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Verfahren zur Herstellung von neuen Desinfektionsmitteln
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Desinfektionsmittel.
Genauer ausgedrückt bezieht sich die Erfindung auf neue Desinfektionsmittel, die auf der Grundlage von Tyrocidin, Gramicidin oder Tyrothricin und einem Xanthocillin aufgebaut sind.
Das Tyrothricin besteht zu etwa 80 Teilen aus Tyrocidin und etwa 20 Teilen Gramicidin. Die chemische Konstitution dieser Produkte ist im einzelnen noch nicht aufgeklärt. Jedoch ist bekannt, dass diese Verbindungen zu den Polypeptiden gehören und das Tyrocidin freie Aminogruppen enthält, so dass es mit Säuren, z. B. Salzsäure, Salze zu bilden vermag. Das antibakterielle Spektrum des Tyrothricins, Tyrocidins und Gramicidins umfasst eine Reihe von grampositiven, jedoch nur wenige gramnegative Bakterien.
Die Löslichkeit dieser Produkte in Lösungsmitteln, besonders in Wasser, ist schlecht. Die praktische Bedeutung dieser Produkte ist bisher gering geblieben.
Die Xanthocilline sind unter anderem in der deutschen Patentschrift Nr. 882139 beschrieben worden.
Sie können durch Extraktion von gealterten Pilzkulturen mit organischen Lösungsmitteln hergestellt werden, besitzen einen breiten bakteriostatischen Wirkungsbereich gegen grampositive und gramnegative Erreger sowie gegen Pilze und sind in Lösungsmitteln,, besonders in Wasser, schwer löslich. Die chemische Konstitution der Xanthocilline ist bisher noch nicht aufgeklärt.
Das Xanthocillin-X soll gemäss Pharmazie 11 (1956), Seite 409 - 410, ein 1, 4-Di (p-oxyphenyl)-2, 3di-isonitrilo-1,3-butadien sein.
Es wurde nun gefunden, dass wertvolle neue Desinfektionsmittel erhalten werden, wenn Tyrocidin, Gramicidin oder Tyrothricin und ein Xanthocillin in einem gemeinsamen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol gelöst, zur Umsetzung gebracht wird. Die neuen Desinfektionsmittel besitzen eine verbesserte Löslichkeit und ausserdem eine überraschende Steigerung der antibakteriellen Wirkung bis zur Bakterizidie, d. h. bis zu einer vollständigen Abtötung der Mikroorganismen, so dass die Möglichkeit der praktischen Verwendung wesentlich verbessert wird.
Die Ausgangskomponenten Tyrocidin, Gramicidin oder Tyrothricin besitzen basische Gruppen (Ami- nogruppen), während die Xanthocilline saure Hydroxylgruppen enthalten. Es ist also naheliegend anzunehmen, dass eine Salzbildung zwischen den Komponenten oder Teilen der Komponenten erfolgt.
Die durch die vorliegende Erfindung erzielte Verbesserung der Eigenschaften ist beispielsweise aus folgenden Zusammenstellungen ersichtlich, wobei das"Produkt I"für Tyrotrhicin, das"Produkt II"für Xanthocillin, das"Produkt III"für das durch die Umsetzung eines Gemisches von gleichen Teilen Tyrothricin und Xanthocillin entstehende Produkt und das Zeichen > für"grösser als"steht.
Tabelle l : Die nachstehenden Zahlen geben die stärkste Verdünnung an, bei der die Produkte noch eine einwandfreie bakteriostatische Wirkung auszuüben vermögen :
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<tb>
<tb> Produkt <SEP> I <SEP> Produkt <SEP> II <SEP> Produkt <SEP> III
<tb> Staphylokokken <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1000000 <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 2000000 <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 2000000
<tb> B. <SEP> coli <SEP> 1t <SEP> 10000 <SEP> l <SEP> : <SEP> 20000 <SEP> l <SEP> : <SEP> 50000
<tb> B. <SEP> pyocyaneum <SEP> > <SEP> l <SEP> : <SEP> 10000 <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 20000 <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 50000
<tb> B. <SEP> proteus <SEP> > <SEP> 1 <SEP> * <SEP> 10000 <SEP> 1-10000 <SEP> 1-10000 <SEP>
<tb>
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Die Angabe" > 1 10000" bedeutet also, dass die Konzentration von 1 :
10000 nicht zur Erreichung der bakteriostatischen Wirkung genügt, sondern hiefür eine stärkere Konzentration, z. B. 1 :'7000 oder 1 : 8000, erforderlich ist Tabelle 2 : Die nachstehenden Zahlen geben die stärkste Verdünnung an, bei der die Produkte noch eine einwandfreie bakterizide Wirkung auszuüben vermögen :
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<tb>
<tb> Produkt <SEP> I <SEP> Produkt <SEP> II <SEP> Produkt <SEP> III
<tb> Staphylokokken <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 100000 <SEP> > <SEP> l <SEP> : <SEP> 10000 <SEP> l <SEP> : <SEP> 200000 <SEP>
<tb> B. <SEP> coli <SEP> keine <SEP> Wirkung <SEP> > <SEP> 1 <SEP> t <SEP> 1000 <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 5000
<tb> B. <SEP> pyocyaneum <SEP> keine <SEP> Wirkung <SEP> > <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 1000 <SEP> 1 <SEP> : <SEP> 5000 <SEP>
<tb> B. <SEP> proteus <SEP> keine <SEP> Wirkung <SEP> > <SEP> 11 <SEP> 1000 <SEP> 1 <SEP> :
<SEP> 5000
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Die Umsetzung der Ausgangskomponenten wird zweckmässig derart durchgeführt, dass man die beiden Komponenten in einem gemeinsamen Lösungsmittel, z. B. Alkohol, löst und die so erhaltene Lösung auf diejenige Form verarbeitet, in der das Reaktionsprodukt zur praktischen Verwendung gelangen soll. Wenn man die neuen Produkte beispielsweise als isolierte, trockene Substanz verwenden will, z. B. als Bestandteil von Pulvern, Pudern, Salben usw., empfiehlt es sich, die gemeinsame Lösung der Komponenten zur Trockne zu verdampfen, was zweckmässig unter Verwendung von Vakuum oder auf dem Wege der Gefriertrocknung geschehen kann. Die verbesserte Löslichkeit ist in den isolierten Produkten erhalten geblieben, so dass aus den isolierten Produkten leicht gebrauchsfertige Lösungen hergestellt werden können.
Da beim Eindampfen der gemeinsamen Lösung Verharzungen eintreten können, ist es zweckmässig, eine Trägersubstanz, wie Glucose, zuzusetzen. Man erhält auf diese Weise das Endprodukt in einer besonders zweckmässigen Form.
Wenn man die neuen Produkte in Form von Lösungen, z. B. von wässerigen Lösungen, verwenden will, ist es zweckmässig, zunächst eine gemeinsame Lösung der Komponenten in Alkohol herzustellen und diese Lösung dann vorsichtig so weit z. B. mit Wasser zu verdünnen, bis die gebrauchsfertige Lösung erhalten ist. Die bessere Löslichkeit derUmsetzungsprodukte macht sich hiebei bemerkbar, indem man auf Konzentrationen verdünnen kann, bei denen die Einzelkomponenten nicht mehr genügend löslich sind. Es' kann vorkommen, dass die Lösung beim Verdünnen mit Wasser etwas opaleszent wird. Jedoch sind die Lösungen trotzdem stabil und lagerfähig. Beispielsweise ist es bei der Herstellung von Desinfektionsmitteln nicht notwendig, von den isolierten Produkten auszugehen, sondern man kann Lösungen in der vorerwähnten Weise herstellen und auf Desinfektionsmittel verarbeiten.
Die Desinfektionsmittel können in konzentrierter Form in den Handel gebracht und bei der Anwendung entsprechend verdünnt werden. Das Verhält- nis, in-dem die Ausgangskomponenten miteinander umgesetzt werden, beträgt zweckmässig auf 1 Gew. -
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Tage kleinere Verunreinigungen aus der Lösung ab, die zu Boden sedimentieren. Durch Fitration werden diese Verunreinigungen entfernt und in dem klaren Filtrat werden 5 g Glucose gelöst. Die Lösung wird auf dem Wasserbad bei zirka 800 C zur Trockne eingedampft. Der gelb-braun gefärbte Rückstand ist in Wasser zu bestimmten Konzentrationen löslich. Die antibakteriellen Eigenschaften des erhaltenen Produktes ergeben sich aus den Tabellen 1 und 2.
Beispiel 2 : 50 mg Tyrothricin und 100 mg Xanthocillin werden in einem geeigneten Lösungsmittel (Alkohol, Aceton, Dioxan) unter gelindem Erwärmen gelöst und nach einigem Stehen durch Filtration von den sich abscheidenden Verunreinigungen befreit. Diese Lösung lässt sich nunmehr mit Aqua dest. in der Weise verdünnen, dass klare oder leicht opaleszente Lösungen des neuen Produktes aus Tyrothricin und Xanthocillin entstehen. Bei Verwendung von gewöhnlichem Leitungswasser ist die Aus- schaltung der Kalk- bzw. Magnesiumsalze durch entsprechende Zusätze erforderlich, da diese mit dem Produkt schwerlösliche Verbindungen bilden.
Beispiel S : 250 mg Tyrothricin und 250 mg Xanthocillin werden in 45 cmSOoigem Alkohol (Äthanol) unter gelindem Erwärmen auf dem Wasserbad gelöst. Die sich nach der Abkühlung abscheidenden Verunreinigungen werden durch Filtration entfernt. Die entstandene Lösung kann als solche, d. h. unverdünnt, für die Desinfektion von Instrumenten, Händen, Oberflächen der Haut usw. verwendet werden. Zur Desinfektion von empfindlicheren Körperteilen, wie Schleimhäuten usw., wird die oben beschriebene Lösung zweckmässig mit Wasser bis zu der gewünschten Konzentration verdünnt. Zur Vermeidung von unlöslichen Kalk- bzw. -Magnesiumverbindungen bei Verwendung von hartem Wasser zur Verdünnung emp"
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fiehlt es sich, entsprechende Zusätze beizufügen, welche die Bildung dieser Kalk- bzw.
Magnesiumprodukte verhindern, anderseits jedoch nicht die bakteriologische Wirkung des Tyrothricin-XanthocillinProduktes beeinträchtigen.
Beispiel 4 : Man verfährt nach einem der Beispiele 1 bis 3, jedoch unter Verwendung von 80 mg Tyrothricin und 400 mg Xanthocillin.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Desinfektionsmitteln, dadurch gekennzeichnet, dass Tyrocidin, Gramicidin oder Tyrothricin und ein Xanthocillin in einem gemeinsamen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Alkohol gelöst, zur Umsetzung gebracht werden.
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Process for the production of new disinfectants
The present invention relates to a method for producing new disinfectants.
More precisely, the invention relates to new disinfectants based on tyrocidin, gramicidin or tyrothricin and a xanthocillin.
The tyrothricin consists of about 80 parts of tyrocidin and about 20 parts of gramicidin. The chemical constitution of these products has not yet been clarified in detail. However, it is known that these compounds belong to the polypeptides and that the tyrocidin contains free amino groups so that it can react with acids, e.g. B. hydrochloric acid capable of forming salts. The antibacterial spectrum of tyrothricin, tyrocidins and gramicidins includes a number of gram-positive, but only a few gram-negative bacteria.
The solubility of these products in solvents, especially in water, is poor. The practical importance of these products has so far remained small.
The xanthocillins have been described in German Patent No. 882139, among others.
They can be produced by extracting aged fungal cultures with organic solvents, have a broad range of bacteriostatic effects against gram-positive and gram-negative pathogens and fungi and are sparingly soluble in solvents, especially in water. The chemical constitution of xanthocillins has not yet been clarified.
According to Pharmazie 11 (1956), pages 409-410, xanthocillin-X is said to be a 1,4-di (p-oxyphenyl) -2, 3-di-isonitrilo-1,3-butadiene.
It has now been found that valuable new disinfectants are obtained if tyrocidin, gramicidin or tyrothricin and a xanthocillin are reacted in a common solvent, preferably dissolved in an alcohol. The new disinfectants have an improved solubility and also a surprising increase in the antibacterial effect up to bactericidal, i. H. up to complete destruction of the microorganisms, so that the possibility of practical use is significantly improved.
The starting components tyrocidin, gramicidin or tyrothricin have basic groups (amino groups), while the xanthocillins contain acidic hydroxyl groups. It is therefore obvious to assume that salt is formed between the components or parts of the components.
The improvement in properties achieved by the present invention can be seen, for example, from the following compilations, where "Product I" for tyrotrhicin, "Product II" for xanthocillin, "Product III" for tyrothricin and by reacting a mixture of equal parts Xanthocillin resulting product and the sign> stands for "greater than".
Table 1: The following figures indicate the strongest dilution at which the products can still exert a perfect bacteriostatic effect:
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<tb>
<tb> Product <SEP> I <SEP> Product <SEP> II <SEP> Product <SEP> III
<tb> Staphylococci <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 1000000 <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 2000000 <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 2000000
<tb> B. <SEP> coli <SEP> 1t <SEP> 10000 <SEP> l <SEP>: <SEP> 20000 <SEP> l <SEP>: <SEP> 50000
<tb> B. <SEP> pyocyaneum <SEP>> <SEP> l <SEP>: <SEP> 10000 <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 20000 <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 50000
<tb> B. <SEP> proteus <SEP>> <SEP> 1 <SEP> * <SEP> 10000 <SEP> 1-10000 <SEP> 1-10000 <SEP>
<tb>
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The specification "> 1 10000" means that the concentration of 1:
10,000 is not sufficient to achieve the bacteriostatic effect, but a stronger concentration, e.g. B. 1: '7000 or 1: 8000, table 2 is required: The following figures indicate the strongest dilution at which the products can still exert a perfect bactericidal effect:
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<tb>
<tb> Product <SEP> I <SEP> Product <SEP> II <SEP> Product <SEP> III
<tb> Staphylococci <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 100000 <SEP>> <SEP> l <SEP>: <SEP> 10000 <SEP> l <SEP>: <SEP> 200000 <SEP>
<tb> B. <SEP> coli <SEP> no <SEP> effect <SEP>> <SEP> 1 <SEP> t <SEP> 1000 <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 5000
<tb> B. <SEP> pyocyaneum <SEP> no <SEP> effect <SEP>> <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 1000 <SEP> 1 <SEP>: <SEP> 5000 <SEP>
<tb> B. <SEP> proteus <SEP> no <SEP> effect <SEP>> <SEP> 11 <SEP> 1000 <SEP> 1 <SEP>:
<SEP> 5000
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The reaction of the starting components is expediently carried out in such a way that the two components are dissolved in a common solvent, e.g. B. alcohol, dissolves and the resulting solution processed in the form in which the reaction product is to come to practical use. For example, if you want to use the new products as an isolated, dry substance, e.g. B. as a component of powders, powders, ointments, etc., it is advisable to evaporate the common solution of the components to dryness, which can conveniently be done using a vacuum or by freeze-drying. The improved solubility has been retained in the isolated products, so that ready-to-use solutions can easily be prepared from the isolated products.
Since gumming can occur when the common solution evaporates, it is advisable to add a carrier substance such as glucose. In this way, the end product is obtained in a particularly expedient form.
If you look at the new products in the form of solutions, e.g. B. of aqueous solutions, it is advisable to first prepare a common solution of the components in alcohol and then carefully use this solution as far as z. B. to dilute with water until the ready-to-use solution is obtained. The better solubility of the reaction products is noticeable in that one can dilute to concentrations at which the individual components are no longer sufficiently soluble. It can happen that the solution becomes somewhat opalescent when diluted with water. However, the solutions are still stable and storable. For example, in the production of disinfectants it is not necessary to start from the isolated products, but solutions can be produced in the above-mentioned manner and processed on disinfectants.
The disinfectants can be sold in concentrated form and diluted accordingly when used. The ratio in which the starting components are reacted with one another is expediently to 1 wt.
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Remove small contaminants from the solution that sediment to the bottom. These impurities are removed by filtration and 5 g of glucose are dissolved in the clear filtrate. The solution is evaporated to dryness on a water bath at approx. 800 C. The yellow-brown colored residue is soluble in water at certain concentrations. The antibacterial properties of the product obtained are shown in Tables 1 and 2.
Example 2: 50 mg of tyrothricin and 100 mg of xanthocillin are dissolved in a suitable solvent (alcohol, acetone, dioxane) with gentle heating and, after standing for a while, freed from the impurities which have separated out by filtration. This solution can now be used with distilled water. dilute in such a way that clear or slightly opalescent solutions of the new product made from tyrothricin and xanthocillin are obtained. When using ordinary tap water, it is necessary to eliminate the lime or magnesium salts by adding appropriate additives, as these form compounds that are difficult to dissolve with the product.
Example S: 250 mg of tyrothricin and 250 mg of xanthocillin are dissolved in 45 cm SO2 alcohol (ethanol) with gentle warming on a water bath. The impurities deposited after cooling are removed by filtration. The resulting solution can be used as such, i.e. H. undiluted, can be used for disinfecting instruments, hands, surfaces of the skin, etc. To disinfect more sensitive parts of the body, such as mucous membranes, etc., the solution described above is expediently diluted with water to the desired concentration. To avoid insoluble lime or magnesium compounds when using hard water for dilution,
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it is not advisable to add appropriate additives which prevent the formation of these lime or
Prevent magnesium products, but on the other hand do not impair the bacteriological effect of the tyrothricin-xanthocillin product.
Example 4: One of Examples 1 to 3 is repeated, but using 80 mg of tyrothricin and 400 mg of xanthocillin.
PATENT CLAIMS:
1. A process for the production of new disinfectants, characterized in that tyrocidin, gramicidin or tyrothricin and a xanthocillin are made to react in a common solvent, preferably dissolved in an alcohol.