AT219046B - Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern bzw. deren Salzen - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern bzw. deren Salzen 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern und ihrer Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass basische Äther der allgemeinen Formel 
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 worin X die direkte Bindung oder einen zweiwertigen Rest mit 1-2 Atomen in direkter Kette zwischen den beiden Benzolkernen, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen, R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, Am eine niedere Dialkylamino-oder Polymethyleniminogruppe oder die Morpholinogruppe und "alkylen" einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeuten bzw. deren Salze, wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiallergische Wirksamkeit bei geringen vegetativen Nebenwirkungen, sowie analgetische und antipyretische Wirksamkeit aufweisen und für die Behandlung gewisser Formen von Geisteskrankheiten in Betracht kommen. 



   Man kann die vorstehend definierten neuen basischen Äther herstellen, indem man einen reaktionsfähigen Ester eines basischen Alkohols der allgemeinen Formel 
Am-alkylen-OH mit einem Salz einer N-heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin Am, alkylen, X, Y, Z und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt. Die Umsetzungen werden vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Xylol, in der Wärme durchgeführt. 



   Die als Ausgangsstoffe benötigten N-heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel (III) können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel 

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 worin X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, mit geeigneten Malonsäurederivaten erhalten werden. Als solche eignen sich einerseits Diarylester, insbesondere Bis-(2,4-dichlorphenyl)-ester, sowie Dialkylester von oc-substituierten Malonsäuren, welche beim Erhitzen mit den obengenannten N-hetero- 
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 durch Wasserstoff verkörpert ist, erhält man anderseits durch Kondensation der obengenannten N-Heterocyclen mit Malonsäure mittels Phosphoroxychlorid bei Temperaturen um   100-110  C.   Ferner erhält man solche Ausgangsstoffe auch durch Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel (III), die einen geeigneten abspaltbaren Substituenten R, z.

   B. den Benzylrest, aufweisen, mit Aluminiumchlorid oder Aluminiumbromid bei Temperaturenum250 C. Beispielevon Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel (III), 
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9-Malonyl-carbazol, 8, 9-Methylmalonyl-carbazol,Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel (II) kommen insbesondere die Halogenide in Frage, im einzelnen seien genannt : 
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 Bromide und Jodide. 



   Mit organischen oder anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, Essigsäure, Citronensäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Benzoesäure und Phthalsäure, können die tertiären Basen gewünschtenfalls in Salze übergeführt werden, welche zum Teil wasserlöslich sind. 



   Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen basischen Äther näher erläutern, ohne den Umfang der Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celciusgraden angegeben. 



     Beispiel 1: 16,7   Teile Carbazol werden mit 16, 0 Teilen Malonsäure und 70 Teilen Naphthalin verrieben, dann mit 60 Teilen Phosphoroxychlorid versetzt und das Gemisch eine Stunde auf   900 erhitzt.   Dabei entsteht eine klare Schmelze, die langsam dunkler wird. Anschliessend erhitzt man noch 15 Minuten auf etwa 107  . Dann wird das überschüssige Phosphoroxychlorid unter 10 mm Druck bei 40  abdestilliert, der Rückstand mit Wasser zersetzt, das Naphthalin mit Wasserdampf übergetrieben, das Rohprodukt zweimal mit Äthanol und einmal mit wenig Nitrobenzol in der Kälte angerieben und schliesslich aus Nitrobenzol umkristallisiert. Das so erhaltene 8,9-Malonyl-carbazol (4,6-Dioxo-5,6-dihydro-4 H-pyrido[3,2,1d, e]-carbazol) schmilzt bei 320  . 



   17 Teile 4,5-Malonyl-carbazol-Natrium (erhalten durch Auflösen von   4, 5-Malonyl-carbazol   in der doppelten Gewichtsmenge 2-n.-Natrium-Alkoholatlösung und Ausfällen des Salzes mit Aceton oder Äther) werden in 170   Vol. - Teilen   Xylol aufgeschlämmt und unter Einleiten von Stickstoff und Rühren eine Lösung von 9 Teilen   ss-Diäthylamino-äthylchlorid   in 30 Vol.-Teilen Xylol zugetropft. Dabei wird langsam zum Sieden erhitzt, wobei das Natriumsalz in Lösung geht. Nach zirka 30 Minuten kühlt man auf zirka 90   
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    filtriert450 ein.   Der Rückstand wird mit 60 Vol.-Teilen Alkohol versetzt, mit Eis gekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle von 4-(ss-Diäthylamino-äthoxy)-6-oxo-6 H-pyrido[3,2,1-d,e]carbazol abgesaugt und getrocknet.

   Aus dem alkoholischen Filtrat wird durch Versetzen mit methanolischer Salzsäure und Stehenlassen in der Kälte das Hydrochlorid der obigen Base gewonnen, aus dem durch Behandlung mit wässerigem Am- 

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 moniak weitere Base erhalten werden kann. Nach Kristallisation aus Aceton und aus Essigester erhält man die freie Base in Form von Nadeln vom Smp.   146-1470.   



   Beispiel 2 : 1, 95 Teile Iminodibenzyl werden mit 4, 8 Teilen   Benzylmalonsäure-bis- (2, 4-dichlor-   phenylester) 2 Stunden auf   2500 erhitzt.   Die in der Kälte kristallin erstarrte Schmelze wird mit Benzol verrieben und nach dem Absaugen aus Nitrobenzol, Tetrachloräthan oder Dioxan umkristallisiert. Man erhält das   4, 5-Benzylmalonyl-iminodibenzyl (2-Benzyl-l, 3-dioxo-2, 3 7, 8-tetrahydro-l H-chinolo[8, 8 a, 1-   a, b] benzo [f] azepin) in Blättchen vom Smp. 253 . 



   9 Teile   4, 5-Benzylmalonyl-iminodibenzyl   werden mit 13, 5 Teilen Aluminiumchlorid und 20 Teilen Phenol während 10 Minuten auf   240'erhitzt.   Dann zersetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser und verreibt die ausgeschiedene Substanz gut mit   25% igem   Alkohol. Nach dem Trocknen kristallisiert man das   4, 5-Malonyl-iminodibenzyl   aus Nitrobenzol um, worauf es bei   2890 schmilzt.   



   15 Teile   4, 5-Malonyl-iminodibenzyl   werden in 30 Vol.-Teilen 2-n.-Natriumalkoholatlösung in der 
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 suspendiert und auf   1350 erhitzt.   Man tropft allmählich eine Lösung von 10 Teilen ss-Dimethylaminoisopropylchlorid in 20 Vol-Teilen Xylol zu und erhitzt das Ganze weitere 7 Stunden auf   1350.   Nach dem Abkühlen filtriert man vom ausgeschiedenen Natriumchlorid und nicht-umgesetzten Natriumsalz ab und dampft die Xylollösung im Vakuum bei   500 ein.   Durch Verreiben mit 20 Vol.-Teilen Äther bringt man das zurückbleibende Öl zur Kristallisation.

   Man lässt den Kristallbrei über Nacht bei   0'stehen,   saugt die flüssigen Teile ab und kristallisiert das Filtergut aus Cyclohexan, wobei man das   1-0xo-3- (ss-dimethyl-   amino-isopropoxy)-7,8-dihydro-1 H-chinolo[3,3 a,1-a,b]benzo[f]azepin in derben Nadeln vom Smp. 



    137-138'erhalt.   



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von y-Dimethylamino-propylchlorid an Stelle des 
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    (y-dimethylamino-propoxy) -7, 8-dihydro-l[8,   8 2,1-a,b]benzo[f]azepin vom Smp. 65 . 



   Ebenfalls in analoger Weise erhält man unter Verwendung von 12, 5 Teilen   ss-Pyrrolidyl- (l)-isopropyl-   
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  Smp.   268 o.   



     5, 8   Teile des analog Beispiel   l   gewonnenen Natriumsalzes des   9, 10-Malonyl-phenthiazins   werden in 800 Vol.-Teilen absolutem Xylol suspendiert und die Suspension auf   135-1400 erhitzt.   Dann werden 15   Vol.-Teile   einer Lösung von 7, 7 Teilen   ss-Dimethylamino-äthylchlorid   in 30 Vol.-Teilen Xylol zugegeben und der Rest dieser Lösung in Anteilen zu je 5 Vol.-Teilen in Zeitintervallen von je einer Stunde zugefügt. 



  Die Reaktionszeit beträgt insgesamt 6 Stunden. Dann wird das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert und das Xylol im Vakuum bei 500 abdestilliert. Der Rückstand wird durch Anreiben mit 40 Vol.-Teilen Petroläther zur vollständigen Kristallisation gebracht. Man saugt die Kristalle ab und kristallisiert sie 
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   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 8, 9 Teilen y-Dimethylamino-propylchlorid das   1-Oxo-3-(&gamma;-dimethyl-amino-propoxy)-1 H-pyrido[3,2,1-k,1]phenthiazin   vom Smp. 92 . 



   Beispiel4 :10TeileNatriumsalzdes4,5-Malonyl-iminodibenzyls(vgl.Beispiel2)werdenin130Vol.Teilen trockenem Xylol suspendiert und in Stickstoffatmosphäre mit zirka zwei Drittel einer Lösung von 8 Teilen   ss-Diäthylamino-äthylchlorid   in 25 Vol.-Teilen Xylol zwei Stunden auf   1500 erwärmt,   dann die restliche Diäthylaminoäthylchloridlösung zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere   21   Stunden auf   1500 erwärmt.   Nach dem Erkalten wird das Natriumchlorid abfiltriert, das Filtrat im Vakuum bei   40-50     eingedampft, der Rückstand mit Aceton verrieben und die feste Substanz abgesaugt.

   Durch Kristallisation aus Cyclohexan unter Zusatz von Tierkohle erhält man das 1-Oxo-3-(ss-diäthyl-amino-äthoxy)-7,8-dihydro- 1   H-chinolo[8, 8 a, l-a, b]benzo[f]azepin   in feinen Kristallen vom Smp.   119 .   
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 benzyls (vgl. Beispiel 2, erster Abschnitt) werden in 160 Vol.-Teilen Xylol suspendiert und vorerst 40 Vol.Teile einer Lösung von   ss-Diäthylamino-äthylchlorid   (hergestellt aus 18, 2 Teilen ss-Diäthylamino-äthylchlorid-hydrochlorid in 50 Vol.-Teilen Xylol) zugefügt. Diese Mischung wird   l   Stunde auf   1400 erhitzt,   darauf der Rest der Diäthylamino-äthylchlorid-Lösung zugefügt und das Ganze noch   11   Stunden auf die gleiche Temperatur erhitzt.

   Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Xylol im Vakuum abgedampft und der kristallin erstarrende Rückstand mit Petroläther verrieben. Nach dem Filtrieren erhält 

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 man das   l-0xo-2-benzyl-3- (ss-diäthylamino-äthoxy)-7, 8-dihydro-l H-chinolo [8, 8 a, l-a, b] benzo [f] azepin   durch Kristallisation aus Aceton als Nadeln, oder aus Essigester als derbe Nadeln vom Smp.   132-132, 5  .   



   Beispiel   6 : 6, 4   Teile Natriumsalz des   8, 9-Malonyl-carbazols   werden in 130 Vol.-Teilen absolutem Xylol suspendiert, in   Stickstoffatmosphäre   unter Rühren 5, 4 Teile Dimethylaminoäthylchlorid in 10   Vol.-   Teilen Xylol zugetropft und das Ganze 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten werden die harzigen Teile und das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum bei   450   zur Trockne verdampft.

   Der Rückstand wird mit Petroläther angerieben, die flüssige Phase abgesaugt und der Rückstand aus Benzin (Kp. 90-1100) kristallisiert, wobei man   4- (ss-Dimethylamino-äthoxy) -   6-oxo-6   H-pyrido[3, 2, I-d, e]carbazol   vom Smp.   126-128'erhalt.   Diese Base wird durch Lösen in verdünnter Salzsäure und Ausfällen mit Ammoniak gereinigt und schmilzt nach dem Kristallisieren aus Cyclohexan bei 136, 5-137 . 



   Man kann auch so verfahren, dass man die durch Filtration vom Natriumchlorid befreite Lösung eindampft, worauf man den Rückstand in Alkohol aufnimmt und die alkoholische Lösung mit alkoholischer Salzsäure behandelt. Nach einigem Stehen in der Kälte saugt man das ausgeschiedene Hydrochlorid ab, aus dem auf üblichem Wege die freie Base hergestellt wird. Die so erhaltene Base schmilzt bei   136, 5-137  .   



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 6, 7 Teilen   ss-Pyrrolidyl- (l)-äthylchlorid   das 4-   (ss-Pyrrolidyl- (l')-äthoxy)-6-oxo-6 H-pyrido [3, 2, l-d, e] carbazol   und unter Verwendung von 7, 4 Teilen   ss-Piperidino-äthylchlorid   das   4- (ss-Piperidino-äthoxy)-6-oxo-6 H-pyrido [3, 2, l-d, e] carbazol.   



   Beispiel 7 : 11, 6 Teile Natriumsalz des   9, 10-Malonyl-phenthiazins   werden in 150   Vol.-TeilenXylolsus-   pendiert und in Stickstoffatmosphäre unter Rühren auf 135   erhitzt. Man tropft eine Lösung von 14, 7 Teilen   ss-Dimethylamino-isopropylchlorid   in 30   Vol. - Teilen   Xylol zu und erhitzt das Ganze 3 Stunden auf 135  . Nach der Entfernung des ausgeschiedenen Natriumchlorids durch Filtration dampft man die Xylollösung im Vakuum bei   500 ein.   Der honigartige Rückstand wird nach dem Animpfen kristallin und kann durch Kristallisation aus Cyclohexan gereinigt werden. Man erhält das l-0xo-3- (ss-dimethylamino-isopropoxy)- 
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 zersetzt und hierauf das Naphthalin mit Wasserdampf abgetrieben.

   Die zurückbleibende organische Substanz wird mit wenig Nitrobenzol angerieben, der feste Anteil abgesaugt und aus Nitrobenzol nach Entfärben mit Tierkohle kristallisiert, wobei man das 5,10-Malonyl-9,10-dihydro-acridin (1,3-Dioxo-2,3- 
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 vollständig vom Xylol befreit. Nach dem Anreiben mit Cyclohexan erhält man das 1-Oxo-3- (y-dimethylamino-propoxy)-1 H-pyrido[3,2,1-k,1]phenthiazin vom Smp.   82-840.   Bei der Kristallisation aus Cyclohexan erhält man kleine gelbliche Kristalle vom Smp.   920 bzw.   gelbliche Plättchen vom Smp.   810.   Der Mischschmelzpunkt beider Modifikationen liegt bei   92 , ihre   Analysenresultate (C, H, N, S) stimmen überein. 



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 16, 5 Teilen   y-Morpholinyl- (4) -n-propylchlorid   das   1-Oxo-3-(&gamma;-morpholinyl-(4')-propoxy)-1 H-pyrido[3,2,1-k,l]phenthiazin.   



   Beispiel 10 : 13 Teile Natriumsalz des   8, 9-Malonyl-carbazols   werden in 150 Vol.-Teilen Xylol suspendiert, auf   1350 erhitzt   und nach und nach 20, 1 Teile   ss-Dimethylamino-isopropylchlorid,   gelöst in 
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 das Xylol im Vakuum bei 50  ab und verreibt den zähen Rückstand mit 40 Vol-Teilen Äther, wobei Kristallisation eintritt. Nach Umkristallisation aus Cyclohexan schmilzt das   4- (ss-Dimethylamino-isopropoxy)-   6-oxo-6   H-pyrido[3, 2, I-d, e]carbazol   bei   124-125 o.   



     Beispiel 11 :   Aus 3 Teilen Natriumsalz des 5,10-Malonyl-9,10-dihydroacridins und 7, 1 Teilen ssDimethylamino-äthylchlorid in total 65 Vol.-Teilen Xylol erhält man nach zweistündigem Erhitzen auf 140  , Entfernung des Natriumchlorids durch Filtration und Eindampfen des Filtrates im Vakuum bei 40   ein dickflüssiges Öl, das durch Anreiben mit Cyclohexan zur Kristallisation gebracht werden kann. Nach Umkristallisation aus Isopropyläther schmilzt das so erhaltene   l-0xo-3- (ss-dimethylammo-äthoxy)-l, 7-     dihydropyrido[3, 2, I-d, e ]acridin   bei 110 . 



   In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 9, 7 Teilen   ss-Piperidino-äthylchlorid   das l-Oxo-3-   (ss-piperidinoäthoxy)-l, 7-dihydro-pyrido [3, 2, l-d, e] acridin.    



   Beispiel 12 : 15, 9 Teile Natriumsalz des   9, 10-Malonyl-phenthiazins   werden in 150 Vol.-Teilen absolutem Xylol suspendiert und unter Stickstoffatmosphäre und gutem Rühren auf   145-1500 erhitzt.   Nun werden 35   Vol.-Teile   einer Lösung von 9, 7 Teilen   ss-Diäthylamino-äthylchlorid   in 50 Vol.-Teilen absolutem Xylol zugefügt, während der Rest nach 45 Minuten zugefügt wird. Man erhitzt noch weitere 
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 phentiazin schmizt bei 94, 5-95, 5 . Durch Umkristallisieren aus zirka 110 Vol.-Teilen Benzin (Kp. 



  90-110 ) erhält man Reinsubstanz vom Smp.   97-98 .  

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen basischen Äthern der allgemeinen Formel EMI5.2 worin X die direkte Bindung oder einen zweiwertigen Rest mit 1-2 Atomen in direkter Kette zwischen den beiden Benzolkernen, Y und Z unabhängig voneinander Wasserstoff oder Halogenatome, niedere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen, R Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit höchstens 10 Kohlenstoffatomen, Am eine niedere Dialkylamino- oder Polymethyleniminogruppe oder die Mor- pholinogruppe, und"alkylen"einen Alkylenrest mit 2-3 Kohlenstoffatomen bedeuten bzw.

   deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man einen reaktionsfähigen Ester eines Alkohols der allgemeinen Formel Am-alkylen-OH (II) mit einem Salz einer N-heterocyclischen Verbindung der allgemeinen Formel EMI5.3 umsetzt, und das Reaktionsprodukt gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.