AT208864B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen PhenthiazinderivatenInfo
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Description
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Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
sowie von deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten. In dieser Formel bedeutet X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkyl-, Alkoxy- oder Acylrest
EMI1.2
oder Dimethylsulfamidorest, ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R. t und R , die identisch oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylreste. Ausserdem kann der Piperazinring durch einen oder mehrere niedermolekulare Alkylreste substituiert sein. Unter einem niedermolekularen Rest soll ein Rest mit 1-4 Kohlenstoffatomen verstanden werden.
Die neuen Verbindungen können erfindunggemäss durch Kondensation nach einer der folgenden Verfahrensvarianten erhalten werden :
1. Kondensation eines reaktionsfähigen Esters eines Alkylpiperazins der allgemeinen Formel II :
EMI1.3
in der der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedermolekulare Alkylreste substituiert sein kann, R, R1 und Rj ! die oben angegebenen Bedeutungen'besitzen und Y den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom oder den Rest eines Schwefelsäure-oder Sulfonsäureesters bedeutet, mit einem Phenthiazin der allgemeinen Formel III :
EMI1.4
Die Reaktion kann mit oder ohne Lösungsmit- tel und in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels durchgeführt werden.
Es ist vorteilhaft, in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Toluol oder Xylol, und in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise aus der Gruppe der Alkalimetalle und ihrer Derivate, wie beispielsweise der Hydride, Amide, Hydroxyde, Alkoholate, Metallalkyle oder-aryle und insbesondere in Gegenwart von metallischem Natrium, Natriumamid, gepulvertem Natriumoder Kaliumhydroxyd, Lithiumhydrid, Natrium- tert.-butylat, Butyllithium oder Phenylllthlum, zu anbeiten. Vorzugsweise arbeitet man bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels.
Es ist von Vorteil, den reaktionsfähigen Ester in Form der freien Base in Lösung, beispielsweise in Benzol, Toluol oder Xylol, zu verwenden und ihn dem Gemisch der andern Reaktionsteilnehmer, in dem das gewählte Phenthiazin zumindest teilweise bereits in Form des Alkalisalze vorliegen kann, zuzusetzen. In gleicher Weise kann die Reaktion mit einem Salz des reaktionsfähigen Ester : durchgeführt werden, doch ist es in diesem Falle offensichtlich erforderlich, eine grössere Menge des Kondensationsmitttels zu verwenden, um die Säure des verwendeten Salzes zu neutralisieren.
2. Kondensation eines reaktionsfähigen Esters eines Alkylphenthiazins der allgemeinen Formel IV :
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EMI2.1
mit einem Piperazin der allgemeinen Formel V :
EMI2.2
in der der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedermolekulare Alkylreste substituiert ist. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen inerten Medium, beispielsweise in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, durchgeführt.
3. Kondensation eines Piperazins der allgemeinen Formel VI :
EMI2.3
in der der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedermolekulare Alkylreste substituiert ist, mit einem gegebenenfalls substituierten Carbaminsäurehalogenid, wie beispielsweise NHCOCl, CHgNHCOCl oder (CHz- NCOCI ; im Falle von Carbaminyl- und Methylcarbaminylderivaten kann man auch die Verbindung der Formel VI mit Isocyansäure oder Methylisocyanat umsetzen. Die Carbaminylderivate können auch durch Erhitzen der Verbindungen der Formel VI in Anwesenheit von HarnStoff erhalten werden.
Die neuen, erfindungsgemäss erhältlichen Phenthiazinderivate besitzen pharmacodynamische Eigenschaften und insbesondere sehr bedeuten ie sedative Eigenschaften. Ihre Toxizität ist gering und sie weisen praktisch keine unerwünschten Nebenwirkungen auf. Insbesondere sind sie frei von kataleptischer Wirkung.
Als besonders bevorzugte Verbindungen seien insbesondere die der allgemeinen Formel :
EMI2.4
genannt, in der X ein Chloratom oder einen Cyano-, Methylthio- oder Methansulfonylrest ibe- deutet.
Ausserdem besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel :
EMI2.5
in der R ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest bedeutet, eine antiemetische Wirksamkeit, wobei sie gleichzeitig von unerwünschten Nebenwirkungen, wie beispielsweise der hyponotischen Wirkung, fast vollständig frei sind.
Zum therapeutischen Gebrauch werden die neuen Phenthiazinderivate vorzugsweise in Form der ; Base oder der Salze, die therapeutisch verwendbare Anionen enthalten, wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Tartrate, Maleate, Furmarate, Methansulfonate oder Xthandisulfo- nate, verwendet. Die Verbindungen können beim Menschen in Dosen zwischen 20 und 300 mg Base/Tag peroral (und in Dosen von 10 Ibis 150 mg/Tag parenteral verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.
Beispiel l : Man löst 61, 5 g 3-Cyano-10- (3'- piperazino-propyl)-phenthiazin in 350 cm3 nSalzsäure. Dann setzt man eine Lösung von 16 g Kaliumcyanat, gelöst in 30 cm3 Wasser zu. Nach Stehenlassen über Nacht erhält man ein kristalli-
EMI2.6
verrührt. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Kaliumcarbonat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Das Harz nimmt man in 250 cm3 Essigsäureäthylester auf. Nach Umkristallisieren aus 250 cm3 Äthanol erhält man 54 g 3-Cyano- 10- [3'- (4"-carbaminyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 142-1440 C.
Beispiel 2 : Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 6 g 3-Methoxy-l0- (3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 1, 6 g Kaliumcyanat aus und erhält so 7 g 3-Methoxy-10- [3'-1 (4"-carbaminylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus'Essigsäure- äthylester bei 1600 C schmilzt.
Beispiel 3: Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 10, 8 g 3-Chlor-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazin und 2, 7 g Kaliumcyanat aus und erhält so nach Umkristallisieren aus Äthanol und aus Essigsäureäthylester 6, 2 g 3-Chilor-10- [3'- (4"-caribaminylpiperazino)- propyl]-phenthlazin von F. = 172-1730 C.
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Beispiel 4 : Man arbeitet wie in Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 7, 3 g 3-Cyano-10- (3'piperazino-2'-methyl-propyl)-phenthiazin und 1, 8 g Kaliumcyanat aus und erhält so nach Umkristallisieren aus Äthanol und Trocknen bei
EMI3.1
im Vakuum 5, 2 g 3-Cyano-10- [3'-isocyanat ein. Man lässt über Nacht stehen, verrührt dann mit 30cm2 n-Methansulfonsäure, dekantiert, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Nach Einengen im Vakuum reinigt man durch Chromatographie in einer Kolonne mit Aluminiumoxyd und kristallisiert aus 150 cm2 Essigsäureäthylester um. Man erhält so 7, 7 g 3-Cyano-10- [3'- (4"methylcarbami- nyl-piperazino)-propyl] -phenthiazin vom F. = 155OC.
Beispiel 6: In eine Lösung von 6, 8 g 3-Methoxy-10-(3'-piperazino-propyl)-phenthiazin in 50 emS Benzol bringt man 1, 1 g Methylisocyanat ein. Nach Stehenlassen über Nacht engt man ein und kristallisiert das 01 aus 50 cms Essigsäure-
EMI3.2
Benzol bringt man 4, 6 g Methylisocyanat ein.
Nach Stehenlassen über Nacht erhitzt man 1 Stunde unter Rückfluss, engt im Vakuum ein und erhält so 12g 3-Chlor-10-[3'-(4"-methylcarbami-
EMI3.3
Toluol bringt man 2, 5 g wasserfreies Pyridin und dann 4 g Dimethylcarbaminsäurechlorid ein. Man erhitzt hierauf 4 Stunden auf dem Wasserbad, behandelt mit verdünnter Natronlauge und mit Wasser, trocknet über Kaliumcarbonat und engt im Vakuum ein. Man reinigt durch Chromatographie an einer Aluminiumoxydkolonne und erhält so 9, 5 g Produkt. Dann stellt man das Hy-
EMI3.4
cmS Äthanolhält man 8,8g 3-Cyano-10-[3'-(4"-dimethylcarbaminyl-piperazino) -ropyl]-phenthiazinhydrochlorid vom F. = 195-2000 C.
Beispiel 9; Man löst 6, 5 g 3-Dimethylsulf- imido-10- (3'-piperazino-propyl)-phenthiazinin 30 cmS n-Salzsäure und setzt eine Lösung von l, 35 g Kaliumcyanat in 3 ems Wasser an. Nach Stehenlassen über Nacht behandelt man mit Na- : riumbicarbonat und extrahiert achtmal mit je
25 cm3 Chloroform. Nach Trocknen über Na- triumsulfat entfernt man das Lösungsmittel im
Vakuum. Man kristallisiert um, indem man ir
75 cm3 Chloroform löst und 125 am ? Äthanol zu- setzt und erhält so 5 g 3-Dimethylsulfamido-10- [3'-(4"-carbaminyl-piperazino)-propyl]-phenthi- azin vom J1. = 215'"C.
Beispiel 10 : Man löst 8, 9 g 3-D1methylsulf. amido-10- (3'-piperazino-2'-methylpropyl)-phen- thiazin in 40 cm3 n-Salzsäure und versetzt mil einer Lösung von 1, 8 g Kaliumcyanat in 5 cm2
Wasser. Nach Stehenlassen über Nacht behan- delt man mit 10 cm* Natronlauge {d = 1, 33 : und extrahiert zweimal mit je 50 cm3 Chloro- form. Man wäscht mit Wasser, trocknet über
Kaliumcarbonat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Umkristallisieren aus 50 cm'
Essigsäureäthylester erhält man 6, 2 g 3-Dimethyl- sulfamido-10- [3'-(4"-carbaminylpiperazino)-2'- methyl-propyl]-phenthiazin vom F. = 154-
1560 C.
Beispiel 11 : Man löst 16, 25g 10- (3'-Piper- azinopropyl)-phenthiazin in 100cm3 n-Salzsäure und versetzt mit einer Lösung von 5 g Kalium- cyanat in 15 cm* Wasser. Nach Stehenlassen über
Nacht behandelt man mit 15 cm3 Natronlauge (d = 1, 33) und extrahiert dreimal mit je 100 cmt
Chloroform. Man wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Vakuum ein.
Man erhält so 16, 4g 10-[3'-(4"-Carbaminylpi- perazino)-propyl]-phentMazin, das, nach Um- kristallisieren aus Xylol bei 186"C schmilzt.
Beispiel 12 : Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben, geht jedoch von 5 g 3-Methyl-10- (3'-piperazinopropyl)-phenthiazin und 4,4g Ka- liumcyanat aus und erhält so 16 g 3-Methyl-10- [3'- (4"-carbaminylpiperazino)-propyl]-phenthia- zin, das nach Umkristallisieren aus Benzol bei 177-1800 C schmilzt.
Beispiel 13 : Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben, geht jedoch von 15 g 3-Athyl-10- (3-piperazinopropyl)-phenthiazin und 4, 2 g Ka- liumcyanat aus und erhält so 12, 3 g 3-Athyl-10- [3'-ì (4"-carbaminylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus Benzol bei
1660 C schmilzt.
Beispiel 14 : Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben, geht jedoch von 9, 7 g 3-Acetyl-10- (3'-piperazinopropyl) -phenthiazin und 1, 8 g Kaliumcyanat aus und erhält so 8, 6 g 3-Acetyl-10- [3'-(4"-carbaminylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, das nach Reinigung durch Chromatographie an einer Aluminiumoxydkolonne und Umkristallisieren aus Toluol bei 1520 C schmilzt.
Beispiel 15 : Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben, geht jedoch von 9, 9g 3-Trifluor-1 methyl-10- (3'-piperazino-propyl)-phenthiazin und 2, 4 g Kaliumcyanat aus und erhält so 10 g
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3-Trifluormethyl-10-, [3'-(4''-carbaminylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus 800/oigem Kthanol bei 1650 C schmilzt.
Beispiel 16: Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben, geht jedoch von 9, 3 g 3-Metihylthio- 10- (3'-piperazino-propyl)-phenthiazin und 2, 4 g Kaliumcyanat aus und erhält so 9, 6 g 3-Methylthio-10- [3'-(4"-carbaminylpiperazino)-propyl]phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und anschliessend aus 70%igem Äthanol bei 148-1500 C schmilzt.
Beispiel 17 : Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben, geht jedoch von 8, 3 g 3-Methan-
EMI4.1
(4"-carbaminylpIperazi-no)-propyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester und anschliessend aus 800/oigem Äthanol bei 1860C schmilzt.
Beispiel 18 : Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben, geht jedoch von 14, 7 g 3-Isopropoxy- 10-(3'-piperazino-propyl)-phenthiazin und 3, 7 g Kaliumcyanat aus und erhält so 15, 5 g 3-Isopropoxy-10- [3'-(4"-carbaminylpiperazino)-pro- pyll-phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 1740 C schmilzt.
Beispiel 19 : Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben, geht jedoch von 9, 3 g 3-Chlor-10- [3'-(2"-oder3"-methyl-piperazino)-propyl]phenthiazin und 2, 6 g Kaliumcyanat aus und erhält so 10g 3-Chlor-10-[3'-(4"-carbaminyl-2"oder 3"-methylpiperazino)-propyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 153"C schmilzt.
Beispiel 20 : Man arbeitet wie in Beispiel 11
EMI4.2
zin und 3, 1 g Kaliumcyanat aus und erhält so 10, 5 g 3-Chlor-10-[3'-(4"-carbaminyl-2",5"-di- methyl-piperazino)-propyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 1620 C schmilzt.
EMI4.3
s pie 1 21 : Manester mit 4,4g 1-Carbaminyl-piperazin in 30 cm3 Methyläthylketon 16 Stunden unter Rückfluss. Dann destilliert man im Vakuum das Methyl- äthyl, keton ab und nimmt in verdünnter Natronlauge und Chloroform auf. Man extrahiert die Base aus der Chloroformlösung mit n-Salzsäure.
Nach Freisetzen der Base mit Natronlauge und Extrahieren mit Chloroform erhält man 4, 7 g 3-Chlor-10- [3'-(4"-carbaminylpiperazino)-pro- pyll-ph, enthiazin, das nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 173"C schmilzt.
In gleicher Weise können die folgenden Verbindungen hergestellt werden :
EMI4.4
3-Methansulfonyl-10- [3'- (4"-carbaminyl-pi- perazino)-propyl]-phenthiazin vom F. = 1860 C,
EMI4.5
-10- [3'-2, 6 g Harnstoff unter Stickstoffstrom 2 Stunden unter Rühren auf eine Temperatur von 140 bis 1600 C. Dann behandelt man mit Wasser und
EMI4.6
thiazin mit 10 cm3 Methyljodid und 200 cm3 Aceton 11/2 Stunden unter Rückfluss. Durch Einengen erhält man 15 g 3-Chlor-10- [3'- (4"-carbaminylpiperazino) -propyl]-phenthiazin-jodmethylat, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch gleicher Vol.-Teile Methanol und Äthanol bei 2300 C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 24: Man arbeitet wie in Beispiel 23
EMI4.7
kristallisieren aus einem Gemisch Essigsäureäthylester/Methanol (2 Vol : 1 Vol) bei 220-230"C unter Zersetzung schmilzt.
Beispiel 25 : Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben, geht jedoch von 11 g 3-Methoxy-10-
EMI4.8
g Kaliumcyanat auspropyl]-phenthiazin, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei 1700C schmilzt.
Beispiel 26 : Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben, geht jedoch von 7, 7 g 3-Methylthio-
EMI4.9
KaliumcyanatBeispiel 27: Man arbeitet wie in Beispiel 11 beschrieben, geht jedoch von 8, 3 g 3-Methansulfonyl-10- (3'-piperazino-2'-methylpropyl)-phenthiazin und 2 g Kaliumcyanat aus und erhält so 8g3-Methansulfonyl-10-[3'-(4"-carbaminyl-piperazino)-2'-methylpropyl]-phenthiazin, das nach
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EMI5.1
EMI5.2
in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen niedermolekularen Alkyl-, Alkoxyoder Acylrest oder einen Trifluormethyl-, Cyano-,
EMI5.3
me oder Methylreste bedeuten, wobei der Piperazinring gegebenenfalls auch durch einen oder mehrere niedermolekulare Alkylreste substituiert sein kann sowie von deren Salzen und quaternären Ammoniumderivaten, dadurch gekennzeichnet,
dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Alkylpiperazins der allgemeinen Formel :
EMI5.4
in der der Piperazinring gegebenenfalls durcl einen oder mehrere niedermolekulare Alkylrestt substituiert ist und Y den Rest eines reaktions. fähigen Esters bedeutet, mit einem Phenthiazir der allgemeinen Formel :
EMI5.5
kondensiert und die so erhaltenen Basen gegebenenfalls in ihre Salze oder quaternären Ammo- niumderivate überführt.
Claims (1)
- 2. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel : EMI5.6 mit einem Piperazin der allgemeinen Formel : EMI5.7 dessen Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere niedermolekulare Alkylreste substituiert ist, kondensiert.3. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel : EMI5.8 in der der Piperazinring gegebenenfalls mit einem oder mehreren niedermolekularen Alkylresten substituiert ist, mit einem gegebenenfalls durch einen oder zwei Methylreste substituierten Carb- aminsäurehalogenid, mit Isocyansäure, mit Me- ethylisocyanat oder mit Harnstoff kondensiert.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
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Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| AT208864B true AT208864B (de) | 1960-05-10 |
Family
ID=8880616
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| AT14159A AT208864B (de) | 1958-01-09 | 1959-01-08 | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT208864B (de) |
-
1959
- 1959-01-08 AT AT14159A patent/AT208864B/de active
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