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Verfahren zur Herstellung von neuen, 4-substituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidinen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Derivate des 1, 2-Diphenyl- 3, 5-dixo-pyrazolidins mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde gefunden, dass 4-substituierte 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine der allgemeinen Formel I :
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worin R Wasserstoff, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, ein Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, und das Symbol n eine der Zahlen 0-4 bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen wertvolle antiphlogistische, analgetisch und antipyretische Wirksamkeit bei geringer Toxizität besitzen. Sie eignen sich z. B. zur Behandlung von rheumatischen Krankheiten, wobei sie per os oder rectal oder in Form von wässerigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral, z.
B. intramuskulär oder intravenös, verabreicht werden können.
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allgemeinen Formel II :
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worin R. einen Aralkylrest, einen leicht abspaltbaren Acylrest oder einen oc-Alkoxy-alkylrest, worin die Alkoxygruppe und die Alkylgruppe auch unter sich zu einem Ring verbunden sein können, und Reinen Rest entsprechend der für R gegebenen Definition mit Ausnahme der Hydroxylgruppe, oder einen Rest - O-R1 bedeuten, und n die oben angegebene Bedeutung hat, hydrogenolysiert bzw. hydrolysiert. Die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I wird gewünschtenfalls in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Base übergeführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II, worin R durch einen Aralkylrest, vorzugsweise den Benzyloder Benzhydrylrest, und gegebenenfalls Ru durch einen Aralkoxyrest verkörpert ist, werden vorzugsweise in alkalisch-wässeriger Lösung oder in einem inerten organischen Lösungsmittel wie z. B. Äthanol in Gegenwart von Raney-Nickel oder einem Edelmetallkatalysator wie z. B. Palladium auf Kohle hydro- genolysiert. Die Einwirkung von Wasserstoff kann bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck bis zum Stillstand der Aufnahme durchgeführt werden ; unter energischeren Bedingungen ist die Hydrierung
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gegebenenfalls nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff abzubrechen, um Nebenreaktionen zu vermeiden.
Zur Hydrolyse von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II, worin Ri einen oc-Alkoxy-alkylrest
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verdünnte Salzsäure in Methanol bei mässig erhöhter bis Siedetemperatur, während zur Hydrolyse von Ausgangsstoffen mit einem Acylrest, insbesondere einem Acetylrest R beispielsweise verdünnte Natronlauge im gleichen Temperaturbereich dienen kann. Dieselben Reaktionsbedingungen gelten für Ausgangsstoffe, in welchen Ru mit -O-R1 übereinstimmt, d. h. beispielsweise durch eine Methoxymethoxy-, oc-Me- thoxyäthoxy-, αÄthoxyäthoxy- oder Tetrahydropyranyl-(2-oxy-gruppe bzw. eine Acetoxygruppe verkörpert ist.
In den Ausgangsstoffen kann R2 ferner durch Chlor, Brom, Fluor, die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, Tertiärbutyl-, Methoxy- oder Äthoxygruppe oder Wasserstoff verkörpert sein ; das Symbol R der Endstoffe der allgemeinen Formel I kann dieselben Substituenten oder eine Hydroxylgruppe bedeuten. Bei den 4-ständigen Substituenten des Pyrazolidinringes handelt es sich gemäss der Bedeutung von n um den Tertiärbutyl-, ss. ss-Dimethyl-propyl-, Y T'Dimethyl-butyl-, 8, 8-Dimethyl-amyl- und ,-Dimethyl-hexylrest.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind auf verschiedenen Wegen, teilweise in Abhängigkeit von der Bedeutung von Ri zugänglich.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind beispielsweise durch Kondensation von Malonsäuren der allgemeinen Formel III :
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worin R3 die oben für den 4-ständigen Substituenten des Pyrazolidinringes angegebene Bedeutung hat, d. h. einen Tertiärbutyl-, ss,ss-Dimethyl-propyl, γ,γ-Dimethyl-butyl-, #,#-Dimethyl-amyl- und s, s- Dimethyl-hexylrest bedeutet, mit Hydrazobenzolderivaten der allgemeinen Formel IV :
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worin R und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von N, N'-disubstituierten Carbodümiden, insbesondere N,N'-Dicyclohexyl-carbodiimidin Dioxanlösung, sowie durch Kondensation von Dihalogeniden von Malonsäuren der allgemeinen Formel III mit Hydrazobenzolderivaten der allgemeinen Formel IV in Gegenwart säurebindender Mittel, beispielsweise tertiären organichen Basen wie Pyridin, Dimethylanilin, Triäthylamin oder Tributylamin in An- oder Abwesenheit zusätzlicher organischer Lösungsmittel wie Chloroform, Diäthyläther oder Diisopropyläther bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsmediums herstellbar.
Einen grossen Teil der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II kann man im weiteren durch Kondensation von Dialykylestern von Malonsäuren der allgemeinen Formel III mit Hydrazobenzolderivaten der allgemeinen Formel V :
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worin R1'und R2'Reste entsprechend der Definition für Ri und R2 mit Ausnahme von Acylresten bzw. Acyloxylresten bedeuten, in Gegenwart alkalischer Kondensationsmittel, oder durch Kondensation von Alkylesterhalogeniden von Malonsäuren der allgemeinen Formel III mit Hydrazobenzolderivaten der allgemeinen Formel V in Gegenwart säurebindender Mittel und Behandlung der unmittelbar erhaltenen Reaktionsprodukte mit alkalischen Kondensationmitteln herstellen.
Die Kondensation von Malon- säuredialkylestem mit Hydrazobenzolderivaten erfolgt vorzugsweise in organischen Lösungsmitteln wie Benzol, Toluol, Xylol, Butanol oder Dibutyläther bei erhöhten Temperaturen, z. B. zwischen 80-160 C, wobei der freigesetzte Alkohol gegebenenfalls fortlaufend abdestilliert wird. Als alkalische Kondensationsmittel eignen sich bei dieser Reaktion allgemein solche, die ein bewegliches Wasserstoffatom durch ein Metallatom zu ersetzen fähig sind, z. B. Alkalimetalle oder deren Alkoholate, Amide, Hydride und metallorganische Verbindungen, wie Natrium, Kalium Lithium, Natriumäthylat, Kaliumäthylat, Natriumamid,
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Lithiumamid, Natriumhydrid, Lithiumhydrid, Phenyllithium und Butyllithium.
Zur Umsetzung von
Alkylesterhalogeniden mit Hydrazobenzolderivaten können die weiter oben genannten säurebindenden
Mittel und anschliessend die-vorstehend genannten alkalischen Kondensationsmittel Verwendung finden, indessen kann hier gegebenenfalls der Ringschluss bereits unter milderen Bedingungen vollzogen werden, als bei Verwendung von Malonsäuredialkylestern.
Schliesslich ist es auch möglich, Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II durch Einführung des 4-Sub- stituenten in Verbindungen, welche an dessen Stelle Wasserstoff aufweisen, herzustellen. Ausgangsstoffe, worin n 0 ist und R. einen Aralkylrest, sowie R2 gegebenenfalls einen Aralkoxyrest bedeuten, können beispielsweise durch Kondensation von entsprechenden in 4-Stellung unsubstituierten Verbindungen mit Aceton, welche z. B. durch blosses Kochen in demselben erfolgen kann, und Umsetzung der erhaltenen
4-Isopropyliden-verbindungen mit einem Methylmagnesiumhalogenid in Diäthyläther oder einem anderen ätherartigen Lösungsmittel hergestellt weden. Auch ist die Einführung des Tertiärbutylrestes in die
4-Stellung von analogen, in 4-Stellung unsubstituierten Verbindungen mit einem Aralkylrest Ri z.
B. durch Umsetzung mit einem Tertiärbutylhalogenid wie Tertiärbutylbromid oder mit Ditertiärbutyläther in Gegenwart eines Friedel-Crafts-Kondensationsmittels wie Bortrifluorid, Ferrichlorid, Zinkchlorid oder Aluminiumchlorid in einem inerten Lösungsmittel, wie z. B. Chloroform, oder durch Umsetzung mit Tertiärbutanol oder Ditertiärbutyläther in Gegenwart von Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure, oder ferner durch Umsetzung mit Isobutylen in Gegenwart von Schwefelsäure möglich. Anderseits sind Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II mit einem 4-Substituenten, dessen n von 0 verschieden ist, durch Kondensation von entsprechenden 4-unsubstituierten Verbindungen mit Pivalaldehyd bzw. dessen Homologen, z. B. durch Kochen in Eisessig, und Hydrierung der erhaltenen 4-Alkylidenverbindungen erhältlich.
Gleichzeitig mit der Hydrierung der semicyclischen Doppelbindung kann gegebenenfalls die zum Endstoff der allgemeinen Formel I führende Hydrogenolyse durchgeführt werden, indessen ist diese Einführungsmethode für den 4-Substituenten nicht auf Verbindungen mit einem Aralkylrest Rj und gegebenenfalls einem Aralkoxyrest R2 beschränkt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bilden mit Alkalihydroxyden ziemlich leicht bis leicht lösliche einbasische Salze. Lösungen derselben können direkt durch Auflösen der neuen Verbindungen in der berechneten Menge Alkalilauge, d. h. in Lösungen von Lithium-, Natrium-oder Kaliumhydroxyd hergestellt werden. Die neuen Verbindungen lösen sich auch in Alkalicarbonatlösungen. Auf Grund der letzteren Tatsache sowie von Vergleichen mit analogen Verbindungen ohne phenolische Hydroxylgruppe kann geschlossen werden, dass die Bildung monobasischer Salze unter Ersatz des Wasserstoffatoms des Pyrazolidinringes erfolgt.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Verbindungen bzw. deren Alkalisalze oder Salze mit organischen Basen wie z. B. Dimethylaminoäthanol, Diäthylaminoäthanol oder Piperazin können durch Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen in Arzneimittel übergeführt werden. Die oben genannten Lösungen der Alkalisalze der neuen Verbindungen haben eine schwach alkalische Reaktion und eignen sich gut zur Injektion. Die Arzneimittel können auch Kapseln, Pulver, Tabletten u. a. zur peroralen Applikation geeignete Formen darstellen und können z. B. durch Mischen der Wirkstoffe, d. h. der neuen 4-substituierten 1, 2-Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolinidene mit pharmazeutischen Trägerstoffen wie Stärke, Milchzucker, Stearinsäure, Talk, Magnesiumstearat usw. hergestellt weden.
Sie können aber auch mit halbfesten Stoffen von geeignetem Schmelzbereich, z. B. Kakaobutter, zu Suppositorien verarbeitet werden.
Das nachfolgende Beispiel soll die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern. Teile bedeuten darin Gew.-Teile, diese verhalten sich zu Vol.-Teilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel :
61 Teile l-Phenyl-2- (p-benzyloxy-phenyl)-3, 5-dioxo-4-tertiärbutyl-pyrazolidin (Smp. 150 ) werden in einer Lösung von 11, 9 Teilen Natriumhydroxyd in 900 Vol.-Teilen Wasser aufgelöst und in Gegenwart von 25 Teilen Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck hydriert. Nach It h kommt die Wasserstoffaufnahme zum Stillstand, nachdem sie 96% der Theorie erreicht hat. Man filtriert vom Katalysator ab und stumpft im Filtrat den Alkaliüberschuss mit Kohlensäure ab.
Dadurch fällt das 1-Phenyl-
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(Smp. 155 ) das 1-Phenyl-2- (p-hydroxyphenyl)-3, 5-dioxo-4- (yy-dimethyl-n-butyl)-pyrazolidin vom Smp. 1920 (aus Äther/Petroläther), aus l-Phenyl-2- (p-benzyloxy-phenyl)-3, 5-dioxo-4- (ss, ss-dimethyl-n-
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