AT210563B - Verfahren zur Herstellung eines neuen therapeutisch wertvollen Calciumsalzes - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung eines neuen therapeutisch wertvollen
Calciumsalzes 
Die hohe tuberkulostatische Wirksamkeit des Isonicotinsäurehydrazids und seiner Hydrazone ist bekannt. Während das Isonicotinsäurehydrazid hinreichend wasserlöslich ist, um   injektionsfähigelösungen   zu liefern, sind die meisten seiner Hydrazone mit Oxoverbindungen nicht löslich genug, um zu Injektionen und Infusionen verwendet zu werden. Anderseits zeichnen sich die Hydrazone zum Teil durch eine bessere Verträglichkeit aus. 



   Es besteht ein Bedürfnis danach, die wertvollen Eigenschaften des Isonicotinsäurehydrazids und seiner Hydrazone - eine hohe tuberkulostatische Aktivität, beste Verträglichkeit und ausreichende Wasser-   löslichkeit-in   einer Verbindung zu vereinigen. 



   Es wurde nun gefunden, dass das Calciumsalz des Hydrazons aus Isonicotinsäurehydrazid und   Lävu-   linsäure in besonderem Masse diesen Anforderungen entspricht. Diese neue Verbindung und ihre Hydrate, wie   z. B.   das Dihydrat, die durch nachstehende Formel wiedergegeben wird : 
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 lässt sich erfindungsgemäss dadurch herstellen, dass man   Calciumlävulinat   mit Isonicotinsäurehydrazid umsetzt. 



   Die tuberkulostatische Wirkung, auf die Gewichtseinheit bezogen, entspricht überraschenderweise durchaus derjenigen des Isonicotinsäurehydrazids, obwohl nach dem Vergleich der Molekulargewichte (544 : 137) eine wesentlich geringere Wirksamkeit, etwa entsprechend der Menge des durch Hydrolyse abspaltbaren Isonicotinsäurehydrazids, zu erwarten gewesen wäre. In vitro-Versuche an Mycobacterium tuberculosis Typus humanus von normaler Empfindlichkeit zeigten eine totale Hemmwirkung der neuen Ca-Verbindung noch in Verdünnungen bis zu 1 : 50000000. Bei einem andern Tuberkelbazillen-Stamm war volle Hemmwirkung bei Anwendung von Isonicotinsäurehydrazid sowie vom Verfahrensprodukt bei Verdünnungen von   l : Z5000000   zu beobachten, während beide Verbindungen bei einer Verdünnung von 1 : 50000000 das Wachstum dieser Bazillen nicht mehr hemmten. 



   Erwartungsgemäss entsprechen diesen in vitro erhobenen Befunden die Beobachtungen Im Tierexperiment. Bei Meerschweinchen, die mit Tuberkelbazillen des Typus humanus in der Leistenbeuge infiziert waren, wurde durch 20-malige Gabe von 5 bzw. 10 mg/kg der neuen Ca-Verbindung eine Generalisierung der Tuberkulose verhindert. In einem weiteren Versuch wurden Kaninchen intravenös mit 1 mg Tuberkelbazillen des Typus humanus R H 37 infiziert. Je 2 Tiere erhielten 2,   5.   5,0 bzw. 10,0 mg/kg dieses Präparates paranteral injiziert. Schon eines der mit 2,5 mg/kg behandelten Tiere zeigte bei der Sektion völliges Freisein der Organe von Tuberkeln, während die Kontrollen inder Lunge zahlreiche miliare Herde aufwiesen und zum Teil vor der Sektion an Tuberkulose verstorben waren. 

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   Bei gleichwertiger tuberkulostatischer Aktivität in vitro und in vivo übertrifft die neue Verbindung   dasIsonicotinsäurehydrazid   an Verträglichkeit, wie aus dem in beifolgender Tabelle gegebenen Vergleich der mittleren tödliche Dosen (der sogenannten LD 50) hervorgeht. 
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  Isonicotinsäurehydrazid <SEP> Verfahrensprodukt
<tb> Maus <SEP> i. <SEP> V. <SEP> 0, <SEP> 14 <SEP> g/kg <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> g/kg <SEP> 
<tb> Ratte <SEP> per <SEP> os <SEP> 0, <SEP> 45 <SEP> g/kg <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> g/kg
<tb> Kaninchen <SEP> i. <SEP> V. <SEP> 0, <SEP> 125 <SEP> g/kg <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> g/kg
<tb> Kaninchen <SEP> i. <SEP> V. <SEP> (chronisch) <SEP> 12. <SEP> 0, <SEP> 025 <SEP> ohne <SEP> Befunde <SEP> 12. <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> ohne <SEP> Befunde
<tb> 3.0,075 <SEP> Krämpfe <SEP> 
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Die Löslichkeit der neuen Calciumverbindung in Wasser ist mit zirka   110   bei 200C ausreichend, um das Präparat für Injektionen und besonders für Dauertropfinfusionen zu verwenden. Derartige Lösungen sind nach bekannten Methoden sterilisierbar, ohne Veränderungen zu erleiden. 



   Die Darstellung des Calciumsalzes des Hydrazons aus Lävulinsäure und Isonicotinsäurehydrazid kann so erfolgen, dass man eine Lösung von Calciumlävulinat mit einer Lösung von Isonicotinsäurehydrazid vereinigt. Eine günstige Ausführungsform des Verfahrens wird in folgendem Beispiel beschrieben. 



   Be ispiel: 250 g kristallisierte Lävulinsäure werden in 1000 cm3   750C   warmem Wasser gelöst und unter Rühren nach und nach mit 110 g Calciumcarbonat versetzt. Die Flüssigkeit wird bis zur Beendigung des heftigen Schäumens auf dem Dampfbad gerührt, mit 308 g Isonicotinsäurehydrazid, in 600 ems sie- 
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 lende Niederschlag, der hauptsächlich aus dem Hydrazon der Lävulinsäure mit Isonicotinsäurehydrazid besteht, wird abgesaugt. Aus dem Filtrat kristallisieren nach einigem Stehen in der Kälte 255 g des gewünschten Calciumsalzes, die abgesaugt und getrocknet werden. 



   Der abgetrennte, aus dem Hydrazon der Lävulinsäure bestehende Niederschlag kann auf folgende Weise zur Überführung in das gewünschte Endprodukt weiter verarbeitet werden :
Der Niederschlag wird in siedendem Wasser gelöst und diese Lösung auf Calciumcarbonat gegossen. 



  Man rührt bis zum Ende der   Kohlensäureentwicklung,   saugt heiss vom überschüssigen Calciumcarbonat ab und engt das Filtrat im Vakuum ein. Nach gutem Kühlen saugt man das gewünschte Calciumsalz ab.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines neuen therapeutisch wertvollen Calciumsalzes, dadurch gekennzeichnet, dass man Ca1ciumlävulinat mit Isonicotinsäurehydrazid umsetzt.