AT244504B

AT244504B - Verfahren zur Herstellung eines für orale Verabreichung geeigneten Arzneimittelträgers

Info

Publication number: AT244504B
Application number: AT733360A
Authority: AT
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1959-10-01
Filing date: 1960-09-27
Publication date: 1966-01-10

Description

Verfahren zur Herstellung eines für orale Verabreichung geeigneten
Arzneimittelträgers
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines für orale Verabreichung von Arzneimitteln geeigneten Trägers.

Für Arzneimittel mit enteraler Wirksamkeit wird vielfach ein Träger verwendet, der sich in dem sauren Magensaft nicht, jedoch leicht in der alkalischen Flüssigkeit des Darms löst. So wird das Arznei- mittel im Darm rasch in Freiheit gesetzt, während seine Freisetzung im Magen verhindert wird. Bei der
Verabreichung vieler Arzneimittel ist es jedoch oft zweckmässiger, die Freisetzungsgeschwindigkeit des
Arzneimittels im Gastro-Intestinaltrakt einschliesslich des Magens so zu steuern, dass ein kontinuierlich wirksamer Spiegel des Arzneimittels im Körper über eine längere Zeitspanne, beispielsweise 6 h oder mehr, aufrechterhalten werden kann.

Demgemäss wurde bereits vielfach versucht, einen Träger herzustellen, der sowohl zur oralen Ver- abreichung eines Arzneimittels geeignet ist, als auch die Fähigkeit besitzt, die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels im Gastro-Intestinaltrakt wirksam zu steuern, so dass die Dauer eines kontinuier- lich wirksamen Spiegels, des Arzneimittels im Körper verlängert wird.

Die bisherigen Träger sind aus verschiedenen Gründen unbefriedigend. Teils werden sie im Körper so rasch absorbiert, dass eine gesteuerte Freisetzung des Arzneimittels im Gastro-Intestinaltrakt für eine längere Zeitspanne nicht erreicht wird ; teils sind sie gegenüber der Körperflüssigkeit nicht genügend beständig. Mithin werden solche Träger im Körper zu rasch abgebaut, so dass eine gesteuerte Freisetzung des Arzneimittels im Gastro-Intestinaltrakt über eine längere Zeitspanne nicht erzielt wird.

Es wurde nun gefunden, dass ein Träger, der für orale Verabreichung zusammen mit dem Arzneimittel geeignet und zur Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels im Gastro-Intestinaltrakt befähigt ist, so dass ein kontinuierlich wirksamer Spiegel. des Arzneimittels im Körper für eine längere Zeitspanne aufrechterhalten werden kann, dadurch hergestellt wird, dass eine Gelatinelösung unter bestimmten Bedingungen teilweise hydrolysiert und sodann mit Glyoxal copolymerisiert wird.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung eines für orale Verabre chung geeigneten Arzneimittelträgers besteht darin, dass man eine Gelatinelösung, die ein saures bis neutrales PH aufweist, auf höhere Temperatur erhitzt, bis eine Lösungsviskosität von etwa 8 bis 16 Centipoise, gemessen bei 50 C, erreicht ist, die Lösung der hydrolysierten Gelatine neutralisiert, sodann etwa 2, 5-7 Gew.-% Glyoxal, bezogen auf das Gewicht der Gelatine, zusetzt, das Gemisch etwa 10 - 60 min erhitzt und das Produkt trocknet.

Es ist bekannt, zur Herstellung von Gelatineüberzügen oder-umhüllungen für Arzneimittel in magenunlöslicher und darmlöslicher Form die Gelatine mittels Formaldehyd oder mittels Glyoxal zu härten. Die so gehärtete Gelatine wird zum Überziehen oder Umhüllen von Arzneimittelwirkstoffen, z. B. in Form von Pillen, benutzt.

Die so hergestellten Arzneimittelüberzüge oder -umhüllungen lösen sich jedoch rasch im Magensaft auf, so dass die pharmazeutischen Wirkstoffe zu rasch vom Organismus resorbiert werden. Wenn die Gelatine zu stark gehärtet ist, wird das Arzneimittel im Gastro-Intestinaltrakt nicht angegriffen und verlässt den Körper ungenutzt.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man einen Arzneimittelträger, der für orale Verabreichung zusammen mit dem Arzneimittel geeignet und zur Steuerung der Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels im Gastro-Intestinaltrakt befähigt ist, so dass ein kontinuierlich wirksamer Spiegel des Arzneimittels im Körper über eine längere Zeitspanne aufrechterhalten werden kann.

Dieser Erfolg, der durch die bekannten Verfahren nicht erzielbar ist, wird dadurch erreicht, dass die Gelatinelomsuvis einer bestimmten Viskosität abgebaut wird, bevor die Reaktion mit Glyoxal durch- geführt wird.

Das erfindungsgemäss hergestellte Copolymere ist eine chemisch modifizierte Form von Gelatine, die, verpresst zu Tabletten oder ändern Formen von geeigneter Härte, ausserordentlich beständig gegen- über dem Abbau im Gastro-Intestinaltrakt ist und nur langsam darin durch die Verdauungsflüssigkeiten zersetzt wird. Gleichzeitig besitzt das Copolymere jedoch die Gelier- und Quelleigenschaften von Gela- tine und ist daher befähigt, als geeigneter Träger zu dienen, aus dem das Arzneimittel beim Kontakt mit der Magen- und Darmflüssigkeit, unabhängig vom pH-Wert und der Temperatur, langsam herausdiffun- diert.

Diese Eigenschaften des Copolymeren sind zum Teil dadurch bedingt, dass sich zum mindesten ein
Teil des Copolymeren in einer solchen Form befindet, dass es in Gegenwart von Wasser weich und klebrig wird ; dies bewirkt, dass das Copolymere, obgleich Quellung eintreten kann, zusammenhält.

Die kohäsive Natur des Copolymeren scheint zum Teil mit der Menge an mit Wasser extrahierbarem
Copolymeren, das in der glyoxalierten abgebauten Gelatine vorhanden ist, in Beziehung zu stehen. Es wurde gefunden, dass die Copolymeren aus glyoxalierter abgebauter Gelatine, die einen wasserlöslichen
Anteil von etwa 30 bis etwa 8 o besitzen, im allgemeinen befriedigend sind. Copolymere, die einen wasserlöslichen Anteil von etwa 40 bis etwa 700/0 aufweisen, werden zur Erzielung optimaler Ergebnisse bevorzugt.

Zur Herstellung der Arzneimittelträger löst man zunächst Gelatine in Wasser, erforderlichenfalls un- ter Erwärmung, um die Auflösung der Gelatine zu erleichtern.

Die Konzentration an Gelatine kann innerhalb weiter Grenzen schwanken. Lösungen, die bis zu etwa 200/0 (Gew./Gew.) enthalten, sind ohne weiteres verwendbar. Wenn bei der Verwendung einer Lösung hö- herer Konzentration wegen der hohen Viskosität und Neigung zum Gelieren Schwierigkeiten auftreten, stellt man vorzugsweise den pH-Wert der Gelatinelösung durch Zugabe von Salzsäure oder einem äquivalenten Mittel auf etwa 4 ein. Gelatinelösungen mit einem pH-Wert im Bereich von etwa 2 bis etwa 7 sind brauchbar. Man hydrolysiert die Lösung bei erhöhten Temperaturen, d. h. bei Temperaturen von etwa 95 bis etwa 125 C, bis die Lösung eine Viskosität von etwa 8 bis etwa 16, vorzugsweise von etwa
10 bis etwa 14 Centipoise, gemessen bei 500C (Brookfield Viscosimeter) aufweist.

Die erforderliche Erhitzungszeit richtet sich nach der Gelatinekonzentration, dem pH-Wert und der Temperatur. Eine 20% igue
Gelatinelösung mit einem PH-Wert von etwa 4 wird beispielsweise etwa 1/4 h auf 1200C erhitzt. Eine gleiche Lösung mit einem pH-Wert von etwa 2 erfordert etwa 1/2 h bei 95 C.

Der Abbau kann auch durch Behandlung der Lösung in einem Autoklaven bei einer Temperatur von etwa 120 C und einem Druck von etwa 1 atü durchgeführt werden.

Die Lösung der teilweise abgebauten Gelatine wird mit Natriumhydroxyd oder einem äquivalenten Mittel zur Einstellung eines pH-Wertes von etwa 7, 5 neutralisiert und sodann mit Glyoxal polymerisiert.

Die Polymerisation wird, zweckmässig unter ständigem Rühren und bei etwa 40-50 C, während etwa 10 bis etwa 60 min je nach der angewandten Glyoxalkonzentration, durchgeführt. Dieser Temperaturbereich ist bevorzugt, jedoch können beträchtlich höhere und niedrigere Temperaturen angewandt werden, vorausgesetzt, dass die Reaktionszeit entsprechend eingestellt wird. So ist beispielsweise bei höherer Temperatur eine kürzere Reaktionszeit, bei niedrigerer Temperatur eine längere Reaktionszeit erforderlich.

Nach Beendigung der Reaktion wird die Lösung getrocknet, wobei das feste Copolymere aus abgebauter Gelatine und Glyoxal gebildet wird. Geeignete Trocknungsmethoden sind beispielsweise die Zerstäubungstrocknung, Gefriertrocknung, Vakuumtrommeltrocknung. Bevorzugt wird die Vakuumtrommeltrocknung.

Beide Grundtypen von Gelatine, Typ A oder Typ B, mit einer Gelfestigkeit im Bereich von 90 bis 300 Bloom, vorzugsweise von 200 bis 250 Bloom, können zur Herstellung der teilweise abgebauten Gelatine verwendet werden. Typ A Gelatine wird aus mit Säure hergestelltem Kollagen, Typ B aus mit Kalk hergestellten Kollagen gewonnen. Zumeist wird Gelatine aus dem mit Säure hergestellten Material (Typ A) aus gefrorenen Schweinehäuten und mit Kalk behandelte Gelatine (Typ B) aus Klabshäuten, Rinderfellen und auch aus entmineralisierten Viehknochen hergestellt. Gelatine, die aus 1000/0 Schweinehäuten hergestellt ist (Typ A Gelatine) und eine Gelfestigkeit von etwa 225 Bloom besitzt, ist besonders zweck-

mässig.

Die Gelfestigkeit von Gelatine wird bestimmt, indem ein Gelatine-Gel unter Standardbedingungen (6 2/31oigne Konzentration, 17 h bei 100C gekühlt) hergestellt und mittels eines Bloom-Gelometers geprüft wird, das ein Eindrucktiefenmesser ist. Der Bloom-Wert ist dem Molekulargewicht und der Viskosität proportional.

Die für das erfindungsgemässe Verfahren geeignete Konzentration an Glyoxal richtet sich nach der Gelatinekonzentration. Im allgemeinen beträgt die Glyoxalkonzentration etwa 0, 025 g bis etwa 0,07 g je g Gelatine. Glyoxalkonzentrationen im Bereich von 0,04 g bis 0,05 g je g Gelatine werden bevorzugt.

Im allgemeinen kann jedes feste oder flüssige Arzneimittel, das in eine therapeutisch wirksame feste Form übergeführt werden kann, mit Erfolg verwendet werden. Das Arzneimittel kann z. B. ein Anti- biotikum sein, wie Penicillin, Streptomycin, Dihydrostreptomycin, Tetracyclin, Chlortetracyclin, Oxytetracyclin ; ein Hormon, wie z. B. Cortison, Hydrocortison, Prednison, Prednisolon, Testosteron, Progesteron, Dexamethason ; ein Sympathomimeticum, wie z. B. Amphetaminsulfat, Dextroamphetaminsulfat, racemisches oder d-Desoxyephedrinhydrochlorid ; ein Antihistaminicum, wie z. B. Chlorprophenpyrid-
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bital, Amonbarbital ; ein Spasmolyticum, wie z. B. Atropin, Hyoscyamin ; ein Diureticum, wie z. B. Chlor- thiazid, Dihydrochlorthiazid ; ein Sulfonamid, wie z. B.

Sulfamethazin, Sulfameracin, Sulfadiazin, Sul- famethylthiadiazol ; ein Tranquilizer, wie z. B. Chlorpromazin, Meprobamat ; ein Vitamin, wie z. B.

Nikotinsäure u. dgl.

Feste, sowohl das gewünschte Arzneimittel als auch den Träger enthaltende pharmazeutische Präpa- rate können leicht durch Anwendung üblicher Fertigungsaufarbeitsweisen auf verschiedenen Wegen herge- stellt werden. Vorzugsweise werden das Arzneimittel und der Träger innig vermischt und zu Tabletten mit einer Härte von mindestens 10 kg (Monsanto Hardness Tester) verpresst. Es sind jedoch auch andere feste Präparate, wie beispielsweise Pillen, Kügelchen u. dgl., mit äquivalenten physikalischen Eigen- schaften befriedigend. Diese letzteren Präparate können als solche oder gewünschtenfalls eingebracht in übliche Gelatinekapseln verwendet werden. Bei der Herstellung von Tabletten wird be spielsweise die folgende allgemeine Methode angewendet. Der trockene Träger wird auf eine Teilchengrösse von etwa
0,177 mm oder feiner vermahlen.

Die gewünschte Menge des gewählten Arzneimittels wird dann mit dem gepulverten Träger innig vermischt. Vorzugsweise wird eine solche Trägermenge verwendet, dass Tabletten erhalten werden, die zumindest 50 Gew.-% Träger enthalten. Übliche Bindemittel, beispielsweise Äthylcellulose, Methylcellulose, Gummi arabicum, Stärke u. dgl., und Gleitmittel, beispielsweise Calciumstearat, Magnesiumstearat, Mineralöl, Carbowax, können ebenfalls zugesetzt werden. Das erhaltene Gemisch wird dann zu Tabletten von einer Härte von mindestens 10 kg (Monsanto Hardness Tester) in üblicher Weise verpresst.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel : 1800 ml destilliertes Wasser werden auf etwa 50 C erhitzt und unter Rühren mit 200 g U. S. P. Gelatine (Typ A, 225 Bloom) versetzt. Der pH-Wert der so erhaltenen Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf etwa 4, 0 eingestellt. Dann wird die Lösung auf 1100C erhitzt und 2 h auf dieser Temperatur gehalten. Die Lösung der teilweise abgebauten Gelatine von 10 bis 14 Centipoise mit einer Viskosität bei 500C wird auf 500C abgekühlt und der PH-Wert mit 3 Öliger Natriumhydroxydiösung auf etwa 7, 5 eingestellt. Sodann wird die Lösung mit 33, 3 ml einer wässerigen, SOlo (Gew./Gew.) Glyoxal enthaltenden Lösung, zweckmässig unter Rühren und bei 50oC, verm seht und 10 min auf dieser Temperatur gehalten.

Das praktisch trockene, feste Copolymere aus Glyoxal und abgebauter Gelatine wird dann durch Trocknen der Lösung in einer Vakuumtrommel erhalten, die mit 2 Umdr/min betrieben und wobei das Vakuum bei 75 mm Hg gehalten wird. Der Trommeldampfdruck beträgt 1,4 atü. Das Copolymere wird auf eine Teilchengrösse von etwa 0,177 mm vermahlen.

Der nach dem Beispiel hergestellte Arzneimittelträger kann mit verschiedenen Wirkstoffen nach den folgenden Angaben verarbeitet werden : a) 250 mg des gepulverten Copolymeren und 250 mg Procain-Penicillin werden trocken vermischt und zu Tabletten von einer Härte von etwa 15 kg (Monsanto) verpresst. Die Tabletten werden bei 37 C zuerst 2 h einer abgemessenen Menge von synthetischem Magensaft und dann einer abgemessenen Menge von synthetischem Darmsaft für den Rest des Versuchs ausgesetzt. Die Flüssigkeiten werden stündlich erneuert, wobei jeweils eine analytische Probe entnommen und auf ihren Penicillingehalt geprüft wird.

Es zeigt sich, dass das Arzneimittel in den Flüssigkeiten 7 h verbleibt.

b) Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt :
EMI4.1

<tb>
<tb> je <SEP> Tablette
<tb> D <SEP> ihydrochlorthiazid <SEP> 51, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Copolymeres <SEP> 185, <SEP> 5 <SEP> mg
<tb> Methylcellulose <SEP> (Methocel <SEP> HG-60 <SEP> : <SEP> 400 <SEP> Cp.) <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> mit <SEP> 5% <SEP> Magnesiumstearat <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> 250, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb>

Das Gemisch aus Dihydrochlorthiazid und dem Copolymeren wird mit einer alkoholischen (90go) Lö- sung von Methocel HG-60 granuliert. Zur Vervollständigung der Granulation wird weiteres wasserfreies Äthanol zugesetzt.

Das Granulat wird bei Zimmertemperatur luftgetrocknet, dann 4 h bei 430C getrock- net und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0, 84 mm gesiebt. Das erhaltene Produkt wird anschliessend mit dem Gleitmittel vermischt und zu Tabletten von einer Härte von etwa 14 kg (Monsanto) verpresst.

Werden die Tabletten synthetischen Magen- und Darmf1ü sigkeiten nach den Angaben unter a) ausgesetzt, so verbleibt das Arzneimittel mindestens 8 h in den Flüssigkeiten. c) Ein trockenes Gemisch aus 50 mg Natriumdihydrochlorthiazid (als Säure), 50 mg Mannit und 300 mg des Copolymeren wird zu Tabletten von einer Härte von etwa 13 kg (Monsanto) verpresst.

Werden die Tabletten synthetischen Magen- und Darmflüssigkeiten nach den Angaben unter a) ausgesetzt, so verbleibt das Arzneimittel mindestens 8 h in den Flüssigkeiten. d) Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt :
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<tb>
<tb> je <SEP> Tablette
<tb> Dexamethasonphosphat, <SEP> Dinatriumsalz <SEP> 30, <SEP> 6 <SEP> mg+
<tb> Copolymeres <SEP> 206, <SEP> 4 <SEP> mg
<tb> Methylcellulose <SEP> (Methocel <SEP> HG-60 <SEP> ; <SEP> 400 <SEP> Cp.) <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> mit <SEP> 5% <SEP> Magnesiumstearat <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> 250, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb>
+ Entsprechend etwa 25 mg Dexamethasonphosphorsäure.

Ein Gemisch aus Dexamethasonphosphat, Dinatriumsalz und dem Copolymeren wird mit einer alkoholischen (90'lu) Lösung von Methocel HG-60 granuliert. Man setzt weiteres wasserfreies Äthanol zur Vervollständigung der Granulation zu. Das Granulat wird bei Zimmertemperatur luftgetrocknet, dann 4 h bei 430C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0, 84 mm gesiebt. Das so erhal- tene Produkt wird mit dem Gleitmittel vermischt und zu Tabletten von einer Härte von etwa 10 kg (Monsanto) verpresst.

Werden die Tabletten synthetischen Magen- und Darmflüssigkeiten nach den Angaben von a) ausgesetzt, so verbleibt das Arzneimittel 8 h in den Flüssigkeiten. e) Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt :
EMI4.3

<tb>
<tb> je <SEP> Tablette
<tb> Dexamethason <SEP> 0, <SEP> 75 <SEP> mg
<tb> Copolymeres <SEP> 236, <SEP> 25 <SEP> mg
<tb> Methylcellulose <SEP> (Methocel <SEP> HG-60 <SEP> ; <SEP> 400 <SEP> Cp.) <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb> Talk <SEP> mit <SEP> 5% <SEP> Magnesiumstearat <SEP> 9, <SEP> 0 <SEP> mg <SEP>
<tb> 250, <SEP> 0 <SEP> mg
<tb>

Ein Gemisch aus Dexamethason und dem Copolymeren wird mit einer alkoholischen (90ils) Lösung von Methocel HG-60 granuliert. Zur Vervollständigung der Granulation wird weiteres wasserfreies Äthanol zugesetzt.

Das Granulat wird bei Zimmertemperatur luftgetrocknet, dann 4 h bei 430C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0, 84 mm gesiebt. Das so erhaltene Produkt wird anschliessend mit dem Gleitmittel vermischt und zu Tabletten von einer Härte von etwa 10 kg (Monsanto) verpresst.

Bei der Behandlung der Tabletten nach den Angaben unter a) verbleibt das Arzneimittel mindestens 8 h in den Flüssigkeiten. f) 25 mg Natriumsalicylat und 475 mg des Copolymeren werden trocken vermischt und zu Tabletten von einer Härte von etwa 14 kg (Monsanto) verpresst.

Bei der Behandlung der Tabletten'gemäss a) verbleibt das Arzneimittel mindestens 7 h in den Flüssigkeiten. g) 50 mg Nicotinsäure und 500 mg des Copolymeren werden trocken vermischt und zu Tabletten von einer Härte von etwa 14 kg (Monsanto) verpresst.

Bei der Behandlung der Tabletten gemäss a) verbleibt das Arzneimittel mindestens 12 h in den Flüssigkeiten.

PATENT ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung eines für orale Verabreichung geeigneten Arzneimittelträgers, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Gelatinelösung, die ein saures bis neutrales PH aufweist, auf höhere Temperatur erhitzt, bis eine Lösungsviskosität von etwa 8 bis 16 Centipoise, gemessen bei
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Produkt trocknet.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gelatinelösung bis zur Erreichung einer Lösungsviskosität von etwa 10 bis 14 Centipoise erhitzt und die neutralisierte Lösung der hydrolysierten Gelatine mit etwa 4-5 Gew.-% Glyoxal versetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine etwa 20 gew.-'%'ige Gelatinelösung, die einen pH-Wert von etwa 4 hat, erhitzt und die Lösung der hydrolysierten Gelatine auf ein PH von etwa 7, 5 einstellt, sodann etwa 5 Grew.-% Glyoxal zusetzt und das Gemisch während etwa 10 min auf 500C erhitzt.