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Verfahren zur Herstellung eines physiologisch wirksamen oral zu verabreichenden Arzneimittels gegen Fettleibigkeit
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines physiologisch wirksamen oral zu verabreichenden Arzneimittels gegen Fettleibigkeit
Zur Unterdrückung übermässiger Esslust werden bisher physiologisch wirksame Amine. wie das 1-Phenyi- - 2-aminopropan und das 2-Phenyl-3-methyltetrahydro-1, 4-oxazin, verwendet. Neben dem gewünschten Effekt zeigen diese Stoffe jedoch Nebenwirkungen. Sie verursachen Erregung, euphorisieren und steigern den Blutdruck. Diese Nebenwirkungen sind oft unerwünscht und für manche Patienten sogar schädlich. Die Anwendungsmöglichkeiter, der erwähntenstoffe sind daher eingeschränkt.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass bestimmte physiologisch wirksame Amine aus der Rei-
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: -AminopropiophenoneMasse die oben erwähnten nachteiligen Nebenerscheinungen zeigen. Es handelt sich dabei um Substanzen aus der Verbindungsgruppe folgender Strukturformel :
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wobei Am entweder eine monoalkylsubstituierte Aminogruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine dialkylsubstituierte Aminogruppe darstellt, deren Alkylgruppen höchstens 5 Kohlenstoffatome besitzen, oder ein Pyrrolidyl-, Piperidyl-oder Piperazyl-Radikal, welches am Stickstoffatom mit der Propanon-Sei- tenkette verknüpft ist.
Unter den geprüften Verbindungen zeichnen sich insbesondere das a-Diäthylamino- propiopbenon und das a-Dipropylalrinopropiophenon aus, die, in geeigneten Dosen den Appetit kräftig mindern, ohne irgendwelche Erregung, Euphorie oder erhöhten Blutdruck hervorzurufen. Sie regen lediglich die Diurese etwas an. Die Stoffe zeichnen sich ausserdem durch ihre grosse therapeutische Breite aus.
Ihre im Tierversuch bestimmte mittlere letale Dosis beträgt ein Zehn- bis Zwölffaches derjenigen des 1-Phenyl-2-methylaminopropan und ist mehr als funfzigmal so hoch wie die therapeutisch wirksame.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines solchen physiologisch wirksamen oral zu verabreichenden Arzneimittels gegen Fettleibigkeit ist dadurch gekennzeichnet, dass man vorzugsweise in wasserfreie Salze nicht-toxischer Säuren übergeführte Amine aus der Gruppe der a-Aminopropiophenone, wie beispielsweise a-Diäthylaminopropiophenon-hydrochlorid oder a-Dipropylaminopropiophenon- citrat, in Spurenelemente enthaltenden nichtwässerigen, nicht-toxischen Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Fett, Paraffin od. dgl., suspendiert und unter Abschluss gegen Luftsauerstoff und Luftfeuchtigkeit in luftdichte Kapseln abfüllt.
Zum Zwecke einer Ausgleichung des Defizites, das durch die verminderte Nahrungsaufnahme eintreten könnte, kann man in dem Fertigpräparat die erfindungsgemäss hergestellten Substanzen mit Spurenelementen, wie beispielsweise Calciumfluorid, Mangan-, Kupfer-, Zink-und/oder Cobaltsulfat vermischen.
Im folgenden soll die Herstellung eines derartigen Arzneimittels gemäss der Erfindung beispielsweise beschrieben werden :
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Beispiel l : 1145 g α-Brompropiophenon und 850 g Diäthylamin werden unter Rühren vereinigt und auf dem Wasserbad zum Sieden erhitzt. Dann wird vom Niederschlag abgesaugt und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat wird mit wässeriger HCl ausgeschüttelt, die wässerige Lösung alkalisch gemacht und ausgeäthert. Die vom Äther befreite Lösung wird fraktioniert. Kp6 1400, Ausbeute 800 g. Die Base wird in Essigester gelöst und mit Chlorwasserstoff gefällt. Nach dem Absaugen und Waschen mit Äther beträgt die Ausbeute 750 g (80%), Fp 168 .
Beispiel 2 : Zur Herstellung von Kapseln wird beispielsweise so vorgegangen, dass < x-Diäthyl- aminopropiophenon-hydrochlorid sowie die unten angeführten Spurenelemente pulverisiert, getrocknet und in solcher Menge miteinander vermischt werden, dass pro Kapsel folgende Dosierung erreicht wird :
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<tb>
<tb> < x-Diäthylaminopropiophenon <SEP> 25, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Calciumfluorid <SEP> 0, <SEP> 31 <SEP> mg
<tb> Mangansulfat <SEP> 4, <SEP> 05 <SEP> mg
<tb> Kupfersulfat <SEP> 0, <SEP> 59 <SEP> mg
<tb> Zinksulfat <SEP> (sicc.) <SEP> 0, <SEP> 138 <SEP> mg
<tb> Cobaltsulfat <SEP> 0, <SEP> 094 <SEP> mg.
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Dieses Pulver wird mitder nötigen Menge von Polyäthylenglykol der geeigneten Viskosität verarbeitet und das Produkt in Gelatinekapseln eingebracht, die an den. Rändern verschlossen werden.
Klinische Versuche an normalgewichtigen Personen und an Fettleibigen zeigen, dass nach oraler Gabe von 25 mg cc-Diäthylaminopropiophenon die Esslust deutlich vermindert war. Verabreichte man diese Dosis fettleibigen Patienten dreimal täglich eine halbe bis eine Stunde vor den Mahlzeiten, so verloren sie etwa ein Kilo Körpergewicht in der Woche. Dabei zeigten sich keinerlei erregende Wirkungen, so dass auch bei Verabreichung vor dem Abendessen die Nachtruhe nicht beeinträchtigt wurde. Blutdruck und Psyche der Patienten blieb unbeeinflusst.
In Tierversuchen zeigte es sich, dass bei gleicher Fütterungsart und Menge normale Kontrolltiere im
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48 Gra. mmeines J. (raftfutters aufnahmen,aminopropiophenon stehenden Tiere im Durchschnitt nur 7 Gramm frassen. Versuche mit dem α-Dipor- pylaminopropiophenon führten zu ähnlichen Ergebnissen.
Erfindungsgemäss werden hiernach die oben angeführten Amine aus der Reihe der Ci -Aminopropio- phenone oder ihre Salze mit nicht-toxischen Säuren als Arzneimittel zur oralen Behandlung und Heilung der Fettsucht oder als Kosmetika für fettleibige Personen angewendet. In gleicher Weise finden sie bei Mensch und Säugetier zur Minderung des Appetites sowie als Diuretica Verwendung, Die Verbindungen oder deren Salze mit nicht-toxischen Säuren können für sich allein oder kombiniert mit andern therapeutisch wirksamen Substanzen gegeben werden, verarbeitet zu einer festen, halbfesten oder flüssigen, per os verabreichbaren pharmazeutischen Zubereitung.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines physiologisch wirksamen oral zu verabreichenden Arzneimittels gegen Fettleibigkeit, dadurch gekennzeichnet, dass man vorzugsweise in wasserfreie Salze nicht-toxischer
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tenden nichtwässerigen, nicht-toxischen Flüssigkeiten, wie fetten Ölen, Fett, Paraffin od. dgl., suspendiert und unter Abschluss gegen Luftsauerstoff und Luftfeuchtigkeit in luftdichte Kapseln abfüllt.