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Verfahren zur Herstellung von neuen Q'-Hydrazino-indolyl- (3)-carbonsäurederivaten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer K-Hydrazino-indolyl- (3)-carbonsäurederi- vate der allgemeinen Formel :
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in der R., R. und R Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen, R4 und R6 Wasserstoffatome oder niedere aliphatische Acylreste und R ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkylrest, eine Aralkylgruppe oder einen niederen aliphatischen Acylrest bedeuten können, sowie der nichttoxischen Salze dieser Verbindungen.
a-Methyl- ss-3, 4-diliydroxyphenylalanin inhibiert Säugetier-Decarboxylase, hemmt die Ansammlung von Norepinephrin im Herzen und Gehirn und hat sich als starkes Antihypertonicum erwiesen.
Es wurde nun gefunden, dass a-Hydrazino-ss- (5-hydroxy-3-indolyl) -alkansäuren sowie deren Ester und Acylderivate eine neue Klasse von Verbindungen darstellen, die ebenfalls starke Inhibitoren für Säugetier-Decarboxylase sind. Diese neuen Verbindungen sind ausserdem als Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer Verbindungen und als Reagenzien für die Trennung von Ketonverbindungen von NichtKetonverbindungen verwertbar.
Als Zwischenprodukte können die neuen Verbindungen verwendet werden, um eine Klasse von Verbindungen herzustellen, die in ihrer Struktur dem Serotonin ähneln, sich von diesem jedoch dadurch unterscheiden, dass sie nicht Amine, sondern Hydrazine sind. Dies erfolgt durch enzymatische Decarboxylierung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, z. B. unter Verwendung von Säugetier-Decarboxylase, die durch Eindampfen eines wässerigen Extraktes von gemahlenen Rinder- oder Schweinenieren oder gemahlener Rinder- oder Schweineleber erhältlich ist. Die Hydrazinosäure wird in einem auf einen pH-Wert von 6, 8 gepufferten wässerigen Medium mit dem Enzym und dem Coenzym Pyridoxalphosphat auf 370C erwärmt, worauf man das entsprechende Hydrazin erhält.
Weiterhin können sowohl die auf diese Weise decarboxylierten Hydrazine als auch die Hydrazinosäuren selbst als Zwischenprodukte verwendet werden, indem man sie in dem gewöhnlich mit Phenylhydrazin durchgeführten Verfahren mit Acylessigsäureestern kondensiert und das Pyrazolonprodukt alkyliert.
Hiedurch erhält man Verbindungen, die in ihrer Struktur den analgetischen und antineuralgischen Mitteln von der Art des 1-Phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolons-(5) ähneln. Die erfindungsgemäss hergestellten Hydrazinosäuren können also verwendet werden, um pyrazolonartige Verbindungen herzustellen, die als zusätzlichen Substituenten eine Carboxylfunktion aufweisen.
Die neuen Verbindungen eignen sich ferner zur Trennung von Ketonprodukten von nicht ketonartigen Produkten in ähnlicher Weise, wie diese Trennung mit dem Girardschen Reagenz durchgeführt wird. Da
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die Verbindungen Hydrazine sind, können sie mit Carbonylverbindungen zu Hydrazonen umgesetzt werden. Da sie ausserdem Carbonsäuren sind, können die so erhaltenen Hydrazone in wässerigem Alkali gelöst und die Carbonylverbindungen mit Säure regeneriert werden. Die Verbindungen unterscheiden sich also von den Girardschen Reagenzien P und T, welche durch quaternäre Ammoniumgruppen substituierte Hydrazine sind.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss nach dem in der nachfolgenden Reaktionsfolge II
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den N-Alkylderivaten desselben hergestellt werden. Bei dieser Herstellung der Keton- und Aldehydausgangsverbindungen wendet man das Verfahren von Noland und Lange (Journal of the American Chemical Society, 81 [1959], S. 1203) an, um eine ss-Nitroalkylgruppe in die 3-Stellung des Benzyloxyindols einzuführen. Dann wird das Nefsche Abbauverfahren (Nef, Annalen, 280 [1894], S. 263 ; Hass und Riley, Chemical Review, 32 [1943], S : 398) angewendet, um die Nitrogruppe durch eine Carbonylgruppe zu ersetzen.
Die erfindungsgemässe Synthese der Hydrazinosäure aus den Keton- oder Aldehydausgangsverbindungen erfolgt durch Umsetzung von Hydrazin und einem wasserlöslichen Salz der Blausäure (z. B. KCN, NaCN) mit dem Keton oder Aldehyd zu einem Hydrazinonitril, welches dann mit Mineralsäure zu der
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(3) -carbonsäu-Bedeutungen : R = H oder niedere Alkylgruppe R2 = H oder niedere Alkylgruppe
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Raumtemperatur und Abdampfen des Lösungsmittels. Ebenso können andere inerte Lösungsmittel, wie Toluol, Xylol usw., angewendet werden.
2 Zutropfen einer Lösung des 3- (2-Nitroalkyl)-indols (B) in wässeriger Natronlauge unter Rühren zu kalter verdünnter Schwefelsäure, Neutralisieren des Gemisches, Extraktion mit Chloroform oder Äther und Eindampfen des getrockneten Extraktes.
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:Bedeutungen :
R = H oder niedere Alkylgruppe Fi = H oder niedere Alkylgruppe R = niedere Alkylgruppe (kann in den Ansprüchen auch H, wie bei (F), bedeuten) R4 = niederer aliphatischer Acylrest (kann in den Ansprüchen auch H, wie bei (F), bedeuten) 1\ = H, Alkyl-, Aralkyl- oder niederer aliphatischer Acylrest (wenn der Rest in der Verbindung F ein
Wasserstoffatom bedeutet, bedeutet er bei den Verbindungen G und H einen niederen aliphati- schen Acylrest, sonst eine niedere Alkylgruppe).
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Reagenzien : 1 Hydrazin und ein wasserlösliches Salz der Blausäure (z. B. KCN) in wässeriger Lösung bei Raum- temperatur.
2 Starke Salzsäure bei 0 C.
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Bei der Herstellung der Ausgangsstoffe gemäss der Reaktionsfolge I wird 5-Benzyloxyindol oder das 1-Methyl-,-Äthyl-,-Propyl-,-Isopropyl-,-Butylderivat usw. desselben mit einem Nitroalken der Formel :
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umgesetzt, in der R und R Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten können. Diese Umsetzung führt zu einem 3-Nitroalkyl-5-benzyloxyindol, bei dem die Nitrogruppe an das zweite Kohlenstoffatom vom Indolring aus gebunden ist. Wenn diese Verbindung der Nefschen Abbaureaktion unterworfen wird, bei der durch Umsetzung mit Alkali die Aci-nitroverbindung gebildet wird, und diese dann mit starker Mineralsäure behandelt wird, werden die Nitrogruppe und ein an dem gleichen Kohlenstoffatom in der Nitroalkyl-Seitenkette sitzendes Wasserstoffatom zusammen abgespalten und durch ein Carbonyl-Sauerstoffatom ersetzt.
Wenn P, ein Wasserstoffatom ist, bildet sich ein Aldehyd. Wenn H eine Alkylgruppe ist, ist die so erhaltene Ausgangsverbindung ein Keton. Zu den für diese Herstellung verwendeten Nitroalkenen gehören Nitroäthylen, 1-Nitro-l-propylen, 1-Nitro-l-butylen, 1-Nitro-l-penten, 1-Nitro-l-hexen, 2-Nitro-l-propylen, 2-Nitro-l-butylen, 2-Nitro-l-penten, 2-Nitro-l-hexen, 2-Nitro-2-butylen, 2-Nitro-2-penten, 2-Nitro-2-hexen, 3-Nitro-2-penten, 3-Nitro-3-hexen, 3-Nitro-2-hexen u. dgl.
Die Aldehyd- oder Ketonausgangsverbindung wird dann mit Hydrazin und einem wasserlöslichen Salz der Blausäure zu einem < x-Hydrazinonitril umgesetzt, welches mit einer Mineralsäure auf dem Wege über
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sowie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl- und ähnliche Carboalkoxyester der obigen Verbindungen und verwandter Verbindungen (die ebenfalls in den Rahmen der Erfindung fallen), bei denen die Indolyl-Ry- droxylgruppe und die Hydrazino- und Indolyl-Stickstoffatome durch Formyl-, Acetyl-, Propionylgruppen usw.
acyliert sind, oder verwandter Verbindungen, bei denen das Indoly1-Stickstoffatom mit einer niede-
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ren Alkyl- oder Aralkylgruppe (wie der Benzyl- oder einer substituierten Benzylgruppe) verbunden ist (wie es durch mindestens vier Verbindungen in der obigen Liste erläutert ist).
Die Carboalkoxyester der obigen Verbindungen können leicht durch Veresterung der Hydrazinosäure mit einem niederen Alkanol in Gegenwart einer starken Säure, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure od. dgl., hergestellt werden.
Die 0, N, N-Acylester (d. h. die 5-Acyloxy-l-acyl-3-indolyl-verbindungen) werden leicht durch Erhitzen der Aminosäure mit dem entsprechenden aliphatischen Carbonsäureanhydrid in Gegenwart eines Protonenakzeptors, wie Pyridin, Picolin oder Dimethylanilin, gewonnen. Für diesen Zweck verwendbare niedere aliphatische Carbonsäureanhydride sind z. B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid u. dgl. Die Formylierung erfolgt mit Ameisensäure-Essigsäureanhydrid.
Die Ester beider Arten sind besonders wertvoll, weil sie im Körper viel besser absorbiert werden und man mit kleineren und weniger häufigen Dosen eine viel längere Wirkung erzielt. Besonders die Carbalkoxyester können in Form ihrer nichttoxischen Salze, wie der Hydrobromide, Hydrochloride, Sulfate u. dgl., verwendet werden. Diese Salze sind wasserlöslich und bilden sich bei der Herstellung der Ester.
Wenn der freie Hydrazinoester hergestellt werden soll, wird das Salz alkalisch gemacht. Auch der Ester selbst kann therapeutisch verwendet werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können mit einem Träger kombiniert werden, der entweder ein fester Stoff oder eine sterile, parenteral applizierbare Flüssigkeit sein kann. Die Mittel können die Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln oder andern Dosierungsformen besitzen, die sich besonders für die orale Darreichung eignen. Flüssige Verdünnungsmittel werden in sterilem Zustande für die parenterale Verabfolgung angewendet. Im allgemeinen werden die freien Säuren in Dosen von 10 bis 350 mg/ kg täglich dargereicht. Vorzugsweise werden sie oral inDosen im Bereich von 50 bis 150 mg/kg täglich dargereicht, vorzugsweise in häufigen kleinen Gaben, obwohl die Verabfe'. gung auch nur zweimal am Tag zu erfolgen braucht.
Beispiel l :
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Ein Gemisch aus 923 g 1- (5-Benzyloxy-3-indolyl)-aceton, 1, 85 l Benzol und 1 kg Natriumbisulfit in 200 1 Wasser wird mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Bisulfit-Anlagerungs- produkt des Ketons wird abfiltriert und mit Isopropanol und dann mit Äther gewaschen. 665 g des Additionsproduktes werden mit 119, 5 g Kaliumcyanid, 292 ml 85loigem Hydrazinhydrat und 910 ml Wasser gemischt. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, worauf das Produkt abfiltriert wird. Das Produkt wird dreimal mit je 250 ml Wasser und dreimal mit je 230ml Äther gewaschen, dann an der Luft und schliesslich im Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet.
Man erhält 5-Benzyloxy-3- (2-hydrazi- no -2 -cyanpropyl) -indol.
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50 ml konzentrierte Salzsäure werden bei -100C mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Dann wird die Lösung langsam* unter starkem Rühren mit 3, 6 g des Produktes gemäss Beispiel la versetzt. Das Gemisch wird über Nacht gerührt, wobei es allmählich Raumtemperatur annimmt. Dann wird es im Vakuum zu einem Sirup eingeengt. Der Sirup wird mit 100 ml piger Bromwasserstoffsäure versetzt. Das Reaktionsgefäss wird mit Stickstoff gespült und das Reaktionsgemisch dann 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt, worauf man es im Vakuum zu einem Gemisch aus einem Sirup und einem festen Stoff eindampft. Der Rückstand wird in so viel Wasser aufgenommen, dass sich eine klare Lösung bildet. Man setzt Aktiv-
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kohle zu, erhitzt das Gemisch zum Sieden und filtriert.
Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 25 ml Äthanol aufgenommen. Das Ammoniumbromid wird abfiltriert und das Filtrat mit genügend Diäthylamin versetzt, um den pH-Wert auf 6, 4 zu bringen. Das Gemisch wird auf 600C erwärmt und dann auf Raumtemperatur gekühlt. Dann lässt man es über Nacht stehen, wobei
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- ss- (5-hydroxy-3-indolyl) -propionsäure, wird einmal aus Wasser umkristallisiert.
Das als Ausgangsstoff verwendete 1- (5-Benzyloxy-3-indolyl) -aceton wird wie folgt erhalten :
Eine Lösung von 44, 1 g (0, 5 Mol) 2-Nitro-l-propylen in 150 ml Benzol wird langsam bei Raumtemperatur unter starkem Rühren zu einer Lösung von 111, 5 g (0, 5 Mol) 5-Benzyloxyindol in 150 ml Benzol zugesetzt. Das Gemisch wird mehrere Stunden gerührt, bis der Geruch nach Nitroäthylen nicht mehr feststellbar ist. Dann wird das Gemisch mit Adsorptionskohle gekocht, um es zu entfärben, und heiss filtriert. Nach dem Eindampfen des Filtrates hinterbleibt als Rückstand 5-Benzyloxy-3- (2-nitropropyl)-indol, wel- ches aus Lösungsmitteln, wie Alkoholen, umkristallisiert werden kann.
Ein Gemisch aus 53, 6 g 5-Benzyloxy-3- (2-nitropropyl)-indol und 300 ml wässeriger Natronlauge, die 16 g NaOH enthalten, wird unter starkem Rühren zu einem eiskalten Gemisch aus 50 ml konzentrierter Schwefelsäure und 320 ml Wasser zugetropft. Dann wird das Gemisch mit weiterer Natronlauge alkalisch gemacht und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden getrocknet und unter vermindertem Druck zu einem Rückstand aus 1- (5-Benzyloxy-3-indolyl)-aceton eingedampft. Das Rohprodukt wird von restlichen Mengen der-Nitroverbindung befreit.
Beispiel 2 :
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wasserfreiem Äthanol wird bei 10 - 200C mit Chlorwasserstoff gesättigt. Dann wird das Gemisch 3 h auf Rückflusstemperatur erhitzt und 18 h stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben und der Rückstand unter Stickstoff wieder in 50 ml Äthanol gelöst. Dann wird das Äthanol abgedampft. Der Zusatz von Äthanol wird noch zweimal wiederholt. Das so erhaltene Hydrochlorid des Äthylesters wird in Wasser aufgenommen. Die Lösung wird filtriert und der PH-Wert des Filtrates mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd auf 8, 5 eingestellt, wobei das Gemisch unter Stickstoff auf 5-10 C gehalten wird.
Dann wird das Gemisch 6 h bei 50C unter Stickstoff stehen gelassen, anschliessend filtriert und das isolierte Produkt dreimal mit je 15 ml Wasser bei OOC gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Verwendet man bei der obigen Verfahrensweise Methanol, Isopropanol oder Butanol an Stelle des
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Beispiel 3 :
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Ein Gemisch aus 27, 5 g α-Hydrazino-ss-(5-hydroxy-3-indolyl)-propionsäure, 100 ml Essigsäureanhydrid und 75 ml Pyridin wird gründlich mit Stickstoff gespült und 2 h auf 900C erhitzt, dann über Nacht stehen gelassen und im Vakuum auf dem Dampfbad zu einem dicken Sirup eingeengt. Der Rückstand wird mit Eiswasser gerührt und mit 2, 5n-Salzsäure angesäuert. Die ausgefallene Acetylverbindung wird abfiltriert, gründlich mit Eiswasser gewaschen und getrocknet.
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Verwendet man an Stelle des Essigsäureanhydrids eine äquivalente Menge Ameisensäure-Essigsäureanhydrid, so erhält man die entsprechende Formylverbindung. Ebenso liefert die Verwendung von Propionsäureanhydrid oderButtersäureanhydrid anStelle des Essigsäureanhydrids die entsprechende Propionylbzw. Butyrylverbindung.
Wenn irgendeine andere der gemäss Beispiel lb hergestellten α-Hydrazino-ss-(5-hydroxy-3-indolyl)- - carbonsäuren an Stelle des oben angegebenen Ausgangsstoffes verwendet wird, bilden sich die entsprechenden Acylverbindungen. Wenn das Ausgangsmaterial eine 1-Alkylindolylcarbonsäure ist, werden nur die Hydroxy- und die Hydrazinogruppe acyliert.
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Process for the preparation of new Q'-hydrazino-indolyl- (3) -carboxylic acid derivatives
The invention relates to a process for the preparation of new K-hydrazino-indolyl- (3) -carboxylic acid derivatives of the general formula:
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in which R., R. and R can represent hydrogen atoms or lower alkyl groups, R4 and R6 hydrogen atoms or lower aliphatic acyl radicals and R can represent a hydrogen atom, a lower alkyl radical, an aralkyl group or a lower aliphatic acyl radical, as well as the non-toxic salts of these compounds.
α-Methyl-ss-3, 4-di-hydroxyphenylalanine inhibits mammalian decarboxylase, inhibits the accumulation of norepinephrine in the heart and brain, and has been shown to be a potent antihypertonic.
It has now been found that α-hydrazino-ss- (5-hydroxy-3-indolyl) alkanoic acids and their esters and acyl derivatives represent a new class of compounds which are also strong inhibitors of mammalian decarboxylase. These new compounds can also be used as intermediates in the preparation of other compounds and as reagents for the separation of ketone compounds from non-ketone compounds.
As intermediates, the new compounds can be used to prepare a class of compounds that are similar in structure to serotonin, but differ from it in that they are not amines but hydrazines. This is done by enzymatic decarboxylation of the compounds prepared according to the invention, e.g. Using mammalian decarboxylase obtained by evaporation of an aqueous extract from ground beef or pig kidneys or ground beef or pig liver. The hydrazino acid is warmed to 370C in an aqueous medium buffered to a pH of 6.8 with the enzyme and the coenzyme pyridoxal phosphate, whereupon the corresponding hydrazine is obtained.
Furthermore, both the hydrazines decarboxylated in this way and the hydrazino acids themselves can be used as intermediates by condensing them with acylacetic esters in the process usually carried out with phenylhydrazine and alkylating the pyrazolone product.
This gives compounds which are similar in structure to analgesic and antineuralgic agents of the 1-phenyl-2,3-dimethylpyrazolone (5) type. The hydrazino acids prepared according to the invention can therefore be used to prepare pyrazolone-like compounds which have a carboxyl function as additional substituents.
The new compounds are also suitable for separating ketone products from non-ketone-like products in a manner similar to how this separation is carried out with Girard's reagent. There
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If the compounds are hydrazines, they can be reacted with carbonyl compounds to form hydrazones. Since they are also carboxylic acids, the hydrazones thus obtained can be dissolved in aqueous alkali and the carbonyl compounds can be regenerated with acid. The compounds thus differ from Girard's reagents P and T, which are hydrazines substituted by quaternary ammonium groups.
According to the invention, the new compounds are prepared according to the reaction sequence II below
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the N-alkyl derivatives thereof. In this preparation of the ketone and aldehyde starting compounds, the method of Noland and Lange (Journal of the American Chemical Society, 81 [1959], p. 1203) is used to introduce an β-nitroalkyl group into the 3-position of the benzyloxyindole. Then the Nef degradation method (Nef, Annalen, 280 [1894], p. 263; Hass and Riley, Chemical Review, 32 [1943], p: 398) is used to replace the nitro group with a carbonyl group.
The synthesis according to the invention of the hydrazino acid from the ketone or aldehyde starting compounds is carried out by reacting hydrazine and a water-soluble salt of hydrocyanic acid (e.g. KCN, NaCN) with the ketone or aldehyde to form a hydrazinonitrile, which then with mineral acid to form the
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(3) -carboxylic acid meanings: R = H or lower alkyl group R2 = H or lower alkyl group
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Room temperature and evaporation of the solvent. Other inert solvents such as toluene, xylene, etc. can also be used.
2 dropwise addition of a solution of 3- (2-nitroalkyl) indole (B) in aqueous sodium hydroxide solution with stirring to cold dilute sulfuric acid, neutralization of the mixture, extraction with chloroform or ether and evaporation of the dried extract.
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: Meanings:
R = H or lower alkyl group Fi = H or lower alkyl group R = lower alkyl group (can also mean H in the claims, as in (F)) R4 = lower aliphatic acyl radical (can also be H in the claims, as in (F) , mean) 1 \ = H, alkyl, aralkyl or lower aliphatic acyl radical (if the radical in the compound F is a
Means hydrogen atom, in the case of compounds G and H it means a lower aliphatic acyl radical, otherwise a lower alkyl group).
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Reagents: 1 hydrazine and a water-soluble salt of hydrocyanic acid (eg KCN) in an aqueous solution at room temperature.
2 Strong hydrochloric acid at 0 C.
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In the preparation of the starting materials according to reaction sequence I, 5-benzyloxyindole or the 1-methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl derivative etc. of the same with a nitroalkene of the formula:
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implemented, in which R and R can represent hydrogen atoms or alkyl groups. This reaction leads to a 3-nitroalkyl-5-benzyloxyindole in which the nitro group is attached to the second carbon atom from the indole ring. If this compound is subjected to the Nef degradation reaction, in which the aci-nitro compound is formed by reaction with alkali, and this is then treated with strong mineral acid, the nitro group and a hydrogen atom located on the same carbon atom in the nitroalkyl side chain are split off together and replaced by a carbonyl oxygen atom.
When P, is a hydrogen atom, an aldehyde is formed. When H is an alkyl group, the starting compound so obtained is a ketone. The nitroalkenes used for this production include nitroethylene, 1-nitro-l-propylene, 1-nitro-l-butylene, 1-nitro-l-pentene, 1-nitro-l-hexene, 2-nitro-l-propylene, 2-nitro-l-butylene, 2-nitro-l-pentene, 2-nitro-l-hexene, 2-nitro-2-butylene, 2-nitro-2-pentene, 2-nitro-2-hexene, 3- Nitro-2-pentene, 3-nitro-3-hexene, 3-nitro-2-hexene and the like. like
The aldehyde or ketone starting compound is then reacted with hydrazine and a water-soluble salt of hydrocyanic acid to form a <x -hydrazinonitrile, which with a mineral acid by way of
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as well as the methyl, ethyl, propyl, butyl and similar carboalkoxy esters of the above compounds and related compounds (which also fall within the scope of the invention) in which the indolyl-rydroxylgruppe and the hydrazino and indolyl nitrogen atoms through Formyl, acetyl, propionyl groups, etc.
are acylated, or related compounds in which the indoly1 nitrogen atom with a low
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ren alkyl or aralkyl group (such as the benzyl or a substituted benzyl group) (as illustrated by at least four compounds in the list above).
The carboalkoxy esters of the above compounds can be easily prepared by esterifying the hydrazino acid with a lower alkanol in the presence of a strong acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid or the like.
The 0, N, N-acyl esters (i.e., the 5-acyloxy-1-acyl-3-indolyl compounds) are readily obtained by heating the amino acid with the corresponding aliphatic carboxylic acid anhydride in the presence of a proton acceptor such as pyridine, picoline or dimethylaniline. Lower aliphatic carboxylic acid anhydrides which can be used for this purpose are e.g. B. acetic anhydride, propionic anhydride, butyric anhydride and the like. The formylation is carried out with formic acid-acetic anhydride.
The esters of both types are particularly valuable because they are much better absorbed in the body and much longer lasting effects are obtained with smaller and less frequent doses. The carbalkoxy esters in particular can be used in the form of their non-toxic salts, such as the hydrobromide, hydrochloride, sulfate and the like. Like., can be used. These salts are water soluble and are formed during the manufacture of the esters.
When the free hydrazino ester is to be made, the salt is made alkaline. The ester itself can also be used therapeutically.
The compounds obtainable according to the invention can be combined with a carrier which can be either a solid substance or a sterile, parenterally administrable liquid. The agents can be in the form of tablets, powders, capsules or other dosage forms which are particularly suitable for oral administration. Liquid diluents are used in a sterile state for parenteral administration. In general, the free acids are administered in doses of 10 to 350 mg / kg daily. Preferably they are administered orally in doses ranging from 50 to 150 mg / kg daily, preferably in frequent small doses, although the administration. only needs to be done twice a day.
Example l:
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A mixture of 923 g of 1- (5-benzyloxy-3-indolyl) acetone, 1.85 l of benzene and 1 kg of sodium bisulfite in 200 l of water is stirred for several hours at room temperature. The precipitated bisulfite addition product of the ketone is filtered off and washed with isopropanol and then with ether. 665 g of the addition product are mixed with 119.5 g of potassium cyanide, 292 ml of 85% hydrazine hydrate and 910 ml of water. The mixture is stirred at room temperature overnight and the product is filtered off. The product is washed three times with 250 ml of water each time and three times with 230 ml of ether each time, then dried in air and finally in a vacuum at room temperature.
5-Benzyloxy-3- (2-hydrazino -2-cyanopropyl) indole is obtained.
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50 ml of concentrated hydrochloric acid are saturated with gaseous hydrogen chloride at -100C. Then the solution is slowly added * with vigorous stirring with 3.6 g of the product according to Example la. The mixture is stirred overnight, gradually assuming room temperature. Then it is concentrated in vacuo to a syrup. 100 ml of liquid hydrobromic acid are added to the syrup. The reaction vessel is flushed with nitrogen and the reaction mixture is then heated to reflux temperature for 3 h, whereupon it is evaporated in vacuo to a mixture of a syrup and a solid. The residue is taken up in enough water that a clear solution is formed. One sets active
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coal, the mixture is heated to the boil and filtered.
The filtrate is evaporated to dryness in vacuo and the residue is taken up in 25 ml of ethanol. The ammonium bromide is filtered off and enough diethylamine is added to the filtrate to bring the pH to 6.4. The mixture is heated to 60 ° C. and then cooled to room temperature. Then let it stand overnight, whereby
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- ss- (5-hydroxy-3-indolyl) propionic acid, is recrystallized once from water.
The 1- (5-benzyloxy-3-indolyl) acetone used as starting material is obtained as follows:
A solution of 44.1 g (0.5 mol) of 2-nitro-1-propylene in 150 ml of benzene is slowly converted at room temperature with vigorous stirring to a solution of 111.5 g (0.5 mol) of 5-benzyloxyindole in 150 ml of benzene added. The mixture is stirred for several hours until the odor of nitroethylene can no longer be detected. Then the mixture is boiled with adsorption charcoal to decolorize it and filtered hot. After evaporation of the filtrate, 5-benzyloxy-3- (2-nitropropyl) indole remains as a residue, which can be recrystallized from solvents such as alcohols.
A mixture of 53.6 g of 5-benzyloxy-3- (2-nitropropyl) indole and 300 ml of aqueous sodium hydroxide solution containing 16 g of NaOH is added dropwise with vigorous stirring to an ice-cold mixture of 50 ml of concentrated sulfuric acid and 320 ml of water . Then the mixture is made alkaline with further sodium hydroxide solution and extracted several times with chloroform. The chloroform extracts are dried and evaporated under reduced pressure to a residue of 1- (5-benzyloxy-3-indolyl) acetone. The crude product is freed from remaining amounts of the nitro compound.
Example 2:
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Anhydrous ethanol is saturated with hydrogen chloride at 10-200C. The mixture is then heated to reflux temperature for 3 hours and left to stand for 18 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is redissolved in 50 ml of ethanol under nitrogen. Then the ethanol is evaporated. The addition of ethanol is repeated twice more. The ethyl ester hydrochloride obtained in this way is taken up in water. The solution is filtered and the pH of the filtrate is adjusted to 8.5 with concentrated ammonium hydroxide, the mixture being kept at 5-10 ° C. under nitrogen.
The mixture is then left to stand for 6 h at 50 ° C. under nitrogen, then filtered and the isolated product is washed three times with 15 ml of water each time at OOC and dried in vacuo.
If you use methanol, isopropanol or butanol in place of the above procedure
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Example 3:
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A mixture of 27.5 g of α-hydrazino-ss- (5-hydroxy-3-indolyl) propionic acid, 100 ml of acetic anhydride and 75 ml of pyridine is thoroughly flushed with nitrogen and heated to 90 ° C. for 2 h, then left to stand overnight and concentrated in vacuo on the steam bath to a thick syrup. The residue is stirred with ice water and acidified with 2.5N hydrochloric acid. The precipitated acetyl compound is filtered off, washed thoroughly with ice water and dried.
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If an equivalent amount of formic acid-acetic anhydride is used instead of the acetic anhydride, the corresponding formyl compound is obtained. Likewise, the use of propionic anhydride or butyric anhydride instead of acetic anhydride provides the corresponding propionyl or. Butyryl compound.
If any other of the α-hydrazino-ss- (5-hydroxy-3-indolyl) - carboxylic acids prepared according to Example 1b is used instead of the starting material given above, the corresponding acyl compounds are formed. When the starting material is a 1-alkylindolylcarboxylic acid, only the hydroxy and hydrazino groups are acylated.