AT220297B - Verfahren zur Herstellung eines neuen Reserpsäurederivats - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung eines neuen Reserpsäurederivats 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Reserpsäurederivats. 



   Die aus zahlreichen Rauwolfiadrogen gewonnenen schwachen Basen Reserpin und Rescinnamin haben in der Heilkunde weite Verbreitung als sedativ und blutdrucksenkende Mittel gefunden. Beide Alkaloid sind Ester, die wegen ihrer leichten Verseifbarkeit sehr empfindlich und wenig beständig sind. 



   Es wurde nunmehr gefunden, dass das Dihydrorescinnamin, bei dem die im Rescinnamin vorhandene Doppelbindung des Trimethoxyzimtsäureteiles abgesättigt ist, besonders wertvolle Eigenschaften aufweist. 



  Während Reserpin wie   Rescinnamin   neben ihrer nicht unbeträchtlichen Toxizität starke Nebenwirkungen auf den Darm zeigen, ist die neue Substanz, die bei wenig verringerter sedativer Wirkung sogar noch stärker hypotensiv wirksam ist, erheblich weniger toxisch und praktisch frei von   unerwUnschten   Nebenwirkungen. 



   Die pharmakologische Überlegenheit des Dihydrorescinnamins gegenüber dem Rescinnamin ist aus dem Ptosis-Test ersichtlich, der mit den Angaben von Kroneberg, Arzneimittelforschung, Bd. 6   [1956],   S. 579, in Vergleich gesetzt werden kann. Unter Ptosis versteht man im allgemeinen in der Medizin das Herabsinken des Oberlides des Auges durch Lähmungen, wie sie z. B. häufiger nach Erysipel (Wundrose) auftreten. Die Ptosis ist sehr oft ein Initialsympton fUr eine eintretende Sedation oder Narkose. 



  Auch Tiere zeigen ein gleiches Verhalten. 



   Bei der experimentellen Bearbeitung der Reserpinwirkung fiel auf, dass die Tiere schon bei sehr kleinen Reserpindosen einen positiven Ptosistest zeigten, also die Augenlider zufielen, ohne dass bei weiterer Steigerung der Dosis ein   Narkose-ähnlicher   Zustand erzielt werden konnte. Als Charakteristikum der Reserpinwirkung nimmt man deshalb dieses Symptom zur Bewertung. Mäuse sind auf kleine Reserpindosen sehr empfindlich ; man nimmt sie gern für Wertbestimmungen von reserpinartigen Sedationswirkungen und 
 EMI1.1 
    bedeutet die effektive Dosis, bei der50o   der Tiere eine positive Reaktion zeigen. Man kann aber den Ptosistest ebenso gut bei andern Tieren, wie Meerschweinchen, Katzen und Hunden, durchführen. 



   Die folgenden Zahlenwerte entsprechen dem optimalen Zeitpunkt nach 4 Stunden und wurden nach intraperitonealer Applikation erhalten   (Kroneberg : subcutan).   
 EMI1.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Reserpin <SEP> Rescinnamin <SEP> Dihydrorescinnamin <SEP> 
<tb> ED50 <SEP> ED50 <SEP> EDso <SEP> 
<tb> Nach <SEP> Kroneberg <SEP> 0,32-0, <SEP> 6 <SEP> 2,8-6, <SEP> 3
<tb> bei <SEP> Vergleichsversuchen
<tb> erhaltene <SEP> Werte <SEP> 0,315 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 12, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 
 
Ausserdem wurde bei Mäusen jene Dosis bestimmt, die bei   50%   der Mäuse Durchfall hervorruft.

   Es wurden folgende Werte erhalten : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 
<tb> 
<tb> Reserpin <SEP> Rescinnamin <SEP> Dihydrorescinnamin
<tb> Werte <SEP> 1, <SEP> 35 <SEP> 11,5 <SEP> etwa <SEP> 50, <SEP> 0
<tb> 
 
 EMI2.2 
 
 EMI2.3 
 
<tb> 
<tb> WirkungÄmax <SEP> 269, <SEP> 5 <SEP> m/l, <SEP> E <SEP> = <SEP> 6250 <SEP> loge <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 796 <SEP> 
<tb> ^max <SEP> 297, <SEP> 5 <SEP> m/l, <SEP> E <SEP> = <SEP> 6860 <SEP> loge <SEP> = <SEP> 3, <SEP> 837 <SEP> 
<tb> Amin <SEP> 253 <SEP> mff, <SEP> E <SEP> =4650 <SEP> loge <SEP> =3, <SEP> 668
<tb> Amin <SEP> 282, <SEP> 5 <SEP> mp, <SEP> E <SEP> = <SEP> 4720 <SEP> loge <SEP> = <SEP> 3,674.
<tb> 
 



   Mit Säuren bildet Dihydrorescinnamin gut kristallisierte, beständige Salze, wie beispielsweise das Hydrochlorid, das aus Alkohol und Äther   in schonen   Nädelchen vom FP 182 - 1900C (unter Aufschäumen und Zersetzung) kristallisiert, oder das Oxalat vom Fp   222 - 2230C (Zers.),   das aus Methanol kristallisiert. 



   Die Herstellung des neuen Dihydrorescinnamins erfolgt gemäss der Erfindung dadurch, dass man Re- 
 EMI2.4 
 als reaktionsfähigem funktionellem Derivat der Dihydrotrimethoxyzimtsäure umgesetzt. Zweckmässig erfolgt die Veresterung in Gegenwart von wasserfreiem Pyridin. Das in der Literatur noch nicht beschriebene 3,4, 5-Trimethoxyphenylpropionylchlorid kann seinerseits in üblicher Weise aus Trimethoxyzimtsäure durch Hydrierung und Überführung in das Säurechlorid mittels Thionylchlorid hergestellt werden. 



   Das Verfahren gemäss der Erfindung wird an Hand des nachfolgenden Beispiels erläutert. 



   Beispiel: Eine Lösung von 5 g Reserpsäuremethylester in 150 cm3 wasserfreiem Pyridin wird mit 15 g 3,4,   5-Trimethoxyphenylpropionylchlorid   versetzt und 2 Tage geschüttelt. Anschliessend wird auf 250 g Eis gegossen, von Ungelöstem abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Essigester gelöst, mit   2%figer   Salzsäure,   2% niger   Kalilauge, piger Salzsäure und mit Wasser gewaschen, worauf die Lösung eingedampft wird. Der Rückstand wird in Benzol/Acetongemischen chromatographiert. Nach Reinigung durch Kristallisation aus Isopropanol wird Dihydrorescinnamin erhalten. 



  Schmelzpunkt =   176 C.   Ausbeute =   52%   d. Th.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines neuen Reserpsäurederivats, dadurch gekennzeichnet, dass Reserpsäuremethylester mit Dihydrotrimethoxyzimtsäure oder deren reaktionsfähigen funktionellen Derivaten, vorzugsweise 3, 4, 5-Trimethoxyphenylpropionylchlorid, zweckmässig in Gegenwart von wasserfreiem Pyridin zum Dihydrorescinnamin verestert wird.