AT257624B

AT257624B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten und ihren Salzen

Info

Publication number: AT257624B
Application number: AT764865A
Authority: AT
Inventors: Herbert Dr Arnold; Rolf Dr Rebling; Norbert Dr Brock; Hans-Dieter Dr Lenke
Original assignee: Asta Werke Ag Chem Fab
Priority date: 1965-08-19
Filing date: 1965-08-19
Publication date: 1967-10-10

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten und ihren Salzen Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 worin
R Methyl oder Äthyl und n die Zahl 2 oder 3, vorzugsweise jedoch 2, bedeuten, sowie deren Salzen,
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss nach folgendem N-Alkylierungsverfahren hergestellt :

  
A) Umsetzung eines Phenthiazinderivats der allgemeinen Formel 
 EMI1.2 
 worin
X der Rest eines reaktionsfähigen Esters, vorzugsweise ein Halogenatom oder der Rest eines
Schwefel- oder Sulfonsäureesters ist, mit einem Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel 
 EMI1.3 
 worin
R und n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 B) Umsetzung von 3-Chlor-phenthiazin mit einem Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel 
 EMI2.1 
 worin
R und n die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und
X die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel II hat. 



   C) Umsetzung des Phenthiazinderivats der Formel 
 EMI2.2 
 mit einem Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 
 EMI2.5 
 wobei
R und n die für die allgemeine Formel I angegebene Bedeutung haben und
Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, bedeutet, erhältlichen   l-Alkyl- 3- (w-halogenalky1) -imidazolidone VI nach   allgemein üblichen Methoden mit Piperazin zu Verbindungen der allgemeinen Formel III bzw. mit monosubstituierten Piperazinen zu Verbindungen der allgemeinen Formel IV umgesetzt werden. An Stelle von Piperazin kann auch ein Mono- - N-carbalkoxypiperazin der Formel 
 EMI2.6 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 worin
Rl eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine niedere Alkylgruppe, ist, als Reaktionskomponente eingesetzt werden ; in diesem Fall muss der Carbalkoxyrest vor der weiteren Umsetzung abgespalten werden.

   Das Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel V kann z. B. gemäss der deutschen Auslegeschrift 1037461 durch Umsetzung von   3-Chlor-10- (y-chlorpropyl)-phenthiazinmit   Piperazin erhalten werden. AnStelle vonPiperazin kann auch hier ein Mono-N-carbalkoxypiperazin der Formel VII eingesetzt werden, und in dem erhaltenen Produkt nun die Carbalkoxygruppe mit üblichen Methoden abgespalten werden. 



   Bevorzugte Salze sind die Hydrochloride. 



   Das   erfindungsgemässeverfahren   wird durch die folgenden Beispiele erläutert, in denen die Verbindungen entsprechend der Nomenklatur nach Beilstein bezeichnet sind. 



   Beispeil1 :N-[ss-(1-Methyl-2-oxo-imidazolindyl)-äthyl]-piperazin
32, 5 g 1-Methyl-3-ss-chloräthyl-imidazolidon-(2) werden in 200 cm Dioxan gelöst und nach Zugabe von 31, 6 g Monocarbäthoxypiperazin und 20, 2 g Triäthylamin 8 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Anschliessend filtriert man vom ausgefallenen Triäthyl-aminhydrochlorid ab und zieht das Dioxan   im Vakuum ab. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. Kp0,01 203-207 C. Ausbeute 45 g (79, lolo).   



   30 g des so erhaltenen N-[1-Methyl-imidazolidon-(2)-äthyl-(3)]-N'-(carbäthoxy)-piperazins werden in 250 cm   10% figer   alkoholischer Kalilauge gelöst und 15   h unter Rückfluss   zum Sieden erhitzt. Anschliessend filtriert man vom Kaliumcarbonat ab und zieht den Alkohol auf dem Dampfbad ab. Der Rückstand wird mit 40loger Natronlauge behandelt und das sich dabei ausscheidende Öl mehrmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolauszüge werden nach dem Trocknen über Kaliumcarbonat auf dem Wasserbad eingeengt und der verbleibende Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält 16 g N-[ss-(1-Methyl-2-oxo-imidazolidyl)-äthyl]-piperazin. Ausbeute   71, 15%   d. Th. 



   Die homologen Verbindungen werden analog dargestellt. 



   Die physikalischen Daten dieser Verbindungen ergeben sich aus der folgenden Tabelle 1 : 
Tabelle   l  
Tabelle 1 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> N- <SEP> [ss-(1-Methyl-2-oxo-imidazolidyl)- <SEP> Kpo <SEP> 01 <SEP> n <SEP> I, <SEP> 5153 <SEP> 
<tb> - <SEP> äthyl]-piperazin <SEP> 'gg
<tb> #
<tb> N- <SEP> [ss-(1-Äthyl-2-oxo-imidazolidyl)- <SEP> Kp0,01 <SEP> nD22 <SEP> 1,5111
<tb> -äthyl] <SEP> -piperazin <SEP> 160-165 C
<tb> #
<tb> N-[&gamma;-(1-Methyl-2-oxo-imidazolidyl)- <SEP> Kp0,02 <SEP> nD21 <SEP> 1,5140
<tb> -n-propyl] <SEP> -piperazin <SEP> 165-170 C
<tb> #
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 Tabelle l (Fortsetzung) 
 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> N- <SEP> [y- <SEP> (1-Äthyl-2-oxo-imidazolidyl)- <SEP> Kp0,01
<tb> -n-propyl] <SEP> -piperazin <SEP> 168-170 C
<tb> #
<tb> 
 
Die Ausbeuten bewegen sich zwischen 65 und 72%. 



   Beispiel2 :3-Chlor-10-[1'-(1"-methyl-2"-oxo-3"-äthyl-imidazolidhyl)-4'-piperazino-n-   - propyl]-phenthiazin.    



   23 g   3-Chlor-10-(&gamma;-chlorpropyl)-phenthiazin   werden in 100 cm3 Dioxan gelöst und nach Zugabe von   15,   36 g des gemäss Beispiel 1 erhaltenen N-[ss-(1-Methyl-2-oxo-imidazolidyl)-äthyl]-piperazins und 7, 49 g Triäthylamin 12 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten des Reaktionsgemisches saugt man das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid ab und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Der verbleibende Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen und schliesslich über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers 
 EMI4.2 
 



   Zur'Darstellung des Dihydrochlorids löst man die destillierte Base in absol. Äther und versetzt diese Lösung in der Kälte mit salzsaurem Äther. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird abgesaugt und zweckmässigerweise aus Dioxan oder aus Aceton, das mit wenig Methanol versetzt ist, umkristallisiert. 



    F : 2550C.    



   Beispiel3 :3-Chlor-10-[1'-(1"-äthyl-2"-oxo-3"-äthyl-imidazolidyl)-4'-piperazino-n-   - propyl]-phenthiazin.    



   22 g (0,071 Mol)   3-Chlor-10- (y-chlorpropyl)-phenthiazin   werden in 100 cm3 Dioxan gelöst und nach Zugabe von 16, 05 g (0, 071 Mol) N-[ss-(1-Äthyl-2-oxo-imidazolidy)-äthyl]-piperazin und   7, 17   g (0,071 Mol) Triäthylamin 16 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das N-[ss-(1-Äthyl-2-oxo-imidazolidyl)-äthyl]-piperazin wurde analoge Beispeil 1 aus 1-Äthyl-3-ss-chloräthyl-imidazolidon-(2) und Monocarbäthoxypiperazin hergestellt. 
 EMI4.3 
 mählich in   der Kälte   mit salzsaurem Äther. Das ausgefallene Dihydrochlorid wird abgesaugt und zweckmässigerweise aus Dioxan oder aus einem Gemisch, bestehend aus Aceton und wenig Methanol, umkristallisiert.

   F : 215-216 C. 
 EMI4.4 
 nach Zugabe von 18 g (0,08 Mol)   N-[&gamma;-(1-Methyl-2-oxo-imidazolidyl)-n-propyl]-piperazin   und 8, 1 g (0, 08 Mol) Triäthylamin 12 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das   N-[&gamma;-(1-Methyl-2-oxo-imid-     azolidyl)-n-propyl]-piperazin   wurde analog Beispiel 1 aus   1-Methyl-3&gamma;-chlor-n-propyl-imidazoli-   don- (2) und Monocarbäthoxypiperazin erhalten. 



   Die Aufarbeitung erfolgt analog Beispiel 2. Man erhält die 3-Chlor-10-[1'-(1"-methyl-2"-oxo- 
 EMI4.5 
 nach Zugabe von 18, 60 g (0, 077 Mol)   N-[&gamma;-(1-Äthyl-2-oxo-imidazolidyl]-n-propyl]-piperazin und   7, 82 g (0,077 Mol) Triäthylamin   12 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Das N-[&gamma;-(1-Äthyl-2-oxo-   

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   - imidazolidyl)-n-propyl]-piperazin   wurde analog Beispiel   laus 1- Äthyl-3-y -chlor-n-propyl-imid-   azolidon- (2) und Monocarbäthoxypiperazin erhalten. Die Aufarbeitung der 3-Chlor-10- [l'- (1"- äthyl-   - 2"-oxo-3"-n-propyl-imidazolidyl)-4'-piperazino-n-propyl]-phenthiazin-Base   erfolgt analog Beispiel 2. 



   Kpo   01   um 2700C. Ausbeute 22 g (55,   30go).   



   Zur Darstellung des Dihydrochlorids wird die Base, wie in Beispiel 2 beschrieben, mit salzsaurem Äther behandelt und aus einem Aceton/Methanol-Gemisch umkristallisiert. F : 2250C. 



   Das dimaleinsaure Salz erhält man wie folgt :
7 g obiger Base werden in Aceton gelöst und nach Zugabe einer Lösung von 5 g Maleinsäureanhydrid (Überschuss) in wenig Wasser über Nacht stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle lassen sich aus Äthanol umkristallisieren.   Schmelzpunkt : 166oC.   Ausbeute 6 g (69,   95'%).   



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I sind pharmakologisch besonders durch starke psychosedative und antiemetische Wirkungen gekennzeichnet, die im Vergleich mit bekannten Phenthiazinderivaten mit ähnlicher Konstitution in überraschendem Ausmass verbessert sind, wie sich aus den folgenden Daten ergibt. 



   In den folgenden pharmakologischen Versuchen a) - d) wurden folgende Verbindungen miteinander verglichen :
1.   3-Chlor-10-Ell- (1"-methyl-2"-oxo-3"-äthyl-imidazolidyl)-41-piperazino-n-propyll-phen-   thiazin gemäss Beispiel   2 ;  
2.   3-Chlor-10- [11- (1"-äthyl-2"-oxo-3"-äthyl-imidazolidyl)-41-piperazino-n-propyll-phen-   thiazin gemäss Beispiel   3 ;   
 EMI5.1 
 schrift Nr. 2,838,   507 ;  
4.   3-Chlor-10- (y-dimethylamino-propyl)-phenthiazin gemäss Schweizer Patentschrift   Nr. 296185.
Die Verbindung Nr. 3 ist unter der   Bezeichnung"Perphenazin"und   die Verbindung Nr. 4 ist unter der   Bezeichnung "Q1lorpromazin" im   Handel.

   Sie gelten als hochaktive Neuroleptica der Phenthiazinreihe. a) Zur Prüfung der sedativen Wirkung an der Ratte wurden die Substanzen subcutan appliziert. Die Tiere galten als sediert, wenn sie weder Spontanbewegungen zeigten, noch durch schwache mechanische Reize (Anstossen) zu Bewegungen veranlasst werden konnten (Tabelle 2). 



   Tabelle 2
Sedative Wirkung. Ratte sc. 
 EMI5.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Verbindung <SEP> DE <SEP> 95 <SEP> Relative <SEP> Wirksamkeit
<tb> Nr. <SEP> Mol/kg <SEP> [Perphenazin <SEP> (Nr. <SEP> 3) <SEP> = <SEP> 100] <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 268
<tb> 2 <SEP> 5,4 <SEP> 109
<tb> 3 <SEP> 5,9 <SEP> 100
<tb> 4 <SEP> 17, <SEP> 0 <SEP> 35
<tb> 
 
Bezieht man die Wirksamkeit der verschiedenen Präparate auf die Verbindung Nr. 3 (Perphenazin), so sieht man, dass die erfindungsgemäss herstellbare Substanz Nr.   l   eine fast dreimal stärkere Wirksamkeit besitzt als Perphenazin. Gegenüber Chlorpromazin (Nr. 4) sind die erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen etwa 8,5- bzw. dreimal wirksamer. b) Die narkoseverlängernde Wirkung wurde an Mäusen geprüft. Die Tiere erhielten die Präparate ip. und 30 min später 68 mg/kg Hexobarbital-Na iv.

   Als Kriterium für die Narkosedauer diente das Wiederauftreten des Umkehrreflexes (Tabelle 3). 

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   Tabelle 3 Narkoseverlängernde Wirkung. Maus ip. 
 EMI6.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Dosis <SEP> 1) <SEP> Relative <SEP> Wirksamkeit
<tb> Nr. <SEP> Mol/kg <SEP> (Perphenazin <SEP> = <SEP> 100)
<tb> 1 <SEP> 3,4 <SEP> 212
<tb> 2 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 195 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 7, <SEP> 2 <SEP> 100 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 6, <SEP> 8 <SEP> 106
<tb> 
   1)   Dosis, die eine Verdoppelung der Narkosedauer bewirkt. 



   In dieser Versuchsanordnung erreichten die erfindungsgemäss herstellbaren Substanzen Nr. 1 und Nr. 2 das Doppelte der Wirkung der beiden bekannten Vergleichspräparate Nr. 3 und Nr. 4. c) Zur Beurteilung der hypothermischen Wirkung an Ratten wurde die Dosis bestimmt, die nach subcutaner Applikation eine durchschnittliche Senkung der normalen Körpertemperatur   um-1, OOC   verursacht (Tabelle 4). 



   Tabelle 4
Hypothermische Wirkung. Ratte sc. 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> DE-1, <SEP> 0 C <SEP> Relative <SEP> Wirksamkeit
<tb> Nr. <SEP> blmollkg <SEP> (Perphenazin <SEP> = <SEP> 100)
<tb> 1 <SEP> 1,1 <SEP> 275
<tb> 2 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 158
<tb> 3 <SEP> 3, <SEP> 0 <SEP> 100 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 3, <SEP> 7 <SEP> 81
<tb> 
 
 EMI6.4 
 
 EMI6.5 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> DE <SEP> 95 <SEP> Relative <SEP> Wirksamkeit
<tb> Nr. <SEP> Mol/kg <SEP> (Perphenazin <SEP> = <SEP> 100)
<tb> 1 <SEP> 0, <SEP> 143 <SEP> 122
<tb> 2 <SEP> 0, <SEP> 096 <SEP> 179
<tb> 3 <SEP> 0, <SEP> 172 <SEP> 100
<tb> 4 <SEP> 7, <SEP> 3 <SEP> 2, <SEP> 3 <SEP> 
<tb> 
 
Hinsichtlich der antiemetischen Wirkung war Verbindung Nr. 2 besonders wirksam   (790/0   Wirkungssteigerung gegenüber Perphenazin-Nr. 3).

   Auch Verbindung Nr.   l   war noch um 22% stärker antiemetisch wirksam als diese hochwirksame Vergleichssubstanz. Verbindung Nr. 4 (Chlorpromazin) wirkt dagegen nur sehr schwach antiemetisch. 



   In vergleichenden Toxizitätsversuchen (Ratte sc.) ergab sich für alle geprüften Substanzen gleichmässig eine relativ geringe Toxizität. 

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 Tabelle 6
Toxizität 
 EMI7.1 
 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> *) <SEP> Relative <SEP> Toxizität
<tb> Nr. <SEP> j. <SEP> [Mol/kg <SEP> (Perphenazin <SEP> = <SEP> 100)
<tb> 1 <SEP> 1156 <SEP> 84
<tb> 2 <SEP> 1188 <SEP> 82
<tb> 3 <SEP> 973 <SEP> 100
<tb> 4 <SEP> 1307 <SEP> 74
<tb> 
 
 EMI7.3 
 
WertTabelle 7 Therapeutische Breite 
 EMI7.4 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Therapeutische <SEP> Breite
<tb> Nr. <SEP> Sedative <SEP> Wirkung <SEP> Antiemetische <SEP> Wirkung
<tb> Ratte <SEP> sc. <SEP> Hund <SEP> sc.
<tb> 



  1 <SEP> 525 <SEP> 8080
<tb> 2 <SEP> 220 <SEP> 12380
<tb> 3 <SEP> 165 <SEP> 5660
<tb> 4 <SEP> 77 <SEP> 179
<tb> 
 
 EMI7.5 
   [11- (1"-methyl-2"-oxo-3"-äthyl-imidazolidyl-41-piperazino-n-- propyl] -phenthiazin-dihydrochlorid.    



   In einem 1 1 3-Tubuskolben, der mit Eiskochsalzmischung gekühlt wird, gibt man zu einer Suspension von Natriumamid in flüssigem Ammoniak hergestellt aus 4,6 g Natrium (0, 2 Mol) und   220 cm3 Ammoniak, dem man eine Spatelspitze Fe (NO) x 9 H20 zusetzt nach und nach und unter Rühren 46,8 g 3-Chlorphenthiazin (0, 2 Mol). Anschliessend versetzt man mit 200 cm3 Toluol (I).   



   Eine Lösung von 4, 8 g (0, 21 Mol) dispergiertem Natrium in 150 cm'Toluol wird zu einer Lösung von 56, 8 g   (0,   21   Mol) N-[ss-(1-Methyl-2-oxo-imidazolidyl)-äthyl]-N'-(&gamma;-oxy-propyl)-piperazin in   50 cm3 Toluol gegeben. In diese Lösung lässt man 40 g p-Toluolsulfonylchlorid, in 100 cm3 Toluol gelöst, bei   0 - 50C allmählich   unter Rühren eintropfen. 



   Das Gemisch wird 2 h bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend wird vom ausgefallenen NaCl 
 EMI7.6 
 Lösung I hineingegeben. Bei dieser Temperatur wird 2 h weiter gerührt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Na-p-toluolsulfonat abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Benzol aufgenommen und mehrere Male mit Wasser ausgewaschen. Nach dem Trocknen und Abdestillieren des Benzols wird der verbleibende Rückstand in absol. Äther gelöst und in der Kälte mit überschüssigem salzsaurem Äther versetzt. Das ausgefallene Dihydrochlorid der Base wird abgesaugt und aus Aceton mit wenig Methanol umkristallisiert. 



   Ausbeute : 34   g ;   F =   2230C.   
 EMI7.7 
   7 : 3 - Chlor-lO - [11 - (1" - methyl- 2"-oxo-3"-äthyl-imidazolidyl) -41-piperazino-n-- propyl]-phenthiazin-dihydrochlorid.    



   9 g 10-(Piperazinopropyl)-3-chlorphenthiazin(0,025 Mol) werden in 100 cm3 Dioxan gelöst und nach Zugabe von 5 g 1-Methyl-3-ss-chloräthyl-imidazolidon-(2)-(0,031 Mol) und 2, 55 g Triäthylamin (0, 025 Mol) 15 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und das Filtrat auf dem Dampfbad eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in Äther aufgenommen und die ätherische Phase mehrere Male mit Wasser ausgewaschen. Nach dem Trocknen wird aus dieser Lösung die Base mit überschüssigem salzsaurem Äther in der 

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 Kälte als Hydrochlorid ausgefällt und nach dem Absaugen aus Aceton mit wenig Methanol umkristallisiert. 
 EMI8.1 
 



    :PATENTANSPRÜCHE :    1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel 
 EMI8.2 
 worin
R Methyl oder Äthyl und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten,   und deren Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet,   dass
A) ein Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel 
 EMI8.3 
 worin
X der Rest eines reaktionsfähigen Esters ist, mit einem Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel 
 EMI8.4 
 worin
Rund n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, oder
B) 3-Chlor-phenthiazin mit einem Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel 
 EMI8.5 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

worin Rund n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und X die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat, oder C) das Phenthiazinderivat der Formel <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 mit einem Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel EMI9.2 worin n und R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und Hal ein Halogen ist, bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird, und die erhaltenen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in die Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren überführt werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass von Verbindungen der Formel II oder IV ausgegangen wird, in denen X ein Halogenatom ist, und die Reaktion in Gegenwart eines Säurefängers ausgeführt wird. EMI9.3 gemeinen Formel II oder IV ausgegangen wird, in denen X der Rest eines Sulfonsäureesters ist.

4. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 1 zur Herstellung von Phenthiazinderivaten der allgemeinen Formel EMI9.4 worin R Methyl oder Äthyl und n die Zahl 2 oder 3 bedeuten und deren Salzen mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass A) ein Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel EMI9.5 worin Hal ein Halogen ist, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel EMI9.6 worin Rl Wasserstoff oder ein Carbalkoxyrest ist, umgesetzt wird und, falls R ein Carbalkoxyrest ist, dieser hydrolytisch abgespalten wird, und das erhaltene Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 10> EMI10.1 worin R und n die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben, mit einem Phenthiazinderivat der allgemeinen Formel EMI10.2 worin X der Rest eines reaktionsfähigen Esters ist,

bei erhöhter Temperatur umgesetzt wird, oder B) ein Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel EMI10.3 worin Hal ein Halogen ist, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel EMI10.4 worin X die gleiche Bedeutung wie in Formel II hat, umgesetzt wird und das so erhaltene Imidazolidonderivat der allgemeinen Formel EMI10.5 EMI10.6 EMI10.7 mit einem Imidazolidonderivat der obigen allgemeinen Formel VI bei erhöhter Temperatur umgesetzt <Desc/Clms Page number 11> wird, und die erhaltenen Phenthiazinderivate der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in die Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren überführt werden. EMI11.1 meln II oder IX ausgegangen wird, in denen X ein Halogenatom ist, und die zweite Verfahrensstufe in Gegenwart eines Säurefängers ausgeführt wird. EMI11.2