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Verfahren zur Herstellung von neuen Sulfonamidderivaten
Es ist bekannt, dass 6-Chlor-benzol-I, 3-disulfonamid eine diuretische Wirksamkeit entfaltet (vgl. z. B.
"Die Medizinische"1959, S. 2179). Als Nachteil dieser Verbindung wie auch des 6-Chlor-7-sulfonamido- 1, 2, 4-benzothiadiazin-1, 1-dioxyds und der davon abgeleiteten Substanzen muss angesehen werden, dass sie neben der erwünschten Ausscheidung von Natrium- und Chlorionen auch zu einer vermehrten Ausscheidung von Kaliumionen führen und dadurch unerwünschte Nebenwirkungen besitzen.
Es wurde nun gefunden, dass man diuretisch wirksame Sulfonamidderivate erhält, die eine hervorragende Ausschwemmung von Wasser, Natrium- und Chlorionen bei gleichzeitig nur wenig Kaliumausscheidung bewirken, wenn man 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfochlorid mit Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der X Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine Hydroxylgruppe, n 1, 2,3 oder 0 und Y Wasserstoff oder den Rest- (CH,) n-X bedeuten, wobei X und Y auch Glieder eines gemeinsamen Ringes sein können, in Gegenwart säurebindender Mittel umsetzt, oder indem man Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der X, Y und n die oben angegebene Bedeutung haben, mit Ammoniak oder Ammoniak abgebenden Mitteln umsetzt.
Man erhält dabei neue Verbindungen der allgemeinen Formel
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Die verfahrensgemäss hergestellten Produkte hemmen das Ferment Carboanhydrase relativ wenig, führen aber bei Verabreichung an dürstende oder mit Wasser ad libitum getränkte Ratten zu starker Diurese.
So bewirkt z. B. 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfonsäure-äthylamid in einer Dosierung von 30 mg/kg Ratte nach 3 Stunden eine Steigerung der Wasserdiurese um 161%, nach 6 Stunden um 157% und nach 22 Stunden um 105%.
Beispiel I : 7, 5 g (0, 025 Mol) 6-Chlorbenzol-I-sulfonamid-3-sulfochlorid werden in 50 ml 50%ige wässerige Methylamin-Lösung eingetragen. Nach kurzem Erhitzen wird gekühlt, mit Essigsäure auf PH 5-6 angesäuert und die kristalline Füllung abgesaugt. Nach Umkristallisieren aus Wasser erhält man das 6-Chlorbenzol-1-sulfonamid-3-sulfonsäuremethylamid in farblosen Kristallen vom F. 173 C in einer Ausbeute von 6, 2 g (= 87, 5% d. Th.).
Analog erhält man aus 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfochlorid mit wässerigem Äthylamin das 6-Chlorbenzol-sulfonamid-3-sulfonsäureäthylamid vom F. 145 C, mit wässerigem Isopropylamin das 6-Chlorbenzol-1-sulfonamid-3-sulfonsäureisopropylamid vom F. 144 C, mit wässerigem Allylamin das 6-Chlorbenzol-I-sulfonamid-3-sulfonsäureallylamid vom F. 1270 C ; mit wässerigem Dimethylamin das 6-Chlorbenzol-1-sulfonamid-3-sulfonsäuredimethylamid vom F. 175 C, mit wässerigem Diäthylamin das 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfonsäurediäthylamid vom F. 1590 C ;
mit wässerigem Isobutylamin das 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfonsäureisobutylamid vom F. 128 C.
Zur Herstellung des als Ausgangsprodukt verwendeten 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfochlorid werden 302 g (1, 28 Mol) 6-Chlor-3-nitrobenzol-1-sulfonamid portionsweise in ein Gemisch von 1, 71 Wasser, 20 ml Eisessig und 875 g Nadeleisen eingetragen. Nach vierstündigem Erhitzen zum Sieden wird
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gEssigsäure auf PH 5-6 angesäuert, die kristalline Fällung abgesaugt und durch Umfällen aus wässerigalkoholischem Ammoniak/Essigsäure gereinigt. Man erhält das 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfosäurediallylamid vom F. 133 C in einer Ausbeute von 6 g (= 68% d. Th. ).
Analog erhält man aus 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfochlorid mit Benzylamin das 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfon- säurebenzylamid vom F. 143 0 C ; mit Diisopropylamin das 6-Chlorbenzol-1-sulfonamid-3-sulfonsäure- düsopropylamid vom F. 156-158 C, mit Di-n-propylamin das 6-Chlorbenzol-l-sulfonamid-3-sulfonsäure-di-n-propylamid vom F. 176 0 C ; mit Di-n-butylamin das 6-Chlorbenzol-1-sulfonamid-3-sulfonsäure- di-n-butylamid vom F. 140-141 C; mit Düsobutylamin das 6-Chlorbenzol-1-sulfonamid-3-sulfonsäure- diisobutylamid vom F. 135 C.
Beispiel 4: 10g 4-Chlorbenzolsulfonsäurepiperidid-3-sulfochlorid werden unter Rühren in 50 cm3 wässeriges Ammoniak eingetragen ; hierauf wird noch kurze Zeit auf 50 C erwärmt, dann abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nun wird abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und aus 50%igem Alkohol umkristallisiert. Das so gewonnene 4-Chlorbenzolsulfonsäurepiperidid-3-sulfonamid schmilzt bei 178 C.