AT223203B

AT223203B - Process for the preparation of the new optical isomers of 5- (3'-dimethylamino-2'-methylpropyl) -iminodibenzyl

Info

Publication number: AT223203B
Application number: AT800660A
Authority: AT
Inventors: Robert Michel Jacob; Mayer Naoum Messer
Original assignee: Rhone Poulenc Sa
Priority date: 1959-10-27
Filing date: 1960-10-26
Publication date: 1962-09-10

Description

  

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  Verfahren zur Herstellung der neuen optischen Isomere des 
 EMI1.1 
 
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung der neuen optischen Isomeren des5- (3'-Dime-   thylamino-2'-methylpropyl)-iminodibenzyls   der allgemeinen Formel : 
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 und ihrer Salze mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Diese Isomeren können erfindungsgemäss durch Einwirkung von Dimethylamin auf eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel : 
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 in der Z den Rest eines reaktionsfähigen Esters, wie beispielsweise ein Halogenatom oder den Rest eines   Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesters.   bedeutet, hergestellt werden. 



   Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel aus der Gruppe der aromatischen Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Benzol oder Toluol, der Äther, wie beispielsweise Äthyläther, der tertiären Amide, wie beispielsweise Dimethylformamid, oder der Alkohole, wie beispielsweise Äthanol oder Methanol, durchgeführt. Es ist besonders vorteilhaft, in der Wärme, beispielsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten. 



   Das Racemat der Formel I besitzt wertvolle neurotonische Eigenschaften. verbunden mit einer gewissen sedativen Wirksamkeit. Es war daher von Interesse, zu bestimmen, in welchem Masse die optischen Isomeren diese gleichen Eigenschaften besitzen wurden. Es war mit Recht zu erwarten, dass das eine der Isomeren diese Eigenschaften in gesteigertem Masse besitzen wurde und das andere weniger aktiv als das Racemat wäre, doch wurde gefunden, dass das linksdrehende Isomere bemerkenswerte sedative Eigenschaften besitzt, die denjenigen des Racemats eindeutig überlegen sind, während das rechtsdrehende 

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   Isomere den stimulierenden Bestandteil seiner neurotonischen Wirksamkeit in eindeutig verstärktem Masse aufweist und praktisch keine sedative Wirkung mehr besitzt.

   Diese unerwartete Aufspaltung der pharmakologischen Eigenschaften war in keiner Weise vorherzusehen. 



  . Die neuen optisch aktiven Basen können mit anorganischen oder organischen Säuren in Salze überi gefüthrt werden; als Salze kommen beispielsweise in Betracht : Hydrohalogenide, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Maleate, Fumarate, Theophyllinacetate, Salicylate, Oxalate, Pheno1phthalinate und Methylen bis-B-oxynaphthoate. 



  Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.   
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 l :i -iminodibenzyl und   l,   66 g Dimethylamin, gelöst in 40 cms wasserfreiem Benzol, in einem Autoklaven
15 Stunden bei 1000C. Man nimmt das Reaktionsgemisch in 30 cm 2n-Natronlauge auf und extrahiert die organischen Substanzen zweimal mit je 50   cm3 Äther.   Aus dieser Ätherlösung extrahiert man das
Amin durch zweimaliges Waschen mit je 25 cm3 4n-Saizsäure. Man setzt die Base in Freiheit, indem man mit 25   cm*   Natronlauge (d =   l,   33) alkalisch macht. Nach Extraktion mit Äther.

   Waschen und Trocknen der Ätherlösung und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 4. 4 g 1-5- (3'-Dimethylamino- -2'-methylpropyl)-iminodibenzyl mit einem Drehungsvermögen 
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 Durch Einwirkung von Oxalsäure auf die Base in einem Gemisch   Essigsäureäthylester/Äthanol   stellt man das saure Oxalat her. Nach Kristallisation besitzt dieses Oxalat ein Drehungsvermögen 
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    +3. 5 5- (3'-p-Toluolsulibnyloxy-2'-methylpropyl)-iminodibenzyle   werden jeweils durch Umsetzung von 3,62gp-Toluolsuifochloridmit5gvonjenachdemFalllinksdrehendemoderrechtsdrehendem5-(3'-Hydroxy-2'-methylpropyl)-iminodibenzyl in 30 cm3 wasserfreiem Pyridin, das bei Zimmertemperatur gehalten wird, hergestellt. 



   Das linksdrehende und das rechtsdrehende 5- (3-Hydroxy-2'-methypropyl)-iminodibenzyl werden durch Verseifung der rechtsdrehenden bzw. linksdrehenden sauren Phthalate des   5-   (3'-Hydroxy-2'-me- 
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   [&alpha;]D34=-10,1  (c=10,4% in CHCl3)   im Falle der linksdrehenden Base und 
 EMI2.5 
 = +9. 80 (cim Falle der rechtsdrehenden Base. 



   Die optischen Isomeren des sauren Phthalats des 5-(3'-Hydroxy-2'-methypropyl)-iminodibenzyls werden durch Trennung der Strychninsalze in Essigsäureäthylester erhalten. Durch Zugabe von 274 g Strychnin zu 341 g des racemischen sauren Phthalats in 4000 ems Essigsäureäthylester erhält man 292 g eines kristallisierten Salzes vom F =   154 C.   Man zersetzt dieses Salz durch 2n-Salzsäure und isoliert 130 g einer öligen Substanz, die ein saures Phthalat des 5- (3'-Hydroxy-2'-methylpropyl)-iminodibenzyls ist, dessen Drehungsvermögen 
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   Das saure Phthalat des racemischen 5-(3'-Hydroxy-2'-methypropyl)-iminodibenzyls wird hergestellt, indem man ein Gemisch von 13, 35 g 5-   (3'-Hydroxy-2'-methylpropyl)-iminodibenzyl   und 7, 4 g Phthalsäureanhydrid in 100 cma Toluol 16 Stunden unter   Rückfluss   erhitzt. 



     Beispiel 2 ;   Man arbeitet, wie in Beispiel 1 für die linksdrehende Form beschrieben, durch Umsetzung von Dimethylamin mit dem optisch aktiven d-5-(3'-p-Toluolsulfonyloxy-2'-methylpropyl)-   - iminodibenzyl,   das aus dem linksdrehenden sauren Phthalat 5-   (3'-Hydroxy-2'-methylpropyl)-iminodi-   
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   Man stellt das saure Oxalat durch Einwirkung von Oxalsäure auf die Base in einem Gemisch Äthanol/ Essigsäureäthylester her. Nach Kristallisation dieses Oxalats besitzt dieses einen Schmelzpunkt von 142 
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  Process for the preparation of the new optical isomers des
 EMI1.1
 
The present invention relates to the preparation of the new optical isomers of 5- (3'-dimethylamino-2'-methylpropyl) -iminodibenzyl of the general formula:
 EMI1.2
 and their salts with inorganic or organic acids.



   According to the invention, these isomers can be produced by the action of dimethylamine on an optically active compound of the general formula:
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 in which Z is the radical of a reactive ester, such as a halogen atom or the radical of a sulfuric acid or sulfonic acid ester. means to be produced.



   The reaction is preferably carried out in a solvent from the group of aromatic hydrocarbons such as benzene or toluene, ethers such as ethyl ether, tertiary amides such as dimethylformamide, or alcohols such as ethanol or methanol. It is particularly advantageous to work in the warm, for example at the boiling point of the solvent.



   The racemate of the formula I has valuable neurotonic properties. combined with a certain sedative effectiveness. It was therefore of interest to determine to what extent the optical isomers would possess these same properties. It was rightly to be expected that one of the isomers would have these properties to an increased extent and the other would be less active than the racemate, but it was found that the levorotatory isomer has remarkable sedative properties that are clearly superior to those of the racemate, while the clockwise

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   Isomer has the stimulating component of its neurotonic effectiveness to a clearly increased extent and practically no longer has any sedative effect.

   This unexpected breakdown in pharmacological properties was in no way foreseeable.



  . The new optically active bases can be converted into salts with inorganic or organic acids; Examples of suitable salts are: hydrohalides, phosphates, nitrates, sulfates, acetates, propionates, succinates, benzoates, maleates, fumarates, theophylline acetates, salicylates, oxalates, phenophthalinates and methylene bis-B-oxynaphthoates.



  The following examples illustrate the invention without restricting it.
 EMI2.1
 l: i -iminodibenzyl and 1.66 g of dimethylamine, dissolved in 40 cms of anhydrous benzene, in an autoclave
15 hours at 1000C. The reaction mixture is taken up in 30 cm 2N sodium hydroxide solution and the organic substances are extracted twice with 50 cm3 ether each time. This is extracted from this ethereal solution
Amine by washing twice with 25 cm3 of 4N acidic acid each time. The base is released by making it alkaline with 25 cm * sodium hydroxide solution (d = 1.33). After extraction with ether.

   Washing and drying of the ethereal solution and evaporation of the solvent gives 4. 4 g of 1-5- (3'-dimethylamino- -2'-methylpropyl) -iminodibenzyl with a rotation capacity
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 The acidic oxalate is produced by the action of oxalic acid on the base in a mixture of ethyl acetate and ethanol. After crystallization, this oxalate has the ability to rotate
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    +3. 5 5- (3'-p-Toluenesulibnyloxy-2'-methylpropyl) -iminodibenzyls are each made by reacting 3.62 g of p-toluene sulfochloride with 5 g of 5- (3'-hydroxy-2'-methylpropyl) -iminodibenzyl in 30 cm3 anhydrous, depending on the case Room temperature is maintained.



   The levorotatory and dextrorotatory 5- (3-hydroxy-2'-methypropyl) -iminodibenzyl are produced by saponification of the dextrorotatory or levorotatory acidic phthalates of 5- (3'-hydroxy-2'-me-
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   [α] D34 = -10.1 (c = 10.4% in CHCl3) for the levorotatory base and
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 = +9. 80 (c in the case of the clockwise base.



   The optical isomers of the acid phthalate of 5- (3'-hydroxy-2'-methypropyl) -iminodibenzyl are obtained by separating the strychnine salts in ethyl acetate. By adding 274 g of strychnine to 341 g of the racemic acidic phthalate in 4000 ems acetic acid ethyl ester, 292 g of a crystallized salt of F = 154 ° C. are obtained. This salt is decomposed by 2N hydrochloric acid and 130 g of an oily substance, which is an acidic phthalate, are isolated des 5- (3'-Hydroxy-2'-methylpropyl) -iminodibenzyl is its rotatory power
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   The acidic phthalate of the racemic 5- (3'-hydroxy-2'-methypropyl) -iminodibenzyl is prepared by adding a mixture of 13.35 g of 5- (3'-hydroxy-2'-methylpropyl) -iminodibenzyl and 7, 4 g of phthalic anhydride in 100 cma toluene were heated under reflux for 16 hours.



     Example 2; The procedure is as described in Example 1 for the levorotatory form, by reacting dimethylamine with the optically active d-5- (3'-p-toluenesulfonyloxy-2'-methylpropyl) - - iminodibenzyl, which is obtained from the levorotatory acidic phthalate 5- (3'-Hydroxy-2'-methylpropyl) -iminodi-
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   The acidic oxalate is prepared by the action of oxalic acid on the base in a mixture of ethanol / ethyl acetate. After crystallization of this oxalate, it has a melting point of 142
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Claims

5 (cPATENT CLAIM: Process for the preparation of the new optical isomers of 5- (3'-dimethylamino-2'-methylpropyl) -iminodibenzylS and their salts, characterized in that dimethylamine is mixed with an optically active derivative of the general formula: EMI3.1 in which Z denotes the residue of a reactive ester, such as a halogen atom or the residue of a sulfuric or sulfonic acid ester, and, if desired, converts the free bases into their salts with inorganic or organic acids.