellt.

Geeignete gelbildende Komponenten umfassen: 1. Gemische von verschiedenen Graden an HPMC (K4M, K100, E5), um gewünschtes Quellen und Viskosität zu erhalten. HPMC ist in Ethanol unlöslich und daher würde erwartet, dass es langsamer in Alkohol/Wasser als in Wasser freisetzt. HPC (Klucel® von Hercules-Aqualon) kann hinzugefügt werden, um die Hydrationsrate zu verzögern. 2. Gemische von verschiedenen Graden an Polyethylenoxid (Polyox®, erhältlich von Dow Chemical). Polyox quillt viel weniger in Ethanol/Wasser als in Wasser. Vorgeschlagene Grade sind POLYOX WSR-205 NF, WSR-1105 NF, WSR N-12K NF, WSR N-60K NF, WSR-301 NF. WSR-303 NF, WSR Coagulans NF. Diese umfassen gewöhnlich 20-55 % der Formulierung. 3. NaCMC (Natriumcarböxymethylcellulose) ist in Ethanol unlöslich und würde so wahrscheinlich weniger empfindlich gegenüber „Dosis dumping“ in Ethanol/Wasser-Gemischen sein. 4. Algininsäure ist unlöslich in Ethanol, quillt in Wasser und es wird daher erwartet, dass sie in Ethanol/Wasser weniger quillt. 5. Xanthumgummi und Guargummi Matrices. 6. Polyvinylalkohol ist berichteterweise in Wasser löslich, jedoch unlöslich in Ethanol.

Die folgenden hydrophoben Hilfsstoffe für die Sprengkontrolle sollten aufgrund der niedrigen Ethanollöslichkeit in Ethanol/Wasser-Gemischen genauso oder effektiver sein: 1. MC (Methylcellulose, Methocel-A Premium ® von Dow Chemical) 2. Glycerinpalmitostearat (Precirol® ATO-5, Gattefosse) 3. Glycerinbehenat (Compritol® 888-ATO, Gattefosse) 4. Calciumstearat 5. Wachse 6. pflanzliche und mineralische Öle 7. aliphatische Alkohole 8. Polycaprolacton

9. PLGA 10. Rosin 36 AT 010 511 U1

In einer Ausführungsform umfassen die hydrophoben Hilfsstoffe hydrophobe Hilfsstoffe, die eine Schmelztemperatur von höher als oder gleich zu ungefähr 55 °C aufweisen. Solche hydrophoben Hilfsstoffe schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf, weißes Paraffinwachs, Steary-lalkohol, Bienenwachs, Lubritab® (pflanzliches Öl), Rosin, Carnaubawachs und hydrogeniertes Castoröl.

Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, die in Matrix-Formulierungen verwendet werden, beeinflussen typischerweise das Freisetzungsprofil nicht signifikant. Jedoch sollte die der Auswahl dieser Hilfsstoffe sorgfältig geschehen, da in der Anwesenheit von Alkohol das Verdünnungsmittel den Beginn und das Freisetzungsprofil aus den Matrices mit kontrollierter Freisetzung signifikant beeinflussen kann. In einer Ausführungsform kann ein Verdünnungsmittel brauchbar, als eine geringere Löslichkeit in wässrigem Alkohol als in Wasser aufweisend ausgewählt werden, so dass die Kernhydration und daher die Wirkstoffauflösung in wässrigen Alkohol-Umgebungen begrenzt sein kann. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst ein brauchbares Verdünnungsmittel Mannitol.

Die folgenden hydrophoben Hilfsstoffe sind weniger bevorzugt, in der vorliegenden Erfindung verwendet zu werden: 1. EC (Ethylcellulose von Dow Chemical) wird typischerweise verwendet, ist jedoch in Ethanol löslich. 2. Hydrogeniertes Polyoxyl 60 Castoröl. U.S. Patente Nrn. 5,871,778 und 5,656,299 beschreiben verzögerte Mikrosphären-Formulierungen die fast eine Freisetzungsrate nullter Ordnung an aktiver Komponente aufweisen, wenn an einen Patienten verabreicht. U.S. Patente Nrn. 5,654,008; 5,650,173; 5,770,231; 6,077,843; 6,368,632 und 5,965,168 beschreiben Mikropartikel-Zusammensetzungen mit verlängerter Freisetzung und deren Verwendung zur kontrollierten Zufuhr von aktiven Mitteln.

In anderen Ausführungsformen können osmotische Beads in der Durchführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Das Opioid kann auf „nonpareil“ Samen oder andere Substrate, die eine ausreichende osmotische Aktivität haben, Wurster-beschichtet werden. Anschließend wird ein semi-permeabler Film durch einen anderen Wurster-Beschichtungsprozess aufgetragen. Für den Letztgenannten wird Produkt zu variierenden Zeiten oder Ausmaßen an Beschichtung entfernt, so dass eine breite Verteilung von Beschichtungsdicken erhalten wird. Bei Hydration zieht das System Wasser aufgrund von Osmose ein und springt zur Freisetzung des Wirkstoffs auf. Die Sprengzeit sollte proportional zu der Membrandicke auf jedem Bead sein. Diese Beads, die gegebenenfalls Einige ohne irgendeine semi-permeable Beschichtung einschließen, um als eine unmittelbare Freisetzungskomponente zu wirken, können in Kapseln geladen werden, um eine Ausführungsform der Dosisformen mit verlängerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung zu bilden.

Falls die Wirkstoffbeladung unter der Verwendung von osmotischen Beads zu begrenzt ist, dann können Beads mit Extrusions-Sphäronisierungstechniken hergestellt werden. Ein Vorteil dieses Ansatzes ist, dass mehr von dem Wirkstoff in den Bead inkorporiert werden kann und es einen Beschichtungsprozess weniger gibt. Bevorzugte Träger für Extrusions-Sphäronisierung-stechniken können einschließen, sind aber nicht begrenzt auf, PLGA R208, Rosin und andere Materialien mit hohem Molekulargewicht. Andere Bead-Herstellungstechniken, wie zum Beispiel die Beschichtung Nicht-Wirkstoff enthaltender Kerne, kann auch verwendet werden. Die Wirk-stoff-enthaltenden Beads können alternativ mit Filmen beschichtet sein, die für Wasser nicht semi-permeable sind, und die Freisetzung würde durch eine Kombination von Diffusion und Osmose bestimmt. In Ausführungsformen können Versteifungsmittel und/oder hydrophobe Materialien in die Dosierungsstruktur mit verlängerter Freisetzung eingeschlossen werden, um Alkohol-induziertes Dosierungs-Dumping zu verhindern. Bevorzugte Versteifungsmittel und/oder 37 AT 010 511 U1 hydrophobe Materialien schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf, Fettsäurealkohole, Wachse, Öle und bioabbaubare Materialien; weiter bevorzugt schließen solche Materialien ein, sind jedoch nicht begrenzt auf, Stearylalkohol, Carnaubawachs, Castorwachs und Rosin.

In Ausführungsformen können auch gastrische Zurückhaltungssysteme verwendet werden. Konventionelle Gastro-retentive Systeme erreichen die gastrische Zurückhaltung mittels ihrer Größe (d.h. größer als die pylorische Öffnung) und Dichte (leichter als Gl-Inhalte, was Aufschwimmen ermöglicht). Die Systeme können Polymere verwenden, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf, Polyethylenoxid (Polyox), HPC, HPMC, Crosspovidon, Natrium CMC, Ethylcel-lulose und ähnliche. Die Hinzufügung von hydrophoben Materialien oder Wachsen kann die Performance solcher Materialien verbessern (die dazu neigen, in wässrigem Alkohol schwächere Gele zu bilden und daher unzureichende Performance zur Verfügung stellen können). Jedoch können hydrophobe Materialien möglicherweise das Risiko der Ablagerung solcher gastroretentiver Systeme weiter stromabwärts vom Magen signifikant erhöhen.

Andere Typen an gastro-retentiven Systemen umfassen feste Rahmen mit daran angebrachten und/oder integralen kontrollierten Freisetzungsteilen. Diese Rahmen und/oder integralen kontrollierten Freisetzungsteile bestehen bevorzugt aus Materialien, die relativ unempfindlich gegenüber wässrigem Alkohol sind, um so die gastro-retentiven und kontrollierten Freisetzungseigenschaften aufrechtzuerhalten.

Es wird ersichtlich sein, dass die hier beschriebenen Dosisformen und Formulierungsstrategien lediglich beispielhaft für eine Vielzahl von Dosisformen sind, die zu einer Verabreichung der erfindungsgemäßen Substanz(en) vorgesehen sind. Die Fachleute in den pharmazeutischen Techniken können andere Formulierungsstrategien identifizieren, die geeignet wären, insbesondere da nicht alle Formulierungsstrategien immer für alle Opioide funktionieren werden. Optimierung innerhalb des Könnens des Durchschnittsfachmanns kann bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung brauchbar sein. IV. Beispiele

Beispiel 1 - Hydromorphon-Tablette, Bilagen-16 mg-System

Eine erfindungsgemäße Hydromorphon-Dosisform mit verlängerter Freisetzung, als eine osmotische Wirkstoff-Zuführungsvorrichtung angepasst, aufgebaut und geformt, wurde wie folgt hergestellt: Zuerst wurde eine Wirkstoff-Zusammensetzung präpariert. 8,98 kg an Hydro-morphonhydrochlorid, 2,2 kg an Povidon (Polyvinylpyrrolidon), gekennzeichnet als K29-32 und 67,06 kg an Polyethylenoxid mit durchschnittlichem Molekulargewicht von 200.000 wurden in eine Flüssigkeitsbett-Granulatorschale hinzugefügt. Dann wurden 6.0 kg an Povidon (Polyvinylpyrrolidon), gekennzeichnet als K29-32 und mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 40.000 in 54,0 kg Wasser gelöst, um die Bindelösung herzustellen. Die trockenen Materialien wurden durch Sprühen mit 18,0 kg Bindelösung Flüssigkeitsbett-granuliert. Als nächstes wurde das nasse Granulat in dem Granulator bis zu einem akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet und unter der Verwendung einer Mühle, die mit einem 7-mesh Sieb versehen war, auf Größe gebracht. Das Granulat wurde dann in einen Mischer transferiert und mit 16 g an butyliertem Hydroxytoluol als einem Antioxidans gemischt und mit 0,20 kg Magnesiumstearat Gleitmittelbehandelt.

Als nächstes wurde eine Schub-Zusammensetzung wie folgt präpariert: 24,0 kg Natriumchlorid und 0,32 kg schwarzes Eisenoxid wurden unter der Verwendung eines Quadro Comil mit einem 21-mesh Sieb auf Größe gebracht. Die gesiebten Materialien, 1,6 kg an Hydroxypropylmethyl-cellulose, bezeichnet als 2910 und 51,44 kg Polyethylenoxid mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von etwa 7.000.000 wurden in eine Flüssigkeitsbett-Granulatorschale hinzugefügt. Dann wurde eine Bindelösung hergestellt. Dann wurden 6,0 kg an Hydroxypropylmethyl-cellulose, bezeichnet als 2910 und einer durchschnittlichen Viskosität von 5 cps in 54,0 kg 38 AT 010 511 U1

Wasser gelöst, um die Bindelösung herzustellen. Die trockenen Materialien wurden Flüssig-keitsbett-granuliert, durch Sprühen von 24,0 kg an Bindelösung. Als nächstes wurde das nasse Granulat in dem Granulator auf einen akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet und unter der Verwendung einer Mühle, die mit einem 0,094 inch Sieb versehen war, auf Größe gebracht. Das Granulat wurde dann in einen Mischer transferiert und mit 40 g an butyliertem Hydroxytolu-ol gemischt und mit 0,20 kg Magnesiumstearat Gleitmittel-behandelt.

Als nächstes wurden die Hydromorphon Wirkstoffzusammensetzung und die Schub-Zusammensetzung zu zweilagigen Kernen gepresst. Zuerst wurden 150 mg an Hydromorphon-Wirkstoffzusammensetzung in die Formhöhlung hinzugefügt und vor-gepresst, dann wurden 130 mg der Schub-Zusammensetzung hinzugefügt, und die Lagen wurden in 11/32" Durchmesser, Standard konkave Bilagen-Anordnungen gepresst.

Die Bilagen-Anordnungen wurden mit einer semipermeablen Wand beschichtet. Die Wandbildende Zusammensetzung umfasste 99 % Celluloseacetat, angegeben als 398-10, und einen durchschnittlichen Acetylgehalt von 39,8 % aufweisend, und 1 % Polyethylenglycol, angegeben als 33500 und ein durchschnittliches Molekulargewicht von 3350 aufweisend. Die Wandbildende Zusammensetzung wurde in einem 96 % Aceton und 4 % Wassergemisch gelöst, um eine 6 % Feststofflösung herzustellen. Die Wand-bildende Zusammensetzung wurde in einem Pfannen-Beschichter auf und um die Bilagen-Anordnungen herum gesprüht, bis ungefähr 30 mg an Membran auf jede Tablette aufgetragen wurde.

Ein 0,64 mm Ausgangs-Passageweg wurde durch die semi-permeable Wand Laser-gebohrt, um die Wirkstofflage mit dem Äußeren des Dosierungssystems zu verbinden. Das restliche Lösungsmittel wurde durch Trocknen für 72 Stunden bei 45 °C und 45 % relativer Feuchtigkeit entfernt. Nach dem Feuchtigkeitstrocknen wurden die Tabletten für 4 Stunden bei 45 °C und umgebender Feuchtigkeit getrocknet.

Beispiel 2 - In vitro Freisetzungsstudie -16 mg Hydromorphon

Eine Reihe von Lösungsexperimenten unter der Verwendung der Hydromorphon-Tablette aus Beispiel 1 wurden durchgeführt, um den Effekt von Alkohol auf die in vitro Freisetzungseigenschaften der Hydromorphon-Dosisformen mit verlängerter Freisetzung gemäß der Erfindung, die 16 mg an Hydromorphon als Hydromorphon HCl enthielten, zu untersuchen. Die Hydro-morphonhydrochlorid-Freisetzung wurde über 24 Stunden in wässrigen Lösungen gemessen, die 0, 4, 20 und 40 % Ethanol pro Volumen enthielten, wobei ein Typ Vll-Lösungsbad verwendet wurde.

Hydromorphon HCl 16 mg Tabletten nach Beispiel 1 wurden verwendet, um die Freisetzungsrate und kumulativen Freisetzungsprofile in 0 %, 4 %, 20 % und 40 % Ethanol zu bestimmen. Freisetzungsraten-Ergebnisse vom 0 Monate Stabilitäts-Zeitpunkt wurden für die 0 % Ethanol (Wasser) Bedingung verwendet. Ergebnisse für die 4 %, 20 % und 40 % Ethanol-Bedingungen wurden unter der Verwendung von extra Proben aus dem 0 Monats Stabilitäts-Nullpunkt erzeugt. Die Freisetzungsraten-Bedingungen waren wie folgt: Vorrichtung: USP Typ VII; Medium: Wässrige Lösungen, Lösungen enthaltend 0 %, 4 %, 20 % und 40 % Ethanol pro Volumen; Volumen: 50 mL; Temperatur: 37 ± 0,5 °C; Zeitpunkte: 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18 und 24 Stunden.

Anmerkung: Vorkehrungen wurden getroffen, um die Freisetzungsraten-Medien Evaporation zu minimieren. Für die ersten sechs Intervalle und das letzte Intervall (2-12 Stunden und 24 Stunden), wurden Freisetzungsraten-Medien ungefähr 30 Minuten vor jedem Intervall hinzugefügt, und die Freisetzungsraten-Röhrchen wurden aus dem Freisetzungsraten-Bad unmittelbar nachdem jedes Intervall durchgeführt war, entnommen. Für die 14, 16 und 18 Intervalle wurden die Medien zur selben Zeit in das Bad platziert, so dass die Freisetzungsraten-Röhrchen für ungefähr 6 und eine halbe Stunde in dem Bad waren. 39 AT 010 511 U1

Die Medien wurden wie folgt präpariert: 4 % Ethanol pro Volumen: ein Volumen von 140 mL an reinem Ethanol (Sigma-Aldrich, 200 Proof) wurde zu 3360 mL Wasser hinzugefügt und gut gemischt. 20 % Ethanol pro Volumen: ein Volumen von 700 mL an reinem Ethanol wurde zu 2800 mL Wasser hinzugefügt und gut gemischt. 40 % Ethanol pro Volumen: ein Volumen von 1400 mL an reinem Ethanol wurde zu 2100 mL Wasser hinzugefügt und gut gemischt.

Die Proben wurden wie folgt präpariert: Probenlösungen in 4 % und 20 % Ethanol wurden nach Mischen so wie sie waren injiziert. Eine schnelle Untersuchung wurde durchgeführt, um die Gültigkeit dieses Ansatzes zu zeigen. Zwei Standards präpariert in Wasser in verschiedenen Konzentrationen wurden unter der Verwendung von jeweils 20 % und 40 % Ethanol verdünnt und durch HPLC analysiert, %Ausbeute und Peakform wurden ermittelt. Da eine Peak-Trennung für Proben in der Anwesenheit von 40 % Ethanol, jedoch nicht in den anderen Probenlösungen beobachtet wurde, mussten Probenlösungen in 40 % Ethanol weiter behandelt werden, während Probenlösungen in 4 % und 20 % Ethanol so wie sie waren injiziert wurden.

Um die Peak-Trennung zu vermeiden, wurden Probenlösungen in 40 % Ethanol wie folgt präpariert: Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden Lösungen in den Freisetzungsrate-Röhrchen auf 50 ml mit 40 % Ethanollösung zurück eingestellt und gut gemischt. Ein Volumen von 2 mL an Probenlösung wurde dann in ein Szintillationsgefäß hinzugefügt. Die Probenlösung wurde bis zur Trocknung unter der Verwendung eines Evaporators bei 45 °C (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 Gekühlte Dampf-Falle, OFP-400, Thermo Savant) evaporiert. Ein Volumen von 2 mL an Wasser wurde zurück in das Szintillationsgefäß hinzugefügt und gut gemischt. Die Probenlösung wurde dann auf die HPLC injiziert. HPLC Bedingungen Säule: Mobile Phase: Flussrate: .Temperatur:- Injektionsvolumen: Wellenlänge: Laufzeit:

Varian Inertsil Phenyl-3, 5 mm, 4,6 x 150 mm % Ok- 35 % Methanol, 65 % Puffer (0,1 % Natriumphosphat, 0,2 tansulfonsäure, Natriumsalz, pH = 2.2) 1,5 mL/min 45 °C 50 mL 280 nm 7 min

Die Ergebnisse dieser Tests können in Figur 6 gesehen werden. Für die Hydromorphon Dosisformen mit verlängerter Freisetzung gemäß der Erfindung verursachten die verschiedenen Ethanollösungen kein „Dosis dumping“ oder eine unkontrollierte Freisetzung. Jedoch wurde ein Trend einer erhöhten Freisetzungsrate beobachtet, während die Konzentration an Ethanol in den Lösungsmedien anstieg. Die durchschnittliche Freisetzungsrate war am höchsten (ungefähr 10 % Markeranspruch/h) in den 40 % Ethanolmedien und war unbeeinträchtigt (ungefähr 6 % Markeranspruch/h) in den 4 % Ethanolmedien, relativ zu der 0 % Kontrolle (6 % Markeranspruch/h). Entsprechend war die Zeit zur Zuführung von 90 % des Wirkstoffs (T90) in den 4 % Medien relativ zu der Kontrolle unbeeinträchtigt und am meisten in den 40 % Medien beeinträchtigt, wie in Tabelle 1 gezeigt. Sogar für die 40 % Ethanolbedingung war T90 bei 12 h. Zusätzlich gab es einen minimalen Einfluss für die Tabletten auf das 2-Stunden kumulative Freisetzungszeit-Intervall (Anfangs-Zeit), was das Fehlen von „Dosis dumping“ über alle untersuchten Ethanolkonzentrationen hinweg widerspiegelt.

Tabelle 1: Zusammenfassung der in vitro Freisetzungseigenschaften in Ethanollösungen 5 40 AT 010 511 U1 für Hydromorphon-16 mg-Tabletten (aus Beispiel 1) Hydromorphon Ethanol/Wasser Lösungs-Zusammensetzung (% v/v) 0% (Kontrolle) 4% 20% 40% T90 (h) 18 18 15 12 Kumulativ % freigesetzt bei 2 Stunden (% Markeranspruch) < 1 < 1 < 1 4 Durchschnittliche Freisetzungsrate (% Markeranspruch/h) 6 6 7 10 Durchschnittliche Freisetzungsrate relativ zu 0 % Ethanol (%) Referenz 100 116 160 Beispiel 3 - In vitro Freisetzungs-Vergleichsstudie 10 15 20

Als ein Vergleich wurden die Hydromorphon-Hydrochlorid Freisetzung aus Palladon XL® 32 mg Kapseln in Wodka (27 % v/v Ethanol) und Wasser unter der Verwendung eines Typ II Auflö-25 sungsbad ermittelt, im Vergleich zu den Hydromorphon-Tabletten aus Beispiel 1.

Die Auflösungsparameter waren wie folgt: Auflösungsapparat: Varian VK7010 Auflösungseinheit und VK8000 Autosampler; Medium: jeweils Wasser und Wodka (Pavlova, 40 % Alko-hol/vol); Volumen: 900 mL; Paddel Geschwindigkeit: 50 U/min; Aufzugsvolumen: 5 mL; Tempe-30 ratur: 37 ± 0,5 °C; Zeitpunkte: T = 1, 2, 4, 6, 10, 14, 18 und 24 Stunden. Anmerkung: Die Testergebnisse zeigten, dass der Alkoholgehalt für Pavlova nur 27 % ist.

Aufgrund der chromatographischen Interferenz von Wodka wurden die Probenlösungen in Wodka vor der Analyse verdampft, die genauen Verfahren waren wie folgt: Ein Volumen von 35 5 mL Probenlösung wurde unter der Verwendung des Autosamplers in ein Teströhrchen gezo gen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde ein Volumen von 2 mL-Probenlösung in ein Szintillationsgefäß hinzugefügt. Die Probenlösung wurde bis zur Trocknung unter der Verwendung eines Evaporators bei 45 °C (SPD SpeedVac, SPD131DDA, RVT4104 Gekühlte Dampffalle, OFP-400, Thermo Savant) verdampft. Ein Volumen von 2 mL an Wasser wurde zurück in 40 das Szintillationsgefäß hinzugefügt und gut gemischt. Die Probenlösung wurde dann auf die HPLC injiziert. Die Probenlösungen in Wasser wurden auf Raumtemperatur abgekühlt und auf die HPLC injiziert.

Da Probenlösungen in Wasser wurden so wie sie waren injiziert, während Probenlösungen in 45 Wodka evaporiert und mit Wasser zurück rekonstituiert wurden, als Teil der Probenpräparation. Eine kurze Validierungsstudie wurde durchgeführt um zu zeigen, dass kein Unterschied zwischen den zwei Probenpräparationen bestand. Für Probenlösungen in Wasser wurden zwei Standards von 100,04 und 180,07 mg/mL bis zur Trockenheit evaporiert, 2 mL an Wasser wurden getrennt zurück hinzugefügt und gut gemischt, gefolgt von HPLC Analyse. Für die so Probenlösungen in Wodka, wurde ein Standard von 250,13 mg/mL auf 50,03 mg/mL mit Wodka in dreifachen Ansätzen verdünnt, bis zur Trockenheit evaporiert, 2 mL an Wasser wurden getrennt zurück hinzugefügt und gut gemischt, gefolgt von HPLC Analyse. Die Ausbeute wurde auf die Äquivalenz zwischen den zwei Probenpräparationen hin untersucht. 55 Die Probenlösungs-Volumen für sowohl Wasser als auch Wodka wurden nach 24 Stunden 41 AT 010 511 U1 gemessen, und die Evaporationsrate wurde durch die folgende Formel basierend auf der linearen Evaporation berechnet: Evaporationsrate = (900 - finales Volumen - 8 x 5)/24 Stunden 8 x 5 = 5 mL pro Aufziehen für 8 Zeitpunkte. Die Evaporation wurde in den Auflösungsprofil-Berechnungen korrigiert. Das Proben-Aufzugsvolumen wurde als ein getrenntes Experiment in sowohl Wasser als auch Wodka in dreifachen Messungen verifiziert.

Die HPLC Bedingungen waren wie folgt: Säule: Mobile Phase: Flussrate: Temperatur: Injektionsvolumen: Wellenlänge: Laufzeit:

Varian Inersil Phenyl-3, 5 mm, 4,6 x 150 mm 35 % Methanol 65 % Puffer (0,1 % Natriumphosphat, 0,2 % Oktansulfonsäure, Natriumsalz, pH = 2,2) 1,5 mL/min 45 °C 100 mL 280 nm 6,5 min

Das Injektionsvolumen wurde bis auf 100 mL aufgrund der geringen Konzentration der Probenlösungen zu früheren Zeitpunkten erhöht.

Wenn gegenüber 27 % Ethanol ausgesetzt, lieferte Palladon XL 100 % Markeranspruch innerhalb von 2 Stunden zu, verglichen mit 21 % Markeranspruch in Wasser, wie in Tabelle 2 dargelegt und in Figur 7 gezeigt.

Tabelle 2: Zusammenfassung der in vitro Freisetzungsmerkmale in Ethanol-basierten Lösungen für Palladon XL 32 mg Kapseln

Palladon XL Ethanol/Wasser Lösungs-Zusammensetzungen (v/v) 0% (Kontrolle) 27% T90 (h) >24 1 Kumulative % freigesetzt bei 2 Stunden (% Markeranspruch) 21 100

Beispiel 4 - Hydromorphontablette, Bilagen-16 mg-System

Eine erfindungsgemäße Hydromorphon Dosisform mit verlängerter Freisetzung, als eine osmotisch Wirkstoff Zuführungsvorrichtung angepasst, aufgebaut und geformt, wurde wie folgt hergestellt: Zuerst wurde eine Wirkstoffzusammensetzung präpariert. 8,98 kg an Hydromorphon-Hydrochlorid, 2,2 kg an Povidon (Polyvinylpyrrolidon), bezeichnet als K29-32 und 67,06 kg an Polyethylenoxid mit durchschnittlichem Molekulargewicht von 200.000 wurden zu einer Flüssigkeitsbett-Granulatorschüssel hinzugefügt. Dann wurden 6,0 kg Povidon (Polyvinylpyrrolidon), bezeichnet als K29-32 und ein durchschnittliches Molekulargewicht von 40.000 aufweisend, in 54,0 kg Wasser gelöst, um die Bindemittellösung herzustellen. Die trockenen Materialien wurden durch Sprühen mit 18,0 kg an Bindemittellösung Flüssigkeitsbett-granuliert. Als nächstes wurde das nasse Granulat in dem Granulator bis auf einen akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet und unter der Verwendung einer Mühle, die mit einem 7-mesh Sieb versehen war, auf Größe gebracht. Das Granulat wurde dann in einen Mischer transferiert und mit 16 g an butyliertem Hydroxytoluol als einem Antioxidans gemischt und mit 0,20 kg an Magnesiumstearat Gleitmittel-behandelt. 42 AT 010 511 U1

Als nächstes wurde eine Schub-Zusammensetzung wie folgt präpariert: 24,0 kg Natriumchlorid und 0,32 kg schwarzes Eisenoxid wurden unter der Verwendung eines Quadro Comil mit einem 21-mesh Sieb auf Größe gebracht. Die gesiebten Materialien, 1,6 kg Hydroxypropylmethylcellu-lose, bezeichnet als 2910, und 51,44 kg Polyethylenoxid mit einem durchschnittlichen Moleku-5 largewicht von ungefähr 7.000.000 wurden zu einer Flüssigkeitsbett-Granulatorschüssel hinzugefügt. Dann wurde eine Bindemittellösung hergestellt. Dann wurden 6,0 kg Hydroxypropyl-methylcellulose, bezeichnet als 2910, und mit einer durchschnittlichen Viskosität von 5 cps in 54.0 kg Wasser gelöst, um die Bindemittellösung herzustellen. Die trockenen Materialien wurden durch Sprühen mit 24,0 kg an Bindemittellösung Flüssigkeitsbett-granuliert. Als nächstes io wurde das nasse Granulat in dem Granulator bis auf einen akzeptablen Feuchtigkeitsgehalt getrocknet und unter der Verwendung einer Mühle, die mit einem 0,094 inch Sieb versehen war, auf Größe gebracht. Das Granulat wurde dann in einen Mischer transferiert und mit 40 g an butyliertem Hydroxytoluol gemischt und mit 0,20 kg Magnesiumstearat Gleitmittel-behandelt. Als nächstes wurden die Hydromorphon-Wirkstoffzusammensetzung und die Schub-Zusam-15 mensetzung in zweilagige Kerne komprimiert. Zuerst wurden 150 mg der Hydromorphon-Wirkstoffzusammensetzung in die Form-Höhlung hinzugefügt und prä-komprimiert, dann wurden 130 mg der Schub-Zusammensetzung hinzugefügt, und die Lagen wurden in 11/32" Durchmesser, Standard-konkave zweilagige Anordnungen gepresst. 20 Die zweilagigen Anordnungen wurden mit einer semi-permeablen Wand beschichtet. Die Wandbildende Zusammensetzung umfasste 99 % Celluloseacetat, bezeichnet als 398-10 und einen durchschnittlichen Acetylgehalt von 39,8 % aufweisend und 1 % Polyethylenglycol, bezeichnet als 3350 und ein durchschnittliches Molekulargewicht von 3350 aufweisend. Die Wand-bildende Zusammensetzung wurde in einem 96 % Aceton- und 4 % Wassergemisch gelöst, um eine 6 % 25 Feststofflösung herzustellen. Die Wand-bildende Zusammensetzung wurde in einem Pfannen-Beschichter auf und um die zweilagigen Anordnungen gesprüht, bis ungefähr 33 mg an Membran auf jede Tablette aufgetragen waren. Ein 0,64 mm Ausgangs-Passageweg wurde durch die semi-permeable Wand Laser-gebohrt, um die Wirkstofflage mit dem Äußeren des Dosierungssystems zu verbinden. Das restliche Lösungsmittel wurde durch Trocknen für 72 Stunden bei 30 45 °C und 45 % relativer Feuchtigkeit entfernt. Nach Feuchtigkeitstrocknung wurden die Tablet ten für 4 Stunden bei 45 °C und Umgebungs-Feuchtigkeit getrocknet.

Die getrockneten Tabletten wurden dann mit einer farbigen und durchsichtigen Beschichtung beschichtet. Die gelbe Opadry II Farbbeschichtung wurde als identifiziert Y-30-12863-A. 14,4 kg 35 der gelben Opadry II Farbe wurden in 105,6 kg Wasser gemischt, um eine Farbsuspension zu bilden. Die Farbsuspension . wurde-in einem Pfannenbeschichter auf und um die getrockneten Tabletten herum gesprüht, bis ungefähr 18 mg auf jede Tablette aufgetragen waren. Dann wurde eine durchsichtige Beschichtungslösung durch Mischen von 2,4 kg Opadry durchsichtig, identifiziert als YS-1-19025, in 45,6 kg Wasser präpariert. Die klare Lösung wurde in einem 40 Pfannenbeschichter auf und um die getrockneten Tabletten herum gesprüht, bis ungefähr 1,5 mg auf jede Tablette aufgetragen waren.

Nach der Färb- und durchsichtigen Beschichtung wurde HM 16 auf jede Tablette mit einer Opacode Wasser-basierten schwarzen Tinte, als NS-78-17715 identifiziert, gedruckt. Der Druck 45 wurde auf einem Rampendrucker durchgeführt.

Beispiel 5 - In vivo Studie

Eine Phase I Studie wurde durchgeführt, um den Effekt von Alkohol auf die Pharmakokinetiken so von Hydromorphon-Tabletten nach Beispiel 3 unter einem Fasten- und einem ernährten Zustand in gesunden Subjekten zu untersuchen.

Zwei Gruppen an 24 gesunden erwachsenen Männern und Frauen im Alter von 21-45 Jahren (inklusive), die mindestens 70 kg wogen und innerhalb von 25 % des Normalgewichts für Größe 55 und Körperbau lagen, wurden in die Studie aufgenommen. Die Studie war eine Einzelzentrum-, 43 AT 010 511 U1

Einzel-Dosis-, unverblindete, viermal-Behandlungs-, viermal-Zeitdauer-, viermal-Sequenz-„crossover“ Studie in zwei Gruppen an Subjekten.

In Gruppe 1 erhielt jedes Subjekt die folgenden Behandlungen in dem Fasten-Zustand:

Behandlung A -16 mg Hydromorphon Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL Orangensaft.

Behandlung B - 16 mg Hydromorphon Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL von 4 % v/v Alkohol in Orangensaft.

Behandlung C - 16 mg Hydromorphon Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL von 20 % v/v Alkohol in Orangensaft.

Behandlung D - 16 mg Hydromorphon-Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL von 40 % v/v Alkohol in Orangensaft.

In Gruppe 2 erhielt jedes Subjekt die folgenden Behandlungen nach einem Standard-Frühstück:

Behandlung E -16 mg Hydromorphon-Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL Orangensaft.

Behandlung F -16 mg Hydromorphon-Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL an 4 % v/v Alkohol in Orangensaft.

Behandlung G - 16 mg Hydromorphon-Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL an 20 % v/v Alkohol in Orangensaft

Behandlung H - 16 mg Hydromorphon-Tabletten nach Beispiel 3 mit 240 mL an 40 % v/v Alkohol in Orangensaft.

Der Alkohol in Behandlungen B, C, D, F, G, und H wurde mit Orangensaft verdünnt und in ungefähr 30 Minuten allgemein ohne Schlucken konsumiert. Für jede Behandlung erhielt das Subjekt ungefähr 50 mg Naltrexon als Opioidantagonisten, beginnend ungefähr 14 Stunden vor der Dosierung und zweimal täglich während der Dosierung und während ungefähr 48 Stunden nach der Dosis. Es gab eine Auswaschperiode von ungefähr 6 bis 14 Tagen zwischen den Behandlungsperioden, wobei die Auswaschperiode ungefähr 24 Stunden nach der Dosierung begann. . Während jeder Behandlung wurden Blutproben von jedem Subjekt gesammelt, um die Plasma-Hydromorphon-Konzentration bei ungefähr 0 (prä-Dosis), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 27, 30, 36, 42 und 48 Stunden nach Dosis zu messen.

Plasmaproben wurden unter der Verwendung eines validierten Flüssig-Chromatographie-Tandem-Massenspectrometrie (LC/MS/MS)-Verfahrens, entwickelt von der CEDRA Corporation, analysiert. Menschliches Plasma, enthaltend Hydromorphon und des interne Standard Hydromorphon-D3 wurden mit einer Ethylacetat/Hexan-Lösung extrahiert, und die organische Lage wurde entfernt und rückextrahiert, bevor sie auf Trocknung eingedampft wurde. Der Extrakt wurde rekonstituiert und ein Aliquot wurde auf eine SCIEX API 4000 LC/MS/MS ausgerüstet mit einer HPLC Säule injiziert. Positive Ionen wurden im Multiple-Reaktion-Verfolgungs (MRM)-Modus verfolgt.

Dieses Verfahren wurde mit einer minimalen quantifizierbaren Hydromorphon-Konzentration von 0,05 ng/mL validiert. Während der Validierung wurden Eichkurven für den Analyten durch Aufträgen des Analyt:interner Standard-Verhältnisses gegen bekannte Konzentrationen an Analyt konstruiert. Eine Eichkurve wurde unter der Verwendung der Peakflächen-Verhältnisse (PAR) der Eichstandards durch Anwendung eines 1/Konzentration2, linear-gewichteten Regres- 44 AT 010 511 U1 sions-Algorithmus konstruiert. Die Eichkurve für Hydromorphon war im Bereich von 0,05 bis 10,0 ng/mL linear.

Die folgenden pharmakokinetischen Parameter wurden bestimmt, basierend auf Plasmakon-5 zentrationen an Hydromorphon:

Cmax - maximale beobachtete Plasmakonzentrationen Tmax - Zeit zur maximalen Konzentration k - die ersichtliche Eliminierungsratenkonstante wurde durch lineare Regression der log-io transformierten Plasmakonzentrationen während der terminalen log-linear abnehmenden Phase abgeschätzt. t1/2 - die ersichtlichen Halbwertszeiten (t1/2) Werte wurden als 0,693/k berechnet. 15 AUCt - die Fläche unter dem Plasmakonzentrations-Zeitprofil von Stunde 0 bis zu der letzten nachweisbaren Konzentration zur Zeit t wurde durch das linear-trapezoidale Verfahren bestimmt. AUCinf - der AUC-Wert extrapoliert auf Unendlichkeit wurde als die Summe von AUCt berech-20 net, und die Fläche, bis Unendlichkeit extrapoliert, wurde durch die Konzentration zur Zeit t (Ct), geteilt durch k, berechnet.

In beiden ernährten und Fasten-Gruppen, waren die Plasmakonzentrationen am ersten Zeitpunkt nach Dosis bei 2 Stunden nahe an der Nachweisgrenze; danach stiegen die Plasmakon-25 zentrationen in allen 4 Behandlungen langsam. Jede Gruppe wies einige Subjekte mit keinen Konzentrationswerten für einige Behandlungen (Ausfälle) oder niedrigen Werten mit keiner klinischen Erklärbarkeit auf; diese Subjekte mit niedrigen Werten wurden aus der Analyse ausgeschlossen. Die mittlere Tmax war zwischen 12 und 16 Stunden. Die Cmax Werte in den 3 Alkohol Behandlungen waren leicht höher gegenüber dem Wert in der 0 % Alkohol-Behandlung, 30 mit Verhältnissen von 117, 131 und 128 % in jeweils den 4, 20 und 40 % Alkohol-Behandlungen in dem Fasten-Zustand. In dem ernährten Zustand waren die Plasma Hydromorphon Konzentrationsprofile für die 4 Behandlungen ähnlich und führten zu geringeren Cmax Verhältnissen, verglichen mit dem Fasten-Zustand. Die Cmax Verhältnisse zeigten keine Relation zu den Prozentsätzen an Alkohol (114, 114 und 110 %, in jeweils den 4, 20 und 40 % Alkohol-35 Behandlungen, gegenüber der 0 % Alkohol-Behandlung).

Die AUC-Werte für die 3 Alkohol-Behandlungen in Relation zu der 0 % Alkohol-Behandlung erfüllten die 80 bis 125 % Bioäquivalenzkriterien für das Konfidenzintervall in sowohl dem ernährten und Fasten-Zuständen. Figur 8 stellt die mittleren Konzentrationsprofile im Anschluss 40 an die 4 Behandlungen dar, die im Fasten-Zustand (Gruppe 1) verabreicht wurden. Tabelle 3 fasst die pharmakokinetischen Parameter zusammen. Figur 9 stellt die mittleren Konzentrationsprofile im Anschluss an die 4 Behandlungen der Gruppe 2 dar, worin alle Behandlungen nach einem Standard Frühstück verabreicht wurden. Tabelle 4 fasst die PK Parameter zusammen. 45

Tabelle 3 Mittlere (SD) Hydromorphon-pharmakokinetische Parameter - Gruppe 1 fastend 0% Alkohol 4 % Alkohol 20 % Alkohol 40 % Alkohol Cmax (ng/mL) 1,37 (0,32) 1,56 (0,39) 1,90 (0,66) 1,89 (0,85) Tmax (h) [Mittel (Bereich)] 16(6-27) 12(6-27) 12 (4-16) 12(6-24) T1/2 (h) 12,4 (5,1) 12,6(6,5) 12,4 (7,2) 11,1 (3,0) 55 AT 010 511 U1 45 0% Alkohol 4 % Alkohol 20 % Alkohol 40 % Alkohol AUCinf 40,6(11,0) 39,9(14,1) 43,7(12,1) 42,2(13,2) Verhältnis- Arithmetisches Mittel (Bereich) Cmax Ref 1.19 (0.8-1.7) 1,35 (0,7-2,4) 1,37 (0,7-2,5) Verhältnis -% Geometrisches Mittel (90 % CI) Gmax Ref 116,70 (104,48- 130,36) 131,16 (117.01- 147,02) 128,31 (114,18- 144,17) AUCinf Ref 96,83 (87,48- 107,19) 103,21 (92,93-114,62) 101,65 (91,32-113,13)

Tabelle 4 Mittlere (SD) Hydromorphon-pharmakokinetische Parameter - Gruppe 2 ernährt 0 % Alkohol 4 % Alkohol 20 % Alkohol 40 % Alkohol Cmax (ng/mL) 1,42 (0,50) 1,64(0.60) 1,52 (0,32) 1,56 (0,56) Tmax (h) [Mittel 16 12 12 16 (Bereich)] (6-27) (8-24) (6-24) (6-27) T1/2 (h) 11,6 (5,1) 11,6 (4,9) 10,4 (3,9) 10,8 (4,8) AUCin, 37,1 (8,6) 36,7 (10,5) 36,6 (9,7) 34,8(11,9) Verhältnis -Arithmetisches Mittel (Bereich) Cmax Ref 1,20 (0,7-1,8) 1,20 (0,8-1,9) 1,14 (0,6-2,0) Verhältnis - % Geometrisches Mittel (90 % CI) Cmax Ref 113,72 (99,97- 129,36) 114,36 (100,14- 130,61) 110,34 (97,08- 125,41) AUCinf Ref 94,72 (86,44- 103,79) 106,21 (96,63- 116,73) 94,09 (85,91- 103,04)

Beispiel 6: Individuelle Verhältnisse Vergleiche: Alkohol Studie gegenüber Replikat Dosierungsstudie

Eine Studie wurde durchgeführt, um die Bioäquivalenz zwischen an zwei verschiedenen Stellen hergestellten Chargen (Charge A gegenüber Charge B) zu untersuchen. Dies war ein vier-Perioden, Replikat-Studendesign in dem jede der zwei Chargen bei zwei verschiedenen Gelegenheiten mit Auswaschen zwischen den Behandlungen verabreicht wurde, um die inter- und intra-Subjekt Variabilitäts-pharmakokinetische Variabilität der Dosierung in gesunden Subjekten zu charakterisieren.

Die Wirkstoffzuführungen für Charge A und Charge B wurden als orale osmotisch Dosisformen mit verlängerter Freisetzung gemäß der Erfindung hergestellt, im allgemeinen gemäß den Verfahren und Techniken wie in den Beispielen 1 und 2 dargelegt. Jedes Subjekt erhielt jede der folgenden Behandlungen zweimal, in einer vier-Perioden-Sequenz, bestimmt durch einen ran-domisierten Plan: 46 AT 010 511 U1

Behandlung A: Charge A, mit Naltrexon HCl 50 mg Behandlung B: Charge B, mit Naltrexon HCl 50 mg

Naltrexon 50 mg wurde 12 Stunden vor und zu der Zeit verabreicht, an dem die erfindungsgemäßen Hydromorphon-Dosisformen verabreicht wurden. Weitere 50 mg Dosen an Naltrexon wurden 12 und 24 Stunden im Anschluss an die Hydromorphon Verabreichung nach Bedarf verabreicht. Es gab ein Minimum einer siebentägigen Auswaschperiode zwischen den Dosierungen.

Plasma von den Zeit-Blutproben, die nach der Wirkstoff-Verabreichung gesammelt wurden, wurden auf die Hydromorphon-Konzentrationen hin getestet, aus denen Cmax, Tmax, terminale Halbwertszeit (t1/2) und Fläche unter der Konzentrations-Zeitkurve (AUCO-72 und AUCO-inf) bestimmt wurden.

Zehn Milliliter-Proben von venösem Blut wurden in Probenröhrchen, enthaltend Antikoagulantien für jede Probennahmezeit abgenommen. Die Proben wurden innerhalb von 1 Stunde nach Sammlung zentrifugiert und bei -40 °C bis zum Testen gelagert. Die Blutproben sollten während jeder Dosierungsperiode bei 0 (vor der Dosierung), 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24, 36, 42, 48, 56, 64 und 72 Stunden nach jeder Dosierung der Hydromorphon Dosisformen gemäß der Erfindung abgenommen werden. Die Plasmaproben wurden unter der Verwendung eines validierten Flüssigkeits-Chromatographie-Tandem Massenspektrometrie (LC/MS/MS)-Verfahrens, das bei der CEDRA Corporation entwickelt wurde, analysiert.

Das Cmax Verhältnis aus dieser Replikat-Verabreichung stellt die intraindividuelle Variabilität dar. Aus dieser Studie wurde das Verhältnis der Cmax Werte (hoher Wert /geringer Wert) für jedes Individuum abgeschätzt und mit dem Verhältnis der Cmax Werte (Alkohol/keine Alkohol-Behandlung) aus dem vorherigen Beispiel verglichen. Figuren 10 und 11 stellen diesen Vergleich jeweils für Gruppe 1 und 2 aus Beispiel 5 dar. Wie in diesen Figuren gezeigt, liegt der Bereich des Cmax Verhältnisses, der mit Alkohol gegenüber keiner Alkohol-Behandlung beobachtet wurde, im selben Bereich wie die Verhältnisse, die die intra-individuelle Variabilität darstellen.

Beispiel 7: Studie im Hinblick auf den Effekt von Versteifungsmitteln und Acrylharz auf die Oxycodon-Freisetzung in Wasser und in 40/60 (% Volumen) Ethanol/Wasser

Zehn Gramm jeder der Formulierungen mit und ohne Stearylalkohol wurden über Nass-Granulierungstechnik präpariert. Die erforderliche Menge an Oxycodonhydrochlorid, Lactose und Eudragit® RS PO wurden in dem geeigneten Gefäß kombiniert und für 5 Minuten gemischt. Das Pulvergemisch wurde mit Wasser granuliert, bis eine feuchte Masse hergestellt wurde. Die feuchte Masse wurde dann durch ein 16-mesh Größe-Sieb passiert, und es wurde ihr ermöglicht, über Nacht bei Umgebungsbedingungen zu trocknen. In einem kleinen Gefäß wurde die erforderliche Menge an Stearylalkohol über einem Wasserbad geschmolzen. Während der geschmolzene Stearylalkohol in dem Wasserbad gehalten wurde, wurde die gewünschte Menge von getrockneten Granulaten hinzugefügt und gemischt, bis die Granulate mit dem geschmolzenen Stearylalkohol ausreichend beschichtet wurden. Das Gemisch wurde aus dem Wasserbad entfernt und es ihm ermöglicht, bei Umgebungsbedingungen abzukühlen, bevor es durch ein 16-mesh Sieb auf Größe gebracht wurde. Talkum und Magnesiumstearat wurden zu den beschichteten Granulaten hinzugefügt und unter der Verwendung eines geeigneten Mischers gemischt. Die Granulate wurden dann unter der Verwendung einer geeigneten Tablettiermaschine in 375 mg Tabletten komprimiert, wie zum Beispiel einer Carver-Presse. Für Granulate, die nicht mit Stearylalkohol beschichtet wurden, wurden die Granulate in 300 mg Tabletten gepresst. 47 AT 010 511 U1

Tabelle 5: Formulierung von Oxycodon HCl 30 mg Tabletten mit Stearylalkohol Dosis = 30 mg/ Tablette; Tablette = jew. 375 mg Substanzen Gew.-% Oxycodon HCl 8,02 Lactose 56,72 Eudragit RS PO 11,97 Stearylalkohol 20,29 Talkum 1,99 Mg Stearat 1,00

Tabelle 6: Formulierung von Oxycodon HCl 30 mg Tabletten, Kein Stearylalkohol Dosis = 30 mg/Tablette; Tablette = jew. 300 mg Substanzen Gew.-% Oxycodon HCl 10,09 Lactose 71,13 Eudragit RS PO 14,99 Talkum 2,49 Mg Stearat 1,30

Beispiel 8. Hydromorphon HCl Formulierungen mit und ohne Stearylalkohol

Das selbe Herstellungsverfahren wie in Beispiel 7 wurde verwendet, mit der Substitution von Hydromorphon HCl anstelle von Oxycodon HCl.

Tabelle 7: Formulierung von Hydromorphon HCl 30 mg Tabletten mit Stearylalkohol Dosis = 30 mg/Tablette; Tablette = jew. 375 mg Substanzen Gew.-% Hydromorphon HCl 8,02 Lactose 56,72 Eudragit RS PO 11,97 Stearylalkohol 20,29 Talkum 1,99 Mg Stearat 1,00

Tabelle 8: Formulierung von Hydromorphon HCl 30 mg Tabletten, Kein Stearylalkohol Dosis = 30 mg/Tablette; Tablette = : jew. 300 mg Substanzen Gew.- % Hydromorphon HCl 10,09 48 AT 010 511 U1

Tabelle 8: Formulierung von Hydromorphon HCl 30 mg Tabletten, Kein Stearylalkohol Dosis = 30 mg/Tablette; Tablette = : jew. 300 mg Lactose 71,13 Eudragit RS PO 14,99 Talkum 2,49 Mg Stearat 1,30

Beispiel 9. Freisetzungsfunktionalitäten von Opioiden aus Formulierungen mit und ohne Stearylalkohol

Die Proben für diesen Test kamen aus den Beispielen 7 und 8. Die Tabletten wurden via USP Typ VII Freisetzungs-getestet. Die verwendeten Freisetzungsmedien waren wie folgt: Ethanoldaten: Ethanol = 40 % EtOH / Wasser = 0 - 4 h und dann Wasser = 4 - 24 h; Wasserdaten: Wasser wurde als Medium für alle Intervalle verwendet. Der Wirkstofftest wurde in dem Analyselabor mittels HPLC Verfahren (LAR 007411, AAM1.773v1, AAM1.585v50) durchgeführt.

Ergebnis: Stearylalkohol unterdrückte den Ethanoleffekt auf die Opioid-Funktionalität, wie in Figuren 12 und 13 gesehen.

Beispiel 10. Effekt von Eudragit® RS PO auf die Opioid-Funktionalität

Das selbe Nass-Granulierungs-Verfahren wie in Beispiel 1 angegeben wurde befolgt, um die Granulate herzustellen. Jedoch wurde Eudragit RS PO aus den Pulvergemischen ausgelassen. Das Tablettengewicht wurde so eingestellt, um 30 mg an Opioiden in jeder Tablette zu erhalten. Die Formulierungen sind wie in Tabellen 9 und 10 gezeigt.

Tabelle 9: Formulierung von Oxycodon HCl 25 mg Tabletten, Kein Eudragit RS Dosis = 25 mg/Tablette; Tabletten = jew. 310 mg Substanzen Gew.-% Oxycodon HCl 8,05 Lactose 69,04 ------ Stearylalkohol 19,92 Talkum 1,99 Mg Stearat 1,00

Tabelle 10: Formulierung von Hydromorphon HCl 25 mg Tabletten, Kein Eudragit RS Dosis = 25 mg/Tablette; Tablette = jew. 310 mg Substanzen Gew.-% Hydromorphon HCl 7,99 Lactose 69,03 Stearylalkohol 19,98 Talkum 2,00 Mg Stearat 1,00 49 AT010 511 U1

Ergebnisse: Wie in Figur 14 gezeigt, hatte das Fehlen von Eudragit® RS PO in der Formulierung keinen Effekt auf die Oxycodon HCl Funktionalität in entweder Wasser oder Was-ser/Ethanolmedien. Wie in Figur 15 gezeigt, hatte das Fehlen von Eudragit® RS PO in der Formulierung keinen Effekt auf die Hydromorphon HCl Funktionalität in entweder Wasser oder Wasser/Ethanolmedien.

Beispiel 11: Relative Effekte von Stearylalkohol, hydrogeniertem Polyoxyl 60 Castoröl und Carnaubawachs auf die Oxycodon HCl Funktionalität

Dasselbe Nass-Granulierungs-Verfahren wie in Beispiel 7 angegeben wurde befolgt, um die Granulate herzustellen. Jedoch wurde Stearylalkohol durch entweder hydrogeniertes Polyoxyl 60 Castoröl oder Carnaubawachs ersetzt. Das Tablettengewicht wurde bei 375 mg gehalten, um 30 mg an Opioiden in jeder Tablette zu erhalten. Die Formulierungen sind wie in Tabelle 11 gezeigt. Die Tabletten setzen in den folgenden Medien frei; Ethanoldaten: 40 % EtOH / Wasser = 0 - 4 h, Wasser = 4 - 24 h, Wasserdaten: Wasser wurde als Medium für alle Intervalle verwendet.

Tabelle 11: Formulierung von Oxycodon HCl 30 mg Tabletten Gewichts % Substanzen Stearylalkohol Hydrogeniertes Poly Castoröl Carnauba wachs Oxycodon HCl 8,02 8,06 8,08 Lactose 56,72 57,00 57,13 Eudragit RS PO 11,97 12,03 12,06 Stearylalkohol 20,29 19,92 19,76 Talkum 1,99 1,98 1,98 Mg Stearat 1,00 0,99 0,99

Ergebnis: Wie in Figur 16 gezeigt, könnte Carnaubawachs als ein Ersatz für Stearylalkohol verwendet werden, jedoch nicht hydrogeniertes Polyoxyl-Castoröl.

Beispiel 12: Tests von OxyContin® Dosisformen

In vitro Auflösungstests von OxyContin® Dosisformen wurde im Wesentlichen unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:

Auflösungsbedingunaen:

Vorrichtung: Paddelgeschwindigkeit: Volumen: Badtemperatur: Probenvolumen: Lösungsmedien: Probennahme-Intervall:

USP Typ II 50 U/min 900 mL 37 ± 0,5 °C 5 mL jeweils Wasser analytischen Grads und 40 % Ethanol (n = 6 Tabletten pro Medium) T = 0,5, 1, 2, 4, 6, 8,10 und 12 Stunden

Die Probenlösungen wurden unter der Verwendung einer C18 Säule analysiert und mittels UV bei 286 nm Wellenlänge nachgewiesen. Die Quantifizierung wurde durch eine Linearitätskurve durchgeführt, die von 1,05 - 100,53 pg/mL reichte, um die Probenkonzentrationen aufzunehmen. Die genauen HPLC Bedingungen für diese bestimmte Analyse waren im Wesentlichen wie 50 AT 010 511 U1 folgt. HPLC Bedingungen: Säule: Mobile Phase:

Flussrate: Detektor Wellenlänge: Injektionsvolumen: Säulentemperatur: Laufzeit:

Zorbax verlängert C18, 5μ, 50 x 4.6 mm THF:Acetonitril: 34 mM Phosphatpuffer (3:25:72, v/v/v) 1,2 mL/min 286 nm 30 pL 50 °C 4 min

Die Ergebnisse sind in Figur 17 gezeigt.

Beispiel 13:16-mg Hydromorphon-Matrix

Eine 100-Gramm Mischung enthaltend 6 g Hydromorphon HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g Magnesiumstearat und 47 g mikrokristalline Cellulose wird in einer Walzenmühle für 3 Minuten trocken gemischt. 267-mg Proben werden ausgewogen und dann auf einer Carver-Presse mit 11/32" Standard Rundwerkzeug und 1/2 Tonne Kompressionskraft komprimiert, um Tabletten mit verlängerter Freisetzung herzustellen.

Beispiel 14: 40-mg Oxycodon-Matrix

Eine 100-Gramm Mischung enthaltend 15 g Oxycodon HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g Magnesiumstearat und 38 g mikrokristalline Cellulose wird in einer Walzenmühle für 3 Minuten trocken gemischt. 267-mg Proben werden ausgewogen und dann auf einer Carver-Presse mit 11/32" Standard Rundwerkzeug und 1/4 Tonne Kompressionskraft komprimiert, um Tabletten mit verlängerter Freisetzung herzustellen.

Beispiel 15: 90-mg Morphiumsulfat-Matrix

Eine 100-Gramm Mischung enthaltend 18 g Morphiumsulfat, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g Magnesiumstearat und 40 g mikrokristalline Cellulose wird in einer Walzenmühle für 3 Minuten trocken gemischt. 500-mg Proben werden ausgewogen und dann auf einer Carver-Presse mit 13/32" Standard Rundwerkzeug und % Tonne Kompressionskraft komprimiert, um Tabletten mit verlängerter Freisetzung herzustellen.

Beispiel 16: 40 mg Oxymorphon HCI-Matrix

Eine 100-Gramm Mischung enthaltend 15 g Oxymorphon HCl, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g Magnesiumstearat und 38 g mikrokristalline Cellulose wird in einer Walzenmühle für 3 Minuten trocken gemischt. 267-mg Proben werden ausgewogen und dann auf einer Carver-Presse mit 11/32" Standard Rundwerkzeug und 1A Tonne Kompressionskraft komprimiert, um Tabletten mit verlängerter Freisetzung herzustellen.

Beispiel 17: 40 mg Hydrocodonbitratrat-Matrix

Eine 100-Gramm Mischung enthaltend 15 g Hydrocodonbitratrat, 25 g HPMC K100M, 15 g HPMC K3, 5 g PVP K29-32, 2 g Magnesiumstearat und 38 g mikrokristalline Cellulose wird in einer Walzenmühle für 3 Minuten trocken gemischt. 267-mg Proben werden ausgewogen und dann auf einer Carver-Presse mit 11/32" Standard Rundwerkzeug und % Tonne Kompressionskraft komprimiert, um Tabletten mit verlängerter Freisetzung herzustellen. 51 AT 010 511 U1

Beispiel 18: OROS® Oxycodon 40 mg System

Zuerst wird eine Wirkstoffzusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materialien präpariert: 135,6 g an Polyethylenoxid N-150, 54 g an Oxycodonhydrochlorid und 8 g Povi-don (Polyvinylpyrrolidon). Während dem Mischen in einem KitchenAid Planetenmixer werden 70 g Ethanol langsam hinzugefügt. Das sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. Zuletzt wird das Material in den Mixer zurückgegeben, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt.

Als nächstes wird eine Schub-Zusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materialien in einem KitchenAid Planetenmixer präpariert: 147,5 g an Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7000K, 40 g Natriumchloridpulver, 8 g an Povidon K29-32 und 2 g an grünem Eisenoxid. Während des Mischens werden 100 g Ethanol langsam hinzugefügt. Das sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. Zuletzt wird das Material in den Mixer zurückgegeben, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt.

Als nächstes werden die Oxycodon-Wirkstoffzusammensetzung und die Schub-Zusammensetzung in zweilagige Kerne komprimiert. Zuerst werden 148 mg der Oxycodon-Wirkstoffzusam-mensetzung zu der Formhöhlung hinzugefügt und vorkomprimiert, dann werden 123 mg der Schub-Zusammensetzung hinzugefügt und die Lagen wurden in 11/32" Durchmesser Standard konkave zweilagige Anordnungen gepresst.

Die zweilagigen Anordnungen werden mit einer semi-permeablen Wand beschichtet. Die Wand bildende Zusammensetzung umfasst 99 % Celluloseacetat, identifiziert als 398-10 und mit einem durchschnittlichen Acetylgehalt von 39,8 % und 1 % Polyethylenglycol, identifiziert als 3350 und mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 3350. Die Wand-bildende Zusammensetzung wird in einem 96 % Aceton und 4 % Wasser-Gemisch gelöst, um eine 6 % Feststoff-Lösung herzustellen. Die Wand-bildende Zusammensetzung wird in einem Pfanne-Beschichter auf die zweilagige Anordnungen und um sie herum gesprüht, bis ungefähr 43 mg an Membran auf jede Tablette aufgetragen sind.

Ein 1,0 mm Ausgangspassageweg wird durch die semi-permeable Wand gebohrt, im die Wirkstofflage mit dem Äußeren des Dosissystems zu verbinden. Das residual Lösungsmittel wird durch Trocknen für 72 Stunden bei 45 °C und 45 % relativer Feuchtigkeit entfernt. Nach der Feuchtigkeitstrocknung werden die Tabletten für 4 Stunden bei 45 °C und umgebender Feuchtigkeit getrocknet.

Beispiel 19: 90 mg OROS® Morphiumsulfat

Zuerst wird eine Wirkstoffzusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materialien präpariert: 135,6 g an Polyethylenoxid N-80, 54 g an Morphiumsulfat und 8 g Povidon (Polyvinylpyrrolidon). Während des Mischens werden 70 g Ethanol langsam hinzugefügt. Das sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. Zuletzt wird das Material in den Mixer zurückgegeben, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt.

Als nächstes wird eine Schub-Zusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materialien in einem KitchenAid Planetenmixer präpariert: 147,5 g an Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7000K, 40 g Natriumchloridpulver, 8 g an Povidon K29-32 und 2 g an grünem Eisenoxid. Während des Mischens werden 100 g Ethanol langsam hinzugefügt. Das 52 AT 010 511 U1 sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. Zuletzt wird das Material in den Mixer plaziert, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt. 5

Als nächstes werden die Morphiumsulfat-Wirkstoffzusammensetzung und die Schub-Zusammensetzung in zweilagige Kerne komprimiert. Zuerst werden 333 mg der Morphiumsulfat-Wirkstoffzusammensetzung zu der Formhöhlung hinzugefügt und vor-komprimiert, dann werden 280 mg der Schub-Zusammensetzung hinzugefügt und die Lagen wurden in 7/16" Durchmesser io Standard konkave zweilagige Anordnungen gepresst.

Die zweilagigen Anordnungen werden mit einer semi-permeablen Wand beschichtet. Die Wand bildende Zusammensetzung umfasst 95 % Celluloseacetat, identifiziert als 398-10 und mit einem durchschnittlichen Acetylgehalt von 39,8 % und 5 % Polyethylenglycol, identifiziert als 15 3350 und mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 3350. Die Wand-bildende Zu sammensetzung wird in einem 96 % Aceton und 4 % Wasser-Gemisch gelöst, um eine 6 % Feststoff-Lösung herzustellen. Die Wand-bildende Zusammensetzung wird in einem Pfanne-Beschichter auf die zweilagige Anordnungen und um sie herum gesprüht, bis ungefähr 33 mg an Membran auf jede Tablette aufgetragen sind. 20

Ein 1,0 mm Ausgangspassageweg wird durch die semi-permeable Wand gebohrt, im die Wirkstofflage mit dem Äußeren des Dosissystems zu verbinden. Das residual Lösungsmittel wird durch Trocknen für 72 Stunden bei 45 °C und 45 % relativer Feuchtigkeit entfernt. Nach der Feuchtigkeitstrocknung werden die Tabletten für 4 Stunden bei 45 °C und umgebender Feuch-25 tigkeit getrocknet.

Beispiel 20: 40 mg OROS® Oxymorphon HCl

Zuerst wird eine Wirkstoffzusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materia-30 lien präpariert: 135.6 g an Polyethylenoxid N-80, 54 g an Oxymorphonhydrochlorid und 8 g Povidon (Polyvinylpyrrolidon). Während des Mischens werden 70 g Ethanol langsam hinzugefügt. Das sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. Zuletzt wird das Material in den 35 Mixer zurückgegeben, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt.

Als nächstes wird eine Schub-Zusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materialien in einem KitchenAid Planetenmixer präpariert: 147,5 g an Polyethylenoxid mit einem Molekulargewicht von 7000K, 40 g Natriumchloridpulver, 8 g an Povidon K29-32 und 2 g an 40 grünem Eisenoxid. Während des Mischens werden 100 g Ethanol langsam hinzugefügt. Das sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. Zuletzt wird das Material in den Mixer plaziert, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt. 45

Als nächstes werden die Oxymorphon HCI-Wirkstoffzusammensetzung und die Schub-Zusammensetzung in zweilagige Kerne komprimiert. Zuerst werden 148 mg der Oxymorphon HCI-Wirkstoffzusammensetzung zu der Formhöhlung hinzugefügt und vor-komprimiert, dann werden 123 mg der Schub-Zusammensetzung hinzugefügt und die Lagen wurden in 11/32" so Durchmesser Standard konkave zweilagige Anordnungen gepresst.

Die zweilagigen Anordnungen werden mit einer semi-permeablen Wand beschichtet. Die Wand bildende Zusammensetzung umfasst 99 % Celluloseacetat, identifiziert als 398-10 und mit einem durchschnittlichen Acetylgehalt von 39,8 % und 1 % Polyethylenglycol, identifiziert als 55 3350 und mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 3350. Die Wand-bildende Zusam- 53 AT 010 511 U1 mensetzung wird in einem 96 % Aceton und 4 % Wasser-Gemisch gelöst, um eine 6 % Feststoff-Lösung herzustellen. Die Wand-bildende Zusammensetzung wird in einem Pfanne-Beschichter auf die zweilagige Anordnungen und um sie herum gesprüht, bis ungefähr 43 mg an Membran auf jede Tablette aufgetragen sind.

Beispiel 21: 40 mg OROS® Hydrocodonbitartrat

Zuerst wird eine Wirkstoffzusammensetzung durch trockenes Mischen der folgenden Materialien präpariert: 135,6 g an Polyethylenoxid N-80, 54 g an Hydrocodonbitartrat und 8 g Povidon (Polyvinylpyrrolidon). Während dem Mischen in einem KitchenAid Planetenmixer werden 70 g Ethanol langsam hinzugefügt. Das sich ergebende nasse Granulat wird durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht, in einer Pfanne verteilt, an der Luft bei Raumtemperatur getrocknet, und dann ein zweites Mal durch ein 16-mesh Kastensieb auf Größe gebracht. Zuletzt wird das Material in den Mixer zurückgegeben, und 0,5 g an Magnesiumstearat wird für 1 Minute eingemischt.

Als nächstes werden die Hydrocodonbitartrat-Wirkstoffzusammensetzung und die Schub-Zusammensetzung in zweilagige Kerne komprimiert. Zuerst werden 148 mg der Hydrocodonbi-tartrat-Wirkstoffzusammensetzung zu der Formhöhlung hinzugefügt und vor-komprimiert, dann werden 123 mg der Schub-Zusammensetzung hinzugefügt und die Lagen wurden in 11/32" Durchmesser-Standard konkave zweilagige Anordnungen gepresst.

Bezugszeichenliste 2 Weiche Gelatinekapsel

Claims

54 AT 010 511 U1 10 Barrierelage 20 Semipermeable Membran (Fig. 3: Rate-controlling Membran) 30 Flüssige Formulierung 50 Schublage (Fig. 3: osmotische Lage; Fig. 4: Generisches Polyox 7000K) 60 Ausgangsöffnung (Fig. 4: 20 mil) 90 Innere Lage (Fig. 4: HPMC-Kapsel) Ansprüche: 1. Osmotische, orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie a) eine Wirkstofflage (30) aus einem Opioid, einem Wirkstoffträger und einer oder mehreren osmotisch aktiven Komponente(n), b) eine expandierbare Schublage (50), c) eine semipermeable Membran (20), welche die Wirkstofflage und die expandierbare Schublage umgibt, und d) eine Ausgangsöffnung (60) in der semipermeablen Membran umfasst.
2. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Opioid ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Morphium, Codein, Thebain, Diamorphin, Oxycodon, Hydrocodon, Dihydrocodein, Hydromorphon, Oxymorphon, Nicomorphin, Methadon, Levomethadylacetat Hydrochlorid, Pethidin, Ketobemidon, Propo-xyphen, Dextropropoxyphen, Dextromoramid, Bezitramid, Piritramid, Pentazocin, Phena-zocin und pharmazeutisch akzeptablen Salzen davon, vorzugsweise Hydromorphon-hydrochlorid, Oxycodonhydrochlorid, Morphiumsulfat, Oxymorphonhydrochlorid und Hydro-codonbitartrat.
3. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofflage (30) des weiteren einen Opioidantagonisten, vorzugsweise Levallorphan, Naltrexon, Buprenorphin, Nalbuphin, Nalorphin, Nalmefen, Diprenorphin, Cyclazocin, Etazocin, Metazocin oder Naloxon umfasst.
4. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie das Opioid in einer Menge im Bereich von 0,001 mg bis 5000 mg, bevorzugt von 0,01 bis 1000 mg, weiter bevorzugt von 0,1 bis 750 mg, noch weiter bevorzugt von 0,5 bis 500 mg, sogar noch weiter bevorzugt von 0,5 bis 250 mg, sogar noch weiter bevorzugt von 1 bis 100 mg, und am meisten bevorzugt von 1 bis 50 mg, umfasst.
5. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die osmotisch aktive Komponente ausgewählt ist aus einem osmotisch aktiven Treibmittel, vorzugsweise einem Salz, oder einem oder mehreren Osmopoly-mer(en).
6. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofflage (30) des weiteren einen oder mehrere Hilfstoff(e) umfasst, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Bindemittel, Gleitmittel, Antioxidantien und Farbstoffe.
7. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die expandierbare Schublage (50) Osmopolymere oder osmotisch aktive Treibmittel umfasst. 55 AT 010 511 U1
8. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die semipermeable Membran (20) ein Polymer, vorzugsweise Celluloseester, Celluloseether und Celluloseesterether, vorzugsweise Celluloseacetat umfasst.
9. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die semipermeable Membran (20) ein Fluss-regulierendes Mittel, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe umfassend mehrwertige Alkohole, Polyalkylenglykole, Polyalkylendiole, Polyester von Alkylenglykolen, vorzugsweise Polyethylenglykol, umfasst.
10. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine enterische Beschichtung oder eine nicht-enterische Beschichtung umfasst.
11. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die semipermeable Membran (20) mit einem Film aus Polyvinylalkohol beschichtet ist.
12. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die enterische Beschichtung ein Material ausgewählt aus CAP (Celluloseacetatphtha-lat), HMPCP (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat) und PVAP (Polyvinylacetatphthalat) umfasst.
13. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine zweite Wirkstofflage (40) umfasst.
14. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Wirkstofflage (40) ein Opioid und einen Wirkstoffträger umfasst, wobei das Opioid identisch mit dem Opioid der ersten Wirkstofflage ist.
15. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Wirkstofflage (40) des weiteren einen oder mehrere Hilfstoff(e) umfasst, ausgewählt aus der Gruppe umfassend Bindemittel, Gleitmittel, Antioxidantien und Farbstoffe.
16. Orale Dosisform mit verlängerter-Freisetzung nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis der Opioidkonzentration in der ersten Wirkstofflage (30) zu der Opioidkonzentration in der zweiten Wirkstofflage (40) <1:1, vorzugsweise 5 0,43:1 beträgt.
17. Orale Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine weitere Schicht (90) zwischen der/den Wirkstofflage(n) (30/40) und der semipermeablen Membran (20) umfasst.
18. Verwendung einer oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Verhinderung von Alkohol-induziertem Dosis-Dumping.
19. Verwendung einer oralen Dosisform mit verlängerter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen. Hiezu 10 Blatt Zeichnungen