AT211953B

AT211953B - Röntgenkontrastmittel

Info

Publication number: AT211953B
Application number: AT305259A
Authority: AT
Inventors: Werner Dr Obendorf
Original assignee: Chemie Linz Ag
Priority date: 1959-04-23
Filing date: 1959-04-23
Publication date: 1960-11-25

Description

Röntgenkontrastmittel
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Röntgenkontrastmittel, die dadurch gekennzeichnet sind, dass sie Verbindungen oder nichttoxische Salze von Verbindungen enthalten, die die allgemeine Formel
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besitzen, in der X als ein Jodatom oder eine Aminogruppe, Y als die Gruppe -O- oder -NR- und R als ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten Kohlenwasserstoffrest mit maximal 10 C-Atomen, der durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, bedeuten, wobei im aromatischen Kern der Alkohol- oder Aminkomponente befindliche Wasserstoffatome gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder gegebenenfalls alkylierte, aralkylierte oder acylierte Oxy- oder Aminogruppen ersetzt sein können.

Es wurde nämlich gefunden, dass die neuen 3-Amino-2, 4, 6-trijod- bzw. 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl- derivate von Oxy- bzw. Aminobenzolcarbonsäuren der Formel I sowohl bei intravenöser als auch peroraler Applikation eine ausgezeichnete Gallengängigkeit besitzen und daher eine gute Darstellung der Gallenblase ermöglichen.

Die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I gelingt am zweckmässigsten durch Umsetzung der bisher noch nicht beschriebenenSäurechloride der3-Amino-2, 4, 6-trijodaminobenzoesäu- re oder der 2, 3, 4, 6-Tetrajodaminobenzoesaure mit den entsprechenden Oxy- oder Aminobenzoesäuren der Formel
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wobei im aromatischen Kern befindliche Wasserstoffatome gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome und/oder alkylierte, aralkylierte oder acylierte Oxy- oder Aminogruppen ersetztsein können, oder mit deren Estern. Für diese Umsetzung sind o, m oder p-Oxybenzoesauren und o, m oder p-Amino- benzoesäuren in gleicher Weise geeignet. Auch die Trijod-aminobenzoyl-bzw.

Tetrajodbenzoylderivate von kernsubstituierten Oxy- oder Aminobenzoesäuren wie beispielsweise der halogenierten Oxy- oder Aminobenzoesäuren. der Vanillinsäure, der Acetoxy-aminobenzoesäuren oder der Acetylamino-oxy-benzoesäuren können durch Umsetzung dieser Säuren oder deren Estern mit den genannten jodierten Benzoe-

säurechloriden erhalten werden. Trijod-amino-bzw. Tetrajod-benzoesäurederivate mit im Kern der Alkohol- oder Aminokomponente befindlichen freien oder Aminogruppen können aus den entsprechenden Trijod-amino-bzw. Tetrajod-benzoylderivaten mit in an sich bekannter Weise geschützter Oxyoder Aminogruppe durch Verseifung oder Hydrierung gewonnen werden.

Die Derivate der 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoesäure können darüberhinaus auch aus den entsprechenden 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylestem oder-amiden, die aus 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoylchlorid und den substituierten Benzoesäuren der Formel II erhältlich sind, durch Diazotieren und anschliessende Behandlung mit Kaliumjodid in guter Ausbeute erhalten werden.

Die erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel können peroral entweder als freie Säuren oder in Form der nichttoxischen Salze dieser Verbindungen mit anorganischen Basen wie z. B. das Natriumsalz oder das Lithiumsalz, oder ihrer ungiftigenSalze mit organischen Basen wie z. B. das Diäthanolaminsalz oder Glu-
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beitet werden. Sie sind überdies auch in der Lage, stabile klare Lösungen zu bilden, die für die Herstellung von Injektionslösungen hervorragend geeignet sind.

AnHand der folgenden Beispiele wird das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Röntgenkontrastmittel einzeln beschrieben.

Beispiel 1 : 111, 0 g 3-Amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäurewerden mit250mlThionylchlorid versetzt und unter Rühren bei einer Badtemperatur von 50 bis 550C erwärmt. Nach 65 Minuten ist alles klar gelöst.

Der Reaktionsansatz wird 30 Minuten bei gleicher Temperatur nachgerührt und dann bei ungefähr 400 Torr das überschüssige Thionychlorid. abdestilliert. Der verbleibende ölige Rückstand wird gekühlt und in 300 ml Äther gelöst. Die klare Ätherlösung wird zweimal mit je 300 ml Wasser, dem zur Erhöhung der Dichte etwas Kochsalz zugesetzt worden war, bei OOC gewaschen, und anschliessend mit etwas mehr als der berechneten Menge etwa 6 - 7 % iger NaOH die Thionyl-Gruppe abgespalten. Die verbleibende ätherische Lösung wird dreimal mit je 200 ml Eiswasser unter Zusatz von Kochsalz gewaschen, mit Kochsalz getrocknet, über Pottasche filtriert und die Lösung durch Abdestillieren von Äther solange eingeengt, bis
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felsäure warm gelöst und auf OOC abgekühlt.

Zu dieser Lösung wird bei 0-5 C eine Lösung von 12 g NaN02 in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure innerhalb von rund 10 Minuten unter Rühren zugesetzt.

Anschliessend werden unter Rühren und guter Kühlung etwa 200 ml 85 %iger Phosphorsäure zugegeben, wobei die Temperatur nicht über 100C ansteigen soll. Nach beendeter Zugabe wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch etwa eine Stunde stehen gelassen. Durch Einfliessenlassen in 2 l Eis-WasserGemisch wird eine gelbe klare Lösung des Diazoniumsalzes erhalten, die durch Versetzen mit 12 g Harnstoff von überschüssigem Nitrit befreit wird. Durch langsame Zugabe einer Lösung von 30 g KJ erfolgt sofort eine tiefrote Fällung, die allmählich unter Stickstoffentwicklung eine gelbbraune Färbung annimmt.

DurchErhitzen auf etwa 60 C wird die Reaktion zum Stillstand gebracht, das Rohprodukt abgenutscht und durch Lösen in In NaOH unter Zusatz von Na-Sulfit mit Mineralsäure als nahezu farblose Tetrajodbenzoesäure gefällt. Rohausbeute 73. g.

Die Säure lässt sich aus Methanol umkristallisieren. Sie zeigt beim Schmelzen kein einheitliches Verhalten. Bei 2000C tritt Sublimation auf. Es können zwei verschiedene Schmelzpunkte beobachtet werden, von denen der eine bei 259 C, der andere bei 298 - 2990C liegt. Vermutlich dürfte die Säure zwei Modifikationen besitzen, wobei das Sublimat der niedrigschmelzenden Form zuzuordnen wäre.

60 g 2, 3, 4, 6-Tettajodbenzoesäurewerden unter Rühren bei 600C in 200 ml SOC1 gelöst. Nach rund 20 Minuten ist alles in Lösung. Das Reaktionsgemisch wird noch einige Minuten nachgerührt und dann das überschüssige Thionylchlorid bei 50 - 600C unter gelindem Vakuum abdestil1iert. Der Rückstand kristallisiert sofort beim Erkalten. Ausbeute 66 g. Schmelzpunkt 95 C. Durch Lösen in Äther und Behandlung der ätherischen Lösung mit Eiswasser, kalter verdünnter Lauge und nochmals mit Wasser wird das Produkt gereinigt. Nach Trocknen der ätherischen Lösung kristallisierten beim Eindampfen 59, 15 g reines Tetrajodbenzoylchlorid, Fp. 1090C. Ausbeute 95, 75 lu.

Beispiel 3 : 13, 7gAnthranilsäure und 26, 6 g 3-Amino-2, 4, 6-ttijodbenzoylchlorid werden durch Erhitzen in 29 ml Aceton in Lösung gebracht. Die Temperatur der Lösung wird während 17 Minuten zwischen 67-71 C gehalten, anschliessend das Aceton entfernt, zirka 5 ml Dioxan zugesetzt und die Reaktionstemperatur langsam auf 100 - 1100C gesteigert. Unter Verreiben bei dieser Temperatur wird die Reaktionsmasse allmählich fest. (Dauer zirka 1 Stunde).

Anschliessend wird 2 Stunden im Trockenschrank

auf 1100C erhitzt. Der feste Reaktionskuchen (40, 6 g) wird mit 250 ml Wasser und 50 ml 4 n HC1 auf 900C erhitzt, der unlösliche Rückstand abgetrennt, in 55 ml 1 n NaOH völlig gelöst, mit Kohle gereinigt, auf 200 ml mit Wasser verdünnt und bei 720C in 50 ml4n HCI und 400 ml Wasser eingegossen ; durch Er- hitzen auf etwas über 800C wird die ausgefallene Säure leicht filtrierbar.

;Ausbeute:30,23gN-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoyl)-anthranilsäure.

Nach Umkristallisieren Fp. 268-273 C. Ausbeute 95, 6 % der Theorie.

Aus den Mutterlaugen lässt sich die überschüssige Anthranilsäure rückgewinnen.

Beispiel 4 : 5, 33 g 3-Amino-2,4,-6-trijodbenzoylchlorid werden gemeinsam mit 2, 74 g m-Ami- nobenzoesäuremethylester in Äther gelöst, der Äther wird abdestilliert und der Rückstand in Xylol aufgeI nommen. Nach 10-minütigem Rückflusskochen der Xylollösung wird der dabei anfallende feste Nieder- schlag abgesaugt, mit verdünnter HCl und Wasser ausgekocht und getrocknet. Man erhält 2, 6 g m- (3- -Amino-2,4,6-trijodbenzoylamino)-benzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 2350C.

Die Mutterlauge wird durch Eindampfen vom Xylol befreit, mit 1 g m-Aminobenzoesäuremethyl- ester versetzt und einige Minuten auf etwa 1300C erhitzt. Das erhärtete Reaktionsprodukt wird mit verd.
HCI ausgekocht, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält weitere 3, 6 gm- (3-Amino-2. 4, 6-tri-
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Der Methylester kann durch Kochen mit überschüssiger methanolischer Natronlauge, anschliessendes Eingiessen in Wasser und Fällen mit überschüssiger HC1 in die freie Säure übergeführt werden. Man erhält dabei aus 6 g des Methylesters 4, 32 g m-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylamino)-benzoesäure, das entspricht einer Gesamtausbeute von 70, 41 %. Schmelzpunkt der Säure 310-312, 5 C.

Beispiel5 :26,67g3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchloridund17,10gp-Amnobenzoesäureäthylester werden mit 10 ml Dioxan versetzt und langsam bis auf etwa 1200C erhitzt. Nach etwa 15 Minuten langem Erhitzen kristallisieren 7, 6 g p-Aminobenzoesäureäthylester-hydrochlorid aus, die abgesaugt werden. Aus dem Filtrat werden durch Zusatz von etwa 200 ml wässerigem Alkohol 23, 6 g p- (3-Amino- -2,4,6-trijodbenzoylamino)-benzoesäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 2170C isoliert.

Ausbeute 71, 3 % der Theorie.

Der Äthylester lässt sich durch Kochen mit methanolischer Natronlauge verseifen. Aus dem dabei entstehenden Na-Salz kann die Säure durch Behandeln mit Salzsäure in der Hitze in Freiheit gesetzt werden. Man erhält aus 16, 43 g Äthylester 14, 86 g p-(3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylamino)-benzoesäure vom Schmelzpunkt 309-310 C, das entspricht einer Gesamtausbeute von 67, 35 % der Theorie.

Beispiel 6 : 10 g Tetrajodbenzoylchlorid werden unter Kühlung mit 4, 8 g Anthranilsäuremethylester gemischt. Nach vorsichtigem Anwärmen setzt die Reaktion unter Selbsterwärmung ein, wobei die Temperatur durch Einkühlen auf 1700C gehalten wird. Nach Abklingen der Reaktion wird das Gemisch eine Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann mit 80 ml angesäuertem heissen Wasser versetzt. Nach Isolieren und Trocknen des dabei entstandenen Niederschlages erhält man 11, 65 g N-2, 3, 4, 6- -Tetrajodbenzoylanthranilsäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 2400 C. Ausbeute 99% der Theorie.
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tels erhitzt und dann mit 5, 8 ml 2, 99 n methanolischer NaOH versetzt. Die Reaktionslösung wird 10 Mi- nuten zum Sieden erhitzt, und anschliessend die Säure mit überschüssiger HCI gefällt.

Nach Trocknen bei 900C erhält man 9, 38 g N-2, 3,4, 6-Tetrajodbenzoylanthranilsäure mit einem Schmelzpunkt von 289 bis 295oC. Ausbeute 86, 85 % der Theorie.

Beispiel 7 : In analoger Weise wie in Beispiel 6 werden 10 g 2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylchlorid mit 5, 2 g p-Aminobenzoesäureäthylester umgesetzt. Es werden dabei ll, 8 g p- (2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoyl) - - aminobenzoesäureäthylester mit einem Schmelzpunkt von 228 bis 2300C erhalten. Ausbeute 98, 3 % der Theorie.

Der Äthylester kann durch Kochen mit überschüssiger methanolischer Natronlauge, Verdünnen mit Wasser und Fällen der Säure mit HC1 in der Hitze in die Säure übergeführt werden. Man erhält aus 7, 12 g Äthylester 6,2 g p-(2, 3, 4, 6-Tetrajodbenzoylamino)-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 232 bis 248 C. Gesamtausbeute 88, 75 % der Theorie.
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8:-Tetrajodbenzoyl)-aminobenzoesäuremethylester mit einem Schmelzpunkt von 267 bis 273 C erhalten. Ausbeute 94 % der Theorie. Der Methylester kann analog Beispiel 6 in die freie Säure übergeführt werden.

Man erhält aus 18 g Methylester 11, 55g m- (2, 3, 4. 6-Tetrajodbenzoyl)-aminobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 2920C. Gesamtausbeute : 61, 5 % der Theorie.

Beispiel9 :26,7g3-Amino-2,4,6-trijodbenzoylchloridwerdenmit10,2gp-Oxybenzoesäuremethylester und 7 g Triäthylamin gemischt und solange vorsichtig angewärmt, bis die Reaktion unter Selbsterwärmung einsetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird das feste Reaktionsprodukt mit verdünnter HCI unter heftigem Rühren digeriert, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, mit verdünn-
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5 g des Methylesters werden in 50 ml Toluol gelöst, und bei 900C mit der äquivalenten Menge an methanolischer Natronlauge versetzt. Das ausgeschiedene Na-Salz wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält 4, 06g p- (3-amino-2, 4, 6-trijodbenzoyloxy)-benzoesaures-Natrium, das entspricht einerGesamtausbeute von69, 11 eo.

Aus der wässerigen Na-Salzlösung lässt sich die freie Säure mit Salzsäure ausfällen. Sie besitzt einen Schmelzpunkt von 218 bis 2220C.

Beispiel 10 : 16, 1 g 2,3,4,6-Tetrajodbenzoylchlorid werden mit 6, 0 g Vanillinsäureäthylester und 3, 5 g Triäthylamin gemischt und das Gemisch solange erhitzt, bis. die Reaktion unter Selbsterwärmung einsetzt. Nach Abklingen der Reaktion wird das Reaktionsgemisch über Nacht stehen gelassen, anschliessend mit ätherischer HC1 überschichtet und etwa eine Stunde stehen gelassen. Der Äther wird dann abgegossen und der Reaktionskuchen mit etwa 50 ml Toluol versetzt und erhitzt. Nach Absaugen einer geringen Menge unlöslicher Anteile lässt man den 4- (2', 3', 4', 6'-Tetrajodbenzoyloxy)-3-methoxybenzoe- säureäthylester auskristallisieren. Man erhält 14, 95 g, das entspricht einer Ausbeute von 74, 38 % der Theorie. Schmelzpunkt 167-1700C.

18 g Äthylester werden zur Verseifung in Toluol gelöst und mit methanolischer NaOH längere Zeit gekocht. Das ausgeschiedene Natrium-Salz wird isoliert und getrocknet. Man erhält 15, 6 g 4- (2', 3', 4', 6'- - tetrajodbenzoyloxy) -3-methoxybenzoesaures Natrium, das entspricht einer Ausbeute bei der Verseifung von 87, 4 % der Theorie.

Die freie Säure kann durch Behandeln des Natriumsalzes in wässerigem Äthanol mit Salzsäure dargestellt werden. Man erhält aus 10 g Na-Salz 8, 87 g 4- (2', 3', 4', 6'-Tetrajodbenzoyloxy)-3-methoxy- benzoesäure, das sind 90, 97 % der Theorie. Schmelzpunkt 287-2980C.

PATENTANSPRÜCHE :
1. Röntgenkontrastmittel auf der Basis kernjodierter Benzoesäurederivate, dadurch gekennzeichnet, dass es mehrfach jodierte Benzoylverbindungen der allgemeinen Formel
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in der X ein Jodatom oder eine Aminogruppe, Y die Gruppen -0-, oder -NR- und R ein Wasserstoffatom oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen, gegebenenfalls durch eine oder mehrere Hydroxylgruppen substituierten Kohlenwasserstoffrest mit maximal 10 C-Atomen, der durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, bedeuten, wobei im aromatischen Kern der Alkohol- bzw.

Aminkomponente befindliche Was- serstoffatome gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, und/oder gegebenenfalls alkylierte, aralkylierte oder acylierte Oxy- oder Aminogruppen ersetzt sein können bzw. nichttoxische Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen enthält.

Claims

2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es mehrfach jodierte Benzoesäureester der allgemeinen Formel, EMI4.3 <Desc/Clms Page number 5> in der X wie oben definiert ist bzw. die nichttoxischen Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen enthält.

3. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es mehrfach jodierte Ben- zoeslureamide der allgemeinen Formel EMI5.1 in der X und R wie oben definiert sind, oder die nichttoxischen Salze dieser Verbindungen mit anorganischen oder organischen Basen enthält.