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Verfahren zur Herstellung von neuen Cyclobutanderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Herstellung neuer Cyclobutanderivate und insbesondere solcher, welche tertiäre Amino- und elektronegative Gruppen enthalten.
Ziel der Erfindung ist die Herstellung einer neuen Klasse von Cyclobutanderivaten. Ein weiteres Erfindungsziel besteht in der Herstellung von Cyclobutanderivaten, die sowohl tertiäre Aminogruppen als auch elektronegative Gruppen enthalten, mit Hilfe eines neuen Verfahrens.
Ein weiteres Erfindungsziel besteht in der Schaffung einer neuen Gruppe von Cyclobutanderivaten, welche verwendbar sind als Schlamm- und Farbstabilisatoren in Brennölen, als Pharmazeutika mit analgetischer Wirkung sowie für eine Vielzahl weiterer Verwendungszwecke.
Weitere Erfindungsziele ergaben sich aus der nachfolgenden Beschreibung und aus den Patentansprüchen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Cyclobutanderivate haben folgende Strukturformel :
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Der Substituent X ist eine tertiäre Aminogruppe, mit dem tertiären N-Atom an das benachbarte C-
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Ring mit 4-5 C-Atomen bilden, wie z. B. einen Pyrrolidin- oder Piperidinring. Ri und R können auch H-, C-und 0-Atome sein, welche zusammen mit dem N-Atom einen Morpholinring bilden. R3 und R können Alkylgruppen sein, wie bei Ri und R2 beschrieben, aber auch C- und H-Atome, welche zusammen mit dem benachbarten C-Atom des Cyclobutanringes einen carbocyclischen Ring mit 4-6 C-Atomen bilden, wie z. B. einen Cyclobutan-, Cyclopentan- oder Cyclohexanring.
Rs ist eine elektronegative oder Elektronen anziehende Gruppe, wie eine Nitrilgruppe (-CN), eine Nitrogruppe (-NO), eine Alkyl-
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und R2 beschrieben bzw. für-OR-NH, steht. R6 kann eine elektronegative Gruppe sein, wie für Rs angegeben, eine Phenylgruppe oder ein Wasserstoffatom. Mindestens eine der Gruppen Rg und R6 ist eine elektronegatives Radikal, und diejenige, die kein elektronegatives Radikal darstellt, ist ein H-Atom.
Bevorzugte elektronegative Radikale sind neben den oben genannten niedere Alkylcarbalkoxyradikale, worin der Alkylanteill-3 C-Atome aufweist. Nicht toxische Säuresalze dieser Verbindungen haben besondere Verwendbarkeit als Analgetika. Unter die Erfindung fällt auch die Herstellung neuer Cyclo-
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oder in welchen sowohl Rs als auch R6 gleich sind -CH2OH oder -CH2NH2, und von Salzen solcher Verbindungen.
Die vorstehend beschriebenen Cyclobutanderivate mit tertiären Amino- und elektronegativen Gruppen können hergestellt werden durch Umsetzung von einfach ungesättigten Aminen (Enaminen), wie sie sich von sekundären Aminen und Aldehyden mit einem cx-Wasserstoffatom ableiten, mit gewissen substituierten Olefinen. Die erfindungsgemässe Umsetzung kann durch die folgende Gleichung wiedergegeben werden, wobei X, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und Rg eine elektronegative Gruppe, z. B. eine
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Säure bzw. der Einwirkung von Ammoniak bzw. einer Hydrierung unterworfen, während durch Hydrierung der Nitrile die Amine gewonnen werden können.
Die molaren Verhältnis anteile des Enamin-Reagens zu dem reagierenden Olefin, welches elektronegative Gruppen enthält, können innerhalb weiter Grenzen varüert werden, da das CyclobutanderivatProdukt leicht vom Überschuss der nichtumgesetzten Reagentien abgetrennt werden kann. Es werden indessen im wesentlichen stöchiometrische Mengen, wie gewöhnlich in der Chemie, verwendet.
Enamine, wie N, N-Dimethyl-i-butenyl-amin reagieren bei dem vorliegenden Verfahren mit gleichen molaren Anteilen solcher Olefine, wie Methylacrylat, wie dies durch die folgende Gleichung widergegeben wird :
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l Mol solcher Enamine wie 1, 4-Di-i-butenylpiperazin reagiert bei dem vorliegenden Verfahren mit 2 Mol von Olefinen wie Methylacrylat gemäss folgender Gleichung :
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Die erfindungsgemässe Umsetzung zur Herstellung der neuen Cyclobutanderivate vollzieht sich leicht in der Abwesenheit von zugesetzten Katalysatoren. Die Reaktion kann durch blosses Zusammenbringen der Komponenten bei Zimmertemperatur bewirkt werden.
Die reagierenden Olefinverbindungen mit Nitrogruppen als elektronegativer Gruppe sind besonders reaktionsfreudig bei Zimmertemperatur oder sogar bei niedrigerer Temperatur. Reaktionstemperaturen bis zur Zerfallstemperatur der Reagentien oder des Reaktionsproduktes können angewendet werden, obwohl Reaktionstemperaturen im Bereich zwischen etwa 0 und 200 C gewöhnlich angewendet werden, wobei erhöhte Umsetzungstemperaturen im Bereich von etwa 50-190'C häufig Anwendung finden, um die Umsetzung zu erleichtern. Typische Umsetzungszeiten betragen einige Minuten bis zu 20 Stunden, in Abhängigkeit vor allem von der Reaktionstemperatur und den verwendeten Reagentien. Die Reaktion wird am bequemsten bei atmosphärischem Druck durchgeführt, obgleich höhere Drucke oder sogar verminderter Druck angewendet werden können.
Längere Umsetzungszeiten als die vorerwähnten können angewendet werden. Die vorliegende Umsetzung kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels ausgeführt werden, obwohl gewünschtenfalls auch ein gegenüber den Reagentien im wesentlichen inertes Lösungsmittel verwendet werden kann.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der beschriebenen Enamine und Olefine mit elektronegativen Gruppen vollzieht sich mit hohen Ausbeuten unter Bildung der beschriebenen Cyclobutanderivate. Das Cyclobutanderivat-Produkt kann nach üblichen Reinigungsmethoden aufgearbeitet oder gereinigt werden, wobei die bevorzugte Methode mit den Eigenschaften des Produktes variiert. Besonders wirkungsvolle Reinigungsmethoden umfassen die fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck und die fraktionierte Kristallisation aus Lösungsmitteln. Es können indessen auch andere Reinigungsmethoden wie Lösungsmittelextraktionen, chromatographische Adsorption u. dgl. angewendet werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Cyclobutanderivate können für eine Vielfalt von Anwendungszwecken verwendet werden, wie als Schlamm- und Farbstabilisatoren für Brennöl, als Synergisten mitphenolischen Materialien für Benzin-Antioxydantien, als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer organischer Verbindungen, insbesondere aber in der Pharmazie als besonders wirkungsvolle Analgetika und für viele andere Zwecke.
Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen veranschaulicht, die bevorzugte Ausführungsformen zeigen.
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Beispiel 2 : Ein Gemisch aus N-Isobutenylpiperidin (139 g = 1, 0 Mol) und Methylacrylat (86 g = 1, 0 Mol) wurde 2 Stunden in einem Autoklaven auf 180 C erhitzt. Die Destillation des Reaktionsgemisches ergab nach Entfernung des nichtumgesetzten Methylacrylates und N-Isobutenylpiperidins 157 g (Aus-
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3-Dimethyl-2- (l'-piperidyl)-cyclobutancarbonsäure, Kpg103 C, n = 1, 4705.
Beispiel 3 : Zu ss-Nitrostyrol (47, 5 g = 0, 32 Mol) wurde N, N-Dimethylisobutenylamin (33 g = 0, 33 Mol) zugegeben. Das Gemisch wurde von Hand aus gerührt und die Temperatur stieg innerhalb 2 Minuten auf 92 C, worauf dieselbe langsam wieder sank. Nach etwa 15 Minuten kristallisierte das Reaktionsgemisch. Es wurde mit Hexan verrieben und filtriert, wobei 74, 5 g (94% Ausbeute) an rohem
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N-Dimethyl-2, 2-dimethyl-3-phenyl-4-nitrocyclobutylamin,1, 4448.
Beispiel 6 : Ein Gemisch aus N, N-Dimethylisobutenylamin (297 g = 3 Mol) und Acrylnitril (159 g = 3 Mol) wurde 2 Stunden in einem Autoklaven auf 170 C erhitzt. Die Destillation des Reaktionsgemisches ergab nach Entfernung der nichtumgesetzten Ausgangsmaterialien 292 g (64% Ausbeute) an 3, 3-Dimethyl-
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Beispiel 7 : Ein Gemisch aus N, N-Dimethylisobutenylamin (28 g = 0, 283 Mol) und Methylvinylsulfon (28 g = 0, 264 Mol) wurde bei Atmosphärendruck erhitzt. Sobald die Temperatur 90 C erreichte, wurde das Gemisch homogen.
Die Temperatur wurde innerhalb von 2 Stunden auf 160 C erhöht und das Reaktionsgemisch wurde sodann destilliert, wobei 49 g (91% Ausbeute) an N, N-2, 2- Tetramethyl- 4-methylsulfonylcyclobutylamin, Kpo, s-Q mm = 100-103 C erhalten wurden.
Das Produkt kristallisierte in der Vorlage ; Fp. 85-86 C.
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<tb> :1 <SEP> Ablagerun <SEP>
<tb> Stabilisatorzusatz <SEP> I <SEP> dem <SEP> Filter <SEP> Oifarbe
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<tb> 3,3-Dimethyl-2- <SEP> (1'-piperidyl)-cyclobutancarbonitril................... <SEP> 5 <SEP> 3 <SEP> Diäthyl-3,3-dimethyl-4-dimethylaminocyclobutan-1,2-dicarboxylat <SEP> ........ <SEP> 5 <SEP> 3,5 <SEP> +
<tb> Methyl-3,3-dimethyl-2-(1'-piperidyl)-cyclobutancarboxylat............... <SEP> 4,5 <SEP> 3
<tb> Methyl-3,3=dimethyl-2-dimethylaminocyclobutancarboxylat <SEP> ................
<SEP> 4 <SEP> 3
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a) Diäthyl-3, 3-dimethyl-4- (r-piperidyl)-1, 2-cyclobutandicarboxylat, b) 3, 3-Dimethyl-2- (l'-piperidyl)- cyclobutancarbonitril und c) Diäthyl-3, 3-dimethyl-4-dimethylaminocyclobutan-l, 2-dicarboxylat.
Die Induktionsperiode des Benzins im UOP-Sauerstoffbombentest betrug für jede der Stabilisatorkombinationen wenigstens 835 Minuten, während diejenige des Benzins, welches nur 0, 005 Gew.-% p-n-Butylaminophenol enthielt, 795 Minuten betrug. Die Induktionsperiode des Benzins, welches nur a, b oder c enthielt, unterschied sich nicht von derjenigen, bei welcher das Benzin keinen Zusatz enthielt.
Typische Enamine, die für die erfindungsgemässe Herstellung der Cyclobutanderivate verwendet werden, können nach Verfahren erhalten werden, die in den tieferstehenden Beispielen 18-20 beschrieben sind.
Beispiel 18 : Die Herstellung von N, N-Dibutylisobutenylamin wurde wie folgt vorgenommen.
Isobutyraldehyd (180 g = 2, 5 Mol) wurde innerhalb 20 Minuten zu Dibutylamin zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 12 Stunden am Rückfluss unter einer Dean-Stark-Auffangeinrichtung erhitzt, während welcher Zeit 30 ml Wasser aufgefangen wurden. Fraktionierte Destillation des Gemisches ergab
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Beispiel 19 : Während eines Zeitraumes von 2 Stunden wurde Isobutyraldehyd (400 g = 5 Mol) zu Piperazin (172 g = 2 Mol) bei 35-40 C zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und am Rückfluss unter einer Dean-Stark-Auffangeinrichtung 7 Stunden lang erhitzt, während welcher Zeit 74 ml Wasser gesammelt wurden.
Die Destillation des Reaktionsgemisches ergab nach Entfernung der niedrigsiedenden Anteile 221 g (57%) 1,4-Diisobutenylpiperazin; Kp2 mm = 70-75 C ; Fp = 35-37 C.
Beispiel 20 : Ein gekühltes Gemisch von Isobutyraldehyd (288 g = 4 Mol), 500 ml Xylol und 150 g wasserfreiem Kaliumkarbonat wurde in einen Autoklaven gegeben. Dann wurde Dimethylamin (200 g = 4, 4 Mol) zugegeben, der Autoklav verschlossen und 4 Stunden auf 1000 C erhitzt. Der Autoklav wurde auskühlen gelassen, vorsichtig entspannt und entleert. Das Gemisch wurde unter dem Einfluss der Schwerkraft filtriert und das Filtrat destilliert, wobei sich nach Entfernung der nichtumgesetzten Ausgangsmaterialien 198 g (50%) N,N-Dimethylisobutenylamin (Kp 87-890 C ; n = 1, 4219) ergaben.
Die vorliegende Erfindung schafft ein zweckmässiges Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von Cyclobutanderivaten.
Obwohl die Erfindung im einzelnen unter Bezugnahme auf gewisse bevorzugte Ausführungsformen beschrieben worden ist, versteht es sich, dass im Rahmen der Erfindung, wie sie in den folgenden Patentansprüchen gekennzeichnet ist, verschiedene Abänderungen und Modifikationen vorgenommen werden konnen.
Die Herstellung von typischen Säuren, Salzen und Reaktionsprodukten von erfindungsgemässen Cyclobutanderivaten wird durch nachstehende Beispiele illustriert.
Beispiel 21 : In ein Reaktionsgefäss wurden 7, 7 Gew.-Teile Isopropylalkohol und 1, 08 Gew.-Teile Zitronensäure eingebracht. Das Gemisch wurde unter Rühren auf 50 C erhitzt und bis zur erfolgten
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54 Gew.-Teile Diäthyl-3, 3-dimethyl-4-dimethyl-65 C erhitzt und 30 Minuten lang auf dieser Temperatur gehalten. Anschliessend wurde das Reaktionsgemisch während 2 Stunden auf ungefähr 30 C abgekühlt und daraufhin unter Rühren 12-14 Stunden auf 15-20 C gekühlt, um die Kristallisation des Zitronensäuresalzes des Diäthyl-3, 3-dimethyl-4-dimethyl- aminocyclobutan-l, 2-carboxylats zu erzielen. Das entstandene Gemisch wurde filtriert und das gewonnene Salz isoliert. In analoger Weise wurden die entsprechenden Hydrochloridsalze hergestellt.
Beispiel 22 : 31 g Diäthyl-3,3-dimethyl-4-(1'-piperidyl)-cyclobutan-1,2-dicarboxylat wurden mit 100 ml konz. Salzsäure versetzt und unter Rückfluss 6 Stunden lang erhitzt. Die Lösung wurde auf einem Dampfbad abgedampft und der verbleibende feste Rückstand mit heissem n-Butanol aufgeschlämmt.
Es wurden 17 g des Hydrochloridsalzes der 3,3-Dimethyl-4-(1'-piperidyl)-cyclobutan-1,2-dicarbonsäure erhalten ; Fp. 234-235 C.
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salz der 3,3-Dimethyl-4-dimethylaminocyclobutan-1,2-dicarbonsäure (Fp. ungefähr 200 C) aus Diäthyl- 3,3-dimethyl-4-dimethylaminocyclobutan-1,2-dicarboxylat und Salzsäure hergestellt.
Beispiel 24 : 18, 5 g Methyl-3,3-dimethyl-2-dimethylaminocyclobutancarboxylat wurden in 100 ml Methanol gelöst, worauf 8 g wasserfreies Ammoniak eingeblasen wurde. Die Lösung wurde 8 Tage lang bei Raumtemperatur sich selbst überlassen. Die Lösung wurde dann über einem Dampfbad abgedampft und der verbleibende Rückstand im n-Hexan aufgenommen und filtriert. Der verbleibende abfiltrierte Niederschlag wurde mit Diäthyläther gewaschen. Man erhielt 0, 8 g 3, 3-Dimethyl-2-dimethylaminocyclobutancarbonsäureamid mit einem Fp. von 1420 C.
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Beispiel 25 : 150 g 3, 3-Dimethyl-2- (I'-piperidyl) -cyclobutancarbonitril in 200 ml Methanol wurden über 10 g Raney-Nickel in Gegenwart von 85 g wasserfreiem Ammoniak bei 100 C und einem Druck von 70 kg/cm2 hydriert. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde filtriert und anschliessend einer Destillation unterworfen. Man erhielt 78 g 3, 3-Dimethyl-2- (l'-piperidyl)-cyclobutanmethylamin mit einem Kp. von 63-65 C/l mm Hg ; nssD 1, 4841.
Beispiel 26 : 137 g 3, 3 Dimethyl-2-dimethylaminocyclobutanacarbonitrilinl50mlMethanol wurden über 7 g Raney-Nickel in Gegenwart von 75 g wasserfreiem Ammoniak bei 100 C und einem Druck von 70 kg/cm2 hydriert. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und einer Destillation unterworfen. Man erhielt nach Entfernung des Methanols 9 g Vorlauf mit einem Kp. von 36 bis 51 C/40 mm Hg, 21 g 3, 3Dimethylpiperidin mit einem Kp. von 51 bis 52 C/40 mm Hg (n* 1, 4476) und eine Zwischenfraktion von 4 g mit einem Kp. von 52 bis 101 C/40 mm Hg und 64, 4 g 3,3-Dimethyl-2-dimethylaminocyclobutanmethylamin mit einem Kp. von 101 bis 103 C/40 mm Hg ; n 1, 4600.
Beispiel 27 : Eine Lösung von 56 g Methyl-3,3-dimethyl-2-dimethylaminocyclobutancarboxylat in 250 ml Diäthyläther wurde tropfenweise zu einer Lösung von 7, 6 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml Diäthyläther in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass der Äther auf Rückfluss gehalten wurde.
Das resultierende Gemisch wurde 1 Stunde lang gerührt und dann 8, 8 g Äthylacetat, gefolgt von 18 ml Wasser, zugesetzt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat einer Destillation unterworfen, wobei nach Entfernung des Ätherlösungsmittels 30 g 3, 3-Dimethyl-2-dimethylaminocyclobutanmethanol mit einem Kp. von 71 bis 73 C/l mm Hg und n* 1, 4644 erhalten wurden.
Beispiel 28 : Mit dem im vorangehenden Beispiel beschriebenen Verfahren wurde 3, 3-Dimethyl-2-
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unter Ersatz des Methl-3,3-dimethyl-2-dimethylaminocyclobutancarboxylats durch Diäthyl-3, 3-dimethyl- 4-dimethylaminocyclobutan-1, 2-dicarboxylat verwendet.
Beispiel 30 : Das im Beispiel 28 beschriebene Verfahren wurde zur Herstellung von 3, 3-Dimethyl- 4-pyrrolidinocyclobutan-1,2-dimethanol mit einem Kp. von 151 bis 154 C/1, 5-1, 6 mm Hg, n * 1, 4986
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Process for the preparation of new cyclobutane derivatives
The present invention relates to the preparation of new cyclobutane derivatives and particularly those which contain tertiary amino and electronegative groups.
The aim of the invention is to produce a new class of cyclobutane derivatives. Another aim of the invention is the production of cyclobutane derivatives which contain both tertiary amino groups and electronegative groups using a new process.
Another aim of the invention is to create a new group of cyclobutane derivatives which can be used as sludge and color stabilizers in fuel oils, as pharmaceuticals with analgesic effects and for a large number of other uses.
Further aims of the invention emerged from the following description and from the patent claims.
The cyclobutane derivatives prepared according to the invention have the following structural formula:
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The substituent X is a tertiary amino group, with the tertiary N atom to the adjacent C-
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Form a ring with 4-5 C atoms, such as B. a pyrrolidine or piperidine ring. Ri and R can also be H, C and O atoms, which together with the N atom form a morpholine ring. R3 and R can be alkyl groups, as described for Ri and R2, but also C and H atoms, which together with the adjacent C atom of the cyclobutane ring form a carbocyclic ring with 4-6 C atoms, such as. B. a cyclobutane, cyclopentane or cyclohexane ring.
Rs is an electronegative or electron attractive group, such as a nitrile group (-CN), a nitro group (-NO), an alkyl
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and R2 or for -OR-NH. R6 can be an electronegative group as indicated for Rs, a phenyl group or a hydrogen atom. At least one of Rg and R6 is an electronegative radical, and that which is not an electronegative radical is an H atom.
Preferred electronegative radicals, in addition to the above-mentioned lower alkylcarbalkoxy radicals, in which the alkyl moiety has 3 carbon atoms. Non-toxic acid salts of these compounds have particular utility as analgesics. The invention also includes the production of new cyclo-
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or in which both Rs and R6 are -CH2OH or -CH2NH2, and of salts of such compounds.
The cyclobutane derivatives with tertiary amino and electronegative groups described above can be prepared by reacting monounsaturated amines (enamines), such as those derived from secondary amines and aldehydes having a cx hydrogen atom, with certain substituted olefins. The reaction according to the invention can be represented by the following equation, where X, R3 and R4 have the meaning given above and Rg is an electronegative group, e.g. Legs
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Subjected to acid or to the action of ammonia or to a hydrogenation, while the amines can be obtained by hydrogenating the nitriles.
The molar proportions of the enamine reagent to the reacting olefin, which contains electronegative groups, can be varied within wide limits, since the cyclobutane derivative product can easily be separated from the excess of the unreacted reagents. However, essentially stoichiometric amounts are used, as is customary in chemistry.
Enamines such as N, N-dimethyl-i-butenyl-amine react in the present process with equal molar proportions of such olefins as methyl acrylate, as is shown by the following equation:
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In the present process, 1 mole of such enamines as 1,4-di-i-butenylpiperazine reacts with 2 moles of olefins such as methyl acrylate according to the following equation:
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The inventive reaction for the preparation of the new cyclobutane derivatives takes place easily in the absence of added catalysts. The reaction can be effected by simply bringing the components together at room temperature.
The reacting olefin compounds with nitro groups as the electronegative group are particularly reactive at room temperature or even at a lower temperature. Reaction temperatures up to the decomposition temperature of the reagents or reaction product can be used, although reaction temperatures in the range between about 0 and 200 ° C. are usually used, with elevated reaction temperatures in the range of about 50-190 ° C. often being used to facilitate the reaction. Typical reaction times are a few minutes up to 20 hours, depending primarily on the reaction temperature and the reagents used. The reaction is most conveniently carried out at atmospheric pressure, although higher pressures or even reduced pressure can be used.
Longer implementation times than those mentioned above can be used. The present reaction can be carried out in the absence of a solvent, although a solvent substantially inert to the reagents can also be used if desired.
The inventive reaction of the enamines and olefins described with electronegative groups takes place in high yields with the formation of the cyclobutane derivatives described. The cyclobutane derivative product can be worked up or purified by customary purification methods, the preferred method varying with the properties of the product. Particularly effective purification methods include fractional distillation under reduced pressure and fractional crystallization from solvents. However, other purification methods such as solvent extractions, chromatographic adsorption and the like can also be used. Like. Be applied.
The cyclobutane derivatives obtained according to the invention can be used for a variety of purposes, such as sludge and color stabilizers for fuel oil, as synergists with phenolic materials for gasoline antioxidants, as intermediates for the production of other organic compounds, but especially in pharmacy as particularly effective analgesics and for many other purposes.
The invention is illustrated below with the aid of examples which show preferred embodiments.
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Example 2: A mixture of N-isobutenylpiperidine (139 g = 1.0 mol) and methyl acrylate (86 g = 1.0 mol) was heated to 180 ° C. in an autoclave for 2 hours. The distillation of the reaction mixture after removal of the unreacted methyl acrylate and N-isobutenylpiperidine gave 157 g (Aus
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3-dimethyl-2- (l'-piperidyl) -cyclobutanecarboxylic acid, Kpg103 C, n = 1,4705.
Example 3: N, N-dimethylisobutenylamine (33 g = 0.33 mol) was added to β-nitrostyrene (47.5 g = 0.32 mol). The mixture was stirred by hand and the temperature rose to 92 ° C. within 2 minutes, after which it slowly fell again. After about 15 minutes the reaction mixture crystallized. It was triturated with hexane and filtered to give 74.5 g (94% yield) of crude
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N-dimethyl-2, 2-dimethyl-3-phenyl-4-nitrocyclobutylamine, 1, 4448.
Example 6: A mixture of N, N-dimethylisobutenylamine (297 g = 3 mol) and acrylonitrile (159 g = 3 mol) was heated to 170 ° C. in an autoclave for 2 hours. The distillation of the reaction mixture gave after removal of the unreacted starting materials 292 g (64% yield) of 3, 3-dimethyl
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Example 7: A mixture of N, N-dimethylisobutenylamine (28 g = 0.283 mol) and methyl vinyl sulfone (28 g = 0.264 mol) was heated at atmospheric pressure. When the temperature reached 90 ° C, the mixture became homogeneous.
The temperature was increased to 160 ° C. over the course of 2 hours and the reaction mixture was then distilled, with 49 g (91% yield) of N, N-2,2-tetramethyl-4-methylsulfonylcyclobutylamine, Kpo, sQ mm = 100-103 ° C. were obtained.
The product crystallized in the original; M.p. 85-86 C.
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<tb> 3,3-Dimethyl-2- <SEP> (1'-piperidyl) -cyclobutanecarbonitrile ................... <SEP> 5 <SEP> 3 < SEP> Diethyl 3,3-dimethyl-4-dimethylaminocyclobutane-1,2-dicarboxylate <SEP> ........ <SEP> 5 <SEP> 3,5 <SEP> +
<tb> Methyl 3,3-dimethyl-2- (1'-piperidyl) -cyclobutane carboxylate ............... <SEP> 4,5 <SEP> 3
<tb> methyl-3,3 = dimethyl-2-dimethylaminocyclobutane carboxylate <SEP> ................
<SEP> 4 <SEP> 3
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a) Diethyl 3, 3-dimethyl-4- (r-piperidyl) -1, 2-cyclobutanedicarboxylate, b) 3, 3-dimethyl-2- (l'-piperidyl) cyclobutanecarbonitrile and c) diethyl-3, 3 -dimethyl-4-dimethylaminocyclobutane-1,2-dicarboxylate.
The induction period of the gasoline in the UOP oxygen bomb test was at least 835 minutes for each of the stabilizer combinations, while that of the gasoline which contained only 0.005% by weight of p-n-butylaminophenol was 795 minutes. The induction period of the gasoline which contained only a, b, or c did not differ from that in which the gasoline contained no additive.
Typical enamines which are used for the preparation according to the invention of the cyclobutane derivatives can be obtained by processes which are described in Examples 18-20 below.
Example 18: The preparation of N, N-dibutylisobutenylamine was carried out as follows.
Isobutyraldehyde (180 g = 2.5 mol) was added to dibutylamine over the course of 20 minutes. The reaction mixture was then refluxed under a Dean-Stark trap for 12 hours during which time 30 ml of water was collected. Fractional distillation of the mixture gave
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Example 19: Isobutyraldehyde (400 g = 5 mol) was added to piperazine (172 g = 2 mol) at 35-40 ° C. over a period of 2 hours. The mixture was stirred and heated to reflux under a Dean-Stark trap for 7 hours during which time 74 ml of water was collected.
The distillation of the reaction mixture gave after removal of the low-boiling portions 221 g (57%) of 1,4-diisobutenylpiperazine; Kp2 mm = 70-75 C; Mp = 35-37 C.
Example 20: A cooled mixture of isobutyraldehyde (288 g = 4 moles), 500 ml of xylene and 150 g of anhydrous potassium carbonate was placed in an autoclave. Then dimethylamine (200 g = 4.4 mol) was added, the autoclave was closed and heated to 1000 ° C. for 4 hours. The autoclave was allowed to cool, carefully relaxed and emptied. The mixture was filtered under the influence of gravity and the filtrate was distilled, 198 g (50%) of N, N-dimethylisobutenylamine (b.p. 87-890 C; n = 1, 4219) being obtained after removal of the unreacted starting materials.
The present invention provides a convenient method for preparing a new class of cyclobutane derivatives.
Although the invention has been described in detail with reference to certain preferred embodiments, it is to be understood that various changes and modifications can be made within the scope of the invention as characterized in the following claims.
The preparation of typical acids, salts and reaction products of cyclobutane derivatives according to the invention is illustrated by the following examples.
Example 21: 7.7 parts by weight of isopropyl alcohol and 1.08 parts by weight of citric acid were placed in a reaction vessel. The mixture was heated to 50.degree. C. with stirring and until it had occurred
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54 parts by weight of diethyl-3,3-dimethyl-4-dimethyl-65 ° C. and kept at this temperature for 30 minutes. The reaction mixture was then cooled to approximately 30 ° C. for 2 hours and then cooled to 15-20 ° C. with stirring for 12-14 hours in order to prevent the crystallization of the citric acid salt of diethyl-3,3-dimethyl-4-dimethyl-aminocyclobutane-1,2 -carboxylates. The resulting mixture was filtered and the salt obtained was isolated. The corresponding hydrochloride salts were prepared in an analogous manner.
Example 22: 31 g of diethyl 3,3-dimethyl-4- (1'-piperidyl) -cyclobutane-1,2-dicarboxylate were concentrated with 100 ml. Hydrochloric acid is added and the mixture is heated under reflux for 6 hours. The solution was evaporated on a steam bath and the remaining solid residue was slurried with hot n-butanol.
17 g of the hydrochloride salt of 3,3-dimethyl-4- (1'-piperidyl) -cyclobutane-1,2-dicarboxylic acid were obtained; Mp. 234-235 C.
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Salt of 3,3-dimethyl-4-dimethylaminocyclobutane-1,2-dicarboxylic acid (melting point approx. 200 ° C.) prepared from diethyl 3,3-dimethyl-4-dimethylaminocyclobutane-1,2-dicarboxylate and hydrochloric acid.
Example 24: 18.5 g of methyl 3,3-dimethyl-2-dimethylaminocyclobutane carboxylate were dissolved in 100 ml of methanol, and 8 g of anhydrous ammonia was blown into it. The solution was left on its own for 8 days at room temperature. The solution was then evaporated on a steam bath and the remaining residue was taken up in n-hexane and filtered. The remaining precipitate filtered off was washed with diethyl ether. 0.8 g of 3,3-dimethyl-2-dimethylaminocyclobutanecarboxamide with a melting point of 1420 ° C. was obtained.
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Example 25: 150 g of 3,3-dimethyl-2- (I'-piperidyl) -cyclobutanecarbonitrile in 200 ml of methanol were poured over 10 g of Raney nickel in the presence of 85 g of anhydrous ammonia at 100 ° C. and a pressure of 70 kg / cm2 hydrogenated. The resulting reaction mixture was filtered and then subjected to distillation. 78 g of 3,3-dimethyl-2- (l'-piperidyl) -cyclobutanemethylamine with a boiling point of 63-65 ° C./1 mm Hg were obtained; nssD 1, 4841.
Example 26: 137 g of 3,3-dimethyl-2-dimethylaminocyclobutanacarbonitrilin / 50 ml of methanol were hydrogenated over 7 g of Raney nickel in the presence of 75 g of anhydrous ammonia at 100 ° C. and a pressure of 70 kg / cm2. The reaction mixture was filtered and subjected to distillation. After removing the methanol, 9 g of first runnings with a boiling point of 36 to 51 ° C./40 mm Hg, 21 g of 3, 3-dimethylpiperidine with a boiling point of 51 to 52 ° C./40 mm Hg (n * 1, 4476) and one were obtained Intermediate fraction of 4 g with a boiling point of 52 to 101 ° C./40 mm Hg and 64.4 g of 3,3-dimethyl-2-dimethylaminocyclobutanemethylamine with a boiling point of 101 to 103 ° C./40 mm Hg; n 1,4600.
Example 27: A solution of 56 g of methyl 3,3-dimethyl-2-dimethylaminocyclobutane carboxylate in 250 ml of diethyl ether was added dropwise to a solution of 7.6 g of lithium aluminum hydride in 150 ml of diethyl ether at such a rate that the ether was kept at reflux has been.
The resulting mixture was stirred for 1 hour and then 8.8 g of ethyl acetate followed by 18 ml of water was added. The mixture was filtered and the filtrate was subjected to distillation, 30 g of 3,3-dimethyl-2-dimethylaminocyclobutanemethanol having a boiling point of 71 to 73 C / l mm Hg and n * 1.4644 being obtained after removal of the ethereal solvent.
Example 28: Using the procedure described in the previous example, 3,3-dimethyl-2-
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with the replacement of the methyl 3,3-dimethyl-2-dimethylaminocyclobutane carboxylate by diethyl-3,3-dimethyl-4-dimethylaminocyclobutane-1,2-dicarboxylate.
Example 30: The process described in Example 28 was used for the preparation of 3,3-dimethyl-4-pyrrolidinocyclobutane-1,2-dimethanol with a b.p. of 151 to 154 C / 1.5-1.6 mm Hg, n * 1, 4986
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