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Verfahren zur Herstellung von d-2-Phenyl-3-methyltetrahydro-l, 4-oxazin
Gemäss der brit. Patentschrift Nr. 773, 780 (Boehringer) wird racemisches 2-Phenyl-3-methyl-
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mittels Säuren, insbesondere mittels konzentrierter Schwefelsäure (siehe Beispiel 2 der oben erwähnten Patentschrift), durchgeführt. Führt man jedoch die Cyclisierung durch Erhitzen des genannten Zwischenproduktes mit 10%iger Salzsäure durch (siehe Beispiel 9 derselben Patentschrift), erhält man eine äusserst geringe Ausbeute. Die oben erwähnte Ausgangsverbindung wird entweder durch Kondensation von Brompropiophenon mit Benzyläthanolamin
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und Aktivkohle, oder durch Umsetzung von Nor-ephedrin mit Äthylenoxyd oder Äthylenchlorhydrin dargestellt. Bei allen diesen Arbeitsweisen wird racemisches Produkt erhalten.
Das erwähnte racemische 2-Phenyl-3-methyltetra- hydro-1, 4-oxazin ist als Arzneimittel bekannt und wird als Substanz mit psychotonischer und appetitdämpfender Wirksamkeit gegenüber Obesität und in der Psychiatrie verwendet.
Die Spaltung des racemischen Produktes in dessen optisch aktive Komponenten ist in diesem Falle schwierig (vgl. z. B. Wiener Medizinische Wochenschrift 1955, Nr. 5, S. 109, rechte Spalte, Zeilen 20-23 von unten) und das reine d-Isomer war bisher nicht bekannt.
Es wurde gefunden, dass man das d-Isomere vorteilhaft herstellen kann, indem man zunächst entweder optisch aktives Phenylacetylcarbinol oder dessen Gemisch mit racemischem Phenylacetylcarbinol in Gegenwart von Monoäthanolamin reduziert, das Reaktionsprodukt in verdünnter, wässeriger Schwefelsäure auflöst, die höchstens 3 Mol Schwefelsäure auf 1 Mol Rohbase enthält, die erhaltene Lösung durch Destillation bei höchstens 60 C vom Wasser befreit und die Reaktion durch Erhitzen des Destillationsrückstandes auf höchstens 100 C unter vermindertem Druck vollendet, den Rückstand mit Wasser verdünnt, einen Wert von PH 6, 5 bis 7, 5 einstellt, die ausgefallenen Balaststoffe beseitigt, die Base durch Alkalisieren auf einen pH-Wert von 10 bis 12 freimacht, abtrennt und in ein Salz, vorteilhaft in das Hydrochlorid, überführt,
worauf man das Salz des optisch aktiven d-Isomers, durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel, isoliert. Als organische Lösungsmittel sind z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Diäthyläther oder deren Gemische geeignet.
Man kann z. B. ein Gemisch von optisch aktivem und racemischem Phenylacetylcarbinol - das Rohketol-verwenden, das durch Fermentieren von Zucker in Anwesenheit von Benzaldehyd erhalten wird. Das Rohketol wird auf verschiedene Weise in Gegenwart von Mono- äthanolamin reduziert, z. B. durch Hydrierung unter milden Bedingungen in Gegenwart von kolloidem Platin als Katalysator, oder mit nascierendem Wasserstoff, mit Natriumborhydrid oder auf andere an sich bekannte Weise. Das so erhaltene Basengemisch kann in der oben angegebenen Weise cyclisiert werden, ohne das reine substituierte Diäthanolamin zu isolieren. Ballaststoffe werden durch Abnutschen, Zentrifugieren od. dgl., beseitigt, nachdem sie durch Neutralisieren gefällt worden sind.
Die Isolierung der Base und die Überführung derselben in ein Salz bietet keine Schwierigkeiten, und durch Kristallisation aus einem organischen Lösungsmittel scheidet sich reines d-2-Phenyl-3-methyl- tetrahydro-1, 4-oxazin in annähernd 70-80% Ausbeute (berechnet auf rohes 2-Phenyl-3-methyl- tetrahydro-1, 4-oxazin, das nach dem im Beispiel angeführten Isolierungsverfahren gewonnen werden kann) aus. Das Verhältnis des optisch aktiven und racemischen Produktes hängt von dem Reinheitsgrad des Ausgangs-Rohketols ab.
Die beschriebene Methode ist besonders vorteilhaft, da jede Reinigung des Ausgangsmaterials sowie auch des Zwischenproduktes wegfällt.
Das erhaltene d-Isomer unterscheidet sich von dem bekannten Racemat nicht nur bezüglich der physikalischen Konstanten, sondern auch durch bessere therapeutische Eigenschaften.
Der reine Stoff in Form des Hydrochlorids schmilzt bei 200-204 C, wogegen das Hydro- chlorid des Racemats den Schmelzpunkt von
182 C (Plättchen) bzw. 173-174 C (Nadeln)
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Isomer das Racemat und besonders das l-Isomer, das, wie biologische und klinische Versuche gezeigt haben, für die meisten unerwünschten Nebenwirkungen verantwortlich ist.
Ein grosser Vorteil der oben beschriebenen Darstellungsweise liegt darin, dass die ursprüngliche optische Aktivität des Ausgangsproduktes durch die Darstellung des Zwischenproduktes und Cyclisierung nicht beeinträchtigt wird. Frühere Methoden, die allerdings von racemischen Rohstoffen ausgingen, sind weniger vorteilhaft, besonders was die Menge der verwendeten Schwefelsäure (z. B. etwa 6 Mol auf 1 Mol Base) betrifft. Die im gegebenen Fall verwendete geringere Menge Schwefelsäure, die in einem weiten Bereich, z. B. von 5 bis 70% verdünnt werden kann, bringt zahlreiche Vorzüge mit sich.
Die sonst nötige lange und sorgfältige Mischung unter Kühlung wird vermieden, die Gefahr von durch örtliche Überhitzung entstehenden Nebenreaktionen wird beseitigt, eine grosse Menge der zur Neutralisierung benötigten Natronlauge wird erspart. Bei der Isolierung der Morpholinbase arbeitet man mit einem kleineren Volumen der Lösung. Das in der ersten Stufe vorhandene Wasser übt keinen schädlichen Einfluss auf den Verlauf der Cyclisierung aus.
Biologische Versuche mit Ratten haben gezeigt, dass das 1- Isomer bloss etwa die Hälfte der stimulierenden Wirksamkeit des d-Isomeren be-
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eine leicht vergrösserte pressorische Wirkung ausübt, ist die Hypertense nach dem 1-Isomer bedeutend grösser, wenn man gleich wirksame Gaben vergleicht. Mit Rücksicht auf den höheren
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pherale sympatomimetische Wirksamkeit und niedrigere zentrale Wirkung besitzt als das d-Isomer.
Beispiel :
100 g Rohketol, enthaltend etwa 25% l-Phenylacetylcarbinol, werden unter Kühlung mit 40 g Monoäthanolamin vermischt und das Gemisch bei Raumtemperatur in 200 ml Butanol gelöst.
Danach werden 120 ml wässerige l% ige kolloide Platinlösung zugesetzt und das Gemisch bei 180 mm Hg-Überdruck bis zur beendeten Aufnahme von Wasserstoff hydriert, was 1 bis 3 Stunden dauert.
Die butanolische Schicht wird dann abgetrennt und die katalysatorhaltige wässerige Schicht viermal mit je 50 ml Butanol ausgeschüttelt.
Die vereinigten Butanollösungen werden mit Natriumsulfat geklärt und das Butanol wird auf dem Wasserbad unter vermindertem Druck abdestilliert.
500 g des Rückstandes nach der eben beschriebenen Reduktion werden in verdünnter Schwefelsäure gelöst, die durch Auflösen von 270 g konz. Schwefelsäure in 270 ml Wasser bereitet wurde. Das Kühlen beim Auflösen des Rückstandes in der verdünnten Schwefelsäure ist überflüssig. Die durch die Neutralisationswärme auf 80-1000 C erwärmte Lösung wird 30 Minuten gerührt. Der abgekühlten Lösung werden 1000 ml Wasser und 500 ml Benzol unter Rühren zugesetzt. Die saure wässerige Schicht wird abgetrennt, die Benzolschicht zweimal mit je 250 ml Wasser ausgeschüttelt und die vereinigten wässerigen Extrakte der sauren wässerigen Schicht zugesetzt. Das Ganze wird noch einmal mit 500 ml Benzol ausgeschüttelt.
Die saure Lösung der Basen wird dann durch Destillation unter vermindertem Druck (20 bis 100 mm Hg) und bei Temperaturen unter 60 C vom Wasser befreit. Der Verlauf der Cyclisierung kann mittels einer Farbreaktion mit Kupfer-
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gefärbte Verbindung, die mit Hilfe eines organischen Lösungsmittels, z. B. Chloroform, ausgeschüttelt werden kann. Nach Beendigung der Cyclisierung wird der Rückstand in 2000 ml Wasser gelöst, abgekühlt und auf einen pH-Wert von 6, 6 bis 7, 0 eingestellt. Die Ballaststoffe werden dadurch gefällt und können durch Filtrieren aus der abgekühlten Lösung entfernt werden. Die gereinigte Base wird, durch Alkalisierung mit Hilfe von Natronlauge bis zur Erreichung eines pH-Wertes von 11 bis 12, freigemacht und durch Ausschütteln mit Benzol (vier-bis fünfmal ie 250 ml) abgetrennt.
Das Benzol wird auf dem Wasserbad-gegen Ende unter vermindertem Druck-abgedampft. Der Rückstand (etwa 120 g) wird einer Vakuumdestillation unterworfen. Die so erhaltene freie
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und wird in einer Ausbeute von etwa 100 g erhalten ; sie wird in das Hydrochlorid überführt. Aus dem rohen Hydrochlorid, das neben dem d-Isomeren noch eine gewisse Menge des Racemats enthält, werden durch Kristallisation aus einem Methanol-Acetongemisch 83 g des optisch aktiven d-2-Phenyl-3-methyl-tetrahydro- 1, 4-oxazin mit den oben angegebenen Eigenschaften gewonnen. Aus der Mutterlauge werden noch 15 g des racemischen Hydrochlorids erhalten.
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Process for the preparation of d-2-phenyl-3-methyltetrahydro-1,4-oxazine
According to British Patent No. 773, 780 (Boehringer), racemic 2-phenyl-3-methyl-
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by means of acids, in particular by means of concentrated sulfuric acid (see Example 2 of the above-mentioned patent). However, if the cyclization is carried out by heating the intermediate product mentioned with 10% strength hydrochloric acid (see Example 9 of the same patent specification), an extremely low yield is obtained. The above-mentioned starting compound is produced either by condensation of bromopropiophenone with benzylethanolamine
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and activated carbon, or represented by the reaction of nor-ephedrine with ethylene oxide or ethylene chlorohydrin. In all of these procedures, racemic product is obtained.
The mentioned racemic 2-phenyl-3-methyl-tetrahydro-1,4-oxazine is known as a medicament and is used as a substance with psychotonic and appetite-suppressing effectiveness against obesity and in psychiatry.
The cleavage of the racemic product into its optically active components is difficult in this case (cf.e.g. Wiener Medical Wochenschrift 1955, No. 5, p. 109, right column, lines 20-23 from below) and the pure d- Isomer was previously unknown.
It has been found that the d-isomer can advantageously be prepared by first reducing either optically active phenylacetylcarbinol or its mixture with racemic phenylacetylcarbinol in the presence of monoethanolamine, dissolving the reaction product in dilute, aqueous sulfuric acid, which contains a maximum of 3 mol of sulfuric acid to 1 mol Contains crude base, the solution obtained is freed from water by distillation at a maximum of 60 C and the reaction is completed by heating the distillation residue to a maximum of 100 C under reduced pressure, the residue is diluted with water, a value of pH 6.5 to 7.5 is set, eliminates the precipitated fiber, frees the base by alkalizing it to a pH value of 10 to 12, separates it and converts it into a salt, advantageously into the hydrochloride,
whereupon the salt of the optically active d-isomer is isolated by crystallization from an organic solvent. As organic solvents, for. B. methanol, ethanol, acetone, diethyl ether or mixtures thereof are suitable.
You can z. B. use a mixture of optically active and racemic phenylacetylcarbinol - the crude ketol - obtained by fermenting sugar in the presence of benzaldehyde. The crude ketol is reduced in various ways in the presence of monoethanolamine, e.g. B. by hydrogenation under mild conditions in the presence of colloidal platinum as a catalyst, or with nascent hydrogen, with sodium borohydride or in other known manner. The base mixture thus obtained can be cyclized in the manner indicated above without isolating the pure substituted diethanolamine. Dietary fiber is removed by suction filtration, centrifugation or the like after it has been precipitated by neutralization.
Isolating the base and converting it into a salt presents no difficulties, and pure d-2-phenyl-3-methyl-tetrahydro-1,4-oxazine is separated out in approximately 70-80% yield by crystallization from an organic solvent ( calculated on crude 2-phenyl-3-methyl-tetrahydro-1, 4-oxazine, which can be obtained by the isolation method given in the example). The ratio of the optically active and racemic product depends on the degree of purity of the starting crude ketol.
The method described is particularly advantageous since there is no need to purify the starting material or the intermediate product.
The d-isomer obtained differs from the known racemate not only in terms of the physical constants, but also in terms of better therapeutic properties.
The pure substance in the form of the hydrochloride melts at 200-204 C, whereas the hydrochloride of the racemate has the melting point of
182 C (plates) or 173-174 C (needles)
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Isomer is the racemate and especially the l-isomer, which, as biological and clinical tests have shown, is responsible for most of the undesirable side effects.
A major advantage of the method of presentation described above is that the original optical activity of the starting product is not impaired by the presentation of the intermediate product and cyclization. Earlier methods, which, however, proceeded from racemic raw materials, are less advantageous, especially with regard to the amount of sulfuric acid used (e.g. about 6 mol to 1 mol of base). The smaller amount of sulfuric acid used in the given case, which is available in a wide range, e.g. B. can be diluted from 5 to 70%, has numerous advantages.
The otherwise necessary long and careful mixing with cooling is avoided, the risk of side reactions caused by local overheating is eliminated, and a large amount of the sodium hydroxide solution required for neutralization is saved. When isolating the morpholine base, one works with a smaller volume of the solution. The water present in the first stage has no harmful influence on the course of the cyclization.
Biological tests with rats have shown that the 1-isomer only has about half the stimulatory effectiveness of the d-isomer.
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exerts a slightly increased pressor effect, the hypertense according to the 1-isomer is significantly greater if one compares equally effective doses. With regard to the higher
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Pheral sympathomimetic potency and lower central potency than the d-isomer.
Example:
100 g of crude ketol containing about 25% 1-phenylacetylcarbinol are mixed with 40 g of monoethanolamine while cooling and the mixture is dissolved in 200 ml of butanol at room temperature.
Then 120 ml of aqueous 1% colloidal platinum solution are added and the mixture is hydrogenated at 180 mm Hg overpressure until the uptake of hydrogen has ceased, which takes 1 to 3 hours.
The butanolic layer is then separated off and the catalyst-containing aqueous layer is extracted four times with 50 ml of butanol each time.
The combined butanol solutions are clarified with sodium sulfate and the butanol is distilled off on a water bath under reduced pressure.
500 g of the residue after the reduction just described are dissolved in dilute sulfuric acid, which is concentrated by dissolving 270 g. Sulfuric acid in 270 ml of water. There is no need to cool when the residue is dissolved in the dilute sulfuric acid. The solution, heated to 80-1000 C by the heat of neutralization, is stirred for 30 minutes. 1000 ml of water and 500 ml of benzene are added to the cooled solution while stirring. The acidic aqueous layer is separated off, the benzene layer is extracted twice with 250 ml of water each time and the combined aqueous extracts are added to the acidic aqueous layer. The whole thing is shaken out again with 500 ml of benzene.
The acidic solution of the bases is then freed from water by distillation under reduced pressure (20 to 100 mm Hg) and at temperatures below 60.degree. The course of the cyclization can be determined by means of a color reaction with copper
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colored compound formed with the aid of an organic solvent, e.g. B. chloroform, can be shaken out. After the cyclization has ended, the residue is dissolved in 2000 ml of water, cooled and adjusted to a pH of 6.6 to 7.0. The fiber is precipitated and can be removed from the cooled solution by filtering it. The purified base is freed by alkalization with the aid of sodium hydroxide solution until a pH value of 11 to 12 is reached and separated off by shaking with benzene (four to five times ie 250 ml).
The benzene is evaporated on the water bath - towards the end under reduced pressure. The residue (about 120 g) is subjected to vacuum distillation. The so obtained free
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and is obtained in a yield of about 100 g; it is converted into the hydrochloride. The crude hydrochloride, which contains a certain amount of the racemate in addition to the d-isomer, is converted into 83 g of the optically active d-2-phenyl-3-methyl-tetrahydro-1,4-oxazine by crystallization from a methanol-acetone mixture obtained the properties given above. 15 g of the racemic hydrochloride are obtained from the mother liquor.
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