AT154132B - Verfahren zum Darstellung basisch substituierter Säureamide. - Google Patents

Description

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  Verfabren zur Darstellung basisch substituierter Säureamide. 



   Es wurde gefunden, dass man durch Umsetzung von Monoalkylaminobenzoesäuren bzw. deren Chloriden oder Estern mit Alkylendiaminen, welche neben einer primären noch eine tertiäre Aminogruppe enthalten, zu basich substituierten Säureamiden gelangt, die sich durch vorzügliche lokalanästhesierende Wirkung auszeichnen. Gegenüber den beispielsweise in der britischen Patentschrift Nr. 310074 beschriebenen basisch substituierten Amiden der heterocyclischen Reihen weisen dieselben eine ganz wesentlich geringere Toxizität auf. Die überraschende Wirkung des vorliegend beschriebenen Verfahrens gegenüber dem Bekannten (s. z.

   B. deutsche Patentschrift Nr. 464142, schweizerische Patentschrift Nr. 148105, britische Patentschrift Nr. 368590) besteht im wesentlichen darin, dass die nach vorliegendem Verfahren herstellbaren Produkte vorzügliche Lokalanästhetika mit einem besonders günstigen therapeutischen Index darstellen, die in wässeriger Lösung selbst bei Kochtemperaturen nicht gespalten werden. 



   Beispiel   1 : 25 Gewichtsteile 4-Butylaminobenzoylchlorid-Hydrochlorid   (farbloses, in Benzol   unlösliches   Kristallpulver ; hergestellt aus   4- Butylaminobenzoesäure   und Phosphorpentachlorid in Benzollösung durch sechsstündiges Vermahlen in der Kugelmiihle bei Zimmertemperatur) werden in eine Mischung von 25 Gewichtsteilen N.   N-Diäthyläthylendiamin   und 100 Gewichtsteilen Benzol eingetragen. Es entsteht eine klare Lösung, die 30 Minuten auf dem Wasserbade unter   Rückfluss   naeherhitzt wird. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Erkalten zunächst mit einer etwa 10% igen Natrium-   carbonatlösung,   enthaltend 11 Gewichtsteile trockenes Natriumcarbonat, und darauf mehrere Male mit Wasser ausgeschüttelt.

   Dann wird die   Benzollösnng   mit soviel 2n-Salzsäure ausgeschüttelt als nötig ist, um eine lackmusneutrale wässrige Lösung zu bekommen. Aus dieser Lösung wird durch Ein-   dampfen auf dem Wasserbad das Monohydrochlorid des 4-Butylaminobenzoesäure-[ss-diäthylamino- äthylj-amids in fester Form gewonnen, das nach dem Umkristallisieren aus Methylalkohol-   Aceton-Gemisch farblose Kristalle bildet, die in Wasser sehr leicht löslich sind. F =   140-141 .   Die freie Base ist ölig. 



   Beispiel 2 : 10 Gewichtsteile   4-Äthylaminobenzoesäuremethylester   und 20 Gewichtsteile N. N-Diäthyläthylendiamin werden zusammen in einem Destillierkolben auf ungefähr   155-160    (in der Flüssigkeit gemessen) erhitzt, wobei der sich sehr langsam abspaltende Methylalkohol übergeht. 



  Nach 15 Stunden wird das Reaktionsgemisch in soviel verdünnter Salzsäure aufgenommen, dass   lackmus-   neutrale Reaktion besteht. Eine allenfalls noch vorhandene geringe Menge des Methylesters bleibt dabei ungelöst und wird abfiltriert. Aus dem Filtrat fällt auf Zusatz von   Natriumcarbonatlösung   das   4-Äthylaminobenzoesäure- [ss-diäthylaminoäthyl]-amid als dickes 01 aus ; es wird in Äther aufgenommen und durch Zusatz von Phosphorsäure zu der von der wässerigen Salzlösung abgetrennten Ätherlösung   in das Phosphat übergeführt. Dieses ist ein kristallinisches, farbloses Pulver, das aus Methylalkohol umkristallisiert, bei   209-2110 unter Gasentwicklung schmilzt.   



   Beispiel 3 : 18 Gewichtsteile   2-Propylaminobenzoesäure   werden in 50 Gewichtsteilen Benzol mit 23 Gewichtsteilen Phosphorpentachlorid bei 35  unter mässiger Kühlung umgesetzt. Die erhaltene klare Lösung wird mit 100 Raumteilen Benzin gefällt. Das als zähes Öl abgeschiedene   Säurechlorid   wird durch Dekantieren und Auswaschen mit Benzin   möglichst   gereinigt und dann in 200 Raumteilen Benzol gelöst. Nach Zugabe von 24 Gewichtsteilen N. N-Diäthyläthylendiamin wird eine Stunde auf dem Wasserbad erwärmt und durch Zugabe von   überschüssiger     Natriumcarbonatlösung   das 2-Propylaminobenzoesäure-[ss-diäthylaminoäthyl]-amid in Freiheit gesetzt.

   Die abgetrennte Benzol- 

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 lösung wird zweimal mit Wasser ausgeschüttelt und dann mit verdünnter wässeriger Phosphorsäure, die   9'8 Gewichtsteile HgPO4   enthält, geschüttelt, wobei das basische Amid in das Phosphat übergeht. 



  Durch Einengen der wässrigen Lösung desselben und Versetzen mit Aceton wird das Phosphat als farbloses Kristallpulver gewonnen, das aus Alkohol umkristallisiert bei   1900 schmilzt.   



   Beispiel 4 : Gleiche Gewichtsteile   2-n-Hexylaminobenzoesäureäthylester   und N. N-Diäthyl- äthylendiamin werden in einem Destillierkolben 30 Stunden auf 2000 Innentemperatur erhitzt, wobei 
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   Der als Ausgangsstoff benötigte   2-n-Hexylaminobenzoesäureäthylester   wird durch dreistündiges Erhitzen von 2 Mol Anthranilsäureäthylester und 1 Mol   n-Hexylbromid   auf   185'erhalten. Nach   dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird der entstandene Kristallbrei mit Äther und Natriumcarbonatlösung geschüttelt und die abgetrennte Ätherlösung nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat im Vakuum fraktioniert. Der Ester stellt ein Öl vom Kp7 =   170-175'dar,   aus dem durch Verseifung die   2-n-Hexylaminobenzoesäure   gewonnen wird, die aus Benzin umkristallisiert dicke, schwach   gelbliehe   Prismen bildet ; F =   65-66 .   



   Beispiel 5 : 55 Gewichtsteile 3-Aminobenzoesäure werden in 200 Raumteilen 2n-Natronlauge gelöst und mit 60 Gewichtsteilen n-Butylbromid bei   100  unter Rückfluss   fünf Stunden verrührt. Dann werden 200 Raumteile 2n-Natronlauge zugesetzt ; nach kurzem Durchleiten von Wasserdampf, bis kein Geruch nach n-Butylbromid mehr wahrnehmbar ist, wird die   3-Butylaminobenzoesäure   mit 200 Raumteilen 2n-Salzsäure und 50 Raumteilen 2n-Essigsäure gefällt. Die ölige Fällung wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung abgetrennt und der Äther zuletzt im Vakuum abdestilliert, wobei ungefähr 60 Gewichtsteile Säure in Form eines zähen braunen Öles zurückbleiben. Dieses wird mit 46 Gewichtsteilen N.

   N-Diäthyläthylendiamin versetzt und in einem Destillierkolben etwa sechs Stunden auf   180-2000 erhitzt,   wobei das sich abspaltende Wasser überdestilliert und fast quantitative Bildung des 3-Butylaminobenzoesäure-[ss-diäthylaminoäthyl]-amids erfolgt, das ein schwach gelbliches Öl vom   Epg   =   250-252'bildet.   Das Phosphat scheidet sich aus der   Acetonlösung   der freien Base bei Zusatz von sirupöser Phosphorsäure als farbloses Kristallpulver ab ; es schmilzt aus Isopropylalkohol umkristallisiert bei   146 .   



   Beispiel 6 : In eine Mischung von 28 Gewichtsteilen N-[ss-Aminoäthyl[-piperidin (Kp = 185 bis 190   ; hergestellt aus N-   [ss-Chloräthyl]-piperidin durch   Umsetzung mit Ammoniak) und 100 Gewichtsteilen Benzol werden 25 Gewichtsteile 4-Butylaminobenzoylchlorid-Hydrochlorid eingetragen. Die Mischung wird zwei Stunden auf dem Wasserbad unter Rückfluss gekocht ; dann wird überschüssige Natriumcarbonatlösung zugegeben, die Benzollösung nach dem Durchschütteln abgetrennt, zweimal mit Wasser ausgeschüttelt und das Benzol abdestilliert. Der Rückstand, das 4-Butylaminobenzoesäure-   [R-piperidinoäthyl]-amid,   wird in Aceton aufgenommen ; mit sirupöser Phosphorsäure fällt das Phosphat als farbloses feinkristallines Pulver aus, das aus Methylalkohol umkristallisiert bei 184 bis   1850 schmilzt.  

Claims (1)

1. PATENT-ANSPRUCH : Verfahren zur Darstellung basisch substituierter Säureamide durch Umsetzung von Monocarbonsäuren bzw. deren Chloriden oder Estern mit Alkylendiaminen, welche neben einer primären noch eine tertiäre Aminogruppe enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man Monoalkylaminobenzoesäuren bzw. deren Chloride oder Ester als Ausgangsstoffe verwendet.