AT234687B

AT234687B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodioxanderivaten, sowie von deren Säureadditionssalzen

Info

Publication number: AT234687B
Application number: AT968461A
Authority: AT
Original assignee: Angeli Inst Spa
Priority date: 1960-12-21
Filing date: 1961-12-21
Publication date: 1964-07-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodioxanderivaten, sowie von deren
Säureadditionssalzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, physiologisch wirksamen Benzodioxanderivaten. sowie von deren Säureadditionssalzen.

Gemäss der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I :
EMI1.1
worin R Wasserstoff, eine Alkyl-oder Aralkylgruppe, X eine Aminogruppe oder eine Iminogruppe der Formel
EMI1.2
worin R und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten, und ihre Säureadditionssalze mit im wesentlichen ungiftigen Anionen hergestellt. Die Hydrazone gemäss der Erfindung scheinen nach der Verabreichung zu hydrolysieren und ergeben das
EMI1.3
drazin.

Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen besitzen stimulierende Wirkung auf das Zentralnervensystem, welche durch Inhibierung der Monoaminoxydase hervorgerufen wird. Sie besitzen ausserdem ein hervorragendes Verhältnis von Toxizität zu Wirksamkeit, und ihre Wirksamkeit ist viel anhaltender als jene von gewissen bekannten Stimulantien, wie z. B. Isonikotinsäure-2-isopropylhydrazid. Ferner sind die neuen Verbindungen wirksamer bei der Inhibierung der Gehim-Monoaminoxydase
EMI1.4
Inhibierung höher ist. Die Verbindungen ergeben weiters eine hervorragende Wirkung auf das HerzKreislaufsystem, indem sie eine Neigung zu Thrombosis verringern und blutdrucksenkende Wirkung besitzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodioxan-Derivaten der allgemeinen Formel I :
EMI1.5

EMI1.6

EMI1.7

eine Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe bedeuten sowie von deren Säureadditionssalzen ist dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II :
EMI2.1
worin Y ein Halogenatom, eine Schwefelsäureestergruppe oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonsäureestergruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III :
EMI2.2
worin R und X obige Bedeutung haben, oder einem Hydrat derselben kondensiert wird und man gegebenen- falls die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die Reaktionsmischung wird vorzugsweise anfänglich erwärmt und sodann auf einer Temperatur zwi- schen 80 und 120 C gehalten. Die Reaktion wird vorzugsweise in inerter Atmosphäre, z. B. unter Stick- stoff, ausgeführt und vorteilhafterweise in Gegenwart eines Lösungsmittels. Geeignete Lösungsmittel, welche als Reaktionsmedien verwendet werden können, sind z. B. Alkohole, Äther und aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe sowie halogenierte Kohlenwasserstoffe. Die Re- aktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausgeführt oder gegebenenfalls wird ein Überschuss der Hydrazinverbindung zur Bindung der freigesetzten Säure verwendet.

Wenn unsubstituiertes Hydrazin als Reaktionspartner verwendet wird, ist es vorteilhaft, einen beträchtlichen Überschuss an Hydrazin zu verwenden, um die Bindung disubstituierter Hydrazine zu verringern.

Die physiologisch verträglichen Salze von erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können nach irgendeiner Methode hergestellt werden, z. B. durch Umsetzung der freien Base mit einer Säure, wie z. B. Schwefel-, Salz-, Phosphor-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Oxal-, Wein-, Malein-, Fumar- oder Bernsteinsäure.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen können zur Verabreichung als pharmazeutische Zubereitungen mit einem pharmazeutischen Träger oder Excipiens zusammengebracht werden.

Diese Zubereitungen können in Formen für orale, rektale oder parenterale Verabreichung hergestellt werden.

Diese Zubereitungen werden vorteilhafterweise in Form von Dosierungseinheiten hergestellt, wobei jede Dosierungseinheit so bemessen ist, um eine einfache Dosis des Wirkstoffes zu verabreichen. Die tägliche Dosis des Wirkstoffes beträgt bequemerweise 20-60 mg und Dosierungseinheiten von erfindunggemässen Zubereitungen enthalten vorteilhafterweise den Wirkstoff im Bereich von 1, 0 bis 20 mg. Geeignete Dosierungseinheiten-Formen sind Kapseln, Pillen, Dragées, Tabletten und Suppositorien.

Zubereitungen zur oralen Verabreichung können in fester Form vorliegen, indem man feste Träger oder Excipienten verwendet. Beispiele hiefür sind Tabletten, Pillen, Kapseln oder Dragées. Die Zubereitungen für die orale Verabreichung können auch in flüssiger Form vorliegen, z. B. in Form von Suspensionen, Emulsionen, Linctussen oder Syrupen, wobei der Träger aus Wasser oder einer öligen Flüssigkeit zusammen mit Süssungs-, Verdickungs-, Dispergier-, Geschmacks- und bzw. oder Konservierungsmitteln besteht.

Zubereitungen für die parenterale Verabreichung enthalten als Träger vorzugsweise ein steriles, pyrogenfreies, parenteral verträgliches Öl, z. B. Arachisöl sowie gewünschtenfalls Dispergier- und andere Mittel.

In Zubereitungen zur rektalen Verabreichung, besteht der Träger vorzugsweise aus einer üblichen Suppositoriengrundlage, wie z. B. einem Glycerid oder Kakaobutter.

Die folgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dass dieselbe aber auf die Beispiele beschränkt ist.
EMI2.3
hydrat (85%, 0, 25 Mol) bei einer Temperatur von 80 bis 85 C unter Stickstoffatmosphäre gefügt. Die Mischung wurde sodann 2 Stunden auf 100-110 C erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzens wurde das 2-Methyl-benzodioxan-1, 4-hydrazin mit Äther extrahiert ; die wässerige Schicht, die den Überschuss an Hydrazinhydrat enthält, kann für folgende Herstellungen verwendet werden und wenn sie mit Hydrazinsalzen angereichert ist, kann dieses rückgewonnen werden.

Die Ätherschicht wurde über KgCOg getrocknet, zur Trockne verdampft und der Rückstand destilliert, wobei die bei 115-118 C bei 0, 03 mm Hg übergehende Fraktion gesammelt wurde (Ausbeute 70%).

Das 2-Methyl-benzodioxan-1, 4-hydrazin ist eine farblose, viskose, wasserlösliche Flüssigkeit, die in
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kristallisiert aus 95%igem Äthylalkohol in Form von Nadeln, die bei 177-178 C unter Zersetzung schmelzen.

Das Isopropylidenderivat wurde hergestellt, indem man das 2-Methyl-benzodioxan-1, 4-hydrazin mit einem Überschuss an Aceton während 2 Stunden unter Rückfluss erwärmte. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und der Rückstand unter Stickstoff destilliert, wobei man die bei 96-100 C bei 0, 02-0, 01 mm Hg übergehende Fraktion sammelte.

Das Isopropylidenderivat von 2-Methyl-benzodioxan-1,4-hydrazin ist ein farbloses, viskoses, in Wasser unlösliches Öl.

Beispiel 2 : a) 2-Brommethyl-benzodioxan-1,4 (0,13 Mol) wurde innerhalb von li Stunden unter Rühren bei einer Temperatur von 80 bis 850 C zu Benzylhydrazin (0, 51 Mol) gefügt, wobei man unter Stickstoff arbeitete.

Die Mischung wurde sodann 2 Stunden auf 100-110 C erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzens wurde ein farbloses, sehr viskoses Öl erhalten, das wieder mit Wasser und Äther behandelt wurde. Die Ätherschicht wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet und der Äther in einem Stickstoffstrom abdestilliert. Der Rückstand wurde bei verringertem Druck in Stickstoffatmosphäre destilliert. Die bei 149-153 C/0,03 mm Hg übergehende Fraktion wurde gesammelt. Ausbeute 86%.

Diese Vorgangsweise wurde wiederholt, wobei man nur 0, 24 Mol Benzylhydrazin verwendete und ergab 54% des gewünschten Produktes.

Das N-Benzyl-N-(2-methyl-benzodioxan-1,4)-hydrazin ist ein farbloses, sehr viskoses Öl, das in organischen Lösungsmitteln löslich, aber in Wasser unlöslich ist.
EMI3.1
hydrazin in äquimolekularen Mengen hergestellt, wobei eine Mischung von saurem und neutralem Oxalat ausfällt, welche durch Kristallisation aus 95%igem Alkohol getrennt wird. Das saure Oxalat, das weniger löslich als das andere ist, kristallisiert in Tafeln, die bei 195-196 C unter Zersetzung schmelzen.

Nach weiterem Kühlen und Stehenlassen scheidet sich das neutrale Oxalat aus der Mutterlauge in mikrokristalliner Form ab, welches bei 159-161 C unter Zersetzung schmilzt. Durch Varüerung der Verhältnisse der Reaktionspartner ist es möglich, die erhaltenen Mengen des sauren und des neutralen Salzes zu variieren.
EMI3.2
wässerigen Lösung von Weinsäure zu einer alkoholischen Lösung des Hydrazins. Nach Hinzufügen von Wasser wurde das Salz erhalten. Die Verbindung kristallisiert aus Methanol oder Äthanol in kristallinen Nadeln vom Smp. 127-132 C (Zers. ).

Diese Verbindung ist löslich in Aceton, Dioxan, Tetrachlorkohlenstoff, während sie in Äther, Benzol und Chloroform unlöslich ist. In Wasser ist sie nahezu unlöslich.
EMI3.3
(2-methyl-l, 4-benzodioxan)-hydrazin.: > , 1 Mol Benzylhydrazin und 0, 1 Mol Triäthylamin bei 80-85 C gefügt, wobei man stark rührt und unter Stickstoff arbeitet. Die Mischung wird sodann 2 Stunden auf 100-110 C erhitzt.

Nach dem Erhitzen werden 8. ther und wasser zugetugt. Nach Waschen der ätherischen Schicht mit Wasser und nachfolgendem Trocknen wird der Äther durch Destillation unter Stickstoff entfernt und der Rückstand bei verringertem Druck unter Stickstoff destilliert. Die bei 140-150 C/0, 03-0, 06 mm Hg übergehende Fraktion wird gesammelt. Ausbeute 58%. c) Herstellung von N-Benzyl-N-(2-methyl-1,4-benzodioxan)-hydrazin.

0, 03 Mol Benzylchlorid werden zu 0,15 Mol 2-Methyl-1,4-benzodioxan-hydrazin innerhalb von 30 min bei 80-85 C gefügt, wobei man stark rührt und unter Stickstoff arbeitet. Die Mischung wird dann 3 Stunden auf 100-110 C erhitzt. Nach dem Erhitzen werden Äther und Wasser zugefügt. Nach Waschen der ätherischen Schicht mit Wasser und nachfolgendem Trocknen wird der Äther durch Destillation unter Stickstoff entfernt und sodann der Rückstand bei verringertem Druck unter Stickstoff destilliert. Die bei 140-150 C/0, 03-0, 06 mm Hg übergehende Fraktion wird gesammelt. Ausbeute 64%.
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(2-methyl-l, 4-benzodioxan)-hydrazin.unter Stickstoff arbeitet. Die Mischung wird sodann 2 Stunden auf 100-110 C erhitzt.

Nach dem Erhitzen werden Äther und Wasser zugefügt. Nach Waschen der ätherischen Schicht mit Wasser und nachfolgendem Trocknen wird der Äther durch Destillation unter Stickstoff entfernt und

sodann der Rückstand bei verringertem Druck unter Stickstoff destilliert. Die bei 140-150 C/0, 03 bis 0, 06 mm Hg übergehende, aus N-Benzyl-N-(2-methyl-1,4-benzodioxan)-hydrazin bestehende Fraktion wird gesammelt. Ausbeute 50%.

Beispiel 3 : a) Zu einer Lösung, die man durch Auflösen von N-(2-Methyl-benzodioxan-1,4)-N'isopropyliden-hydrazin (0, 1 Mol) in 50 ml Aceton (getrocknet über KgCOg) erhalten hatte, wurden Methyljodid (0, 12 Mol) und trockenes Kaliumkarbonat (0, 06 Mol) bei Raumtemperatur gefügt. Die Mischung wird sodann 4-5 Stunden erhitzt. Hierauf wird das Lösungsmittel abdestilliert und der aus N-MethylN-(2-methyl-benzodioxan-1,4)-isopropyliden-hydrazin bestehende Rückstand destilliert, wobei die bei 105-112 C bei 0, 2 mm Hg übergehende Fraktion gesammelt wird. Dieses Produkt wurde durch 3stündiges Erhitzen mit verdünnter HC1 (1 : 10) hydrolisiert. Die Lösung des Hydrazinsalzes wurde gekühlt, mit 40%iger NaOH alkalisiert und die freie Base mit Äther extrahiert.

Die ätherische Schicht wurde getrocknet und eingedampft ; der ölige Rückstand wurde im Vakuum destilliert. Diese aus N-Methyl- N- (2-methyl-1, 4-benzodioxan) -hydrazin bestehende Fraktion wurde bei 105-110 C/0, 2 mm Hg destilliert.
EMI4.1
bei 187 C. b) Zu einer Lösung, die man durch Auflösen von 0, 1 Mol N-(2-methyl-1,4-benzodioxan)-N'-isopropyliden-hydrazin in 50 ml Aceton (getrocknet über C03) erhalten hatte, werden 0, 12 Mol Äthyljodid und 0, 06 Mol trockenes Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur gefügt.

Die Mischung wurde dann 4-5 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde sodann abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert, wobei die bei 105107 oC/0,5 mm übergehende Fraktion gesammelt wurde, die aus N-Äthyl-N-(2-methyl-1,4-benzodioxan)-hydrazin bestand.

Beispiel 4 : Zu einer Lösung von N- (2-Methyl-l, 4-benzodioxan)-N'-isopropyliden-hydrazin (0, 1 Mol) in trockenem Aceton (50 ml) wurden Benzylchlorid (0, 12 Mol) und trockenes Kaliumcarbonat (0, 08 Mol) bei Raumtemperatur gefügt.

Die Mischung wurde 4-5 Stunden in einem Stickstoffstrom unter Rückfluss erhitzt. Das Salz wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde unter verringeltem Druck in einem Stickstoffstrom destilliert, wobei die bei 124-129 C/0, 07-0, 08 mm Hg übergehende Fraktion gesammelt wurde.

Das N-(2-Methyl-1,4-benzodioxan)-N-benzyl-N'-isopropyliden-hydrazin ist ein sehr viskoses Öl, das leicht hydrolisiert, indem man es in saurem Medium erhitzt und man dadurch N-Benzyl-N- (2-methyl- 1, 4-benzodioxan) -hydrazin erhält.

Beispiel 5: Zu einer Lösung von N-(2-Methyl-1,4-benzodioxan)-N'isopropyliden-hydrazin (0,1 Mol) in 50 ml Aceton (getrocknet über K2C03) werden bei Raumtemperatur Benzylchlorid (0, 12 Mol) und trockenes Pyridin (0, 13 Mol) gefügt. Die Mischung wird unter einem Stickstoffstrom 4-5 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit Äther (200 ml) und Wasser (70 ml) behandelt. Die ätherische Schicht wird mit Wasser gewaschen und über K2C03
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07 mm0, 2 Mol Benzylhydrazin werden mit 1 Mol wasserfreiem Aceton während einer Stunde unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt. Nach Beendigung des Erhitzens wird das Aceton durch Destillation entfernt,
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15fluss erhitzt.

Hierauf wird die Lösung abgekühlt, mit 30%iger NaOH alkalisiert, wobei man Phenolphthalein als Indikator verwendet, und das sich ausscheidende Öl mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und sodann über K2C03 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und die bei 141-150 C/0, 03-0, 06 mm Hg übergehende Fraktion, die aus N-Benzyl-N-(2-methyl-1,4-benzodioxan)-hydrazin besteht, wird unter Stickstoff gesammelt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : EMI5.1 EMI5.2 EMI5.3 EMI5.4 EMI5.5 zeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI5.6 worin Y ein Halogenatom, eine Schwefelsäureestergruppe oder eine aliphatische oder aromatische Sulfonsäureestergruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III : EMI5.7 worin R und X obige Bedeutung haben, oder einem Hydrat derselben kondensiert wird und man gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Säureadditionssalze überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise zwischen 80 und 120 C ausgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in inerter Atmosphäre, welche vorherrschend aus Stickstoff besteht, ausgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther, einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff ausgeführt wird.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Kondensation in Gegenwart eines säurebindenden Mittels ausgeführt wird, wobei vorzugsweise ein Überschuss der Verbindung R. NH-X als säurebindendes Mittel verwendet wird.