AT252917B - Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1,2,3,6-Tetrahydro-pyridins - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des   1, 2, 3, 6-Tetrahydro-pyridins   
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1, 2, 3, 6Tetrahydropyridins mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften. 



   Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Derivate des   1, 2, 3, 6-Tetrahydropyridins   entsprechend der allgemeinen Formel I : 
 EMI1.1 
 in welcher Ri einen Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylmethylrest, oder einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen,   R2   Wasserstoff oder den Methylrest, R3 einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, den Styrylrest, oder zusammen mit R2 einen gegebenenfalls methylsubstituierten   Trimethylen-bis Hexamethylenrest,   und   R4   Wasserstoff oder den Methylrest bedeutet, und ihre Salze mit anorganischen oder organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften,

   insbesondere eine ausgezeichnete analgetische Wirksamkeit bei oraler wie bei parenteraler Applikation und starke antitussive Wirksamkeit besitzen. Im Gegensatz zu anderen Analgetica besitzen sie keine parasympathicolytischen Eigenschaften, sondern wirken eher parasympathicomimetisch. Sie sind zugleich relativ wenig toxisch und eignen sich deshalb z. B. zur Linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese und auch des Hustenreizes. In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist R, z. B. durch Alkylreste wie den Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.

   Butyl-, n-Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl-, n-Octyl-, n-Decyl-oder nDodecyl-rest ; durch Alkenylreste wie den Allyl-,   Crotyl- oder y, y-Dimethylalkylrest,   durch den Cyclopropylmethylrest oder durch Phenylalkylreste, wie den Benzyl-, ss-Phenyl-äthyl-, oder y-Phenyl-propyl-rest verkörpert.   Rg   ist für sich allein z. B. der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, tert. Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, oc-Methyl-benzyl-,   oc-Phenyl-äthyl-,     ss-Phenyläthyl-oder   Styrylrest   (ss-Phenyl-vinyl-rest).   



   Rs bildet ferner zusammen mit   R2   z. B. den Trimethylen-, Tetramethylen-, l-Methyl-tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest. 



   Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I behandelt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 in welcher   Ry, Rg   und   R,   die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III :   RI-OH   in welcher Ri die unter der allgemeinen Formel I angegebene Bedeutung hat. Die Umsetzung erfolgt beispielsweise bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie z. B. Äthanol, Aceton, Äthylacetat oder Dimethylformamid. Gegebenenfalls wird die Umsetzung durch Zusatz säurebindender Mittel, wie z. B. Kaliumcarbonat,   und/oder   von Kaliumjodid beschleunigt.

   Als reaktionsfähige Ester eignen sich insbesondere Halogenwasserstoffsäureester wie Bromide, Chloride und Jodide, weiter Arylsulfonsäureester, z. B.   p-Toluolsulfonsäureester,   sowie leicht zugängliche Schwefelsäureester wie Dimethylsulfat und Diäthylsulfat. 



   Als anorganische und organische Säuren, die zur Salzbildung mit den erfindungsgemäss erhältlichen Basen für die Herstellung von kristallisierten analgetischen und antitussiven Wirkstoffen und teilweise auch für die Reinigung der Basen in Frage kommen, seien beispielsweise genannt : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, -Hydroxy- äthansulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure,   Citronemäure,   Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure. Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren, stellen jedoch keineswegs die einzigen   Ausführungsformen   derselben vor. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



   Beispiel 1 :   2 g 1- (1', 2', 3', 6'-Tetrahydro-4'-pyridyl) -2-propanon   werden in 8 ml Äthanol gelöst, mit 6 ml Benzylbromid versetzt und 24 h stehen gelassen. Dann wird die sauer reagierende Lösung mit Äther   geschüttelt,   die wässerige Phase alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das l- (l'-Benzyl- 1',2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon geht unter 0, 01 Torr bei   120-140   Luftbadtemperatur   über. 



  Hydrochlorid Smp.   184-186 o.   



   In analoger Weise werden z. B. erhalten :
1-(1'-Allyl-1',2',3',6'-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-propanon. Kp. 0, 01 70-80 , Citrat   75-78 ,   unter Verwendung von 4 ml   Allylbromid,   und 1-(1'-Methyl-1',2',3',6',-tetrahydro-4'-pyridyl)-2-porpanon, Kp. 0,01   65-68 ,   Citrat Smp. 153-154", unter Verwendung von 3 ml Methyljodid. 
 EMI2.2 
 bromid erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 1, 2, 3, 6-Tetrahydro-pyridins, der allgemeinen Formel I : <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 in welcher R1 einen Alkylrest mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3-5 Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylmethylrest, oder einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, R2 Wasser- stoff oder den Methylrest, Rg einen Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest, einen Phenylalkylrest mit 7-9 Kohlenstoffatomen, den Styrylrest, oder zusammen mit R2 einen gegebenenfalls methylsubstituierten Trimethylen- bis Hexamethylenrest, und R4 Wasserstoff oder den Methylrest bedeuten und ihren Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet,

   dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II : EMI3.2 in welcher R Rg und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III : R1-OH, (III) in welcher R, die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel 1 in ein Salz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.