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Verfahren zur Herstellung von Anilinsulfochloriden
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Sulfonylchloriden von Anilinverbindungen und hat die Bereitstellung einer verbesserten Methode zur Herstellung derartiger Verbindungen zum Ziel.
Erfindungsgemäss werden Sulfonylchloridverbindungen der allgemeinen Formel
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Rin der R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Überschuss über die molare Men- ge an Chlorsulfonsäure in Kontakt gebracht, worauf die Sulfonierung unter Bildung des Anilinsulfonyl- chlorids und der Anilinsulfonsäure stattfindet. Man lässt die Reaktion vollständig ablaufen, wonach prak- tisch die. gesamte Anilinverbindung der Formel II verbraucht ist und ein Produktgemisch der Sulfonierungs- derivate erhalten wird. Die Vollständigkeit der Sulfonierung bezeichnet das Ende der ersten Stufe und die zweite Stufe wird anschliessend durch Zugabe von Phosphortrichlorid zu dem Produktgemisch der ersten
Stufe durchgeführt.
Nach dieser Zugabe erfolgt die Umsetzung des Phosphortrichlorids und es tritt eine entsprechende Erhöhung der Menge der Anilinsulfonylchloridverbindung in dem Produktgemisch auf. Das
Phosphortrichlorid wird dem Produktgemisch allmählich und in einer Geschwindigkeit, die der Geschwin- digkeit des Verbrauches durch Umsetzung desselben praktisch gleich ist, zugesetzt.
Besondere Bedingungen des Verfahrens sind, dass man die Umsetzung der Anilinverbindung der For- mel liquid der Chlorsulfonsäure vor Zugabe des Phosphortrichlorids vollständig ablaufen lässt und dass man das Phosphortrichlorid allmählich zusetzt. Die Anwendung dieser Bedingungen, verbunden mit geeigne- ten Temperaturen, einer geeigneten Menge Chlorsulfonsäure und geeigneten Reaktionszeiten führt zu einer Kombination bezüglich Ausbeute, Reinheit des Produktes und Kosten an Rohmaterial, die das Ver- fahren wirtschaftlicher als bisher bekannte Verfahren macht. Ein bedeutender Vorteil des Verfahrens begeht darin, dass für die Reaktionskomponenten und Produkte kein Verdünnungsmittel erforderlich ist.
Der Mengenanteil von Chlorsulfonsäure zu Anilinverbindung der Formel II hängt von der zu erzeugenden Sulfonylchloridverbundung ab und dieser Mengenanteil ist der Anzahl der Sulfonylchloridgruppen etwa proportional, die Wasserstoff der Ausgangsanilinverbindung der Formel II ersetzen sollen. Sc kann etwa zweimal soviel Chlorsulfonsäure zur Herstellung des Disulfonylchloridderivates wie zur Herstellung des Monosulfonylchloridderivates verwendet werden. In jedem Falle jedoch wird ein Überschuss an Chlorsulfonsäure über die molare Menge verwendet. So wird, falls eine Sulfonylchloridgruppe einzuführen ist, mehr als 1 Mol Chlorsulfonsäure je Mol Anilinverbindung der Formel II verwendet.
Das Disulfonylchlorid ist zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln mit diuretischen oder natriuretischen Eigenschaften von besonderem Interesse und demzufolge werden die Mengenverhältnisse für dieses Derivat angegeben.
Zur Herstellung des Disulfonylderivates beträgt das Mengenverhältnis von Chlorsulfonsäure zu Anilinverbindung der Formel II zumindest etwa 5 Mol Säure je 1 Mol Anilinverbindung. Etwa 6 Mol Säure je 1 Mol Anilinverbindung sind bevorzugt und dieses Mengenverhältnis kann grösser als 6 : 1 sein, doch wird im allgemeinen durch Anwendung höherer Mengenverhältnisse kein bedeutender Vorteil bewirkt.
Die Temperatur kann für die Chlorsulfonierung der ersten Stufe etwa 95-1300C betragen. Niedrigere Temperaturen können angewendet werden, doch führt dies zu deutlich herabgesetzten Reaktionsgeschwin- digkeiten. Höhere Temperaturen bis zu etwa 1500C oder der Rückflusstemperatur können angewendet werden, doch sind solche Temperaturen im allgemeinen nicht zweckmässig, da in solchen Fällen eine gewisse Zersetzung als Nebenerscheinung auftreten kann. Der bevorzugte Temperaturbereich beträgt etwa 120 - 1300C und die optimale Temperatur 1250C.
In der zweiten Stufe wird das Phosphortrichlorid dem Produktgemisch der ersten Stufe allmählich und in einer Geschwindigkeit zugesetzt, die der Reaktionsgeschwindigkeit praktisch gleich ist. Das Phosphortrichlorid kann in Form von Tropfen zugesetzt werden. Wenn das Phosphortrichlorid alles auf einmal oder zu rasch zugesetzt würde, so würden Nebenreaktionen auftreten und die Ausbeute des Verfahrens würde unbefriedigend sein. Während der Umsetzung des Phosphortrichlorids werden HC1 und S02 in Freiheit gesetzt und die Reaktionsgeschwindigkeit kann leicht experimentell durch Beobachtung der Gasfreisetzung bestimmt werden.
Im allgemeinen werden für die Herstellung des Disulfonylderivates der Anilinverbindung der Formel II etwa 1 1/2 - 2, 1 Mol Phosphortrichlorid je Mol der Anilinverbindung der Formel II für die Reaktion der zweiten Stufe ausreichen und diese Menge sollte innerhalb einer Zeitspanne von mindestens 1 1/2 Stunden zugegeben werden. Die Zeit für die zweite Stufe kann grösser sein, beispielsweise bis zu 6 Stunden betragen. Eine Zeitspanne im Bereich von 1 1/2 bis 4 Stunden ist bevorzugt. Eine Zeitspanne von 3 Stunden gibt befriedigende Ergebnisse und ist im allgemeinen eine optimale Zeit, wenn der
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Anstieg der Produktionskosten, der sich aus verlängerten Reaktionszeiten ergibt, in Betracht gezogen wird.
Während der Zugabe des Phosphortrichlorids tritt Schäumen auf und es sollte darauf geachtet werden, Schaden oder Verlust auf Grund desselben zu vermeiden. Im allgemeinen beginnt das Schäumen erst, nachdem etwa die Hälfte des Phosphortrichlorids zugesetzt ist.
Die Temperatur für die zweite Stufe kann etwa 75-1300C betragen und eine Temperatur von etwa 80 bis 850C ist bevorzugt. Bei Temperaturen unter etwa 800C ist die Viskosität des Gemisches hoch, so dass geeignetes Vermischen der Reaktionskomponenten schwierig wird. Bei Temperaturen über 850C treten einige Nebenreaktionen auf und der Wirkungsgrad sinkt daher ab.
Bei technischer Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens kann die Chlorsulfonsäure in einen I Reaktor eingebracht werden und die Anilinverbindung der Formel II kann in die Säure innerhalb einer Zeitspanne von etwa 1 Stunde eingeführt werden. Man kann die Temperatur allmählich während der Zugabe ansteigen lassen. Das Gemisch kann dann in dem Masse erhitzt werden, wie es zur Ergänzung der Reaktionswärme erforderlich ist, um das Gemisch bei der gewählten Reaktionstemperatur, beispielsweise 1250C, für eine Zeitspanne von etwa 2 1/2 Stunden zu halten. Während dieser Zeit werden Gase, hauptsächlich HC1, freigesetzt, und diese können in geeigneter Weise aus dem Reaktor abgezogen werden.
Das praktische Aufhören der Gasentwicklung zeigt das Ende der Reaktion an und das Produktgemisch kann zu diesem Zeitpunkt auf etwa 30 C abgekühlt und für eine Zeitspanne von 3 Stunden bei dieser Temperatur gehalten werden, während Phosphortrichlorid allmählich dem Gemisch zugesetzt wird. Das Gemisch kann dann 1 Stunde bei 800C gealtert werden. Es tritt Gasfreisetzung, hauptsächlich HCI und SO, als Nebenerscheinung der Reaktion, an der Phosphortrichlorid beteiligt ist, auf und die Gase können aus dem Reaktor abgezogen werden. Am Schluss der zweiten Stufe kann das Gemisch auf 200C abgekühlt, in zerstossenes Eis getropft, 1 - 2 Stunden bei 100C gehalten und dann zentrifugiert, gewaschen und getrocknet werden. Eine typische Ausbeute an Sulfonylchloridverbindung der Formel 1 beträgt 92% dieser Verbindung mit einem Reinheitsgrad von 94%.
In dem folgenden Beispiel ist die Herstellung von 5-Chloranilin-2, 4-disulfonylchlorid beschrieben.
Beispiel : 442 g (250 ml ; 3,8 Mol) Chlorsulfonsäure werden in einen 500 ml-Harzkessel mit Bodenablass eingebracht, der mit einem Rührer, einem Thermometer, einem mit Wasser gekühlten, mit einem Calciumchloridaufsatz versehenen Kühler und einem unterhalb der Oberfläche mündenden 125 mlTropftrichter ausgestattet ist. Es wird ein schwacher Stickstoffstrom verwendet, um das Röhrchen freizuhalten. Es werden 80 g (67 ml ; 0, 627 Mol) m-Chloranilin innerhalb von etwa 1 Stunde durch den Tropftrichter durch dessen unter der Oberfläche mündendes Röhrchen zu der Charge bei anfänglich 250C zugesetzt. Die Reaktionwärme wird in dem erforderlichen Masse ergänzt, um die Temperatur der Charge während dieser einstündigen Zeitspanne auf 1250C zu bringen. Der freigesetzte Chlorwasserstoff wird zu einem Abzug abgeführt.
Das Reaktionsgemisch wird weitere 2 1/2 Stunden bei 1250C gerührt und dann auf 80 C abgekühlt. Dann werden 172 g Phosphortrichlorid (109 ml ; 1, 255 Mol) durch den gleichen Trichter und das Mündungsrohr zu der Reaktionslösung innerhalb von 3 Stunden bei 80 C zugesetzt. Der freigesetzte Chlorwasserstoff und das freigesetzte Schwefeldioxyd werden zu einem Abzug abgeführt. Während der Zugabe des Phosphortrichlorids wird das Schäumen überwacht. Das Reaktionsgemisch wird unter fortgesetztem Rühren 1 Stunde bei 800C gealtert. Dann wird auf 200C gekühlt und die Reaktionslösung in gestossenes Eis unter Rühren in einem Dewar-Gefäss innerhalb von etwa 30 Minuten getropft. Die Temperatur der Charge in dem Dewar-Gefäss wird bei 5-10 C gehalten. Die abgeschreckte Charge wird 90 Minuten unter Rühren bei 100C in dem Dewar-Gefäss gealtert.
Dann wird die Aufschlämmung in ein RUhrgefäss mit einem langen Bodenauslasshahn überführt. Die Rühraufschlämmung wird in eine Laboratoriumszentrifuge mit einem Gefäss aus rostfreiem Stahl von 12,7 cm Durchmesser gebracht. Das Gefäss und der Kuchen werden mit Eiswasser gewaschen, bis die Waschfltissigkeiten (etwa 1, 5 1 Eiswasser) gegen Kongorot-Indikatorpapier rot sind. Der Kuchen wird bei hoher Geschwindigkeit (etwa 30 Minuten) feuchttrocken geschleudert. Der Kuchen wird dann zerkleinert und bei 600C und einem Druck von weniger als 74 mm Hg bis zur Gewichtskonstanz (etwa 2 Stunden) getrocknet. Das Trockengewicht beträgt 186 - 190 g (91 bis 93%) an rohem 5-Chloranilin-2, 4-disulfonylchlorid. Der durch Titration des nach Hydrolyse freigesetzten Halogens bestimmte Reinheitsgrad beträgt 92 - 9glu.
Indemobigen Beispiel können folgende Abänderungen vorgenommen werden. An Stelle des m-Chloranilins können m-Bromanilin, m-Toluidin, m-Anisidin, N-Methyl-m-chloranilin, m-Fluoranilin oder m-Nitroanilin verwendet werden, und es wird dann jeweiis die entsprechende 2, 4-Disulfonylverbindung, nämlich das 5-Brom-, 5-Methyl-, 5-Methoxy-, N-Methyl-5-chlor-, 5-Fluor- oder 5-Nitro-a. nilin-2, 4-di- sulfonylchlorid erhalten.
An Stelle der Verwendung einer Anilinverbindung der Formel II als Ausgangsmaterial können ferner
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Alkanoylderivate der Verbindungen der Formel II verwendet werden, z. B. kann 3-Chlorformanilid verwendet werden oder es können Salze der Anilinverbindungen der Formel II verwendet werden. Wird ein Alkanoylderivat oder ein Salz verwendet, so wird die Acyl- oder Salzgruppe während der Chlorsulfonierungsreaktion abgespalten.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von Anilinsulfochloriden der allgemeinen Formel
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in der R Wasserstoff, ein Halogen, einen Nitro-, einen niedrigen Alkyl-, einen niedrigen Alkoxy-oder einen Aminorest, R Wasserstoff oder einen niedrigen Alkylrest und R Wasserstoff oder einen Sulfonylchloridrest bedeuten, wobei man für jede einzuführende Sulfochloridgruppe mindestens 5 Mole Chlorsul- fonsäure auf eine Anilinverbindung der allgemeinen Formel
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zunächst entstandene Sulfonsäuren ebenfalls in Sulfochloride überführt, dadurch gekennzeichnet, dass man als Chlorierungsmittel Phosphortrichlorid verwendet und dieses erst dann dem Reaktionsgemisch allmählich und mit einer Geschwindigkeit, die der Geschwindigkeit seines Verbrauches durch die Reaktion praktisch gleich ist,
zusetzt, wenn die eingesetzte Anilinverbindung vollständig in Reaktion getreten und die Sulfochlorierungsreaktion zum Stillstand gekommen ist.