AT162904B

AT162904B - Verfahren zur Herstellung neuer Imidazoline

Info

Publication number: AT162904B
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1945-11-02
Filing date: 1946-10-12
Publication date: 1949-04-25

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Imidazoline
Die Herstellung von Verbindungen mit ein oder zwei Imidazolinringen durch Umsetzung von Mono-bzw. Dicarbonsäuren oder ihren Derivaten mit Äthylendiaminen ist bekannt.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung von 2, 2'-Diphenylen-bis-imidazolinen. Diese Verbindungen sind neu. Sie besitzen, insbesondere das 2, 2' -[Diphenylen- (4, 4')]-bis-imidazolin, bei parenteraler und peroraler Applikation eine gute trypanocide Wirksamkeit. Zudem ist ihre Toxicität, vorzugsweise bei peroraler Verabreichung gering.

Die neuen Imidazoline werden erhalten, wenn man Diphenyldicarbonsäuren oder ihre funktionellen Abkömmlinge in an sich bekannter Weise
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und ihren funktionellen Derivaten aus. Als Abkömmlinge der Diphenyldicarbonsäuren lassen sich z. B. ihre Nitrile, Imidoäther, Amide, Thioamide, Imidothioäther, Halogenide, Imidhalogenide, Ester oder Amidine verwenden. Sofern diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben sind, lassen sie sich nach an sich bekannten Methoden gewinnen. Statt die Säurederivate selbst als Ausgangsstoffe zu benützen, kann das Verfahren auch unter solchen Bedingungen durchgeführt werden, dass sie im Laufe der Umsetzung entstehen.

So ist es möglich, an Stelle der Thioamide die entsprechenden Nitrile in Gegenwart von Schwefelwasserstoff umzusetzen. Dabei kann der Schwefelwasserstoff auch im Verlaufe der Reaktion aus Schwefelwasserstoff abgebenden Mitteln, wie Schwefelkohlenstoff, Phosphorpentasulfid, Alkalisulfiden, Ammoniumsulfiden, Eisensulfid oder Aluminiumsulfid, gegebenenfalls in Gegenwart von geringen Mengen Wasser, gebildet werden.

Als Alkylen-l, 2-diamine seien beispielsweise genannt-Äthylen-1, 2-diamin, Propylen-1, 2diamin und Butylen-2, 3-diamin. Diese Diamine lassen sich auch erst im Verlaufe der Reaktion aus entsprechenden Derivaten herstellen. Die Umsetzung kann je nach den verwendeten Reaktionskomponenten in An-oder Abwesenheit von Wasser oder organischen Verdünnungsmitteln und (oder) Kondensationsmitteln und Katalysatoren durchgeführt werden. Auch lässt sich die eine Reaktionskomponente, wie das Alkylen-l, 2-diamin im Überschuss verwenden.

Verfahrensgemäss erhaltene Endstoffe sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte Verwendung finden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen
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zwischen Gramm und Kubikzentimeter.

Beispiel l : 189 Gew.-Teile 95% igesÄthylen- 1,2-diamin und 369 Gew.-Teile Diphenyl-4,4'di-carbonsäureiminoäthyläther-dihydrochlorid (F.

352-354 C ; hergestellt durch ein-bis zwei-
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nitril) werden mit 6000 Vol.-Teilen absolutem Äthanol unter Rühren einige Zeit am Rück. fluss- kühler gekocht. Wenn kein Ammoniak mehr entweicht, wird das Äthanol abdestilliert, der Rückstand mit zirka 4000 Vol.-Teilen 2n-Salzsäure versetzt, unter etwas Tierkohle-Zusatz zum Sieden erhitzt und heiss filtriert. Aus der klaren Lösung erhält man beim Abkühlen 313 Gew.Teile 2, 2' -[Diphenylen- (4, 4') ]-bis-imidazolin-di- hydrochlorid der Formel
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dies entspricht einer Ausbeute von 86% der Theorie. Es bildet weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt über 360 C.

An Stelle des Diphenyl-4, 4'-di-carbonsaure- iminoäthyläther-dihydrochlorids kann auch das Diphenyl-4, 4' -di-carbonsäureiminoäthylthioäther- dihydrochlorid oder das Diphenyl-4,4'-di-carbonsäureimidchlorid verwendet werden, die sich nach üblichen Methoden gewinnen lassen.

Beispiel 2 : Ein Gemisch von 242 Gew.Teilen Diphenyl-4,4'-di-carbonsäure, 189 Gew.Teilen 95%igem Äthylen-l, 2-diamin und 300 Vol.-

Teilen Salzsäure konz. (36,5 Vol. % ig) werden im
Stickstoffstrom langsam auf eine Ölbadtemperatur von 270 C erhitzt und zwei bis drei Stunden auf dieser Temperatur belassen. Nach dem Er- ; kalten wird in 2n-Salzsäure heiss gelöst, kurze Zeit mit wenig Tierkohle behandelt und filtriert.

Aus dem klaren Filtrat kristallisiert das 2,2'-
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der Theorie.

Bei dieser Arbeitsweise kann die Diphenyl- 4, 4'-dicarbonsäure durch ihr Dinatriumsalz
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chlorid verwendet.

Statt 95%igem Äthylen-l, 2-diamin kann auch eine verdünntere wässerige Lösung verwendet werden. Es lässt sich ferner in Abwesenheit von Salzsäure, gegebenenfalls unter weiterem Zusatz von Äthylendiamin arbeiten.

In dem obigen Beispiel ist es ausserdem möglich, die freie Diphenyl-4, 4'-dicarbonsäure durch einen Ester oder ein Amid zu ersetzen.
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80 Gew.-Teile trockenes Chlorwasserstoffgas und sättigt hernach bei gleicher Temperatur mit
Schwefelwasserstoff. Hierauf wird imgeschlossenen
Gefäss sehr langsam auf 90 bis 95 C erhitzt, während zwei Stunden auf dieser Temperatur belassen, dann das Äthanol abdestilliert und der Rückstand in heisser 2n-Salzsäure aufgenommen, mit Tierkohle verrührt und filtriert. Aus der klaren Lösung kristallisiert das 2, 2'-[Diphenylen- (4, 4')]-bis-imidazolin-dihydrochlorid aus. Es wird abgenutscht und getrocknet.

Bei dieser Umsetzung ist die Anwesenheit von Chlorwasserstoff nicht unbedingt erforderlich.

Man kann auch das Äthylendiamin mit dem Diphenyl-4, 4'-dithiocarbonsäureamid, das aus dem Nitril durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff in üblicher Weise gewonnen wird, umsetzen.

Beispiel 4 : 238 Gew.-Teile Diphenyl-4, 4'- di-amidin vom F. 255-256 C, 189 Gew.-Teile 95% iges Äthylendiamin und 6000 VoL-Teile absolutes Äthanol während mehreren Stunden am Rückflusskühler gekocht. Nach Beendigung der Ammoniakentwicklung wird nach Beispiel 1 aufgearbeitet. Man erhält so das 2, 2'- [Diphenylen- (4, 4')]-bis-imidazolin-dihydrochlorid in fast quantitativer Ausbeute.

Beispiel 5 : Zu 189 Gew.-Teilen 95% igem Äthylendiamin trägt man unter Rühren 279 Gew.-Teile Diphenyl-4, 4'-di-carbonsäurechlorid.
Man heizt sodann im Stickstoffstrom langsam auf eine Ölbadtemperatur von 270 C und hält während einigen Stunden auf dieser Temperatur. Hierauf verfährt man nach Beispiel 2 und erhält so das 2, 2'- [Diphenylen- (4, 4')]-bis-imidazolin-di- hydrochlorid.

Beispiel 6 : 286 Gew.-Teile diphenyl-4,4'dicarbonsaures Natrium und 294 Gew.-Teile Propylen-l, 2-diamin-dihydrochlorid werden innig vermischt und langsam auf eine Ölbadtemperatur von 270 C erhitzt. Unter Rühren hält man während einigen Stunden auf dieser Temperatur.

Wenn kein Wasser mehr entweicht, lässt man erkalten, pulverisiert die erstarrte Schmelze, versetzt sie mit 3000 Vol.-Teilen n-Salzsäure und bringt sie durch Erwärmen in Lösung, wobei stets congosaure Reaktion vorherrschen soll. Nach kurzem Kochen mit Tierkohle wird filtriert und das Filtrat bei 12mm zur Trockne eingedampft. Der Trockenrückstand wird in absolutem Äthanol aufgenommen, vom Kochsalz abfiltriert und das Filtrat stark eingeengt, worauf nach dem Erkalten das 2, 2'- [Diphenylen- (4, 4')]-4, 4'- (bzw. 5, 5'-)-dimethyl-bis-imidazolin-dihydrochlorid auskristallisiert. Es ist ein weisses Kristallpulver vom
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dicarbonsaures Natrium und 322 Gew.-Teile Butylen-2,3-diamin-dihydrochlorid werden während einigen Stunden auf 270 C erhitzt.

Hierauf wird die erkaltete Schmelze in n-Salzsäure heiss bei congosaurer Reaktion gelöst. Man behandelt die Lösung mit Tierkohle, versetzt sie unter Rühren bei 2 bis 5 C mit einem geringen Überschuss von n-Natronlauge, nutscht den Niederschlag sofort ab und trocknet ihn über Ätznatron bei 0-05 mm. Das 2, 2'- [Diphenylen- (4, 4')]-4, 5, 4', 5'-tetramethyl-bis-imidazolin stellt, aus Toluol umkristallisiert, weisse Kristalle vom F. 325- 326 C dar. Das weisse Dihydrochlorid schmilzt über 3600 C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Imidazoline, dadurch gekennzeichnet, dass man Diphenyl- dicarbonsäuren oder ihre funktionellen Abkömmlinge in an sich bekannter Weise mit Alkylen-1, 2diaminen umsetzt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man Diphenyl-4, 4'-dicarbon- säure oder ihre funktionellen Abkömmlinge mit Äthylen-l, 2-diamin umsetzt.