AT242696B

AT242696B - Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate

Info

Publication number: AT242696B
Application number: AT807863A
Authority: AT
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1962-10-11
Filing date: 1963-10-09
Publication date: 1965-09-27
Also published as: ES292359A1

Description

Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen Indolderivate der allgemeinen Formel I :
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mit einem primären Amin bzw. Ammoniak kondensiert und das entstandene Aldimin der Formel III :
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reduziert. In den Formeln II und III besitzen R, R2 und R3 die oben genannte Bedeutung. Insbesondere betrifft die Erfindung die Kondensation des Indolaldehyds mit Cyclopropyl-bzw. Isopropylamin. Die Verfahrensmassnahmen werden im folgenden ausführlicher erläutert:
Die Kondensation des Indolaldehydes II mit einem primären Amin erfolgt schon beim Zusammengeben der Reaktionskomponenten, bei Raumtemperatur oder leicht erhöhter Temperatur. Der Zusatz eines inerten Verdünnungsmittels bzw.

Lösungsmittels wie Benzol, ein Alkohol usw. ist möglich, aber im allgemeinen nicht notwendig. Zur Vervollständigung der Kondensationsreaktion kann das Reaktionsgemisch anschliessend während kurzer Zeit auf etwas höherer Temperatur gehalten werden. Es ist kein Kondensationsmittel nötig. Durch Verdampfen des überschüssigen Amins und allfälligen Lösungsmittels kann man das Aldimin 111 isolieren und gewünschtenfalls aus einem geeigneten organischen Lösungsmittel kristalli-

sieren. Zur weiteren Verarbeitung ist jedoch eine Isolierung und Charakterisierung der Verbindung III nicht notwendig.

Die Reduktion des Aldimins zum Endprodukt I erfolgt z. B. mit katalytisch angeregtem Wasserstoff bei Raumtemperatur und Normaldruck ; als Katalysator wird ein Metall der 8. Gruppe des periodischen Systems, vorzugsweise Palladium oder Platin, verwendet. Das Zwischenprodukt III kann als freie Base oder als Salz zur Hydrierung eingesetzt werden. Diese kann mit Vorteil auch so erfolgen, dass man das Reaktionsgemisch der obigen Kondensation, gegebenenfalls nach Verdünnung mit einem niederen aliphati-
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duzieren.

Zur Isolierung des Endproduktes filtriert man von dem Katalysator ab und verdampft das Filtrat zur Trockne bzw. man zersetzt den Alkalimetallhydrid-Komplex und überschüssiges Reduktionsmittel durch Zugabe eines niederen aliphatischen Alkohols und Wasser, filtriert von einem allfälligen Hydroxyd-Niederschlag ab, schüttelt das Filtrat zwischen Weinsäurelösung und Äther aus und setzt die Base aus der sauren Lösung in üblicher Weise frei.

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bei Zimmertemperatur beständige, meist schön kristallisierte, farblose Stoffe ; in Wasser sind sie wenig, in anorganischen und organischen Säuren dagegen leicht löslich. Mit Säuren bilden sie bei Zimmertemperatur beständige, schön kristallisierende Salze. Mit dem Keller-Reagens (Eisen-III-chlorid enthaltender Eisessig und konz. Schwefelsäure) und dem Van Urk-Reagens (p-Dimethylaminobenzaldehyd und verd. Schwefelsäure) geben sie charakteristische Farbreaktionen.

Verbindungen der allgemeinenFormelI sind als Reserpinantagonisten und Monoaminoxydase-Hemmstoffe wirksam, das heisst es handelt sich hiebei um Stoffe, welche verschiedene pharmakodynamische Effekte des Reserpins, z. B. seine krampffördernde und zentral depressive Wirkung zu hemmen vermögen und gegenüber dem Enzym Monoaminoxydase eine Hemmwirkung entfalten. Stark wirksam sind insbesondere Verbindungen, in denen Rein Isopropyl- bzw. Cyclopropylrest ist. So antagonisiert z. B. das 6-Cyclopropylaminomethyl-indol die Pentetrazol-krampffördernde Reserpinwirkung bei der Maus bereits in einer Dosis von 0,2 bis 0,5 mg/kg s. c. Ferner besitzen Verbindungen der allgemeinen Formel I antihypertensive Eigenschaften, die sich bei hypertensiven Tieren in einer ausgeprägten Blutdrucksenkung
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dem gewisse sympathikomimetische und serotoninhemmende Eigenschaften.

Im Vergleich zu ihrer Wirksamkeit ist die Toxizität der Verbindungen gering. Sie können unter anderem zur Behandlung psychischer Erkrankungen, vor allem des depressiven Formenkreises, und zur Behandlung der arteriellen Hypertonie verwendet werden. Die Wirkstoffe werden vorzugsweise in Form ihrer wasserlöslichen Salze verabreicht.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellte Verbindungen können als Arzneimittel allein oder in entsprechenden Arzneiformen für enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.

Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen werden diese mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet, z. B. für Tabletten und Dragees : Milchzucker, Stärke, Talk, Stearinsäure usw. ; für Injektionspräparate : Wasser, Alkohole, Glycerol, pflanzliche Öle u. dgl. Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Aromatien usw. enthalten.

In den folgenden Beispielen, welche die Durchführung des Verfahrens erläutern, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind korrigiert.

Beispiel 1 : 6-Cyclopropylamino-methyl-indol.

700 mg 6-Formyl-indol werden mit 3, 5 cm3 Cyclopropylamin versetzt. Nach 1 h dampft man zur Trockne ein und hydriert den Rückstand in Methanol bei Normaldruck mit 5%igem Palladium-Katalysator über Aluminiumoxyd. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff wird der Katalysator filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Das rohe 6-Cyclopropylamino-methyl-indol wird direkt in sein Bimaleinat übergeführt ; Prismen vom Smp. 142-144 aus Essigester/Äthet.

Keller'sche Farbreaktion : hell braunrot,
Van Urk'sche Farbreaktion : rot.

6-Formyl-indol wird folgendermassen hergestellt : Indol-6-carbonsäure wird mit Diazomethan zum Indol-6-carbonsäure-methylester verestert. Aus dem rohen Ester erhält man durch Reduktion mit Lithium-

aluminiumhydrid 6-Hydroxymethyl-indol; kleine Stäbchen vom Smp. 62 - 63 aus Benzol/Petroläther.

Hieraus wird durch Oxydation mittels Kaliumpermanganat in Aceton 6-Formyl-indol gewonnen ; Sechsecke vom Smp. 127 - 1290 aus Chloroform.

Beispiel 2 : 6-Isopropylamino-methyl-indol.

2 g 6-Formyl-indol werden mit 10 cm Isopropylamin versetzt und nach 2 h zur Trockne verdampft.

Der Rückstand wird wie im Beispiel 1 hydriert. Das rohe 6-Isopropylamino-methyl-indol wird direkt in sein Bioxalat übergeführt ; Prismen vom Smp. 160 - 169 aus Methanol/Äther.

Keller'sche Farbreaktion : schwach braunrosa,
Van Urk'sche Farbreaktion : rot.

Beispiel 3 : 5-Cyclopropylamino-methyl-indol.

2 g 5-Formyl-indol werden mit 10 cm3 Cyclopropylamin versetzt und nach 2 h zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird wie im Beispiel 1 hydriert. Das rohe 5-Cyclopropylamino-methyl-indol wird direkt in sein Oxalat übergeführt ; kleine Prismen vom Smp. 198 - 199 aus Methanol/Äther.

Keller'sche Farbreaktion : schwach braunrosa,
Van Urk'sche Farbreaktion : rot.

5-Formyl-indol wird folgendermassen hergestellt: Indol-45-carbonsäure wird mit Diazomethan zum Indol-5-carbonsäure-methylester verestert ; Prismen vom Smp. 124 - 1260 aus Chloroform. Durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man aus dem Ester 5-Hydroxymethyl-indol ; Nadeln vom Smp.

73 -750 aus Benzol. Hieraus wird durch Oxydation mittels Kaliumpermanganat in Aceton 5-Formyl-indol gewonnen ; schiffchenförmige Platten vom Smp. 99-101 aus Chloroform/Petroläther.

Beispiel 4 : 5-Isopropylamino-methyl-indol.

2 g 5-Formyl-indol werden mit 10 cm Isopropylamin versetzt und nach 2 h zur Trockne verdampft.

Der Rückstand wird wie im Beispiel 1 hydriert. Das rohe 5-Isopropylamino-methyl-indol wird direkt in sein Bioxalat übergeführt; Prismen vom Smp. 168-170 aus Methanol/Äther.

Keller'sche Farbreaktion : schwach braunrosa,
Van Urk'sche Farbreaktion : rot.

Beispiel5 :4-Cyclopropylamino-methyl-indol.

2, 5 g 4-Formyl-indol werden mit 12, 5 cm3 Cyclopropylamin versetzt und das Reaktionsgemisch nach 2 h zur Trockne verdampft. Man löst den Rückstand in der 10fachen Menge Methanol und gibt portionsweise 1,5 g Natriumborhydrid zu. Nach 2stündigem Stehen wird mit Wasser verdünnt und mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformlösung wird getrocknet und eingedampft. 4-Cyclopropylamino- - methyl-indol bildet aus Äther/Petroläther zugespitzte Prismen vom Smp. 89-91 .

Keller'sche Farbreaktion : gelbbraun,
Van Urk'sche Farbreaktion : lila.

4-Formyl-indol wird folgendermassen hergestellt : Indol-4-carbonsäure wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum 4-Hydroxymethyl-indol reduziert ; Smp. 59 - 610. Hieraus wird durch Oxydation mittels Kaliumpermanganat in Aceton 4-Formyl-indol gewonnen ; Würfel vom Smp. 140-142 aus Chloroform.

Beispiel6 :4-Isopropylamino-methyl-indol.

2, 5g 4-Formyl-indol werden mit 10 cm3 Isopropylamin versetzt und das Reaktionsgemisch nach 2 h zur Trockne verdampft. Das entstandene Aldimin wird wie im vorhergehenden Beispiel mit Natriumborhydrid reduziert. Das rohe 4-Isopropylamino-methyl-indol wird direkt in sein Bimaleinat übergeführt ; Stäbchen vom Smp. 139 - 1400.

Keller'sche Farbreaktion : schwach gelboliv,
Van Urk'sche Farbreaktion : rosarot.

Beispiel 7 : 7-Cyclopropylamino-methyl-indol.

2, 5 g 7-Formyl-indol werden mit 12, 5 cm3 Cyclopropylamin versetzt und das Reaktionsgemisch nach 2 h zur Trockne verdampft. Das entstandene Aldimin wird wie im vorhergehenden Beispiel mit Natriumborhydrid reduziert. 7-Cyclopropylamino-methyl-indol bildet aus Äther/Petroläther Platten vom Smp.

67 - 690.

Keller'sche Farbreaktion : weinrot,
Van Urk'sche Farbreaktion : rot.

7-Formyl-indol wird folgendermassen hergestellt : Indol-7-carbonsäure wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum 7-Hydroxymethyl-indol reduziert ; Spiesse vom Smp. 55 - 560 aus Äther/Petroläther. Hieraus wird durch Oxydation mittels Kaliumpermanganat in Aceton 7-Formyl-indol gewonnen ; Stäbchen vom Smp. 87 - 890.

Beispiel 8 : 7-Isopropylamino-methyl-indol.

2 g 7-Formyl-indol werden in 8 cm3 Isopropylamin gelöst, das Reaktionsgemisch 3 h zum Sieden erhitzt und zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird wie im vorhergehenden Beispiel mit Natriumborhydrid reduziert. Das rohe 7-Isopropylamino-methyl-indol wird direkt in sein Bimaleinat übergeführt.

Nadeln vom Smp. 122 - 1240 aus Aceton/Äther.

Keller'sche Farbreaktion : violett,
Van Urk'sche Farbreaktion: hellrot.

Beispiel 9 : 6-tert. Butylamino-methyl-indol.

Eine Lösung von 2 g 6-Formyl-indol in 20 cm3 tert. Butylamin lässt man 30 min bei Raumtemperatur stehen, erwärmt noch weitere 30 min auf 500, fügt hierauf 20 ems Methanol und 0, 8 g Saigon Palladium-Katalysator auf Aluminiumoxyd hinzu und schüttelt mit Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasser-
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Keller'sche Farbreaktion : braunrosa,
Van Urk'sche Farbreaktion : rot.

Beispiel 10 : 6-Isobutylamino-methyl-indol.

Eine Lösung von 2 g 6-Formyl-indol in 20 cm3 Isobutylamin lässt man 30 min bei Raumtemperatur stehen, erwärmt noch weitere 30 min auf 500, fügt hierauf 20 cms Methanol und 0, 8 g 5%igen Palladium-Katalysator auf Aluminiumoxyd hinzu und schüttelt mit Wasserstoff bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme. Die vom Katalysator befreite Lösung verdampft man zur Trockne und kristallisiert den Rückstand aus Äther/Petroläther ; Stäbchen vom Smp. 89-91 .

Bimaleinat : Nädelchen vom Smp. 1420 aus Methanol.

Keller'sche Farbreaktion : braunrosa,
Van Urk'sche Farbreaktion : rot.

Beispiel 11 : 6-Cyclobutylamino-methyl-indol.

2, 5 g 6-Formyl-indol werden in 2,2 g Cyclobutylamin und 50 cm3 Äther gelöst und über Nacht zum Sieden erhitzt. Man verdampft das Reaktionsgemisch zur Trockne, löst wieder in 30 cm Methanol und gibt portionsweise 2,5 g Natriumborhydrid zu. Nach 2 h wird mit Wasser verdünnt, mit Chloroform ausgeschüttelt und die Chloroformlösung getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man schüttelt den Rück-
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EssigesterKeller'sche Farbreaktion : braunrosa, Van Urk'sche Farbreaktion : rot.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Indolderivate der allgemeinen Formel Is EMI4.3 worin R für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-oder Cycloalkylgruppe steht, und R2 und Ra unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Indolaldehyd der Formel II : EMI4.4 mit einem primären Amin bzw. Ammoniak kondensiert, das entstandene Aldimin der Formel III : <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 reduziert, wobei in diesen Formeln R, R2 und R die obige Bedeutung zukommt und das Endprodukt, gewünschtenfalls durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, in das entsprechende Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Aldimine der Formel III durch katalytische Hydrierung, insbesondere unter Verwendung eines Platin- oder Palladiumkatalysators, durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reduktion der Aldimine der Formel III mit komplexen Hydriden der Alkalimetalle, wie z. B. Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid, durchgeführt wird.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass ein Indol- aldehyd der allgemeinen Formel II, wobei R2 und R3 für Wasserstoff stehen, mit Isopropyl, Cyclopropyloder Cyclobutylamin umgesetzt wird. EMI5.2 pylamin umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch4 zur Herstellung des 5-Cyclopropylamino- bzw. 5-Isopropylamino-me- EMI5.3 pylamin umgesetzt wird.

7. Verfahren nach Anspruch4 zur Herstellung des 4-Cyclopropylamino- bzw. 4-Isopropylamino-methyl-indols, dadurch gekennzeichnet, dass 4-Formyl-indöl mit Cyclopropylamin bzw. Isopropylamin umgesetzt wird.

8. Verfahren nach Anspruch4 zur Herstellung des 7-Cyclopropylamino- bzw. 7-Isopropylamino-methyl-indols, dadurch gekennzeichnet, dass 7-Formyl-indol mit Cyclopropylamin bzw, Isopropylamin umgesetzt wird.