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Verfahren zur Darstellung von N-Monoallyl-bzw. N. y-DiaUylderivaten 5. 5-disubstituierter Barbitur- säuren.
Nach dem in der deutschen Patentschrift Nr. 526854 beschriebenen Verfahren kann man die Einführung der Allylgruppe in die 5-Stellung der Barbitursäure oder ihrer in
5-Stellung monosubstituierten Alkyl- oder Arylderivate mittels Allylhalogeniden wesentlich beschleunigen, wenn man der Reaktionsmasse kleine Mengen von Kupfer oder Kupferverbindungen zusetzt. Es wurde nun gefunden, dass die Anlagerung von Allylgruppen an den Stickstoff von 5. 5-disubslituierten Barbitursäuren mittels Allylhalogeniden durch Kupfer eben- falls beschleunigt wird : allerdings wirkt in diesem Falle elementares, fein verteiltes Kupfer wesentlich stärker als Kupfersalze.
Ohne die katalytische Beschleunigung durch Kupfer ist das Verfahren an sich bekannt (Arthur W. Dox und Edward G. Jones, Am. Soc. 51 [1929] Seite 316-318 ; C. 1929, 1.
1345). Zur Durchführung der Reaktion ohne Kupfer ist es indessen erforderlich, bei Siedetemperatur am Rückflusskühler zu arbeiten. Dadurch werden aber Nebenreaktionen, insbesondere die Aufspaltung des Barbitursäureringes durch das Alkali, wesentlich begünstigt ; ausserdem erhält man schwer zu reinigende Reaktionsprodukte. Die Ausbeute ist daher in allen Fällen geringer als nach dem vorliegendem Verfahren. Durch Anwendung entsprechender Mengen des Allylhalogenides gelingt es, Allylgruppen an eines oder an beide Stickstoffatome der 5. 5-di- substituierten Barbitursäuren anzulagern.
Beispiel 1 : 208 Gewichtsteile 5. 5-Diallylbarbitursäure werden in einer Lösung von 40 Gewichtsteilen Natriumhydroxyd in 700 Gewichtsteilen Wasser gelöst. Dann fügt man 121 Gewichtsteile Allylbromid und 0'5 Teile feinstes metallisches Kupfer (Naturkupfer C) zu.
Die Reaktion setzt bei gutem Rühren sofort unter starker Erwärmung ein und ist nach 20-30 Minuten zu Ende. Das zunächst sich ölig ausscheidende Reaktionsprodukt wird bald kristallinisch und kann durch Lösen in kalter verdünnter Natronlange, Fällen mit Säure und Umkristallisieren aus verdünntem Alkohol gereinigt werden. Die Ausbeute beträgt 87"/, j d. Th.
Die N-5. 5-Triallylbarbitursäure schmilzt bei 68-69 .
Allyliert man die 5. 5-Diallylbarbitursäure nach der Vorschrift von Dox und Jones (1. e.
Seite 317, Absatz 4), so erhält man eine Ausbeute von etwa 20% d. Th.
Beispiel 2 : 800 Gewichtsteile 10"/oige Natronlauge werden auf 50 abgekühlt und darin unter Rühren 210 Gewichtsteile 5. 5-lsopropylallylbarbitursäure gelöst. Nachdem man 0-5 Gewichtsteile feinstes Kupferpulver zugefügt hat, giesst man auf einmal 242 Gewichtsteile Allylbromid zu. Die Reaktion setzt sofort unter starker Erwärmung ein. Das Reaktionsprodukt scheidet sich als dünnflüssiges Öl aus. Nach etwa einer Stunde ist die Reaktion vollständig beendet.
Das Öl wird in Äther aufgenommen : aus der ätherischen Lösung werden kleine Mengen unvollständig allylierter Verbindung durch Ausschütteln mit verdünnter Natronlauge herausgewaschen, worauf man den Rückstand nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum destilliert. Die so erhaltene 1. 3. 5-Triallyl-5-isopropylbarbitursäure bildet ein klares, dünnflüssiges Öl, das bei etwa 1 ! mtn Druck zwischen 171 und 174 unzersetzt destilliert.
Beispiel 3 : 232 Gewichtsteile 5. 5-Phenyläthylbarbitursäure werden in 800Gewichtsteilen Wasser unter Rühren aufgeschlemmt und durch Zusatz von 110-5 Gewichtsteilen Natronlauge (36'2"/oing) in Lösung gebracht. In die mit 0'5 Gewichtsteilen Kupferpulver versetzte Lösung
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tropft man dann während einer halben Stunde 77 Gewichtsteile Allylchlorid ein. wobei man deutlich eine merkliche Erwärmung beobachtet. Bald nach Beendigung der Zugabe des Allylchlorids ist die Reaktion zu Ende. Man fügt nun, ohne das Rühren zu unterbrechen, unter Kühlung 110 Gewichtsteile Natronlauge (36 /oig) zu und filtriert die Lösung. Das kalt gehaltene Filtrat wird mit Kohlensäure gesättigt, das sich abscheidende Öl gesammelt und unter vermindertem Druck destilliert.
Zwischen 225 und 230 geht bei 14 mm Druck ein farbloses Öl über, das allmählich erstarrt und aus verdünntem Alkohol umkristallisiert werden kann. Die so gewonnene N-Allyl-5. 5-phenyläthylbarbitursäure schmilzt bei 68-69 .
Beispiel 4 : Man löst 246 Gewichtsteile 5. 5-BenzyläthylbarbiLursäure in 705 Gewichtsteilen Natronlauge (5'7"/oing) unter gutem Rühren auf, fügt 0-3 Gewichtsteile feinstes Kupferpulver und 77 Gewichtsteile Allylchlorid zu, worauf die Temperatur rasch steigt. Nach etwa einer halben Stunde ist die Reaktion beendet. Arbeitet man das Reaktionsprodukt, wie in Beispiel 3 beschrieben, auf, so erhält man die N-Allyl-5. 5-benzyläthylbarbitusäure in farblosen Kristallen vom F=77-78 , die bei 14 mm Druck zwischen 225 und 229 unzersetzt destillieren.
Beispiel 5 : Man löst 260 Gewichtsteile N-Phenyl-5. 5-diäthylbarbitursäure in 1000 Volumteilen n-Kalilauge bei gewöhnlicher Temperatur. Sodann fügt man der Lösung unter gutem
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das, wie in Beispiel 2 beschrieben, aufgearbeitet werden kann. Die neutral reagierende tetrasubstituierte Barbitursäure siedet unter 14mem Druck zwischen 208 und 210 . Das allmählich erstarrende Destillat kann aus Alkohol umkristallisiert werden, worauf das Produkt den F=72-73 zeigt.
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Process for the preparation of N-monoallyl or. N. y-DiaUylderivaten 5. 5-disubstituted barbituric acids.
According to the method described in German Patent No. 526854, the introduction of the allyl group into the 5-position of the barbituric acid or its in
Significantly accelerate 5-position monosubstituted alkyl or aryl derivatives by means of allyl halides if small amounts of copper or copper compounds are added to the reaction mass. It has now been found that the addition of allyl groups to the nitrogen of 5,5-disubstituted barbituric acids by means of allyl halides is also accelerated by copper: in this case, however, elemental, finely divided copper has a much stronger effect than copper salts.
Without the catalytic acceleration by copper, the process is known per se (Arthur W. Dox and Edward G. Jones, Am. Soc. 51 [1929] pages 316-318; C. 1929, 1.
1345). To carry out the reaction without copper, however, it is necessary to work on the reflux condenser at the boiling point. As a result, however, side reactions, in particular the splitting of the barbituric acid ring by the alkali, are significantly promoted; in addition, reaction products that are difficult to clean are obtained. The yield is therefore lower in all cases than in the present process. By using appropriate amounts of the allyl halide it is possible to add allyl groups to one or both nitrogen atoms of the 5, 5-disubstituted barbituric acids.
Example 1: 208 parts by weight of 5. 5-diallyl barbituric acid are dissolved in a solution of 40 parts by weight of sodium hydroxide in 700 parts by weight of water. Then 121 parts by weight of allyl bromide and 0.5 parts of the finest metallic copper (natural copper C) are added.
If the mixture is stirred well, the reaction starts immediately with strong heating and is over after 20-30 minutes. The reaction product, which initially separates out as an oily product, soon becomes crystalline and can be purified by dissolving it in cold, dilute soda, precipitating it with acid and recrystallizing it from dilute alcohol. The yield is 87 "/, j d. Th.
The N-5. 5-triallyl barbituric acid melts at 68-69.
If the 5,5-diallylbarbituric acid is allylated according to the procedure of Dox and Jones (1. e.
Page 317, paragraph 4), a yield of about 20% of theory is obtained. Th.
Example 2: 800 parts by weight of 10% sodium hydroxide solution are cooled to 50 and 210 parts by weight of 5-isopropylallylbarbituric acid are dissolved therein with stirring. After 0-5 parts by weight of the finest copper powder have been added, 242 parts by weight of allyl bromide are poured in all at once. The reaction starts Immediately under intense heat, the reaction product separates out as a thin oil and the reaction is complete after about an hour.
The oil is taken up in ether: small amounts of incompletely allylated compound are washed out of the ethereal solution by shaking with dilute sodium hydroxide solution, whereupon the residue is distilled in vacuo after the solvent has been removed. The 1. 3. 5-triallyl-5-isopropylbarbituric acid obtained in this way forms a clear, low-viscosity oil which, at about 1! Distilled without decomposition at a pressure between 171 and 174.
Example 3: 232 parts by weight of 5. 5-phenylethylbarbituric acid are suspended in 800 parts by weight of water with stirring and dissolved by adding 110-5 parts by weight of sodium hydroxide solution (36.2 "/ oing). In the solution mixed with 0.5 parts by weight of copper powder
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77 parts by weight of allyl chloride are then added dropwise over half an hour. a noticeable warming is clearly observed. Soon after the addition of the allyl chloride is complete, the reaction is over. Without interrupting the stirring, 110 parts by weight of sodium hydroxide solution (36%) are added with cooling and the solution is filtered. The filtrate, which has been kept cold, is saturated with carbonic acid, and the oil which separates out is collected and distilled under reduced pressure.
Between 225 and 230, a colorless oil passes over at 14 mm pressure, which gradually solidifies and can be recrystallized from dilute alcohol. The N-allyl-5 obtained in this way. 5-phenylethylbarbituric acid melts at 68-69.
Example 4: 246 parts by weight of 5,5-benzylethylbarbiLuric acid are dissolved in 705 parts by weight of sodium hydroxide solution (5'7 "/ oing) with thorough stirring, 0-3 parts by weight of the finest copper powder and 77 parts by weight of allyl chloride are added, whereupon the temperature rises rapidly If the reaction product is worked up as described in Example 3, the N-allyl-5,5-benzylethylbarbitic acid is obtained in colorless crystals with a melting point of 77-78, which under 14 mm pressure between Distill 225 and 229 without decomposition.
Example 5: 260 parts by weight of N-phenyl-5 are dissolved. 5-diethylbarbituric acid in 1000 parts by volume of n-potassium hydroxide solution at ordinary temperature. Then you add the solution under good
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which, as described in Example 2, can be worked up. The neutrally reacting tetra-substituted barbituric acid boils between 208 and 210 under 14mem pressure. The gradually solidifying distillate can be recrystallized from alcohol, whereupon the product shows the F = 72-73.