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Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclohexen-carbonsäureamiden
Es ist bereits bekannt, dass man 1-Cyclohexanbzw. l- (ss-Diäthylaminoäthyl)-cyclohexen- (3)-car- bonsäurenitrile durch Alkylierung von 3-Cyclo- hexen-carbonsäurenitril- (l) herstellen kann (vgl. J. Am. Chem. Soc., 71, S. 1705 [1949]). Weiter-
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von Butadien mit Methacrylsäurederivaten beschrieben (vgl. Bull. soc. chim. France 1954, S. 610-613).
Es wurde nun gefunden, dass man Cyclohexencarbonsäureamide der allgemeinen Formel :
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worin R einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit guter Ausbeute und in einfacher Weise erhält, wenn man Cyclo- hexen- (3) -carbonsäurenitril in Form einer 1Alkalimetallverbindung in üblicher Weise mit reaktionsfähigen Estern gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Alkohole mit 2-5 Kohlenstoffatomen umsetzt und die erhaltenen 1Alkyl-, bzw. l-Alkenyl-cyclohexen- (3)-carbon- säurenitrile in die entsprechenden Carbonsäureamide überführt.
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weise durch Umsetzung von Butadien mit Acrylsäurenitril unter den Bedingungen einer Diensynthese herstellen.
Zur Umsetzung mit den Alkalimetallverbindungen des Nitrils werden reaktionsfähige Ester gesättigter oder ungesättigter aliphatischer Alkohole verwendet, von denen beispielsweise Propylbromid, sekundäres Butylchlorid, Diäthylsulfat bzw. Allylbromid genannt seien.
Die Cyc1ohexen- (3) -carbonsäurenitrile werden in Form der l-Alkalimetallverbindungen eingesetzt ; vorzugsweise verwendet man die entsprechenden Natriumverbindungen. Zur Her- stellung einer Suspension dieser Natriumverbindungen kann man die Nitrile im indifferenten Medium mit einer frisch bereiteten Lösung von Phenylnatrium umsetzen, wobei man als Lösungsmittel zweckmässig aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, verwendet.
Nach einer andern Ausführungsform erhält man die Natriumverbindungen, indem man die Nitrile in eine Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak einfliessen lässt.
Vorteilhaft arbeitet man mit einem 10% igen Überschuss von Natriumamid. Die Umsetzung lässt sich jedoch auch mit äquimolaren Mengen oder mit einem grösseren Überschuss an Natriumamid befriedigend durchführen.
Die Umsetzung der Alkalimetallverbindungen der Cyclohexen- (3)-carbonsäurenitrile mit den reaktionsfähigen Estern, d. h. die Alkylierung der Nitrile, kann durch langsames Zugeben der reaktionsfähigen Ester zu der Suspension der Alkalimetallverbindungen in flüssigem Ammoniak vorgenommen werden.
Auch in diesem Fall kann man mit äquimolaren Mengen oder mit einem Überschuss an Alkylerungsmittel arbeiten.
Mit besonderem Vorteil lässt sich die Umsetzung auch in der Weise durchführen, dass man ein Gemisch von etwa 1 Mol Cyclohexen- (3)-
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bei der Alkylierungsreaktion innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Beim Arbeiten in flüssigem Ammoniak gelingt die Alkylierung bereits bei Temperaturen zwischen -500 und - 330 C. In andern Fällen kann es jedoch von Vorteil sein, diese Suspension der AlkalimetallVerbindungen in einem aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem andern indifferenten Lösungsmittel vor der Zugabe des Alkylierungsmittels, je nach dessen Reaktionsfähigkeit, auf mässig erhöhte Temperaturen (zwischen 30 und 100, vorzugsweise 50 und 800 C) aufzuheizen, um eine rasche, Alkylierung zu erreichen.
Die Aufarbeitung der Alkylierungsansätze wird in üblicher Weise vorgenommen. Zweckmässig lässt man das flüssige Ammoniak abdunsten und
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nimmt den Rückstand mit Wasser und einem organischen, mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äther, Essigester usw., auf oder man setzt beim Arbeiten in indifferenten Lösungsmitteln nach beendeter Alkylierung Wasser zu. Das in der organischen Phase enthaltene Reaktionsprodukt wird zur Entfernung von basischen Nebenprodukten mit Salzsäure, Schwefelsäure usw. gewaschen und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels einer fraktionierten Destillation unterworfen.
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chenden Carbonsäureamide wird in an sich bekannter Weise vorgenommen.
Als Lösungsmittel können gegebenenfalls niedrigmolekulare aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Butanol oder Äthylenglykol Verwendung finden. Nach der Aufarbeitung der Verseifungsansätze durch Abdestillieren des Lösungsmittels, Aufnehmen des Rückstandes mit Wasser und mit einem organischen Lösungsmittel sowie durch Eindampfen des Extraktes werden die Verfahrensprodukte bereits in hoher Reinheit erhalten.
Die in Rede stehenden Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch antikonvulsive Eigenschaften aus. Sie haben gegenüber den Barbituraten den Vorteil, dass diese Eigenschaften bereits bei Dosierungen wirksam werden, bei denen die Verbindungen noch nicht narkotisierend wirken. Beispielsweise ist das l- (n-Propyl)- cyclohexen- (3)-carbonsäureamid ein Antiepileptikum von der Wirkungsstärke der Phenyläthylbarbitursäure, besitzt dieser Verbindung gegen- über jedoch eine erheblich geringere narkotische
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(n-Propyl) -cyclohexen- (3) -carbonsäureamid.
Die neuen Verbindungen sind insbesondere zur oralen Verabreichung geeignet und werden vorzugsweise unter Mitverwendung von pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen, wie Milchzucker, Stärke, Traganth bzw. Magnesiumstearat, zu Tabletten verpresst und als solche appliziert.
Beispiel 1 : a) 1-n-Propyl-cyclohexen- (3)- carbonsäurenitril- (l) : al) 1200 g (30 Mole) fein gepulvertes Natriumamid werden in 8 1 absolutem Benzol suspendiert.
Man heizt die Suspension unter Rühren bis zum Sieden auf und lässt bei abgestellter Heizung unter Rückfluss eine Mischung von 2140 g 1, 2, 5, 6-Tetrahydrobenzonitril (20 Mole) und 3700 g n-Propylbromid (30 Mole) zufliessen.
Die Zulaufgeschwindigkeit regelt man so, dass der Kolbeninhalt durch die Reaktionswärme ständig kräftig siedet. Nach beendetem Eintragen (l-1 Stunden) kocht man unter ständigem kräftigen Rühren auf dem Dampfbad bis zur Beendigung der Ammoniak-Entwicklung.
Man kühlt auf 35-40 ç C ab und lässt die Suspension unter Rühren in kleinen Anteilen in 5 1 Wasser einfliessen. Die Benzolphase wird im Scheidetrichter abgetrennt, zweimal mit je 500 ml n-Salzsäure, dann mit Wasser gewaschen und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert.
Man erhält 2200 g 1- (n-Propyl) -cyclohexen- (3) - carbonsäurenitril- (1) vom Kp 108-1120 C ; Ausbeute : 7300 der Theorie. a2) 25, 3 g Natrium (1, 1 Mole) werden unter Rühren in 750 ml flüssigem Ammoniak, das 0, 2 g pulverisiertes Fe (NOs) 3' 9 H20 enthält, gelöst. Nach dem Verschwinden der blauen
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2, 5, 6-Tetrahydrobenzo-zugetropft, wobei man die Temperatur zwischen - 38 und -440 C hält. Danach rührt man noch eine halbe Stunde bei dieser Temperatur weiter.
Zur Alkylierung der so erhaltenen Natriumverbindung des Nitrils lässt man während einer halben Stunde bei-35 bis-40'C 135 g nPropylbromid (1, 1 Mole) zutropfen. Anschliessend rührt man noch eine Stunde bei konstant gehaltener Temperatur. Man entfernt das Kühlbad und lässt das Ammoniak abdunsten. Den Rückstand nimmt man mit je 0, 5 1 Wasser und Äther auf, wäscht die Ätherphase mit 100 ml n-Salz- säure, dann mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand wird destilliert.
Man erhält 75 g l- (n- Propyl) -cyclohexen- (3) -carbons urenitril - (1) vom
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109-114 c C (500" dernitril- (l) werden unter Zusatz von 700 g pulverisiertem Ätzkali in 2, 8 l n-Butanol heiss gelöst und
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peratur der alkalischen Lösung beträgt dabei 130-1320 C. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck auf dem Dampfbad möglichst weitgehend entfernt. Der Rückstand wird mit je 2 1 Wasser und Äther aufgenommen.
Die abgetrennte wässerige Phase wird nochmals mit 1 1 Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherphasen werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus 5 1 Cyclohexan umkristallisiert. Das Kristallisat wird scharf abgesaugt, geschmolzen und destilliert. Dabei erhält man 530 g 1-(n-Propyl)-cyclohexen-(3)-carbonsäureamid- (l) vom Kpj 138-140'C, welches bei 62-63 C schmilzt. Der Schmelzpunkt bleibt bei der nachfolgenden Kristallisation aus 3, 5 1 Cyclohexan unverändert. Ausbeute : 500 g 1- (n-Propyl)-cyclohexen-(3)-carbonsäureamid-(1).
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nem Natriumdraht (2 Mole) in 250 ml absolutem Benzol tropft man im Verlaufe von etwa zwei Stunden unter Kühlung eine Mischung von 113 g Chlorbenzol (1 Mol) und 107 g 1, 2, 5, 6Tetrahydrobenzonitril.
Man hält die Temperatur zwischen 30 und 35 : C. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch drei Stunden bei Zimmer-
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temperatur nach. Dann tropft man bei 50-55 C 110 g 2-Brom-n-butan (0, 81 Mole) zu. Zum Schluss wird noch zwei Stunden unter Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung setzt man vorsichtig unter Stickstoff 250 ml Wasser zu, trennt die Benzolphase ab, wäscht mit Wasser, einmal mit 100 ml n-Salzsäure, wieder mit Wasser, dampft
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(sek.-amid- (l) :
30 g l- (sek.-Butyl)-cyclohexen- (3)-carbonsäure- nitril- (l) werden in einer Lösung von 30 g Ätzkali in 100 ml Äthanol 10 Stunden im Autoklaven unter Stickstoff auf 100 C erhitzt. Dann wird der Alkohol auf dem Dampfbad möglichst weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird mit je 300 ml Wasser und Äther aufgenommen.
Die wässerige Phase wird nochmals ausgeäthert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, ein-
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(sek.-Kpo'5 127-1280 C.
Beispiel 3 : al) l-Allyl-cyclohexen- (3)-carbon- säurenitril- (l) :
Zu einer in Stickstoffatmosphäre gut gerührten Suspension von 32 g Natriumdraht (1, 39 Mole) in 150 ml absolutem Benzol lässt man im Verlaufe von etwa zwei Stunden unter Kühlung eine Mischung von 28 g Chlorbenzol (0, 78 Mole) und 81 g 1, 2, 5, 6-Tetrahydrobenzonitril (0, 76 Mole) zutropfen. Man hält die Temperatur zwischen 30 und 35 C. Nach beendetem Zutropfen rührt man noch drei Stunden bei Zimmertemperatur nach. Dann tropft man bei 30-35 C 100 g Allylbromid (0, 83 Mole) zu. Anschliessend wird noch 30 Minuten unter Rückfluss gekocht.
Zur Aufarbeitung setzt man vorsichtig unter Stickstoff 250 ml Wasser zu, trennt die Benzolphase ab, wäscht mit Wasser, einmal mit 100 ml nSalzsäure, wieder mit Wasser, dampft ein und destilliert den Rückstand, wobei man l-Allyl-
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Nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift stellt man aus 107 g 1, 2, 5, 6-Tetrahydrobenzo- nitril (1 Mol) und 25, 3 g Natrium (1, 1 Mole) eine Suspension der Natriumverbindung des Nitrils in flüssigem Ammoniak her. Bei-35 bis - 400 C lässt man im Verlaufe einer halben Stunde 133 g Allylbromid (1, 1 Mole) zutropfen.
Man rührt nach beendetem Eintragen noch eine Stunde bei konstant gehaltener Temperatur.
Dann entfernt man das Kühlbad und lässt das Ammoniak abdunsten. Den Rückstand nimmt man mit 0, 5 I Wasser und 0, 5 1 Äther auf, wäscht die Ätherphase mit 100 ml n-Salzsäure, dann mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand wird
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in 100 ml Alkohol 10 Stunden lang auf 80 C im Autoklaven unter Stickstoff erhitzt. Dann setzt man 500 ml Wasser zu und destilliert das Alkohol-Wassergemisch ab. Den Rückstand nimmt man mit je 300 ml Wasser und Äther auf. Die wässerige Phase wird noch einmal mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und destilliert.
Man erhält 21 g 1-Allyl-cyclohexen- (3)-carbonsäure- amid- (l) vom KpO s 120-123 C. Das Destillat erstarrt in der Vorlage und lässt sich in guter Ausbeute aus Petroläther umkristallisieren ; Schmelzpunkt 52 C.
Beispiel 4 : a) l-Crotyl-cyclohexen- (3)-carbon- säurenitril- (l) :
Zu einer in Stickstoffatmosphäre gut gerührten Suspension von 46 g Natriumdraht (2 Mole) in 250 ml absolutem Benzol lässt man unter Kühlung
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110 g (0, 82 Mole) Crotylbromid zu. Anschliessend wird noch zwei Stunden unter Rückfluss gekocht.
Zur Aufarbeitung setzt man vorsichtig unter Stickstoff 250 ml Wasser zu, trennt die Benzolphase ab, wäscht mit. Wasser, einmal mit 100 ml n-Salzsäure, wieder mit Wasser, dampft ein und destilliert den Rückstand. Das l-Crotyl-cyclo- hexen- (3) -carbonsäurenitril- (1) siedet bei Kip" 133-136 0 C. b) l-Crotyl-cyc1ohexen- (3) -carbonsäureamid- (1) :
31 g 1-Crotyl-cyclohexen-(3)-carbonsäurenitril- (1) werden 10 Stunden lang in einer Lösung von 30 g Ätzkali in 100. ml Äthanol im Autoklaven auf 800 C erhitzt. Dann wird der Alkohol möglichst weitgehend abdestilliert. Der Rückstand wird mit je 300 ml Wasser und Äther aufgenommen. Die wässerige Phase wird noch einmal mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und destilliert. Man erhält 18 g l-Crotyl-cyclohexen- (3)- carbonsäureamid- (l) vom Kapo, 126-129 C.
Beispiel 5 : a) l-Isobutyl-cyclohexen- (3)-car- bonsäurenitrü- (l) :
Man bereitet nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus 107 g 1, 2, 5, 6-Tetrahydrobenzo- nitril (1 Mol) und 25, 3 g Natrium (1, 1 Mole) eine Suspension der Natriumverbindung des Nitrils in flüssigem Ammoniak. Bei -35 bis -40 C lässt man im Verlaufe einer Stunde 101 g 2- Methyl-chlorpropan- (l) zutropfen. Man rührt nach beendetem Eintragen noch zwei Stunden bei konstant gehaltener Temperatur nach. Dann entfernt man das Kühlbad und lässt das Ammoniak abdunsten.
Den Rückstand nimmt man mit
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je 0, 5 I Wasser und 0, 5 I Äther auf, wäscht die Ätherphase mit 100 ml n-Salzsäure, dann mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand wird
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(3) -carbonsäurenitril- (1)(l) :
40 g 1-Isobutyl-cyclohexen-(3)-carbonsäurenitril- (l) werden mit 40 g gepulvertem Ätzkali in 150 ml Methanol unter Erwärmen gelöst. Die Lösung wird im Autoklaven 10 Stunden lang auf 110 C erhitzt. Danach wird das Methanol auf dem Dampfbad möglichst weitgehend entfernt. Der Rückstand wird mit je 500 ml Wasser und Äther aufgenommen. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert.
Das l-Isobutyl-cyclohexen- (3)-carbon- säureamid- (l) siedet bei Kp0,1 112-115 C, erstarrt in der Vorlage und schmilzt bei 44-46 C.
Nach Umkristallisieren aus Cyclohexan oder Petroläther bleibt der Schmelzpunkt unverändert.
Die Ausbeute beträgt 32 g (70% der Theorie).
Beispiel 6 : a) 1- (n-Butyl) -cyclohexen- (3) - carbonsäurenitril- (l) :
Man bereitet nach der in Beispiel 1 angegebenen Vorschrift aus 107 g 1, 2, 5, 6-Tetrahydrobenzo- nitril (1 Mol) und 25, 3 g Natrium (1, 1 Mole) eine Suspension der Natriumverbindung des Nitrils in flüssigem Ammoniak. Bei-35 bis -40 C lässt man im Verlauf einer halben Stunde 150 g n-Butylbromid (1, 1 Mole) zutropfen. Man rührt nach beendetem Eintragen noch 30 Minuten bei konstant gehaltener Temperatur nach. Dann entfernt man das Kühlbad und lässt das Ammoniak abdunsten. Den Rückstand nimmt man mit 0, 5 1 Wasser und 0, 5 1 Äther auf, wäscht die Ätherphase mit 100 ml n-Salzsäure, dann mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat.
Die Lösung wird eingedampft, der Rückstand wird
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116-1200 C.(1) :
22 g 1-(n-Butyl)-cyclohexen-(3)-carbonsäurenitril werden mit 22 g Ätzkali und 80 ml Methanol 10 Stunden lang im Autoklaven auf 110 C erhitzt. Dann wird das Methanol möglichst weitgehend entfernt. Der Rückstand wird mit je 200 ml Wasser und Äther aufgenommen. Die wässerige Phase wird noch einmal mit Äther extrahiert.
Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, eingedampft und destilliert. Das l- (n-Butyl) -cyc1o- hexen- (3) -carbonsäureamid- (1) siedet bei Kpo, 3
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Csäurenitril- (l) :
Einer unter Rückfluss siedenden, lebhaft gerührten Suspension von 60 g fein pulverisiertem Natriumamid (1, 5 Mole) in 500 ml absolutem Benzol lässt man ohne äussere Heizung langsam eine Mischung von 107 g Tetrahydrobenzonitril (1 Mol) und 232 g Diäthylsulfat (1, 5 Mole) zufliessen. Man regelt den Zufluss so, dass die Reaktion stets lebhaft in Gang bleibt, ohne jedoch zu heftig zu werden. Nach etwa 30 Minuten ist das Eintragen des Gemisches beendet. Man kocht noch eine Stunde weiter, kühlt dann ab und rührt 1 Wasser ein.
Man trennt die Benzolphase ab, wäscht mit 100 ml n-Salzsäure, dann mit Wasser, dampft ein und destilliert den Rückstand. Man erhält 95 g 1-Äthyl-cyclohexen- (3)-carbonsäurenitril-(1) vom Kps 82-84 C
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400 ml heissem Butanol vorsichtig auf, setzt 95 g des Nitrils zu und kocht zwei Stunden lang in einem Eisen- oder Kupfergefäss unter Rückfluss. Danach destilliert man das Lösungsmittel möglichst weitgehend ab, nimmt den Rückstand mit 11 Wasser und ! 1 Äther auf und extrahiert die wässerige Phase nochmals mit t 1 Äther. Man wäscht die vereinigten Ätherextrakte mit Wasser, trocknet mit Natriumsulfat, dampft ein und destilliert. Man erhält 72 g 1-Äthyl- cyclohexen- (3) -carbonsäureamid- (1) vom Kp4 132 bis 135 C (67% der Theorie).
Das Destillat erstarrt zu einer farblosen Kristallmasse, die sich in hoher Ausbeute aus Cyclohexan umkristallisieren lässt. Der Schmelzpunkt liegt bei 61-63 C.
Beispiel 8 : 1-Isoamyl-cyclohexen- (3)-carbon- säureamid- (l) :
Nach der in Beispiel 7 angegebenen Vorschritt erhält man aus 60 g Natriumamid (1, 5 Mole) in 500 ml absolutem Benzol, 107 g Tetrahydrobenzonitril (1 Mol) und 227 g Isoamylbromid (1, 5 Mole) 126 g l-Isoamyl-cyclohexen- (3)- carbonsäurenitril- (l) vom Kp9 119-121 C (71% der Theorie). Zur Verseifung werden 126 g dieses Nitrils mit 126 g Ätzkali in 504 ml n-Butanol in der beschriebenen Weise umgesetzt. Man erhält 101 g 1-Isoamyl-cyclohexen-(3)- carbonsäureamid- (l) vom Kp4 152-155 C (73% der Theorie).
Die Substanz erstarrt zu einer farblosen Kristallmasse vom Schmelzpunkt 53-550 C, die aus heissem Wasser umkristallisiert werden kann.