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Verfahren zur Herstellung eines stabilisierten, positiv geladenen
Eisensols
Die vorliegende Erfindung betrifft einen verbesserten injizierbaren Ferrihydroxyd-Komplex.
Es treten beträchtliche Schwierigkeiten auf, wenn man Ferrihydroxyd-Komplexe mit einem hohen Eisengehalt herstellen will, die sich für intramuskuläre Injektion eignen. Verdünnte Dispersionen, die im allgemeinen als Eisensole bezeichnet werden, lassen sich leicht herstellen und stabilisieren, doch treten ernste Probleme auf, falls sie höhere Konzentrationen, beispielsweise mehr als 1 oder e Eisen enthalten.
Die wichtigste Alleinanwendung ist wahrscheinlich die zur Bekämpfung der Eisenmangelanämie bei neugeborenen Schweinen.
Unter den Bedingungen der modernen Schweinezucht zeigen die meisten der Ferkel Symptome einer Anämie. Bedenkliche Mortalität und verzögertes Wachstum sind die Folgen. Es ist nicht möglich, einem Ferkel verdünntes Eisensol in der Menge zu injizieren, die die zur Bekämpfung der Anämie ausreichende Menge Eisen enthält, da dann das Volumen zu gross würde. Das kleine Tier verträgt nur ein gewisses Volumen an injizierter Dispersion und dieses Volumen enthält bei verdünnten Dispersionen nicht ausreichend Eisen.
Das Bedürfnis nach konzentrierten Eisensolen steigt auch in der Humanmedizin rasch. Ein anderes wichtiges Anwendungsgebiet ist das der Behandlung anderer Haustiere, wie beispielsweise von Lämmern, Zicklein, Kälbern u. dgl. Die konzentrierten Eisensole sind selbstverständlich in gleicher Weise bei der Behandlung erwachsener Tiere wertvoll, doch treten bei älteren Tieren Eisenmangelanämien seltener auf.
Es gibt zwei Arten von Eisensolen oder Ferrlhydroxyd-Dispersionen, nämlich die mit einer negativen Ladung und die mit einer positiven Ladung. Die ersteren werden gewöhnlich durch Ausfällen von Ferrihydroxyd aus einer Lösung eines Ferrisalzes, wie beispielsweise Ferrichlorid, und anschliessendes Peptisieren durch Erwärmen mit weiterem Alkali hergestellt. Ein Sol mit einer positiven Ladung kann zwar nach dem üblichen Verfahrender teilweisen Neutralisation einer Lösung eines Ferrisalzes hergestellt werden, doch ist es auch möglich, das positiv geladene Sol durch ein einfaches Verfahren unter Verwendung von Anionenaustauscherharzen zu erzeugen. Am besten eignen sich die, mässig schwach basischen Anionenaustauscherharze, doch können auch stärker basische Anionenaustauscherharze verwendet werden.
Die Harzmethode weist grosse Vorteile bei der Herstellung eines konzentrierten stabilisierten Sols auf. Es entfällt eine ganze Stufe bei dem Verfahren, da es nicht erforderlich ist, Elektrolyte, wie beispielsweise Natriumchlorid, zu entfernen, die bei der Neutralisation gebildet werden und die ein Problem für sich darstellen, da sie durch Dialyse oder andere mühevolle Verfahren entfernt werden müssen. Die erfindungsgemäss stabilisierten positiven Sole besitzen auch weitere Vorteile, unabhängig von ihrer Herstellungsart, wie im folgenden noch gezeigt wird.
Eine erfolgreiche Lösung der Stabilisierung von konzentrierten Eisensolen wurde in England gefunden, durch die Stabilisierung des negativ geladenen Eisensols mit speziellem, niederviskosem, teilweise depolymerisiertem Dextran. Dextran ist ein hochmolekulares Kohlenhydrat, das durch zuckerfermentierende Mikroorganismen erzeugt wird. Es ist ein Anhydroglucosepolymeres mit Bindungen hauptsächlich in den 1, 6-Stellungen der Anhydroglucoseeinheit. Da in 6-Stellung die einzige primäre alkoholische Gruppe steht, führt die 1-6-Bindung zu einem Polymeren, das nur sekundäre alkoholische Hydroxyle aufweist, u. zw. 3 je Anhydroglucoseeinheit.
Dextran, das hauptsächlich 1-6 gebunden ist, und nur eine kleine Menge, normalerweise weniger als le an 1-4 oder andern Bindungen aufweist, besitzt daher im wesent-
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lichen nur sekundäre alkoholische Hydroxyle mit sehr wenigen primären alkoholischen Hydroxylen im Molekül. Dextrane, wie sie normalerweise durch die Mikroorganismen erzeugt werden, besitzen hohes Molekulargewicht im Bereich von Millionen und sie werden für gewisse Anwendungszwecke in dieser Form verwendet. Es ist üblich, Dextrane bis zu einem mittleren Molekulargewicht von etwa 75 000 zu depolymerisieren, um sie als Plasmaersatz zu verwenden. Diese teilweise depolymerisierten Dextrane werden gewöhnlich als klinische Dextrane bezeichnet.
Die bereits durchgeführte Stabilisierung des negativen Eisensols erfolgte unter Verwendung eines noch weitergehend depolymerisierten Dextrans mit einem Molekulargewicht in der Grössenordnung von 6 bis
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kulargewichts sind. In der USA-Patentschrift Nr. 2, 820, 740 ist ein stabilisiertes Sol beschrieben, wobei Dextrane mit einer Grenzviskosität von 0,025 bis 0,25 verwendet werden. Dieses Verfahren liefert tatsächlich ein stabilisiertes negatives Ferrihydroxydsol, in welchem der Komplex mit dem Dextran nicht ionisch ist.
Diese Sole werden im folgenden als Ferrihydroxydsole bezeichnet. Es ist dies eine übliche Bezeichnungsweise und stellt keine Beschränkung der Erfindung auf eine bestimmte chemische Formel dar, da in den gebildeten Komplexen das Eisen möglicherweise in einer hydratisierten Ferrioxydform vorliegt, die nicht mit der durch die Formel des Ferrihydroxyds zum Ausdruck gebrachten Struktur identisch ist. Trotzdem liegt etwa das gleiche Mengenverhältnis an Elementen vor und die Bezeichnung ist für diesen Typ von Sol üblich.
Das Produkt der oben genannten USA-Patentschrift ist praktisch brauchbar. Es hat jedoch zwei ernste Nachteile. Der erste Nachteil besteht darin, dass es ausserordentlich schwierig ist, sowohl gute Ausbeuten als auch eine für Injektionszwecke optimale Viskosität zu erzielen. Wenn Dextrane mit einer Grenzviskosität von etwa 0,2 verwendet werden, so sind die Ausbeuten sehr gering. Werden anderseits Dextrane mit geringer Grenzviskosität in der Grössenordnung von 0. 05 verwendet, so ist die Viskosität des Eisensols für Injektionszwecke nicht befriedigend, da bei der Injektion der erforderlichen grossen Menge in ein neugeborenes Schwein ein Teil des injizierten Materials bei Herausnahme der Nadel wieder ausfliesst.
Das Ferkel erhält nicht die volle Dosis und die herausfliessende Menge schwankt je nach der von der injizierenden Person angewendeten Technik, dem jeweiligen Ferkel und andern Faktoren, so dass es schwierig ist, genau die richtige Menge Eisen jedes Mal einzuführen. Der zweite Nachteil besteht darin, dass das Verfahren der Herstellung des injizierbaren Endproduktes eine zusätzliche Stufe der Befreiung von Elektrolyten durch Dialyse oder andere mühevolle Arbeitsgänge erfordert. Dies erfordert eine weitere Stufe und erhöht so die Kosten beträchtlich. Trotz der oben genannten Nachteile werden dextranstabilisierte hochkonzentrierte Ferrihydroxydsole praktisch verwendet und sie stellen einen Fortschritt gegenüber den früheren Möglichkeiten dar.
Erfindungsgemäss wird ein kochkonzentriertes stabilisiertes Ferrihydroxydsol, das mehr als 1% Eisen enthält, hergestellt. Die Viskosität des Produktes kann für verschiedene Injektionstechniken eingestellt werden, so dass bei Herausnehmen der Nadel kein Zurückfliessen des injizierten Sols erfolgt, wobei die Stabilität über den gewünschten Viskositätsbereich eine vollständige ist. Bei einer bevorzugten Durchführungsweise ist ein merklich billigeres Herstellungsverfahren möglich.
Erfindungsgemäss wird ein stabilisiertes Ferrihydroxydsol hergestellt, das eine positive Ladung aufweist und mit einem gelben Dextrin aus Kartoffelstärke mit einer Grenzviskosität von 0,06 bis 0,16 Rom- plex gebunden ist, wobei das Sol mindestens 1 Gew.-% elementares Eisen enthält.
Erfindungsgemäss werden auch positiv geladene Ferrihydroxydsole, die vorzugsweise durch Umsetzung von Lösungen von Ferrisalzen, wie beispielsweise Ferrichlorid, mit einem Anionenaustauscherharz hergestellt werden mit einer besonderen Art von Dextrin, nämlich dem sogenannten kanariengelben Kartoffeldextrin niederer Viskosität stabilisiert. Die Grenzviskositäten schwanken etwa über Bereiche von 0,06 bis 0, 16. Über den ganzen Bereich lässt sich eine gute Stabilisierung erzielen, wobei gleichzeitig die zur maximalen Injektionswirksamkeit gewünschte Viskosität eingestellt werden kann.
Dextrine werden durch Hydrolyse und Depolymerisation von Stärken, die Anhydroglucosepolymere sind, hergestellt. Ihre Bindung befindet sich vorwiegend in 1-4-Stellung mit nur einer kleinen Menge einer 1-6-Bindung. Mit andern Worten : Im Gegensatz zu den Dextranen sind etwa ein Drittel der Hydroxylgruppen in dem Molekül primäre alkoholische Gruppen. Dextrane und Dextrine sind nicht in jeder Hinsicht Äquivalente, da die besonderen erfindungsgemässen Dextrine konzentrierte Sole mit einer positiven Ladung stabilisieren, während Dextrane dies nicht tun und nur Sole mit einer negativen Ladung zu stabilisieren vermögen. Bei der vorliegenden Erfindung ist es sogar nicht ausreichend, Dextrine zu verwenden,
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da die meisten Dextrine nicht wirksam sind.
So sind beispielsweise aus Maisstärke, Tapiocasstärke u. dgl. stammende Dextrine nicht brauchbar und stabilisieren hochkonzentrierte Ferrihydroxydsole nicht. Kartoffelstärke scheint, wenn sie unter Bildung kanariengelber Dextrine niederer Viskosität depolymerisiert ist, eine bestimmte Art chemischer Konstitution zu besitzen, die von derjenigen anderer Dextrine verschieden ist. Jedenfalls sind sie die einzigen Dextrine, die erfindungsgemäss brauchbar sind. Dextrine von andern Stärken vermögen negativ geladene Ferrihydroxydsole zu stabilisieren, doch stabilisieren sie die positiv geladenen Sole nicht besser als die Dextrane.
Der besondere Unterschied in der chemischen Konstitution, der die kanariengelben Kartoffeldextrine niederer Viskosität bei der vorliegenden Erfindung verwendbar macht, während die aus andern Stärken stammenden Dextrine, selbst diejenigen mit der gleichen Grenzviskosität, nicht verwendbar sind, ist nicht bekannt. Es besteht nicht der ausgeprägte chemische Unterschied zwischen den einzelnen Dextrinen, wie er zwischen einem Dextrin und einem Dextran vorliegt und die Ursache, warum gerade ein besonderer Typ von Dextrin erfindungsgemäss verwendbar ist, während alle andern nicht brauchbar sind, ist nicht bekannt. Die vorliegende Erfindung soll daher nicht auf eine Theorie in dieser oder jener Richtung beschränkt sein.
Es wurden Versuche mit einer grossen Anzahl von Dextrinen durchgeführt und kein Dextrin, das aus andern Stärken als Kartoffelstärke gewonnen war, war verwendbar. Dagegen sind alle kanariengelben Dextrine mit geeigneter Grenzviskosität, die aus Kartoffelstärke stammen, brauchbar.
Es sei erwähnt, dass ein Dextrin alle die folgenden 5 Erfordernisse erfüllen muss, um überhaupt brauchbar zu sein.
1. Seine Grenzviskositäten müssen in demjenigen Bereich liegen, dass bei dem gewünschten Verhältnis von Eisen zu Dextrin bei der gewünschten Eisenkonzentration eine Zubereitung entsteht, die ausreichend flüssig ist, um injizierbar zu sein, jedoch nicht so flüssig ist, dass ein merkliches Zurückfliessen auftritt.
2. Es muss das Eisensol in Lösung stabilisieren, wenn der PH-Wert von etwa 2 bis 3 auf 6,5 bis 8 eingestellt wird.
3. Es muss das konzentrierte Eisensol in Lösung stabilisieren, wenn die Lösung von dem verdünnten Zustand auf 50 - 55 mg Eisen/ml konzentriert wird.
4. Es muss das Eisensol in Lösung stabilisieren, wenn Natriumchlorid bis zu einer maximalen Menge von 0,3 beim Konzentrieren zugesetzt wird.
5. Es muss das Eisensol in Lösung stabilisieren, wenn die Zubereitung durch Behandlung im Autoklaven sterilisiert wird.
Ausser den neuen stabilisierten konzentrierten Ferrihydroxydsolen mit einem Gehalt von mindestens 1% Eisen gehört ein verbessertes Verfahren zur Herstellung der stabilisierten Eisensole mit Hilfe von Anionenaustauscherharzen zum Bereich der Erfindung. Selbstverständlich kann jedes beliebige Anionenaustauscherharz verwendet werden, doch ist es vorteilhaft, kein sehr stark basisches Anionenaustauscherharz, sondern ein schwächer basisches, das leichter zu regenerieren ist, zu verwenden. Jedes beliebige übliche Anionenaustauscherharz in der Hydroxylform kann verwendet werden. Ausgezeichnete Ergebnisse werden mit den schwach basischen Harzen des Polystyrol-Polyamin-Typs erzielt.
Das Verfahren nach vorliegender Erfindung ist auch nicht auf die Verwendung von Ferrichlorid als Ausgangsmaterial beschränkt. Es können vielmehr andere einfache lösliche Ferrisalze verwendet werden.
Es ist zweckmässig, das Dextrin in gepulverter Form zu dem Eisensol zuzugeben und anschliessend zu erwärmen. Das Mischen des Sols mit einer Lösung des Dextrins führt nicht zuverlässig zu optimalen Ergebnissen. Während das besondere Mischen des Dextrins und des Sols von Bedeutung ist, spielt die Temperatur keine Rolle. Man kann auf etwa 45 - 1150e oder etwas höher erwärmen. Beste Ergebnisse werden bei Temperaturen von 65 bis 100 C erzielt.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die Teile sind Gewichtsteile, wenn es nicht anders angegeben ist.
Beispiel l : 100 Teile Ferrichloridhexahydrat werden in 1000 Teilen destilliertem Wasser gelöst.
Dann wird ein schwach basisches Anionenaustauscherharz des Polystyrol-Polyamin-Typs in der Hydroxylform (von Rohm und Haas Company unter dem Handelsnamen "Amberlite IR-45" in den Handel gebracht) in Anteilen in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass ein konstanter Anstieg des PH- Wertes aufrechterhalten wird. Wenn der PH-Wert auf 3, 1 gestiegen ist, wird das Harz von der Lösung abfiltriert, die 0, 46 mg Gesamtchlorid/ml und 11 mg Eisen/ml enthält. Zu 750 Teilen des Filtrats setzt man 65 Teile eines aus Kartoffelstärke stammenden kanariengelben Dextrins mit einer Grenzviskosität von 0,088 zu (erhältlich von der Stein Hall Company unter dem Handelsnamen "CD, Canary Potato Dextrin").
Das Dextrin ist zu 99% löslich und typisch für ein niederviskose, hochlösliches kanariengelbes Kartoffelstär-
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kedextrin. Die Lösung erhitzt man auf 650C und engt dann bis zu einer Eisenkonzentration von 52 mg/ml ein. Dann setzt man 0,81 Teile Phenol als Schutzmittel zu. Der pH-Wert wird durch Zugabe von wässeriger 2n-Natronlauge auf 7 eingestellt und es wird Wasser zugesetzt, um das Volumen wieder auf 162 Teile einzustellen. Man erhält so ein stabiles Ferrihydroxydsol, das bei der Injektion in neugeborene Schweine bei Entfernung der Spritze nicht zurückläuft.
Beispiel 2 : Man wiederholt das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren unter Verwendung eines kanariengelben Kartoffeldextrins mit einer Grenzviskosität von 0, 125 bis 0, 155 (im Handel von der Morningstar Paisley Company als Nr. 621 Canary Potato Dextrin erhältlich). Es ist vollständig löslich in Wasser, wobei der PH-Wert einer 25% gen Lösung zwischen 2,8 und 3,0 beträgt und die Viskosität zwischen 93 und 98 Millipoise liegt. Man erhält eine vollständig stabilisierte injizierbare Dispersion, die ebenfalls die gewünschten Eigenschaften besitzt, nach Entfernen der Spritze bei der Injektion an neugeborenen Schweinen nicht zurückzulaufen.
Beispiel 3 : 20 Teile Ferrichloridhexahydrat werden in 200 Teilen Wasser gelöst. Dann setzt man 64 Teile 2,5n-Natronlauge unter gutem Rühren zu, bis der pH-Wert auf 2,5 gestiegen ist. Man erhält so ein Ferrihydroxydsol, dem man 32 Teile des gleichen Dextrins, wie es in Beispiel 1 beschrieben ist, zusetzt. Dann erwärmt man das Gemisch auf einem Dampfbad bis zur Lösung. Diese Lösung dialysiert man dann mehrmals gegen destilliertes Wasser und engt bis auf eine Eisenkonzentration von 25 mg/ml ein.
Dann setzt man 0, 4 Teile Phenol zu und stellt den PH-Wert mit 2, 5n-Natronlauge auf7 ein, wonach man Wasser bis zu einem Endvolumen von 80 Teilen zusetzt. Die so erhaltene Lösung ist ebenso stabil wie die gemäss den Beispielen 1 und 2 erhaltenen, stellt jedoch ein teureres Produkt auf Grund des zusätzlichen Schrittes bei der Herstellung des positiven Sols dar.
Nach dem gleichen Verfahren, jedoch unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Kartoffeldextrins erhält man eine. vollständig stabilisierte Lösung, die die gleichen Eigenschaften besitzt, wie sie oben beschrieben sind.
Beispiel 4 : Die Produkte der Beispiele 1 - 3 wurden wie folgt biologisch getestet :
Der biologische Test der Ferrisolpräparate besteht aus 4 Teilen : 1. Betrachtung der subcutanen Schichten im Bereich der Injektion bei der Ratte 4 Tage nach der Injektion, 2. Haemoglobinanstieg bei anämischen Ferkeln, 3. Gewichtsanstieg bei anämischen Ferkeln, 4. Toxizität bei Ratten.
1. Betrachtung der subcutanen Schichten im Bereich der Injektionen.
Es wurden verschiedene Ferrisolpräparate nach dieser Methode getestet. Viele Ferrisole fallen in den Injektionsschichten aus und häufen sich unter Bildung einer Cyste durch fibrotische Infiltration des Bereiches an. Die mit Dextrin stabilisierten und auf einen physiologischen PH-Wert eingestellten Ferrisole fallen nicht aus, noch wird der Injektionsbereich durch fibroplastisches Wachstum infiltriert. Es wird eine diffuse leichte Färbung von etwas noch nicht absorbiertem, jedoch stabilem Material beobachtet.
2. Haemoglobinanstieg bei anämischen Ferkeln.
Man injiziert 2 - 4 Tage alten Schweinen 2 ml des stabilisierten Ferrisols intramuskulär oder subcutan. Kontrollschweinen injiziert man Salzlösung oder geeignete Träger. Die Haemoglobinbestimmung wird kurz vor der Injektion und etwa 1, 2 und 3 Wochen nach der Injektion durchgeführt. Die Daten der Tabellen I und II zeigen, dass das Eisen von der Injektionsstelle aus absorbiert wird, dem Tier zur Verfügung steht und für die Synthese des Haemoglobins ausgenutzt wird. Dementsprechend verringern sich Symptome der hyprochromen Anämie.
3. Gewichtsanstieg bei anämischen Ferkeln.
Die Daten in den Tabellen I und II zeigen, dass 2 - 4 Tage alte Schweine durch die Behandlung mit dem stabilisierten Ferrisol besser an Gewicht zunehmen. Diese Wirkung beruht wahrscheinlich auf dem ausgeglicheneren Ernährungshaushalt des Schweines infolge der die hypochrome Anämie bessernden Behandlung.
4. Toxizität bei Ratten.
Die Teste zeigen, dass das stabilisierte Ferrisol einen geringen Grad von Toxizität bei Ratten, denen intraperitoneale Injektionen verabreicht wurden, aufweist (s. Tabelle III).
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Tabelle I Wirkung einer Injektion von einem mit Dextrin stabilisierten Ferrisol
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<tb>
<tb> Behandlung <SEP> Zahl <SEP> Körper- <SEP> Hb. <SEP> Körper- <SEP> Hb. <SEP> Körper- <SEP> Hb. <SEP> Körper- <SEP> Hb.
<tb> der <SEP> gewicht <SEP> in <SEP> g-lo <SEP> gewicht <SEP> 7 <SEP> Tage <SEP> gewicht <SEP> 18 <SEP> Tage <SEP> gewicht <SEP> 26 <SEP> Tage
<tb> Tiere <SEP> vor <SEP> vor <SEP> 7 <SEP> Tage <SEP> nach <SEP> 18 <SEP> Tage <SEP> nach <SEP> 26 <SEP> Tage <SEP> nach
<tb> Injektion <SEP> Injektion <SEP> nach <SEP> Injektion <SEP> nach <SEP> Injektion <SEP> nach <SEP> Injektion
<tb> Injektion <SEP> Injektion <SEP> Injektion
<tb> Kontrolle
<tb> Dextrin- <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 8, <SEP> 6 <SEP> 4, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> 4, <SEP> 6 <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> 4,
<SEP> 1 <SEP>
<tb> Träger
<tb> Ferrisol
<tb> mit <SEP> 8 <SEP> 3, <SEP> 1 <SEP> 8, <SEP> 4 <SEP> 4, <SEP> 2 <SEP> 9, <SEP> 1 <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> 8, <SEP> 2 <SEP> 8, <SEP> "0 <SEP> 8, <SEP> 4 <SEP>
<tb> Dextrin
<tb>
Tabelle II Wirkung einer Injektion von einem mit Dextrin stabilisierten Ferrisol
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<tb>
<tb> Behandlung <SEP> Zahl <SEP> Körper- <SEP> Hb. <SEP> Körper <SEP> Hb. <SEP> Körper- <SEP> Hb. <SEP> Körper- <SEP> Hb.
<tb> der <SEP> gewicht <SEP> in <SEP> g-% <SEP> gewicht.
<SEP> 7 <SEP> Tage <SEP> gewicht <SEP> 14 <SEP> Tage <SEP> gewicht <SEP> 21 <SEP> Tage
<tb> Tiere <SEP> vor <SEP> vor <SEP> 7 <SEP> Tage <SEP> nach <SEP> 14 <SEP> Tage <SEP> nach <SEP> 21 <SEP> Tage <SEP> nach
<tb> Injektion <SEP> Injektion <SEP> nach <SEP> Injektion <SEP> nach <SEP> Injektion <SEP> nach <SEP> Injektion
<tb> Injektion <SEP> Injektion <SEP> Injektion
<tb> Salzlösung <SEP> 10 <SEP> 4,4 <SEP> 8,1 <SEP> 7,3 <SEP> 6,6 <SEP> 10,8 <SEP> 3,3 <SEP> 12,9 <SEP> 3,8
<tb> i.m.
<tb>
Ferrisol <SEP> mit <SEP> 7 <SEP> 4,4 <SEP> 8,1 <SEP> 8,6 <SEP> 10,0 <SEP> 11,8 <SEP> 6,5 <SEP> 15,9 <SEP> 6,9
<tb> Dextrin <SEP> s. <SEP> c.
<tb>
Ferrisol <SEP> mit <SEP> 6 <SEP> 4. <SEP> 9 <SEP> 7.6 <SEP> 9.1 <SEP> 9.5 <SEP> 12.1 <SEP> 6.7 <SEP> 16.1 <SEP> 7.4
<tb> Dextrin <SEP> i.m.
<tb>
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Tabelle III Toxizitätstest eines mit Dextrin stabilisierten Ferrisols bei der Ratte nach intraperitonealer Injektion
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<tb>
<tb> Gruppe <SEP> Dosis <SEP> Mortalität <SEP> Bemerkungen
<tb> 4 <SEP> Std. <SEP> 18 <SEP> Std. <SEP> 24 <SEP> Std. <SEP> 42 <SEP> Std. <SEP> 48 <SEP> Std. <SEP> 3 <SEP> Tage <SEP> 5 <SEP> Tage <SEP> 7 <SEP> Tage
<tb> 1 <SEP> 200 <SEP> mg <SEP> Fe/kg <SEP> Körpergewicht <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4
<tb> il <SEP> 300 <SEP> mg <SEP> Fe/kg <SEP> Körpergewicht <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4
<tb> IH <SEP> 400 <SEP> mg <SEP> Fe/kg <SEP> Körpergewicht <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> Ausgeprägtes <SEP> Zucken <SEP> des
<tb> Tieres <SEP> 10 <SEP> Minuten <SEP> lang
<tb> nach <SEP> Injektion
<tb> IV
<SEP> 600 <SEP> mg <SEP> Fe/kg <SEP> Körpergewicht <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/4 <SEP> 0/3 <SEP> 0/3 <SEP> 0/3 <SEP> Ausgeprägtes <SEP> Zucken <SEP> und
<tb> Übererregbarkeit <SEP> 10 <SEP> Minuten <SEP> lang <SEP> nach <SEP> Injektion
<tb>
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Die Produkte der Beispiele 1 und 2 wurden im Test gegen die von den Inhabern der USA-Patent- schrift Nr. 2, 820, 740 (London and Twigg) verkauften dextranstabilisierten Ferrihydroxydsole verglichen.
Unter Verwendung einer 20-Gauge-Nadel verblieben in jedem Falle die Produkte der Beispiele 1 und 2 in dem Muskel des Schweines, während das dextranstabilisierte Material praktisch in jedem Falle bei Herausnehmen der Nadeln in beträchtlichem Masse zurückfloss.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines stabilisierten, positiv geladenen Eisensols unter Verwendung eines kolloiden Polysaccharids, dadurch gekennzeichnet, dass man gelbes Kartoffelstärkedextrin mit einer Grenzviskosität von 0,06 bis 0, 16 zu einem positiv geladenen Ferrihydroxydsol zusetzt, erwärmt und bis zu einem Eisengehalt von mindestens 1 Gew.-% einengt.