AT220761B

AT220761B - Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von Estern des Vitamin A mit natürlichen Fettsäuren

Info

Publication number: AT220761B
Application number: AT721857A
Authority: AT
Original assignee: Pfizer & Co C
Priority date: 1954-10-20
Filing date: 1954-10-20
Publication date: 1962-04-10

Description

Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von Estern des Vitamin A mit natürlichen Fettsäuren
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von Estern des Vitamin A.

Die Ester des Vitamin A, d. h. die Ester des Vitamin-A-Alkohols mit aliphatischen Carbonsäuren, die bis zu etwa 22 Kohlenstoffatome in der Kette enthalten, stellen besonders zweckmässige Formen des
Vitamins dar. Besonders die langkettigen Verbindungen besitzen eine hohe Fettlöslichkeit und ausgezeichnete Lagerbeständigkeit und lassen sich leicht verschiedenen pharmazeutischen Präparaten und menschlichen und tierischen Nahrungsmitteln einverleiben, so dass sie für therapeutische und andere Verwendungszwecke dem freien Vitamin-A-Alkohol vorzuziehen sind.

In der österr. Patentschrift Nr. 204190 ist ein Verfahren zur Herstellung derartiger Ester beschrieben, wobei ein Ester des Vitamin A mit einer niedrig molekularen aliphatischen Carbonsäure mit etwa 2-6 CAtomen im Molekül, mit einem Ester einer höhermolekularen aliphatischen Carbonsäure mit etwa 10 bis 22 C-Atomen in der Hauptkette, in an sich bekannter Weise, bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20 und 80 C, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines alkalischen Katalysators, vorzugsweise eines AI, kal1- oder Erdalkal1metallhydroxyds, -alkoholates bzw. eines Erdalkalimetalloxyds, umgeestert wird.

Die zur Umesterung verwendeten langkettigen Ester sind vorzugsweise Ester mit 1 - 5 C-Atome enthaltenden aliphatischen ein-oder mehrwertigen Alkoholen. Die gebildeten Nebenprodukte werden zweckmässig während der Umsetzung z. B. im Vakuum, abdestilliert.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von Estern des Vitamin A mit natürlichen Fettsäuren pflanzlichen oder tierischen Ursprungs bzw. einer öligen Lösung derselben, mit Hilfe eines ähnlichen Umesterungsverfahrens ; das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester des Vitamin A mit einer niedrig molekularen aliphatischen Carbonsäure mit etwa 2-6 C-Atomen im Molekül mit äquimolaren oder überschüssigen Mengen eines für den menschlichen Genuss geeigneten Öles pflanzlichen oder tierischen Ursprungs bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20 und 80 C, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines alkalischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -alkoholates bzw.

eines Erdàlkalimetalloxyds umgesetzt, das als Nebenprodukt gebildete Glycerid der niedrig molekularen Fettsäure durch Destillation abgetrennt, sodann der Katalysator in üblicher Weise entfernt und das Endprodukt gegebenenfalls durch Zusatz von
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tigen Alkylphenols stabilisiert wird.

Die erfindungsgemäss herstellbaren Estergemische stellen eine neue Klasse von Produkten dar, die in viel stärkerem Masse öllösl1ch sind als künstlich hergestellte Gemische der einzelnen reinen Fettsäureester. Sie enthalten jene Fettsäuren, die in dem ursprünglichen öl vorhanden sind, u. zw. sowohl gesättigte als auch ungesättigte Säuren (cis- und trans-). Als Beispiele solcher Öle können Maisöl, Erdnussöl, Baumwollsaatöl, Kürbiskernöl, Rapsöl, Sesamöl, Fischöle (z. B. Menhaden-Öl), ferner Talg oder andere tierische Fette genannt werden. Besonders wertvoll ist das mit Maisöl erhältliche Produkt. Maisöl enthält einen hohen Anteil Glycerinoleat und-linoleat und ein Teil des einfachen Vitamin-A-Esters wird in das Oleat und Linoleat umgewandelt, wodurch die Öllöslichkeit des Vitamins erheblich erhöht wird.

Die erfindungsgemäss hergestellten Gemische können als bequeme Vitamin-A-Quelle für pharmazeutische Präparate, als Zusatzstoffe für Nahrungsmittel usw. verwendet werden.

Durch die Entfernung des als Nebenprodukt gebildeten Glycerids der niedrig molekularen Fettsäure im Verlauf der Umesterung werden Produkte von sehr hoher Reinheit erhalten, die weitgehend geschmacklos sind und zufolge des Fehlens von Verunreinigungen eine grosse Haltbarkeit besitzen.

Als alkalischer Katalysator wird vorzugsweise ein Alkali- oder Erdalkalimetallalkoholat eines nie- deren aliphatischen Alkohols, z. B. Natriummethylat, Lithiummethylat, Kaliumäthylat, Bariummethylat, Calciummethylat, Magnesiumisopropylat u. dgl., verwendet, oder auch ein Alkali-oder Erdalkalime- tallhydroxyd oder ein Erdalkalimetalloxyd. Der Katalysator braucht nur in geringen Mengen, z. B. 0, 2 Mol je Mol Vitamin-A-Verbindung oder weniger, verwendet werden, im allgemeinen genügt 0, 0, 01 - 0, 1 Mol je Mol Vitaminester. Wichtig ist ein guter Kontakt zwischen dem Katalysator und den Reaktionsteilnehmern. Der Katalysator kann als Lösung oder Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel, z.

B. einem niederen Alkohol, zugegeben werden, um die Verteilung des Katalysators in der Reaktionsmasse zu för- dèrn. Ein solches Lösungsmittel wird meist beim Abdestillieren des als Nebenprodukt gebildeten Glycerids mit entfernt.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässenverfahrens werden die Reaktionsteilnehmer in möglichst wasserfreiem Zustand, gegebenenfalls unter Erwärmen, miteinander vermischt, worauf der alkalische Katalysator zugesetzt wird. Kräftiges Rühren ist erforderlich, insbesondere wenn der Katalysator im Reaktionsgemisch schwer löslich ist. Die Temperatur wird allmählich erhöht und das warme Gemisch gegebenenfalls unter Vakuum gesetzt, so dass das bei der Umesterung entstehende Glycerid der niedrig molekularen Fettsäure abdestilliert und dadurch der Ablauf der Reaktion beschleunigt wird. Die Umsetzung ist beendet, wenn sich annähernd eine äquimolare Menge dieses Nebenproduktes gebildet hat. Die Umesterung kann eine bis mehrere Stunden dauern, was auch bis zu einem gewissen Grad von der Temperatur, dem Katalysator und der verwendeten Vorrichtung abhängt.

Das Reaktionsgemisch soll auf eine Temperatur von etwa 20 bis 800C erhitzt werden, doch auch bei etwas höheren Temperaturen erfolgt nur geringe oder gar keine Zersetzung der aktiven Verbindung und es werden noch hohe Ausbeuten an dem neuen Estergemisch erhalten.

Bei Erwärmen der Reaktionsmischung stellt sich rasch ein Gleichgewicht ein, wobei sich ein Gemisch der verschiedenen möglichen neuen Ester bildet. So kann, wenn z. B. Vitamin-A-Acetat mit einem Fett umgesetzt wird, das Glyceryltripalmitat enthält, das letztere bei der Umesterung in Dipalmitatmonoacetat, Monopalmitatdiacetat und/oder Glyceryltriacetat umgewandelt werden. Dies hängt von den Verfahrensbedingungen, den Mengen der Reaktionsteilnehmer usw. ab.

Nach dem Erhitzen wird die Reaktionsmischung zweckmässig abgekühlt und der Katalysator durch Waschen mit Wasser abgetrennt. Im allgemeinen wird durch Erhitzen der Masse unter Rühren bei etwa 45 bis 700C während wenigstens einer Stunde die Umesterung eines beträchtlichen Teiles der Ausgangsstoffe erreicht. Auch bei nur teilweiser Umesterung besitzt das Produkt eine stark erhöhte Öl-und Fettlöslichkeit. Ein Ölüberschuss kann verwendet werden ; die erhaltenen gemischten Ester des Vitamin A brauchen nicht hievon getrennt zu werden, sondern können direkt als hochwertige ölige Lösung von ausgezeichneter Beständigkeit in den Handel gebracht werden. Gegebenenfalls kann durch Verwendung von genügend Öl ein Produkt erhalten werden, das einen Vitamingehalt von z.

B. 500 000 oder 1000 000 Einheiten je g Lösung besitzt.

Die an sich bereits sehr gute Beständigkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Vitamin-A-Produkte kann durch Einverleibung einer kleineren Menge gewisser Stabilisierungsmittel in die öligen Produkte noch weiter erhöht werden. Als überraschend gut geeignet erwiesen sich hiefür alkylierte ein-oder mehrwertige Phenole in Mengen unter 30/0, vorzugsweise etwa 0, 2 - 2, 0 Gel.-%, bezogen auf den VitaminA-Alkoholgehalt des Produktes. Gewisse Stoffe können auch mehr oder weniger benötigen, um eine unerwartet hohe Beständigkeit zu erlangen. Die Alkylgruppe des alkylierten Phenols soll wenigstens drei und nicht mehr als sechs Kohlenstoffatome aufweisen, besonders geeignet ist die tertiäre Butylgruppe, ein mehrwertiges, z.

B. von Brenzkatechin oder Hydrochinon abgeleitetes Phenolderivat kann z. B. als niederer Monoalkyläther vorliegen. Zu den am besten geeigneten Stabilisierungsmitteln für die neuen Gemische gehören 3-tert. Butyl-4-oxyanisol, 2-tert. Butyl-4-oxyanisol, 2, 6-Di-tert. butyl-4-methyl- phenol, 2, 2'-Methylen-bis- (4-methyl-6-tert. butylphenol), tert. Butyl-metakresol, 2, 5-Di-tert. butyl- - hydrochinon sowie strukturell verwandte Verbindungen und Gemische derselben. Für pharmazeutische Präparate müssen natürlich Stabilisatoren von geringer Toxizität verwendet werden. Der Stabilisator kann nach Entfernung des alkalischen Katalysators den neuen Gemischen zugesetzt werden.

B eisp ie I 1 : 35 g reines kristallines Vitamin-A-Acetat wurden mit 65 g hochwertigem handelsüb- lichem Maisöl geschmolzen. Das geschmolzene Gemisch wurde zur Entfernung von Wasser- und Äthanolspuren unter Hochvakuum einer Temperatur von 55 bis 600C ausgesetzt. Dem Gemisch wurde 1 g trocke-

nes Natriummethylat zugesetzt und das Ganze drei Stunden lang unter Hochvakuum erhitzt. Das Reaktionsprodukt wurde in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst und mit kohlendioxydhaltigem Wasser und reinem Wasser gewaschen. Das gewaschene Material wurde filtriert und-das Lösungsmittel unter Vakuum entfernt. Das auf diese Weise erhaltene Produkt war ein gelbes Öl, das 1060000 Einheiten Vitamin A je g enthielt.

Selbst nachdem das Produkt bei -50C mindestens zwei Monate lang gestanden hatte, erfolgte keine Auskristallisierung der Vitamin-A-Verbindung aus dem Öl. Wurde eine vergleichbare Menge kristallines Vitamin-A-Acetat in Maisöl von gleicher Qualität durch Erwärmung ohne Verwendung eines Klysators einfach gelöst, dann kristallisierte Vitamin-A-Acetat aus der Lösung, nachdem diese nur vier Stunden lang bei gleich niedriger Temperatur gestanden hatte.

Das nach diesem Beispiel erhaltene Produkt eignet sich besonders zur Verarbeitung mit verschiedenen pharmazeutischen Präparaten und Nahrungsmitteln. Es hat sehr grosse Ähnlichkeiten mit natürlichen Vitamin-A-Präparaten, ohne deren gewöhnlich vorhandenen nachteiligen fischigen Geruch und Geschmack aufzuweisen und ohne Neo-Vitamin-A von geringerer Wirksamkeit zu enthalten.

Beispiel 2 : 455 g Vitamin-A-Acetat-Konzentrat mit 2200000 Einheiten je g wurden bei 45 bis 500C mit 545 g geniessbarem Baumwollsaatöl geschmolzen. Das Gemisch'wurde in einen mit Rührer, Thermometer und Gaseinleitungsrohr für Stickstoff versehenen 2 1 fassenden Rundkolben gebracht. Der
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mit Trockeneis gekühltes Kondensationsgefäss mit einer Hochvakuumpumpe verbunden war. Während das
Gemisch gerührt wurde, wurden 10,0 g trockenes Natriummethylat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde unter starkem Rühren drei Stunden lang unter Vakuum bei einer Temperatur von 550C gehalten.

Das Reaktionsprodukt wurde dann in drei bis vier Volumenanteilen Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wurde einmal mit Kohlendioxyd enthaltendem Wasser und zweimal mit Wasser allein gewaschen. Das Lösungsmittel wurde dann unter Vakuum entfernt, wobei 970 g gemischte Ölfettsäureester des Vitamin A mit 1020 000 Vitamineinheiten pro g erhalten wurden. Dieses Produkt erwies sich als sehr geeignet zur Anreicherung verschiedener Nahrungsmittel und pharmazeutischer Präparate mit Vitamin A. Nach längerem Lagern bei -50C trat keine Kristallisation der Vitamin-A-Ester ein und das klare, leicht gefärbte, ölige Produkt zeigte hohe Beständigkeit.

Beispiel 3 : Ein wie in Beispiel 1 hergestelltes Vitamin-A-Maisölgemisch wurde mit 1, 0 Gew. -% eines als butyliertes Oxyanisol bekannten handelsüblichen Produktes behandelt. Der Stabilisator löste sich leicht und es zeigte sich, dass das entstehende Produkt verglichen mit andern flüssigen Vitamin-A-Produkten einen ungewöhnlich hohen Grad von Beständigkeit besass.

Beispiel 4 : Eine Methylenchlorid-Lösung eines Umesterungsproduktes aus Vitamin A und Baumwollsaatöl, das wie in Beispiel 2 hergestellt worden war, wurde mit 0, 5% tert. Butyl-metakresol behandelt. Der Stabilisator löste sich in dem Gemisch und das Lösungsmittel wurde unter Vakuum vollständig entfernt. Das Produkt erwies sich als eine ungewöhnlich beständige Vitamin-A-Quelle, die sich ausgezeichnet zur Einführung in eine Anzahl therapeutischer Produkte, z. B. wässerige Mehrvitaminemulsionen usw., eignete.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von Estern des Vitamin A mit natürlichen Fettsäuren pflanzlichen oder tierischen Ursprungs bzw. einer öligen Lösung derselben mit Hilfe eines Umesterungsverfahrens, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester des Vitamin A mit einer niedrig molekularen aliphatischen Carbonsäure mit etwa 2-6 C-Atomen im Molekül mit äquimolaren oder überschüssigen Mengen eines für den menschlichen Genuss geeigneten Öles pflanzlichen oder tierischen Ursprungs bei einer Temperatur zwischen ungefähr 20 und 80 C, unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in Gegenwart eines alkalischen Katalysators, vorzugsweise eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyds, -alkoholates bzw.

eines Erdalkalimetalloxyds umgesetzt, das als Nebenprodukt gebildete Glycerid der niedrig molekularen Fettsäure durch Destillation abgetrennt, sodann der Katalysator in üblicher Weise entfernt und das Endproduktgegebenenfalls durch Zusatz von ungefähr 0, 2 bis 2, 0% 2-oder 3-tert. Butyl-4-hydroxyanisolen oder eines ähnlichen ein-oder mehrwertigen Alkylphenols stabilisiert wird.